NO343037B1 - Nye 1-aryl-3-azabicyklo(3.1.0)heksaner, fremstilling og bruk for å behandle nevropsykiatriske lidelser - Google Patents

Nye 1-aryl-3-azabicyklo(3.1.0)heksaner, fremstilling og bruk for å behandle nevropsykiatriske lidelser Download PDF

Info

Publication number
NO343037B1
NO343037B1 NO20081016A NO20081016A NO343037B1 NO 343037 B1 NO343037 B1 NO 343037B1 NO 20081016 A NO20081016 A NO 20081016A NO 20081016 A NO20081016 A NO 20081016A NO 343037 B1 NO343037 B1 NO 343037B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hexane
aza
bicyclo
compound
naphthalen
Prior art date
Application number
NO20081016A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20081016L (no
Inventor
Zhengming Chen
Phil Skolnick
Anthony Basile
Joseph W Epstein
Original Assignee
Otsuka America Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka America Pharmaceutical Inc filed Critical Otsuka America Pharmaceutical Inc
Publication of NO20081016L publication Critical patent/NO20081016L/no
Publication of NO343037B1 publication Critical patent/NO343037B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen tilveiebringer nye, multippelt substituerte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner og relaterte fremgangsmåter og mellomprodukter for fremstilling av disse forbindelser, så vel som blandinger og metoder som anvender disse forbindelser for behandling og/eller forebygging av sentralnervesystem(CNS)- forstyrrelser innbefattet depresjon og angst.

Description

Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1-(naphthalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner, sammensetninger omfattende nevnte forbindelser og deres anvendelse for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS), innbefattet nevropsykiatriske forstyrrelser.
Bakgrunn for oppfinnelsen
1-(3,4-Diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan har blitt rapportert å inhibere gjenopptak av norepinefrin, serotonin og dopamin ― tre biogene aminer som har blitt forbundet med en lang rekke nevropsykiatriske forstyrrelser som varierer fra angst og depresjon til spiseforstyrrelser og medikament-avhengighet. En potensiell anvendelse av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan er som antidepresjonsmiddel. Denne forbindelsens evne til å inhibere gjenopptak av tre biogene aminer nær knyttet til depresjon tyder på en mulig anvendelse av forbindelsen som et “bredspektret antidepresjonsmiddel.” I denne sammenheng kan forbindelser med slik aktivitet gi en raskere begynnelse og/eller høyere effektivitet av antidepresjonsmiddel -aktivitet enn de for tiden tilgjengelige antidepresjonsmidler, innbefattet midler som inhiberer enkelt eller dobbelt gjenopptak av serotonin og/eller norepinefrin [Skolnick, P. et al., Eur. J.
Pharmacol. 461: 99 (2003); Skolnick, P. et al., Life Sci.73: 3175-3179, (2003)].
US 4,435,419 gjør kjent substituerte 3-azabisyklo[3.1.0]heksaner for anvendelse i behandling av depresjoner og stress. US 4,131,611 angår substituerte 3-azabisyklo[3.1.0] heksaner som har angstdempende og analgetisk aktivitet. US 6,204,284 gjør kjent 1-(substituert-fenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner for anvendelse i behandling og lettelse av avhengighetsatferdsforstyrrelse. Også Epstein J.W. et al., "1-Aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, a new series of nonnarcotic analgesic agents", Journal Of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, Washington, US, (19810101), vol. 24, no. 5, ISSN 0022-2623, side 481 – 490 gjør kjent 1-(substituert-fenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som har aktivitet som ikke-narkotiske analgesiske midler.
I lys av den begrensete tilgjengelighet og forståelse av for tiden kjente “bredspektrete antidepresjonsmidler,” er det et fortsatt behov på området fo r å identifisere ytterligere medikamenter med multippelt gjenopptaksinhiberende potensiale for inhibering av gjenopptak av multiple biogene aminer knyttet til forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS), innbefattet nevropsykiatriske forstyrrelser, slik som depresjon og angst.
Sammenfatning av eksempler på utførelsesformer av oppfinnelsen
Det er derfor et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye forbindelser som har evne til å inhibere gjenopptak av multiple biogene aminer knyttet til CNS-forstyrrelser, og å tilveiebringe relaterte blandinger. Oppfinnelsen er definert i patentkravene.
Det er beskrevet heri hvordan nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som terapeutiske midler kan tilveiebringes og utvelges.
Det er også beskrevet heri nye syntesemetoder og blandinger som er anvendelige til å fremstille 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner og beslektete forbindelser.
Det er ytterligere beskrevet heri nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-blandinger og metoder som er anvendelige for å behandle eller kontrollere CNS-forstyrrelser ved modulering av transport av ett eller flere biogene aminer, for eksempel å simultant inhibere eller blokkere gjenopptak av norepinefrin og/eller serotonin og/eller dopamin.
Også beskrevet heri er nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som har uventete aktiviteter for modulering av biogen amintransport.
Også beskrevet heri er nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som har minst to substituenter på arylringen.
Også beskrevet heri er nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som er substituerte med en naftylgruppe på nitrogenet i ‘3’ stilling.
Oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse med den følgende formel II:
Formel II
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
R1og R2er hydrogen;
R3er valgt fra hydrogen, C1-6-alkyl, C2-10-alkenyl og C2-10-alkynyl; og R4og R5er uavhengig hydrogen eller 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, hydroksy og C1-3-alkoksy.
I tillegg er forbindelser med den følgende formel III gjort kjent:
Formel III
og enantiomerer og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori:
R1og R2er uavhengig valgt fra hydrogen, usubstituert C1-10-alkyl, C3-10-alkenyl og C3-10-alkynyl, og substituert C1-10-alkyl, C3-10-alkenyl og C3-10-alkynyl hvori substituenten er én eller flere av hydroksy, cyano, halogen, C1-6-alkoksy, arylsubstituert C1-6-alkoksy, aryloksy, aryloksy substituert med ett eller flere halogener, C1-6-alkyl, C1-6-alkyl uavhengig substituert med én eller flere av cyano og halogen, C1-4-alkoksy, og C1-4haloalkoksy;
R3er valgt fra hydrogen, C1-6-alkyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C2-6-alkanoyl, C3-8-sykloalkyl, C4-9-sykloalkanoyl, aryl, heteroaryl, mettet heterosyklus, C2-10-alkenyl, C2-10-alkynyl, og substituert C1-6-alkyl, C2-10-alkenyl og C2-10-alkynyl hvori substituenten er én eller flere av cyano, halogen, hydroksy, C1-6-alkoksy, C1-6-alkoksykarbonyl, C2-6alkyloksykarbonyloksy, C1-6-alkanoyl, C1-6-alkanoyloksy, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyloksy, C4-9-sykloalkanoyl, aryl, aryloksy, heteroaryl og mettet heterosyklus; og R4og R5er uavhengig hydrogen eller 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-
3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino.
Anvendelige 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner ifølge foreliggende beskrivelse innbefatter de substituerte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanforbindelser beskrevet heri, så vel som deres aktive, farmasøytisk akseptable salter, polymorfer, solvater og/eller hydrater, eller kombinasjoner derav.
Også beskrevet heri er nye fremgangsmåter for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner, innbefattet syntesemetoder som gir nye mellomprodukt -forbindelser for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner. Det er beskrevet nye fremgangsmåter for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner, og gir nye forbindelser som er anvendelige i biologisk aktive og/eller terapeutiske sammensetninger.
I enda ytterligere aspekter tilveiebringer beskrivelsen farmasøytiske sammensetninger og forbindelser og sammensetninger for anvendelse i behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS), innbefattet en lang rekke av alvorlige nevrologiske eller psykiatriske tilstander hos pattedyr som er mottagelige for slik behandling ved bruk av midler som inhiberer eller på annen måte modulerer biogen amin-transport.
De forutgående mål og ytterligere mål, trekk, aspekter og fordeler ved den foreliggende oppfinnelse er videre eksemplifisert og beskrevet i den følgende detaljerte beskrivelse.
Detaljert beskrivelse av eksempler på utførelsesformer av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse oppfyller disse behov og tilfredsstiller ytterligere mål og fordeler ved tilveiebringelse av nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som terapeutiske midler for anvendelse i behandling av en lang rekke av forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS), innbefattet nevropsykiatriske forstyrrelser. CNSforstyrrelser for behandling ved bruk av sammensetningene og metodene ifølge beskrivelsen er mottagelige for behandling, profylakse, og/eller lindring av forstyrrelsen og/eller assosierte symptom(er) ved inhibering av gjenopptak av multiple biogene aminer kausalt knyttet til den målsøkte CNS-forstyrrelse, hvori de biogene aminer som er målsøkt for gjenopptaksinhibering er valgt fra norepinefrin, og/eller serotonin, og/eller dopamin. I eksempler på aspekter ved den foreliggende redegjørelsen blir de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendt i effektive sammensetninger og metoder for behandling av en nevropsykiatrisk forstyrrelse, slik som depresjon eller angst.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse av den følgende formel II:
Formel II
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
R1og R2er hydrogen;
R3er valgt fra hydrogen, C1-6-alkyl, C2-10-alkenyl og C2-10-alkynyl; og
R4og R5er uavhengig hydrogen eller 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, hydroksy og C1-3-alkoksy.
I visse utførelsesformer er R4og R5uavhengig hydrogen eller 1-4 substituenter uavhengig valgt fra metyl, etyl, fluor, klor, propyl, metoksy og etoksy. I ytterligere utførelsesformer er R1og R2hydrogen, R3er hydrogen, metyl, etyl eller isopropyl, og R4og R5er uavhengig valgt fra hydrogen, metyl, klor, fluor, propyl, metoksy og etoksy.
Innenfor eksempler på utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen en sammenstilling av nye 1-(naftalen2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på naftyl-ringen. Tabell 1 viser multippelt aryl-substituerte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner, hvorav forbindelser ifølge oppfinnelsen også er inkludert. Eksempelforbindelsene i Tabell 1 har blitt fremstilt og karakterisert .
Tabell 1
Eksempler på 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner
som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
1-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-3-aza- 3-etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(2,4-difluorfenyl)-3-isopropyl-3-aza- 1-(3,4-difluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3,4-difluorfenyl)-3-metyl-3-aza- 1-(3,4-difluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-3-etyl-1-(3,4-difluorfenyl)-3-aza- (1S,5R)-3-etyl-1-(3,4-difluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3,4-difluorfenyl)-3-isopropyl-3-aza- 1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan Tabell 1 (fortsatt)
(1R,5S)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-aza- (1S,5R)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-metyl-3-aza- (1R,5S)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-methyl-3-bisyklo[3.1.0]heksan aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-methyl-3- 1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-etyl-3- (1S,5R)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan aza-bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-isopropyl-3- (1R,5S)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan aza-bisyklo[3.1.0]heksan Tabell 1 (fortsatt)
(1S,5R)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-isopropyl- (1R,5S)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-aza-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-aza- (1R,5S)-1-(4-klor-3-fluorfnyl)-3-metylbisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-metyl- 1-(2,4-diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(2,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-aza- 1-(2,4-diklorfenyl)-3-isopropyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-aza- 1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan Tabell 1 (fortsatt)
3-etyl-1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-aza- 1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-isopropyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-aza- (1R,5S)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-aza- 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3- (1S,5R)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan aza-bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-etyl-3-aza- 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-isopropyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan Tabell 1 (fortsatt)
1-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-3-aza- 1-(3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-3-aza- (1S,5R)-1-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-3-metyl- (1S,5R)-1-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3-klor-4-nitrofenyl)-3-metyl-3-aza- 1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(naftalen-1-yl)-3-aza- (1S,5R)-1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
Tabell 1 (fortsatt)
3-metyl-1-(naftalen-1-yl)-3-aza- (1R,5S)-3-metyl-1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-3-metyl-1-(naftalen-1-yl)-3-aza- 1-(1-fluornaftalen-4-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(1-fluornaftalen-4-yl)-3-metyl-3-aza- 1-(1-metylnaftalen-4-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
3-metyl-1-(1-metylnaftalen-4-yl)-3-aza- 1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza- (1S,5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
Tabell 1 (fortsatt)
3-metyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza- (1R,5S)-3-metyl-1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-3-metyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza- 3-etyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza- (1R,5S)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)- 1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-aza-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-metyl- 1-(2-etoksynaftalen-6-yl)-3-aza-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
Tabell 1 (fortsatt)
1-(2-etoksynaftalen-6-yl)-3-metyl- Cis-1-(3,4-diklorfenyl)-2-metyl-3-aza-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
Cis-1-(3,4-diklorfenyl)-2,3-dimetyl-3-aza- Trans-1-(3,4-diklorfenyl)-2-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
Trans-1-(3,4-diklorfenyl)-2,3-dimetyl-3-aza- Cis-1-(3,4-diklorfenyl)-4-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
Trans-1-(3,4-diklorfenyl)-4-metyl-3-aza- Trans-1-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dimetylbisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Det vil forstås at eksemplene på multipelt aryl-substituerte forbindelser vist i Tabell 1 er illustrerende, og at forliggende modifikasjoner omfattende multiple aryl -substitusjoner kan varieres til å omfatte andre substituenter, kan innbefatte ytterligere substituenter (f.eks., tre eller flere substitusjoner på aryl-ringen), kombinert med hverandre, eller ytterligere kombinert med én eller flere substitusjoner på azabisyklo[3.1.0]heksan-ringen, og gi ytterligere forbindelser for behandling av CNS-forstyrrelser (innbefattet et område av nevropsykiatriske forstyrrelser, slik som depresjon og angst). Gjort kjent heri er for eksempel 1-(3,4-diklorfenyl)-3 azabisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner, (f.eks., som illustrert ved multiple klor-substitusjoner) på aryl-ringen, kombinert med en substitusjon på nitrogenet (alternativt, en “aza-substitusjon”) i ‘3’-stillingen. Beskrevne 1-(3,4-diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som har en substitusjon på nitrogenet i ‘3’ -stillingen innbefatter de følgende eksempler på forbindelser som har blitt fremstilt og karakterisert som illustrerende eksempler (Tabell 2). De enkelte forbindelser er vist som hydrokloridsalter, mens det vil være klart at forbindelsene som er beskrevet heri, innbefattet frie baseformer, og alle farmasøytisk akseptable salter, polymorfer, solvater og hydrater derav.
Tabell 2
Eksempler på 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner
som har multiple substitusjoner på aryl-ringen kombinert med en aza-substitusjon
(1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-metyl- (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-etyl- (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3,4-diklorfenyl)-3-propyl- (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-propyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-propyl- 1-(3,4-diklorfenyl)-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-isopropyl- (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Tabell 2 (fortsatt)
1-(3,4-diklorfenyl)-3-syklopropyl- (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-syklopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-syklopropyl- 3-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-3-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)- (1S,5R)-3-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3,4-diklorfenyl)-3-isobutyl- (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-isobutyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-isobutyl- 3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan Tabell 2 (fortsatt)
(1R,5S)-3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)- (1S,5R)-3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Innenfor beslektete aspekter av oppfinnelsen er det tilveiebrakt enantiomere former av de nye forbindelser beskrevet heri med chiral symmetrisk struktur, som gir ytterligere medikament- kandidater for behandling av CNS-forstyrrelser. I visse utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomer former av de omtalte forbindelser, innbefattet racemiske og separate former og sammensetninger derav. De enkelte enantiomerer kan separeres i henhold til metoder som er velkjente for fagfolk på området. I visse utførelsesformer er enantiomerene, diastereomerene og andre stereoisomere former av de beskrevne forbindelser hovedsakelig fri for de tilsvarende enantiomerer, diastereomerer og stereoisomerer. I andre utførelsesformer inneholder enantiomerene, diastereomerene og andre stereoisomere former av de beskrevne forbindelser ikke mer enn omtrent 10%, omtrent 5%, omtrent 2% eller omtrent 1% av de tilsvarende enantiomerer, diastereomerer og stereoisomerer. Når forbindelsene som er beskrevet heri inneholder olefiniske dobbeltbindinger eller andre sentere for geometrisk asymmetri, og med mindre noe annet er spesifisert, er de ment å innbefatte både E- og Z-geometriske isomerer. Alle tautomere er også ment å være omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
Som angitt ovenfor kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles både som syreaddisjonssalter dannet fra en syre og den basiske nitrogengruppe i 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner og base-salter. Som videre angitt nedenfor kan fremgangsmåtene som er beskrevet heri anvendes til å fremstille forbindelser både som syreaddisjonssalter dannet fra en syre og den basiske nitrogengruppe i 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner og base-salter. Egnete syreaddisjonssalter blir dannet fra syrer som danner ikke-toksiske salter og innbefatter for eksempel hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, hydrogensulfat, nitrat, fosfat og hydrogenfosfatsalter. Andre eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter innbefatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter. Ytterligere farmasøytisk akseptable salter innbefatter, men er ikke begrenset til, metallsalter s lik som natriumsalt, kaliumsalt, cesiumsalt og liknende; jordalkalimetaller slik som kalsiumsalt, magnesiumsalt og liknende; organiske aminsalter slik som trietylaminsalt, pyridinsalt, picolinsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, disykloheksylaminsalt, N,N’-dibenzyletylendiaminsalt og liknende; organiske syresalter slik som acetat, sitrat, laktat, suksinat, tartrat, maleat, fumarat, mandelat, acetat, dikloracetat, trifluoracetat, oksalat, formiat og liknende; sulfonater slik som metansulfonat, bensensulfonat, p-toluensulfonat og liknende; og aminosyresalter slik som arginat, asparginat, glutamat, tartrat, glukonat og liknende. Egnete basesalter blir dannet fra baser som danner ikke-toksiske salter og innbefatter for eksempel aluminum-, kalsium-, litium-, magnesium-, kalium-, natrium-, sink- og dietanolaminsalter.
I andre detaljerte aspekter tilveiebringer foreliggende beskrivelse promedikamenter av de omtalte forbindelser. Promedikamenter anses som å være alle kovalent bundne bærere som frigjør den aktive stammedikament in vivo. Eksempler på promedikamenter innbefatter estere eller amider av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse med hydroksyalkyl eller aminoalkyl som en substituent. Disse kan fremstilles ved omsetning av slike forbindelser med anhydrider slik som ravsyreanhydrid.
Beskrivelsen vil også forstås å omfatte in vivo metabolske produkter av de omtalte forbindelser. Slike produkter kan for eksempel stamme fra oksidasjon, reduksjon, hydrolyse, amidering, forestring og liknende av den administrerte forbindelse, primært på grunn av enzymatiske prosesser. Følgelig omfatter oppfinnelsen forbindelser fremstilt ved en prosess omfattende å kontakte en forbindelse ifølge denne oppfinnelse med et pattedyr i en tilstrekkelig tid til å oppnå et metabolsk produkt derav. Slike produkter blir typisk identifisert ved fremstilling av en radioaktivt merket forbindelse ifølge oppfinnelsen og administrering av den parenteralt i en påviselig dose til dyr slik som rotte, mus, marsvin, ape eller til menneske, og gi tilstrekkelig tid til at metabolisme opptrer og isolering av dens omdannelsesprodukter fra urin, blod eller andre biologiske prøver.
Beskrivelsen heri vil også forstås å omfatte de omtalte forbindelser isotop-merket ved å ha ett eller flere atomer erstattet med et atom som har en forskjellig atom-masse eller massetall. Eksempler på isotoper som kan innbygges i de omtalte forbindelser omfatter isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, fluor og klor, slik som henholdsvis<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15 N>,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, og<36>Cl.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved bruk av metoder som er kjente for fagmannen på området, og i andre utførelsesformer ved å benytte nye synteseskjemaer som er tilveiebrakt heri, hvilke, sammen med de eksemplifiserte mellomproduktforbindelser, også faller innenfor omfanget av oppfinnelsen. Følgelig tilveiebringer den foreliggende beskrivelsen også nye fremgangsmåter og sammensetninger for fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse så vel som andre 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
Også gjort kjent heri er fremgangsmåter for fremstilling av et 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan med den følgende formel IV,
Formel IV
hvori Ar er en fenylgruppe substituert med to substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, en usubstituert naftylgruppe eller en naftylgruppe som har 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, og enantiomerer og diastereomerer derav, omfattende trinnene:
(a) omsetning av en forbindelse med den følgende formel (i),
hvori Ar er definert som ovenfor, med epiklorhydrin eller en enantiomer derav, for å oppnå en forbindelse med den følgende formel (ii),
,eller en enantiomer eller diastereomer derav;
(b) reduksjon av forbindelsen med formel (ii) for å oppnå en forbindelse med den
følgende formel (iii) ,eller en enantiomer eller diastereomer derav;
(c) å bevirke av syklisering av forbindelsen med formel (iii) for å oppnå 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanet, eller en enantiomer eller diastereomer derav.
Også gjort kjent heri er fremgangsmåter for fremstilling av et 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan med den følgende formel IV,
Formel IV
hvori Ar er en fenylgruppe substituert med to substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, en usubstituert naftylgruppe eller en naftylgruppe som har 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, og enantiomerer og diastereomerer derav, omfattende trinnet:
(a) omsetning av en forbindelse med den følgende formel
hvori Ar er definert som ovenfor, med epiklorhydrin for å oppnå en forbindelse
med den følgende formel
(b) reduksjon av forbindelsen med formel (ii) for å oppnå en forbindelse med den
følgende formel (iii)
(c) omsetning av forbindelsen med formel (iii) med (Boc)2O for å oppnå en
forbindelse med den følgende formel
(d) å bevirke syklisering av forbindelsen med formel (iv) for å oppnå en
forbindelse med den følgende formel (
(e) avbeskyttelse av forbindelsen med formel (v) for å oppnå en forbindelse med
den følgende formel
(f) reduksjon av forbindelsen med formel (vi) for å oppnå 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanet.
Ytterligere gjort kjent heri er fremgangsmåter for fremstilling av et 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan med den følgende formel V,
Formel V
hvori Ar er en fenylgruppe substituert med to substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, en usubstituert naftylgruppe eller en naftylgruppe som har 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, og R er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl eller en nitrogen-beskyttelsesgruppe, og enantiomerer og diastereomerer derav, omfattende trinnene:
(a) omsetning av en forbindelse med den følgende formel (vii),
, hvori R er som definert ovenfor, med ,hvori Ar er som definert ovenfor, for å oppnå en forbindelse med den følgende formel
(viii)
(b) å bevirke syklopropanering av forbindelsen med formel (viii) for å oppnå en
forbindelse med den følgende formel (ix), ; og
(c) reduksjon av forbindelsen med formel (ix) for å oppnå 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanet.
Ved utførelse av fremgangsmåtene for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner kan forskjellige reagenser anvendes for de forskjellige reaksjonstrinn. Generelt kan egnete reagenser for de forskjellige reaksjonstrinn velges av en fagmann på området basert på den foreliggende beskrivelse.
Egnete reduksjonsmidler og metodikker innbefatter for eksempel litiumaluminum- hydrid (LAH), natriumaluminumhydrid (SAH), NaBH4med ZnCl2og katalytisk hydrogenering.
Egnete nitrogenbeskyttelsesgrupper innbefatter for eksempel benzyl-, allyl-, tertbutyl- og 3,4-dimetoksy-benzylgrupper. Generelt er nitrogen-beskyttelsesgrupper velkjente for fagmannen på området, se for eksempel, "Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley og Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 7; " Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry ", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2; T. W. Green og P. G. M. Wuts i " Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3dje utgave, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999.
Når nitrogen-beskyttelsesgruppen ikke lenger er nødvendig, kan den fjernes ved velkjente metoder på området. For eksempel kan benzyl- eller 3,4-dimetoksybenzylgrupper fjernes ved katalytisk hydrogenering. Generelt er metoder for fjerning av nitrogen- beskyttelsesgrupper velkjente for fagmannen på området, se for eksempel, " Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis ", John Wiley og Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 7; " Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis ", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2; T. W. Green og P. G. M. Wuts i " Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3dje utgave, John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., 1999.
Egnete reagenser for å bevirke syklisering innbefatter for eksempel SOCl2, POCl3, oksalylklorid, fosfortribromid, trifenylfosfordibromid og oksalylbromid.
Eksempler på syntesemetoder, utgangsmaterialer, og mellomprodukter som er anvendelige i forskjellige aspekter av oppfinnelsen for å fremstille nye forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er beskrevet i eksemplene.
For formålet å beskrive oppfinnelsen, innbefattet de nye forbindelser og syntesemetoder omtalt heri, er de følgende betegnelser og definisjoner gitt som eksempler.
Betegnelsen “halogen” som den er anvendt heri refererer til brom, klor, fluor eller jod. I en utførelsesform er halogenet klor. I en annen utførelsesform er halogenet brom.
Betegnelsen “hydroksy” som den er anvendt heri refererer til –OH eller –O-.
Betegnelsen “alkyl” som den er anvendt heri refererer til rettkjedete eller forgrenete alifatiske grupper inneholdende 1-20 karbonatomer, fortrinnsvis 1-7 karbonatomer og mest foretrukket 1-4 karbonatomer. Denne definisjonen gjelder både for alkyldelen av alkoksy-, alkanoyl- og aralkylgrupper. I én utførelsesform er alkylen en metylgruppe.
Betegnelsen "alkoksy" innbefatter substituerte og usubstituerte alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper kovalent knyttet til et oksygenatom. I én utførelsesform inneholder alkoksygruppen 1 til 4 karbonatomer. Utførelsesformer av alkoksygrupper innbefatter, men er ikke begrenset til metoksy-, etoksy-, isopropyloksy-, propoksy-, butoksy- og pentoksygrupper. Utførelsesformer av substituerte alkoksygrupper innbefatter halogenerte alkoksygrupper. I en videre utførelsesform kan alkoksygruppene være substituert med grupper slik som alkenyl, alkynyl, halogen, hydroksyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkoksykarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, karboksylat, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkyltiokarbonyl, alkoksyl, fosfat, fosfonato, fosphinato, cyano, amino (innbefattet alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino og alkylarylamino), acylamino (innbefattet alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, karbamoyl og ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkyltio, aryltio, tiokarboksylat, sulfater, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluormetyl, cyano, azido, heterocyclyl, alkylaryl eller en aromatisk eller heteroaromatisk rest. Eksempler på halogensubstituerte alkoksygrupper innbefatter, men er ikke begrenset til fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, klormetoksy, diklormetoksy og triklormetoksy.
Betegnelsen "nitro", som den blir anvendt heri alene eller i kombinasjon, refererer til en –NO2-gruppe.
Betegnelsen "amino" som den blir anvendt heri refererer til gruppen –NRR', hvor R og R' uavhengig kan være hydrogen, alkyl, aryl, alkoksy eller heteroaryl. Betegnelsen "aminoalkyl" som den blir anvendt heri representerer et mer detaljert utvalg sammenliknet med "amino" og refererer til gruppen –NRR', hvor R og R' uavhengig kan være hydrogen eller (C1-C4)alkyl.
Betegnelsen "trifluormetyl" som den blir anvendt heri refererer til –CF3.
Betegnelsen “trifluormetoksy” som den blir anvendt heri refererer til –OCF3.
Betegnelsen “sykloalkyl” som den blir anvendt heri refererer til et mettet syklisk hydrokarbonringsystem inneholdende fra 3 til 7 karbonatomer som eventuelt kan være substituert. Eksempler på utførelsesformer innbefatter, men er ikke begrenset til syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl. I visse utførelsesformer er sykloalkylgruppen syklopropyl. I en annen utførelsesform inneholder (sykloalkyl)alkylgruppene fra 3 til 7 karbonatomer i den sykliske del og 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen. I visse utførelsesformer er (sykloalkyl)alkylgruppen syklopropylmetyl. Alkylgruppene er eventuelt substituert med fra én til tre substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy og amino.
Betegnelsene “alkanoyl” og “alkanoyloksy” som de blir anvendt heri refererer henholdsvis til –C(O)-alkylgrupper og –O-C(O)-alkylgrupper, hver eventuelt inneholdende 2-5 karbonatomer. Spesifikke utførelsesformer av alkanoyl- og alkanoyloksygrupper er henholdsvis acetyl og acetoksy.
Betegnelsen “aryl” som den blir anvendt heri refererer til monosykliske eller bisykliske aromatiske hydrokarbongrupper som har fra 6 til 12 karbonatomer i ringdelen, for eksempel fenyl-, naftyl-, bifenyl- og difenylgrupper, som hver kan være substituert med for eksempel én til fire substituenter slik som alkyl, substituert alkyl som definert ovenfor, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, hydroksy, alkoksy, sykloalkyloksy, alkanoyl, alkanoyloksy, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, cyano, karboksy, karboksyalkyl, karbamyl, karbamoyl og aryloksy.
Spesifikke utførelsesformer av arylgrupper i henhold til den foreliggende oppfinnelse innbefatter fenyl, substituert fenyl, naftyl, bifenyl og difenyl.
Betegnelsen "aroyl," anvendt alene eller i kombinasjon heri, refererer til en arylrest avledet fra en aromatisk karboksylsyre, slik som eventuelt substituerte benzoeller naftosyrer. Betegnelsen “aralkyl” som den blir anvendt heri refererer til en arylgruppe som er bundet til 4-pyridinyl-ringen gjennom en alkylgruppe, fortrinnsvis en inneholdende 1-4 karbonatomer. En foretrukken aralkylgruppe er benzyl.
Betegnelsen "nitril" eller "cyano" som den blir anvendt heri, refererer til gruppen –CN. Betegnelsen “dialkylamino” refererer til en aminogruppe som har to tilknyttete alkylgrupper som kan være de samme eller forskjellige.
Betegnelsen "alkenyl" refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 10 karbonatomer som har 1 til 3 dobbeltbindinger. Foretrukne utførelsesformer innbefatter etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-metyletenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 1-oktenyl, 2-oktenyl, 1,3-oktadienyl, 2-nonenyl, 1,3-nonadienyl, 2-decenyl, etc.
Betegnelsen "alkynyl" som den blir anvendt heri, refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkynylgruppe med 2 til 10 karbonatomer som har 1 til 3 trippelbindinger.
Eksempler på alkynyler innbefatter, men er ikke begrenset til etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 4-pentynyl, 1-oktynyl, 6-metyl-1-heptynyl og 2-decynyl.
Betegnelsen “hydroksyalkyl” alene eller i kombinasjon refererer til en alkylgruppe som tidligere definert, hvori ett eller flere hydrogenatomer, fortrinnsvis ett hydrogenatom er blitt erstattet med en hydroksylgruppe. Eksempler innbefatter hydroksymetyl, hydroksyetyl og 2-hydroksyetyl.
Betegnelsen “aminoalkyl” som den blir anvendt heri, refererer til gruppen –NRR', hvor R og R' uavhengig kan være hydrogen eller (C1-C4)alkyl.
Betegnelsen “alkylaminoalkyl” refererer til en alkylaminogruppe bundet gjennom en alkylgruppe (dvs., en gruppe med generell struktur –alkyl-NH-alkyl eller –alkyl-N(alkyl)(alkyl)). Slike grupper innbefatter, men er ikke begrenset til mono- og di-(C1-C8-alkyl)aminoC1-C8-alkyl, hvori hver alkyl kan være den samme eller forskjellig.
Betegnelsen “dialkylaminoalkyl” refererer til alkylaminogrupper knyttet til en alkylgruppe. Eksempler innbefatter, men er ikke begrenset til N,N-dimetylaminometyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dimetylaminopropyl og liknende. Betegnelsen dialkylaminoalkyl innbefatter også grupper hvor den brodannende alkylrest eventuelt er substituert.
Betegnelsen "haloalkyl" refererer til en alkylgruppe substituert med én eller flere halogengrupper, for eksempel klormetyl, 2-brometyl, 3-jodpropyl, trifluormetyl, perfluorpropyl, 8-klornonyl og liknende.
Betegnelsen “karboksyalkyl” som den blir anvendt heri, refererer til substituenten –R'–COOH hvori R' er alkylen; og karbalkoksyalkyl refererer til –R'–COOR hvori R' og R er henholdsvis alkylen og alkyl. I visse utførelsesformer refererer alkyl til en mettet rettkjedet eller forgrenet hydrokarbylrest med 1-6 karbonatomer slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-metylpentyl, n-heksyl, og så videre. Alkylen er de samme som alkyl unntatt at gruppen er divalent.
Betegnelsen “alkoksyalkyl" refererer til en alkylengruppe substituert med en alkoksygruppe. For eksempel er metoksyetyl [CH3OCH2CH2–] og etoksymetyl (CH3CH2OCH2–] begge C3-alkoksyalkylgrupper.
Betegnelsen "karboksy", som den blir anvendt heri, representerer en gruppe med formelen –COOH.
Betegnelsen "alkanoylamino" refererer til alkyl, alkenyl eller alkynylgrupper inneholdende gruppen –C(O)– etterfulgt av –N(H)–, for eksempel acetylamino, propanoylamino og butanoylamino og liknende.
Betegnelsen "karbonylamino" refererer til gruppen –NR–CO–CH2–R', hvor R og R' kan være uavhengig valgt fra hydrogen eller (C1-C4)alkyl.
Betegnelsen “karbamoyl" som den blir anvendt heri, refererer til –O–C(O)NH2. Betegnelsen “karbamyl” som den blir anvendt heri, refererer til en funksjonell gruppe hvori et nitrogenatom er direkte bundet til en karbonyl, dvs., som i –NRC(=O)R' eller –C(=O)NRR', hvori R og R' kan være hydrogen, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkoksy, sykloalkyl, aryl, heterosyklo eller heteroaryl.
Betegnelsen “heterosyklo” refererer til en eventuelt substituert, umettet, delvis mettet, eller fullstendig mettet, aromatisk eller ikke-aromatisk syklisk gruppe som er et 4- til 7-leddet monosyklisk, eller 7- til 11-leddet bisyklisk ringsystem som har minst ett heteroatom i minst én karbonatomholdig ring. Substituentene på heterosykloringene kan være valgt fra slike som er angitt ovenfor for arylgruppene. Hver ring i heterosyklogruppen inneholdende et heteroatom kan ha 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra nitrogenatomer, oksygenatomer og svovelatomer. Flere heteroatomer i en gitt heterosykloring kan være de samme eller forskjellige. Heterosyklogruppen kan være knyttet til 4-pyridinyl-ringen på ethvert heteroatom eller karbonatom. I én utførelsesform danner to R-grupper en kondensert ring med karbonene i stilling 2 og 3 i pyridinyl-ringen, idet det dannes en 7-kinolin-4-ylrest.
Som anvendt heri er betegnelsen "stereoisomerer" en generell betegnelse for alle isomerer av individuelle molekyler som bare atskiller seg i orienteringen av deres atomer i rommet. Den innbefatter enantiomerer og isomerer av forbindelser med mer enn ett chiralt senter som ikke er speilbilder av hverandre (diastereomerer).
Betegnelsen "chiralt senter" refererer til et karbonatom hvortil fire forskjellig grupper er knyttet.
Betegnelsen "enantiomer" refererer til et molekyl som ikke kan legges oppå sitt speilbilde og følgelig er optisk aktivt, hvori enantiomeren dreier planet til polarisert lys i én retning, og dens speilbilde dreier planet til polarisert lys i den motsatte retning.
Betegnelsen "racemisk" refererer til en blanding av like deler av enantiomerer og som er optisk inaktiv.
Betegnelsen "oppløsning" refererer til atskillelse eller konsentrasjon eller reduksjon av én av de to enantiomer former av et molekyl.
I ytterligere aspekter tilveiebringer den foreliggende beskrivselsen farmasøytiske sammensetninger og metoder for behandling av CNS-forstyrrelser, innbefattet, men ikke begrenset til nevropsykiatriske tilstander slik som depresjon og angst. Egnete former av forbindelsene ifølge beskrivelsen for anvendelse i biologisk aktive sammensetninger og metoder ifølge beskrivelsen innbefatter forbindelsene eksemplifisert heri, så vel som deres farmasøytisk akseptable salter, polymorfer, solvater, hydrater og promedikamenter.
Innenfor relaterte aspekter tilveiebringer den foreliggende beskrivelsen metoder for behandling av CNS-forstyrrelser som responderer på inhibering av biogene amintransportører, spesielt, én eller flere, eller enhver kombinasjon av norepinefrin-, serotonin- og dopamintransportørene i pattedyr. I mer detaljerte utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen metoder for anvendelse av de nye forbindelser omtalt heri for behandling av CNS-forstyrrelser, innbefattet flere nevropsykiatriske forstyrrelser slik som depresjon og angst. I forskjellige utførelsesformer blir sammensetningene og metodene formulert og administrert effektivt som antidepressive midler eller som anxiolytiske midler.
I henhold til oppfinnelsen blir forbindelser omtalt heri, eventuelt formulert med ytterligere bestanddeler i en farmasøytisk akseptabel sammensetning, administrert til pattedyr, for eksempel et menneske, for å behandle eller forhindre ett eller flere symptom(er) på en CNS- forstyrrelse som avhjelpes ved inhibering av dopamin-gjenopptak, og/eller norepinefringjenopptak, og/eller serotonin-gjenopptak. I visse utførelsesformer refererer "behandling" eller "behandling av" til avhjelping av ett eller flere symptom(er) på en CNS-forstyrrelse, hvorved symptom(er) blir lindret ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak. I andre utførelsesformer refererer "behandling" eller "behandling av" til en avhjelping av minst en målbar fysikalsk parameter assosiert med en CNS-forstyrrelse. I enda en annen utførelsesform refererer "behandling" eller "behandling av" til å inhibere eller redusere forløpet eller alvorligheten av en CNS-forstyrrelse (eller ett eller flere symptom(er) derpå) lindret ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak, f.eks., som erkjennes basert på fysikalske, fysiologiske, og/eller psykologiske parametere. I ytterligere utførelsesformer refererer "behandling" eller "behandling av" til å forsinke begynnelsen av en CNS-forstyrrelse (eller ett eller flere symptom(er) derpå) som blir lindret ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak.
I visse utførelsesformer blir en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administrert til et pattedyr, for eksempel et menneske, som en forhindrende eller profylaktisk behandling av en CNS-forstyrrelse (eller ett eller flere symptom(er) derpå) som avhjelpes ved inhibering av dopaminog/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak. Som de blir anvendt heri refererer "forebygging", "forhindring av", og profylakse til en reduksjon i riskikoen eller sannsyneligheten for at individet vil få en CNS-forstyrrelse eller ett eller flere symptom(er) derpå, hvilken risiko eller sannsynelighet blir redusert i individet ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak. Alternativt kan forebygging og profylakse korrelere med en redusert risiko for tilbakevenning av CNS-forstyrrelsen eller symptom(ene) derpå hos individet så snart individet har blitt kurert, tilbakeført til en normal tilstand, eller plassert i remisjon fra foreliggende CNS -forstyrrelse. I relaterte utførelsesformer blir en forbindelse eller farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen administrert som et forhindrende tiltak til individet. Eksempler på individer som er mottagelige for profylaktisk behandling i denne sammenheng kan ha en genetisk predisposisjon for en CNS-forstyrrelse mottagelig som kan avhjelpes ved inhibering av dopamin-, og/eller serotonin- og/eller norepinefringjenopptak, slik som en familiehistorie med en biokjemisk ubalanse i hjernen, eller en ikke-genetisk predisposisjon for en forstyrrelse som avhjelpes ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak.
En forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter derav er anvendelige for behandling av eller forhindring av endogene forstyrrelser som avhjelpes ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotoningjenopptak. Slike forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, oppmerksomhetsmangel-forstyrrelse, depresjon, angst, overvekt, Parkinson's sykdom, trekning-forstyrrelser og vanedannende forstyrrelser.
Forstyrrelser som avhjelpes ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrinog/eller serotonin-gjenopptak er ikke begrenset til de spesifikke forstyrrelser som er beskrevet heri, og sammensetningene og metodene ifølge oppfinnelsen vil forstås eller lett fastslås å gi effektive behandlingsmidler for behandling av og/eller forhindring av et bredt område av ytterligere CNS-forstyrrelser og assosierte symptomer. For eksempel vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen gi lovende kandidater for behandling og/eller forebygging av oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitetsforstyrrelse og beslektete symptomer, så vel som former og symptomer på alkoholmisbruk, medikamentmisbruk, tvangsnevroser, læreforstyrrelser, leseproblemer, spilleavhengighet, maniske symptomer, fobier, panikkanfall, opposisjonell utfordrende atferd, atferdsforstyrrelse, akademiske problemer på skolen, røyking, abnormal seksuell atferd, schizoid atferd, somatisering, depresjon, søvnforstyrrelser, generell angst, stamming og ticsforstyrrelser (se for eksempel, U.S. Patent No. 6,132,724). Disse og andre symptomer, uavhengig av den underliggende CNS-forstyrrelse, er hver prospektive terapeutiske mål for de nye sammensetninger og metoder ifølge oppfinnelsen som medfører terapeutiske fordeler ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak. Ytterligere CNS-forstyrrelser påtenkt for behandling ved anvendelse av sammensetningene og metodene ifølge oppfinnelsen er beskrevet for eksempel i the Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjerde utgave), The American Psychiatric Assosiation, Washington, D.C., 1994. Disse forstyrrelsesmål for behandling og/eller forebygging i henhold til oppfinnelsen, innbefatter, men er ikke begrenset til oppmerksomhetsunderskudd/hyperaktivitet-forstyrrelse, overveiende uoppmerksom type; oppmerksomhetsunderskudd/hyperaktivitet-forstyrrelse, overveiende hyperaktivimpulsiv type; oppmerksomhetsunderskudd/hyperaktivitet-forstyrrelse, kombinert type; oppmerksomhetsunderskudd/hyperaktivitet-forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS); atferdsforstyrrelse; opposisjonell utfordrende forstyrrelse; og nedbrytende atferdsforstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS).
Depressive forstyrrelser som kan bedres ved behandling og/eller forebygging i henhold til oppfinnelsen innbefatter, men er ikke begrenset til sterk depressiv forstyrrelse, gjentatt; dysthymisk forstyrrelse; depressiv forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS); og sterk depressiv forstyrrelse, enkelt episode.
Vanedannende forstyrrelser som kan bedres ved behandling og/eller forebygging som anvender metodene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen innbefatter, men er ikke begrenset til spiseforstyrrelser, impulskontrollforstyrrelser, alkohol -relaterte forstyrrelser, nikotin-relaterte forstyrrelser, amfetamin-relaterte forstyrrelser, cannabisrelaterte forstyrrelser, kokain-relaterte forstyrrelser, hallusinogenbruk-forstyrrelser, inhalasjon-relaterte forstyrrelser og opioid-relaterte forstyrrelser, som alle er videre subklassifisert som vist nedenfor.
Spiseforstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, Bulimia Nervosa, ikkespylende type; Bulimia Nervosa, spylende type; og spiseforstyrrelser ikke spesifisert på annen måte (NOS).
Impulskontroll-forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, periodisk eksplosiv forstyrrelse, kleptomani, pyromani, patologisk gambling, trichotillomani og impulskontroll- forstyrrelse som ikke er spesifisert på annen måte (NOS).
Alkohol-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, alkohol -indusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger; alkoholmisbruk; alkoholforgiftning; alkohol abstinens; alkoholberuselsesdelirium; alkoholabstinensdelirium; alkohol-indusert vedvarende sløvhet; alkohol-indusert vedvarende amnestiforstyrrelse; alkoholavhengighet; alkohol-indusert psykotisk forstyrrelse med hallusinasjoner; alkohol-indusert stemningsforstyrrelse; alkoholindusert angstforstyrrelse; alkohol-indusert seksualsvikt; alkohol-induserte søvnforstyrrelser; alkohol-relaterte forstyrrelser som ikke er spesifisert på annen måte (NOS); alkohol- beruselse; og alkoholabstinens.
Nikotin-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, nikotinavhengighet, nikotin-abstinens, og nikotin-relatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS).
Amfetamin-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til amfetaminavhengighet, amfetamin-misbruk, amfetamin-beruselse, amfetamin-abstinens, amfetamin- beruselsesdelirium, amfetamin-indusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger, amfetamin-induserte psykotiske forstyrrelser med hallusinasjoner, amfetamin-indusert stemningsforstyrrelse, amfetamin-indusert angstforstyrrelse, amfetamin-indusert seksualsvikt, amfetamin-indusert søvnforstyrrelse, amfetaminrelatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS), amfetamin-beruselse og amfetamin-abstinens.
Cannabis-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, Cannabis -avhengighet; Cannabis-misbruk; Cannabis-beruselse; Cannabis-beruselse-delirium;
Cannabis-indusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger; Cannabis-indusert psykotisk forstyrrelse med hallusinasjoner; Cannabis-indusert angstforstyrrelse;
Cannabis-relatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS); og Cannabisberuselse.
Kokain-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, kokainavhengighet, kokain-misbruk, kokain-beruselse, kokain-abstinens, kokainberuselsesdelirium, kokain-indusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger, kokain-induserte psykotiske forstyrrelser med hallusinasjoner, kokain-induserte stemningsforstyrrelser, kokain-indusert angstforstyrrelse, kokain-indusert seksualsvikt, kokain-indusert søvnforstyrrelse, kokain- relatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS), kokain-beruselse og kokain- abstinens.
Hallusinogenbruk-forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til hallusinogenavhengighet, hallusinogen-misbruk, hallusinogen-beruselse, hallusinogen-abstinens, hallusinogen-beruselsesdelirium, hallusinogen-indusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger, hallusinogen-induserte psykotiske forstyrrelser med hallusinasjoner, hallusinogen-indusert stemningsforstyrrelse, hallusinogen-indusert angstforstyrrelse, hallusinogen-indusert seksualsvikt, hallusinogen-indusert søvnforstyrrelse, hallusinogenrelatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS), hallusinogen-beruselse og vedvarende hallusinogen-oppfattelsesforstyrrelse (Flashbacks).
Inhalant-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, inhalant -avhengighet; inhalant-misbruk; inhalant-beruselse; inhalant-beruselse delirium; inhalantindusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger; inhalant-indusert psykotisk forstyrrelse med hallusinasjoner; inhalant-indusert angst-forstyrrelse; inhalant-relatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS); og inhalant-beruselse.
Opioid-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, opioidavhengighet, opioid-misbruk, opioid-beruselse, opioid-beruselsesdelirium, opioidindusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger, opioid-indusert psykotisk forstyrrelse med hallusinasjoner, opioid-indusert angst-forstyrrelse, opioid-relatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS), opioid-beruselse og opioid-abstinens.
Ticsforstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, Tourette's sykdom, kronisk motorisk eller vokal trekning-forstyrrelse, transient ticsforstyrrelse, ticsforstyrrelse som ikke er spesifisert på annen måte (NOS), stamming, autistisk forstyrrelse og somatisering- forstyrrelse.
I kraft av deres multiple gjenopptaksinhiberende aktivitet, er de nye forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse således anvendelige i et bredt område av veterinær -og human- medisinske anvendelser, spesielt for behandling av og/eller forhindring av en lang rekke av CNS-forstyrrelser og/eller assosierte symptom(er) som blir lindret ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak.
I ytterligere aspekter av oppfinnelsen er kombinatoriske formuleringer og koordinerte administreringsmetoder tilveiebrakt som anvender en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen (eller en farmasøytisk effektiv enantiomer, salt, solvat, hydrat, polymorf eller promedikament derav), og ett eller flere ytterligere aktive agens(er) som blir kombinatorisk formulert eller administrert koordinert med forbindelsen ifølge oppfinnelsen—hvilket gir en kombinatorisk formulering eller koordinert administreringsmetode som er effektiv til å modulere, dempe, behandle eller forhindre en målsøkt CNS-forstyrrelse, eller ett eller flere symptom(er) på denne i en pattedyr.
Eksempler på kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder i denne sammenheng er en terapeutisk forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med ett eller flere ytterligere eller supplementerende behandlings- midler eller -metoder for behandling av den målsøkte CNS-forstyrrelse eller symptom(er), for eksempel ett eller flere antidepresjonsmidler eller angstdempende agens(er) og/eller terapeutisk metode(er).
I relaterte utførelsesformer av oppfinnelsen kan forbindelsene omtalt heri anvendes i kombinasjonsterapi med minst ett andre terapeutisk agens eller metode. I denne sammenheng kan forbindelser ifølge oppfinnelsen administreres samtidig med eller i rekkefølge ved administrering av et andre terapeutisk agens, for eksempel et andre agens som virker ved å behandle eller forhindre den samme eller en forskjellig CNS-forstyrrelse eller symptom(er) for hvilke forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir administrert. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det andre terapeutiske agens kan kombineres i en enkelt sammensetning eller administreres i forskjellige sammensetninger. Det andre terapeutiske agens kan også være effektivt for behandling av og/eller forhindring av en CNS-forstyrrelse eller assosierte symptom(er) ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak. Den koordinerte administrering kan foretas simultant eller i rekkefølge i hvilken som helst rekkefølge, og det kan være et tidsrom hvorunder bare ett eller begge (eller alle) terapeutiske aktive midler, enkeltvis og/eller kollektivt, utøver sine biologisk aktiviteter og terapeutiske effekter. Et særpreget aspekt ved alle slike koordinerte behandlingsmetoder er at forbindelsen ifølge oppfinnelsen utøver minst en viss påviselig terapeutisk aktivitet ved lindring eller forhindring av den målsøkte CNS-forstyrrelse eller symptom(er) som beskrevet heri, og/eller utløser en fordelaktig klinisk respons, som kan ha eller ikke ha sammenheng med en sekundære klinisk respons tilveiebrakt ved det sekundære terapeutiske agens. Ofte vil den koordinerte administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen med et sekundært terapeutisk agens som påtenkt heri gi en øket terapeutisk respons utover den terapeutiske respons frembrakt ved hver av eller både forbindelsen ifølge oppfinnelsen og/eller det sekundære terapeutisk agens alene.
Da mange av CNS-forstyrrelsene og –symptomene som kan behandles eller forhindres ved bruk av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er kroniske, inngår i én utførelsesform kombinasjonsterapi som skifter mellom administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og et andre terapeutisk agens (dvs., alternerende terapi- opplegg mellom de to medikamenter, f.eks., med én ukes, en måneds, tre måneders, seks måneders, eller ett års intervaller). Alternerende medikament-opplegg i denne sammenheng vil ofte redusere eller til og med fjerne uheldige bivirkninger, slik som toksisitet, hvilke kan henge sammen med langtidsadministrering av én eller begge medikamenter alene.
I visse utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlings- metoder ifølge oppfinnelsen er det sekundære terapeutiske middel en norepinefrin-gjenopptaks- inhibitor. Eksempler på norepinefrin-gjenopptaksinhibitorer som er anvendelige i denne sammenheng innbefatter tertiære trisykliske aminer slik som amitriptyline, clomipramin, doxepin, imipramin, (+)-trimipramin, og sekundære trisykliske aminer innbefattet amoksapine, atomoxetine, desipramin, maprotiline, nortriptyline, og protriptyline.
I visse utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlings- metoder ifølge oppfinnelsen er det sekundære terapeutiske middel en serotonin-gjenopptaksinhibitor. Eksempler på andre serotonin-gjenopptaksinhibitorer som er anvendelige i denne sammenheng innbefatter citalopram, fluoxetin, fluvoksamin, (-)-paroxetin, sertralin og venlafaxin.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som blir tilveiebrakt heri, er det sekundære terapeutiske agens et anti-oppmerksomhetsunderskudd-forstyrrelses-behandlingsmiddel. Eksempler på anvendelige anti-oppmerksomhetsunderskudd-forstyrrelsesmidler for anvendelse i disse utførelsesformer innbefatter, men er ikke begrenset til, metylfenidat; dextroamfetamin; trisykliske antidepresjonsmidler, slik som imipramin, desipramin, og nortriptylin; og psykostimulanter, slik som pemolin og deanol.
I ytterligere utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder tilveiebrakt heri er det sekundære terapeutiske agens et antivanedannende agens. Eksempler på anvendelig anti-vanedannende midler innbefatter, men er ikke begrenset til trisykliske antidepresjonsmidler; glutamat-antagonister, slik som ketamin- HCl, dextrometorphan, dextrorphan-tartrat og dizocilpin (MK801); nedbrytende enzymer, slik som anestetiske midler og aspartat-antagonister; GABA-agonister, slik som baclofen og muscimol-HBr; gjenopptaksblokkere; nedbrytende enzymblokkere; glutamat-agonister, slik som D-sykloserin, karboksyfenylglycin, L-glutaminsyre, og cis-piperidin-2,3-dikarboksyl- syre; aspartat-agonister; GABA-antagonister slik som gabazin (SR-95531), saclofen, bicuculline, picrotoxin, og (+) apomorfin-HCl; og dopamin-antagonister, slik som spiperone- HCl, haloperidol, og (-) sulpiride.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutiske agens er et anti-alkohol- agens. Eksempler på anvendelige anti-alkohol-midler innbefatter, men er ikke begrenset til disulfiram og naltrexone.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutiske agens er et anti-nikotin- agens. Eksempler på anvendelige anti-nikotin-midler innbefatter, men er ikke begrenset til clonidin.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutisk agens et anti -opiat-agens. Eksempler på anvendelige anti-opiat-midler innbefatter, men er ikke begrenset til metadon, clonidin, lofexidin, levometadyl-acetat-HCl, naltrexone og buprenorphine.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutiske agens et anti -kokain-agens. Eksempler på anvendelige anti-kokain-midler innbefatter, men er ikke begrenset til desipramine, amantadine, fluoxidine, og buprenorphine.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutisk agens er et anti-lysergsyre- dietylamid("anti-LSD")agens. Eksempler på anvendelige anti-LSD-midler innbefatter, men er ikke begrenset til diazepam.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutiske agens er et anti-fencyclidin("anti-PCP")agens. Eksempler på anvendelige anti-PCP-midler innbefatter, men er ikke begrenset til haloperidol.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder tilveiebrakt heri er det sekundære terapeutiske agens er en appetitt -undertrykker. Eksempler på anvendelig appetitt-undertrykkere innbefatter, men er ikke begrenset til fenfluramine, fenylpropanolamin, og mazindol.
I enda ytterligere utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutiske agens er et anti-Parkinson's-sykdomsagens. Eksempler på anvendelige anti-Parkinson'ssykdomsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til dopamin-forløpere, slik som levodopa, L-fenylalanin og L-tyrosin; nevrobeskyttende midler; dopamin-agonister; dopamin-gjenopptaksinhibitorer; anticholinergika slik som amantadine og memantine; og 1,3,5-trisubstituerte adamantaner, slik som 1-amino-3,5-dimetyl-adamantan (Se, U.S. Patent nr. 4,122,193).
Pattedyr som er mottagelige for behandling ved til metodene ifølge oppfinnelsen innbefatter, men er ikke begrenset til, mennesker og andre pattedyr som lider av fra en CNS-forstyrrelse som er mottagelig for behandling eller gunstig inngrep ved bruk av et aktivt middel i stand til å inhibere gjenopptak av norepinefrin, serotonin, og/eller dopamin ved interferering med CNS-tilstandene som er gjenstand for behandling ved metodene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen innbefatter depresjon, så vel som en rekke forskjellige andre nevropsykiatriske tilstander og forstyrrelser. Andre forstyrrelser for hvilke forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være anvendelige innbefatter irritabel-tarm-syndrom; inflammatorisk tarm-sykdom; bulemi; anorexi; overvekt og relaterte spiseforstyrrelser; urinveisforstyrrelser, slik som stress-urininkontinens; vanedannende forstyrrelser (innbefattet avhengighet av nikotin, stimulanter, alkohol og opiater); degenerative sykdommer, innbefattet Alzheimers sykdom, amyotrop lateral sklerose og Parkinson’s sykdom; og pyretiske tilstander (innbefattet febere, og post- og peri-menopause- varmetokter). For hver av de forutgående forstyrrelser er kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder tilveiebrakt innenfor omfanget av oppfinnelsen, omfattende forbindelser ifølge oppfinnelsen koordinert administrert eller kombinatorisk formulert med et andre terapeutisk middel eller metode kjent for behandling av foreliggende forstyrrelse, og/eller ett eller flere symptom(er) forbundet med den.
Individer blir effektivt behandlet profylaktisk og/eller terapeutisk ved administrering til individet av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, som er effektiv til å behandle, dempe, forhindre eller fjerne en målsøkt CNS-forstyrrelse hos individet, og/eller ett eller flere symptom(er) forbundet med denne, for eksempel depresjon.
Administrering av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse til et pattedyr som har én eller flere av de forutgående CNS-forstyrrelser og/eller symptom(er) vil påviselig redusere, fjerne eller forhindre den målsøkte CNS-forstyrrelse og/eller forbundne symptom(er). I visse utførelsesformer vil administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse til et egnet testindivid gi en reduksjon i den målsøkte CNS-forstyrrelse, eller ett eller flere målsøkte symptom(er) forbundet med denne, slik som depresjon, på minst 10%, 20%, 30%, 50% eller mer, opp til en 75-90%, eller 95% eller større reduksjon i det éne eller flere målsymptom(er) sammenliknet med placebo-behandlete eller andre egnete kontrollindivider. Sammenliknbare effektivitetsnivåer forventes for hele området av CNS-forstyrrelser beskrevet heri, innbefattet alle forventete nevrologiske og psykiatriske forstyrrelser, så vel som alle andre CNS-tilstander og symptomer identifisert heri for behandling eller forebygging ved bruk av sammensetningene og metodene ifølge oppfinnelsen.
De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eventuelt formuleres med en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller forskjellige eksipienter, bærere, stabilisatorer, buffere, preserveringsmidler, etc. En "effektiv mengde," "terapeutisk mengde," "terapeutisk effektiv mengde," eller "effektiv dose" er en effektiv mengde eller dose av en aktiv forbindelse som er beskrevet heri som er tilstrekkelig til å utløse en ønsket farmakologisk eller terapeutisk virkning hos et pattedyr som typisk fører til en målbar reduksjon i en forekomst, hyppighet eller alvorlighet av ett eller flere symptom(er) forbundet med eller forårsaket av en CNS-forstyrrelse, innbefattet en nevrologisk eller psykologisk sykdom, tilstand eller forstyrrelse hos individet. I visse utførelsesformer, når en forbindelse ifølge oppfinnelsen blir administrert for å behandle en CNS-forstyrrelse, for eksempel depresjon, vil en effektiv mengde av forbindelsen være en tilstrekkelig mengde til å forsinke eller fjerne begynnelsen av symptomer på den målsøkt tilstand eller forstyrrelse in vivo. Terapeutisk effektivitet kan alternativt demonstreres ved en reduksjon i hyppigheten eller alvorligheten av symptomer forbundet med den behandlete tilstand eller forstyrrelse, eller ved å fjerne naturen, tilbakevendingen eller varigheten av symptomer forbundet med den behandlete tilstand eller forstyrrelse. Terapeutisk effektive mengder og dose-opplegg av sammensetningene ifølge oppfinnelsen, innbefattet farmasøytisk effektive salter, solvater, hydrater, polymorfer eller promedikamenter derav, vil lett kunne bestemmes av fagfolk på området, ofte basert på rutinemessige kliniske eller pasientspesifikke faktorer.
Egnete veier for administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til oral, i munnhulen, nasal, aerosol, topisk, transdermal, mukosal, injiserbar, langsom frigjøring, kontrollert frigjøring, iontoforese, sonoforese og andre vanlige avgivelsesveier, anordninger og metoder. Injiserbare avgivelsesmetoder er også påtenkt, innbefattet, men ikke begrenset til intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, intraspinal, intratekal, intracerebroventrikulær, intraarteriell og subkutan injeksjon.
Egnete effektive enhetsdosemengder av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner ifølge den foreliggende oppfinnelse for pattedyr kan ligge fra omtrent 1 til 1200 mg, 50 til 1000 mg, 75 til 900 mg, 100 til 800 mg, eller 150 til 600 mg. I visse utførelsesformer vil den effektive enhetsdose velges innenfor snevrere områder på for eksempel 10 til 25 mg, 30 til 50 mg, 75 til 100 mg, 100 til 150 mg, 150 til 250 mg eller 250 til 500 mg. Disse og andre effektive enhetsdosemengder kan administreres i én enkeltdose eller i form av multiple daglige, ukentlige eller månedlige doser, for eksempel i et doseringsopplegg omfattende fra 1 til 5, eller 2-3 doser administrert pr. dag, pr. uke, eller pr. måned. I eksempler på utførelsesformer blir doser på 10 til 25 mg, 30 til 50 mg, 75 til 100 mg, 100 til 200 (forventet dosestyrke) mg eller 250 til 500 mg administrert én, to, tre, eller fire ganger pr. dag. I mer detaljerte utførelsesformer blir doser på 50-75 mg, 100-150 mg, 150-200 mg, 250-400 mg, eller 400-600 mg administrert én gang daglig, to ganger daglig eller tre ganger daglig. I alternative utførelsesformer blir dosene beregnet basert på kroppsvekt og kan administreres for eksempel i mengder fra omtrent 0,5 mg/kg til omtrent 30 mg/kg pr. dag, 1 mg/kg til omtrent 15 mg/kg pr. dag, 1 mg/kg til omtrent 10 mg/kg pr. dag, 2 mg/kg til omtrent 20 mg/kg pr. dag, 2 mg/kg til omtrent 10 mg/kg pr. dag eller 3 mg/kg til omtrent 15 mg/kg pr. dag.
Mengden, timingen og formen for avgivelse av sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfattende en effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse vil bli rutinemessig justert på et enkelt grunnlag avhengig av slike faktorer som vekt, alder, kjønn, og tilstand hos den enkelte, akutthetsgraden av den målsøkte CNS-forstyrrelse og/eller relaterte symptomer, om administreringen er profylaktisk eller terapeutisk, og på grunnlag av andre faktorer som er kjent for å påvirke medikament-avgivelse, -absorbsjon, farmakokinetikk, innbefattet halveringstid og effektivitet. Et effektiv dose- eller multi-dosebehandlingsopplegg for forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil normalt velges som omtrent et minimalt doseringsopplegg som er nødvendig og tilstrekkelig for å hovedsakelig forhindre eller dempe ett eller flere symptom(er) på en nevrologisk eller psykiatrisk tilstand hos individet som beskrevet heri. Således vil etter administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse testindivider vise en 10%, 20%, 30%, 50% eller større reduksjon, opp til en 75-90%, eller 95% eller større reduksjon i ett eller flere symptomer forbundet med en målsøkt CNS-forstyrrelse, innbefattet enhver målsøkt nevropsykiatrisk forstyrrelse slik som depresjon, sammenliknet med placebo-behandlete eller andre egnete kontrollindivider.
I ytterligere aspekter av beskivelsen blir kombinatoriske formuleringer og koordinerte administreringsmetoder gjort kjent som anvender en effektiv mengde av en forbindelse som er beskrevet heri — hvilken gir en effektiv formulering eller metode til å dempe eller forhindre ett eller flere symptom(er) på en CNS-forstyrrelse hos et pattedyr.
Farmasøytiske doseformer av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt inneholde eksipienter som er kjent på området farmasøytisk formulering som er egnet for fremstillingen av doseenheter som omtalt ovenfor. Slik eksipienter innbefatter, uten å skulle være begrenset til, bindemidler, fyllmidler, smøremidler, emulgeringsmidler, oppslemningsmidler, søtningsmidler, smaksmidler, preserveringsmidler, buffere, fuktemidler, sprengningsmidler, brusemidler og andre vanlige eksipienter og additiver.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen for behandling av CNS-forstyrrelser, innbefattet depresjon, kan således innbefatte enhver enkelt eller en kombinasjon av de følgende: en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient; andre medisinske agens(er); farmasøytiske agens(er); adjuvanser; buffere; preserveringsmidler; fortynningsmidler; og forskjellige andre farmasøytiske additiver og midler som er kjente for fagmannen på området. Disse ytterligere formuleringsadditiver og -midler vil ofte være biologisk inaktive og kan administreres til pasienter uten å forårsake skadelige bivirkninger eller interaksjoner med det aktive agens.
Om ønsket kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres i en kontrollert-frigjøringsform ved bruk av en langsom-frigjøringsbærer, slik som en hydrofil, langsom-frigjøringspolymer. Eksempler på kontrollert-frigjøringsmidler i denne sammenheng innbefatter, men er ikke begrenset til hydroksypropylmetylcellulose, som har en viskositet i området på omtrent 100 cps til omtrent 100000 cps.
En forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse vil ofte formuleres og administreres i en oral doseform, eventuelt i kombinasjon med en bærer eller andre additiv(er). Egnete bærere som er vanlige i farmasøytisk formuleringsteknologi omfatter, men er ikke begrenset til mikrokrystallinsk cellulose, laktose, sukrose, fruktose, glukose, dekstrose eller andre sukkere, di-basisk kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, cellulose, metylcellulose, cellulosederivater, kaolin, mannitol, lactitol, maltitol, xylitol, sorbitol, eller andre sukker-alkoholer, tørr stivelse, dekstrin, maltodekstrin eller andre polysakkarider, inositol eller blandinger derav. Eksempler på orale enhetsdoseformer for anvendelse i denne oppfinnelse innbefatter tabletter, som kan fremstilles ved enhver vanlig metode for fremstilling av farmasøytiske orale enhetsdoseformer, kan anvendes ved fremstilling av orale enhetsdoseformer. Orale enhetsdoseformer, slik som tabletter, kan inneholde én eller flere ytterligere vanlige formuleringsbestanddeler, innbefattet, men er ikke begrenset til, frigjøringsmodifiserende midler, glidemidler, kompresjonshjelpemidler, sprengningsmidler, smøremidler, bindemidler, smaksmidler, smaksforbedringsmidler, søtningsmidler og/eller preserveringsmidler. Egnete smøremidler innbefatter stearinsyre, magnesiumstearat, talkum, kalsiumstearat, hydrogenerte vegetabilske oljer, natriumbenzoat, leucin-carbowax, magnesiumlaurylsulfat, kolloidalt silisiumdioksid og glyserylmonostearat. Egnete glidemidler innbefatter kolloidal silika, glødet silisiumdioksid, silika, talkum, glødet silika, gips og glyseryl-monostearat. Substanser som kan anvendes for belegg innbefatter hydroksypropylcellulose, titanoksid, talkum, søtningsmidler og fargemidler. De forutnevnte brusemidler og sprengningsmidler er anvendelige i formulering av raskt-sprengende tabletter kjent for fagmannen på området. Disse sprenger typisk i munnen på mindre enn ett minutt, og fortrinnsvis på mindre enn tretti sekunder. Med brusemidler menes et par, typisk en organisk syre og et karbonat eller bikarbonat. Slike rasktvirkende doseformer ville være anvendelig for eksempel ved forebygging eller behandling av akutt anfall av panikk-forstyrrelse.
Forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles og administreres i enhver av en rekke forskjellige inhalasjons- eller nasale avgivelsesformer som er kjente på området. Anordninger i stand til å avgi aerosoliserte formuleringer av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse i nesehulen eller pulmonær alveoli hos en pasient, innbefatter utmålt-doseinhalator, forstøvere, tørr-pulvergeneratorer, sprøyter og liknende. Pulmonær avgivelse til lungene for rask transitt gjennom det alveolær epithel til blodstrømmen kan være særlig anvendelig ved behandling av truende forekomster av slagtilfeller eller panikk-forstyrrelse. Metoder og sammensetninger som er egnet for pulmonær avgivelse av medikamenter for systemisk virkning er velkjente på området. Egnete formuleringer hvori bæreren er en væske for administrering, som for eksempel av en nesespray eller som nesedråper, kan inneholde vandige eller oljeaktige løsninger av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og hvilke(n) som helst ytterligere aktiv(e) eller inaktiv(e) bestanddel(er).
Intranasal avgivelse muliggjør passasje av aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen til blodstrømmen direkte etter administrering av en effektiv mengde av forbindelsen til nesen uten behov for at produktet skal avsettes i lungen. I tillegg kan intranasal avgivelse gi direkte eller øket avgivelse av den aktive forbindelse til CNS’et. I disse og andre utførelsesformer kan intranasal administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen være fordelaktig for behandling av en rekke forskjellige CNS-forstyrrelser, innbefattet depresjon, ved tilveiebringelse av rask absorbsjon og CNS-leveranse.
For intranasal og pulmonær administrering vil en flytende aerosolformulering ofte inneholde en aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen kombinert med et dispergeringsreagens og/eller et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel. Alternativt kan tørr-pulver-aerosolformuleringer inneholde en findelt fast form av foreliggende forbindelse og et dispergeringsreagens som muliggjør lett dispergering av de tørre pulver partikler. Ved enten flytende eller tørr -pulver-aerosol- formuleringer må formuleringen forstøves til små, flytende eller faste partikler for å sikre at den forstøvete dose når slimhinnene i nesegangene eller lungen.
Betegnelsen "aerosolpartikkel" blir anvendt heri til å beskrive en flytende eller fast egnet partikkel med en tilstrekkelig liten partikkel-diameter, f.eks., i et område fra omtrent 2-5 mikron for nasal eller pulmonær fordeling til målsøkte slimhinner eller alveolære membraner.
Andre hensyn er konstruksjonen av avgivelsesanordningen, ytterligere komponenter i formuleringen og partikkelegenskaper. Disse aspekter av nasal eller pulmonær administrering av medikamenter er velkjente på området, og manipulering av formuleringer, forstøvningsmidler og konstruksjon av avgivelsesanordninger ligger innenfor kunnskapen til fagmannen på området.
Ytterligere sammensetninger og metoder ifølge oppfinnelsen er tilveiebrakt for topisk administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse for behandling av CNS-forstyrrelser, innbefattet depresjon. Topiske sammensetninger kan inneholde en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og enhver annen aktiv el ler inaktiv komponent(er) som er inntatt i en dermatologisk eller mukosal akseptabel bærer, innbefattet i form av aerosolsprays, pulvere, hudplastere, sticks, granuler, kremer, pastaer, geler, losjoner, siruper, salver, impregnerte svamper, bomullsapplikatorer eller som en løsning eller suspensjon i en vandig flytende, ikke-vandig væske, olje-i-vannemulsjon, eller vann-i-olje-væske-emulsjon. Disse topiske sammensetninger kan omfatte en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse oppløst eller dispergert i en del vann eller annet løsningsmiddel eller væske som skal innføres i den topiske sammensetnings -eller avgivelsesanordning. Det vil være klart at den transdermale administreringsvei kan hjelpes ved anvendelse av en dermal penetreringsforsterker kjent for fagmannen på området.
Formuleringer som er egnet for slike doseformer innbefatter eksipienter som er vanlig anvendt deri, særlig midler, f.eks. struktur eller matrisse, for å opprettholde absorbsjonen av medikamentet over lang tid, for eksempel 24 timer. Et én-gang-daglig transdermalt plaster er særlig anvendelig for en pasient som lider av generell angstforstyrrelse.
Enda ytterligere formuleringer av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse er tilveiebrakt for parenteral administrering, innbefattet vandige og ikkevandige sterile injeksjonsløsninger som eventuelt kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostatika og/eller oppløselige forbindelser som gjør formuleringen isoton med blodet til pattedyret; vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan innbefatte oppslemningsmidler og/eller fortykningsmidler; dispersjoner; og emulsjoner.
Formuleringene kan presenteres i enhet-dose- eller multi-dose-beholdere. Farmasøytisk akseptable formuleringer og bestanddeler vil typisk være sterile eller lett steriliserbare, biologisk inerte og lette å administrere. Parenterale preparater inneholder typisk buffermidler og preserveringsmidler og kan være frysetørket for rekonstituering på administreringstidspunktet.
Parentale formuleringer kan også innbefatte polymere for forlenget frigjøring etter parenteral administrering. Slik polymere materialer er velkjente for fagfolk på det farmasøytiske formuleringsområdet. Ekstemporane injeksjonsløsninger, emulsjoner og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granulater og tabletter av den typen som tidligere er beskrevet. Foretrukne enhetsdoseformuleringer er slike som inneholder en daglig dose eller enhet, daglig sub-dose, som beskrevet ovenfor heri, eller en passende fraksjon derav, av de(n) aktive bestanddel(er).
I mer detaljerte utførelsesformer kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse være innkapslet for avgivelse i mikrokapsler, mikropartikler eller mikrosfærer, som er fremstilt for eksempel ved koaserveringsteknikker eller ved grenseflatepolymerisering, for eksempel hydroksymetylcellulose eller gelatin-mikrokapsler og poly(metylmetakrylat) mikrokapsler, henholdsvis, i kolloidal-medikament-avgivelsessystemer (for eksempel liposomer, albumin-mikrosfærer, mikroemulsjoner, nanopartikler og nanokapsler) eller i makroemulsjoner.
De følgende eksempler illustrerer visse utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse samt referanse eksempler for sammenligning, og må ikke ansees som begrensende for den foreliggende beskrivelse.
Eksempel I
Syntesefremgangsmåter for fremstilling av substituerte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner
Selv om mange av de nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til metoder som er kjente for fagmannen på området, kan de også dannes for eksempel i henhold til eksemplene på reaksjonsskjemaer angitt nedenfor. Skjønt disse nye skjemaer anvender forskjellige mellomprodukter og utgangsmaterialer, skal det være klart at de illustrerte fremgangsmåter også er anvendelige på forbindelser med alternativ struktur, substituentmønstere eller stereokjemi som er vist i disse skjemaer.
Med hensyn til de følgende synteseskjemaer, og som ellers anvendt heri med mindre noe annet er spesifisert, er Ar en fenylgruppe substituert med to substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, en usubstituert naftylgruppe eller en naftylgruppe som har 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy,
C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, og
R og R1er valgt fra, for eksempel, hydrogen, C1-6-alkyl, halogen(C1-6)alkyl, C3-9-sykloalkyl, C1-5-alkoksy(C1-6)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, karbamat, halogen(C1-3)alkoksy(C1-6)alkyl, C1-3-alkylamino(C1-6)alkyl, og
di(C1-3)alkylamino(C1-6)alkyl, cyano(C1-6)alkyl, metyl, etyl, trifluormetyl, trifluoretyl og 2-metoksyetyl.
Reaksjonsskjema 1 nedenfor viser generelt et eksempel på en fremgangsmåte for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-analoger ut fra det tilsvarende 2-brom-2-arylacetat eller 2-klor-2-arylacetat. Brom- eller kloracetatet reagerer med acrylonitril og gir metyl-2-cyano-1-arylsyklopropankarboksylatet, som deretter blir redusert til amino-alkoholen med reduksjonsmidler slik som litiumaluminumhydrid (LAH) eller natriumaluminumhydrid (SAH) eller NaBH4med ZnCl2. Syklisering av aminoalkoholen med SOCl2eller POCl3vil gi 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanet.
Sykliseringen av substituert 4-aminobutan-1-ol med SOCl2eller POCl3til pyrrolidinringsystemet ble rapportert av Armarego et al., J. Chem. Soc. [Avsnitt C: Organic] 19:3222-9, (1971), og i Szalecki et al., Patent publikasjon PL 120095 B2, CAN 99:158251. Oksalylklorid, fosfortribromid, trifenylfosfordibromid og oksalyl - bromid kan anvendes i den samme hensikt. Metyl-2-brom-2-arylacetatet eller metyl-2-klor-2-arylacetatet kan syntetiseres ut fra substituert benzoylaldehyd eller metyl-2-arylacetat som vist i Reaksjonsskjema 1A.
REAKSJONSSKJEMA 1
Reagenser: (a) NaOMe; (b) LiAlH4; (c) SOCl2; (d) POCl3; (e) NaOH eller NH .
3H2O REAKSJONSSKJEMA 1A
Reagenser: (a) CHCl3, NaOH; (b) SOCl2; (c) MeOH; (d) NaBrO3, NaHSO3
Reaksjonsskjema 2 nedenfor illustrerer et annet eksempel på en fremgangsmåte for omdannelse av metyl-2-cyano-1-arylsyklopropankarboksylat til en ønsket forbindelse eller et mellomprodukt. Hydrolyse av cyanoesteren gir kaliumsaltet som deretter kan omdannes til cyanosyren. Reduksjon og syklisering av 2-cyano-1-arylsyklopropankarboksylsyren med LAH eller LiAlH(OMe)3i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Tetrahedron 45:3683 (1989) vil danne 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan. I tillegg kan cyano-1-arylsyklopropankarboksylsyren hydrogeneres og sykliseres til et amid, som deretter blir redusert ti l 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan.
REAKSJONSSKJEMA 2
Reagenser: (a) NaOMe; (b) KOH; (c) HCl; (d) LiAlH(OMe)3, eller LAH, eller SAH, så HCl; (e) H2/Pd eller H2/Ni Reaksjonsskjema 3 nedenfor viser et alternativt eksempel på en fremgangsmåte for omdannelse av metyl-2-cyano-1-arylsyklopropankarboksylatet til en ønsket forbindelse eller et mellomprodukt. Metyl-2-cyano-1-arylsyklopropankarboksylatet blir redusert og syklisert til 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2-on, som deretter blir redusert til 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan [Marazzo, A. et al., Arkivoc 5:156-169, (2004)].
REAKSJONSSKJEMA 3
Hydrogenering
Syklisering Reduksjon
a b
Reagenser: (a) H2/Pd eller H2/Ni; (b) B2H6eller BH3eller LAH, deretter HCl
Reaksjonsskjema 4 nedenfor gir et annet eksempel på en fremgangsmåte til å fremstille 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-analoger. Omsetning av 2-arylacetonitril med ( ±)-epiklorhydrin gir omtrent et 65% utbytte av 2-(hydroksymetyl)-1-arylsyklopropankarbonitril (85% cis) med trans-isomeren som et av biproduktene [Cabadio et al., Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42 (1978); Mouzin et al., Synthesis 4:304-305 (1978)]. Metyl-2-cyano-1-arylsyklopropankarboksylatet kan deretter reduseres til amino-alkoholen med et reduksjonsreagens slik som LAH, SAH eller NaBH4med ZnCl2eller ved katalytisk hydrogenering. Syklisering av aminoalkoholen med SOCl2eller POCl3gir 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanet. Sykliseringen av det substituerte 4-aminobutan-1-ol med SOCl2eller POCl3til pyrrolidin-ringsystemet har blitt rapportert tidligere [Armarego et al., J. Chem. Soc. [Avsnitt C: Organic] 19:3222-9 (1971); Patentpublikasjon PL 120095 B2, CAN 99:158251).
REAKSJONSSKJEMA 4
Reagenser: (a) NaHMDS; (b) LAH eller katalytisk hydrogenering; (c) SOCl2; (d) POCl3; (e) NaOH
Reaksjonsskjema 5 gir et eksempel på en fremgangsmåte for syntetisering av (1R, 5S)-(+)-1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanene. Ved bruk av (S)-(+)-epiklorhydrin som utgangsmateriale i den samme fremgangsmåte som er beskrevet i Skjema 4 vil man sikre et sluttprodukt med 1-R-chiralitet [Cabadio, S. et al., Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42 (1978)].
REAKSJONSSKJEMA 5
A
Reagenser: (a) NaHMDS; (b) LAH eller katalytisk hydrogenering; (c) SOCl2; (d) POCl3; (e)
Reaksjonsskjema 6 gir et eksempel på en fremgangsmåte for å fremstille (1S,5R)-(-)-1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanene. Ved bruk av (R)-(-)-epiklorhydrin som utgangsmateriale i den samme fremgangsmåte som er beskrevet i Skjema 4 vil man sikre et sluttprodukt med 1-S- chiralitet [Cabadio, S. et al., Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42 (1978)].
REAKSJONSSKJEMA 6
Reagenser: (a) NaHMDS; (b) LAH eller katalytisk hydrogenering; (c) SOCl2; (d) POCl3; (e)
Reaksjonsskjema 7 gir et alternativt eksempel på en på fremgangsmåte for omdannelse av 2-(hydroksymetyl)-1-arylsyklopropankarbonitrilet til en ønsket forbindelse eller et mellomprodukt ved en oksidasjons- og sykliseringsreaksjon. Anvendelse av chirale utgangsmaterialer (+)-epiklorhydrin eller (-)-epiklorhydrin vil føre til de tilsvarende (+)- eller (-)-enantiomerer og tilsvarende chirale analoger gjennom de samme reaksjons- sekvenser.
REAKSJONSSKJEMA 7
Reagenser: (a) NaNH2; (b) KMnO4; (c) H2/Ni eller Pt; (d) B2H6eller BH3eller LAH, deretter HCl
Reaksjonsskjema 8 gir et eksempel på en fremgangsmåte for omdannelse av epiklorhydrinet til en ønsket forbindelse eller et mellomprodukt ved en substitusjons - og sykliseringsreaksjon. Omsetningen av metyl-2-arylacetat med epiklorhydrin gir metyl-2-(hydroksymetyl)-1-arylsyklopropankarboksylat med den ønskete cis-isomer som hovedprodukt. Alkoholen blir omdannet til en OR3-gruppe slik som -O-mesylat, -O-tosylat, -O-nosylat, -O-brosylat, -O-trifluormetansulfonat. Deretter blir OR3erstattet med et primært amin NH2R4, hvor R4er en nitrogenbeskyttelsesgruppe slik som en 3,4-dimetoksy-benzylgruppe eller annen kjent beskyttelsesgruppe.
Nitrogenbeskyttelsesgrupper er velkjente for fagmannen på området, se for eksempel, "Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley og Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 7; "Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry ", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2; T. W. Green og P. G. M. Wuts i " Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3dje utgave, John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., 1999. Når nitrogenbeskyttelsesgruppen ikke lenger er nødvendig, kan den fjernes ved velkjente metoder på området. Denne substitusjonsreaksjonen blir etterfulgt av en sykliseringsreaksjon som gir amidet, som deretter reduseres til et amin med et reduksjonsreagens slik som LAH. Til slutt blir beskyttelsesgruppen fjernet og gir 1 -aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-analogene. Anvendelse av chiralt (S)-(+)-epiklorhydrin som utgangsmateriale fører til (1R,5S)-(+)-1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-analogene ved den samme reaksjon sekvens. På liknende måte vil (R)-(-)-epiklorhydrin føre til (1S,5R)-(-)-1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-analogene.
REAKSJONSSKJEMA 8
S klopropanering
c Fortrengning Syklisering
4
Reagenser: (a) NaNH2; (b) MsCl; (c) R4NH2; (d) LAH eller SAH eller BH3; (e) HCl
Reaksjonsskjema 9 gir et eksempel på en fremgangsmåte for omdannelse av diolen til
en ønsket forbindelse eller mellomprodukt. Reduksjon av diesteren gir diolen som
deretter blir omdannet til en OR3-gruppe slik som et -O-mesylat, -O-tosylat,
-O-nosylat, -O-brosylat, -O-trifluormetansulfonat. Deretter blir OR3erstattet med et
primært amin NH2R6, hvor R6er en nitrogenbeskyttelsesgruppe slik som en 3,4-
dimetoksy-benzylgruppe eller andre beskyttelsesgrupper som er kjente på området (f.eks. allylamin, tert-butylamin). Når nitrogenbeskyttelsesgruppen ikke lenger er
nødvendig, kan den fjernes ved kjente metoder for fagmannen på området.
REAKSJONSSKJEMA 9
Reagenser: (a) NaOMe; (b) NaBH4; (c)MsCl; (d) NH3, deretter HCl; (e) R6NH2; (f) H2/Pd eller sur avbeskyttelse, deretter HCl
Reaksjonsskjema 10 gir et eksempel på en fremgangsmåte for oppløsning av det racemiske 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan i enantiomerer. Atskillelsen av aminer gjennom vinsyresalter er generelt kjent for fagmannen på området. For eksempel ved bruk av O,O-dibenzoyl-2R,3R-vinsyre (fremstilt ved acylering av L(+)-vinsyre med benzoylklorid) i dikloretan/metanol/vann kan racemisk metamfetamin atskilles i 80-95% utbytte med en optisk renhet av 85-98% [Synthetic Communications 29:4315-4319 (1999)].
REAKSJONSSKJEMA 10
Reagenser: (a) L-(-)-DBTA; (b) NaOH, deretter HCl i IPA; (c) D-(+)-DBTA
Reaksjonsskjema 11 gir et eksempel på en fremgangsmåte for fremstillingen av 3 -alkyl-1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-analoger. Disse alkylerings- eller reduktivaminerings- reaksjonsreagenser og betingelser er generelt velkjente for fagmannen på området.
REAKSJONSSKJEMA 11
R= Me, Et, propyl, i-propyl, syklopropyl, i-butyl, etc.
Enantiomerer av forbindelser innenfor den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 12 ved atskillelse gjennom en chiral kromatografi.
REAKSJONSSKJEMA 12
Alternativt kan enantiomerer av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles som vist i reaksjonsskjema 13 ved bruk dealkylerings- reaksjonsbetingelser eksemplifisert i skjema 11.
REAKSJONSSKJEMA 13
Alkylering
eller
Reduktiv aminering
Alkylering
eller
Reduktiv aminering
Reaksjonsskjema 14 gir et eksempel på en fremgangsmåte for fremstilling noen N-metyl-1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-analoger. Det felles mellomprodukt N-metyl- brommaleid syntetiseres i en sats etterfulgt av Suzuki-koblinger med de forskjellige substituerte arylboronsyrer. Syklopropaneringer blir derpå utført for å oppnå imidene, som deretter blir redusert med boran for å gi de ønskete forbindelser.
REAKSJONSSKJEMA 14
Reagenser og betingelser: (a) MeNH o
2, THF, 10 C, 1.5 h; (b) NaOAc, Ac2O, 60 oC, 2 h; (c) PdCl2(dppf), CsF, dioksan, 40 oC, 1-6 h; (d) Me3SOCl, NaH, THF, 50-65 oC, 2-6 h; (e) 1M BH o
3/THF, 0 C; 60 oC 2 h (f) HCl, Et2O
Reaksjonsskjema 15 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 15
Reaksjonsskjema 16 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 16
Reaksjonsskjema 17 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 17
Reaksjonsskjema 18 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner. Anvendelse av chirale utgangsmaterialer (+)-epiklorhydrin eller (-)-epiklorhydrin vil føre til de tilsvarende chirale analoger gjennom de samme reaksjons- sekvenser.
REAKSJONSSKJEMA 18
BH3/THF
eller LAH,
deretter HCl
Reaksjonsskjema 19 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 19
R= propyl, butyl, etc.
Reaksjonsskjema 20 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 20
R= tert-butyl, etc.
Reaksjonsskjema 21 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av 3- og/eller 4-subsititutert 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 21
Reaksjonsskjema 22 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av 3- og/eller 4-subsitituterte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 22
Reaksjonsskjema 23 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av 3- og/eller 2-subsitituterte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 23
Reaksjonsskjema 24 viser en ytterligere metodikk for fremstil ling av 2- og/eller 3-subsitituterte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 24
Reaksjonsskjema 25 viser en ytterligere generisk metodikk for fremstilling av 1 -aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 25
Reaksjonsskjema 26 viser en annen generisk metodikk for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 26
c d
Reduksjon Avbeskyttelse
dealkylering
Eksempel II
Fremstilling av aza-substituert-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid- forbindelser og enantiomerer derav
A. Syntese av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Til en omrørt løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid (30,0 g, 132 mmol) i 37% vandig formaldehyd (25,8 ml) sattes maursyre (32,4 ml). Den resulterende løsning ble rørt ved 90 °C i 6 h. Reaksjonen ble deretter fortynnet med vann (100 ml) og 2 N vandig natriumhydroksid tilsatt innti l pH var høyere enn 9. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2(2 x 200 ml), og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (200 ml), tørket (MgSO4) og konsentrert under vakuum og ga tittelforbindelsen (25,0 g, 79% utbytte) som en oransje olje: LC (ELS) / MS: >99%, m/z 242,1 [C12H13Cl2N+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,94 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J = 7,9 Hz), 1,73 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 1,80 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,78 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 3,35 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,54 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
B. Syntese av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
En omrørt løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid (19,3 g, 72,9 mmol) i CH2Cl2(100 ml) ble gjort basisk med 2 N NaOH (100 ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2(2 x 100 ml), og de kombinerte ekstrakter tørket, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i acetonitril (200 ml) og brometan (15,9 g, 146 mmol) tilsatt ved romtemperatur.
Blandingen ble rørt i 4 h hvorunder en hvit felling ble dannet. Etter denne tiden ble reaksjonen inndampet under redusert trykk og deretter behandlet med 2 N NaOH (200 ml). Etterfølgende ekstraksjon med CH2Cl2(3 x 100 ml), tørking de kombinerte ekstrakter (MgSO4), filtrering og konsentrasjon under redusert trykk ga en rå rest.
Denne resten ble renset ved å føre den gjennom en silikagelplugg under eluering med eter, hvilket ga tittelforbindelsen (12,4 g, 66%) som en klar, viskøs olje. Dette materialet ble deretter anvendt direkte for enten chiral atskillelse eller hydrokloridsalt -dannelse som vist i Eksempel II, avsnitt D nedenfor.
C. Syntese av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Til en omrørt løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid (10,0 g, 43,8 mmol) i DMF (20 ml) sattes 2-jodetan (9,67 g, 56,9 mmol) og DIPEA (7,35 g, 56,9 mmol). Den resulterende løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 6 h. Etter denne tiden ble løsningsmiddelet fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i CH2Cl2(50 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (2 x 50 ml), 2 N natriumhydroksid (50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske ble tørket (Na2SO4) og konsentrert under vakuum. Tre reaksjoner ble kjørt parallelt og ble deretter slått sammen for rensing ved kolonnekromatografi (silikagel, EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen (17,3 g, 49% utbytte) som en gul olje: LC (ELS) / MS: 91%, m/z 271,6 [C14H17Cl2N+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,75 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 8,1 Hz), 1,05 (dd, 6H, J = 4,7 Hz, J = 6,3 Hz), 1,44 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 1,67 (td, 1H, J = 3,9 Hz, J = 8,0 Hz), 2,50 (m, 3H), 3,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
D. Chirale separasjonsbetingelser og hydrokloridsalt-dannelse
De 3 racemiske blandinger syntetisert ovenfor i Avsnitt A, B og C i dette Eksempel II ble underkastet chiral kromatografi ved bruk av de følgende betingelser:
1: Chiralcel OD-kolonne, 4,6 mm x 250 mm; 99:1 heptaner/i-propanol med 0,1% DEA tilsatt; 100 ml/min; 275 nm; 50 mg/ml påsetting. Topp A eluerte ved 13 minutter og topp B eluerte ved 14,5 minutter.
2: Chiralcel OD-kolonne, 4,6 mm x 250 mm; 90:10 heptaner/etanol med 0,1% TFA tilsatt; 100 ml/min; 275 nm; 50 mg/ml påsetting. Topp A eluerte ved 9 minutter og topp B eluerte ved 27 minutter.
3: Chiralcel OD-kolonne, 4,6 mm x 250 mm; 93:7 heptaner/etanol med 0,1% TFA tilsatt; 100 ml/min; 275 nm; 50 mg/ml påsetting. Topp A eluerte ved 12 minutter og topp B eluerte ved 19 minutter.
De tilsvarende fraksjoner ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i CH2Cl2, vasket med 2 N natriumhydroksid, tørket (Na2SO4) og løsningsmiddelet fjernet under vakuum og ga den tilsvarende fri base.
Til en omrørt løsning av den tilsvarende fri base i CH2Cl2(1 g/ml) sattes 2 M HCl i eter (2 ekv.). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 16 h. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet under redusert trykk, og det resulterende salt ble oppslemmet i eter og samlet på en glassfritte. Etterfølgende vasking med eter og tørking under vakuum ga det ønskete hydrokloridsalt angitt nedenfor.
(1) (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
7,72 g (88%), hvitt faststoff: LC (ELS) / MS: 98,8%, m/z 242 [C12H13Cl2N]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,21 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 2,04 (td, 1H, J = 4,3 Hz, J = 8,6 Hz), 2,32 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 6,9 Hz), 2,92 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 3,30 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, J = 11,0 Hz), 4,11 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 10,9 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,3 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 136,1, 131,6, 130,3, 129,6, 127,6, 124,5, 58,5, 55,2, 39,3, 28,5, 22,0, 14,5; [ α]<25>D-65,8° (c 1,00, metanol); Anal. Ber. for C12H14Cl3N: C, 51,73; H 5,06; N, 5,03. Funnet: C, 51,68; H 5,14; N, 4,92.
(2) (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
7,74 g (88%), hvitt faststoff: LC (ELS) / MS: 99,3%, m/z 242 [C12H13Cl2N]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,21 (t, 1H, J = 7,8Hz), 2,04 (td, 1H, J = 4,3 Hz, J = 8,6 Hz), 2,33 (m, 1H), 2,91 (m, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 11,0 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 10,9 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,3 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,3Hz);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 138,6, 133,4, 132,2, 131,4, 129,6, 127,0, 60,3, 57,4, 41,6, 31,1, 23,9, 16,7; [ α]<25>D+67,0° (c 1,00, metanol); Anal. Ber. for C12H14Cl3N: C, 51,73; H 5,06; N, 5,03. Funnet: C, 51,78; H 4,96; N, 4,97.
(3) (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
2,31 g (45%), hvitt faststoff: LC (ELS) / MS: >99%, m/z 256 [C13H15Cl2N+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,19 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 1,52 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,03 (td, 1H, J = 4,1 Hz, J = 8,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 4,7 Hz, J = 6,7 Hz), 3,23 (m, 4H), 3,93 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 10,8 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J = 10,8 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,3Hz);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 136,8, 131,3, 130,1, 129,6, 127,7, 125,0, 56,4, 53,4, 49,9, 28,7, 21,5, 15,0, 9,4; [ α]<25>D-62,7° (c 1,096, metanol); Anal. Ber. for C13H16Cl3N: C, 53,36; H 5,51; N, 4,79. Funnet: C, 52,78; H 5,24; N, 4,71.
(4) (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
3,64 g (56%), hvitt faststoff: LC (ELS) / MS: 97%, m/z 256 [C13H15Cl2N+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,18 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 1,52 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,02 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,92 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 137,5, 131,7, 130,1, 129,8, 128,2, 125,6, 57,2, 54,0, 50,5, 29,4, 22,2, 15,8, 9,8; [ α]<25>D+69,2° (c 1,1, metanol); Anal. Ber. for C13H16Cl3N: C, 53,36; H 5,51; N, 4,79. Funnet: C, 52,71; H 5,23; N, 4,65.
(5) (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
5,61 g hvitt faststoff: LC (ELS) / MS: >99%, m/z 270 [C14H17Cl2N+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,15 (t, 1H, J = 7,7Hz), 1,55 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 2,02 (td, 1H, J = 4,4 Hz, J = 8,7 Hz), 2,50 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 6,7 Hz), 3,28 (m, 3H), 3,89 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 11,0 Hz), 4,08 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 10,9 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 136,9, 131,7, 130,1, 129,6, 127,7, 125,3, 58,6, 55,1, 52,2, 28,8, 21,7, 17,1, 14,9; [ α]<25>D-74,1° (c 1,00, metanol); Anal. Ber. for C14H18Cl3N: C, 54,83; H, 5,92; N, 4,57. Funnet: C, 54,50; H, 5,85; N, 4,42.
(6) (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
5,20 g, hvitt faststoff: LC (ELS) / MS: >99%, m/z 270 [C14H17Cl2N+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,15 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 1,55 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 2,01 (td, 1H, J = 4,4 Hz, J = 8,7 Hz), 2,50 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 6,7 Hz), 3,26 (ddd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 14,6 Hz, J = 28,8 Hz), 3,90 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 11,0 Hz), 4,08 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 10,9 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 137,0, 131,2, 129,9, 128,5, 127,3, 124,0, 58,0, 55,0, 50,7, 29,1, 20,9, 17,4, 14,2; [ α]<25>D+76,8° (c 1,00, metanol); Anal. Ber. for C14H18Cl3N: C, 54,83; H, 5,92; N, 4,57. Funnet: C, 54,69; H, 5,82; N, 4,44.
Eksempel III
Fremstilling av 1-(3,4-iklorfenyl)-3-propyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid ved bruk av Reaksjonsskjema 19
Til en 3-halset kolbe under nitrogen sattes 1-(3,4-diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (30 g) og vannfritt DMF (220 ml). Blandingen ble deretter avkjølt til mellom 0 og 10ºC ved bruk av et is/salt/vann-bad. På dette punktet ble natriumhydrid (4,68 g) tilsatt porsjonsvis over omtrent 1 h. Signifikant gassfrigjøring ble observert etter tilsetning av natriumhydridet. Etter avslutning av tilsetningen ble reaksjonen rørt i 30 min ved romtemperatur før tilsetning av brompropan (17 ml). Reaksjonen ble deretter rørt natten over ved romtemperatur. TLC av reaksjonsblandingen viste ikke noe utgangsmateriale. Reaksjonen ble behandlet ved å sette reaksjonsblandingen dråpevis til kaldt vann (<10ºC). Dette førte til en oppslemming; det faste stoffet ble oppløst etter tilsetning av etylacetat (500 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige re-ekstrahert med etylacetat (1 l). De organiske deler ble igjen skilt fra og vasket med vann (2 x 500 ml) og saltvann (2 x 500 ml), hvilket førte til dannelsen av en emulsjon. Emulsjonen ble separert etter tilsetning av mer vann (500 ml) og etylacetat (500 ml). De organiske deler ble deretter skilt fra, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum og ga en brun olje (36,8 g).
En prøve ble sent til 1H NMR (GMCP408A), og dette viste det rå produkt (36,8 g, 94% utbytte, renhet >90%). Dette ble anvendt direkte i reduksjonstrinnet.
Til en 3-halskolbe under nitrogen sattes imidet (36,8 g) i THF (300 ml). Blandingen ble avkjølt til 0ºC, og 1 M BH3i THF ble tilsatt dråpevis. Etter avslutning av tilsettingen ble reaksjonen varmet ved tilbakeløp i 4 h. TLC av reaksjonsblandingen viste at ikke noe utgangsmateriale var igjen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0ºC og behandlet med 6 N HCl (470 ml). Den behandlete blandingen ble deretter inndampet i vakuum til et volum på omtrent 300 ml. Blandingen ble igjen avkjølt til 0ºC og gjort basisk med 750 ml 5 M NaOH løsning. Blandingen ble deretter ekstrahert med DCM (2 x 1 l). De organiske deler ble deretter tørket, filtrert og inndampet i vakuum. Materialet ble underkastet kolonnekromatografi (98% DCM: 2% metanol: 0,1% ammoniakk).
Imidlertid førte dette til isolasjon av bare blandete fraksjoner. Et alternativt løsningsmiddelsystem ved bruk av 20% etylacetat: 80% heksan ble anvendt. Tre sett av fraksjoner ble oppnådd. Prøver av hvert sett av fraksjoner ble analysert ved<1>H NMR og viste at to sett av fraksjoner (kalt A og C) inneholdt hovedsakelig produkt med små mengder av forurensninger tilstede. Det tredje sett av fraksjoner (kalt B) ble vist å inneholde bare en liten mengde produkt med signifikante andre forurensninger tilstede. A og C settene av fraksjoner ble slått sammen (7,7 g) og oppløst i dietyleter (8 ml) før de ble avkjølt til 0ºC. På dette punkt ble 1 M HCl i eter (143 ml) satt forsiktig til blandingen under dannelse av saltet. Oppslemmingen ble rørt i 30 min ved 0°C før den ble filtrert. Saltet ble deretter tørket i ovn natten over ved omgivelsestemperatur. Dette ga produktet som et hvitt faststoff (6,08 g, 18,2%).<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,28 (1H, brs, NH<+>), 7,62-7,59 (2H, m, ArH), 7,28-7,25 (1H, m, ArH), 3,97-3,90 (1H, m, NCH2), 3,63-3,44 (3H, m, NCH2), 3,09-3,01 (2H, m, NCH2), 2,21-2,16 (1H, m, CH), 1,88 (1H, t, J = 5,4 Hz, CH2), 1,77-1,69 (2H, m, CH2CH3), 1,11 (1H, obs t, J = 7,3 Hz, CH2), 0,87 (3H, obs t, J = 7,3 Hz, CH3);<13>C NMR (75 MHz, δ-CDCl3) δ 140,5, 131,1, 130,4, 129,1, 128,9, 127,1, 56,5, 55,8, 54,5, 29,3, 23,4, 18,2, 15,9, 10,8; MS (m/z) 270 (MH<+>, 100).
Eksempel IV
Fremstilling av (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-propyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid ved bruk av reaksjonsskjema 13
Til en omrørt løsning av (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid (10 g) i vannfritt DMF (70 ml) under nitrogen sattes DIPEA (8,48 ml, 1,3 ekv.). Reaksjonen ble rørt i 30 min før tilsetning av propylbromid (6,15 ml).
Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 2 h. TLC av reaksjonen viste en blanding av utgangsmateriale og produkt. Derfor fortsatte reaksjonen med en videre tilsetning av 0,7 ekv. av DIPEA, ble oppvarmet til 40ºC og rørt i 4 h. Reaksjonen fikk deretter stå natten over ved romtemperatur. TLC av reaksjonen viste hovedsakelig produkt med en liten mengde av utgangsmateriale og grunnlinje-materiale tilstede. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum under redusert trykk å fjerne DMF. Dette ga en væske som størket ved henstand (lyserødt faststoff). Dette ble tatt opp i DCM (150 ml) og vasket med vann (100 ml). De organiske deler ble deretter skilt fra, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. En gang til ble et lyserødt faststoff oppnådd. Dette materialet ble renset gjennom kolonnekromatografi eluert ved bruk av 98% DCM: 2% metanol: 0,1% ammoniakk. Dette ga ren forbindelse (15,3 g) som et faststoff (15% DMF tilstede). Det faste stoffet ble oppslemmet i etylacetat (150 ml) og blandet med mettet vandig NaHCO3-løsning (75 ml). Det faste stoffet oppløstes etter tilsetning av basen. De organiske deler ble skilt fra og ble vasket med vann (2 x 200 ml) før tørking over magnesiumsulfat, filtrering og konsentrering i vakuum, hvilket ga en olje (8,8 g). Oljen ble tatt opp i dietyleter (9 ml) før den ble avkjølt til 0°C. På dette punkt ble 1 M HCl i eter (163 ml) satt forsiktig til blandingen under dannelse av saltet. Oppslemmingen ble rørt i 30 min ved 0°C før den ble filtrert. Saltet ble deretter tørket i ovn natten over ved omgivelsestemperatur. Dette ga produktet som et hvitt faststoff (7,73 g, 66,7%).<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,19 (1H, brs, NH<+>), 7,62-7,57 (2H, m, ArH), 7,29-7,25 (1H, m, ArH), 3,95-3,90 (1H, dd, J = 11,1, 4,5 Hz, NCH2), 3,64-3,59 (1H, dd, J = 11,1, 4,5 Hz, NCH2), 3,55-3,41 (2H, m, NCH2), 3,07-3,04 (2H, m, NCH2), 2,21-2,16 (1H, m, CH), 1,88 (1H, t, J = 5,4 Hz, CH2), 1,77-1,69 (2H, m, CH2CH3), 1,11 (1H, obs t, J = 7,3 Hz, CH2), 0,87 (3H, obs t, J = 7,3 Hz, CH3);<13>C NMR (75 MHz, δ-CDCl3) δ 140,5, 131,1, 130,4, 129,1, 128,9, 127,1, 56,5, 55,8, 54,5, 29,3, 23,4, 18,2, 15,9, 10,8; MS (m/z) 270 (MH<+>, 100).
Eksempel V
Fremstilling av (1S,5R)-1-(3,4-Diklorfenyl)-3-propyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid ved bruk av Reaksjonsskjema 13
Til en omrørt løsning av (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid (10 g) i vannfritt DMF (70 ml) under nitrogen sattes DIPEA (8,48 ml, 1,3 ekv.). Reaksjonen fikk røres i 30 min før tilsetning av propylbromid (6,15 ml).
Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 2 h. TLC av reaksjonen viste en blanding av utgangsmateriale og produkt. Derfor fortsatte reaksjonen med en videre tilsetning av 0,7 ekv. av DIPEA, ble oppvarmet til 40ºC og ble rørt i 4 h. Reaksjonen fikk deretter stå natten over ved romtemperatur. TLC av reaksjonen viste hovedsakelig produkt med en liten mengde av utgangsmateriale og grunnlinje-materiale tilstede. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum under redusert trykk for å fjerne DMF. Dette ga en væske, som størknet etter henstand (lyserødt faststoff). Dette ble tatt opp i DCM (150 ml) og vasket med vann (100 ml). De organiske deler ble deretter skilt fra, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. En gang til ble et lyserødt faststoff oppnådd. Dette materialet ble renset gjennom kolonnekromatografi eluert ved bruk av 98% DCM: 2% metanol: 0,1% ammoniakk. Dette ga ren forbindelse (15,9 g) som et faststoff (15% DMF tilstede). Det faste stoffet ble oppslemmet i etylacetat (150 ml) og blandet med mettet vandig NaHCO3-løsning (75 ml). Det faste stoffet oppløstes etter tilsetning av basen. De organiske deler ble skilt fra og vasket med vann (2 x 200 ml) før tørking over magnesiumsulfat, filtering og konsentrering i vakuum og ga en olje (8,9 g). Oljen ble tatt opp i dietyleter (9 ml) før den ble avkjølt til 0°C. På dette punkt ble 1 M HCl i eter (165 ml) forsiktig satt til blandingen under dannelse av saltet.
Oppslemmingen ble rørt i 30 min ved 0°C før den ble filtrert. Saltet ble deretter tørket i ovn natten over ved omgivelsestemperatur. Dette ga produktet som et hvitt faststoff (8,61 g, 75%).<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,20 (1H, brs, NH<+>), 7,62-7,57 (2H, m, ArH), 7,29-7,25 (1H, m, ArH), 3,94-3,90 (1H, dd, J = 11,1, 4,5 Hz, NCH2), 3,64-3,59 (1H, dd, J = 11,1, 4,5 Hz, NCH2), 3,55-3,41 (2H, m, NCH2), 3,07-3,04 (2H, m, NCH2), 2,21-2,16 (1H, m, CH), 1,89 (1H, obs t, J = 5,4 Hz, CH2), 1,80-1,67 (2H, m, CH2CH3), 1,11 (1H, obs t, J = 7,3 Hz, CH2), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3);<13>C NMR (75 MHz, δ-CDCl3) δ 140,5, 131,1, 130,4, 129,1, 128,9, 127,1, 56,5, 55,8, 54,5, 29,3, 23,4, 18,3 , 15,9, 10,9; MS (m/z) 270 (MH<+>, 100).
Eksempel VI
Fremstilling av 3-Butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid ved bruk av Reaksjonsskjema 19
Til en omrørt løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (15,8 g) i DMF (63 ml) sattes natriumhydrid (60 vekt-% i olje; 2,5 g) ved en temperatur som ble holdt under 20°C. Suspensjonen ble deretter rørt ved romtemperatur i 20 min før 1-brombutan (9,9 ml) ble tilsatt. Løsningen ble deretter rørt ved romtemperatur i 24 h, hvoretter TLC (20% etylacetat i heksaner) viste fullstendig reaksjon. Løsningen ble behandlet med vann (500 ml), ekstrahert med eter (2 x 250 ml) og ekstraktene vasket med vann (2 x 250 ml), mettet saltvann (2 x 250 ml), tørket (MgSO4) og inndampet, hvilket ga 15,6 g (81%) imid .
Imidet ovenfor (15,6 g) ble oppløst i THF (310 ml), og en løsning av boran i THF (1 m; 225 ml) ble tilsatt ved en temperatur holdt under 5°C. Løsningen ble deretter varmet ved tilbakeløp i 4 h, hvoretter TLC (20% etylacetat i heksan) viste fullstendig reaksjon. Løsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet ved tilsetning av fortynnet HCl (6 m; 200 ml) ved en temperatur holdt under 10°C. Løsningen ble deretter ekstrahert med eter (2 x 200 ml), den vandige fasen gjort basisk med natriumhydroksid (5 m; 480 ml), ekstrahert med eter (3 x 150 ml), ekstraktene kombinert, tørket (MgSO4) og inndampet, hvilket ga en rå olje med et utbytte på 3,2 g.
Oljen ble satt til HCl i eter (2 m; 20 ml), lagret natten over ved -20°C og det resulterende faststoff filtrert fra og vasket med eter (2 x 10 ml). TLC (20% etylacetat i heksaner) viste to komponenter, så det faste stoffet ble oppløst i vann (50 ml) gjort basisk med fast K2CO3til pH 10 og ekstrahert med eter (3 x 100 ml). Ekstraktene ble tørket (MgSO4) og inndampet. Produktet ble deretter renset ved kromatografi [SiO2(22,7 g): (25% EtOAc i heksaner)] og ga det riktige materialet som en gul olje, 0,7 g (5%);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,16 - 7,06 (m, 4H, ArH), 3,97 (t, 1H, J = 6,3 Hz, NCH2), 3,78 (s, 3H, NCH2), 2,34 (s, 3H, ArCH3), 1,87 (m, 1H, CHCH2), 1,19 (t, 1H, J = 5,5 Hz, CHCH2), 0,87 (m, 1H, CHCH2); MS (m/z) 188 (MH<+>, 100).
Eksempel VII
Fremstilling av 3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
ved bruk av Reaksjonsskjema 20
A. Syntese av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-oksa-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
En omrørt løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)syklopropan-1,2-dikarboksylsyren (28,3 g) i acetylklorid (142 ml) ble varmet ved tilbakeløp i 3 h, avkjølt til romtemperatur og inndampet. Oljen ble oppløst i toluen (100 ml) og inndampet til tørrhet. Dette ble deretter gjentatt to ganger før utgnidning av det halvfaste i heksan (100 ml). Det fas te stoffet ble filtrert fra, vasket med heksan og suget tørt under en nitrogenatmosfære og ga et brunt faststoff, utbytte = 26,7 g (101%);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,52-7,46 (m, 2H, ArH), 7,27-7,24 (m, 1H, ArH), 3,35-3,30 (m, 1H, CH), 2,13-2,10 (m, 1H, CH), 1,97-1,95 (m, 1H, CH).
B. Syntese av 2-(tert-butylkarbamoyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-syklopropan-1-karboksylsyre
Til en omrørt løsning av anhydridet fremstilt som beskrevet i Eksempel VII, Avsnitt A ovenfor (26,7 g) i THF (365 ml) sattes tert-butylamin (23 ml) ved en temperatur holdt under 20°C. Suspensjonen ble deretter rørt ved romtemperatur i 1 h, hvoretter TLC (50% etylacetat i heksan) viste fullstendig omsetning. Løsningsmiddelet ble avdampet og den resulterende klebrige masse ble anvendt rå i den neste reaksjon.
C. Syntese av 3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
En omrørt suspensjon av amidet fremstilt som beskrevet i Eksempel VII, Avsnitt B ovenfor og natriumacetat (4,3 g) i eddiksyre-anhydrid (145 ml) ble varmet ved tilbakeløp i 4 h, hvoretter TLC (50% etylacetat i heksaner) viste fullstendig omsetning, så løsningsmiddelet ble avdampet og oljen absorbert på silika (49,7 g). Produktet ble deretter renset ved kromatografi [SiO2(503,7 g): (10% EtOAc i heksaner)] og ga det riktige materialet som en gul olje i et utbytte på 23,7 g (73%);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,52-7,46 (m, 2H, ArH), 7,23-7,20 (m, 1H, ArH), 2,64-2,60 (m, 1H, CH), 1,72-1,66 (m, 2H, CH), 1,52 (s, 9H, Men).
D. Syntese av 3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-
2-on
Til en omrørt løsning av imidet fremstilt som beskrevet i Eksempel VII, Avsnitt C ovenfor (23,7 g) i THF (395 ml) ved 5°C sattes en løsning av boran i THF (1 m; 304 ml) ved en temperatur holdt under 5°C. Løsningen ble deretter varmet ved tilbakeløp i 2 h, hvoretter TLC (20% etylacetat i heksan) viste fullstendig reaksjon. Løsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet ved tilsetning av fortynnet HCl (6 m; 400 ml) ved en temperatur holdt under 10°C. THF’et ble avdampet og det hvite faststoff filtrert fra og tørket ved 45°C i vakuum natten over, hvilket ga 17,0 g (75%) av det ønskete produkt.<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz, ArH), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,36 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, ArH), 4,86 (br s, 2H, CH2), 3,69-3,63 (m, 1H, CH), 3,46-3,43 (m, 1H, CH), 2,37-2,31 (m, 1H, CH), 1,45-1,42 (m, 1H, CH), 1,32 (s, 9H, Bu<t>); MS (m/z) 299 (MH<+>, 100).
E. Syntese av 3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]-heksanmaleatsalt
Til en omrørt løsning av amidet fremstilt som beskrevet i Eksempel VII, Avsnitt D ovenfor (15,1 g) i THF (270 ml) sattes en løsning av boran i THF (1 m; 203 ml) ved 20°C. Løsningen ble deretter varmet ved tilbakeløp i 16 h, hvoretter TLC (20% etylacetat i heksan) viste ufullstendig reaksjon, så løsningen ble avkjølt til romtemperatur og en videre porsjon av boran i THF (1 m; 130 ml) ble t ilsatt ved 20°C. Løsningen ble deretter igjen oppvarmet til tilbakeløp og holdt der i 24 h. TLC viste omtrent 50% omsetning, så løsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet ved tilsetning av fortynnet HCl (6 m; 400 ml) ved en temperatur holdt under 10°C. THF ble avdampet, det hvite faststoff filtrert fra, og det vandige ekstrahert med etylacetat (3 x 250 ml). Det vandige ble gjort basisk med NaOH (5 m; 500 ml) og produktet ekstrahert over i eter (3 x 200 ml), tørket (MgSO4) og inndampet og ga en fargeløs olje i et utbytte på 5,9 g (41%).
Det rå aminet ble satt til en løsning av maleinsyre (2,3 g) i metanol (11,5 ml) og lagret ved -20°C natten over. Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med metanol (2,5 ml) og tørket ved 45°C i vakuum natten over, hvilket ga tittelforbindelsen (1,1 g, 5%);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,31-7,19 (m, 2H, ArH), 6,95-6,91 (m, 1H, ArH), 3,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz, CH), 3,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz, CH), 2,48-2,40 (m, 4H, CH), 1,68-1,62 (m, 1H, CH), 1,47-1,33 (m, 5H, CH), 0,92-0,87 (m, 3H, CH3), 0,77-0,74 (m, 1H, CH); MS (m/z) 284 (M<+>, 100).
Eksempel VIII
Fremstilling av 1-aryl-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorider
ved bruk av Reaksjonsskjema 14
A. Syntese av 3-brom-1-metyl-1H-pyrrol-2,5-dion
Ifølge trinn a og b i Reaksjonsskjema 14 ble en løsning av brommaleinsyre-anhydrid (52,8 g, 0,298 mol) i dietyleter (250 ml) avkjølt til 5 ºC. En 2 M løsning av metylamin i THF (298 ml, 0,596 mol, 2 ekv.) ble tilsatt dråpevis over 1 time og reaksjonen rørt i 30 minutter til mens temperaturen ble holdt under 10 ºC. Den resulterende felling ble filtrert, vasket med dietyleter (2 x 100 ml) og luft-tørket i 30 minutter, deretter oppslemmet i eddiksyre-anhydrid (368 ml) og natriumacetat (12,2 g, 0,149 mol, 0,5 ekv.) tilsatt. Reaksjonen ble oppvarmet til 60 ºC i 2 timer, og løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum. Resten ble tatt opp i DCM (500 ml) og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning (2 x 500 ml) og vann (2 x 300 ml). De organiske deler bl e tørket over MgSO4(89 g), filtrert og inndampet i vakuum. Den resulterende olje ble destillert azeotropt med toluen (4 x 100 ml) og ga N-metyl- brommaleimid som et beige faststoff. Utbytte = 41,4 g (73 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,95 (1H, s, CH), 3,07 (3H, s, NCH3).
B. Generell syntesemetode for fremstilling av 3-aryl-1-metyl-pyrrol-2,5-dioner
Ifølge trinn c i Reaksjonsskjema 14 tilveiebringer det følgende en generell fremgangsmåte for syntese av 3-aryl-1-metyl-pyrrol-2,5-dioner. N-Metyl-brommaleimid (20 ml av en 0,5 M løsning i 1,4-dioksan, 1,96 g netto, 10 mmol), arylboronsyre (11 mmol, 1,1 ekv.), cesiumfluorid (3,4 g, 22 mmol, 2,2 ekv.) og [1,1’-bis-(difenylfosphino)ferrocen]-palladium(II)klorid (0,4 g, 0,5 mmol, 5 mol%) ble rørt ved 40 ºC i mellom 1 og 6 timer. Reaksjonene ble filtrert, faste stoffer vasket med 1,4-dioksan (5 ml) og løsningsmidler fjernet i vakuum (to av de faste bestanddeler krevde en ekstra vask med diklormetan på dette trinn). Restene ble tatt opp i DCM (5 ml) og deretter renset enten ved passering gjennom en flash- silikakromatografipatron (20 g silika) eller ved kolonnekromatografi (30 g silika, eluert med 4:1 heksan:etylacetat og deretter 2:1 heksan:etylacetat). Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og ga de riktige råprodukter som faststoffer. Forbindelsene vist nedenfor (NMR-data også oppført nedenfor) ble fremstilt ved bruk av den forutgående generelle fremgangsmåte:
(1) 3-(3,4-Difluorfenyl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 1,4 g (61 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,81 (1H, m, ArH), 7,72-7,68 (1H, m, ArH), 7,29-7,20 (1H, m, ArH), 6,71 (1H, s, CH), 3,07, (3H, s, NCH3); MS (m/z) 224 [MH<+>].
(2) 3-(3-Fluor-4-metylfenyl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 1,2 g (53 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,65-7,59 (2H, m, ArH), 7,28-7,21 (1H, obs t, J = 8,1 Hz, ArH), 6,69 (1H, s, CH), 3,06 (3H, s, NCH3), 2,32-2,31 (3H, d, J = 2,3 Hz, ArCH3); MS (m/z) 220 [MH<+>].
(3) 3-(4-Fluor-3-metylfenyl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 1,4 g (62 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,80-7,76 (2H, m, ArH), 7,12-7,06 (1H, obs t, J = 8,9 Hz, ArH), 6,67 (1H, s, CH), 3,08 (3H, s, NCH3), 2,33 (3H, d, J = 1,8 Hz, ArCH3); MS (m/z) 220 [MH<+>].
(4) 3-(2,4-Difluorfenyl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 1,8 g (78 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,39-8,31 (1H, m, ArH), 7,02-6,89 (3H, m, 2xArH, CH), 3,08 (3H, s, NCH3); MS (m/z) 236 [MH<+>].
(5) 3-(2,4-Diklorfenyl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 2,0 g (76 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,70-7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 7,52 (1H, d, J = 1,9 Hz, ArH), 7,37-7,33 (1H, m, ArH), 7,02 (1H, s, CH), 3,09 (3H, s, NCH3); MS (m/z) 256 [MH<+>].
(6) 3-(2-Metoksynaftalen-6-yl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 1,30 g, (65%);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (br s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,09 (s, 3H).
(7) 3-(2-Etoksynaftalen-6-yl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 1,02 g, (48%);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,17 (q, 2H, J=7Hz), 3,10 (s, 3H), 1,49 (t, 3H, J=7Hz); MS (M+1) 282,1.
C. Generell syntesemetode for fremstilling av 1-aryl-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dioner
Ifølge trinn d i Reaksjonsskjema 14 ble trimetylsulfoksoniumklorid (1,2 ekv.) og natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 1,2 ekv.) oppslemmet i THF (50 vol) og varmet ved tilbakeløp (66 ºC) i 2 timer. Reaksjonsblandingene ble avkjølt til 50 ºC og en løsning av 1-metyl-3-(aryl)pyrrol-2,5-dion (1 ekv.) i THF (10 ml) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonene ble varmet ved 50 ºC i mellom 2 og 4 timer og deretter ved 65 ̊C i 2 timer til om nødvendig (bedømt ved forsvinning av utgangsmateriale ifølge TLC), og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingene ble behandlet ved tilsetning av IMS (5 ml) og løsningsmidlene fjernet i vakuum. Restene ble tatt opp i DCM (35 ml) og vasket med vann (3 x 35 ml). Kombinerte vandige vasker ble tilbake-ekstrahert med DCM (15 ml), organiske porsjoner slått sammen og løsningsmiddel fjernet i vakuum. Reaksjonene ble renset ved kolonnekromatografi (30 g silika under eluering med økende polare fraksjoner av etylacetat i heksan) og løsningsmidler fjernet i vakuum og ga 3-metyl-1-(aryl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dionene som rå faststoffer. Forbindelsene vist nedenfor (NMR-data også oppført nedenfor) ble fremstilt ved bruk av den forutgående generelle fremgangsmåte:
(1) 1-(3,4-Difluorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 0,6 g (40 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,26 (1H, m, ArH), 7,20-7,07 (2H, m, ArH), 2,92 (3H, s, NCH3), 2,75-2,71 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 3,7 Hz, CH), 1,87-1,85 (1H, obs t, J = 4,2 Hz, CH2), 1,81-1,77 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz, CH2); MS (m/z) 238 [MH<+>].
(2) 1-(3-Fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 0,2 g (16 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,19-7,14 (1H, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,10-7,02 (2H, m, ArH), 2,91 (3H, s, NCH3), 2,71-2,67 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,0 Hz, CH), 2,25 (3H, d, J = 1,9 Hz, ArCH3), 1,87-1,78 (2H, m, CH2); MS (m/z) 234 [MH<+>].
(3) 1-(4-Fluor-3-metylfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 0,5 g (33 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,25-7,21 (1H, m, ArH), 7,19-7,14 (1H, m, ArH), 7,02-6,96 (1H, t, J = 9,0 Hz), 2,92 (3H, s, NCH3), 2,69-2,65 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 4,1 Hz, CH), 2,27-2,26 (3H, d, J = 2,2 Hz, ArCH3), 1,84-1,77 (2H, m, CH2); MS (m/z) 234 [MH<+>].
(4) 1-(2,4-Difluorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 0,7 g (36 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,20 (1H, m, ArH), 6,94-6,79 (2H, m, ArH), 2,92 (3H, s, NCH3), 2,65-2,61 (1H, dd, J = 7,7 Hz, 4,1 Hz, CH), 1,89-1,83 (2H, m, CH2); MS (m/z) 238 [MH<+>].
(5) 1-(2,4-Diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 1,0 g (47 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,44 (1H, s, ArH), 7,29-7,28 (2H, m, ArH), 2,94 (3H, s, NCH3), 2,62-2,58 (1H, dd, J = 7,7 Hz, 4,8 Hz, CH), 1,95-1,91 (2H, m, CH2); MS (m/z) 270 [MH<+>].
(6) 1-(2-Metoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 580 mg, (41%)); MS (M+1) 282,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,79 (m, 1H), 7,69-7,76 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 2H).
(7) 1-(2-Etoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 360 mg, (39%));<1>H NMR (CDCl3) δ 7,78 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,15 (q, 2H, J=7Hz), 2,95 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 1,91 (m, 2H); MS (M+1) 296,1.
D. Generell syntesemetode for fremstilling av 1-aryl-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorider
Ifølge trinn e og f i Reaksjonsskjema 14 ble boran (1 M kompleks i THF, 5 ekv.) avkjølt til < 0 ºC og en løsning av 3-metyl-1-(aryl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (1 ekv.) i THF (10 vol.) tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt < 0 ºC.
Reaksjonene ble oppvarmet til romtemperatur i 15 minutter og deretter varmet ved tilbakeløp (67 ºC) i 2 timer. Reaksjonene ble avkjølt til < 0 ºC og behandlet ved dråpevis tilsetning av 6 M HCl (5 vol., temperaturen holdt < 0 ºC). Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og de resulterende hvite rester gjort basiske ved tilsetning av 5 M NaOH (25 ml) og ekstrahert med DCM (2 x 20 ml). De organiske deler ble vasket med vann (3 x 30 ml) og deretter inndampet i vakuum til ~ 1 ml volum. De resulterende oljer ble renset ved kolonnekromatografi (15 g silika under eluering med DCM og deretter 5 % MeOH i DCM), hvilket ga de rå frie baser. Prøver ble oppløst i dietyleter (1 ml), og 1 M HCl i eter (10 ml) ble tilsatt. De resulterende hvite fellinger ble lagret ved -20 ̊C i 16 timer og deretter sentrifugert. Eter ble helt fra og de faste bestanddeler vasket med tre ytterligere porsjoner av eter (materiale isolert ved sentrifugering og eter dekantert etter hver vask). Materialene ble tørket i vakuum ved 30 ºC og ga de riktige produkter som hvite faststoffer. Forbindelsene vist nedenfor (NMR-data også oppført nedenfor) ble fremstilt ved bruk av de generelle prosedyrer beskrevet ovenfor:
(1) 1-(3,4-Difluorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,07-6,95 (1H, m, ArH), 6,92-6,79 (2H, m, ArH), 3,23-3,20 (1H, d, J = 8,8 Hz, CH2), 3,04-3,01 (1H, d, J = 8,8 Hz, CH2), 2,48-2,42 (2H, m, CH2), 2,32 (3H, s, NCH3), 1,62-1,58 (1H, m, CH), 1,39-1,38 (1H, m, CH2) 0,74-0,70 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,4 Hz, CH2).
Hydrokloridsalt: Utbytte = 175 mg (28 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12,16 (1H, br-s, N<+>H), 7,26-6,95 (3H, m, ArH), 3,95 (1H, br-s, CH2), 3,80 (1H, br-s, CH2), 3,53 (1H, br-s, CH2), 3,42 (1H, br-s, CH2), 2,92 (3H, s, NCH3), 2,10 (1H, br-s, CH2), 1,95 (1H, br-s, CH), 113 (1H, br-s, CH2);<13>C NMR (75 mHz, CDCl3) δ 151,67, 151,03, 148,51, 147,90, 134,70, 123,77, 123,64, 117,64, 117,42, 116,88, 116,65, 60,10, 56,96, 41,12, 30,63, 23,26, 15,29; MS (m/z) 210 [MH<+>]; LC-renhet 96,3 %.
(2) 1-(3-Fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,03 (2H, m, ArH), 6,80-6,75 (1H, m, ArH), 3,28-3,25 (1H, d, J = 8,9 Hz, CH2), 3,08-3,05 (1H, d, J = 8,8 Hz, CH2), 2,55-2,52 (1H, d, J = 8,5 Hz, CH2), 2,47-2,43 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 3,3 Hz, CH2) 2,36 (3H, s, NCH3), 2,22 (3H, s, ArCH3), 1,67-1,62 (1H, m, CH), 1,43-1,39 (1H, m, CH2) 0,79-0,75 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,4 Hz, CH2).
Hydrokloridsalt: Utbytte = 66 mg (30 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12,12 (1H, br-s, N<+>H), 7,07-7,02 (1H, t, J = 7,9 Hz, ArH), 6,87-6,80 (2H, m, ArH), 3,94-3,91 (1H, d, J = 9,2 Hz, CH2), 3,78-3,75 (1H, d, J = 8,8 Hz, CH2), 3,44-3,39 (1H, m, CH2), 3,36 3,34 (1H, m, CH2), 2,88 (3H, s, NCH3), 2,14 (3H, s, ArCH3), 2,07-2,04 (1H, m, CH2), 1,91-1,88 (1H, m, CH), 1,10-1,05 (1H, obs t, J = 7,6 Hz, CH2);<13>C NMR (75 mHz, CDCl3) δ 162,68, 159,43, 137,39, 137,29, 131,69, 131,61, 124,01, 123,79, 122,44, 122,40, 113,92, 113,63, 59,88, 56,85, 40,75, 30,71, 23,17, 15,48, 13,91; MS (m/z) 206 [MH<+>]; LC-renhet 93,1 %.
(3) 1-(4-Fluor-3-metylfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,97-6,94 (1H, m, ArH), 6,93-6,88 (2H, m, ArH), 3,28-3,25 (1H, d, J = 8,4 Hz, CH2), 3,08-3,05 (1H, d, J = 8,5 Hz, CH2), 2,52-2,45 (2H, m, CH2), 2,35 (3H, s, NCH3), 2,24 (3H, s, ArCH3), 1,64-1,59 (1H, m, CH), 1,38-1,35 (1H, obs t, J = 4,3 Hz, CH2) 0,76-0,72 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,4 Hz, CH2).
Hydrokloridsalt: Utbytte = 134 mg (26 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12,21 (1H, br-s, N<+>H), 6,99-6,93 (2H, m, ArH), 6,90-6,84 (1H, t, J = 8,8 Hz, ArH), 3,98-3,93 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 5,1 Hz, CH2), 3,83-3,78 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 4,9 Hz, CH2), 3,41-3,34 (1H, m, CH2), 3,27-3,21 (1H, obs t, J = 9,4 Hz CH2), 2,87-2,85 (3H, d, J = 4,5 Hz, NCH3), 2,18 (3H, s, ArCH3) 2,07-2,03 (1H, m, CH2), 1,92-1,87 (1H, m, CH), 1,09-1,04 (1H, obs t, J = 7,5 Hz, CH2);<13>C NMR (75 mHz, CDCl3) δ 162,00, 158,75, 133,04, 132,99, 130,45, 130,37, 126,18, 126,08, 125,33, 125,09, 115,32, 115,02, 60,37, 56,99, 40,85, 30,71, 22,73, 15,25, 14,28; MS (m/z) 206 [MH<+>]; LC-renhet 98,6 %.
(4) 1-(2,4-Difluorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,18-7,13 (1H, m, ArH), 6,78-6,68 (2H, m, ArH), 3,20-3,16 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 1,4 Hz, CH2), 3,08-3,05 (1H, d, J = 8,5 Hz, CH2), 2,55-2,51 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 3,3 Hz, CH2), 2,40-2,37 (1H, d, J = 8,4 Hz, CH2), 2,32 (3H, s, NCH3), 1,65-1,60 (1H, m, CH), 1,35-1,32 (1H, obs t, J = 4,3 Hz, CH2) 0,72-0,68 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,4 Hz, CH2).
Hydrokloridsalt: Utbytte = 136 mg (19 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12,20 (1H, br-s, N<+>H), 7,22-7,17 (1H, m, ArH), 6,89-6,75 (2H, m, ArH), 3,94-3,85 (2H, m, CH2), 3,37-3,35 (1H, d, J = 8,1 Hz, CH2), 3,17-3,14 (1H, d, J = 10,6 Hz, CH2), 2,85 (3H, s, NCH3), 2,13 (1H, br-s, CH2), 1,92-1,87 (1H, m, CH), 1,18-1,13 (1H, obs t, J = 7,9 Hz, CH2);<13>C NMR (75 mHz, CDCl3) δ 164,29, 164,13, 163,75, 163,59, 160,97, 160,81, 160,45, 160,29, 131,91, 131,85, 120,51, 120,27, 111,84, 111,50, 104,47, 104,13, 103,79, 59,76, 56,90, 41,03, 26,69, 22,42, 13,37; MS (m/z) 210 [MH<+>]; LC-renhet 95,1 %.
(5) 1-(2,4-Diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,16 (3H, m, ArH), 3,16-3,13 (1H, d, J = 8,8 Hz, CH2), 3,11-3,08 (1H, d, J = 8,8 Hz, CH2), 2,70-2,66 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 3,7 Hz, CH2), 2,45-2,43 (1H, d, J = 8,5 Hz, CH2), 2,35 (3H, s, NCH3), 1,66-1,61 (1H, m, CH), 1,41-1,38 (1H, obs t, J = 4,4 Hz, CH2) 0,74-0,70 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,4 Hz, CH2).
(6) 1-(2-Metoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base:. Utbytte = 276 mg, (61%) som et hvitt faststoff. MS(M+1) 254,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,62-7,68 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,91 (m, 1H).
Hydrokloridsalt: Utbytte = 155 mg, (77%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 254,2.
<1>H NMR (CDCl3) δ 12,56 (br s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 2,90 (d, 2H, J=5Hz), 2,24 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,26 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 158,18, 133,92, 132,89, 129,22, 128,87, 127,83, 126,15, 125,43, 119,81, 105,85, 60,76, 57,52, 55,55, 41,45, 31,77, 23,23, 16,11.
(7) 1-(2-Etoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base: Utbytte = 192 mg, (65%) som et hvitt faststoff.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,64 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 4,13 (q, 2H, J=7Hz), 3,41 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,47 (t, 3H, J=7Hz), 0,91 (m, 1H); MS (M+1) 268,2.
Hydrokloridsalt: Utbytte = 172 mg, (81%) som et hvitt faststoff.<1>H NMR (CDCl3) δ 12,50 (br s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J=7Hz), 3,93 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,90 (d, 3H, J=5Hz), 2,22 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,45 (t, 3H, J=7Hz), 1,26 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 157,50, 133,96, 132,76, 129,17, 128,81, 127,79, 126,14, 125,37, 120,09, 106,61, 63,75, 60,77, 57,54, 41,46, 31,77, 23,21, 16,09, 14,98; MS (M+1) 268,2.
Eksempel IX
Fremstilling av 1-aryl-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorider
ved bruk av Reaksjonsskjema 15
A. Syntese av 3-brom-1-etylmaleimid
En avkjølt (5<o>C) løsning av N-etylmaleimid (20 g, 0,16 mol) i karbontetraklorid (20 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis over 45 min med brom (23 g, 0,14 mol) ved en hastighet som holdt satstemp. <10<o>C. Blandingen ble rørt ved 5<o>C i 2 timer.
Diklormetan (20 ml) ble satt til reaksjonen, og N2ble boblet gjennom reaksjonen i 15 min for å fjerne overskudd av brom. Reaksjonen ble blåst tørr med en stabil strøm av N2og deretter tatt opp i etanol. Vannfritt natriumacetat (12,3 g, 0,15 mol) ble tilsatt, og reaksjonen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og resten tatt opp i metylenklorid (300 ml), filtrert og inndampet i vakuum og ga en oransje olje. Rent 3-brom-1-etylmaleimid ble oppnådd fra omkrystallisering i kloroform og ga et gulaktig faststoff (26 g, 82%). NO MS (M+1) topp observert.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,20 (t, J=7,22 Hz, 3 H), 3,62 (q, J=7,22 Hz, 2 H), 6,85 (s, 1 H).
B. Syntese av 1-(3,4-difluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (1,0 g, 5 mmol) og 3,4-difluorfenylboronsyre (850 mg, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), og deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 45 min. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (973 mg, 84%) som et lyst gult faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 160 mg, 4,0 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetyl sulfoksoniumklorid (0,58 g, 4,5 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (937 mg, 4,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produkt- blandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4), og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (429 mg, 42%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,09 - 1,16 (m, 3 H) 1,21 - 1,31 (m, 1 H) 1,73 - 1,87 (m, 2 H) 2,72 (dd, J=8,00, 3,90 Hz, 1 H) 3,40 - 3,53 (m, 2 H) 7,05 - 7,22 (m, 2 H) 7,26 - 7,34 (m, 1 H).
En rørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (16 ml, 16 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomprodukt ovenfor (429 mg, 1,7 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). De kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4), og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(3,4-difluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (105 mg, 21%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 224.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,08 - 1,19 (m, J=6,64, 6,64 Hz, 1 H) 1,49 (t, 3 H) 1,71 - 1,86 (m, 1 H) 1,90 - 2,03 (m, 1 H) 2,30 (dd, 1 H) 3,00 - 3,42 (m, 4 H) 3,89 (dd, 1 H) 4,06 (dd, 1 H) 6,69 - 7,20 (m, 3 H).
<13>C NMR (CDCl3) δ� 10,99, 16,31, 22,96, 30,42, 51,17, 55,07, 58,31, 116,85, 117,75, 123,82, 135,79, 148,65, 149,29, 150,63,151,28.
C. Syntese av 1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (1,09 g, 5 mmol) og 3-klor-4-fluorfenylboronsyre (945 mg, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 45 min. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (1,0 g, 83%) som et lyst gult faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 160 mg, 3,95 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med tr imetylsulfoksoniumklorid (0,56 g, 4,3 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (1,0 g, 3,95 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produkt- blandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml), og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, og deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (567 mg, 54%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,09 - 1,16 (m, 3 H) 1,21 - 1,31 (m, 1 H) 1,73 - 1,87 (m, 2 H) 2,72 (dd, J=8,00, 3,90 Hz, 1 H) 3,40 - 3,53 (m, 2 H) 7,05 - 7,22 (m, 2 H) 7,26 - 7,34 (m, 1 H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (10,5 ml, 10,5 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomprodukt ovenfor (560 mg, 2,1 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4), og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (100 mg, 20%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 240,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,13 - 1,20 (m, 1 H) 1,51 (t, J=7,22 Hz, 3 H) 1,93 - 2,02 (m, 1 H) 2,36 (dd, J=6,64, 4,69 Hz, 1 H) 2,95 - 3,30 (m, 4 H) 3,92 (dd, J=10,84, 5,17 Hz, 1 H) 4,10 (dd, J=10,93, 5,27 Hz, 1 H) 7,01 - 7,15 (m, 2 H) 7,23 (dd, J=6,74, 2,25 Hz, 1 H).
<13>C NMR (CDCl3) δ� 11,22, 16,63, 22,99, 31,42, 55,52, 58,68, 124,82, 126,25, 126,49, 126,96, 127,82, 129,06, 132,68, 133,44, 135,59.
D. Syntese av 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (1,0 g, 5 mmol) og 3-fluor-4-metylfenyl-boronsyre (830 mg, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), og deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 45 min. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (888 mg, 80%) som et lyst gult faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 152 mg, 3,8 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,59 g, 4,2 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (888 mg, 3,81 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4), og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan, satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (297 mg, 31%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,13 (t, J=7,13 Hz, 3 H) 1,73 - 1,84 (m, 2 H) 2,24 - 2,29 (m, J=1,95 Hz, 1 H) 2,68 (dd, J=8,00, 3,90 Hz, 1 H) 3,42 - 3,53 (m, 2 H) 7,01 - 7,12 (m, 2 H) 7,18 (t, J=7,91 Hz, 1 H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (9,6 ml, 9,6 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (297 mg, 1,2 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad, og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4), og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), og deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid(165 mg, 63%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 220.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,13 (t, J=7,61 Hz, 1 H) 1,48 (t, J=7,22 Hz, 3 H) 1,91 - 2,00 (m, 1 H) 2,20 - 2,23 (m, J=1,76 Hz, 3 H) 2,25 (dd, J=6,64, 4,69 Hz, 1 H) 3,13 - 3,24 (m, 3 H) 3,24 - 3,36 (m, 1 H) 3,87 (dd, J=10,93, 5,27 Hz, 1 H) 4,05 (dd, J=10,84, 5,37 Hz, 1 H) 6,76 - 6,88 (m, 2 H) 7,03 - 7,16 (m, 1 H).<13>C NMR (CDCl3) δ 11,13, 14,40, 16,54, 23,05, 30,69, 51,49, 55,26, 58,39, 113,92, 122,62, 124,36, 132,11, 137,89, 160,27, 162,72.
E. Syntese av 1-(3-metyl-4-fluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (1,0 g, 5 mmol) og 3-metyl-4-fluorfenyl-boronsyre (830 mg, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), og deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 45 min. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtrat inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (982 mg, 88%) som et lyst gult faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 170 mg, 4,2 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,60 g, 4,6 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (982 mg, 4,2 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produkt- blandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan, satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1 og deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (460 mg, 50%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,13 (t, J=7,13 Hz, 3 H) 1,73 - 1,84 (m, 2 H) 2,24 - 2,29 (m, J=1,95 Hz, 1 H) 2,68 (dd, J=8,00, 3,90 Hz, 1 H) 3,42 - 3,53 (m, 2 H) 7,01 - 7,12 (m, 2 H) 7,18 (t, J=7,91 Hz, 1 H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (15 ml, 15 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (470 mg, 1,9 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(3-metyl-4-fluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (400 mg, 89%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 220.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,10 (t, J=7,61 Hz, 1 H) 1,47 (t, J=7,22 Hz, 3 H) 1,88 - 1,97 (m, 1 H) 2,18 - 2,21 (m, 1 H) 2,21 - 2,23 (m, J=2,54, 2,54 Hz, 3 H) 3,10 - 3,22 (m, 3 H) 3,23 - 3,33 (m, 1 H) 3,86 (dd, J=11,03, 5,37 Hz, 1 H) 4,03 (dd, J=10,93, 5,47 Hz, 1 H) 6,87 - 7,03 (m, 3 H).<13>C NMR (CDCl3) δ 11,13, 14,76, 16,05, 22,60, 30,71, 51,47, 55,39, 58,87, 115,61, 125,67, 126,44, 130,74, 133,59, 159,54, 161,98.
F. Syntese av 1-(2,4-difluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (0,7 g, 3,43 mmol) og 2,4-difluorfenyl-boronsyre (0,85 g, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 0,5 h og ved 45<o>C i 30 min og deretter ved 65<o>C i 45 min. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid 60% og etylacetat 40%), hvilket ga et gulaktig faststoff som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (922 mg, 80%) som gulaktig faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 155 mg, 3,89 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetyl -sulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (922 mg, 3,89 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan, satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, og deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (460 mg, 59%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,14 (t, J=7,13 Hz, 3 H) 1,76 - 1,83 (m, 1 H) 1,83 - 1,93 (m, 1 H) 2,61 (dd, J=8,40, 3,71 Hz, 1 H) 3,41 - 3,55 (m, 2 H) 6,77 - 6,95 (m, 2 H) 7,27 - 7,37 (m, 1 H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (16 ml, 16 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (460 mg, 2,2 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad, og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4), og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(2,4-difluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (250 mg, 62%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 224.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,15 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 1,46 (t, J=7,22 Hz, 3 H) 1,84 - 1,93 (m, 1 H) 2,17 - 2,25 (m, 1 H) 3,06 - 3,21 (m, 3 H) 3,27 - 3,36 (m, 1 H) 3,84 - 3,99 (m, 2 H) 6,68 - 6,88 (m, 2 H) 7,14 - 7,25 (m, 1 H).<13>C NMR (CDCl3) δ� 11,04, 13,78, 22,38, 26,60, 51,46, 55,16, 58,09, 104,50, 112,05, 132,29.
G. Syntese av 1-(2,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (0,7 g, 3,43 mmol) og 2,4-diklorfenylboronsyre (1,03 g, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), og deretter rørt ved romtemperatur i 0,5 h og ved 45<o>C i 30 min, deretter ved 65<o>C i 45 min. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid 60% og etylacetat 40%), hvilket ga et gulaktig faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid- mellomprodukt (1,32 g, 87%) som gulaktig faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 165 mg, 4,1 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetyl -sulfoksoniumklorid (0,58 g, 4,5 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (1,1 g, 4,1 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan, satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (603 mg, 52%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,15 (t, 3 H) 1,86 (dd, J=4,88, 3,71 Hz, 1 H) 1,93 (dd, J=8,20, 4,88 Hz, 1 H) 2,57 (dd, J=8,30, 3,81 Hz, 1 H) 3,44 - 3,53 (m, 2 H) 7,29 (d, J=1,17 Hz, 2 H) 7,45 (t, J=1,17 Hz, 1 H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (5 ml, 5 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (200 mg, 0,7 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad, og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4), og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(2,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (115 mg, 47%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 256,1.<1>H NMR (CDCl3) δ� 1,16 - 1,23 (m, 1 H) 1,47 (t, J=6,44 Hz, 3 H) 1,87 - 1,93 (m, 1 H) 2,23 - 2,31 (m, 1 H) 3,10 - 3,28 (m, 3 H) 3,36 - 3,48 (m, 1 H) 3,81 - 3,98 (m, 2 H) 7,19 - 7,32 (m, 3 H).<13>C NMR (CDCl3) δ� 11,13, 14,34, 23,43, 30,37, 51,57, 55,36, 57,48, 128,15, 129,96, 133,00, 133,69, 135,27, 136,11.
H. Syntese av 1-(naftalen-2-yl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (1,0 g, 5 mmol) og naftalen-2-boronsyre (930 mg, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 45 min. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (925 mg, 75%) som et lyst gult faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 145 mg, 3,68 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetyl -sulfoksoniumklorid (0,52 g, 4,05 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (925 mg, 3,68 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (466 mg, 48%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,16 (t, J=7,13 Hz, 3 H) 1,82 - 1,90 (m, 1 H) 1,95 (dd, J=8,20, 4,69 Hz, 1 H) 2,80 (dd, J=8,20, 3,71 Hz, 1 H) 3,43 - 3,59 (m, 2 H) 7,43 - 7,54 (m, 3 H) 7,73 - 7,92 (m, 4 H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (16 ml, 16 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (466 mg, 1,76 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad, og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(naftalen-2-yl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (110 mg, 20%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 238.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,29 (t, J=7,42 Hz, 1 H) 1,53 (t, J=6,44 Hz, 3 H) 2,07 - 2,14 (m, 1 H) 2,33 - 2,41 (m, 1 H) 3,16 - 3,26 (m, 2 H) 3,26 - 3,38 (m, 2 H) 3,95 (d, 1 H) 4,20 (d, J=7,22 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,42 - 7,54 (m, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 7,73 - 7,86 (m, 3 H).<13>C NMR (CDCl3) δ 158,83, 156,34, 135,62, 129,93, 127,57, 121,54, 117,17, 59,78, 57,35, 53,99, 30,68, 23,06, 19,05, 16,29.
Eksempel X
Fremstilling av 1-aryl-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorider
ved bruk av Reaksjonsskjema 16
A. Syntese av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av maleinsyre-anhydrid (29,4 g, 0,30 mol) i vannfri eter (150 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis over 45 min med en løsning av isopropylamin (35,5 g, 0,60 mol) i vannfri eter (100 ml) ved en hastighet som holdt satstemp. <20<o>C. Blandingen ble deretter rørt ved 10<o>C i 15 min, filtrert og filterkaken renset med vannfri eter og tørket i vakuum, hvilket ga et hvitt faststoff. Dette ble tatt opp i eddiksyre-anhydrid (250 ml), behandlet med vannfritt natriumacetat (12,3 g, 0,15 mol), og oppvarmet til 75<o>C med røring i 4,5 h, deretter ved 100<o>C i 1,5 h. Blandingen ble inndampet i vakuum og resten tatt opp i metylenklorid (300 ml), vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (200 ml), vann (200 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Resten ble destillert (ca. 5 mm trykk), hvilket ga to produkter; et N-isopropylmaleimid som destillerte ved 82<o>C (13,0 g), det andre et acetat-addukt av N-isopropylmaleimid som destillerte ved 154<o>C (12,9 g). Acetat-adduktet ble oppløst i 4:1 acetonitril/trietylamin (100 ml), oppvarmet til 65<o>C i 4 h, og deretter inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom et sjikt av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga ytterligere 3,5 g N-isopropylmaleimid .
Totalutbyttet var 16,5 g N-isopropylmaleimid (40%).
En omrørt iskald løsning av N-isopropylmaleimid (16,4 g, 0,118 mol) i karbontetraklorid (12 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med brom (6,41 ml, 0,25 mol) ved en hastighet som holdt satstemp. <9<o>C, deretter rørt ved 3<o>C i 2 h, hvorunder blandingen dannet en fast kake. Kaken ble holdt under en strøm av nitrogen som fikk overskudd av brom og CCl4til å fordampe. Reaksjonsblandingen ble deretter plassert under vakuum for å fjerne det gjenværende løsningsmiddel. Etanol (100 ml) ble satt til kolben, etterfulgt av natriumacetat (11 g, 0,134 mol), og blandingen ble tilbakeløpskokt i 16 h under røring. Den avkjølte løsning ble filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med metylenklorid), og filtratet inndampet i vakuum, oppløst i metylenklorid, filtrert gjennom et sjikt av alumina (eluert med metylenklorid), og gjeninndampet i vakuum. Resten ble oppløst i 2:1 petrol- eter/metylenklorid, satt på en kolonne av silikagel, og eluert i rekkefølge med 2:1 petroleter/CH2Cl2, 1:1 petroleter/CH2Cl2, og CH2Cl2alene, hvilket ga foreliggende forbindelse (16,45 g, 64% utbytte) som et lyst gult, lavsmeltende faststoff. NO MS (M+1) topp observert.<1>H NMR (CDCl3) δ 6,78 (s, 1H), 4,30-4,40 (m, 1H), 1,37 (d, 6H, J=8Hz))
B. Syntese av 1-(2,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og 3,4-difluorfenylboronsyre (987 mg, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 3 h. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (1,024 g, 82%) som et meget lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,83 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 1,43 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 140 mg, 3,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (879 mg, 3,5 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (793 mg, 85%) som et hvitt faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,29 (m, 1H), 7,07-7,20 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 1,71-1,76 (m, 2H), 1,34 (m, 6H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (21 ml, 21 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (780 mg, 2,94 mmol) i vannfritt THF (14 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad, og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (12 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (30 ml) og eter (60 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (60 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (2X35 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum.
Resten ble oppløst i metanol (30 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (10 ml), rørt ved romtemperatur i 60 h (bare 16 h nødvendig), og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum, og resten ble gnidd ut med eter inneholdende litt acetonitril, hvilket ga 1-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (585 mg, 73%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 238,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,08 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,51 (d, 6H, J=6Hz), 1,10 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ�151,82, 149,34, 135,59, 123,85, 118,08, 116,89, 59,75, 57,30, 53,97, 30,80, 23,19, 19,04, 16,34.
C. Syntese av 1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og 3-klor-4-fluorfenylboronsyre (1,09 g, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 45 min. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (1,10 g, 82%) som et lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,03 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,43 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 140 mg, 3,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (937 mg, 3,5 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4), og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan, satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (628 mg, 64%) som en meget lys gul olje. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,48 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,34 (m, 6H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (16 ml, 16 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (620 mg, 2,2 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid (520 mg, 81%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 254,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,25 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,50 (d, 6H, J=7Hz), 1,10 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ� 158,83, 156,34, 135,62, 129,93, 127,57, 121,54, 117,17, 59,78, 57,35, 53,99, 30,68, 23,06, 19,05, 16,29.
D. Syntese av 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og 3-fluor-4-metylfenylboronsyre (962 mg, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 1 h. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et gult faststoff som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (1,11 g, 90%) som et lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,60 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 2,32 (br s, 3H), 1,43 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 140 mg, 3,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (866 mg, 3,5 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, og 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (633 mg, 69%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 262,1.
<1>H NMR (CDCl3) δ 7,17 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,26 (br s, 3H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,34 (m, 6H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (17 ml, 17 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (619 mg, 2,37 mmol) i vannfritt THF (11 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (2X30 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 60 h (krever bare 14 h) og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (538 mg, 84%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 234,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,11 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,32(m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,94 (s, 1H), 1,51 (d, 6H, J=7Hz), 1,10 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 132,13, 124,39, 124,22, 122,68, 114,06, 113,84, 59,68, 57,22, 53,98, 30,88, 23,16, 19,02, 16,58, 14,41.
E. Syntese av 1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-(2-propyl)-3- azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og 4-fluor-3-metylfenylboronsyre (962 mg, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 1 h. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (1,14 g, 92%) som et meget lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,77 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,32 (br s, 3H), 1,43 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 140 mg, 3,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (866 mg, 3,5 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Den gjenværende oljen ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, deretter 2:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (510 mg, 56%) som en fargeløs olje. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,23 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,27 (br s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,34 (m, 6H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (7,5 ml, 7,5 mmol) under N2ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (268 mg, 1,026 mmol) i vannfritt THF (5 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (5 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (15 ml) og eter (30 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (30 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (2X15 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum.
Resten ble oppløst i metanol (12 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (4 ml) og rørt ved romtemperatur i 14 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (230 mg, 83%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 234,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 6,96 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,17(m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,52 (d, 6H, J=7Hz), 1,09 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 161,52, 159,56, 133,69, 130,66, 126,39, 125,50, 115,48, 59,48, 57,57, 53,98, 30,70, 22,57, 18,87, 15,83, 14,58.
F. Syntese av 1-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og 2,4-difluorfenylboronsyre (987 mg, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), og deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 60<o>C i 1 h. Blandingen ble så avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml).
Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (941, 75%) som et meget lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,33 (m, 1H), 6,88-7,02 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,43 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 140 mg, 3,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (879 mg, 3,5 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 3:2, og 2:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (292 mg, 32%) som et lyst gult faststoff. MS (M+1) 266,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,31 (m, 1H), 6,82-6,92 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,35 (m, 6H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (8 ml, 8 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (290 mg, 1,093 mmol) i vannfritt THF (5 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (5 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (15 ml) og eter (30 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (30 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (20 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (15 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (5 ml) og rørt ved romtemperatur i 60 h (bare 14 h nødvendig) og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (280 mg, 94%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 238,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,21 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,49 (m, 6H), 1,14 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 164,19, 161,70, 132,36, 121,03, 112,13, 104,48, 59,33, 56,71, 53,61, 26,77, 22,61, 18,82, 13,69.
G. Syntese av 1-(2,4-diklorfenyl)-3-(2-propyl)-3- azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og 2,4-diklorfenylboronsyre (1,19 g, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 60<o>C i 1 h. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga en lys gul olje som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (1,038 g, 73%) som et hvitt faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,68 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,44 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 140 mg, 3,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetyl -sulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (995 mg, 3,5 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan, satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1 og deretter 2:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimidmellomprodukt (523 mg, 50%) som et lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,44 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,35 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (12 ml, 12 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (498 mg, 1,67 mmol) i vannfritt THF (8 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (7 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (20 ml) og eter (40 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (40 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (2X25 ml), tørket (Mg2SO4), og inndampet i vakuum.
Resten ble oppløst i metanol (15 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (5 ml) og rø rt ved romtemperatur i 60 h (bare 14 h nødvendig) og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(2,4-diklorfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (347 mg, 68%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 270,1.<1>H NMR (CDCl3) δ� 7,39 (d, 1H, J=2Hz), 7,29 (d, 1H, J=8Hz), 7,23 (dd, 1H, J=8Hz,2Hz), 3,83 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,50 (m, 6H), 1,16 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 136,06, 135,20, 133,78, 133,76, 129,92, 128,12, 59,36, 56,03, 53,73, 30,46, 23,51, 18,94, 14,25.
H. Syntese av 1-(2-naftyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og naftalen-2-boronsyre (1,08 g, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 2 h. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et faststoff som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomproduktet (1,045 g, 79%) som et lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,67 (br s, 1H), 7,75-7,95 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 1,47 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 120 mg, 3,0 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (25 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetyl -sulfoksoniumklorid (0,52 g, 4,0 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (796 mg, 3,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 2 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X40 ml), og de kombinerte ekstrakter ble renset med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i petroleter inneholdende litt metylenklorid, satt på en silikagelkolonne, og eluert med 15% etylacetat/petroleter, hvilket ga bisyklisk diimidmellomprodukt (577 mg, 69%) som et oransje faststoff. MS (M+1) 280,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,80-7,90 (m, 4H), 7,50 (m, 3H), 4,28 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,38 (m, 6H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (16 ml, 16 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (560 mg, 2,0 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 8 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (7 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske s jiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (2 x 25 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (20 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml) og rørt ved romtemperatur i 14 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(2-naftyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (337 mg, 67%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 252,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,81 (m, 3H), 7,63 (br s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,57 (d, 6H, J=6Hz), 1,27 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 135,66, 133,21, 132,41, 128,77, 127,65, 127,54, 126,67, 126,20, 126,07, 124,75, 59,49, 57,23, 54,01, 31,29, 22,93, 18,90, 16,31.
Eksempel XI
Fremstilling av 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorider
ved bruk av Reaksjonsskjema 17
A. Syntese av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid
En løsning av brommaleinsyre-anhydrid (Aldrich, 20,0 g, 0,113 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (100 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av 3,4 -dimetoksybenzylamin (20,0 g, 0,1196 mol) i vannfritt THF (40 ml) over 30 min, og den omrørte blanding ble deretter tilbakeløpskokt i 3 h og holdt ved romtemperatur i 20 h. Blandingen ble inndampet i vakuum, oppslemmet i eddiksyre-anhydrid (135 ml), behandlet med vannfritt natriumacetat (6,15 g, 75 mmol) og oppvarmet til 50<o>C med røring under nitrogen i 4 h (faststoffer oppløst etter noen få minutter). Blandingen ble inndampet i vakuum og oppløst i metylenklorid (300 ml). Løsningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (150 ml), deretter med vann (150 ml), tørket (Na2SO4) og inndampet i vakuum til en brun rest. Denne ble oppløst i metylenklorid og ført gjennom en kolonne av silikagel (~400 ml volum) og eluert med metylenklorid, hvilket ga et brunt faststoff, som ble omkrystallisert fra etylacetat/heptan (2 høstinger), hvilket ga 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (24,75 g, 67%) som et lyst brunt faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 6,89-6,94 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J=8Hz), 4,63 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
B. Syntese av 1-(3,4-difluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,14 g, 3,5 mmol) og 3,4-difluorfenylboronsyre (0,71 g, 4,5 mmol) i vannfritt dioksan (10 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,3 g, 8,5 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,17 g, 0,21 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur, og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (50 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga et gult faststoff som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga mellomproduktarylmaleimidet (954 mg, 76%) som et meget lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,84 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (431 mg, 3,35 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med nbutyllitium/heksan (2,4 N, 1,2 ml, 2,85 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av mellomprodukt-arylmaleimidet (900 mg, 2,5 mmol) i vannfritt THF (10 ml) oppvarmet til 50<o>C, og deretter raskt tilsatt i en porsjon til den ovenfor oppvarmete suspensjon. Blandingen ble så rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (2 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (75 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 1%, 2%, deretter 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomprodukt (602 mg, 65%) som en lys gul gummi. MS (M+1) 374,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,28 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,72 (m, 2H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (10,6 ml, 10,6 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (597 mg, 1,6 mmol) i vannfritt THF (7 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,4 ml), 15% natriumhydroksid (0,4 ml) og vann (1,2 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røringen. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (345 mg, 63%) som en fargeløs viskøs olje. MS (M+1) 346,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,03 (m, 1H), 6,86-6,95 (m, 2H), 6,78-6,85 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 0,75 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (345 mg, 1,00 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (311 mg, 2,25 mmol) i vannfrit t metylenklorid (8 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (322 mg, 2,25 mmol), lukket og rørt ved 45<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (10 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (3,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter, filtrert gjennom Celite<®>og filtratet behandlet med 2 N HCl/eter (0,75 ml, 1,5 mmol). Suspensjonen ble rørt, det faste saltet samlet ved filtrering, renset med eter og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(3,4-difluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (118 mg, 51%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 196,0.<1>H NMR (CDCl3) δ 10,31 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,20 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 151,83, 149,30, 135,20, 123,66, 118,07, 116,84, 50,91, 47,73, 31,02, 23,61, 15,74.
C. Syntese av 1-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,63 g, 5,0 mmol) og 4-fluor-3-(trifluormetyl)fenylboronsyre (1,35 g, 6,5 mmol) i vannfritt dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (2,0 g, 13,2 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,25 g, 0,30 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (70 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med metylenklorid, hvilket ga et produkt som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomproduktet (1,05 g, 51%) som et gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,69 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,92-6,99 (m, 3H), 6,79 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (434 mg, 3,375 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med nbutyllitium/heksan (2,4 N, 1,17 ml, 2,80 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (1,023 g, 2,5 mmol) i vannfritt THF (10 ml) oppvarmet til 50<o>C og raskt satt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor. Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (3 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (75 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid- mellomproduktet (602 mg, 65%) som et lyst gult skum. MS (M+1) 423,9.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,64 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,85 (br s, 6H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).
En iskjølt, omrørt løsning av 1 N boran/THF (7,5 ml, 7,5 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (390 mg, 0,92 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (4 ml), deretter rørt i 45 min ved romtemperatur og i 4 h ved tilbakeløp og avkjølt på et isbad. 6 N HCl (5 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis og blandingen ble inndampet i vakuum og den hvite faste resten fordelt mellom 5 N NaOH (15 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, og det vandige ble ekstrahert med eter (2X30 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket (MgSO4), inndampet i vakuum, oppløst i metanol (15 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (5 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 18 h og ved 60<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten oppløst i metanol (25 ml), behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (3 g), rørt i 15 min, filtrert og filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (272 mg, 75%) som en fargeløs glassaktig masse. MS (M+1) 396,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,43 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,77 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (276 mg, 0,698 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (207 mg, 1,5 mmol) i vannfritt metylenklorid (5,5 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (0,21 ml, 1,93 mmol), lukket og rørt ved 40<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (10 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (1,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 5% etanol/metylenklorid, deretter med 10% (9:1 etanol/ammoniakk)/metylenklorid, hvilket ga en olje, som ble oppløst i eter (3 ml), behandlet med 2 N HCl/eter (0,5 ml, 1,0 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (91 mg, 46%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 246,0.<1>H NMR (CDCl3) δ 10,35 (br s, 1H), 9,87 (br s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,22 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 134,80, 126,95, 126,56, 124,44, 123,64, 120,93, 50,19, 47,27, 26,85, 22,28, 13,56.
D. Syntese av 1-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,14 g, 3,5 mmol) og 3-fluor-4-metoksyfenylboronsyre (765 mg, 4,5 mmol) i vannfritt dioksan (10 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,3 g, 8,5 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,17 g, 0,21 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (50 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga et produkt som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimidmellomproduktet (1,123 g, 86%) som et gult faststoff. MS (M+1) 372,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,76 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (515 mg, 4,00 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (12 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med nbutyllitium/heksan (2,4 N, 1,42 ml, 3,4 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (1,114 g, 3,0 mmol) i vannfritt THF (13 ml) oppvarmet til 50<o>C og raskt satt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor. Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 1,5 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (2 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (75 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2%, deretter 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomproduktet (622 mg, 54%) som et lyst beige faststoff. MS (M+1) 386,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,14 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,67 (m, 1H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (10,6 ml, 10,6 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (617 mg, 1,6 mmol) i vannfritt THF (7 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,4 ml), 15% natriumhydroksid (0,4 ml) og vann (1,2 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 20 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF), og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (362 mg, 63%) som en fargeløs viskøs olje. MS (M+1) 358,3.<1>H NMR (CDCl3) δ 6,78-6,88 (m, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,73 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (358 mg, 1,00 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (311 mg, 2,25 mmol) i vannfritt metylenklorid (8 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (322 mg, 2,25 mmol), lukket og rørt ved 45<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (10 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (3,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter, filtrert gjennom Celite<®>og filtratet behandlet med 2 N HCl/eter (0,75 ml, 1,5 mmol). Suspensjonen ble rørt en stund, det faste saltet samlet ved filtrering, renset med eter og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (125 mg, 51%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 208,0.<1>H NMR (CDCl3) δ 10,27 (br s, 1H), 9,76 (br s, 1H), 6,88-6,95 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,40-3,65 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,18 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 153,72, 147,27, 131,04, 123,51, 115,58, 113,92, 56,56, 51,08, 47,80, 30,95, 23,32, 15,39.
E. Syntese av 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,31 g, 4,0 mmol) og 3-fluor-4-metylfenylboronsyre (770 mg, 5,0 mmol) i vannfritt dioksan (12 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,5 g, 9,9 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,20 g, 0,245 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (60 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga arylmaleimid-mellomproduktet (1,12 g, 79%) som et gult faststoff. MS (M+1) 356,1.
<1>H NMR (CDCl3) δ 7,63 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,94-6,99 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (534 mg, 4,15 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med nbutyllitium/heksan (2,5 N, 1,4 ml, 3,45 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (1,10 g, 3,1 mmol) i vannfritt THF (10 ml) oppvarmet til 50<o>C og raskt satt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor. Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (2 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (60 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomproduktet (615 mg, 54%) som en viskøs lys gul olje. MS (M+1) 370,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,16 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,25 (br s, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,68 (m, 1H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (11,5 ml, 11,5 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (650 mg, 1,76 mmol) i vannfritt THF (10 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,45 ml), 15% natriumhydroksid (0,45 ml) og vann (1,35 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkaken renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (347 mg, 58%) som en fargeløs viskøs olje. MS (M+1) 342,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,05 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,73-6,83 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,21 (br s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,76 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (336 mg, 0,984 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (286 mg, 2,07 mmol) i vannfritt metylenklorid (8 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (0,29 ml, 2,71 mmol), lukket og rørt ved 40<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (12 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (2,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter, filtrert gjennom Celite<®>og filtratet behandlet med 2 N HCl/eter (0,50 ml, 1,0 mmol). Suspensjonen ble rørt, det faste saltet samlet ved filtrering, renset med eter og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (127 mg, 57%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 192,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 10,29 (br s, 1H), 9,80 (br s, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,78-6,88 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,19 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 162,72, 137,90, 132,05, 124,30, 122,66, 114,08, 50,75, 47,72, 31,06, 23,57, 15,85, 14,38.
F. Syntese av 1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,0 g, 3,06 mmol) og 4-(4-fluor-3-metyl)fenyl-boronsyre (0,52 g, 3,4 mmol) i vannfritt dioksan (10 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,3 g, 8,5 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,17 g, 0,21 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (50 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga et gult faststoff som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimid -mellomproduktet (940 g, 79%) som et lyst gult faststoff.
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (370 mg, 2,86 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med n -butyllitium/heksan (2,4 N, 1,1 ml, 2,03 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (0,94 g, 2,6 mmol) i vannfritt THF (10 ml) oppvarmet til 50<o>C og raskt satt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor. Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (1 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (75 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomproduktet (400 mg, 50%) som en meget lys gul viskøs olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,63 - 1,70 (m, 1 H) 1,74 (dd, J=8,16, 4,63 Hz, 1 H) 2,21 - 2,31 (m, J=1,87 Hz, 3 H) 2,67 (dd, J=8,22, 3,58 Hz, 1 H) 3,85 (d, J=2,76 Hz, 6 H) 4,50 (dd, 2 H) 6,82 - 7,03 (m, 2 H) 7,08 - 7,24 (m, 1 H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (3,6 ml, 10 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (400 mg, 1,2 mmol) i vannfritt THF (7 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,4 ml), 15% natriumhydroksid (0,4 ml) og vann (1,2 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkaken renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (280 mg, 58%) som en fargeløs viskøs olje.
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (280 mg, 0,76 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (215 mg, 1,55 mmol) i vannfritt metylenklorid (5 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (0,221 ml, 1,55 mmol), lukket og rørt ved 45<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet, og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (7 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (2,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum.
Resten ble tatt opp i eter, filtrert gjennom Celite<®>og filtratet behandlet med 2 N HCl/eter (0,6 ml, 1,2 mmol). Suspensjonen ble rørt noen få minutter, det faste saltet samlet ved filtrering, renset med eter og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (100 mg, 47%) som et lyst beige faststoff. MS (M+1) 192,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,10 (t, J=7,61 Hz, 1 H) 1,88 - 1,97 (m, 1 H) 2,18 -2,21 (m, 1 H) 2,21 - 2,23 (m, J=2,54, 2,54 Hz, 3 H) 3,10 - 3,22 (m, 3 H) 3,23 - 3,33 (m, 1 H) 3,86 (dd, J=11,03, 5,37 Hz, 1 H) 4,03 (dd, J=10,93, 5,47 Hz, 1 H) 6,87 - 7,03 (m, 3 H).<13>C NMR (CDCl3) δ 16,05, 22,60, 30,71, 51,47, 55,39, 58,87, 115,61, 125,67, 126,44, 130,74, 133,59, 159,54, 161,98.
G. Syntese av 1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,0 g, 3,06 mmol) og 2-naftalenboronsyre (0,59 g, 3,4 mmol) i vannfritt dioksan (10 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,3 g, 8,5 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,17 g, 0,21 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (50 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga et gult faststoff som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimidmellomproduktet (690 g, 83%) som et lyst gult faststoff.
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (261 mg, 2,03 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med n -butyllitium/heksan (2,4 N, 1,1 ml, 2,03 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (0,690 g, 2,6 mmol) i vannfritt THF (10 ml) oppvarmet til 50<o>C og satt raskt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor . Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (1 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (75 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomproduktet (400 mg, 50%) som en meget lys gul viskøs olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,78 (dd, J=4,59, 3,61 Hz, 1 H) 1,91 (dd, J=8,20, 4,69 Hz, 1 H) 2,81 (dd, J=8,20, 3,71 Hz, 1 H) 3,86 (d, J=4,30 Hz, 6 H) 4,54 (dd, 2 H) 7,38 - 7,55 (m, 3 H) 7,74 - 7,90 (m, 4 H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (3,6 ml, 10 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (360 mg, 1,0 mmol) i vannfritt THF (7 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,4 ml), 15% natriumhydroksid (0,4 ml) og vann (1,2 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (350 mg, 55%) som en fargeløs viskøs olje.
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (340 mg, 0,95 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (290 mg, 2,1 mmol) i vannfritt metylenklorid (5 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (0,301 ml, 2,2 mmol), lukket, og rørt ved 45<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (7 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (2,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter, filtrert gjennom Celite<®>og filtratet behandlet med 2 N HCl/eter (0,6 ml, 1,2 mmol). Suspensjonen ble rørt noen få minutter, det faste saltet samlet ved filtrering, renset med eter og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (95 mg, 53%) som et lyst beige faststoff. MS (M+1) 210,1.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1,14 - 1,23 (m, 1 H) 1,49 (t, J=5,27 Hz, 1 H) 2,13 - 2,27 (m, 1 H) 3,30 -3,43 (m, 1 H) 3,57 (d, J=7,81 Hz, 2 H) 3,62 - 3,81 (m, 1 H) 7,35 (dd, J=8,59, 1,76 Hz, 1 H) 7,39 - 7,53 (m, 2 H) 7,71 - 7,91 (m, 4 H).<13>C NMR (DMSO-d6) δ 16,44, 24,13, 31,37, 47,45, 49,92, 125,43, 125,74, 126,40, 127,03, 128,10, 128,74, 132,38, 133,55, 137,64,
H. Syntese av 1-(6-metoksynaftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,31 g, 4,0 mmol) og 6-metoksynaftalen-2-boronsyre (1,01 g, 5,0 mmol) i vannfritt dioksan (12 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,5 g, 9,9 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,20 g, 0,245 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (60 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga arylmaleimid-mellomproduktet (1,10 g, 68%) som et gult faststoff. MS (M+1) 404,2.
<1>H NMR (CDCl3) δ 8,62 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,97-7,02 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (482 mg, 3,75 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (12 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med n -butyllitium/heksan (2,5 N, 1,2 ml, 3,00 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (1,09 g, 2,7 mmol) i vannfritt THF (12 ml) oppvarmet til 50<o>C og raskt satt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor . Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (2 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (60 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomproduktet (543 mg, 48%) som et lyst oransje faststoff. MS (M+1) 418,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,78 (m, 1H), 7,67-7,75 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (8 ml, 8 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (534 mg, 1,28 mmol) i vannfritt THF (6 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,3 ml), 15% natriumhydroksid (0,3 ml) og vann (0,9 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (345 mg, 69%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 390,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,64 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,79-6,87 (m, 2H), 3,90 (brs, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 0,87 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (325 mg, 0,8344 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (243 mg, 1,76 mmol) i vannfritt metylenklorid (6,5 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretylklorformiat (0,25 ml, 2,3 mmol), lukket og rørt ved 40<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (10 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (1,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter inneholdende litt metylenklorid, filtrert gjennom Celite<®>og filtratet behandlet med 2 N HCl/eter (0,60 ml, 1,2 mmol). Suspensjonen ble rørt og det faste saltet samlet ved filtrering, renset med eter, oppslemmet i acetonitril, filtrert, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(6-metoksynaftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (151 mg, 66%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 240,1.<1>H NMR (DMSO-d6) δ δ 9,90 (br s, 1H), 9,57 (br s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,14 (m, 1H).<13>C NMR (DMSO-d6) δ 157,78, 134,96, 133,67, 129,58, 128,96, 127,66, 125,96, 125,74, 119,53, 106,41, 55,82, 50,17, 47,55, 31,24, 23,87, 16,09.
I. Syntese av 1-(6-etoksynaftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,31 g, 4,0 mmol) og 6-etoksynaftalen-2-boronsyre (1,08 g, 5,0 mmol) i vannfritt dioksan (12 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,5 g, 9,9 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,20 g, 0,245 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (60 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga arylmaleimid-mellomproduktet (1,36 g, 81%) som et gult faststoff. NO MS (M+1) topp observert.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J=7Hz), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,48 (t, 3H, J=7Hz).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (515 mg, 4,00 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med n -butyllitium/heksan (2,5 N, 1,32 ml, 3,30 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (1,23 g, 2,95 mmol) i vannfritt THF (10 ml) oppvarmet til 50<o>C, deretter tilsatt raskt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor, og blandingen ble rørt ved 50<o>C i 2 h og deretter avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (3 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (70 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid), og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne, og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomproduktet (700 mg, 55%) som en lys oransje viskøs olje. MS (M+1) 432,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,77 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,14 (q, 2H, J=7Hz), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,47 (t, 3H, J=7Hz).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (11 ml, 11 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (690 mg, 1,60 mmol) i vannfritt THF (10 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,45 ml), 15% natriumhydroksid (0,45 ml) og vann (1,35 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 4:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (415 mg, 64%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 404,8.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,63 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,06-7,13 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 4,13 (q, 2H, J=7Hz), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,46 (t, 3H, J=7Hz), 0,87 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (403 mg, 1,00 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (290 mg, 2,1 mmol) i vannfritt metylenklorid (8 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (0,30 ml, 2,75 mmol), lukket og rørt ved 40<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (12 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (1,5 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 10% (9:1 etanol/ammoniakk)/metylenklorid, hvilket ga et hvitt faststoff. Dette ble tatt opp i vannfri eter inneholdende litt metylenklorid, behandlet med 2 N HCl/eter (0,6 ml, 1,2 mmol), rørt, filtrert, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(6-etoksynaftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (148 mg, 51%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 254,1.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,93 (br s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,10 (q, 2H, J=7Hz), 3,71 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,36 (t, 3H, J=7Hz), 1,14 (m, 1H).<13>C NMR (DMSO-d6) δ 156,11, 133,98, 132,81, 128,71, 128,27, 127,98, 126,73, 125,04, 118,89, 106,21, 62,84, 49,27, 46,64, 30,36, 22,96, 15,38, 14,54.
J. Syntese av 1-(4-metylnaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (3,26 g, 10,0 mmol) og 4-metylnaftalen-1-boronsyre (2,33 g, 12,5 mmol) i vannfritt dioksan (30 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (4,0 g, 26 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,50 g, 0,61 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (125 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga et faststoff som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomproduktet (3,555 g, 92%) som et gult faststoff. MS (M+1) 388,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,07 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (1,48 g, 11,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (35 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med nbutyllitium/heksan (2,5 N, 4,0 ml, 10 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (3,50 g, 9,0 mmol) i vannfritt THF (35 ml) oppvarmet til 50<o>C og satt raskt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor . Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (5 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (200 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket først ga gjenvunnet utgangsmateriale (680 mg) og deretter det bisykliske diimid-mellomproduktet (411 mg, 14% basert på gjenvunnet utgangsmateriale) som et lyst brunt faststoff. MS (M+1) 402,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,04 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,90 (m, 1H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (6 ml, 6 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (370 mg, 0,922 mmol) i vannfritt THF (5 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,23 ml), 15% natriumhydroksid (0,23 ml) og vann (0,70 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (252 mg, 73%) som en viskøs fargeløs olje. MS (M+1) 374,3.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,35 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,76-6,84 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 0,80 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (240 mg, 0,643 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (187 mg, 1,35 mmol) i vannfritt metylenklorid (5 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (0,19 ml, 1,77 mmol), lukket og rørt ved 40<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (8 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (1 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i eter, behandlet med 2,0 N HCl/eter (0,4 ml, 0,8 mmol), suspensjonen rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(4-metylnaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (149 mg, 89%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 224,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 10,35 (br s, 1H), 9,93 (br s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,24 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 135,42, 133,17, 131,95, 126,68, 126,40, 126,15, 125,33, 124,70, 51,94, 48,04, 30,87, 22,44, 19,74, 14,76.
Eksempel XII
Fremstilling av 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorider
ved bruk av Reaksjonsskjema 4
A. Syntese av 1-(3-fluor-4-trifluormetoksyfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En iskjølt (3<o>C) rørt suspensjon av natriumamid (460 mg, 11,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet med en løsning av 3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenylacetonitril (1,10 g, 5,0 mmol) i vannfritt THF (5 ml) og rørt ved romtemperatur i 2 h og deretter avkjølt igjen på et isbad. Epiklorhydrin (0,52 ml, 6,0 mmol) ble tilsatt gjennom sprøyte i én porsjon, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet vandig ammoniumklorid (5 ml).
Produktblandingen ble tatt opp i etylacetat (70 ml), og det organiske sjikt ble skilt fra. Det vandige ble ekstrahert med etylacetat (15 ml), og den kombinerte organiske løsningen ble tørket (MgSO4), inndampet i vakuum, oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne. Produktet ble eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga mellomproduktet hydroksymetylsyklopropylnitril (887 mg, 65%) som en lys gul viskøs olje (3:1 syn/anti- isomerer ifølge NMR). Forbindelsen var noe uren, men ble anvendt som den var.
En iskjølt (3<o>C) omrørt løsning av 1 N LAH/THF (4,5 ml, 4,5 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av mellomproduktet hydroksymetylsyklopropylnitril (826 mg, 3,00 mmol), og blandingen ble rørt på et isbad i 2 h, deretter forsiktig behandlet med vann (0,17 ml), 15% natriumhydroksid (0,17 ml) og vann (0,50 ml). Suspensjonen ble fortynnet med THF for å lette røring, deretter rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i vannfritt 1,2-dikloretan (14 ml) under nitrogen, avkjølt (3<o>C) og behandlet dråpevis med tionylklorid (0,235 ml, 3,2 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 3 h ble løsningen inndampet i vakuum og resten tatt opp i vann (10 ml) og gjort basisk med 5 N natriumhydroksid (3 ml). Den vandige løsningen ble ekstrahert med metylenklorid (4X20 ml) og den kombinerte organiske løsningen vasket med vann (30 ml), tørket (Na2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og eluert med 10% (9:1 etanol/ammoniakk)/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske amin som fri base (149 mg, 19%) som en lys gul olje. MS (M+1) 262,1. Forbindelsen som ble ført videre nedenfor var noe uren, men ble anvendt som den var.
En omrørt løsning av det bisykliske amin (144 mg, 0,55 mmol) i vannfri eter (5 ml) ble behandlet med 2,0 N HCl/eter (0,5 ml, 1,0 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(3-fluor-4-trifluormetoksyfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (107 mg, 65%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 262,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 10,35 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,97-7,07 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,24 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 155,76, 153,23, 139,09, 124,15, 123,28, 116,30, 50,35, 47,44, 30,80, 23,74, 15,92.
B. Syntese av 1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En iskjølt (3<o>C) omrørt suspensjon av natriumamid (2,3 g, 60 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet med en løsning av 1-naftalenacetonitril (5 g, 30 mmol) i vannfritt THF (5 ml) og rørt ved romtemperatur i 2 h og deretter avkjølt igjen på et isbad. Epiklorhydrin (2,3 ml, 30 mmol) ble tilsatt gjennom sprøyte i én porsjon, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet vandig ammoniumklorid (5 ml). Produktblandingen ble tatt opp i etylacetat (70 ml), og det organiske sjikt ble skilt fra. Det vandige ble ekstrahert med etylacetat (15 ml), og den kombinerte organiske løsningen ble tørket (MgSO4), inndampet i vakuum, oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne. Produktet ble eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga mellomproduktet hydroksymetylsyklopropylnitril (2 g, 30%) som en lys gul viskøs olje (3:1 syn/anti isomerer ifølge NMR).
En iskjølt (3<o>C) omrørt løsning av 1 N LAH/THF (5,6 ml, 11,2 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av mellomproduktet hydroksymetylsyklopropylnitril (2,0 g, 8,97 mmol) og blandingen ble rørt på et isbad i 2 h, deretter forsiktig behandlet med vann (0,17 ml), 15% natriumhydroksid (0,17 ml) og vann (0,50 ml). Suspensjonen ble fortynnet med THF for å lette røring, deretter rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkaken renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i vannfritt 1,2-dikloretan (14 ml) under nitrogen, avkjølt (3<o>C) og behandlet dråpevis med tionylklorid (0,235 ml, 3,2 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 3 h ble løsningen inndampet i vakuum og resten tatt opp i vann (10 ml) og gjort basisk med 5 N natriumhydroksid (3 ml). Den vandige løsning ble ekstrahert med metylenklorid (4X20 ml) og den kombinerte organiske løsningen vasket med vann (30 ml), tørket (Na2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og eluert med 10% (9:1 etanol/ammoniakk)/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske amin som fri base (600 mg, 73%) som en lys gul olje.
En omrørt løsning av det bisykliske amin (100 mg, 3,96 mmol) i vannfri eter (5 ml) ble behandlet med 2,0 N HCl/eter (0,5 ml, 1,0 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (100 mg, 85%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 211,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 - 1,10 (m, 1 H) 1,58 (t, J=5,08 Hz, 1 H) 2,05 - 2,16 (m, 1 H) 3,24 (d, J=10,93 Hz, 1 H) 3,48 (dd, J=11,42, 5,95 Hz, 1 H) 3,69 (dd, J=11,23, 5,95 Hz, 1 H) 3,71 - 3,82 (m, 1 H) 7,46 (dd, J=8,20, 7,03 Hz, 1 H) 7,50 -7,58 (m, 1 H) 7,56 - 7,65 (m, 2 H) 7,82 - 7,89 (m, 1 H) 7,95 (d, J=7,42 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,40 Hz, 1 H).<13>C NMR (DMSO-d6) δ 14,28, 22,74, 30,75, 47,76, 51,73, 124,72, 126,29, 126,62, 127,23, 128,89, 129,47, 132,81, 134,08, 135,16.
C. Syntese av 1-(4-fluornaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En iskjølt (3<o>C) rørt suspensjon av 1 M natrium-heksametyldisilazan (17,2 ml, 17,2 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet med en løsning av 4-fluornaftalen-1-acetonitril (1,6 g, 8,6 mmol) i vannfritt THF (5 ml) og rørt ved romtemperatur i 2 h og deretter avkjølt igjen på et isbad. Epiklorhydrin (0,75 ml, 9,5 mmol) ble tilsatt gjennom sprøyte i én porsjon, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet vandig ammoniumklorid (5 ml). Produktblandingen ble tatt opp i etylacetat (70 ml), og det organiske sjikt ble skilt fra. Det vandige ble ekstrahert med etylacetat (15 ml), og den kombinerte organiske løsning ble tørket (MgSO4), inndampet i vakuum, oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne. Produktet ble eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga mellomproduktet hydroksymetylsyklopropylnitril (1 g, 50%) som en lys gul viskøs olje (3:1 syn/anti-isomerer ifølge NMR).
En iskjølt (3<o>C) omrørt løsning av 1 N LAH/THF (2,6 ml, 5,2 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av mellomproduktet hydroksymetylsyklopropylnitril (10 g, 4,2 mmol), og blandingen ble rørt på et isbad i 2 h, deretter forsiktig behandlet med vann (0,17 ml), 15% natriumhydroksid (0,17 ml) og vann (0,50 ml). Suspensjonen ble fortynnet med THF for å lette røring, deretter rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i vannfritt 1,2-dikloretan (14 ml) under nitrogen, avkjølt (3<o>C) og behandlet dråpevis med tionylklorid (0,235 ml, 3,2 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 3 h ble løsningen inndampet i vakuum og resten tatt opp i vann (10 ml) og gjort basisk med 5 N natriumhydroksid (3 ml). Den vandige løsning ble ekstrahert med metylenklorid (4X20 ml) og den kombinerte organiske løsningen vasket med vann (30 ml), tørket (Na2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og eluert med 10% (9:1 etanol/ammoniakk)/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske amin som fri base (400 mg, 40%) som en lys gul olje.
En omrørt løsning av det bisykliske amin (100 mg, 0,44 mmol) i vannfri eter (5 ml) ble behandlet med 2,0 N HCl/eter (0,5 ml, 1,0 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(4-fluornaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (100 mg, 85%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 228,1.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1,06 (t, J=6,93 Hz, 1 H) 1,58 (t, J=5,08 Hz, 1 H) 2,03 -2,19 (m, 1 H) 3,16 - 3,28 (m, 1 H) 3,47 (dd, J=11,42, 5,95 Hz, 1 H) 3,68 (dd, J=11,13, 5,86 Hz, 1 H) 3,76 (s, 1 H) 7,29 (dd, J=10,64, 7,91 Hz, 1 H) 7,47 - 7,81 (m, 3 H) 8,08 (d, J=8,00 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=8,40 Hz, 1 H).<13>C NMR (DMSO-d6) δ 22,77, 30,27, 47,72, 51,66, 109,93, 121,39, 123,69, 125,06, 127,40, 128,44, 131,58, 134,08.
Eksempel XIII
Fremstilling av 1-aryl-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
ved bruk av Reaksjonsskjema 11
A. Syntese av 3-metyl-1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 1-(1-naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan (500 mg, 2,4 mmol) i 1,2-diklormetan (12 ml) ble behandlet med 37% vandig formaldehyd (1,2 ml, 24 mmol), deretter med natriumtriacetoksyborhydrid (2,5 g, 12 mmol), rørt i 3 h og deretter behandlet med 1 N natriumhydroksid (5 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra, og den vandige løsning ble ekstrahert med metylenklorid inneholdende 2-propanol (2X10 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-metyl-1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan (76 mg, 84%, i det vesentlige rent uten kromatografi). Dette ble oppløst i vannfri eter (5 ml) og behandlet med 2 N HCl/eter (0,35 ml, 0,7 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 3-metyl-1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (72 mg, 82%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 224,1.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0,97 (dd, J=7,71, 6,54 Hz, 1 H) 1,97 - 2,10 (m, 1 H) 2,14 - 2,24 (m, 1 H) 2,77 - 2,81 (m, J=4,69, 4,69 Hz, 3 H) 3,20 - 3,31 (m, 1 H) 3,67 - 3,76 (m, 2 H) 3,94 (dd, J=11,13, 5,08 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=8,20, 7,03 Hz, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 1 H) 7,59 - 7,66 (m, 2 H) 7,88 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=7,61 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=8,40 Hz, 1 H);<13>C (DMSO-d6) δ 14,53, 22,27, 30,45, 56,77, 60,55, 124,71, 126,25, 126,65, 127,30. 128,31, 128,94, 129,41, 132,98, 134,02, 134,97
B. Syntese av 3-metyl-1-(4-fluornaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 1-(4-fluornaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan (215 mg, 0,95 mmol) i 1,2-diklormetan (12 ml) ble behandlet med 37% vandig formaldehyd (0,5 ml, 9,5 mmol), deretter med natriumtriacetoksyborhydrid (1,25 g, 4,75 mmol), rørt i 3 h, og deretter behandlet med 1 N natriumhydroksid (5 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra, og den vandige løsning ble ekstrahert med metylenklorid inneholdende litt 2-propanol (2X10 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum, hvilket ga 1-(4-fluornaftalen-1-yl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan (150 mg, 65%, i det vesentlige rent uten kromatografi). Dette ble oppløst i vannfri eter (5 ml) og behandlet med 2 N HCl/eter (0,35 ml, 0,7 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 3-metyl-1-(4-fluornaftalen-1-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (150 mg, 82%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 242,1.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0,91 - 1,01 (m, 1 H) 2,01 - 2,09 (m, 1 H) 2,13 - 2,24 (m, 1 H) 2,72 - 2,84 (m, J=4,69 Hz, 3 H) 3,16 - 3,30 (m, 1 H) 3,72 (q, J=5,60 Hz, 2 H) 3,93 (dd, J=11,23, 5,17 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J=10,74, 8,01 Hz, 1 H) 7,48 - 7,79 (m, 3 H) 8,07 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=8,40 Hz, 1 H).<13>C (DMSO-d6) δ 14,51, 22,36, 29,97, 56,72, 60,47, 109,90, 121,34, 123,61, 125,04, 127,43, 128,50, 131,39, 134,24157,08.
C. Syntese av 1-(4-metylnaftalen-1-yl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 1-(4-metylnaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan (85 mg, 0,38 mmol) i 1,2-diklormetan (12 ml) ble behandlet med 37% vandig formaldehyd (0,23 ml, 3,0 mmol), deretter med natriumtriacetoksyborhydrid (318 mg, 1,5 mmol), rørt i 3 h og deretter behandlet med 1 N natriumhydroksid (5 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra, og den vandige løsning ble ekstrahert med metylenklorid inneholdende 2-propanol (2X10 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum, hvilket ga 1-(4-metylnaftalen-1-yl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan (76 mg, 84%, i det vesentlige rent uten kromatografi). Dette ble oppløst i vannfri eter (5 ml) og behandlet med 2 N HCl/eter (0,35 ml, 0,7 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(4-metylnaftalen-1-yl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (72 mg, 82%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 238,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 12,70 (br s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,90 (d, 3H, J=5Hz), 2,68 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,22 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 135,73, 133,21, 131,70, 126,81, 126,35, 126,33, 125,41, 124,54, 61,65, 57,62, 41,52, 30,97, 22,37, 19,75.
Eksempel XIV
Fremstilling av 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan og 1-aryl-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan ved bruk av Reaksjonsskjemaer 5, 6 og 13
A. Syntese av-syklopropankarbonitriler
(1) Syntese av (1S,2R)-2-hydroksymetyl-1-naftyl-syklopropankarbonitril som representativ fremgangsmåte for (1)-(6).
Til en omrørt løsning av 1-naftylacetonitril (15 g, 0,090 mol) i vannfritt THF (150 ml) ved –15 til -10<o>C under nitrogen sattes 90 ml natrium-bis-(trimetylsilyl)amid (NaHMDS, 1 M i THF) langsomt gjennom en dråpetrakt mens temperaturen ble holdt under -5<o>C. Den resulterende brune blandingen ble rørt i 0,75 h mellom –10<o>C og 0<o>C. R-epiklorhydrin (8,3 g, 0,090 mol i 10 ml THF) ble tilsatt langsomt over 15 minutter mens temperaturen ble holdt under –10<o>C. Blandingen ble rørt mellom –10<o>C og 0<o>C i 0,5 h, og deretter ble NaHMDS (90 ml, 0,090 mol) tilsatt mens temperaturen ble holdt mellom –10<o>C og –15<o>C. Blandingen ble rørt i 45 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur, rørt 30 min og behandlet med 40 ml vann. Blandingen ble rørt 5 minutter, fikk sette seg, og sjiktene ble separert. Det nedre vandige sjikt ble reekstrahert med EtOAc (~75 ml). De organiske deler ble slått sammen, vasket med 100 ml mettet NaCl, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert for å oppnå en olje.
Kromatografi gjennom en kort silikagelplugg under eluering med EtOAc/heptan (5 – 50%) ga 6,8 g produkt.<1>H NMR viser en blanding av diastereomerer (~3:1 cis/trans). Produktet ble tatt videre til reduksjon uten videre karakterisering.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, partiell tilordning) δ 1,53 - 1,66 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 1 H), 3,18 (br. s., 1 H), 3,85 - 3,96 (m, 1 H), 4,13 - 4,22 (m, 1 H), 7,31 - 7,39 (m, 1 H), 7,43 - 7,55 (m, 2 H), 7,57 - 7,65 (m, 1 H), 7,78 - 7,91 (m, 2 H), 8,46 - 8,54 (m, 1 H).
(2) (1R,2S)-2-Hydroksymetyl-1-naftyl-syklopropankarbonitril
Utbytte = 34%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, partiell tilordning) δ 1,53 - 1,66 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 1 H), 3,18 (br. s., 1 H), 3,85 - 3,96 (m, 1 H), 4,13 - 4,22 (m, 1 H), 7,31 - 7,39 (m, 1 H), 7,43 - 7,55 (m, 2 H), 7,57 - 7,65 (m, 1 H), 7,78 - 7,91 (m, 2 H), 8,46 - 8,54 (m, 1 H).
(3) (1S,2R)-2-Hydroksymetyl-2-naftyl-syklopropankarbonitril
Utbytte = 63%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, partiell tilordning) δ 1,59 - 1,66 (m, 1 H), 1,68 - 1,74 (m, 1 H), 1,98 - 2,07 (m, 1 H), 2,41 (br. s., 1 H), 3,85 (dd, J=12,10, 8,30 Hz, 1 H), 4,07 - 4,13 (m, 1 H), 7,33 (dd, J=8,49, 2,05 Hz, 1 H), 7,45 - 7,53 (m, 2 H), 7,77 - 7,87 (m, 4 H).
(4) (1R,2S)-2-Hydroksymetyl-2-naftyl-syklopropankarbonitril
Utbytte = 56%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,64 - 1,73 (m, 3 H), 1,94 - 2,07 (m, 2 H), 3,97 (dd, J=11,91, 8,69 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J=11,91, 5,08 Hz, 1 H), 7,39 - 7,45 (m, 1 H), 7,48 - 7,59 (m, 2 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,88 (dd, J=15,18, 8,15 Hz, 2 H), 8,48 (dd, J=8,49, 0,78 Hz, 1 H).
(5) (1S,2R)-2-Hydroksymetyl-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte - ikke isolert;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, partiell tilordning) δ 1,44 (dd, J=6,98, 6,00 Hz, 1 H), 1,72 (dd, J=9,42, 5,91 Hz, 1 H), 1,83 - 1,93 (m, 1 H), 2,19 - 2,44 (m, 4 H), 3,77 (dd, J=12,10, 8,30 Hz, 1 H), 4,00 - 4,08 (m, 1 H), 6,88 - 7,01 (m, 2 H), 7,08 - 7,21 (m, 1 H).
(6) (1R,2S)-2-Hydroksymetyl-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte = 40%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (t, J=7,13 Hz, 1 H), 1,56 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 1,83 - 1,92 (m, 1 H), 2,23 (d, J=1,76 Hz, 3 H), 2,46 (br. s., 1 H), 3,76 (dd, J=12,06, 8,25 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J=12,10, 5,17 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J=10,54, 1,85 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J=7,91, 1,95 Hz, 1 H), 7,02 - 7,21 (m, 1 H).
(7) Syntese av (1S,2R)-2-hydroksymetyl-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-syklopropankarbonitril som Representative Fremgangsmåte for (7)-(12).
Til en omrørt løsning av 4-klor-3-trifluormetylfenylacetonitril (11 g, 0,050 mol) i vannfritt THF (100 ml) ved –18<o>C under nitrogen sattes 1,95 g (0,050 mmol 1 ekv.) natrium- amid i én porsjon. Den resulterende blanding ble rørt i 1 h mellom –15<o>C og – 5<o>C. Den mørke blandingen ble avkjølt til -15<o>C og R-epiklorhydrin (4,6 g, 0,050 mol i 10 ml THF) ble tilsatt langsomt over 15 minutter mens temperaturen ble holdt under –10<o>C. Blandingen ble rørt mellom –15<o>C og –5<o>C i 0,75 h og deretter avkjølt til -15<o>C og en andre 1 ekvivalent (1,95 g) av natriumamid ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble rørt i 3,5 h mens den fikk oppvarmes til mellom -10 og 5<o>C og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble behandlet med 50 ml mettet NH4Cl. Blandingen ble rørt 5 minutter, fikk sette seg og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble re-ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De organiske deler ble slått sammen, vasket med 100 ml mettet NaCl, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert til en mørk olje. Kromatografi gjennom en kort silikagelplugg under eluering med EtOAc/heptan (5 – 35%) ga 5,5 g (40%) produkt som en mørk rød olje.<1>H NMR viser en blanding av diastereomerer.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 - 1,52 (m, 1 H), 1,59 - 1,72 (m, 1 H), 1,89 - 1,99 (m, 1 H), 2,08 (br. s., 1 H), 3,79 (dd, J=12,08, 8,33 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J=12,13, 4,90 Hz, 1 H), 7,42 - 7,55 (m, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,67 - 7,76 (m, 1 H).
(8) (1R,2S)-2-Hydroksymetyl-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte = 60%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 - 1,52 (m, 1 H), 1,59 - 1,72 (m, 1 H), 1,89 - 1,99 (m, 1 H), 2,08 (br. s., 1 H), 3,79 (dd, J=12,08, 8,33 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J=12,13, 4,90 Hz, 1 H), 7,42 - 7,55 (m, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,67 - 7,76 (m, 1 H).
(9) (1S,2R)-2-Hydroksymetyl-1-(4-klor-3-fluorlfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte = 41%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,57 - 1,65 (m, 2 H), 1,84 - 1,95 (m, 1 H), 2,61 (q, J=5,27 Hz, 1 H), 3,68 - 3,78 (m, 1 H), 4,01 - 4,11 (m, 1 H), 7,02 - 7,10 (m, 1 H), 7,29 - 7,40 (m, 1 H).
(10) (1R,2S)-2-Hydroksymetyl-1-(4-klor-3-fluorlfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte = 39%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,55 - 1,65 (m, 2 H), 1,84 - 1,95 (m, 1 H), 2,61 (q, J=5,27 Hz, 1 H), 3,68 - 3,78 (m, 1 H), 4,01 - 4,11 (m, 1 H), 7,00 - 7,10 (m, 1 H), 7,31 - 7,40 (m, 1 H).
(11) (1S,2R)-2-Hydroksymetyl-1-(3-klor-4-fluorlfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte = 20%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 - 1,46 (m, 1 H), 1,55 - 1,64 (m, 1 H), 1,84 - 1,94 (m, 1 H), 2,07 - 2,20 (m, 1 H), 3,76 (dd, J=12,10, 8,40 Hz, 1 H), 4,05 - 4,12 (m, 1 H), 7,10 - 7,15 (m, 1 H), 7,17 - 7,23 (m, 1 H), 7,33 - 7,37 (m, 1 H)
(12) (1R,2S)-2-Hydroksymetyl-1-(3-klor,4-fluorfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte = 34%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 - 1,46 (m, 1 H), 1,54 - 1,65 (m, 1 H), 1,77 (dd, J=9,47, 5,95 Hz, 1 H), 1,83 - 1,95 (m, 1 H), 3,76 (dd, J=12,10, 8,40 Hz, 1 H), 4,06 - 4,13 (m, 1 H), 7,12 - 7,16 (m, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,33 - 7,38 (m, 1 H).
B. Syntese av syklopropylmetanol-forbindelser
(1) Syntese av (1R,2S)-(2-aminometyl-2-(1-naftyl)syklopropyl)-metanol som representativ fremgangsmåte for (1)-(6).
Til en omrørt oppslemming av litiumaluminumhydrid (LAH), (2,31 g, 0,061 mol) i THF (30 ml) ved 0 - 5<o>C sattes en løsning av rått nitril, A(1) (6,8 g, (0,030 moles) i 80 ml THF) langsomt gjennom en dråpetrakt mens temperaturen ble holdt under 10<o>C. Blandingen ble rørt i 45 minutter under oppvarming til ~15<o>C, hvoretter ikke noe utgangsmateriale ble observert ved TLC-analyse (SiO2-plate, EtOAc/heptan 1:1).
Reaksjonen ble forsiktig behandlet ved dråpevis tilsetning av H2O (2,5 ml) etterfulgt av 2,5 ml 15% NaOH og til slutt 8 ml H2O. Den resulterende gråhvite oppslemmingen ble rørt i 1 h og deretter filtrert gjennom et Celite-sjikt under vasking med 2 x 50 ml EtOAc. Filtratet ble inndampet til en lys gul olje. Kromatografi på silikagel under eluering med CH2Cl2/MeOH/NH4OH (20:1:0,1 til 10:1:0,1) ga 3,3 g (47%) av ren amino-alkohol som en lys brunfarget olje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,01 - 1,09 (m, J=5,22, 5,22 Hz, 1 H), 1,15 (dd, J=8,64, 4,93 Hz, 1 H), 1,70 (br. s., 1 H), 1,77 - 1,89 (m, 1 H), 2,52 (br. s., 1 H), 3,34 - 3,56 (m, J=11,52, 11,52 Hz, 2 H), 3,58 - 3,69 (m, 1 H), 4,17 - 4,30 (m, J=11,23 Hz, 2 H), 7,39 - 7,55 (m, 3 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,77 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,84 - 7,91 (m, 1 H), 8,28 (br. s., 1 H).
(2) (1S,2R)-(2-Aminometyl-2-(1-naftyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 47%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,00 - 1,09 (m, 1 H) 1,13 (dd, J=8,59, 4,78 Hz, 1 H) 1,81 - 1,93 (m, 1 H) 2,61 - 3,05 (m, 4 H) 3,41 - 3,51 (m, 1 H) 3,55 - 3,64 (m, 1 H) 4,17 - 4,28 (m, 1 H) 7,39 - 7,57 (m, 3 H) 7,65 (d, J=6,93 Hz, 1 H) 7,73 -7,80 (m, 1 H) 7,85 - 7,91 (m, 1 H) 8,30 (br. s., 1 H).
(3) (1R,2S)-(2-Aminometyl-2-(2-naftyl)syklopropyl-metanol
Utbytte = 56%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,79 - 0,79 (m, 1 H), 1,03 (dd, J=8,59, 4,78 Hz, 1 H), 1,83 - 1,93 (m, 1 H), 2,54 (br. s., 3 H), 2,64 (d, J=12,59 Hz, 1 H), 3,40 (dd, J=12,15, 11,08 Hz, 1 H), 3,53 (dd, J=12,59, 0,78 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J=12,20, 5,47 Hz, 1 H), 7,41 - 7,54 (m, 3 H), 7,77 - 7,83 (m, 3 H), 7,85 (d, J=1,37 Hz, 1 H).
(4) (1S,2R)-(2-Aminometyl-2- naftyl)syklopropyl-metanol
Utbytte = 55%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 (t, J=5,12 Hz, 1 H), 0,82 (m, 1 H), 1,03 (dd, J=8,59, 4,78 Hz, 1 H), 1,82 - 1,94 (m, 1 H), 2,47 - 2,70 (m, J=12,59 Hz, 4 H), 3,40 (dd, J=12,15, 11,08 Hz, 1 H), 3,53 (dd, J=12,59, 0,78 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J=12,20, 5,47 Hz, 1 H), 7,41 - 7,54 (m, 3 H), 7,77 - 7,84 (m, 3 H), 7,85 (d, J=1,37 Hz, 1 H).
(5) (1R,2S)-(2-Aminometyl-2-(3-fluor-4-metylfenyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 38%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,67 - 0,75 (m, J=5,17, 5,17 Hz, 1 H), 0,93 (dd, J=8,59, 4,78 Hz, 1 H), 1,66 - 1,77 (m, 1 H), 2,23 (d, J=1,85 Hz, 3 H), 2,56 (d, J=12,59 Hz, 1 H), 2,95 (br. s., 3 H), 3,32 (dd, J=12,25, 10,98 Hz, 1 H), 3,43 (dd, J=12,54, 0,83 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J=12,30, 5,47 Hz, 1 H), 6,99 - 7,15 (m, 3 H).
(6) (1S,2R)-(2-Aminometyl-2-(3-fluor-4-metylfenyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 43%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,72 (t, J=5,17 Hz, 1 H), 0,93 (dd, J=8,59, 4,78 Hz, 1 H), 1,65 - 1,77 (m, 1 H), 2,23 (d, J=1,85 Hz, 3 H), 2,56 (d, J=12,59 Hz, 1 H), 2,95 (br. s., 3 H), 3,32 (dd, J=12,25, 10,98 Hz, 1 H), 3,43 (dd, J=12,54, 0,83 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J=12,30, 5,47 Hz, 1 H), 6,95 - 7,17 (m, 3 H).
(7) Syntese av (1R,2S)-(2-aminometyl-2-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)syklopropyl)-metanol som representativ fremgangsmåte for (7)-(12).
Til en omrørt løsning av (1S,2R)-2-hydroksymetyl-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-syklopropankarbonitril fremstilt i henhold til Eksempel XIV.A(7) ovenfor (5,5 g mg, 20 mmol) i THF (75 ml) ved romtemperatur sattes under nitrogen 29,9 ml (60 mmol) av BH3.Me2S (2 M i THF). Reaksjonskolben ble utstyrt med en Dean Stark-felle, og blandingen ble oppvarmet til et forsiktig tilbakeløp. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 h under avdestillering av løsningsmiddel og Me2S (omtrent 20 – 25 ml ble samlet). Ikke noe utgangs- nitril ble observert ved TLC-analyse (SiO2-plate, EtOAc/heptan 1:1). Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og forsiktig behandlet med MeOH (10 ml), deretter tilsatt 20 ml 6 N HCl og tilbakeløpskokt i 0,5 h. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende oppslemming ble fortynnet med EtOAc (75 ml), filtrert og konsentrert til en lys gul olje. Kromatografi på silikagel under eluering med CH2Cl2/MeOH/NH4OH (50:1:0,1 til 10:1:0,1) ga 2,35 g (42%) av den rene amino-alkohol som en lys gul olje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,72 - 0,84 (m, 1 H), 0,87 - 0,99 (m, J=7,86, 4,44 Hz, 1 H), 1,57 - 1,78 (m, J=21,57 Hz, 2 H), 2,60 (d, J=12,98 Hz, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 3,24 - 3,48 (m, 2 H), 3,53 - 3,71 (m, J=3,61 Hz, 1 H), 4,02 - 4,17 (m, 1 H), 7,37 - 7,55 (m, 2 H), 7,66 (s, 1 H).
(8) (1S,2R)-(2-Aminometyl-2-(4-klor,3-trifluormetylfenyl)-syklopropyl)-metanol
Utbytte = 35%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 (t, J=5,31 Hz, 1 H), 0,94 (dd, J=8,69, 5,03 Hz, 1 H), 1,61 - 1,77 (m, 1 H), 2,61 (d, J=12,90 Hz, 1 H), 2,83 (br. s., 3 H), 3,33 (dd, J=12,26, 10,98 Hz, 1 H), 3,38 - 3,46 (m, 1 H), 4,10 (dd, J=12,31, 5,35 Hz, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 1 H), 7,47 - 7,53 (m, 1 H), 7,67 (d, J=2,01 Hz, 1 H).
(9) (1R,2S)-(2-Aminometyl-2-(4-klor-3-fluorfenyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 56%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,73 - 0,79 (m, 1 H), 0,94 (dd, J=8,71, 5,01 Hz, 1 H), 1,65 - 1,77 (m, 1 H), 2,54 - 2,62 (m, J=12,69 Hz, 1 H), 2,78 (d, J=10,74 Hz, 3 H), 3,32 (dd, J=12,30, 10,93 Hz, 1 H), 3,40 - 3,48 (m, 1 H), 4,10 (dd, J=12,40, 5,37 Hz, 1 H), 7,09 - 7,20 (m, 2 H), 7,28 - 7,36 (m, 1 H).
(10) (1S,2R)-(2-Aminometyl-2-(4-klor,3-fluorfenyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 37%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,74 - 0,80 (m, 1 H), 0,95 (dd, J=8,69, 4,98 Hz, 1 H), 1,66 - 1,78 (m, 1 H), 2,01 (br. s., J=74,09 Hz, 3 H), 2,59 (d, J=12,69 Hz, 1 H), 3,33 (dd, J=12,30, 10,93 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J=12,74, 0,93 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J=12,35, 5,42 Hz, 1 H), 7,11 - 7,15 (m, 1 H), 7,18 (dd, J=10,01, 2,00 Hz, 1 H), 7,33 (t, J=7,96 Hz, 1 H).
(11) (1R,2S)-(2-Aminometyl-2-(3-klor,4-fluorfenyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 47%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,74 (t, J=5,22 Hz, 1 H), 0,93 (dd, J=8,69, 4,88 Hz, 1 H), 1,61 - 1,75 (m, 1 H), 2,57 (d, J=12,79 Hz, 1 H), 2,72 (br. s., 3 H), 3,31 (dd, J=12,30, 10,93 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J=12,79, 0,98 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J=12,30, 5,37 Hz, 1 H), 7,07 (t, J=8,69 Hz, 1 H), 7,22 - 7,29 (m, 1 H), 7,43 (dd, J=7,08, 2,20 Hz, 1 H).
(12) (1S,2R)-(2-Aminometyl-2-(3-klor,4-fluorfenyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 55%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,75 (m, 1 H), 0,93 (dd, J=8,69, 4,88 Hz, 1 H), 1,61 - 1,75 (m, 1 H), 2,59 (d, J=12,79 Hz, 1 H), 2,74 (br. s., 3 H), 3,31 (dd, J=12,30, 10,93 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J=12,79, 0,98 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J=12,30, 5,37 Hz, 1 H), 7,07 (t, J=8,69 Hz, 1 H), 7,23 - 7,28 (m, 1 H), 7,45 (dd, J=7,08, 2,20 Hz, 1 H).
C. Syntese av forskjellige naftyl- og fenyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorider
(1) Syntese av 1S,5R-(-)-1-(1-naftyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid som representativ fremgangsmåte for (1)-(6).
Til en omrørt løsning av (1R,2S)-(2-aminometyl-2-(1-naftyl)syklopropyl)-metanol fremstilt i henhold til Eksempel XIVB(1) ovenfor (3,2 g, 0,014 mol) i 35 ml dikloretan (DCE) ved romtemperatur under nitrogen sattes 1,2 ml (0,017 mol, 1,2 ekv.) SOCl2langsomt gjennom en sprøyte mens temperaturen ble holdt under 50<o>C. (Anm.: Reaksjonen var eksoterm fra 22<o>C til 45<o>C) Den resulterende blanding ble rørt i 3,5 h ved romtemperatur, hvoretter TLC-analyse (SiO2-plate, CH2Cl2/MeOH/NH4OH (10:1:0,1)) viste at ikke noe utgangsmateriale var igjen. Blandingen ble behandlet med 40 ml vann, og sjiktene ble separert. Det organiske sjiktet ble vasket med H2O (2 x 50 ml). De vandige sjikt ble slått sammen, gjort basisk med 10 N NaOH til pH = 10 (pH-papir) og ekstrahert med 2 x 100 ml CH2Cl2. De kombinerte organiske deler ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i MeOH (20 ml), behandlet med 15 ml 2 M HCl/Et2O og inndampet i vakuum til en suspensjon.
Oppslemmingen ble fortynnet med 25 ml Et2O, filtrert og vasket med 35 ml Et2O. Det faste produktet ble tørket natten over (~29 mmHg, 50<o>C) og ga 1 g (29%) rent produkt som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (t, J=7,37 Hz, 1 H), 1,58 (dd, J=6,00, 4,73 Hz, 1 H), 2,03 - 2,10 (m, 1 H), 3,25 - 3,27 (m, 1 H), 3,42 (d, J=11,52 Hz, 1 H), 3,64 (d, J=11,62 Hz, 1 H), 3,74 - 3,85 (m, 2 H), 7,32 - 7,39 (m, 1 H), 7,40 - 7,48 (m, 2 H), 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,75 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,79 - 7,85 (m, 1 H), 8,04 (d, J=8,30 Hz, 1 H),<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 14,54, 22,43, 30,89, 48,01, 51,89, 123,92, 125,60, 126,24, 126,93, 129,04, 129,17, 133,55, 134,04 , LC/MS (m/z M<+1>) 210,0, [α]D(c=1, MeOH), = -54,4.
(2) 1R,5S-(+)-1-(1-naftyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte = 29%;<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 1,24 - 1,32 (m, 1 H), 1,32 -1,37 (m, 1 H), 2,23 - 2,31 (m, 1 H), 3,47 (d, J=11,71 Hz, 1 H), 3,66 (d, J=11,71 Hz, 1 H), 3,85 (d, J=11,62 Hz, 1 H), 3,93 (dd, J=11,67, 3,95 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J=8,25, 7,08 Hz, 1 H), 7,50 - 7,57 (m, 1 H), 7,57 - 7,65 (m, 2 H), 7,86 (d, J=8,30 Hz, 1 H), 7,89 - 7,95 (m, 1 H), 8,17 (d, J=8,49 Hz, 1 H),<13>C NMR (101 MHz, METANOL-d4) δ 22,36, 30,65, 30,65, 48,09, 51,99, 123,78, 125,47, 125,89, 126,50, 128,65, 128,88, 133,87, 134,28, LC/MS (m/z M<+1>210,0), [ α]D(c=1, MeOH), = 55,6.
(3) 1S,5R-(-)-1-(2-naftyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte = 32%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)�δ 1,33 - 1,40 (m, J=7,52, 7,52 Hz, 1 H), 1,67 (dd, J=6,64, 4,69 Hz, 1 H), 2,03 - 2,11 (m, 1 H), 3,63 - 3,80 (m, 3 H), 3,85 -3,94 (m, J=11,23, 5,95 Hz, 1 H), 7,23 - 7,29 (m, 1 H), 7,43 - 7,52 (m, 2 H), 7,66 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,75 - 7,83 (m, 3 H), 9,81 - 9,98 (m, J=7,81 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1 H),<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,56, 23,47, 31,79, 47,87, 50,99, 125,01, 126,38, 126,42, 126,84, 127,78, 127,86, 128,95, 132,67, 133,46, 135,50, LC/MS (m/z M<+1>210,1), [ α]D(c=1, MeOH), = -82,2.
(4) 1R,5S-(+)-1-(2-naftyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte = 30%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 - 1,23 (m, 1 H), 1,44 - 1,50 (m, 1 H), 2,17 - 2,26 (m, 1 H), 3,36 - 3,43 (m, 1 H), 3,47 - 3,61 (m, 2 H), 3,75 (d, J=11,23 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J=8,59, 1,85 Hz, 1 H), 7,42 - 7,53 (m, 2 H), 7,80 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,82 - 7,90 (m, 3 H), 9,76 (br. s., 1 H),<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 16,41, 24,11, 31,36, 47,50, 49,97, 125,43, 125,76, 126,41, 127,04, 128,07, 128,15, 128,74, 132,39, 133,55, 137,62), LC/MS (m/z M<+1>210,1 , [ α]D(c=1, MeOH), = 66,0.
(5) 1S,5R-(-)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 64%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 - 1,08 (m, 1 H), 1,39 - 1,45 (m, 1 H), 2,05 - 2,13 (m, 1 H), 2,17 (d, J=1,37 Hz, 3 H), 3,28 - 3,35 (m, 1 H), 3,35 - 3,48 (m, 2 H), 3,63 (d, J=10,64 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J=7,81, 1,76 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J=11,32, 1,76 Hz, 1 H), 7,19 (t, J=8,10 Hz, 1 H), 9,70 (br. s., 1 H), 9,96 (br. s., 2 H),<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 14,43 (d, J=3,16 Hz) 16,59, 24,15, 30,72 (d, J=2,01 Hz) 47,30, 49,70, 113,87 (d, J=22,92 Hz) 122,91 123,01, 132,18 (d, J=5,66 Hz) 140,21 (d, J=7,86 Hz) 161,31 (d, J=242,57 Hz), LC/MS (m/z M<+1>192,1), [ α]D(c=1, MeOH), = -58,4.
(6) 1R,5S-(+)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 95 % * rå;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 - 1,09 (m, 1 H), 1,36 - 1,44 (m, 1 H), 2,05 - 2,14 (m, 1 H), 2,17 (d, J=1,46 Hz, 3 H), 3,32 (d, J=11,13 Hz, 1 H), 3,37 - 3,47 (m, 2 H), 3,63 (d, J=11,13 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J=7,81, 1,85 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J=11,32, 1,76 Hz, 1 H), 7,20 (t, J=8,15 Hz, 1 H), 9,74 (br. s., 2 H),<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 14,44 (d, J=3,16 Hz), 16,54, 24,13, 30,71 (d, J=2,11 Hz, 1 C) 47,34, 49,73, 113,89 (d, J=22,91 Hz) 122,92 (d, J=13,90 Hz), 123,03, 132,19 (d, J=5,75 Hz), 140,19 (d, J=7,86 Hz), 161,32 (d, J=242,47 Hz), LC/MS (m/z M<+1>192,1), [ α]D(c=1, MeOH), = 55,8
(7) Syntese av 1S,5R-(-)-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid som representativ fremgangsmåte for (7)-(12)
Til en omrørt løsning av (1R,2S)-(2-aminometyl-2-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-syklopropyl)-metanol fremstilt i henhold til Eksempel XIV B(7) ovenfor (2,35 g, 8,4 mmol) i 50 ml dikloretan (DCE) ved romtemperatur under nitrogen sattes 0,8 ml (10,1 mmol, 1,3 ekv.) SOCl2langsomt gjennom en sprøyte mens temperaturen ble holdt under 40<o>C. Den resulterende blanding ble rørt i 2 h ved romtemperatur, hvoretter TLC-analyse (SiO2-plate, CH2Cl2/MeOH/NH4OH (10:1:0,1)) viste at ikke noe utgangsmateriale var igjen. Blandingen ble behandlet med 125 ml av vann, fortynnet og CH2Cl2(75 ml) rørt 2-3 minutter, fikk sette seg, og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med H2O (75 ml). De vandige sjikt ble slått sammen, gjort basiske med 10 N NaOH til pH = 10 (pH-papir) og ekstrahert med 2 x 100 ml CH2Cl2. De kombinerte organiske deler ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i MeOH (40 ml), behandlet med 20 ml av 2 M HCl/Et2O, konsentrert til ~ 5 – 10 ml totalvolum og deretter fortynnet med 30 ml Et2O og 5 ml heptan. Den resulterende oppslemming ble filtrert og vasket med 35 ml kald Et2O. Det faste produktet ble tørket natten over (~29 mmHg, 50<o>C) og ga 1,8 g (72%) rent produkt som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,01 - 1,07 (m, 1 H), 1,13 - 1,18 (m, 1 H), 1,77 - 1,85 (m, 1 H), 3,19 - 3,33 (m, 3 H), 3,42 (d, J=11,13 Hz, 1 H), 5,10 (br.s, 2 H), 7,29 (dd, J=8,20, 2,15 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=2,34 Hz, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,81, 23,59, 31,02, 47,75, 50,68, 121,35, 124,07, 126,38, 129,14 (d, J=31,45 Hz), 131,63 (d, J=1,72 Hz), 131,94 (d, J=0,96 Hz), 132,21, 137,50, LC/MS (m/z M<+1>262,0), [α]D(c=1, MeOH), = -54,2.
(8) 1R,5S-(+)-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 43%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,17 - 1,26 (m, 1 H), 2,03 - 2,11 (m, J=6,64 Hz, 1 H), 2,30 - 2,38 (m, J=6,30, 4,44 Hz, 1 H), 2,87 - 2,98 (m, J=2,15 Hz, 3 H), 3,20 - 3,29 (m, 1 H), 3,31 - 3,41 (m, 1 H), 3,89 - 4,00 (m, 1 H), 4,09 - 4,18 (m, 1 H), 7,28 - 7,35 (m, 1 H), 7,44 - 7,52 (m, 2 H), 12,78 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,95, 23,64, 31,02, 47,75, 50,68, 121,35, 124,07, 126,51, 129,12 (d, J=31,45 Hz), 131,62 (d, J=1,72 Hz), 131,96 (d, J=0,96 Hz), 132,21, 137,50, LC/MS (m/z M<+1>262,0), [ α]D(c=1, MeOH), = 58,3.
(9) 1S,5R-(-)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 68%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,16 - 1,27 (m, J=7,52, 7,52 Hz, 1 H), 1,58 - 1,69 (m, 1 H), 1,91 - 2,04 (m, 1 H), 3,49 - 3,69 (m, J=5,47 Hz, 3 H), 3,72 -3,83 (m, J=11,03, 5,76 Hz, 1 H), 6,87 - 7,01 (m, 2 H), 7,34 (t, J=7,91 Hz, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 16,14, 23,91, 30,99 (d, J=1,82 Hz), 47,67, 50,55, 115,67 (d, J=21,76 Hz), 120,32 (d, J=17,55 Hz), 123,72 (d, J=3,64 Hz), 131,25, 139,17 (d, J=6,71 Hz) 158,35 (d, J=250,24 Hz), LC/MS (m/z M<+1>212,0), [ α]D(c=1, MeOH), = - 76,0.
(10) 1R,5S-(+)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 31%;<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 1,20 (dd, J=6,54, 4,90 Hz, 1 H), 1,26 - 1,32 (m, 1 H), 2,17 - 2,24 (m, 1 H), 3,51 (d, J=11,53 Hz, 1 H), 3,59 - 3,71 (m, 2 H), 3,76 (d, J=11,35 Hz, 1 H), 7,09 - 7,15 (m, 1 H), 7,23 (dd, J=10,48, 2,15 Hz, 1 H), 7,43 (t, J=8,05 Hz, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, METANOL-d4) δ 15,34, 23,74, 30,60 (d, J=1,92 Hz), 50,31, 115,43 (d, J=22,05 Hz), 119,25 (d, J=17,74 Hz), 123,90 (d, J=3,55 Hz), 130,79, 140,30 (d, J=7,09 Hz), 158,16 (d, J=247,84 Hz), LC/MS (m/z M<+1>212,0), [ α]D(c=1, MeOH), = 64,0.
(11) 1S,5R-(-)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 34%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,21 (t, J=7,42 Hz, 1 H), 1,59 (dd, J=6,64, 4,88 Hz, 1 H), 1,91 - 1,99 (m, 1 H), 3,45 - 3,68 (m, 3 H), 3,75 (dd, J=11,23, 6,15 Hz, 1 H), 7,05 - 7,14 (m, 2 H), 7,21 - 7,27 (m, 1 H), 9,84 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,62, 23,53, 30,92, 47,76, 50,99, 117,20 (d, J=21,29 Hz), 121,63 (d, J=18,03 Hz), 127,46 (d, J=7,29 Hz), 129,99, 135,29 (d, J=3,93 Hz), 157,58 (d, J=249,76 Hz), LC/MS (m/z M<+1>212,1); [ α]D(c=1, MeOH), = -42,8.
(12) 1R,5S-(+)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 59%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 - 1,24 (m, 1 H), 1,60 (dd, J=6,54, 4,78 Hz, 1 H), 1,90 - 1,97 (m, 1 H), 3,47 - 3,69 (m, 3 H), 3,74 (dd, J=11,27, 6,10 Hz, 1 H), 7,04 - 7,12 (m, 2 H), 7,21 - 7,26 (m, 1 H), 9,81 (br. s., 1 H), 10,26 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 19,22, 27,40, 34,82, 51,77, 54,96, 121,04 (d, J=21,38 Hz), 125,37 (d, J=18,03 Hz), 131,53 (d, J=7,29 Hz), 133,94, 139,23 (d, J=3,93 Hz), 161,48 (d, J=249,38 Hz), LC/MS (m/z M<+1>212,1) , [ α]D(c=1, MeOH), = 41,4.
D. Syntese av forskjellige naftyl- og fenyl-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorider ved bruk av den representative fremgangsmåte vist i Eksempel XIV(C)(7)
(1) 1S,5R-(-)-1-(1-naftyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 - 1,31 (m, 1 H), 2,14 - 2,21 (m, 1 H), 2,45 (d, J=6,50 Hz, 1 H), 2,91 (d, J=4,76 Hz, 3 H), 3,11 - 3,23 (m, 1 H), 3,46 - 3,55 (m, 1 H), 4,08 (dd, J=11,07, 5,31 Hz, 1 H), 4,19 - 4,27 (m, 1 H), 7,39 - 7,64 (m, 4 H), 7,83 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,87 - 7,93 (m, 1 H), 8,11 - 8,20 (m, 1 H), 12,85 (br. s, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,05 ,22,11 - 22,56 (m, 1 C) 30,92, 41,35, 57,25 - 57,70 (m, 1 C) 61,37, 124,02, 125,67, 126,41, 127,12, 129,18, 132,72, 133,51, 134,03, LC/MS (m/z M<+1>224,1); [ α]D(c=1, MeOH), = -60,6.
(2) 1R,5S-(+)-1-(1-naftyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte = 58%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 - 1,03 (m, 1 H), 2,01 (br. s., 1 H), 2,14 - 2,25 (m, 1 H), 2,79 (s, 3 H), 3,19 - 3,34 (m, 1 H), 3,89 - 4,01 (m, 1 H), 7,48 (dd, J=8,10, 7,22 Hz, 1 H), 7,52 - 7,58 (m, 1 H), 7,59 - 7,66 (m, 2 H), 7,88 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=7,61 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 11,30 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 14,56, 22,27, 30,46, 40,33, 56,83, 60,63, 124,73, 126,25, 126,65, 127,29, 128,92,129,41, 132,98, 134,02, [ α]D(c=1, MeOH), = 64,2.
(3) 1S,5R-(-)-1-(2-naftyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte = 60%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 - 1,34 (m, 1 H), 2,08 - 2,15 (m, 1 H), 2,29 (dd, J=6,88, 4,73 Hz, 1 H), 2,92 (d, J=4,69 Hz, 3 H), 3,31 - 3,42 (m, 2 H), 3,95 (dd, J=11,03, 5,27 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J=10,84, 5,27 Hz, 1 H), 7,20 - 7,27 (m, 1 H), 7,43 - 7,53 (m, 2 H), 7,62 (d, J=1,66 Hz, 1 H), 7,74 - 7,85 (m, 3 H), 12,64 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 16,40, 23,41, 31,85, 41,48, 57,47, 60,56, 124,70, 126,19, 126,52, 126,99, 127,73, 127,90, 129,08, 132,69, 133,43, 135,34 , LC/MS (m/z M<+1>224,1, [ α]D(c=1, MeOH), = - 88,6.
(4) 1R,5S-(+)-1-(2-naftyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte = 80%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 - 1,22 (m, 1 H), 1,89 (dd, J=5,91, 5,03 Hz, 1 H), 2,17 - 2,24 (m, 1 H), 2,81 (d, J=4,49 Hz, 3 H), 3,45 - 3,54 (m, 1 H), 3,60 - 3,69 (m, 2 H), 3,95 (dd, J=10,88, 5,03 Hz, 1 H), 7,35 - 7,53 (m, 3 H), 7,76 -7,89 (m, 4 H);<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 16,13 - 16,48 (m, 1 C) 24,17, 31,18, 40,32, 56,68, 58,96 - 59,19 (m, 1 C) 125,38, 125,78, 126,45, 127,08, 128,04, 128,17, 128,73, 132,42, 133,51, 137,43, LC/MS (m/z M<+1>210,1), [ α]D(c=1, MeOH), = 77,8.
(5) 1S,5R-(-)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 63%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,01 - 1,09 (m, 1 H) 1,76 - 1,84 (m, 1 H) 2,05 - 2,12 (m, 1 H) 2,17 (d, J=1,37 Hz, 3 H) 2,76 (d, J=4,20 Hz, 3 H) 3,38 -3,53 (m, 2 H) 3,56 (dd, J=10,98, 4,83 Hz, 1 H) 3,83 (dd, J=10,93, 4,88 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J=7,86, 1,71 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=11,32, 1,56 Hz, 1 H) 7,19 - 7,25 (m, 1 H) 11,35 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,44 (d, J=3,1 Hz) 16,22, 24,24, 30,54 (d, J=1,2 Hz) 56,55, 58,86, 113,94 (d, J=22,7 Hz) 122,96, 123,19132,18 (d, J=5,7 Hz) 139,95 (d, J=7,8 Hz) 161,32 (d, J=242,8 Hz), LC/MS (m/z M<+1>206,0), [ α]D(c=1, MeOH), = - 69,6.
(6) 1R,5S-(+)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 63%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 - 1,10 (m, 1 H) 1,68 - 1,74 (m, 1 H), 2,05 - 2,12 (m, 1 H), 2,18 (d, J=1,56 Hz, 3 H), 2,77 (d, J=4,30 Hz, 3 H), 3,38 -3,52 (m, 2 H), 3,58 (dd, J=11,08, 4,83 Hz, 1 H), 3,84 (dd, J=10,98, 4,93 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J=7,81, 1,76 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J=11,32, 1,66 Hz, 1 H), 7,21 (t, J=8,10 Hz, 1 H), 11,09 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 14,45 (d, J=3,16 Hz), 16,22, 24,22, 30,51, 40,30, 56,65, 58,94, 113,93 (d, J=22,9 Hz), 123,05 (d, J=3,26 Hz), 123,18, 132,19 (d, J=5,6 Hz), 139,90 (d, J=8,0 Hz), 161,32 (d, J=242,5 Hz), LC/MS (m/z M<+1>206,1), [ α]D(c=1, MeOH), = 48,0.
(7) Syntese av 1S,5R-(-)-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Til en omrørt løsning av amin-hydroklorid (0,8 g, 3 mmol) i 75 ml dikloretan (DCE) ved romtemperatur under nitrogen sattes 2,1 ml (28 mmol, 9,2 ekv.) av formaldehyd (37%) etterfulgt av 2,98 g (14 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid . Den resulterende blanding ble rørt i 1 - 2 h ved romtemperatur, hvoretter LC/MS-analyse viste en hovedtopp svarende til det ønskete produkt. Blandingen ble behandlet med 20 ml 1 M NaOH, fikk sette seg, og sjiktene ble separert. Det vandige sjikt ble vasket med 40 ml CH2Cl2. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i MeOH (5 ml) og behandlet med overskudd av 2 M HCl/Et2O. Ytterligere 15 ml Et2O/acetonitril/heptan (2:1:1) ble tilsatt. Den resulterende suspensjon ble avkjølt til 0 – 5<o>C og filtrert, under vasking av produktkaken med Et2O (10 ml). Produktet ble tørket natten over (~29 mmHg, 50<o>C) og ga 520 mg (62%) rent produkt som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,17 - 1,23 (m, 1 H), 2,03 - 2,09 (m, 1 H), 2,33 (dd, J=6,93, 4,78 Hz, 1 H), 2,92 (d, J=4,59 Hz, 3 H), 3,22 - 3,31 (m, J=9,18 Hz, 1 H), 3,34 - 3,42 (m, 1 H), 3,92 (dd, J=11,03, 5,27 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J=10,84, 5,27 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J=8,30, 2,05 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 12,74 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,76 -15,97 (m, 1 C) 23,64 - 23,81 (m, 1 C) 30,90 - 31,04 (m, 1 C) 47,56 - 47,70 (m, 1 C) 50,56 - 50,72 (m, 1 C) 121,25 - 121,44 (m, 1 C) 123,97 - 124,16 (m, 1 C) 126,35 -126,74 (m, 1 C) 129,01 - 129,41 (m, 1 C), 131,69, 131,93, 137,42, LC/MS (m/z M<+1>276,0), [α]D(c=1, MeOH), = - 60,2
(8) 1R,5S-(+)-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte 80%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,17 - 1,25 (m, 1 H), 2,03 - 2,10 (m, 1 H), 2,33 (dd, J=6,98, 4,73 Hz, 1 H), 2,92 (d, J=4,69 Hz, 3 H), 3,23 - 3,31 (m, 1 H), 3,34 - 3,44 (m, 1 H), 3,92 (dd, J=10,98, 5,22 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J=10,84, 5,27 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=8,30, 2,05 Hz, 1 H), 7,44 - 7,55 (m, 2 H), 12,74 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 16,31, 23,59, 31,04, 41,35, 57,16, 60,04, 121,34, 124,06, 126,53 (q, J=5,27 Hz), 129,20 (d, J=31,54 Hz), 131,82, 132,01, 132,35 (m), LC/MS (m/z M<+1>276,1), [ α]D(c=1, MeOH), = 41,4.
(9) 1S,5R-(-)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 81%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 - 1,27 (1 H), 1,97 - 2,07 (m, 1 H), 2,29 (br. s., 1 H), 2,91 (s, 3 H), 3,19 - 3,39 (m, 2 H), 3,90 (br. s., 1 H), 4,02 - 4,17 (m, 1 H), 6,91 (d, J=7,81 Hz, 1 H), 7,00 (d, J=9,66 Hz, 1 H), 7,35 (t, J=7,71 Hz, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 16,09 - 17,22 (m, 1 C) 23,85 ,31,04 ,41,65 ,57,32 ,60,14 ,115,67 (d, J=21,8 Hz), 120,48 (d, J=17,5 Hz) 123,72 ,131,36 ,138,97 ,158,37 (d, J=250,3 Hz), LC/MS (m/z M<+1>226,0), [ α]D(c=1, MeOH), = - 79,8.
(10) 1R,5S-(+)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 87%;<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 1,27 (t, J=7,71 Hz, 1 H), 1,47 (dd, J=6,78, 4,83 Hz, 1 H), 2,17 - 2,26 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 3,61 (d, J=11,32 Hz, 1 H), 3,80 (d, J=11,32 Hz, 1 H), 4,03 (d, J=11,23 Hz, 1 H), 7,10 - 7,16 (m, 1 H), 7,26 (dd, J=10,45, 2,05 Hz, 1 H), 7,43 (t, J=8,10 Hz, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, METANOL-d4) δ 14,25 ,15,29 ,23,70 ,39,83 ,57,24 ,59,59 ,115,42 (d, J=22,24 Hz, 1 C) 119,36 (d, J=17,74 Hz, 1 C) 123,87 (d, J=3,64 Hz, 1 C) 130,81 ,140,03 ,158,16 (d, J=247,84 Hz, 1 C), LC/MS (m/z M<+1>226,0), [ α]D(c=1, MeOH), = 61,6.
(11) 1S,5R-(-)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 78%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,03 - 1,16 (m, 1 H) 1,84 - 2,01 (m, 2 H) 2,84 (s, 3 H) 3,17 - 3,30 (m, 1 H) 3,29 - 3,41 (m, 1 H) 3,80 (d, J=10,84 Hz, 1 H) 3,97 (d, J=10,84 Hz, 1 H) 6,97 - 7,11 (m, 2 H) 7,18 - 7,29 (m, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,88, 18,47, 23,27, 30,72, 40,96, 57,26, 60,30, 117,17 (d, J=21,4 Hz), 121,50 (d, J=17,9 Hz), 127,51 (d, J=7,2 Hz), 129,90, 134,98 (d, J=3,7 Hz), 157,56 (d, J=249,8 Hz), LC/MS (m/z M<+1>225,7), [ α]D(c=1, MeOH), = - 46,2.
(12) 1R,5S-(+)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte 59%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,14 (t, J=7,81 Hz, 1 H) 1,93 - 2,01 (m, 1 H) 2,19 (dd, J=6,74, 4,69 Hz, 1 H) 2,91 (d, J=4,59 Hz, 3 H) 3,23 - 3,32 (m, 1 H) 3,37 - 3,46 (m, 1 H) 3,86 (dd, J=10,88, 5,12 Hz, 1 H) 4,02 (dd, J=10,84, 5,17 Hz, 1 H) 7,06 - 7,11 (m, 2 H) 7,26 - 7,31 (m, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,83, 23,43, 30,91, 41,26, 57,23, 60,20 - 60,54 (m, J=0,6 Hz), 117,26 (d, J=21,3 Hz), 121,61 (d, J=18,1 Hz), 127,61 (d, J=7,3 Hz, 130,00, 135,14 (d, J=3,9 Hz), 157,61 (d, J=249,9 Hz, 157,63, LC/MS (m/z M<+1>225,9), [ α]D(c=1, MeOH), = 60,5.
Eksempel XV
Fremstilling av 1-aryl-4-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
ved bruk av Reaksjonsskjema 21
A. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r/s)-2-hydroksymetylsyklopropankarbonitril
Til en ovnstørket, tre-halset, 500 ml rundkolbe sattes forbindelsen 3,4-diklorbenzonitril og THF med røring under argon. Løsningen ble avkjøl t til -25 ºC i et tørris/MeCN-bad og tilsatt 5,3 g natriumamid. Den resulterende gule suspensjonen ble oransje etter røring og ble oppvarmet til omgivelsestemperatur over 2 timer. Den brune blanding ble avkjølt til -25 ºC, og epiklorhydrin ble tilsatt dråpevis over 10 minutter etterfulgt av en andre ekvivalent av natriumamid i én porsjon. Den gyldenbrune blandingen ble rørt ved -25 ºC og oppvarmet til 15 ºC over 8 h. Den mørke rødfargete blandingen ble hellet (under røring) i 500 ml mettet ammoniumklorid. Den organiske fasen ble skilt fra og tørket over magnesiumsulfat i 12 h. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk og tørket, hvilket ga 31 g rød olje. Halvparten av materialet ble satt på en silikagel (250 g) kolonne og eluert først med heksan. Senere ble polariteten øket til 10% EtOAc i heksaner og til slutt til 20% EtOAc i heksaner. Rør inneholdende produktet ble slått sammen og konsentrert, tørket under høyvakuum og ga produktet som en blanding av diastereomerer. Utbytte: 6,8 g (42%); LCMS: (+) ESI: m/z = 242 [M]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, topper svarende til syn-isomer oppført) δ 7,43 (m, 2H, ArH), 7,7,14 (m, 1H, ArH), 4,09 (dd, 1H, CHOH, J = 12 Hz og 4,8 Hz), 3,74 (dd, 1H, CHOH, J = 12 Hz og 8,4 Hz), 2,73 (bs, 1H, OH), 1,91 (m, 1H, ArCCH2CH), 1,62 (m, 2H, ArCCH2CH).
B. Fremstilling av (±))-1-aminometyl-1-(3’,4’-diklorfenyl)syklopropyl-(r/s)-2-metanol
En ovnstørket 500 ml rundkolbe ble tilført LAH (2,13 g, 0,056 mol) og dietyleter (210 ml). Blandingen ble avkjølt til <5 ºC med isbad, og etter 10 min ble en løsning av karbonitril (6,8 g, 0,028 mol) i dietyleter (90 ml) tilsatt gjennom en dråpetrakt over 30 min, hvoretter innholdet ble rørt ved isbad-temperatur i 3 h. Reaksjonsoppslemmingen ble behandlet forsiktig ved langsom tilsetning av 25% vand. NaOH-løsning (5,5 ml) og rørt ved isbad- temperatur i 45 min. Vann (5 ml) ble tilsatt og innholdet filtrert og vasket med eter (2 x 50 ml). De kombinerte filtrater ble inndampet under redusert trykk og tørket under høyvakuum- pumpe natten over, hvilket ga en fargeløs tykk væske. Utbytte: 6,0 g (87%); LCMS: (+) ESI: m/z = 246 [M]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,50 (d, 1H, ArH), 7,40 (d, 1H, ArH), 7,24 (dd, 1H, ArH), 4,32 (dd, 1H, CHOH), 3,43 (d, 1H, CH2N), 3,34 (dd, 1H, CHOH), 2,60 (d, 1H, CH2N), 1,71 (m, 1H, ArCCH2CH), 0,94 (dd, 1H, ArCCH2CH), 0,77 (m, 1H, ArCCH2CH).
C. Fremstilling av (±)-2-hydroksymetyl-1-(3’,4’-diklorfenyl)-syklopropylmetyl-(r/s)-karbaminsyre-tert-butylester
Boc-anhydrid (5,91 g, 0,026 mol) ble satt i én porsjon til en omrørt løsning av amino-alkohol i vannfritt DCM (150 ml) og reaksjonsblandingen rørt ved omgivelsestemperatur under argon i 4,5 h. Vann (200 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og det organiske sjikt skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann (100 ml), tørket (Na2SO4), filtrert, og konsentrert og ga N-boc-amino-alkohol som en fargeløs væske som ble til en fargeløs glassaktig masse ved henstand. Materialet ble anvendt uten videre rensing. Utbytte: 9,0 g (kvantitativt); LCMS: (+) ESI: m/z = 368 [M+Na]<+>.
D. Fremstilling av (±)-4-okso-1-(3’,4',-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylsyre-tert-butylester
Boc
PDC (23 g, 0,06 mol) ble tilsatt i én porsjon til en omrørt blanding av N-bocamino-alkohol (9,0 g, 0,026 mol) og molekulærsikter (23 g) i vannfritt DCM (200 ml). Den resulterende mørkebrune reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur under argon i 3,5 h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter (50 ml), filtrert gjennom en plugg av Celite<®>ved bruk av en sintertrakt og vasket med diklormetan (3 x 50 ml). Det mørkebrune filtratet ble inndampet og ga en tykk brun væske som ble renset gjennom kolonnekromatografi ved bruk av omtrent 250 g silika. Kolonnen ble først eluert med 100% heksaner under forandring av gradienten til 9:1 heksaner:EtOAc og deretter 8:2 heksaner: EtOAc. Rør inneholdende produktet ble slått sammen, konsentrert, og tørket på en høyvakuumpumpe natten over og ga det ønskete produkt. Utbytte: 4,1 g (49%); LCMS: (+) ESI: m/z = 364 [M+Na]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,43 (d, 1H, ArH), 7,36 (d, 1H, ArH), 7,09 (dd, 1H, ArH), 4,03 (dd, 1H, CH2N), 3,91 (d, 1H, CH2N), 2,30 (d, 1H, ArCCH2CH), 1,60 (m, 1H, ArCCH2CH), 1,54 (s, 9H, tert-Bu), 1,34 (m, 1H, ArCCH2CH).
E. Fremstilling av (±)-1-tert-butyloksykarbonylaminometyl-(r/s)-2-acetyl-1-(3’,4’-diklorfenyl)-syklopropan
En løsning av metyllitium-eter (3,4 ml, 5,42 mmol, 1,6 m) ble satt dråpevis gjennom en sprøyte til en omrørt løsning av N-boc-laktam (1,6 g, 4,7 mmol) i vannfritt THF avkjølt til tørris/aceton-badtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt under kjøling (<-78 ºC) i 3 h og deretter oppvarmet til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1 N vandig HCl-løsning (20 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). De kombinerte organisk sjikt ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert til en gul væske. Forbindelsen ble renset ved kolonnekromatografi på silika (~100 g) under eluering med 10% EtOAc-heksan og økning til 20% EtOAc-heksaner. De ønskete fraksjoner ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og tørket, hvilket ga det ønskete produkt. Utbytte: 1,17 g (70%); LCMS: (+) ESI: m/z = 380 [M+Na]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,39 (m, 2H, ArH), 7,17 (dd, 1H, ArH), 4,50 (bs, 1H, NH), 3,52 (m, 2H, CH2N), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,30 (d, 1H, ArCCH2CH), 1,66 (m, 1H, ArCCH2CH), 1,34 (s, 9H, tert-Bu), 1,24 (m, 1H, ArCCH2CH).
F. Fremstilling av erythreo- og threo-[1-(3,4-diklor-fenyl)-2-(1-hydroksyetyl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre-tert-butylestere
Produktet fra Eksempel XV E ovenfor ble satt til metanol og rørt ved omgivelsestemperatur under Ar (g) i en 50 ml rundkolbe. Kaliumborhydrid ble tilsatt porsjonsvis og den resulterende suspensjon rørt natten over. En klar løsning oppsto. Den resulterende løsning ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og vann (10 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml) og de kombinerte sjikt vasket med saltvann (10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat i 2 timer og filtrert, konsentrert under redusert trykk og tørket i 1 time, hvilket ga et faststoff. Det faste stoffet ble renset på et filtersjikt av 20 g silika under eluering med 4/1 heksaner/EtOAc (v/v), med skifte til 1/1 heksaner/EtOAc (v/v) etter oppsamling av hovedflekken. Den andre (ønskete) diastereomer ble samlet, innbefattet uønsket diastereomer, utbytte: 0,321 g, 40%; og ønsket diastereomer, utbytte: 0,254 g, 32%;<1>H NMR, Uønsket diastereomer: (300 MHz, CDCl3) δ : 7,34-40 (m, 2H, ArH), 7,15 (m, 1H, ArH), 4,93 (bs, 1H, NH), 3,50-61 (m, 3H, CH3), 3,25 (m, 2H, CH2N), 1,2-1,4 (m, 9H, tert-Bu), 0,95-1,0 (m, 1H, ArCCH2), 0,54 (m, 1H, ArCCH2); Ønsket diastereomer 1-7: (300 MHz, CDCl3) δ : 7,37 (d, 1H, J = 18 Hz, ArH), 7,35 (m, 1H, ArH), 7,11 (m, 1H, ArH), 4,48 (bs, 1H, NH), 3,78 (m, 3H, CH3), 3,57 (m, 1H, CH2N), 3,37 (d, 1H, J = 5 Hz, CH2N), 3,32 (d, 1H, J = 5 Hz, CHOH), 1,4 (s, 9H, tert-Bu), 1,23 (m, 1H, CH), 1,03 (m, 2H, ArCCH2).
G. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r)-4-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan
Forbindelsen fra Eksempel XV F ovenfor ble satt til DCM og trietylamin og avkjølt i et isbad under Ar (g) med røring. Metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis under røring over 10 min og den resulterende suspensjon oppvarmet til omgivelsestemperatur natten over. Den resulterende gule løsning ble vasket med vann (2 x 10 ml) og DCM-sjiktet tørket over magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en gul olje. Denne oljen ble oppløst i 0,8 ml DCM og avkjølt i et isbad under Ar (g). Til dette sattes 0,8 ml TFA, og den resulterende løsning ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Løsningen ble inndampet under redusert trykk, behandlet med konsentrert NaOH og ekstrahert med eter (2 x 10 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Oljen ble renset på en 2000 mikron preparativ plate under eluering med 10/1 CHCl3/MeOH (v/v), hvilket ga den ønskete fri base. Utbytte: 0,030 g 15%; LCMS (+) ESI: m/z = 242 [M+H]<+>(100); 244 [M+H]<+>(65); UV (λmax= 218) = 97%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32-36 (m, 1H, ArH), 7,23-26 (m, 1H, ArH), 7,01-04 (m, 1H, ArH), 3,37 (q, 1H, J = 7 Hz, CHCH3), 3,20-25 (m, 2H, CH2N), 1,55 (m, 1H, CHCH2), 1,22 (m, 3H, CHCH3), 0,96 (m, 2H, ArCCH2);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 130,3, 129,3, 126,7, 55,7, 50,7, 32,4, 21,1, 15,8
H. Fremstilling av hydrokloridsaltet av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r)-4-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Til et glass sattes 30 mg av forbindelsen fra Eksempel XV F ovenfor, 1 ml dietyleter, og 0,2 ml 2 N HCl i dietyleter. En hvit felling oppsto i løpet av minutter, og suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Suspensjonen ble filtrert, samlet og tørket, hvilket ga 18 mg av et hvitt faststoff. LCMS (+) ESI: m/z = 242 [MH]<+>(100); 244 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 218) = 95%;<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,48-52 (m, 2H, ArH), 7,23-26 (m, 1H, ArH), 4,63 (s(br), 2H, NH2) 3,93 (q, 1H, J = 7 Hz, CHCH3), 3,68 (m, 2H, CH2N), 2,08 (dd, 1H, J = 8 Hz, 5 Hz, CHCH2), 1,45 (m, 3H, CHCH3), 1,29 (m, 1H, CH), 1,16 (m, 2H, ArCCH2).
Eksempel XVI
Fremstilling av 1-aryl-4-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan og 1-aryl-3,4-dimetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan ved bruk av Reaksjonsskjema 22
A. Fremstilling av (±)-5-(3’,4’-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2-on
TFA (7,5 ml, 96 mmol) ble satt dråpevis gjennom en sprøyte over et tidsrom på 10 min til en omrørt og fargeløs løsning av N-boc-laktam fremstilt i henhold til Eksempel XV, D ovenfor (4,1 g, 12 mmol) i vannfritt DCM (100 ml) ved isbadtemperatur. Den resulterende lysebrune løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 6 h. Reaksjonsblandingen ble inndampet og oppløst i diklormetan (100 ml). Denne løsningen ble vasket med mettet vandig NaHCO3-løsning (50 ml), saltvann (50 ml), tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert og ga et gråhvitt faststoff. Det ble tørket på høyvakuumpumpe natten over. Utbytte: 2,7 g (93%); LCMS:
(+) ESI: m/z = 242 [MH]<+>.
B. Fremstilling av (±)-4-metyl-1-(3’,4’-diklorfenyl)-2,4-dehydro-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-2-on
En løsning av TMSCl (0,52 ml, 4,1 mmol) i toluen (2 ml) ble satt dråpevis gjennom en sprøyte til en omrørt suspensjon av laktam (0,9 g, 3,72 mmol) og trietylamin (0,64 ml, 4,46 mmol) i vannfritt toluen (12 ml) som var avkjølt i et isbad. Den resulterende hvite turbide løsning ble rørt ved 50 ºC i 4 h og deretter avkjølt i et isbad. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av Celite<®>under eluering med heksaner:dietyleter (1:1, 10 ml) og vasket med ytterligere heksaner:dietyleter (1:1, 10 ml). De kombinerte filtrater ble inndampet og tørket under høyvakuum i 30 min. Resten ble oppløst i vannfri dietyleter (10 ml) og avkjølt ved bruk av et tørris/aceton-bad til en temperatur på omtrent –30 ºC. En løsning av MeLi (0,64 ml, 4,46 mmol) løsning ble tilsatt dråpevis, og røring fortsatte ved –30 ºC (badtemp.) i 30 min. Kjølebadet ble fjernet og innholdet rørt ved omgivelsestemperatur i 1 h. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved å sette den til en vandig ammoniumkloridløsning (0,5 g i 12 ml) og innholdet rørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. Det organiske sjikt ble skilt fra, vasket med saltvann (25 ml), tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Oljen ble tørket under høyvakuum i 2 h og ga en gul olje. Oljen ble renset gjennom kromatografi på silika (100 g), først under eluering med heksaner: EtOAc (8:2), og gradvis økning av polariteten til 7:3, 1:1, og til slutt 2:8 heksaner: EtOAc. Rør inneholdende det ønskete produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk og tørket under høyvakuum natten over, hvilket ga produktet. Utbytte: 0,6 g (71%); LCMS: (+) ESI: m/z = 240 [M]<+>.
C. Fremstilling av (±)-trans-4-metyl-1-(3’,4’-diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan
Natriumcyanoborhydrid (0,24 g, 3,83 mmol) ble satt til en omrørt løsning av imin (0,6 g, 2,5 mmol) i etanol (8 ml). Til denne blandingen sattes en løsning av 1,2 M HCl-etanol (3,1 ml, 3,83 mmol) dråpevis. Den resulterende hvite suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 h. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av saltvann (30 ml) og 2 N vandig NaOH-løsning (3 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De kombinerte organisk sjikt ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert og tørket under høyvakuum og ga en lys gul olje. Væsken ble renset ved kromatografi på silika (100 g) under eluering først med 1% MeOH-CHCl3og gradvis økning av polariteten til 2%, 3% og til slutt til 5% MeOH-CHCl3. Rør inneholdende det ønskete produkt ble slått sammen, konsentrert og tørket under høyvakuum, hvilket ga produktet som en fargeløs væske. Utbytte: 0,3 g (47%);<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,28 (d, 1H, J = 2,1 Hz, ArH), 7,06 (dd, 1H, J = 8,1 Hz og 2,1 Hz, ArH), 3,42 (m, 1H, - CHCH3), 3,16 (d, 1H, J = 11,4 Hz, CH2N), 3,00 (dd, 1H, J = 11,1 Hz, 0,6 Hz, CH2N), 1,73 (m, 1H, CHCH2), 1,14 (d, 3H, J = 6,3 Hz, CHCH3), 1,01 (m, 1H, ArCCH2), 0,76 (m, 1H, ArCCH2);<13>C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 144,94, 133,26, 131,54, 130,71, 130,05, 127,95, 56,35, 53,58, 33,74, 32,82, 17,36 13,02; LC-MS: (+) ESI: m/z = 242 [M]<+>(100); UV (λmax= 218) = 100%.
En løsning av HCl-eter (2,0 m, 6,6 ml, 1,32 mmol) ble satt til en omrørt løsning av amin (0,16 g, 0,66 mmol) i vannfri dietyleter (2 ml). Den resulterende hvite suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med kald vannfri eter (5 ml) og ga et lyst hvitt faststoff, og videre tørket til en konstant masse under høyvakuum. Utbytte: 0,172 g (94%);<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,49 (m, 2H, ArH), 7,23 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, ArH,), 4,18 (m, 1H, CHCH3), 3,71 (d, 1H, J = 11,7 Hz, CH2N), 3,62 (dd, 1H, J = 11,7 Hz, 1,2 Hz CH2N), 2,22 (m, 1H, CHCH2), 1,44 (d, 3H, J = 6,3 Hz, CHCH3,), 1,20 (m, 1H, ArCCH2), 0,88 (m, 2H, ArCCH2); LC-MS: (+) ESI: m/z = 242 [M<+>] (100); UV (λmax= 218) = 100%.
D. Fremstilling av (±)-n-metyl-trans-4-metyl-1-(3’,4’-diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan
Amin (0,1 g, 0,41 mmol) og diisopropyletylamin (0,165 ml, 0,95 mmol) ble oppløst i vannfritt DMF (1 ml) under røring ved omgivelsestemperatur i 30 min.
Jodmetan (0,033 ml, 0,54 mmol) ble tilsatt og røring fortsatte ved omgivelsestemperatur i 20 h. Reaksjonsblandingen ble inndampet og tørket under høyvakuum i 1 h og ga et halvfast stoff som ble renset ved kromatografi på silika under eluering med 1% MeOH-EtOAc, hvilket ga produktet som en fargeløs glassaktig masse. Utbytte: 0,061 g (58%);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,31 (d, 1H, J = 2,1 Hz, ArH), 7,08 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, ArH), 3,36 (d, 1H, J = 9 Hz, CH2N), 2,74 (m, 1H, CHCH3), 2,71 (d, 1H, J = 9 Hz, CH2N), 2,32 (s, 3H, CH3N), 1,86 (b, 1H,ArCCH2CH), 1,35 (m, 1H,ArCCH2), 1,16 (d, 3H, J = 6,3 Hz, CHCH3), 0,73 (m, 1H, ArCCH2);<13>C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 144,9, 133,3, 131,5, 130,7, 129,6, 127,5, 63,3, 62,9, 40,2, 32,8, 30,9, 29,3, 16,3, 15,6; LC-MS: (+) ESI: m/z = 256 [M]<+>(100).
En løsning av HCl-eter (2,0 M, 2,2 ml, 1,32 mmol) ble satt til en løsning av amin (0,06 g, 0,23 mmol) i vannfri metanol (2 ml) og rørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble inndampet og tørket under høyvakuum og ga et gråhvitt faststoff som ble gnidd ut med vannfri dietyleter og filtrert, vasket med kald vannfri eter (5 ml), og tørket under høyvakuum og ga et gråhvitt faststoff. Utbytte: 0,030 g (44%);<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,49 (m, 2H, ArH), 7,21 (dd, 1H, ArH, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, CHCH3), 3,98 (m, 2H, CH2N, CHCH3), 3,65 (m, 1H, CH2N), 2,93 (s, 1H, NCH3), 2,28 (m, 1H, CHCH2), 1,46 (d, 3H, CHCH3, J = 6,3 Hz), 1,23 (m, 1H, ArCCH2), 0,89 (m, 1H, ArCCH2); LC-MS: (+) ESI: m/z = 256 [M]<+>(100); UV (λmax= 218) = 100%.
Eksempel XVII
Fremstilling av 1-aryl-2-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan og 1-aryl-2,3-dimetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan ved bruk av Reaksjonsskjema 23
A. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2-on
1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion og toluen ble slått sammen i en 500 ml rundkolbe og rørt under Ar (g) i 10 min under kjøling i et isbad.
Red-Al<®>ble dråpevis tilsatt gjennom dråpetrakt over flere minutter. Etter fullstendig tilsetning ble isbadet fjernet og reaksjonen rørt ved omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, og 150 ml 5 N NaOH ble forsiktig tilsatt. Fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med toluen (2 x 100 ml), DCM (3 x 100 ml) og de organiske sjikt slått sammen. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann (200 ml) og tørket over natriumsulfat i 8 h. Blandingen ble filtrert, inndampet i vakuum og tørket, hvilket ga 5 g av et mørkt brunt halvfast stoff. Det halvfaste stoffet ble renset på en silikagelkolonne under eluering med 20% EtOAc i heksaner med økning av polariteten til 30% EtOAc og til slutt 50% EtOAc. De ønskete fraksjoner inneholdende produktet ble slått sammen, konsentrert og tørket, hvilket ga et lyst gult faststoff. Utbytte: 2,0 g 30%; LCMS (+) ESI: m/z = 242 [M]<+>; m/z = 264 [M+Na]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, 1H, ArH), 7,39 (d, 1H, ArH), 7,28 (dd, 1H, ArH), 6,02 (bs, 1H, NH), 3,64 (dd, 1H, NHCH2), 3,40 (d, 1H, NHCH2), 2,28 (m, 1H, NHCH2CH), 1,50 (dd, 1H, ArCCH2), 1,26 (m, 1H, ArCCH2).
B. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-2-okso-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylsyre-tert-butylester
Boc
Til en 50 ml rundkolbe sattes 1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2-on, en rørestav, trietylamin, DMAP, og DCM. Den resulterende brune suspensjonen ble rørt under Ar (g), og til denne ble sattes dråpevis en løsning av di -tert-butyl-dikarbonat i 4,1 ml DCM over 10 -15 min. Suspensjonen ble til en løsning innen 1 time, og røring fortsatte natten over. Løsningen ble behandlet med isopropylamin og rørt ved romtemperatur i 1 time. Den organiske løsningen ble vasket med 0,5 N HCl (25 ml), vann (25 ml) og saltvann (20 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat i 1 time, filtrert, konsentrert og tørket. Den brun tjæren ble behandlet med 20 ml heksaner og plassert i en fryser i 24 h. Det resulterende faststoff ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og gnidd ut med heksaner. Det resulterende pulver ble samlet ved vakuumfiltrering og tørket under høyvakuum i 24 h, hvilket ga et pulver. En andre høsting kunne samles ved kromatografi av filtratet ved bruk av 4/1 heks/EtOAc.
Utbytte: 1,21 g 43%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,50 (d, 1H, J = 1,8 Hz, ArH), 7,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH), 7,24-28 (m, 1H, ArH), 3,91 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, CHCH2), 3,79 (d, 2H, J = 9,0 Hz, CH2N), 1,45-1,58 (m, 10H, tert-Bu, ArCCH2), 1,30 (t, 1H, J = 4,8 Hz, ArCCH2).
C. Fremstilling av (±)-[2-acetyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre-tert-butylester
Boc
Til en flamme-tørket 10 ml rundkolbe sattes en løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)-2-okso-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylsyre-tert-butylester i 2 ml av eter og 1,0 ml THF under Ar (g). Løsningen ble avkjølt i et tørris /aceton-bad under røring. En løsning av MeLi ble tilsatt dråpevis, og den resulterende oransjefargete blandingen ble rørt ved -78 °C i 3 timer. Løsningen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og behandlet med 15 ml 1 N HCl. Det organiske sjikt ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml) og de kombinerte sjikt vasket med saltvann (20 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat i 2 timer og filtrert, konsentrert under redusert trykk og tørket i 1 time, hvilket ga 1,1 g av en brun olje. Oljen ble renset på et filtersjikt av silika under eluering med 100/1 (v/v) CHCl3/MeOH. De ønskete fraksjoner ble samlet, konsentrert under redusert trykk og tørket, hvilket ga en gul olje. Utbytte: 0,659 g 52%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, 1H, J = 2,1 Hz, ArH), 7,39 (d, 1H, J = 5,4 Hz, ArH), 7,20 (dd, 1H, J = 5,4, 2,1 Hz, ArH), 4,73 (m, 1H, NH), 3,41 (m, 1H, CH2N), 3,15 (m, 1H, CH2N), 2,04 (s, 3H, CH3), 1,80 (m, 1H, CHCH2N), 1,45-1,58 (m, 9H, tert-Bu), 1,20 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, ArCCH2).
D. Fremstilling av (±)-[2-(3,4-diklor-fenyl)-(r/s)-2-(1-hydroksy-etyl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre-tert-butylester
Boc
(±)-[2-Acetyl-2-(3,4-diklorfenyl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre-tert-butylester ble satt til metanol og rørt ved omgivelsestemperatur under Ar (g) i en 50 ml rundkolbe. Kaliumborhydrid ble tilsatt porsjonsvis og suspensjonen rørt natten over. Den resulterende suspensjonen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og vann (10 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml) og de kombinerte sjikt vasket med saltvann (10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat i 2 timer og filtrert, konsentrert under redusert trykk og tørket i 1 time, hvilket ga 0,523 g av et hvitt klebrig faststoff. Det faste stoffet ble renset på et filtersjikt av silika under eluering med 4/1 heksaner/ EtOAc (v/v) med skifte til 6/4 heksaner/EtOAc (v/v) etter oppsamling av hovedflekket. Den andre diastereomer ble samlet. Den ønskete forbindelse er en lys olje; Utbytte: 0,328 g 49%; Den uønskete diastereomer er et hvitt faststoff; Utbytte: 0,120 g 18%;<1>H NMR: Ønsket diastereomer: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,50-53 (m, 2H, J = 2,1 Hz, ArH), 7,22-25 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 1,8 Hz, ArH), 6,91 (bs, 1H, OH), 4,26 (m, 1H, NH), 3,50 (m, 1H, CH2N), 3,32 (m, 1H, CH2N), 3,26 (m, 3H, CH3), 1,40 (s, 9H, tert-Bu), 1,02 (m, 2H, ArCCH2), 0,55 (m, 1H, CHCH2N); Uønsket diastereomer (ikke vist): (300 MHz, CDCl3) δ 7,57 (m, 1H, ArH), 7,50 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,31 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, ArH), 7,11 (bs, 1H, OH), 4,63 (d, 1H, J = 3,3 Hz, NH), 3,46 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 1,38 (s, 9H, tert-Bu), 1,30 (m, 1H), 0,85 (d, 2H, J = 6,0 Hz, ArCCH2), 0,78 (m, 1H, CHCH2N)
E. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r/s)-2-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
(±)-[2-(3,4-Diklorfenyl)-(R/S)-2-(1-hydroksyetyl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre-tert-butylester ble satt til DCM og trietylamin og avkjølt i et isbad under Ar (g) med røring. Metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis med røring over 10 min og den resulterende suspensjon oppvarmet til omgivelsestemperatur natten over. Den resulterende gule løsning ble vasket med vann (2 x 10 ml) og DCM-sjiktet tørket over magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en gul olje. Denne oljen ble oppløst i 0,8 ml DCM og avkjølt i et isbad under Ar (g). Til denne sattes 0,8 ml TFA, og den resulterende løsning ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Løsningen ble inndampet under redusert trykk, behandlet med konsentrert NaOH og ekstrahert med eter (2 x 10 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Oljen ble renset på et filtersjikt av silika under eluering med 10/1 CHCl3/MeOH (v/v), hvilket ga den ønskete fri base. Utbytte: 0,065 g 30%; LCMS (+ )ESI: m/z = 242 [M+H]<+>(100); UV (λmax= 218) = 95%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,29-32 (m, 2H, ArH), 7,06 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, J = 2,1 Hz, ArH), 4,36 (s, 1H, NH), 3,53 (q, 1H, J = 6,6 Hz, CHNH), 3,28 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 3,0 Hz, CH2NH), 3,00 (d, 1H, J = 11 Hz, CH2NH), 1,81 (q, 1H, J = 4 Hz, CHCH2), 1,01 (t, 1H, J = 5 Hz, ArCCH2), 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3), 0,68 (dd, 1H, J = 8 Hz, 5,4, ArCCH2);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 140,9, 132,0, 121,2, 130,3, 130,0, 128,9, 57,6, 46,1, 37,0, 22,2, 18,9, 15,6.
For å fremstille hydrokloridsaltet ble 32 mg fri base, 1 ml dietyleter og 0,2 ml 2 N HCl i dietyleter satt til et glass. En hvit felling oppsto etter minutter, og suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Suspensjonen ble filtrert, samlet og tørket, hvilket ga 27 mg av et lyst gult faststoff. LCMS (+) ESI: m/z = 242 [M+H]<+>(100); UV (λmax= 218) = 95%;<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ : 7,60 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,52 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,33 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4,16 (q, 1H, J = 7 Hz, NH), 3,74 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 4 Hz, CHNH2), 3,46 (d, 1H, J = 11 Hz, CH2NH2), 2,34 (q, 1H, J = 5 Hz, CHCH2), 1,21 (m, 1H, ArCCH2), 1,14 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3), 1,01 (m, 1H, ArCCH2).
F. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r/s)-2,3-dimetyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan
Til en tørket 5 ml rundkolbe sattes (±)-1-(3,4-diklorfenyl)-(R/S)-2-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, Hunig’s Base og DMF under Ar (g) med røring. Metyljodid ble tilsatt dråpevis under røring over 5 min og den resulterende løsning rørt ved omgivelsestemperatur natten over. Løsningen ble inndampet under redusert trykk og renset etter tørking. Resten ble renset ved HPLC som ikke greidde å fjerne forurensningene. Denne ble videre renset på en preparativ TLC-plate under eluering med 20/1 CHCl3/MeOH (v/v). Det ønskete bånd ble samlet, ekstrahert med CHCl3/MeOH og konsentrert etter filtrering, hvilket ga den ønskete fri base. Utbytte: 0,005 g 15%; LCMS (+)ESI: m/z = 256 [MH]<+>(100); 258 [MH+2]<+>; (65);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,33 (d, H, J = 12 Hz, ArH), 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,08 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 3,31 (q, 1H, J = 6 Hz, CHNH2), 2,83 (s, 2H, CH2N), 2,32 (s, 3H, NCH3), 1,79 (m, 1H, CH2CH), 1,40 (t(br), 1H, ArCCH2), 0,73 (d, 3H, J = 7 Hz, CHCH3), 0,60 (dd, 2H, J = 8 Hz, 4 Hz, ArCCH2);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 131,2, 130,1, 128,9, 61,1, 53,8, 36,5, 21,9, 18,4, 11,6.
Eksempel XVIII
Fremstilling av 1-aryl-2-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan og 1-Aryl-2,3-dimetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan ved bruk av Reaksjonsskjema 24
A. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-2-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-2-en
Til en ovnstørket 25 ml trehalset rundkolbe sattes (±)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-2-on, trietylamin i 6,6 ml toluen under Ar (g) med røring. En løsning av TMSCl i 1,1 ml av toluen ble tilsatt dråpevis over noen minutter. Blandingen ble oppvarmet ved 40 °C i 4 h, deretter avkjølt til 4 °C i et isbad, og til den sattes 6,6 ml heksaner/eter (1/1, v/v). Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk og tørket under høyvakuum i 2 h, hvilket ga 770 mg av mellomproduktet som ble anvendt i det neste trinn. En flammetørket 10 ml rundkolbe ble utstyrt med en rørestav, spylt med Ar (g) og avkjølt til –30 °C i et tørris /MeCN-bad. Kolben ble tilført metyllitium, og til denne sattes en løsning av mellomproduktet i 2,85 ml dietyleter over 10 minutter. Den resulterende gule løsningen ble rørt ved –20 til –25 °C i 30 minutter, etterfulgt av omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble hellet i 4,9 ml vann inneholdende 146 mg ammoniumklorid og rørt i 30 min. Sjiktene ble separert og det organiske sjiktet vasket med saltvann (10 ml) og tørket over natriumsulfat i 1 time.
Blandingen ble filtrert, konsentrert under redusert trykk og tørket under høyvakuum, hvilket ga en gul olje (488 mg). Oljen ble kromatografert på et filtersjikt av silika (12 g) under eluering med 50/1 CHCl3/MeOH (v/v). De ønskete fraksjoner ble samlet, konsentrert og tørket, hvilket ga den ønskete forbindelse som en gul olje. Utbytte: 0,409 g 52%; LCMS (+)ESI: m/z = 240 [MH]<+>(100), 242 [MH+2]<+>(60); UV (λmax= 218) = 95%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,35 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,10 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4,09 (m, 1H, CH2N), 3,80 (d, 1H, J = 17 Hz, CH2N), 2,09 (m, 1H, CH2CH), 1,92 (m, 3H, CH3), 1,44 (dd, 1H, J = 12 Hz, 4 Hz, ArCCH2), 0,60 (t, 1H, J = 4 Hz, ArCCH2).
B. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r/s)-2-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan
Til en tørket 25 ml rundkolbe spylt med Ar (g) sattes produkt fra Eksempel XVIII A og EtOH. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 min. Til denne sattes natrium- cyanoborhydrid etterfulgt av dråpevis tilsetning av 1,25 N HCl i etanol over 10 min. Den resulterende blanding ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Løsningen ble satt til en blanding av saltvann/2 N NaOH (20 ml/1,5 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De organiske sjiktene ble slått sammen og vasket med saltvann (10 ml) og tørket over magnesiumsulfat i 1 time. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk og tørket under høyvakuum, hvilket ga 435 mg av en gråhvit voks. Voksen ble renset på 20 g silika (230 -400 mesh) under eluering med 50/1 og gradient til 10/1 CHCl3/MeOH (v/v). To ønskete sett av fraksjoner ble samlet; hvert ble inndampet under redusert trykk og tørket under høyvakuum. Toppsett: gul olje, utbytte: 0,154 g 37%; LCMS (+)ESI: m/z = 242 [MH]<+>(100), 244 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 218) = 99%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,36 (d, H, J = 5 Hz, ArH), 7,34 (d, 1H, J = 1 Hz, ArH), 7,11 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 3,41 (q, 1H, J = 6 Hz, CH2N), 3,17 (dd, 1H, J = 12 Hz, 3 Hz, CH2N), 2,99 (d, 1H, J = 12 Hz, CHCH3), 1,55 (m, 1H, CH2CH), 1,08 (d, 3H, J = 6 Hz, CH3), 0,77-0,87 (m, 2H, ArCCH2);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 131,2, 130,1, 128,9, 61,1, 53,8, 36,5, 21,9, 18,4, 11,6; Bunnsett: hvitt faststoff, utbytte: 0,141 g 35%; LCMS (+)ESI: m/z = 242 [MH]<+>(100), 244 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 218) = 99%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,41 (d, H, J = 8 Hz, ArH), 7,36 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,12 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 3,75 (q, 1H, J = 6 Hz, CH2N), 3,44 (m, 1H, J = 6 Hz, CH2N), 3,33 (d, 1H, J = 8 Hz, CHCH3), 1,75 (q, 1H, J = 4 Hz, CH2CH), 1,30 (d, 3H, J = 3H, CH3), 1,10 (m, 2H, ArCCH2);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 139,0, 132,6, 131,3, 130,7, 130,6, 128,3, 60,5, 47,6, 36,0, 24,9, 14,4, 9,8.
Fremstilling av hydrokloridsalteter
Toppsett: Til et glass sattes 50 mg av den gule oljen oppnådd fra toppsettfraksjonene som beskrevet ovenfor, 0,5 ml dietyleter, og 0,12 ml 2 N HCl i dietyleter. En hvit felling oppsto på noen minutter, og suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i en halv time. Suspensjonen ble filtrert, samlet og tørket, hvilket ga 55 mg av et hvitt faststoff.
Bunnsett: Til et glass sattes 52 mg av det hvite faststoff oppnådd fra bunnsett -fraksjonene som beskrevet ovenfor, 1,0 ml dietyleter og 0,12 ml 2 N HCl i dietyleter. EtOH (0,5 ml) ble tilsatt, hvilket ga en jevn løsning. En hvit felling oppsto på noen minutter, og suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i en halv time.
Suspensjonen ble filtrert, samlet og tørket, hvilket ga 40 mg av et hvitt faststoff.
LCMS Toppsett: (+)ESI: m/z = 242 [MH]<+>(100); 244 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 254) = 95%; Bunnsett: (+)ESI: m/z = 242 [MH]<+>(100); 244 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 254) = 95%
<1>H NMR Toppsett: (300 MHz, DMSO-d6) δ : 7,69 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,61 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,33 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4,00 (m, 1H, CHCH3), 3,56 (m, 1H, CH2N), 3,26 (m, 1H, CH2N), 1,90 (m, 1H, CH2CH), 1,15-22 (m, 4H, CH3, ArCCH2), 1,01 (m, 1H, ArCCH2); Bunnsett: (300 MHz, DMSO-d6) δ : 7,69 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,61 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,33 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4,00 (m, 1H, CHCH3), 3,56 (m, 1H, CH2N), 3,26 (m, 1H, CH2N), 1,90 (m, 1H, CH2CH), 1,15-22 (m, 4H, CH3, ArCCH2), 1,01 (m, 1H, ArCCH2)
C. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r/s)-2,3-dimetyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan
Til en ovnstørket rundkolbe spylt med Ar (g) sattes enten den gule oljen oppnådd fra toppsett-fraksjonene eller det hvite faststoff oppnådd fra bunnsett-fraksjonene som beskrevet i Eksempel XVIII B ovenfor i DMF og Hunig’s base. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 min. Til denne sattes MeI dråpevis under røring. Den resulterende gule blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur natten over.
Løsningsmiddelet ble fjernet gjennom rotarsjonsfordamping og resten behandlet med 1,0 ml 95% EtOH. De flakformete hvite krystaller/felling ble samlet ved vakuumfiltrering og tørket under høyvakuum. Type forbindelse (fra toppsett-fraksjoner): krystaller, utbytte: 0,080 g 79%; Type forbindelse (fra bunnsett-fraksjoner): amorft faststoff, utbytte: 0,042 g 40%.
LCMS
Toppsett: (+)ESI: m/z = 256 [MH]<+>(100), 258 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 218) = 99%; Bunnsett: (+)ESI: m/z = 256 [MH]<+>(100), 258 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 218) = 99%.
<1>H NMR
Toppsett: (300 MHz, CDCl3) δ : 7,45 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 7,40 (m, 1H, ArH), 7,14 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 1 Hz, ArH), 4,07 (dd, 1H, J = 25 Hz, J = 6 Hz, CH2N), 3,77 (q, 2H, CH2N, CHCH3), 2,88 (d, 3H, J = 5 Hz, NCH3), 2,29 (m, 1H, CHCH2), 1,89 (q, 1H, J = 5 Hz, ArCCH2), 1,56-65 (m, 3H, CHCH3), 1,24 (t, 1H, J = 8 Hz, ArCCH2);
Bunnsett: (300 MHz, CDCl3) δ : 7,43 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 7,4 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,14 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4,06 (d, 1H, J = 11 Hz, CH2N), 3,77 (m, 1H, CHCH3), 3,30 (m, 1H, CHCH3), 2,88 (s, 3H, NCH3), 2,30 (m, 1H, CHCH2), 1,88 (q, 1H, J = 4 Hz, ArCCH2), 1,63 (d, 3H, J = 7 Hz, CHCH3), 1,23 (t, 1H, J = 8, ArCCH2).
<13>C NMR
Toppsett (75 MHz, MeOH-d4) δ : 139,6, 132,4, 132,1, 130,3, 70,2, 58,8, 39,6, 37,1, 23,4, 12,3, 11,3
Fremstilling av hydrokloridsaltet
Bunnsett: Til et glass sattes 47 mg av det hvite faststoff oppnådd fra bunnsettfraksjonene som beskrevet i Eksempel XVIII B ovenfor, 1,0 ml dietyleter og 0,12 ml 2 N HCl i dietyleter. EtOH (0,5 ml) ble tilsatt for å få en jevn løsning. En gul felling oppsto etter minutter, og suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i en halv time.
Suspensjonen ble filtrert, samlet og tørket, hvilket ga 40 mg av et gult faststoff. LCMS Bunnsett: (+)ESI: m/z = 256 [MH]<+>(100), 258 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 218) = 99%;
<1>H NMR Bunnsett: (300 MHz, MeOH-d4) δ : 7,68 (m, 1H, ArH), 7,54 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,40 (m, 1H, ArH), 3,97 (q, 1H, J = 6 Hz, CH2N), 3,76 (m, 1H, CH2N), 2,99 (m, 3H, NCH3), 2,0 (m, 1H, CHCH3), 1,37 (d, 3H, J = 9 Hz, CHCH3), 1,30 (t, 1H, J = 5 Hz, ArCCH2), 1,21 (m, 1H, ArCCH2).
Eksempel XIX
Effektivitet av eksempl forbindelser
for inhibering av monoamin-nevrotransmitteropptak
Effektene av eksemplifiserte forbindelser på det cellulære opptak av norepinefrin (NE), dopamin (DA) og serotonin (5-HT) ble testet i preparater av synaptosomer fra forskjellige rottehjerneregioner ved bruk av de tidligere rapporterte teknikker referert til nedenfor.
Måling Opprinnelse Referanseforbindelse Bibliografi
Hele hjerner ble tatt fra normale rotter. Synaptosomale preparater ble laget fra enten hel hjerne (5-HT), striatum (DA) eller hypothalamus (NE) ved forsiktig oppbryting i 10 volumes (vekt/volum) av 0,32 M sukrose (0-4 ºC) ved bruk av en Teflon-glasshomogenisator. Homogenisatet ble deretter sentrifugert ved 1000 x g i 10 min.
Supernatanten ble beholdt og sentrifugert ved 23000 g i 20 min. Den resulterende pellet ble forsiktig gjenoppslemmet i 200 volumer av 0,32 M sukrose (0-4 ºC) ved bruk av Teflon-glass-homogenisator. Alikvoter (250 μl) av dette preparatet ble satt til rør sammen med 0,2 μCi/ml av [<3>H]5-HT, [<3>H]DA, eller [<3>H]NE, 200 μl av testforbindelsene (og ga sluttkonsentrasjoner på 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM eller 100 μM) og 1 ml av Krebs-Ringer bikarbonatbuffer (pH 7,4). Blandingene ble inkubert i enten 15 (DA- og 5-HT-opptak) eller 20 (NE-opptak) minutter ved 37 ºC. På slutten av denne perioden ble målingen avsluttet ved rask filtrering gjennom Whatman GF/C glassfiberfiltere. Filtrene ble renset 3 ganger med 4 ml Krebs-Ringer bikarbonatbuffer (0-4 ºC), og radioaktiviteten som var tilbake på filtrene ble målt ved væskescintillisasjonspektrometri.
Hver måling ble kjørt i henhold til beskrivelsen i de respektive publikasjoner sitert ovenfor og i henhold til de følgende parametere/reagenser/betingelser.
Måling Substrat/Stimulus/Tracer Inkubering Reaksjonsprodukt Påvisningsmetode
I hvert eksperiment ble den respektive referanseforbindelse testet samtidig med testforbindelsene for å bestemme målingspåliteligheten. Den ble testet ved flere konsentrasjoner (for IC50-verdibestemmelse). Målingen var ansett gyldig hvis pålitelighets-kriteriene var oppfylt i henhold til den tilsvarende standardprosedyre.
Resultatene av disse opptaksinhiberingsmålinger er uttrykt nedenfor som en prosent av kontrollverdier oppnådd i nærvær av testforbindelsenr. Enkelt - og middelverdier er presentert med resultatene. IC50-verdiene (konsentrasjon som gir en halv-maksimal inhibering av kontrollverdier) ble bestemt ved ikke-linear regresjonsanalyse av inhiberingskurvene ved bruk av Hill-ligningskurvetilpasning.
Tabell 3
Nevrotransmitter-opptaksinhibering med 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
Tabell 3 (fortsatt)
Nevrotransmitter-opptaksinhibering med 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
Tabell 3 (fortsatt)
Nevrotransmitter-opptaksinhibering med 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
Tabell 3 (fortsatt)
Nevrotransmitter-opptaksinhibering med 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
Tabell 3 (fortsatt)
Nevrotransmitter-opptaksinhibering med 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
Tabell 3 (fortsatt)
Nevrotransmitter-opptaksinhibering med 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
Lett å skjelne fra de forutgående resultater er den høye diversitetsgrad med hensyn til de biologiske aktivitetsforandringer som ble oppnådd ved differensiell endring av aryl- og aza-substituenter og gir nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner i henhold til oppfinnelsen–hvorved den absolutte styrke på enhvert transportør kan endres dramatisk, og i distinkte mønstere mellom de eksemplifiserte forbindelser. Radikale forandringer i styrke- forholdet ble påvist blant eksemplene på multippelt aryl-substituerte og kombinerte multiple aryl- og aza-substituerte forbindelser. De forskjellige styrkeforhold for inhibering av nevrotransmitter-opptak som påvirket dopamin-, serotonin- og norepinefrin-transport gir utpregete og distinkte terapeutiske potensialer blant de forskjellige nye forbindelser. Både de absolutte forandringer i styrke og forandringene i styrke “forhold” som er demonstrert heri for eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen ville ikke ha blitt forventet eller forutsett med en rimelig forventning om suksess av fagfolk på området.
Dataene tilveiebrakt i Tabell 3 demonstrerer at flere av de multippelt aryl -substituerte og kombinerte multippelt aryl- og aza-substituerte forbindelser er sterke (nM) inhibitorer av norepinefrin- og/eller serotonin- og/eller dopamin-opptak. Som sådanne gir forbindelsene og relaterte formuleringer og metoder nevrobiologisk aktive verktøy for modulering av biogen amin-transport i pattedyr. Disse individer kan innbefatte in vitro eller ex vivo pattedyrceller, cellekultur, vevskultur eller organeksplantater, så vel som mennesker og andre pattedyr med, eller ved forhøyet risiko for å utvikle, en sentralnervesystem(CNS)forstyrrelse, innbefattet nevropsykiatriske forstyrrelser slik som angst eller depresjon.
I visse utførelsesformer er nevrobiologisk aktive blandinger omfattende et multippelt aryl-substituert, eller kombinert multippelt aryl- og aza-substituert, 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan effektive til å inhibere cellulært opptak av norepinefrin i et pattedyr. I andre utførelsesformer vil disse blandinger effektivt inhibere cellulært opptak av serotonin i pattedyr. Andre blandinger som er beskrevet vil være effektive til å inhibere cellulært opptak av dopamin i pattedyr.
Som illustrert ved den forutgående eksempler vil ytterligere nevrobiologisk aktive blandinger ifølge oppfinnelsen være effektive til å inhibere cellulært opptak av multiple biogene amin-nevrotransmittere i pattedyr, for eksempel, norepinefrin og serotonin, norepinefrin og dopamin, eller serotonin og dopamin. I ytterligere utførelsesformer er beskrevne blandingene effektive til å inhibere cellulært opptak av norepinefrin, serotonin og dopamin i pattedyr.
I videre detaljert beskrevne utførelsesformer, som eksemplifisert ved resultatene fremlagt i Tabell 3, inhiberer nevrobiologisk aktive blandinger overraskende cellulært gjenopptak av to eller tre biogene aminer valgt fra norepinefrin, serotonin og dopamin i et pattedyr “ikke-jevnt” over et påvirket område av multiple biogene amin-mål. De distinkte doble og triple gjenopptaksinhiberingsaktivitet-profiler som er demonstrert heri for eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen, illustrerer den sterke og uforutsigbare natur av de foreliggende multippelt aryl-substituerte og kombinert multippelt aryl- og azasubstituerte forbindelser, og underbygger videre muligheten til å følge det som beskrives i den de foreliggende beskrivelse for å oppnå, velge og anvende andre substituerte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som har distinkte aktivitetsprofiler for å oppfylle ytterligere terapeutiske anvendelser for behandling av diverse CNS-forstyrrelser.
I eksempler på utførelsesformer kan forskjellig gjenopptaksinhibering mediert ved forbindelsene ifølge beskrivelsen gi et profil/forhold av gjenopptaksinhiberings- aktiviteter for henholdsvis alle tre nevrotransmittere, norepinefrin, dopamin, og serotonin, ved gjenopptaksinhiberingsprofiler/forhold som eksemplifisert i Tabell 3, valgt fra de følgende omtrentlige inhiberingsprofiler/forhold: (2:1:1); (3:10:1); (2:5:1); (12:1:5); (15:1:12); (3:8:5); (2:4:1); (3:1:2); og (2:4:1). Selv om disse verdier er omtrentlige, vil de korrelere på en målbar måte med nye in vivo gjenopptaksinhiberingsprofiler/forhold som lett vil bestemmes av en fagmann på området.
I relaterte utførelsesformer inhiberer nevrobiologisk aktive blandinger cellulært opptak av to eller tre biogene amin-nevrotransmittere ujevnt, for eksempel ved inhibering av opptak av minst ett medlem av en gruppe av transmittere innbefattet norepinefrin, serotonin, og dopamin med en faktor på to til ti ganger større enn en styrke av den samme blanding til å inhibere opptak av én eller flere forskjellige nevrotransmitter(e). I eksempler på utførelsesformer inhiberer beskrevne blandinger omfattende et multippelt aryl-substituert, eller kombinert multippelt aryl- og aza-substituert 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, cellulært opptak av serotonin med en faktor på minst omtrent to ganger, tre ganger, fem ganger, ti ganger eller større sammenliknet med en styrke av den samme blanding til å inhibere opptak av norepinefrin, dopamin, eller både norepinefrin og dopamin. I andre eksempler på utførelsesformer inhiberer forskjellige 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner cellulært opptak av dopamin med en faktor på minst omtrent to ganger, tre ganger, fem ganger, ti ganger eller mer sammenliknet med en styrke av blandingen for inhibering av opptak av norepinefrin, serotonin, eller både norepinefrin og serotonin. I ytterligere eksempler på utførelsesformer inhiberer blandingene beskrevet heri cellulært opptak av norepinefrin med en faktor på minst omtrent to ganger, tre ganger, fem ganger, ti ganger eller mer sammenliknet med en styrke av den samme blanding for inhibering av opptak av serotonin. I forskjellige eksempler på utførelsesformer er blandinger tilveiebrakt som inhiberer cellulært opptak av dopamin med en faktor på minst omtrent to ganger, tre ganger, fem ganger, ti ganger eller mer sammenliknet med en styrke av blandingen for inhibering av opptak av serotonin. I enda ytterligere utførelsesformer blir nevrobiologisk aktive blandinger tilveiebrakt som viser omtrent ekvivalent styrke for inhibering av cellulært opptak av norepinefrin og serotonin, men som samtidig inhiberer dopamin-opptak med en faktor på minst omtrent to ganger, tre ganger, fem ganger, ti ganger eller mer sammenliknet med en styrke av blandingen for inhibering av opptak av norepinefrin og serotonin. I ytterligere eksempler på utførelsesformer viser blandinger som er beskrevet heri omtrent ekvivalent styrke for inhibering av cellulært opptak av serotonin og dopamin, men samtidig inhiberer norepinefrin med en faktor på ikke mer enn omtrent halve styrken for inhibering av opptak av serotonin og dopamin. I visse utførelsesformer viser beskrevne blandinger omtrent ekvivalent styrke for inhibering av cellulært opptak av norepinefrin, serotonin og dopamin.
Forbindelser beskrevet heri som inhiberer opptak av norepinefrin og/eller serotonin, og/eller dopamin har et bredt terapeutisk anvendelsesområde, hovedsakelig til å behandle CNS-forstyrrelser, innbefattet forskjellige nevropsykiatriske forstyrrelser, som beskrevet ovenfor. Visse CNS-forstyrrelser tilsiktet heri vil være mer responsive på en forbindelse ifølge oppfinnelsen som foretrukket inhiberer for eksempel dopamin-opptak i forhold til norepinefrinog/eller serotonin-opptak, som i tilfellet noen former for depresjon. Andre forstyrrelser vil finnes å være mer responsive på forbindelser ifølge oppfinnelsen som sterkere inhiberer norepinefrin-gjenopptak i forhold til serotonin-gjenopptak og dopamin-gjenopptak. Andre CNS-forstyrrelser, for eksempel, oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitet-forstyrrelse (ADHD), kan respondere bedre på forbindelser ifølge oppfinnelsen som fortrinnsvis inhiberer dopamin- og norepinefrin- gjenopptak i forhold til serotonin-gjenopptak. Således vil de fleste eksempler på forbindelser beskrevet heri, som gir et område av gjenopptaksinhiberingsprofiler/forhold, gi anvendelige medikamentkandidater for et variert område av CNS-forstyrrelser, og vil effektivt behandle spesifikke forstyrrelser med lavere bivirkningsprofiler enn de nåværende tilgjengelige medikamenter.
Referanser
Skolnick, P. et al Eur. J. Pharmacol. 461:99 (2003)
Skolnick, P. et al., Life Sci.73: 3175-3179 (2003)
Armarego, W. L. F. et. al., J. Chem. Soc. [Section C: Organic] 19: 3222-3229 (1971)
Szalecki et al., patent publication PL 120095 B2, CAN 99:158251
Marrazzo, A. et al. Arkivoc 5: 156-159 (2004)
Cabadio, S. et al., Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117: 331-42 (1971)
Mouzin, G. et al., Synthesis 4: 304-305 (1978)
Synthetic Communications 29: 4315-4319 (1999)
Tetrahedron 45: 3683 (1989)
"Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7
"Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2
Green, T.W. and Wuts, P.G.M. in "Protective Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999
Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition), The American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994
Perovic, S. and Muller, W.E., Arzneimittelforschung 45: 1145-1148 (1995)
Janowsky, A. et al., J. Neurochem. 46: 1272-1276 (1986)
US Patent No. 6,132,724; Blum; October 17, 2000
US Patent No. 4,122,193; Scherm et al.; October 24, 1978

Claims (53)

  1. PATENTKRAV 1. Forbindelse med den følgende formel II: Formel II
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R1og R2er hydrogen; R3er valgt fra hydrogen, C1-6-alkyl, C2-10-alkenyl og C2-10-alkynyl; og R4og R5er uavhengig hydrogen eller 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, hydroksy og C1-3-alkoksy.
  2. 2. Forbindelse i henhold til krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R4og R5er uavhengig hydrogen eller 1-4 substituenter uavhengig valgt fra metyl, etyl, fluor, klor, propyl, metoksy og etoksy.
  3. 3. Forbindelse i henhold til krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R3er hydrogen, metyl, etyl eller isopropyl, R4og R5er uavhengig valgt fra hydrogen, metyl, klor, fluor, propyl, metoksy og etoksy.
  4. 4. Forbindelse i henhold til krav 3, der forbindelsen er 1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan;; 3-etyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 1-(2-etoksynaftalen-6-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; eller 1-(2-etoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  5. 5. Forbindelse i henhold til krav 4 hvori forbindelsen er 1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  6. 6. Forbindelse i henhold til krav 5, hvori forbindelsen er 1-(2-methoxynaftalen-6-yl)-3-methyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan.
  7. 7. Forbindelse i henhold til krav 5, hvori forbindelsen er 1-(2-methoxynaftalen-6-yl)-3-methyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
  8. 8. Forbindelse i henhold til krav 4 hvori forbindelsen er (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  9. 9. Forbindelse i henhold til krav 8, hvori forbindelsen er (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan.
  10. 10. Forbindelse i henhold til krav 8, hvori forbindelsen er (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
  11. 11. Forbindelse i henhold til krav 4 hvori forbindelsen er (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  12. 12. Forbindelse i henhold til krav 11 hvori forbindelsen er (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan.
  13. 13. Forbindelse i henhold til krav 11, hvori forbindelsen er (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
  14. 14. Forbindelse i henhold til krav 4, hvori forbindelsen er 3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  15. 15. Forbindelse i henhold til krav 14, hvori forbindelsen er 3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan.
  16. 16. Forbindelse i henhold til krav 14, hvori forbindelsen er 3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
  17. 17. Forbindelse i henhold til krav 14 hvori forbindelsen er (1R,5S)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  18. 18. Forbindelse i henhold til krav 14, hvori forbindelsen er (1S,5R)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  19. 19. Forbindelse i henhold til krav 4, hvori forbindelsen er 3-etyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  20. 20. Forbindelse i henhold til krav 19, hvori forbindelsen er 3-ethyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan.
  21. 21. Forbindelse i henhold til krav 19, hvori forbindelsen er 3-ethyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
  22. 22. Forbindelse ifølge krav 4, hvori forbindelsen er: (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; (1R, 5S)-3- isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; eller (1S, 5R)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  23. 23. Forbindelse ifølge krav 4, hvori forbindelsen er 1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  24. 24. Forbindelse i henhold til krav 23, hvori forbindelsen er 1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan.
  25. 25. Forbindelse i henhold til krav 23, hvori forbindelsen er 1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
  26. 26. Forbindelse i henhold til krav 4, hvori forbindelsen er 1-(2-methoxynaftalen-6-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  27. 27. Forbindelse i henhold til krav 4, hvori forbindelsen er 1-(2-ethoxynaftalen-6-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  28. 28. Forbindelse i henhold til krav 4, hvori forbindelsen er 1-(2-ethoxynaftalen-6-yl)-3-methyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  29. 29. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i henhold til ethvert av kravene 1-3 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller oppløsning for denne.
  30. 30. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i henhold til krav 4 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller oppløsning for denne.
  31. 31. Farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 30, hvori den farmasøytiske sammensetningen omfatter (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  32. 32. Farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 31, hvori den farmasøytiske sammensetningen omfatter (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
  33. 33. Farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 30, hvori den farmasøytiske sammensetningen omfatter (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  34. 34. Farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 33, hvori den farmasøytiske sammensetningen omfatter (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
  35. 35. Nevrobiologisk aktiv sammensetning som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, valgt fra gruppen bestående av : 1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; (1R,5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; (1S,5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan; 3-etyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; (1R,5S)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; (1S,5R)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan;1-(2-etoksynaftalen-6-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; og 1-(2-etoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en sentralnervesystem (CNS) forstyrrelse i et pattedyr individ eller for å dempe ett eller flere symptom(er) assosiert med CNS lidelsen.
  36. 36. Sammensetning ifølge til krav 35 som omfatter en forbindelse i henhold til krav 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for terapeutisk og profylaktisk behandling av en sentralnervesystem (CNS)-forstyrrelse i et pattedyr, eller til å dempe ett eller flere symptom(er) forbundet med CNS-forstyrrelsen.
  37. 37. Sammensetning ifølge krav 36, hvori CNS-forstyrrelsen er depresjon.
  38. 38. Sammensetning ifølge krav 36, hvori CNS-forstyrrelsen er en angstforstyrrelse.
  39. 39. Sammensetning ifølge krav 36, hvori CNS-forstyrrelsen er en oppmerksomhetsmangelforstyrrelse.
  40. 40. Sammensetning i henhold til krav 36, hvori forbindelsen er (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  41. 41. Sammensetning i henhold til krav 40, hvori CNS forstyrrelsen er oppmerksomhetsmangelforstyrrelse.
  42. 42. Sammensetning i henhold til krav 40, hvori CNS forstyrrelsen er depresjon.
  43. 43. Sammensetning i henhold til krav 40, hvori CNS forstyrrelsen er en angstforstyrrelse.
  44. 44. Sammensetning i henhold til krav 36, hvori forbindelsen er (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  45. 45. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for formulering av et medikament til å behandle eller forhindre en sentralnervesystem (CNS)-forstyrrelse i ett pattedyr individ, eller å dempe ett eller flere symptom(er) forbundet med CNS-forstyrrelsen.
  46. 46. Anvendelse ifølge krav 45, hvori CNS-forstyrrelsen er depresjon.
  47. 47. Anvendelse ifølge krav 45, hvori CNS-forstyrrelsen er en angstforstyrrelse.
  48. 48. Anvendelse ifølge krav 45, hvori CNS-forstyrrelsen er en oppmerksomhetsmangelforstyrrelse.
  49. 49. Anvendelse i henhold til krav 45, hvori forbindelsen er (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  50. 50. Anvendelse i henhold til krav 45, hvori forbindelsen er (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  51. 51. Anvendelse i henhold til krav 49, hvori CNS forstyrrelsen er oppmerksomhetsmangelforstyrrelse.
  52. 52. Anvendelse i henhold til krav 49, hvori CNS forstyrrelsen er depresjon.
  53. 53. Anvendelse i henhold til krav 49, hvori CNS forstyrrelsen er en angstforstyrrelse.
NO20081016A 2005-07-27 2008-02-26 Nye 1-aryl-3-azabicyklo(3.1.0)heksaner, fremstilling og bruk for å behandle nevropsykiatriske lidelser NO343037B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70336405P 2005-07-27 2005-07-27
PCT/US2006/029006 WO2007016155A2 (en) 2005-07-27 2006-07-25 Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
US11/493,431 US20070082940A1 (en) 2005-07-27 2006-07-25 Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20081016L NO20081016L (no) 2008-04-18
NO343037B1 true NO343037B1 (no) 2018-10-08

Family

ID=37709141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20081016A NO343037B1 (no) 2005-07-27 2008-02-26 Nye 1-aryl-3-azabicyklo(3.1.0)heksaner, fremstilling og bruk for å behandle nevropsykiatriske lidelser

Country Status (16)

Country Link
US (9) US20070082940A1 (no)
EP (2) EP1915146A4 (no)
JP (3) JP5184354B2 (no)
KR (3) KR101733180B1 (no)
CN (2) CN101272781A (no)
AU (1) AU2006275870B2 (no)
BR (1) BRPI0613943B1 (no)
CA (1) CA2659215C (no)
CY (1) CY1122238T1 (no)
IL (2) IL189008A (no)
NO (1) NO343037B1 (no)
NZ (1) NZ592836A (no)
PL (1) PL2719384T3 (no)
RU (1) RU2008107336A (no)
WO (1) WO2007016155A2 (no)
ZA (1) ZA200801825B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
AU2006275870B2 (en) 2005-07-27 2013-01-10 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
DE602007010445D1 (de) * 2006-04-28 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Verfahren zur synthese von (+) und (-)-1-aryl-3-azabicycloä3.1.0ühexanen
US8138377B2 (en) 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
GB0716632D0 (en) * 2007-08-24 2007-10-03 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0716633D0 (en) * 2007-08-24 2007-10-03 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0804326D0 (en) * 2008-03-07 2008-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2009330355B2 (en) * 2008-12-16 2016-06-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Triple reuptake inhibitors and methods of their use
AU2010264027B9 (en) 2009-06-26 2013-06-13 Panacea Biotec Ltd. Novel azabicyclohexanes
WO2012033956A1 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
JP2013542929A (ja) 2010-09-28 2013-11-28 パナセア バイオテック リミテッド 新規ビシクロ環化合物
US20140206740A1 (en) * 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters
PL2819516T3 (pl) * 2011-07-30 2020-08-10 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Zastosowanie (1 R,5S-(+)-1-(naftalen-2-ylo)-3-azabicyklo{3.1.0}heksanu w leczeniu stanów wywołanych przez neuroprzekaźniki monoaminowe
JP6284140B2 (ja) * 2013-06-17 2018-02-28 株式会社タムラ製作所 Ｇａ２Ｏ３系半導体素子
EP3080080A4 (en) * 2013-12-09 2017-08-16 Neurovance, Inc. Novel compositions
CN107921021A (zh) 2015-06-17 2018-04-17 大塚制药美国公司 结晶化合物
WO2018119291A1 (en) * 2016-12-21 2018-06-28 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Synthetic methods
CA3098437A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Api Corporation Method for manufacturing aromatic nitrile compound
CN113661166A (zh) * 2019-01-09 2021-11-16 卫材R&D管理有限公司 用于合成二氮杂二环[6.2.0]癸烷相关化合物的方法
WO2021075494A1 (ja) 2019-10-16 2021-04-22 大塚製薬株式会社 センタナファジンの製造方法
CA3159756A1 (en) 2019-10-29 2021-05-06 Api Corporation High purity 2-naphthylacetonitrile and method for producing same
WO2022181625A1 (en) 2021-02-23 2022-09-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Centanafadine pharmaceutical formulations, and methods of making and using same
US20240246914A1 (en) 2021-05-31 2024-07-25 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state form of centanafadine hcl and process for preparation thereof
WO2022265020A1 (ja) 2021-06-15 2022-12-22 大塚製薬株式会社 アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン化合物
TW202412768A (zh) 2022-09-02 2024-04-01 日商大塚製藥股份有限公司 以1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷治療中樞神經系統病症之方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4131611A (en) * 1975-07-31 1978-12-26 American Cyanamid Company Azabicyclohexanes
US4435419A (en) * 1981-07-01 1984-03-06 American Cyanamid Company Method of treating depression using azabicyclohexanes
US6204284B1 (en) * 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES413944A1 (es) 1972-04-20 1976-06-01 Merz & Co Procedimiento para la preparacion de compuestos de adamen- tano trisustituidos en las posiciones 1,3,5.
BE800903A (fr) * 1973-06-14 1973-12-14 Babitsky Boris D Procede d'obtention de polymeres d'alcoyl-2 butadienes-1,3 ou de copolymeres d'alcoyl-2 butadienes-1,3-butadiene-1,3
JPS535994B2 (no) * 1974-09-26 1978-03-03
US4196120A (en) * 1975-07-31 1980-04-01 American Cyanamid Company Azabicyclohexanes, method of use and preparation of the same
US4088652A (en) * 1975-07-31 1978-05-09 American Cyanamid Company Acylazabicyclohexanes
US4231935A (en) * 1975-07-31 1980-11-04 American Cyanamid Company 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
GB1532682A (en) * 1976-04-27 1978-11-22 Bristol Myers Co Process for the preparation of cephadroxil
US4118393A (en) * 1977-06-23 1978-10-03 American Cyanamid Company Phenyl azabicyclohexanones
US4118417A (en) * 1977-06-23 1978-10-03 American Cyanamid Company Process for resolving cis-1-substituted phenyl-1,2-cyclopropanedicarboxylic acids
GR72713B (no) 1976-09-15 1983-12-01 American Cyanamid Co
IL65843A (en) 1977-08-11 1986-12-31 American Cyanamid Co Pharmaceutical compositions for the treatment of depression containing 3-aza-bicyclo(3.1.0)hexane derivatives and certain novel compounds of this type
PL120095B2 (en) 1977-10-04 1982-02-27 Univ Lodzki Process for preparing novel derivatives of 1,3,3a,6,7,7a-hexahydrodibenzo-/4,5:8,9/-3a,6-ethenisoindolesagidrodibenzo 4,5:8,9-3a,6-ehtenoizoinidola
CH644580A5 (de) * 1980-01-29 1984-08-15 Hoffmann La Roche Cyclohexen-derivate.
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4431661A (en) 1981-08-20 1984-02-14 American Cyanamid Company 5-Aryl-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-6-one acetals, and analgesic use therefor
JPS58150526A (ja) * 1982-03-04 1983-09-07 Ube Ind Ltd 光学活性プロパルギルアルコ−ル類およびその製法
EP0100426A1 (en) 1982-07-28 1984-02-15 American Cyanamid Company 3a-(substituted-phenyl)-hexaloctahydro-4,7-alkanoisoindoles
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5316759A (en) * 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US5198459A (en) * 1987-07-11 1993-03-30 Sandoz Ltd. Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5075341A (en) * 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for ***e abuse
US5130430A (en) * 1990-10-31 1992-07-14 Neurogen Corporation 2-substituted imidazoquinoxaline diones, a new class of gaba brain receptor ligands
US5204366A (en) 1991-06-10 1993-04-20 American Cyanamid Company 2,5-dioxo-3-pyrroline-1-acetanilide fungicidal agents, compositions and method for use thereof
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5232934A (en) * 1992-07-17 1993-08-03 Warner-Lambert Co. Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5556837A (en) * 1994-08-01 1996-09-17 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Methods for treating addictive disorders
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5762925A (en) * 1994-11-03 1998-06-09 Sagen; Jacqueline Preventing opiate tolerance by cellular implantation
EE03606B1 (et) * 1995-07-17 2002-02-15 Warner-Lambert Company Kristalliline [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenüül)-beeta, delta-dihüdroksü-5-(1-metüületüül)-3-fenüül-4-[(fenüülamino)karbonüül]-1H-pürrool-1-hept aanhappehemikaltsiumsool (atorvastatiin)
AUPN605795A0 (en) * 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
ZA969485B (en) * 1995-11-16 1998-05-12 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor antagonists.
TW513409B (en) * 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
US5905154A (en) 1996-06-10 1999-05-18 American Cyanamid Company Process for the preparation of 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridinedicarboximide compounds
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
US5911992A (en) * 1997-06-12 1999-06-15 A. Glenn Braswell Method for controlling weight with hypericum perforatum and garcinia cambogia
US6121261A (en) * 1997-11-19 2000-09-19 Merck & Co., Inc. Method for treating attention deficit disorder
WO1999029668A1 (fr) * 1997-12-05 1999-06-17 Eisai Co., Ltd. Polycristaux de donepezil et leur procede de production
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6132724A (en) 1998-04-29 2000-10-17 City Of Hope National Medical Center Allelic polygene diagnosis of reward deficiency syndrome and treatment
US6109269A (en) * 1999-04-30 2000-08-29 Medtronic, Inc. Method of treating addiction by brain infusion
US6372919B1 (en) * 2001-01-11 2002-04-16 Dov Pharmaceutical, Inc. (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
HUP0500034A2 (hu) 2001-12-04 2005-04-28 Schering Corporation N-Aril-N'-(aril-cikloalkil)-karbamid-származékok mint MCH antagonisták és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
AU2003213009A1 (en) 2002-02-12 2003-09-04 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
US20040127541A1 (en) * 2002-07-31 2004-07-01 Janet Codd Bicifadine formulation
RU2005117630A (ru) * 2002-11-08 2006-01-20 Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) Полиморфы гидрохлорида бицифадина
FR2859208B1 (fr) 2003-09-02 2006-01-21 Servier Lab Nouveaux derives de 9-amino-podophyllotoxine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE602005018190D1 (de) * 2004-02-23 2010-01-21 Glaxo Group Ltd Als modulatoren des dopamin-d3-rezeptors geeignete azabicycloä3.1.0ühexanderivate
RU2007109817A (ru) 2004-08-18 2008-09-27 Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) Новые полиморфы азабициклогексана
EP1874298A4 (en) 2005-03-08 2009-08-05 Dov Pharmaceutical Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE PREPARATION, FORMULATION AND USE OF 1-ARYL-3-AZABICYCLO [3,1,0] HEXANES
GB0507602D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507680D0 (en) * 2005-04-15 2005-05-25 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007013936A2 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
US20070082939A1 (en) 2005-07-26 2007-04-12 Lippa Arnold S Methods and compositions for the treatment of neuropathies and related disorders
AU2006275870B2 (en) 2005-07-27 2013-01-10 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
GB0517193D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Novel use
GB0517175D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
DE602006018152D1 (de) * 2005-08-22 2010-12-23 Glaxo Group Ltd Triazolderivate als modulatoren von dopamin-d3-rezeptoren
GB0517191D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US20090203750A1 (en) 2005-08-24 2009-08-13 Alan Kozikowski 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents
DE602007010445D1 (de) 2006-04-28 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Verfahren zur synthese von (+) und (-)-1-aryl-3-azabicycloä3.1.0ühexanen
US20080058535A1 (en) 2006-07-25 2008-03-06 Zhengming Chen Methods and compositions for production, formulation and use of 1 aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
KR100837555B1 (ko) * 2006-11-24 2008-06-12 동부일렉트로닉스 주식회사 반도체 소자 및 그 제조 방법
EP2167083B1 (en) 2007-06-06 2015-10-28 Euthymics Bioscience, Inc. 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
PL2819516T3 (pl) 2011-07-30 2020-08-10 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Zastosowanie (1 R,5S-(+)-1-(naftalen-2-ylo)-3-azabicyklo{3.1.0}heksanu w leczeniu stanów wywołanych przez neuroprzekaźniki monoaminowe
US20140206740A1 (en) 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters
US20140228421A1 (en) 2011-09-07 2014-08-14 Anthony McKinney Methods For Inhibiting Native And Promiscuous Uptake Of Monoamine Neurotransmitters
EP2906208B1 (en) 2012-10-09 2019-01-30 Sears, Douglas Therapeutic treatment
EP3080080A4 (en) 2013-12-09 2017-08-16 Neurovance, Inc. Novel compositions
CN107921021A (zh) 2015-06-17 2018-04-17 大塚制药美国公司 结晶化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4131611A (en) * 1975-07-31 1978-12-26 American Cyanamid Company Azabicyclohexanes
US4435419A (en) * 1981-07-01 1984-03-06 American Cyanamid Company Method of treating depression using azabicyclohexanes
US6204284B1 (en) * 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EPSTEIN J W ET AL, "1-Aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, a new series of nonnarcotic analgesic agents", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, (19810101), vol. 24, no. 5, ISSN 0022-2623, pages 481 – 490, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140093750A (ko) 2014-07-28
EP1915146A2 (en) 2008-04-30
CN104059013B8 (zh) 2016-09-21
US9737506B2 (en) 2017-08-22
CA2659215C (en) 2018-07-10
CN104059013A (zh) 2014-09-24
BRPI0613943B1 (pt) 2021-06-22
IL189008A0 (en) 2008-11-03
WO2007016155A3 (en) 2007-11-15
PL2719384T3 (pl) 2019-02-28
US20180000777A1 (en) 2018-01-04
KR101733180B1 (ko) 2017-05-08
AU2006275870B2 (en) 2013-01-10
IL245489A0 (en) 2016-06-30
JP5184354B2 (ja) 2013-04-17
US8461196B2 (en) 2013-06-11
CY1122238T1 (el) 2020-07-31
CA2659215A1 (en) 2007-02-08
US20120302619A1 (en) 2012-11-29
ZA200801825B (en) 2009-12-30
US10039746B2 (en) 2018-08-07
US20160158197A1 (en) 2016-06-09
US20090233978A1 (en) 2009-09-17
EP2719384B1 (en) 2018-08-08
IL189008A (en) 2017-04-30
BRPI0613943A2 (pt) 2011-02-22
CN104059013B (zh) 2016-06-22
US8877798B2 (en) 2014-11-04
WO2007016155A2 (en) 2007-02-08
NO20081016L (no) 2008-04-18
RU2008107336A (ru) 2009-09-10
US20190070148A1 (en) 2019-03-07
JP2013035842A (ja) 2013-02-21
JP2009502939A (ja) 2009-01-29
JP5767178B2 (ja) 2015-08-19
KR101465178B1 (ko) 2014-12-02
JP2015134786A (ja) 2015-07-27
US20210023049A1 (en) 2021-01-28
US20130345439A1 (en) 2013-12-26
US20070082940A1 (en) 2007-04-12
KR20080042098A (ko) 2008-05-14
CN101272781A (zh) 2008-09-24
NZ592836A (en) 2013-01-25
EP1915146A4 (en) 2010-06-02
KR20170005888A (ko) 2017-01-16
EP2719384A1 (en) 2014-04-16
AU2006275870A1 (en) 2007-02-08
US9205074B2 (en) 2015-12-08
US20150148399A1 (en) 2015-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO343037B1 (no) Nye 1-aryl-3-azabicyklo(3.1.0)heksaner, fremstilling og bruk for å behandle nevropsykiatriske lidelser
EP1874298A2 (en) Methods and compositions for production, formulation and use of 1-aryl-3-azabicyclo[3,1,0]hexanes
EP2167083B1 (en) 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US9597315B2 (en) 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
DK2719384T3 (en) Novel preparations with 1-naphthyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexanes and use in the treatment of neuropsychiatric disorders.
MX2008001187A (en) Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes:preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
ZA200500952B (en) 3,6 Disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists.

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NEUROVANCE, US

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: OTSUKA AMERICA PHARMACEUTICAL, US