SU576046A3 - Способ получени производных пенициллина или их солей - Google Patents

Способ получени производных пенициллина или их солей

Info

Publication number
SU576046A3
SU576046A3 SU7301979680A SU1979680A SU576046A3 SU 576046 A3 SU576046 A3 SU 576046A3 SU 7301979680 A SU7301979680 A SU 7301979680A SU 1979680 A SU1979680 A SU 1979680A SU 576046 A3 SU576046 A3 SU 576046A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
multiplet
broad
salts
ether
formula
Prior art date
Application number
SU7301979680A
Other languages
English (en)
Inventor
Сугимото Кейичи
Нисидзима Кодзи
Акимото Хироси
Ханаока Тадаси
Какейя Нобухару
Original Assignee
Такеда Кемикал Индастриз Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP7726273A external-priority patent/JPS561317B2/ja
Priority claimed from JP7960673A external-priority patent/JPS561318B2/ja
Application filed by Такеда Кемикал Индастриз Лтд (Фирма) filed Critical Такеда Кемикал Индастриз Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU576046A3 publication Critical patent/SU576046A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Фармацевтически приемлемые соли целевых соединений включают соли со щелочными или щелочноземельными металлами, такими, как натрий, калий , кальций, магний, или с аминами, особенно с органическими аминами, например с аммиаком, триэтиламииом, диэтаиоламином, дибензиламином. Известный антибиотик - о - сульфобензилпепициллин активен по отношению к грамположи-1 телБным и грамотрицательрым бактери м, включа  бактерии рода Pseudomonas, и к штаммам бактерий , резистентным к пенициллину.
Однако при пгроральном введении нельз  создать достаточно высокую концентрацию указанного антибиотика в крови.
При пероральном введении предлагаемые производные пенициллина намного легче всасываютс  в кровь и ткани из желудочно - кишечного тракта, чем а - сульфобензилпенициллин, и после всасывани  сразу же превращаютс  в а - сульфобензилпенициллин , что позвол ет создать высокую концентрацию последнего в крови.
Производные пенициллинов и их соли, получаемые предлагаемым способом, обладают довольно низкой токсичностью и стойкостью, особенно при нагревании и хранении в атмосферных услови х .
Особенно термостойки (при 20-40°С) соли. Все (лединени  формулы I при 100°С расплавл н с  и из бесцветных станов тс  коричневыми. Исходные соединени  формулы II получают, например, при взаимодействии серебр ной соли а - сульфофенилуксусной кислоты с соединением общей формулы J-CHj-R или при взаимодействии трет - бутилового эфира а - хлорсульфонилфенилуксусной кислоты, образующегос  при обработке дихлорангкдрвда а - сульфофенилуксусной кислоты трет - бутанолом в неводном растворителе, например в дихлорметане, в присутствии основани , например пиколина или трготиламина, с соединением общей формулы R-CHj-OH в неводном растворителе, например в четыреххлористом углероде , в присутствии основани , например пиколина или трготиламина, с последующим гидролизом полученного соединени  общей формулы
VCHCoo-c CHj
- 3
в кнслой среде в присутствии неводного растворител , ;ипример хлороформа, и концентрированной серной кислоты.
В качестве солей 6- АПК примен ют ее соли с металлами, например натрием, кальцием или алюминием , или соли с органическими  минами, например с триэтиламином.
Примером легко разлагаемых эфиров 6-АПК Moiyr служить силиловый. моно- или диэфир, например триметилсилиловый или триметоксисилиловый эфир 6-АПК, полимерный селеновый эфир
6- АПК, сложный эфир алкилолова, например эфир
три - н - бупшолова 6- АПК, сложный алкилсульфоУшлалкиловый эфир, например/3 - метил- или /3 этилсульфонилэтиловый эфир, сложный  цилоксиалкиловый эфир, например пивалоилоксиэтилоиый,
бутирилоксиметиловый или бензоилоксиметиловый эфир, и замешенный или незамещенный фенилалкиловый эфир, например трнфенилметнловый
эфир.
Исходные соединени  формулы II можно примен ть в виде солей с металлами, напримф с натрием, калием или кальцием, или с аминами, например с триэтиламином или пиридином, получаемыми известными способами.
Из реакционноспособных производных соединений формулы II можно назвать галоидангидриды, например хлорангидрид, ангидриды, смешанные ангидриды, например этиловый эфир хлорангидрида угольной кислоты, активированные сложные эфиры и т.п.
При использовании кислот формулы II в свободном виде или в виде соли N - ащширование предпочтительно провод т в присутствии кондейсируюшего агента, такого, как N,N - дизамещенный карбодиимид, например N,N - дициклогексилкарбодиимид; азолид, например N, N - карбонилимидазол , N, N - тионилдиимидазол, и дегидратирующего агента, например N - этоксийарбонил - 2- этокси - 1,2 - дигидрохинолина, хлорокиси фосфора , алкоксиацетилена.
В случае применени  конденсирующего агента реакци , по-видимому, протекает с о азованием реакционноспособного производного карбоновой кислоты.
Обычно эта реакци  более избирательно и гладко протекает в среде инертного растворител , например воды, ацетона, тетрагидрофурана, диоксана, ацетонитрила, хлороформа, дихлорметана, дихлорэтана , пиридина, диметкланилина, диметилформаМИДа (ДМФА), диэтилацетамида, диметилсульфоксида (ДМСО), этилацетата, бензола или их смесей.
N- Ацилирование 6-АПК карбоновой кислотой формулы II в присутствии конденс1фующего агента предпочтительно провод т в ДМФА, хгороформе, ацетоне, дихлорметане, метилизобутилкетоне, Диоксане или этилацетате.
При использовании галоидангидрида карбоновой кислоты формулы II N - ацилирование чаше всего осуществл ют в присутствии органического основани , такого, как третичный амин, например триэтиламин, пиридин, хинолин, изохинолин, или неорганического основани , например карбоната, гидроокиси или бикарбоната щелочного металла. При применении легко разлагаемого эфира
6-АПК N - ацилированне провод т в феде инертного растворител , например хлороформа, дихлорметана , бензола, толуола.
Лакцию обычно провод т при (-10) - 50, предпочтительно при (-10) 10° С, в течение
30-90 мин в присутствии неводного органического растворител .
При использовании легко разлагаемого эфира 6-АПК дл  удалени  легко разлагаемой группы примен ют известные способы. Например, при использовании силилового или селеншого эфира реакционную массу или продукт реакции обрабатывают спиртом, например метанолом или этаиолом, или водой.
Полученные целевые соединени  извлекают из реакционной массы известными методами, например экстракцией, конценгрщюванием, лиофилизацией . Обычно целевые соединени  извлекают из реакционной массы в виде свободных кислот или их солей, из которых можно получить свободный пенициллин или другие фармацевтически приемлемые соли. Свободный пенициллин можно также превращать в фармацевтически приемлемую соль.
Дл  дополнительной очистки примен ют известные методы, например фоматографию или перекристаллизацию.
Поскольку целевые соединеш  формулы I содержат асимметрический атом углерода, возможно получение свободных оптических изомеров и рацематов , которые раздел ют на отдельные изомеры известными методами, например хроматографией. Оптические изомеры могут быть получены также при использовании оптически активной карбоиовой кислоты формулы II или ее реакционноспособного производного.
Во всех примерах ИК-спектр сниманп на таблетке КВг, а спектр ЯМР (dg ДМСО) при 60 мгц.
Пример.В 16 мл сухого эфира раствор ют 2,72 г а - 2 - метилпрошшсульфофенилуксуснот кислоты, добавл ют 0,94 мл хлористого тионила и 0,04 мл ДМФА, кип т т S час с офатным холодиль . никем, концентрируют в вакууме дл  удалени  непрореагировавшего хлористого тионила и получают соответствующий хлорангщфид.
В 6 мл сухого хлороформа суспеншфуют 2,16 г . (О ,01 моль) 6-АПК, добавл ют 3мл гексаметилдисилазана , кип т т 1 час с обратным холодильником , концентрируют в вакууме при 50°С (снаружи ) и получают сиршоофазный остаток.
Сиропоофазш ш остаток раствор ют в 120мл дихлорметана, охлаждают до -40° С и добавл ют 1,3 мл хшюлина. Раствор полученного хлорангидрида в 40 мл дихлорметана прикапывают за HiO мин, охлаждают льдом в течение 1 час, прибавл ют последовательно 120 мл холодного эфира, 80 мл холодной воды и 200 мл холодного эфира и приливают 10%-ную сол ную кислоту до рН 2,0. Эфирный сдой промывают 80 мл холодней воды, приливают 60 мл воды и постепенно добавл ют 9,2 мл 1 н. гадроокиси натри . Водный слой собирают и после удалени  растворител  лиофилизируюг, 4,3 г натриевой солий - 2 - метилпропилсульфобензил|Пенициллина (натриева  соль соединени  формулы I, где R - изопропил).
ИЮспектр, 3350., 2975, 1770, 1690,1612, 1520,1360,1166,935,692.
Спектр ЯМР, М.Д.: 0,80 (ЗН, S), 0,91 (ЗН, S), 1,50 (6Н, t), 1,90 (Ш, мультиплет), 3,90 (1Н, S), 3,95 (2Н, d), 5,40 (2Н, d), 5,90 (1Н, S),7,42 (5Н), 9,15 (Ш, цпфокий).
Вычнслено,%: С 50,74; Н5,29; N5,92; 813,63.
CjoHjsNjSiOTNa;
Найдено,%: С49,80; Н 5,61; N 5,92; S 13,38
П р и м е р 2. Повтор ют пример 1, использу  0,01 моль карбоновой кислоты формулы 1, причем 1 н. гидроокись натри  добавл ют до рН 7,5.
Характеристики полученных натриевых солей общей формулы
Н Н
( V-CHdONH
YP I 80зСН2Н
Н
CooNa
40представл ющих собой порощки от белого до
, бледножелтоватого цвета, приведены в табл. I.
Таблица 1 -CH2-dH JJ}a Нз - 0-СН2 СНд 5 --CH-CHz-CHa-CH бНз -fH-CH S CHs -сн-онг-СНд CHjj-CHs ОгАО,$гЛ1а Z.r -СН2-С-СНз tH5
-c«H,,w,o,s,No ™;-ад,2,77.
Найдено,%: С 51,78; Н5,98; N 5,50; S 12,05. 3350,2960, 1770,1690,1610, 0,82,0,92, 1,43,1,50, 1515,1360,1166,930,730,690 1,62,3,87 (IH, S); 4,15 Вычислено,%: С51,75; Н5,54; N5,75; 813,14. Найдено,%: С 51,00; Н 5,79; N5,68; S 13,01. 3350,2960, 1770,1690, 1613, 0,82 (t); 1,41,1,50,1,60 1520,1360, 1165,945,690 3,83 (1H,S); 3,30 (2H,S); 3350,2970,1770, 1690,1610, 0,87 (t); 0,79,0,90, 1,40, 1510,1360,1165,940,6901,50,1,61,3,96 (1Н, S); 3370, 2970,1775, 1690, 1610, 0,81 (мультиплетУ; 1,40,1,48 1520,1355,1165,935,6901,59,336 (1Н, S); 4,03 (2H,d); 3350,2970,1770,1690, 1610, 0,86 (t); 1,43,1,51,1,62, 1510,1355,1165,930,6903,91 (Ш, S) ; 4,09 (2H,d); Вычислено,%: С 52,70; Н 5,79; Найдеио,%: С 51,75; Н 5,89; 3350,2960,1770,1690,1612, 0,89 {9Н, S); 1,45,1,58, 1515, 1360,1163,937,730,690 1,67,3,92 (1Н,5); 4,12 ( 2Н, t); 5,37 (2Н, мультиплег); 5,90 (1H,S); 7,48 (5Н); 9,15 (IH, широкий) 5,35 (2Н, мультиплет) ; 5,85 (Ш, S); 733 (5Н); 9,10 (1Н, широкий) 4,04 (2Н, d); 5,42 (2Н, мультиплет); 5,90 (1H,S); 7,45 {5Н); 9,12 (Ш, широкий) 5,33 (2Н, мультиплет); 5,86 (Ш, S); 735 (5Н); 9,10 (Ш, широкий) 5,37 (2Н, мультиплет); 5,85 (1Н, S); 7,35 (5Н); 9,05 (Ш, мультиплет) N 5,59; S 12,77. N5,52; S 12,71. (2Н, t); 537 (2Н, мультиплет); 5,88 (lH,d); 7,40 (5Н); 9,10 (Ш,широкий). -(ЗН2-СН-СН2 -СН5 10 -CH2-CHrCH JS3 - С-СН2-СН2-СН5 1Н5 12- СН-(ЗН2-(5Н2-СН2-СН -CH-CH2-CH J j 5 L . СН5 . fiH-f Hi S СН СН,д СН2-СНз 16 -СН-СН2-СН2-СНд (JHg-CHj -СН2(СН2) СНз 3350,2960, 1770, 1690, 1610, 0,87 (t); 0,81,0,90, 1,42 3350,2960,1770,1685,1610, 0,80,0,85,1,41,1,50,1,62, 3350,2960,1770,1690,1610, 0,80(8); 1,08,1,36,1,46, 1520,1355,1165,954,690 1,59,3,85 (ЗН, S) ; 5,30 3360,2970,1775,1695,1615, 0,88 (t); 0,80,0,91, 1,41, 1520,1360, 1170,940,692 1,52,1,63,3,95 (1Н, S); 3350,2970,1770,1690,1610, 0,82 (мультиплет) ; 1,42,1,51, 1515, 1360,1165,935,690 1,61,3,84 (1H,S); 4,00 3400,2970, 1770,1685, 1610, 0,79 (S); 0,73,0,2, 1,40, 1520,1355,1165,940,690 1,50, 1,61,3,93 (ЗН, S) ; 3400,2980,1770,1690,1610 0,79 (S); 0,89,1,42,1,51, 1520,1360,1170,930,690 1,62,3,95 (Ш, S); 4,15 (2H,d); 3350, 2960, 1770, 1690, 1610, 0,91 (мупьтиплет); 1,10, 1,40,1,50, 1520,1355,1165,935,690 1,60,3,92 (1Н, S) ; 4,03 (2Н, d) ; 3350,2960, 1770, 1690, 1615, 0,77,0,89, 1,25 (S) ; 1,39, 1520,1360, 1165,930,690, . ll,50,1,60, 3,85, (IHS); 4,00 1515, 1360, 1165,930,690 1,50, 1,61,3,87 (1H,S); 4,13 (2Н, t) ; 5,40 (2Н, мультиплет) ; 5,91 (1Н, S); 7,46 (5Н); 9,13 (1Н) 1520,1355,1165,935,690 3,86 (1Н, S) ; 4,12 (2Н, t); 5.36(2Н, мультиплет) ; 5,85 (1Н, S); 7.37(5Н); 9,10 (1Н, широкий) (2Н, мультиплет); 5,87 (1Н, S); 7.38(5Н); 9,10 (Ш, широкий) 4,05 (2H,d); 5,45 (2F1, мулыиплет) ; 5,95 (1H,S); 7,45 (5Н),9,20, (1Н, широкий) (2Н,d); 5,40 (2Н, мультиплет); 5,88 (1H,S); 735 (5Н); 9,15 (1Н, широкий) 5,40 (2Н, мультиплет); 5,98 (1Н, S) ; 7,43 (5Н) ; 9,15 (Ш, широкий) 5,40 (2Н, мультиплет) ; 5,92 (Ш, S); 7,45 (5Н); 9,15 (Ш, широкий) 5,35 (2Н,мультиплет); 5,88 (1H,S); 7,45 (5Н); 9,15 (1Н, широкий) (2H,t); 5,35 (2Н, мультиплет) ;5,91, (IH); 7,45 (5Н),9,05 (Ш,широкий)
Продолжение таблицы 1
4
3350,2970.1770. 1690,
-СН2-)} 4,4 1610.1520,1360,1165, 940, 840, 690 CHj
г u м n гВычислено,%: С 55,44; Н 6.24; N 5,29; S 12,10.
,|Ni07SiNa Най ено,%:С53,68; Н6,51; N2.20; 811,98. ° - СН-С«2-СН( СН2-СНз4.2 - уН-СН2-СН2-СН2-СНз СНг-СНз,4.2 - СН2(СН2)5-СН 23 «5 -С -СН2(СН2)2-С1Нз.4.5 (Нт 24 - 5Н-СН2-СН2-СН5 LxXJHs СНхсн; 25- СН-СН2-СН2-6Н455« СНз
0,78,0,88,0,84(5); 1.05 (d); 1,37,1,45,1,56, 3,76 (2H,S); 3,85 (IH.S); 5,35 (2Н,мультиплет); 5,83 (1H,S) 7,35 (5Н),9.05 (IH, мультиплет) 3370.2970.1770.1690.1615. 0.78.0.85.1.10 (t); 1.40 1518,1355.1165.925.685 1,50,1.62.3,89 (1Н, S) ; 4.00 3350.2960.1770.1690.1610. 0,90 (мультиплет); 1.23(8); 1.43 1520.1360.1168,933.690 1.52.1,63.3,95 (1Н. 8); 4.11 3350.2960.1770.1690.1610. 0.78.0.89.1.18 (S); 1.40. 1520.1360.1165,930.690 1.49.1.59.3.91 (1H.S); 4.12 3370.2970.1770,1690.161й. 0.85(8); 1.14.1.40,1.49 1520.1357.1167.945.690 1,60,3,84 (3H.S); 5.37 (2Н.мульт плет); 3350.2970.1770.1690.1615. 0.78.0.88.0.91.1.39.1.49. 1525,1360.1170.935.690 1.60.3,98 (Ш. 8); 4.07 (2Н. d); 3350.2960.1770.1690.1610, 0.77.0.88.1,20 (8); 1,44. 1525,1855.1165.935.690 1.51,1.63.3.90 (Ш. 8); 3.98 ( 2H.d); 5.30 (2Н.мультиплет); 5.85 (Ш, S); 7,40 (5Н); 9,20 (Ш. широкий) (2Н. d); 5.40 (2Н. мультиплет); 5.90 (Ш. S); 7,45 (5Н); 9.15 (Ш. широкий) (2Н. t); 5.40 (2Н. мультиплет); 5.91 ( 1Н,8);7.42(5Н);9.05 ( Ш, широкий) 5.86 (1Н.$); 7.40 (5Н); 9,15 ( Ш, широкий) 5,42 (2Н,мультиплет); 5,82 (Ш.8); 7.40 (5Н); 9.15 (Ш. широкий) (2Н. d); 5,42 (2Н. мулыиплет); ff,ffO (14, S); 7,35 (5Н);р,/(3(Ш.широки -CH2-CH-(5H2-C-CHs -C-CH2-CH2-CH :J5 CHs |H;CH. 4., - C-ICH2)4-CH5 4.5 IjHs 31 -СН.СН2)5СНз ;н2(сн2)2СНз -.з -f-CH2lCH2)2-CHc:S«55.0 ена CH2UH2)5-Crx 5 tH5 СН(СН2). сн,-сн, 2-СН5 СН2-СН5 -с-снг-снС йг СН2- СНд
Продолжение таблицы 1 3350,2960,1770,1690,1612, 0,87(5); 1,30-1JO, 1,43 1360,1165,930,730,690 1,50, 1,62, 3,92 (Ш, S) ; 4,20 3350.2960, 1770, 1690, 1615 0,80,0,85 (S); 0,91, 1,20 (S); 1520,1360. 1160,930.690 1,35. 1,45,1,55, (ЗН, S); 3350.2960, 1770.1690, 1610,0,79,0,89, 1,39, 1,50,1,60, 1520. 1360. 1160.930,690 1,98 {1H,S); 4,05 (2H,d); 5,43 5350,2960, 1770, , 1610. о.82 (S); О, 89,1,18,(S); 1.33, 1520.1355,1165,935,690 1,42,1,51. 3,8 (); 5,34 3400.2950, 1770, 1685, 1613, 1,62,8,93 (1H,S); 4,10 (2H,d); 1358.1168,935.6905,40 (2Н, мультиплет); 6,9(IH,S): 3350,1770,1690.1610,1365,0,85 (S) ; 0,82,0,91,1,16 (S) ; 1168,950.692,29601,43,1,50,1,60,3,85 (ЗН, S): 3350,2970.1770,1690,1615,0,80,0,90,1,15 (S); 1,41, 1520.1360.1160,930.690 1,50, 1,61,3,86 (IH, S); 4,02 3350.2960. Ц70. 1690,1620,0,78,0,91, 1,20 (S); 1,43 .1360.1165.930.690 1.53, 1,63,3,92 (IH, S) ; 4.0э, 350.2940.1770.169У, 1615 ,0,80,0,89,1,38, 1,48,1,59, 1520. 1360,1165,930,690 3,83 (3H, S) ; 5,40 (2H, мультиплет); ( 2Н, t); 5,40 (2Н, мулышитет); 5,90 (1H,S); 7,45 (5Н); 9,10 ( Ш, широкий) 5,35 (2Н, мультиплет); 5,86 (1Н. S); 7,37 (5Н); 9,10 (1Н,широкиГО ( 2Н, мультиплет); 5,90 (1Н, S) ; 7,45 (5Н); 9,10 (Ш, широкий) (2Н, мульткплет) ; 82 (1Н, S)i (5Н); 9,05 (1Н,ишрокнй); 0,88 (t); 1,22 (S); 1,43,1,52 7,45 (5Н); 9,13 (IH, широкий) S,40 (2H, мультиплет); 5,90 (1H,S); 7,40 (5H); 9,10 (IH, широкий) (2H, t); 5,38 (2H, мультиплет); 5,90 (1H,S); 7,40 (5H); 9.06 ( IH, широкий) (2H,d); 5,41 (2H, мультвдлет); 5,85 (IH, S); 7,42 (5H); 9,07 (IH, широкий) 5,83 (1 И, S); 7,38 (5H); 9,08 (IH, широкий)
Номер
Выход, г соединени  СН( (JH, -CH2(CH2) 38 ртг-СНз -с-снг- 5н2-сн 55з CH(CH2) -CH(CH2)s-CHs Я -dH{CH2) «H -CHj53 42 CHtCH2)g - (JH5 Ц-сн,,,
Продолжение таблицы 1
-I
Спектр ЯМР, м.д.
ИК-спек:тр, см 3350,2940,1770,1690,1615, 0,82 (d); 0,85,1,21 (S); 1,38, 1520,1360.1167,940,730,689 1,48,1,60,3,88 (Ш, S); 3,95 350,UU, 1770,1690,1615 ОJ7,0,89,1,25 (S); 1.45. 1520,1365.1165,930,690 1.53., 1,,96 (1Н. S); 4,10 3360,2950,1770,1690,1620, 0,79.0,92,137.1,46,1,58, 1520,1365,1165,930,690 336 (ЗН, S); 538 (2Н, мультиплет); 3350,2950,1770.1690,1615, 0.79.0,89,1.21 (S); 1,41, 1530.1360,1165,930.690 1,50.1.60,3,89 (1H,S); 4.01 3400,2950,1780,1690.1620. 0,8$, 0,92,1,30 (S); 1,48; 1530.1965.1170.950,692 3350. 2960,1770.1690.1610. 0.77.0,90,1.25 (S); 139, 1530,1365,1170.935,690 1,49.1.6Q,3,92 (IH,S); 3450.2940,1770.1685.1615, 0,83.1.20(8); 137.1.48, 1530.1360,1168,932.690 1.60,3.85 (1Н. S); 4,00. (d); 530 (2Н, мультиплег); 5,82 (1H,S); 735 (5Н); 9,10 (1Н, широкий) (2Н. t); (2Н. мультиплет); (1H.S); 7,48 (5Н); 9,20 (Ш. ишрокий) 5.82(1H.S); 736 (5Н); 9,20 (Ш, широкий) (2Н. d); 539 (2Н. мульгшшет); 5.83(Ш. S); 739(5Н); 9.12 (Ш. широкий) 1,56.1,67.3.94 (IH.S); 4.05 (2Н, d); 5.40 (2Н, мультиплет); 5(1H.S); 7,45(5Н); 9.10 (Ш. широкий) 4,10 (2Н, d); 5,40 (2Н. мультиплет); 5.85 (1H,S,J 7,45 (5Н); 9.10 ( Ш. ишрокий) (2Н. d); 5.35 (2Н. мультиплет); 5.80 (1H,S); 730(5Н); 9,00 (Ш. широкий)
CH-CH2WH2)8-CH5
rifiXCHj
СНз
4,9
П p и M e p 3. Использу OjOl моль 1сарбоновсн кислоты формулы II. аналогично npiMepy I получают соотвегст ющий хлоро гидрид, косорый раствор ют в 10 мл безвоп ого эфира.
2,16 г (0,01 моль) 6-АПК раствор ют в смеси 30 мл воды и 10 мл 1 в. г дрооюссн натри  при охлаждении льдом, прибавл ют 2,52 г бикарбоната натри  и 36 м , тщательно перемешивают, в течеиие 10 мйи добавл ют приготсвлениый раствор хлорангидрида в эфире и перемешивают 10 мин. фазу отдел ют, промывают 20 мл эфира, приливают 30 мл эфира и подкисл ют 10%-исй сол ной кислогсж до рН 2,0. Органический слой отдел ют, промьшают 80 мл холодной воды, смешивают с 60 мл воды и подщела швают I н.гищю3350 ,2960,1790,1760,1690, 4,901530, 1370,1170,935,732,692
3380, 2970,178:, 1760,1690, 5,451530,1360,1170,930,692
Продолжение т Зпицы 1
3370,2950,1780,1690,1615,
0,78,0,87,0,90, US (S); 1530,1367,1170,940,692 1,40,1,50,1,6 -102(1H,S); 4,10 (2H, d) ; 15,45 (2H, мультиплет); 5,90 (1H,S); 7,42 (5H); 9,20 (IH, широкий)
окисью иатрн  до рН 7,5. Водный слой отдел ют, концентрируют ь вакууме и лиофилизируюг, получа  натриевые соли N 3, , 8 и N 19 с выходом
3,4, ЗД, ЗД и 3,3 г соответственно.
Диалогичным образом с выходом 3,0 г получают иатриевую соль соединени  формулы I, где R Нэштропил .
П р и м е р 4. Прсжод т опыт, как в примере 1, но после подкислени  10%-ной сол ной кислотсж и отделет  эфирного сло  последний промьюанлг 80мл холодной воды, обезвоживают над безводиым сульфатом натри  и концентрируют в вакууме. Х1 1рактерис1ики полученных производных пекициллина формулы I, представл ющих собой твердате вещества желтого цвета, приведены в табл. 2.
Таблица 2
4О
0,77,0,86,1,60 (мультиплет); 1,36, 1,45, 1,56,4,17(8,1Н); 4,17 (t,2H); 5,40 (мультиплет); 5,70 (d, 1Н); 7,45 (5Н); 9,10 (d, 1Н)
0,83, 1,38, 1,48, 1,60,4,07 (а 2Н); 4,20 (S, 1Н); 5,45 (мультиплет, 2И); 5J3 (d, 1Н); 7,37 (5Н); 9,09 (мультиплет)
Продолжение таблицы 2
SU7301979680A 1973-07-09 1973-11-19 Способ получени производных пенициллина или их солей SU576046A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7726273A JPS561317B2 (ru) 1973-07-09 1973-07-09
JP7960673A JPS561318B2 (ru) 1973-07-13 1973-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU576046A3 true SU576046A3 (ru) 1977-10-05

Family

ID=26418365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU7301979680A SU576046A3 (ru) 1973-07-09 1973-11-19 Способ получени производных пенициллина или их солей

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4057544A (ru)
AT (1) AT327385B (ru)
AU (1) AU474648B2 (ru)
BR (1) BR7309046D0 (ru)
CA (1) CA1005438A (ru)
CH (1) CH580633A5 (ru)
CS (1) CS180622B2 (ru)
DD (1) DD109637A5 (ru)
DE (1) DE2356755A1 (ru)
DK (1) DK624373A (ru)
ES (1) ES420660A1 (ru)
FI (1) FI55514C (ru)
FR (1) FR2244510B1 (ru)
GB (1) GB1412168A (ru)
NL (1) NL7315819A (ru)
NO (1) NO442573L (ru)
PH (1) PH10098A (ru)
PL (1) PL91342B1 (ru)
RO (1) RO71105A (ru)
SE (1) SE395457B (ru)
SU (1) SU576046A3 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4308259A (en) * 1979-03-01 1981-12-29 Beecham Group Limited Penicillin derivatives
CN103319502B (zh) * 2013-04-24 2015-05-20 济南康和医药科技有限公司 一种磺苄西林钠的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3697507A (en) * 1968-09-26 1972-10-10 Leo Pharm Prod Ltd Esters of {60 -aminobenzylpenicillin
AT290728B (de) * 1968-09-28 1971-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung neuer penicilline
US3748323A (en) * 1971-07-09 1973-07-24 Pfizer 6-(sulfato acylamino)penicillanic acids and esters thereof
JPS5429515B2 (ru) * 1972-05-22 1979-09-25

Also Published As

Publication number Publication date
SE7315626L (ru) 1975-01-10
RO71105A (ro) 1982-10-26
DE2356755A1 (de) 1975-01-30
ES420660A1 (es) 1976-04-16
FI356873A (ru) 1975-01-10
DD109637A5 (ru) 1974-11-12
PH10098A (en) 1976-08-25
FR2244510A1 (ru) 1975-04-18
AT327385B (de) 1976-01-26
NO442573L (ru) 1975-02-03
FI55514B (fi) 1979-04-30
GB1412168A (en) 1975-10-29
US4057544A (en) 1977-11-08
CA1005438A (en) 1977-02-15
NL7315819A (ru) 1975-01-13
DK624373A (ru) 1975-03-03
AU474648B2 (en) 1976-07-29
FI55514C (fi) 1979-08-10
CH580633A5 (ru) 1976-10-15
PL91342B1 (ru) 1977-02-28
BR7309046D0 (pt) 1975-03-25
ATA944673A (de) 1975-04-15
SE395457B (sv) 1977-08-15
FR2244510B1 (ru) 1977-01-28
AU6265373A (en) 1975-05-22
CS180622B2 (en) 1978-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL87735B1 (en) Phthalide penicillin ester intermediates[USRE29650E]
US4138397A (en) 6-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)acetamido penicillin derivatives
SU576046A3 (ru) Способ получени производных пенициллина или их солей
US4935508A (en) Process for cephem prodrug esters
US4008229A (en) Halo substituted β-lactam antibiotics
US4148997A (en) 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
US3925362A (en) {60 -Alkylsulfobenzyl penicillins and production thereof
NO763600L (ru)
CA1097652A (en) Eprimerization process
KR830001969B1 (ko) 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법
US4150224A (en) 7[[(1-Pyrrollyl)7 acetyl]amino]cephalosporin derivatives
US3971776A (en) Thio-β-lactam penicillins
JPS6129957B2 (ru)
US3457257A (en) 6-aminopenicillanic acid and 7-aminocephalosporanic acid derivatives
US2889325A (en) Derivatives of 1, 3 (2h)-dioxo-1-pyrazolo [a]-benzo [c] cinnoline
CA1133470A (en) Cephapirine esters, salts thereof and processes for producing the same
US4029656A (en) 7-(α-SULFOACYLAMIDO) CEPHALOSPORANIC ACIDS
US3715347A (en) Process for acetylation
US3553202A (en) Production of aminoacylpenicillins
US3891628A (en) Process for preparing penicillins
US3682896A (en) Preparation of 6-acylaminopenicillanic acids
IE34536B1 (en) Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them
US4226806A (en) 7-[(Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
US4866169A (en) 3-substituted-8-oxo-7-substituted-thioxomethylamino-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-ene-2-carboxylic acid, diphenylmethyl esters
JPS59122486A (ja) ２−メチルクロモン誘導体およびその製造方法