NO145072B - Fremgangsmaate for fremstilling av 4-(hydroksymetyl)imidazolfor-bindelser. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrorer en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 4-(hydroksymetyl)imidazolforbindelser ved reduksjon av 4-imidazolkarboksylsyreestere under anvendelse av alkalimetall eller kalsium i flytende ammoniakk, idet en ytterligere protonkilde tilveiebringes under reaksjonen eller etter opparbeiding.

4-(hydroksymetyl)imidazolforbindelser kan fremstilles ved reduksjon av 4-imidazolkarboksylsyreestere under anvendelse av litium-aluminiumhydrid. Denne fremgangsmåten er kostbar, især for fremstilling av 4-(hydroksymetyl)imidazoler i stor målestokk.

Tamamushi, J. Pharm. Soc. Japan 53: 664-8 (1933), C.A. 28:20049

(1934), har oppgitt at forsok på reduksjon av 2-metylimidazol-4,5-dikarboksylsyre og estere derav ved hjelp av forskjellige metoder ikke var vellykkede. Med 5-monokloridet resulterer reduksjon med Sn og HC1 i dannelsen av 2-metyl-5-hydroksymetylimidazol-4-karboksylsyre: Det er kjent at heterocykliske ringsystemer kan reduseres ved hjelp av metaller i flytende ammoniakk via en reaksjon av Birch-typen. F.eks. omtaler Remers et al., J. Amer. Chem Soc. 89:5513-4

(1967), at indol og kinolinringer reduseres ved anvendelse av

litium og metanol i flytende ammoniakk. Videre beskriver O'Brien et al., J. Chem. Soc. 4609-4611, (1960), at en indol- og karba-zolring, men ikke pyrrolring, kan reduseres ved hjelp av metaller i flytende ammoniakk i nærvær av alkohol. Ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen reduseres karboksylsyreestergruppen i en 4-. imidazolkarboksylsyreester selektivt til hydroksymetyl uten reduksjon av imidazolringen ved anvendelse av et alkalimetall eller kalsium i flytende ammoniakk samt en ytterligere protonkilde.

Fremgangsmåten ifolge den foreliggende oppfinnelse er fordelaktig, især i forbindelse med de foretrukne alkalimetaller, dvs. natrium, kalium og litium, fordi de til reduksjon av imidazolkarboksylsyreestere benyttede materialer ikke er dyre, og fordi det oppnås hoye utbytter av hydroksymetylimidazoler med hoy renhetsgrad,

dvs. minst 90% renhet.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kan illustreres som folger:

hvori

R er hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl, og R' er lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl eller etyl.

Ifolge ovennevnte fremgangsmåte reduseres en lavere alkylester av en 4-imidazolkarboksylsyre under anvendelse av et alkalimetall eller kalsium i flytende•amnoniakk med en ytterligere protonkilde til å gi et 4-(hydroksymetyl)imidazol. Fortrinnsvis anvendes et alkalimetall, idet natrium eller litium er særlig foretrukket. Fire ekvivalenter av alkalimetallet eller to ekvivalenter kalsium kreves for hver ekvivalent av esteren. Fortrinnsvis er litt mer enn 4 ekvivalenter av alkalimetallet eller litt mer enn 2 ekvivalenter kalsium til stede.

En protonkilde som det ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kreves, her et materiale som avgir et hydrogenion. I alt tre ekvivalenter protoner pr. ekvivalent ester skal tilveiebringes for isolering av den fri hydroksymetylimidazolforbindelsen. De kan oppnås under reaksjonen, under opparbeidelsen eller under en kombinasjon av begge. De ytterligere protonkilder, som anvendes for fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, er med fordel i handelen tilgjengelige materialer.

En alkohol, som fortrinnsvis en lavere alkanol som inneholder 1-6, men helst 2-4, karbonatomer, eller en cykloalkanol som fortrinnsvis inneholder 5-6 karbonatomer, er mest hensiktsmessig å benytte for å oppnå to av de 3 nodvendige ekvivalente protoner. Den.

kan være tilstede i reaksjonsblandingen i en hver mengde inntil ca. 2 ekvivalenter alkohol pr. ekvivalent ~ ester. Storre mengder kan anvendes, men forårsaker hurtigere tap av alkali- eller jord-alkalimetallet som folge av dannelse av hydrogengass. Alternativt kan 2 ekvivalenter eller mer av alkoholen tilsettes under opparbeiding. I stedet for disse alkoholer kan forbindelser med en pKa-verdi i intervallet 16-35, fortrinnsvis 16-18, hvor materialene ikke reduseres under fremgangsmåten, anvendes for tilforing av de forste to protoner. F.eks. tilforer den opplosende ammoniakken til å begynne med protoner, når en ytterligere protonkilde som en alkohol, ikke tilsettes for opparbeidingsfasen.

Ved opparbeiding og etter alkoholtilsetningen tilsettes 4 ekvivalenter protoner pr. ekvivalent ester fra en protonkilde som er mer sur enn hydroksymetylimidazol, slik som vann, ammoniumsulfat, eddiksyre eller fortrinnsvis ammoniumklorid. 3 av disse ekvi-vanlenter tjener til noytralisering av de 2 forut dannede ekvivalenter alkoksyd (eller annen base) pluss den ene ekvivalent alkoksyd som dannes av imidazolesteren under reduksjonen. Den fjerde ekvivalent tilforer den siste ekvivalent protoner til hydroksymetylimidazolanionene, som er til stede på dette tidspunkt. Hvis man onsker å isolere imidazolalkoholen som syreaddisjonssaltet, må en femte ekvivalent protoner tilfores fra en passende sterk syre, slik som hydrogenklorid.

Metaller som anvendes ved fremgangsmåten, er f.eks. alkali

metaller, som natrium, kalium eller litium og kalsium.

Imidlertid foretrekkes natrium eller litium ut fra et økonomisk standpunkt til drift i stor målestokk og med henblikk på

lett utførelse av fremgangsmåten.

Reaksjonen utfores ved eller .under kokepunktet for ammoniakk-opplosningen eller -blandingen, hensiktsmessig ved en temperatur i intervallet fra ca. 25°C til ca. -70°C, fortrinnsvis fra ca. -35°C til ca. -50°C. Alternativt kan reaksjonen utfores ved en hoyere temperatur under et trykk, hvorved ammoniakken er flytende.

Det foretrekkes ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen å opplose metallet i flytende ammoniakk og til denne opplosning tilsette imidazolkarboksylsyreesteren og en alkohol. Fortrinnsvis tilsettes esteren og alkoholen samtidig, enten separat eller forut blandet, eller også, hvilket er mest hensiktsmessig, tilsettes alkoholen øyeblikkelig fulgt av esteren. Den sistnevnte metode er særlig hensiktsmessig ved drift i stor målestokk. Når alkoholen tilsettes forst fulgt av esteren, foretrekkes det å anvende en mindre sur alkohol som t-butanol, n-butanol eller isopropanol i stedet for en lavere alkanol som metanol.

Den alkaliske reaksjonsblandingen opparbeides fortrinnsvis ved kjoling under reaksjonen, f.eks. ved tilsetning av en alkohol, hvorpå den mere sure protonkilde tilsettes, slik som ammoniumklorid, og ammoniakken deretter avdampes. Filtrering og inndampning resulterer i en rest som inneholder 4-(hydroksymetyl) imidazolforbindelsen med formelen II.

Alternativt kan man kjole reaksjonen ved tilsetning av vann. Derpå ekstraheres 4-(hydroksymetyl)imidazoler med formel II med en alkohol med 3-6 karbonatomer, som n-butanol, n-pentanol eller fortrinnsvis t-butanol. Avdampning av alkoholen fra ekstraktene resulterer i en rest som inneholder 4-(hydroksymetyl)imidazoler.

4-(hydroksymetyl)imidazolforbindelsen isoleres fortrinnsvis som et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis hydrokloridsaltet, ved behandling med en syre under opparbeiding, f.eks med behandling med hydrogenklorid og kcystallisasjon fra et passende losnings-

middel som isopropanol eller fortrinnsvis fra en opplosnings-middelblanding som isopropano1/aceton/etyleter.

4-(hydroksymetyl)imidazolene er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, især histamin-^-antagonister, f. eks. N-metyl-N'*-[ 2- ( (5-R-4-imidazolyl) metyl-tio) -etyl Jtiourea samt N-cyano-N'-metyl-N"-[2-((5-R-4-imidazolyl) metyltio)etylJguanidinforbindelser. Histamin-f^-antagonister virker som histamin-f^-reseptorer, som , slik beskrevet av Black et al. (Nature 1972, 236, 385), kan defineres som de histamin-reseptorer, som ikke blokkeres av "antihistaminer", som mepyramii, men blokkeres av burimamid. Blokkeringen av histamin-I^-resptorer er nyttig ved inhibering av de biologiske virkninger av histamin, som ikke inhiberes av "antihistaminer". Histamin-H2-antagonister er nyttige, f.eks. som inhibitorer av mavestyresekresjon.

N-metyl-N'-[ 2-(( 5--R-4-imidazolyl) metyltio)-etyl Jtiourea. fremstilles ut fra 5-R-4-(hydroksymetyl)-imidazolene med formelen II ved omsetning av hydroksymetylforbindelsen med cysteamin og deretter omsetning av den resulterende 5-R-4-[(2-aminoetyl) tiometylJimidazol med metylisotiocyanat.

N-cyano-N<1->metyl-N"-[2-((5-R-4-imidazolyl)-metyltio)etyl] guanidiner fremstilles ut fra 5-R-4(hydroksymetyl)imidazolene med formelen II ved omsetning av hydroksymetylforbindelsen med cysteamin og derpå omsetning av den resulterende 5-R-4-[(2-amino-etyl) tiometyl Jimidazol med N-cyano-N", S-dimetylisotiourea eller ved omsetning av 5-R-4-[(2-aminoetyl)tiometylJimidazol-forbindelsen med dimetyl-N-cyanoimidoditiokarbonat og omsetning av det resulterende N-cyano-N<1->[2-((5-R-4-imidazolyl)metyltio) etylJ-S-metylisotiourea med metylamin.

Disse tiourea- og cyanoguanidinforbindelser, som fremstilles

ut fra 4-(hydroksymetyl)imidazolene med formelen II, er beskrevet i britisk patentskrift 1.333.169 og i US patentskriftene

nr. 3.950.333 og nr. 3.950.353.

4-(hydroksymetyl)imidazolene anvendes fortrinnsvis i form av syreaddisjonssalter som hydrokloridsalter ved de ovennevnte fremgangsmåter for fremstilling av tiourea- og cyanoguanidinfor-bindelsene.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

I de etterfølgende eksempler refererer dé anforte utbytter seg til rå isolerte produkter. I samtlige tilfelle med mindre annet er angitt, er produktene minst 90% rene. Den vesentligste til-stedeværende urenhet ved denne fremgangsmåten er ammoniumklorid, som vanligvis er til stede i en mengde på ca. 1-7 vekt-%. 5-R-imidazol-4-karboksylsyre er til stede i en mengde på ca. 1% eller mindre, forutsatt at de foretrukne fremgangsmåter folges, men man kan regne .25-50%, hvis tilsetningsrekkefolgen for' ester til alkalimetall/kalsium-ammoniakk snus (eksempel 4). Ikke i noe tilfelle forefantes produkter som skrev seg fra ..reduksjon av imidazolringen. Når man onsker å oppnå et produkt med den hoyeste renhet, især når store mengder 5-R-imidazol-4-karboksylsyre er til stede, foretrekkes opparbeidelsesfremgangsmåten ifolge eksemp-lene 2 og 4.

FJcsemrjel_l

En 2 liters kolbe ble utstyrt med en ovenfor anbrakt rorer samt

et nitrogeninnlop og fylt med 600 ml vannfri ammoniakk.. Et torrisacetonkjolebad ble anvendt for å lette oppsamlingen av ammoniakk og for kjoling under reaksjonen. Etter at ammoniakken var oppsamlet ble natrium (33g , 1,435 M) tilsatt porsjonsvis og opplost, hvilket resulterte i en dypblå farge. t-butanol (25 ml, O,266 M) ble satt til denne opplosningen. 5-metyl-4-imidazolkarboksylsyreetylester (50 g, 0,32 M) ble tilsatt porsjonsvis. Etter tilsetning av esteren ble den blå opplosningen omrort i 5 min. og metanol (100 ml) ble tilsatt dråpevis, hvilket fikk den blå fargen til å forsvinne etter at noen få milliliter var blitt tilsatt. Ammoniumklorid (78 g, 1,458 M) ble tilsatt i porsjoner. Ammoniakken ble avdampet og isopropanol (700 ml)

ble satt til resten, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 30 min. med kraftig roring. Blandingen ble kjolt til 40°C og surgjort (pH ca. 1) med hydrogenkloridgass. Vann (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rort ved 50°C i 30 min. Blandingen ble filtrert, og filterkaken ble vasket med 200 ml varm (40-50°C) isopropanol. Losningen ble inndampet til 100 ml og fortynnet med aceton (400 ml) og eter (100 ml). Produktet ble oppsamlet og torket og gav 46,0 g (96%) 4-(hydroksymetyl)-5-metylimidazol-hydroklorid.

Eksempel 2

Ved fremgangsmåten ifolge eksempel 1 kan 4-(hydroksymetyl)-5-metyl-imidazolet alternativt isoleres som base ved hjelp av folgende fremgangsmåte: Etter at ammoniakken er fjernet ved hjelp av fordampning under fremgangsmåten ifolge eksempel 1 tilsettes isopropanol (700 ml)

til resten, og det oppvarmes under tilbakelop i 30 min. ved kraftig roring, hvoretter den resulterende blandingen filtreres, og isopropanolen fjernes ved inndampning i vakuum for å gi 4-(hydroksymetyl) -5-metylimidazol som rest.

Eksempel 3

En 12-liters kolbe ble utstyrt med en ovenfor anbrakt omrorer

og et nitrogeninnlop og påfylt med 6 1 ammoniakk. Et torris-aceton«-kjolebad ble anvendt for å lette oppsamlingen av ammoniakk og for frembringe kjoling under reaksjonen. Etter at ammoniakken var oppsamlet, ble natrium (335 g, 15,23 M) tilsatt i porsjoner og lost i ammoniakken, hvilket resulterte i en dypblå losning. Tilsetningen av natrium krever ca. 15 min. 5-metyl-4-imidazol-karboksylsyreetylester (500 g, 3,25 M) ble satt til 400 ml torr etanol for å oppnå et vått pulver. Dette våte pulveret ble porsjonsvis med forsiktighet satt til natriumammoniakkopplosning i lbpet av et tidsrom på ca. 30 min. Etter at tilsetningen var av-sluttet, ble 1 1 metanol forsiktig tilsatt. Ammoniumklorid (810 g, 15,28 M) ble meget forsiktig tilsatt inntil den blå

fargen var forsvunnet, hvoretter den resterende mengden ammoniumklorid kunne tilsettes hurtigere. Etter tilsetningen av ammoniumkloridet, ble ammoniakken avdampet under anvendelse av et koldt-vannsvarmebad. Etter som blandingens volum avtok, ble oppvarmings-badet gjort varmere. Da nesten all ammoniakk var forsvunnet,

ble blandingen oppvarmet med damp under et vakuum for fjerning av de siste spor av ammoniakk. Fjerningen av ammoniakk krever 7-15 timer. Isopropanol (6 1) ble satt til resten, og det oppvarmet under tilbakelop i 1 time under kraftig roring. Vann (100 ml) ble så tilsatt, og roringen ble fortsatt i 10 min. Blandingen ble kjolet til ca. 40°C og surgjort med hydrogenkloridgass samt filtrert. Filterkaken ble vasket med varm isopropanol, og det samlede filtrat ble inndampet til ca. 1 1 og fortynnet med 4 1 aceton og 2 1 etyleter. Produktet ble oppsamlet og torket ved 50°C under vakuum for å gi 4-(hydroksymetyl)5-metylimidazol, hydroklorid i et utbytte på 97%.

Eksempel_4

En suspensjon av 5-metyl-4-imidazolkarboksylsyreetylester (3,0 g, 0,02 M) og absolutt etanol (10 ml) ble rort ved torristemperatur i en torr 200 ml kolbe som var utstyrt med en torristilbakelops-kjoler, mens 60-80 ml ammoniakk ble tilsatt. (Alternativt kan 10 ml t-butanol anvendes i stedet for etanol).

Små biter natrium (fra xylen) ble tilsatt i lopet av 15-20 min,. Opplosningen ble klar under tilsetningen, hvoretter en blå

farge holdt seg i et minutt og opplosningen ble uklar. Dette krever 2,2-2,7 g natrium. Reaksjonen tar 20-30 min..

Ammoniakken fikk anledning til å fordampe, og vann (50 ml) og

fast natriumklorid ble tilsatt. Den vandige losningen ble ekstrahert med flere 40 ml porsjoner t-butanol. Natriumklorid ble tilsatt under ekstraksjonens forlop.

Alkoholskiktet ble avdampet. 4-(hydroksymetyl)-5-metylimidazolet, som var til stede i resten, ble omdannet til hydrokloridsaltet ved behandling med eter og isopropanol samt ved å fore hydrogenkloridgass inn i den bråkjolte losningen. 4-(hydroksymetyl)-5-metylimidazol,hydrokloridet (1,6 g, 55%) ble isolert ved hjelp av filtrering.

Eksempel 5

Ved hjelp av fremgangsmåten ifolge eksempel 1, med ved å anvende etylesteren av 4-imidazolkarboksylsyre i stedet for 5-metyl-4-imidazolkarboksylsyreetylester, oppnås 4-(hydroksymetyl)imidazol som produkt.

Ennvidere resulterer reduksjonen av 5-etyl-4-imidazolkarboksyl-syreetylester i 5-etyl-4-(hydroksymetyl)imidazol ved fremgangsmåten ifolge eksempel 1, og reduksjon av 5-isopropyl-4-imidazol-karboksylsyreetylester resulterer i 4-(hydroksymetyl)-5-isopropyl-imidazol ved den samme fremgangsmåte^

Eksempel 6

Én 1 liters kolbe, som var utstyrt med en ovenfor anbrakt omrorer og et nitrogeninnlop, ble fylt med 300 ml vannfri ammoniakk. Kalium (26,0 g, 0,66 M) ble tilsatt. t-butanol (12.5 ml, 0,122 M) , hvoretter 5-metyl-4-imidazolkarboksylsyreetylester (25.0 g, 0,16 M) ble tilsatt porsjonsvis i lopet av 20 min. Reaksjonsblandingen ble orarort i 5 min. og deretter kjolt med 50 ml metanol. Ammoniumklorid (40,0 g, 0,74 M) og isopropanol (400 ml) ble tilsatt, og

ammoniakken ble fjernet ved destillasjon. Hydrogenkloridgass ble tilsatt til ca. pH 1, og de faste stoffer ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet til 60 ml og aceton (300 ml) ble til-

satt. Produktet ble oppsamlet ved hjelp av filtrering og torket for å gi 24 g (93%) 4-(hydroksymetyl)-5-metylimidazol,hydroklorid.

E ksempel 7

En 2 liters kolbe, som var utstyrt med en ovenfor anbrakt omrorer og et nitrogeninnlop, ble fylt med 700 ml vannfri ammoniakk. Kalsium (29,0 g, 0,723 M) ble forsiktig tilsatt i porsjoner, t-butanol (25 ml, 0,266 M) ble tilsatt i en porsjon, og 5-metyl-4-imidazolkarboksylsyreetylester (50 g, 0,32 M) ble porsjonsvis tilsatt i lopet av 30 min. Den blå opplesningen ble rort i 40

min. og metanol (120 ml) ble tilsatt dråpevis. Ammoniumklorid (80,0 g, 1,48 M) og isopropanol (800 ml) ble tilsatt, og ammoniakken ble fjernet. Hydrogenkloridgass ble tilsatt (pH ca. 1),

og de faste stoffer ble frafiltrert. • Filtratet ble inndampet til 100 ml, og aceton (500 ml) ble tilsatt. Produktet ble oppsamlet og torket for å gi 4-hydroksymetyl-5-metylimidazol,hydroklorid (23.0 g 65% rent materiale, utbytte 30%).

Eksempel 8

En 2 liters kolbe ble utstyrt med et nitrogeninnlop og et rore-verk plassert ovenfor. Ved hjelp av kjoling og et torris-aceton-bad ble ca. 500 ml flytende ammoniakk oppsamlet i kolben. Metallisk litium (6,3 g, 0,895 M, ca. 25% overskudd) ble lost i flytende ammoniakk for å danne en blå opplosning. Under kontinuerlig kjoling og roring ble 5-metyl-4-imidazolkarboksylsyreetylester (27,58 g, 0,179 M) tilsatt i meget små porsjoner. Etter at esteren var blitt tilsatt, forble reaksjonslosningen blå, og den ble rort i 5 min.. Den blå opplosningen ble så kjolt ved dråpevis tilsetning av 60 ml metanol. Derpå tilsattes oksalsyrepulver

(41 g, 0,45 M) forsiktig. Ammoniakken ble avdampet på et vannbad til en tyktflytende væske ble oppnådd, som ble tatt opp i 500 ml isopropanol. Blandingen ble i en halv time oppvarmet til 60-75°C og kjolt for filtrering. Filtratet ble surgjort til pH 1 med

hydrogenkloridgass og igjen filtrert. Dette andre filtratet ble inndampet til en tyktflytende væske og fortynnet med aceton. Produktet ble oppsamlet og torket for å gi 20,7 g (78%) 4-(hydroksymetyl)-5-metylimidazolhydroklorid.

E ksem<p>el 9

En 5 liters kolbe ble utstyrt med et ovenfor anbrakt rorverkt og spylt med nitrogen. Beholderen ble fylt med 2,7 1 vannfri, flytende ammoniakk uten ytre kjbling. Etter at ammoniakken var oppsamlet, ble natrium (112 g, 4,87 M) tilsatt i små porsjoner.

Etter at natriumet var blitt opplost, ble langsom omroring igangsatt, og 5-metyl-4-imidazolkarboksylsyreetylester (150 g, 0,974 M, i form av 0,5 g tabletter) tilsatt i porsjoner på 2 g med 25-30 sekunders mellomrom. Temperaturen forble rundt -28°C under denne tilsetningen. Etter tilsetningen av esteren forble opplosningen blå. Metanol, 300 ml, ble forsiktig tilsatt dråpevis for å fjerne den blå fargen (hvis den blå farge ikke forsvinner etter metanoltilsetningen, bor omroring fortsettes inntil fargen forsvinner). Etter metanoltilsetningen ble ammoniumklorid (265 g, 4,97 M, ca. 2% overskudd i forhold til M natrium) tilsatt porsjonsvis forsiktig. Etter tilsetningen av ammoniumkloridet ble ammoniakken avdampet til en tyktflytende væske ble oppnådd. Temperaturen på beholderens vegger bor ikke overstige 50°C. Isopropanol (2,1 1) ble tilsatt, og blandingen ble kraftig rort under oppvarming av blandingen til 75°C. Blandingen ble så surgjort med hydrogenkloridgass (til pH ca. 1), og 30 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble rort i 15 min. og kjolt til 40-50°C og filtrert. Resten ble vasket med varm isopropanol (2 x 300 ml). Filtratet og vaskevæskene ble inndampet nesten til torrhet (tyktflytende væske), og fortynnet med aceton (1,5 1). Produktet ble oppsamlet og torket for å gi 125,8 g, (87%)4-(hydroksymetyl)-5-metylimidazolhydroklorid.

E ksempel_10

En 5 liters kolbe ble utstyrt med et rorverk plassert ovenfor og spylet med nitrogen. Beholderen ble påfylt med 2,3 1 vannfri, flytende ammoniakk uten ytre kjoling. Etter at ammoniakken var oppsamlet, ble natrium (97 g, 4,22 M, 25% molært overskudd) tilsatt i porsjoner. Etter at natriumet var opplost, ble omroring igangsatt, og 5-metyl-4-imidazolkarboksylsyreetylester (130 g, 0,844 M og i form av 0,5 g tabletter) ble tilsatt i 2 g porsjoner med ca. 30 sek. mellomrom. Etter tilsetningen av esteren ble den blå opplosningen rort i 5 min.. n-propanol (260 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis for fjerning av den blå farge (hvis den blå farge ikke forsvinner under n-propanol-tilsetningen, bor roringen fortsettes, inntil fargen forsvinner!. Ammoniumkloridet (232 g, 4,34 M, et 2% overskudd i forhold til

M natrium) ble porsjonsvis tilsatt i lopet av 20-30 min. med forsiktighet. Den resulterte ammoniakkblanding ble inndampet til en tyktflytende væske. Beholderens vegger bor. ikke komme over 50°C. n-propanol (2,0 1) ble derpå tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i ca. 10 min for fjerning av det meste av den tilbakeblevene ammoniakk. Blandingen ble surgjort til pH ca. 1 med konsentrert saltsyre og rort i 15 min., mens den ble kjolt til ca. 40°C. Blandingen ble filtrert, og kaken ble vasket med 2 x 300 ml varm (ca. 40°C) n-propanol. Filtratet ble under redusert trykk inndampet til 300 ml, og blandingen fikk stå ved ca. 20°C i 12 timer. Produktet ble oppsamlet og torket for å .gi 90,0 g (72%) 4-(hydroksymetyl)-5-metylimidazolhydroklorid.

Eksempel 11

600 ml flytende ammoniakk ble oppsamlet i en 1 liters 3-hals kolbe som var forsynt med nitrogeninnlop og et rorverk basert ovenfor. Under nitrogen ble 18 g metallisk natrium opplost i den, flytende ammoniakken, og 30,2 g 5-metyl-4-imidazolkarboksylsyre-etylester ble tilsatt i små porsjoner i lopet av 25 min.. Reaksjonsblandingen forble lyseblå. Ammoniumklorid, 43,4 g, ble forsiktig tilsatt i små porsjoner, inntil den blå fargen forsvant. Tilsetningshastigheten ble oket således at ammoniakken ble oppvarmet under tilbakelop. Ved avslutningen av tilsetningen ble 400 ml isopropanol tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 1 1/2 time. Suspensjonen ble kjolt og surgjort med hydrogenklorgass og filtrert. Filtratet ble inndampet til en tyktflytende væske og fortynnet med aceton. Produktet ble torket i en vakuumovn for å gi 23,2 g 4-(hydroksymetyl)-5-metylimidazol-hydroklorid.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en 4-(hydroksymetyl)imidazol- forbindelse med formelen hvori R er hydrogen eller lavere alkyl, karakterisertved at en 4-imidazolkarboksylsyreester med formelen hvori R er som ovenfor definert, og R' er lavere alkyl, reduseres under anvendelse av et alkalimetall eller kalsium i flytende ammoniakk med en ytterligere protonkilde, fortrinnsvis en lavere alkanol.