NO343037B1 - Nye 1-aryl-3-azabicyklo(3.1.0)heksaner, fremstilling og bruk for å behandle nevropsykiatriske lidelser - Google Patents
Nye 1-aryl-3-azabicyklo(3.1.0)heksaner, fremstilling og bruk for å behandle nevropsykiatriske lidelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO343037B1 NO343037B1 NO20081016A NO20081016A NO343037B1 NO 343037 B1 NO343037 B1 NO 343037B1 NO 20081016 A NO20081016 A NO 20081016A NO 20081016 A NO20081016 A NO 20081016A NO 343037 B1 NO343037 B1 NO 343037B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hexane
- aza
- bicyclo
- compound
- naphthalen
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 205
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 199
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 64
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 57
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 39
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- HKHCSWPSUSWGLI-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C34CNCC4C3)=CC=C21 HKHCSWPSUSWGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZQDUBTPWXSFQGA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1(CN(C)C2)C2C1 ZQDUBTPWXSFQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CIRWXGMYHWXKHE-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-naphthalen-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C34CC3CN(C4)CC)=CC=C21 CIRWXGMYHWXKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- XEECWPXYCFHQRV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-ethoxynaphthalen-2-yl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC2=CC(OCC)=CC=C2C=C1C1(CN(C)C2)C2C1 XEECWPXYCFHQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGLYIJQWOLIXCL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1(CNC2)C2C1 QGLYIJQWOLIXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- ACVMJAJGCQUPKX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(C34CNCC4C3)=CC=C21 ACVMJAJGCQUPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHTNGUFDGSMXPO-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-yl-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(C34CC3CN(C4)C(C)C)=CC=C21 MHTNGUFDGSMXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWONXBLAMGLBFI-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-naphthalen-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(C34CC3CN(C4)CC)=CC=C21 JWONXBLAMGLBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKHCSWPSUSWGLI-CABCVRRESA-N (1r,5s)-1-naphthalen-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC=CC2=CC([C@@]34CNC[C@H]4C3)=CC=C21 HKHCSWPSUSWGLI-CABCVRRESA-N 0.000 claims 7
- HKHCSWPSUSWGLI-LSDHHAIUSA-N (1s,5r)-1-naphthalen-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC=CC2=CC([C@]34CNC[C@@H]4C3)=CC=C21 HKHCSWPSUSWGLI-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims 7
- RBSUWUVPTHHLHV-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-yl-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C34CC3CN(C4)C(C)C)=CC=C21 RBSUWUVPTHHLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- RBSUWUVPTHHLHV-MSOLQXFVSA-N (1r,5s)-1-naphthalen-2-yl-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC=CC2=CC([C@@]34C[C@@H]3CN(C4)C(C)C)=CC=C21 RBSUWUVPTHHLHV-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims 3
- RBSUWUVPTHHLHV-ZWKOTPCHSA-N (1s,5r)-1-naphthalen-2-yl-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC=CC2=CC([C@]34C[C@H]3CN(C4)C(C)C)=CC=C21 RBSUWUVPTHHLHV-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims 3
- PZSAUCRKLIVWSM-UHFFFAOYSA-N 1-(6-ethoxynaphthalen-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC2=CC(OCC)=CC=C2C=C1C1(CNC2)C2C1 PZSAUCRKLIVWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ACVMJAJGCQUPKX-LIOBNPLQSA-N (1r,5s)-1-naphthalen-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC([C@@]34CNC[C@H]4C3)=CC=C21 ACVMJAJGCQUPKX-LIOBNPLQSA-N 0.000 claims 2
- ACVMJAJGCQUPKX-LDXVYITESA-N (1s,5r)-1-naphthalen-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC([C@]34CNC[C@@H]4C3)=CC=C21 ACVMJAJGCQUPKX-LDXVYITESA-N 0.000 claims 2
- XLUJMZVGWFEJTJ-UHFFFAOYSA-N CN1CC2CC2(C1)C3=CC4=C(C=C3)C=C(C=C4)OC.Cl Chemical compound CN1CC2CC2(C1)C3=CC4=C(C=C3)C=C(C=C4)OC.Cl XLUJMZVGWFEJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 93
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 752
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 291
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 273
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 262
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 216
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 157
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 129
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 119
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 113
- -1 1-(substituted-phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes Chemical class 0.000 description 96
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 67
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 67
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 65
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 65
- 239000000047 product Substances 0.000 description 62
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 58
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M cesium fluoride Substances [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 47
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 46
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 46
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 43
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 43
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 26
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 25
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- POYMFKJUYZDXAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1N1CCCC1 POYMFKJUYZDXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 23
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 19
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 18
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 17
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 17
- IHFZUIBTENSHSH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethoxy-1-phenylmethanamine Chemical compound CON(OC)CC1=CC=CC=C1 IHFZUIBTENSHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 17
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 14
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 14
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 14
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 14
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 14
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 14
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 13
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 12
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 10
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 10
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1NCC2CC21 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 7
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 7
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- QRDSDKAGXMWBID-UHFFFAOYSA-N 5-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCN2CC21 QRDSDKAGXMWBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 6
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- NQDOCLXQTQYUDH-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrrole-2,5-dione Chemical compound CC(C)N1C(=O)C=CC1=O NQDOCLXQTQYUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000029197 Amphetamine-Related disease Diseases 0.000 description 5
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 5
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 5
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003863 Marijuana Abuse Diseases 0.000 description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPVBHUUZDFUIJA-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1F WPVBHUUZDFUIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAGBHVBIOJBGBD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CNC2)C2C1 KAGBHVBIOJBGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UFUQBRMYERTCQH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound CN1C(=O)C=C(Br)C1=O UFUQBRMYERTCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 3
- 208000017781 Cocaine intoxication Diseases 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 3
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000028505 alcohol-related disease Diseases 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- BSMNRYCSBFHEMQ-UHFFFAOYSA-N dov-216,303 Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(CNC2)C2C1 BSMNRYCSBFHEMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(B(O)O)=CC=C21 KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1F QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCIJCHSRVPSOML-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(B(O)O)=CC=C1F JCIJCHSRVPSOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OEFWPHIGDVTONE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-3-ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC)CC2CC21C1=CC=C(Cl)C=C1Cl OEFWPHIGDVTONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXZJOPLNRTTWOU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(C)C)CC2CC21C1=CC=C(Cl)C=C1Cl UXZJOPLNRTTWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEVBHWUSJVDPLN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC)CC2CC21C1=CC=C(F)C=C1F KEVBHWUSJVDPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOKLAPLDLBRDGG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(C)C)CC2CC21C1=CC=C(F)C=C1F FOKLAPLDLBRDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYZQLSQZVCUOTC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(C(NC2=O)=O)C2C1 KYZQLSQZVCUOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDNKGLOFOZFYHC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(F)=CC=C1C1(CNC2)C2C1 UDNKGLOFOZFYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTCZBDHEVHSLD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)-3-ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC)CC2CC21C1=CC=C(F)C(F)=C1 NTTCZBDHEVHSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEPLDJQHBZJNA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC)CC2CC21C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XTEPLDJQHBZJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLCEMAVTKHMBB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(C)C)CC2CC21C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YWLCEMAVTKHMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXUUWZVTURSDEB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(C)=CC=C1C1(CNC2)C2C1 MXUUWZVTURSDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBJSAOITBXVCAP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methylphenyl)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(C)C)CC2CC21C1=CC=C(C)C(F)=C1 NBJSAOITBXVCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYMNNWNWTHVOJE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-methylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(C)=CC(C23C(C2)CNC3)=C1 SYMNNWNWTHVOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLJQPUDSVZIPCY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-methylphenyl)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(C)C)CC2CC21C1=CC=C(F)C(C)=C1 YLJQPUDSVZIPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZKYOUCZNMKWJD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoronaphthalen-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(F)=CC=C(C34C(C3)CNC4)C2=C1 XZKYOUCZNMKWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCLICHYMXOOKTC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylnaphthalen-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)=CC=C(C34C(C3)CNC4)C2=C1 CCLICHYMXOOKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REMNBRUUVNHKLO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-ethoxynaphthalen-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC(OCC)=CC=C2C=C1C1(CNC2)C2C1 REMNBRUUVNHKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEUJXVDSRXPYET-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC(F)(F)F)C(F)=CC(C23C(C2)CNC3)=C1 BEUJXVDSRXPYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOEPJKRCTHSPQI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1C1(CNC2)C2C1 KOEPJKRCTHSPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFAICONQWSILFT-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C34CNCC4C3)=CC=CC2=C1 KFAICONQWSILFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- YPRMWCKXOZFJGF-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran-2,5-dione Chemical compound BrC1=CC(=O)OC1=O YPRMWCKXOZFJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZZPTEHLRBGQHJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC)CC2CC21C1=CC=C(C)C(F)=C1 ZZZPTEHLRBGQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUWILRCAXKHYEE-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(C(C)(C)C)CC2CC21C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HUWILRCAXKHYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005228 3‐azabicyclo[3.1.0]hexanes Chemical class 0.000 description 2
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical class NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000003028 Stuttering Diseases 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002075 anti-alcohol Effects 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical class [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- GFZHNFOGCMEYTA-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[6-imino-3-(4-methoxyphenyl)pyridazin-1-yl]butanoic acid;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N)[N+](CCCC(O)=O)=N1 GFZHNFOGCMEYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAGBHVBIOJBGBD-NINOIYOQSA-N (1r,5s)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1[C@]1(CNC2)[C@@H]2C1 KAGBHVBIOJBGBD-NINOIYOQSA-N 0.000 description 1
- XONMPMWJGBBRMB-HTKOBJQYSA-N (1r,5s)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@]23C[C@@H]2CN(C3)CC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XONMPMWJGBBRMB-HTKOBJQYSA-N 0.000 description 1
- HBVCYACXNIRWLJ-KATIXKQHSA-N (1r,5s)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@]23C[C@@H]2CN(C3)C)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HBVCYACXNIRWLJ-KATIXKQHSA-N 0.000 description 1
- NMWJXSOQMQWQLC-GGMFNZDASA-N (1r,5s)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@]23C[C@@H]2CN(C3)C(C)C)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NMWJXSOQMQWQLC-GGMFNZDASA-N 0.000 description 1
- WHZXWFXJNYIISI-GGMFNZDASA-N (1r,5s)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-propyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@]23C[C@@H]2CN(C3)CCC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WHZXWFXJNYIISI-GGMFNZDASA-N 0.000 description 1
- KAGBHVBIOJBGBD-IBYXRORRSA-N (1s,5r)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1[C@@]1(CNC2)[C@H]2C1 KAGBHVBIOJBGBD-IBYXRORRSA-N 0.000 description 1
- XONMPMWJGBBRMB-SMDQHNSPSA-N (1s,5r)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@]23C[C@H]2CN(C3)CC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XONMPMWJGBBRMB-SMDQHNSPSA-N 0.000 description 1
- HBVCYACXNIRWLJ-PKKHVXKMSA-N (1s,5r)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@]23C[C@H]2CN(C3)C)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HBVCYACXNIRWLJ-PKKHVXKMSA-N 0.000 description 1
- NMWJXSOQMQWQLC-YECZQDJWSA-N (1s,5r)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@]23C[C@H]2CN(C3)C(C)C)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NMWJXSOQMQWQLC-YECZQDJWSA-N 0.000 description 1
- WHZXWFXJNYIISI-YECZQDJWSA-N (1s,5r)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-propyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@]23C[C@H]2CN(C3)CCC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WHZXWFXJNYIISI-YECZQDJWSA-N 0.000 description 1
- PTLWNCBCBZZBJI-UHNVWZDZSA-N (2s,3r)-piperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN[C@@H]1C(O)=O PTLWNCBCBZZBJI-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IILGLPAJXQMKGQ-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1F IILGLPAJXQMKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVQEUGNYSVSDH-UHFFFAOYSA-N (4-methylnaphthalen-1-yl)boronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=C(B(O)O)C2=C1 JHVQEUGNYSVSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INXXVGFSXYJGHI-UHFFFAOYSA-N (6-ethoxynaphthalen-2-yl)boronic acid Chemical compound C1=C(B(O)O)C=CC2=CC(OCC)=CC=C21 INXXVGFSXYJGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFAVYWCPSMLCM-UHFFFAOYSA-N (6-methoxynaphthalen-2-yl)boronic acid Chemical compound C1=C(B(O)O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 GZFAVYWCPSMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPYBZMLUEHYERX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-3-ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(CC)CC2CC21C1=CC=C(Cl)C=C1Cl UPYBZMLUEHYERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINMSEOZKXYKQY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(C)CC2CC21C1=CC=C(Cl)C=C1Cl NINMSEOZKXYKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKGMEUPETHRWEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C2CC21C1=CC=C(Cl)C=C1Cl PKGMEUPETHRWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPHEZZMMCGXHQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(C)CC2CC21C1=CC=C(F)C=C1F QWPHEZZMMCGXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRJYSWDRCDIBTN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C2CC21C1=CC=C(F)C=C1F XRJYSWDRCDIBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCEPPWZMXQMHRV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(CC)CC2CC21C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YCEPPWZMXQMHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBFDPIYMOIZLLZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(C)CC2CC21C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MBFDPIYMOIZLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQODGVDKKNLRR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(C(OC2=O)=O)C2C1 BDQODGVDKKNLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTFHLKGMUVBOD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(C(C)C)CC2CC21C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HYTFHLKGMUVBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXMVLFWTAYWSP-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)cyclopropane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HXXMVLFWTAYWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIVKHRXEAQSCE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(C)CC2CC21C1=CC=C(F)C(F)=C1 WXIVKHRXEAQSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUYNRHWHGAMBD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C2CC21C1=CC=C(F)C(F)=C1 WHUYNRHWHGAMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGCBXVKYOUSIH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)-3-propan-2-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(C(C)C)CC2CC21C1=CC=C(F)C(F)=C1 NRGCBXVKYOUSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCECACQMBDOWNI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1(CNC2)C2C1 WCECACQMBDOWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDKPCLWTOLJKNB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1(CNC2)C2C1 SDKPCLWTOLJKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKQIRCIDIAEOQG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methylphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(C)CC2CC21C1=CC=C(C)C(F)=C1 RKQIRCIDIAEOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPKOITJNIMGZOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methylphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C2CC21C1=CC=C(C)C(F)=C1 YPKOITJNIMGZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJDFOPYAGRPFLM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-methylphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(C)CC2CC21C1=CC=C(F)C(C)=C1 ZJDFOPYAGRPFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSMHZDLSQRHHT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-methylphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C2CC21C1=CC=C(F)C(C)=C1 HTSMHZDLSQRHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIUKPQVGCMWEKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-ethoxynaphthalen-2-yl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound C1=CC2=CC(OCC)=CC=C2C=C1C1(C(N(C)C2=O)=O)C2C1 UIUKPQVGCMWEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZPBIIKBIPCD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1(CNC2)C2C1 VLKZPBIIKBIPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKZDQCBJNUVBI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1(C(N(C)C2=O)=O)C2C1 IAKZDQCBJNUVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- PXWLZRAFDAJEDV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoronaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=C(CC#N)C2=C1 PXWLZRAFDAJEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRTQTOBOLIGMED-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxyamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 RRTQTOBOLIGMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWUYTTSTZCTVAO-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C1(C(=O)NC(C)(C)C)CC1C(O)=O TWUYTTSTZCTVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDNSRCOEGRXAX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetonitrile Chemical compound FC1=CC(CC#N)=CC=C1OC(F)(F)F MIDNSRCOEGRXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQRMWUNUKVUHQO-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CC=CC2=C1 OQRMWUNUKVUHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MPBBSRNQYJLMDP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MPBBSRNQYJLMDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRTCVHAWULHIPH-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=C1C1=CC=C(F)C=C1F IRTCVHAWULHIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKSVVZUTGFAHCB-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=C1C1=CC=C(F)C(F)=C1 GKSVVZUTGFAHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCNANNAMSWRQBG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-methylphenyl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=C1C1=CC=C(C)C(F)=C1 LCNANNAMSWRQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXJBBZRYSPBKIC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=C1C1=CC=C(F)C(C)=C1 KXJBBZRYSPBKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUTZTGKHGKGHNI-UHFFFAOYSA-N 3-(6-ethoxynaphthalen-2-yl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC2=CC(OCC)=CC=C2C=C1C1=CC(=O)N(C)C1=O YUTZTGKHGKGHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMYXUCVTYCGYLR-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC(=O)N(C)C1=O HMYXUCVTYCGYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- PKTZUCQTCRYNAC-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCCC)CC2CC21C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PKTZUCQTCRYNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZKCNQDANIMJTBP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-(4-fluoro-3-methylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1N(CC)CC2CC21C1=CC=C(F)C(C)=C1 ZKCNQDANIMJTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNVQUGLHEMDCHU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-(4-fluoro-3-methylphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC)CC2CC21C1=CC=C(F)C(C)=C1 LNVQUGLHEMDCHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVUXEFJTUBOZCC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-naphthalen-1-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C34CC3CN(C4)C)=CC=CC2=C1 KVUXEFJTUBOZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCRPEOKQIXVBI-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C(C)(C)C)C(=O)C2CC21C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FKCRPEOKQIXVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003148 4 aminobutyric acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPZOJWHOZRKYQX-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-1,2-oxazol-3-one;hydrobromide Chemical compound Br.NCC1=CC(=O)NO1 OPZOJWHOZRKYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBAHQCCWEKHGTD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=NC=NC=C1F NBAHQCCWEKHGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIKMLCZZMOBLH-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 QUIKMLCZZMOBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012225 Delirium tremens Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 208000001836 Firesetting Behavior Diseases 0.000 description 1
- 206010016754 Flashback Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001271 Inhalant Abuse Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008092 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000033039 Somatisation disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJYFCBXDUPORN-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 GUJYFCBXDUPORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000006246 alcohol withdrawal delirium Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002472 amphetamine abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N apomorphine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].O.[Cl-].[Cl-].C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical class O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000009322 cannabis abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000001843 cannabis dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000001272 ***e abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000006145 ***e dependence Diseases 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- RWTWIZDKEIWLKQ-XCPWPWHNSA-N dextrorphan tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 RWTWIZDKEIWLKQ-XCPWPWHNSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035548 disruptive behavior disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002825 dopamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002270 hallucinogen abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000006138 hallucinogen dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023461 kleptomania Diseases 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229960004145 levosulpiride Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005209 lofexidine Drugs 0.000 description 1
- KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N lofexidine Chemical compound N=1CCNC=1C(C)OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000000988 opioid abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000024196 oppositional defiant disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001047 pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004645 pyromania Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005067 remediation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 208000016994 somatization disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 208000027100 transient tic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 208000016153 withdrawal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen tilveiebringer nye, multippelt substituerte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner og relaterte fremgangsmåter og mellomprodukter for fremstilling av disse forbindelser, så vel som blandinger og metoder som anvender disse forbindelser for behandling og/eller forebygging av sentralnervesystem(CNS)- forstyrrelser innbefattet depresjon og angst.
Description
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1-(naphthalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner, sammensetninger omfattende nevnte forbindelser og deres anvendelse for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS), innbefattet nevropsykiatriske forstyrrelser.
Bakgrunn for oppfinnelsen
1-(3,4-Diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan har blitt rapportert å inhibere gjenopptak av norepinefrin, serotonin og dopamin ― tre biogene aminer som har blitt forbundet med en lang rekke nevropsykiatriske forstyrrelser som varierer fra angst og depresjon til spiseforstyrrelser og medikament-avhengighet. En potensiell anvendelse av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan er som antidepresjonsmiddel. Denne forbindelsens evne til å inhibere gjenopptak av tre biogene aminer nær knyttet til depresjon tyder på en mulig anvendelse av forbindelsen som et “bredspektret antidepresjonsmiddel.” I denne sammenheng kan forbindelser med slik aktivitet gi en raskere begynnelse og/eller høyere effektivitet av antidepresjonsmiddel -aktivitet enn de for tiden tilgjengelige antidepresjonsmidler, innbefattet midler som inhiberer enkelt eller dobbelt gjenopptak av serotonin og/eller norepinefrin [Skolnick, P. et al., Eur. J.
Pharmacol. 461: 99 (2003); Skolnick, P. et al., Life Sci.73: 3175-3179, (2003)].
US 4,435,419 gjør kjent substituerte 3-azabisyklo[3.1.0]heksaner for anvendelse i behandling av depresjoner og stress. US 4,131,611 angår substituerte 3-azabisyklo[3.1.0] heksaner som har angstdempende og analgetisk aktivitet. US 6,204,284 gjør kjent 1-(substituert-fenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner for anvendelse i behandling og lettelse av avhengighetsatferdsforstyrrelse. Også Epstein J.W. et al., "1-Aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, a new series of nonnarcotic analgesic agents", Journal Of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, Washington, US, (19810101), vol. 24, no. 5, ISSN 0022-2623, side 481 – 490 gjør kjent 1-(substituert-fenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som har aktivitet som ikke-narkotiske analgesiske midler.
I lys av den begrensete tilgjengelighet og forståelse av for tiden kjente “bredspektrete antidepresjonsmidler,” er det et fortsatt behov på området fo r å identifisere ytterligere medikamenter med multippelt gjenopptaksinhiberende potensiale for inhibering av gjenopptak av multiple biogene aminer knyttet til forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS), innbefattet nevropsykiatriske forstyrrelser, slik som depresjon og angst.
Sammenfatning av eksempler på utførelsesformer av oppfinnelsen
Det er derfor et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye forbindelser som har evne til å inhibere gjenopptak av multiple biogene aminer knyttet til CNS-forstyrrelser, og å tilveiebringe relaterte blandinger. Oppfinnelsen er definert i patentkravene.
Det er beskrevet heri hvordan nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som terapeutiske midler kan tilveiebringes og utvelges.
Det er også beskrevet heri nye syntesemetoder og blandinger som er anvendelige til å fremstille 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner og beslektete forbindelser.
Det er ytterligere beskrevet heri nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-blandinger og metoder som er anvendelige for å behandle eller kontrollere CNS-forstyrrelser ved modulering av transport av ett eller flere biogene aminer, for eksempel å simultant inhibere eller blokkere gjenopptak av norepinefrin og/eller serotonin og/eller dopamin.
Også beskrevet heri er nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som har uventete aktiviteter for modulering av biogen amintransport.
Også beskrevet heri er nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som har minst to substituenter på arylringen.
Også beskrevet heri er nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som er substituerte med en naftylgruppe på nitrogenet i ‘3’ stilling.
Oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse med den følgende formel II:
Formel II
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
R1og R2er hydrogen;
R3er valgt fra hydrogen, C1-6-alkyl, C2-10-alkenyl og C2-10-alkynyl; og R4og R5er uavhengig hydrogen eller 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, hydroksy og C1-3-alkoksy.
I tillegg er forbindelser med den følgende formel III gjort kjent:
Formel III
og enantiomerer og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori:
R1og R2er uavhengig valgt fra hydrogen, usubstituert C1-10-alkyl, C3-10-alkenyl og C3-10-alkynyl, og substituert C1-10-alkyl, C3-10-alkenyl og C3-10-alkynyl hvori substituenten er én eller flere av hydroksy, cyano, halogen, C1-6-alkoksy, arylsubstituert C1-6-alkoksy, aryloksy, aryloksy substituert med ett eller flere halogener, C1-6-alkyl, C1-6-alkyl uavhengig substituert med én eller flere av cyano og halogen, C1-4-alkoksy, og C1-4haloalkoksy;
R3er valgt fra hydrogen, C1-6-alkyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C2-6-alkanoyl, C3-8-sykloalkyl, C4-9-sykloalkanoyl, aryl, heteroaryl, mettet heterosyklus, C2-10-alkenyl, C2-10-alkynyl, og substituert C1-6-alkyl, C2-10-alkenyl og C2-10-alkynyl hvori substituenten er én eller flere av cyano, halogen, hydroksy, C1-6-alkoksy, C1-6-alkoksykarbonyl, C2-6alkyloksykarbonyloksy, C1-6-alkanoyl, C1-6-alkanoyloksy, C3-8-sykloalkyl, C3-8-sykloalkyloksy, C4-9-sykloalkanoyl, aryl, aryloksy, heteroaryl og mettet heterosyklus; og R4og R5er uavhengig hydrogen eller 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-
3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino.
Anvendelige 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner ifølge foreliggende beskrivelse innbefatter de substituerte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanforbindelser beskrevet heri, så vel som deres aktive, farmasøytisk akseptable salter, polymorfer, solvater og/eller hydrater, eller kombinasjoner derav.
Også beskrevet heri er nye fremgangsmåter for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner, innbefattet syntesemetoder som gir nye mellomprodukt -forbindelser for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner. Det er beskrevet nye fremgangsmåter for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner, og gir nye forbindelser som er anvendelige i biologisk aktive og/eller terapeutiske sammensetninger.
I enda ytterligere aspekter tilveiebringer beskrivelsen farmasøytiske sammensetninger og forbindelser og sammensetninger for anvendelse i behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS), innbefattet en lang rekke av alvorlige nevrologiske eller psykiatriske tilstander hos pattedyr som er mottagelige for slik behandling ved bruk av midler som inhiberer eller på annen måte modulerer biogen amin-transport.
De forutgående mål og ytterligere mål, trekk, aspekter og fordeler ved den foreliggende oppfinnelse er videre eksemplifisert og beskrevet i den følgende detaljerte beskrivelse.
Detaljert beskrivelse av eksempler på utførelsesformer av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse oppfyller disse behov og tilfredsstiller ytterligere mål og fordeler ved tilveiebringelse av nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som terapeutiske midler for anvendelse i behandling av en lang rekke av forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS), innbefattet nevropsykiatriske forstyrrelser. CNSforstyrrelser for behandling ved bruk av sammensetningene og metodene ifølge beskrivelsen er mottagelige for behandling, profylakse, og/eller lindring av forstyrrelsen og/eller assosierte symptom(er) ved inhibering av gjenopptak av multiple biogene aminer kausalt knyttet til den målsøkte CNS-forstyrrelse, hvori de biogene aminer som er målsøkt for gjenopptaksinhibering er valgt fra norepinefrin, og/eller serotonin, og/eller dopamin. I eksempler på aspekter ved den foreliggende redegjørelsen blir de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendt i effektive sammensetninger og metoder for behandling av en nevropsykiatrisk forstyrrelse, slik som depresjon eller angst.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse av den følgende formel II:
Formel II
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
R1og R2er hydrogen;
R3er valgt fra hydrogen, C1-6-alkyl, C2-10-alkenyl og C2-10-alkynyl; og
R4og R5er uavhengig hydrogen eller 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, hydroksy og C1-3-alkoksy.
I visse utførelsesformer er R4og R5uavhengig hydrogen eller 1-4 substituenter uavhengig valgt fra metyl, etyl, fluor, klor, propyl, metoksy og etoksy. I ytterligere utførelsesformer er R1og R2hydrogen, R3er hydrogen, metyl, etyl eller isopropyl, og R4og R5er uavhengig valgt fra hydrogen, metyl, klor, fluor, propyl, metoksy og etoksy.
Innenfor eksempler på utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen en sammenstilling av nye 1-(naftalen2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på naftyl-ringen. Tabell 1 viser multippelt aryl-substituerte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner, hvorav forbindelser ifølge oppfinnelsen også er inkludert. Eksempelforbindelsene i Tabell 1 har blitt fremstilt og karakterisert .
Tabell 1
Eksempler på 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner
som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
1-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-3-aza- 3-etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(2,4-difluorfenyl)-3-isopropyl-3-aza- 1-(3,4-difluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3,4-difluorfenyl)-3-metyl-3-aza- 1-(3,4-difluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-3-etyl-1-(3,4-difluorfenyl)-3-aza- (1S,5R)-3-etyl-1-(3,4-difluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3,4-difluorfenyl)-3-isopropyl-3-aza- 1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan Tabell 1 (fortsatt)
(1R,5S)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-aza- (1S,5R)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-metyl-3-aza- (1R,5S)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-methyl-3-bisyklo[3.1.0]heksan aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-methyl-3- 1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-etyl-3- (1S,5R)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan aza-bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-isopropyl-3- (1R,5S)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan aza-bisyklo[3.1.0]heksan Tabell 1 (fortsatt)
(1S,5R)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-isopropyl- (1R,5S)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-aza-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-aza- (1R,5S)-1-(4-klor-3-fluorfnyl)-3-metylbisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-metyl- 1-(2,4-diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(2,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-aza- 1-(2,4-diklorfenyl)-3-isopropyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-aza- 1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan Tabell 1 (fortsatt)
3-etyl-1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-aza- 1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-isopropyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-aza- (1R,5S)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-aza- 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3- (1S,5R)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan aza-bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-etyl-3-aza- 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-isopropyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan Tabell 1 (fortsatt)
1-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-3-aza- 1-(3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-3-aza- (1S,5R)-1-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-3-metyl- (1S,5R)-1-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3-klor-4-nitrofenyl)-3-metyl-3-aza- 1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(naftalen-1-yl)-3-aza- (1S,5R)-1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
Tabell 1 (fortsatt)
3-metyl-1-(naftalen-1-yl)-3-aza- (1R,5S)-3-metyl-1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-3-metyl-1-(naftalen-1-yl)-3-aza- 1-(1-fluornaftalen-4-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(1-fluornaftalen-4-yl)-3-metyl-3-aza- 1-(1-metylnaftalen-4-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
3-metyl-1-(1-metylnaftalen-4-yl)-3-aza- 1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza- (1S,5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
Tabell 1 (fortsatt)
3-metyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza- (1R,5S)-3-metyl-1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-3-metyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza- 3-etyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza- (1R,5S)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)- 1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-aza-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-metyl- 1-(2-etoksynaftalen-6-yl)-3-aza-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
Tabell 1 (fortsatt)
1-(2-etoksynaftalen-6-yl)-3-metyl- Cis-1-(3,4-diklorfenyl)-2-metyl-3-aza-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
Cis-1-(3,4-diklorfenyl)-2,3-dimetyl-3-aza- Trans-1-(3,4-diklorfenyl)-2-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
Trans-1-(3,4-diklorfenyl)-2,3-dimetyl-3-aza- Cis-1-(3,4-diklorfenyl)-4-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan bisyklo[3.1.0]heksan
Trans-1-(3,4-diklorfenyl)-4-metyl-3-aza- Trans-1-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dimetylbisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Det vil forstås at eksemplene på multipelt aryl-substituerte forbindelser vist i Tabell 1 er illustrerende, og at forliggende modifikasjoner omfattende multiple aryl -substitusjoner kan varieres til å omfatte andre substituenter, kan innbefatte ytterligere substituenter (f.eks., tre eller flere substitusjoner på aryl-ringen), kombinert med hverandre, eller ytterligere kombinert med én eller flere substitusjoner på azabisyklo[3.1.0]heksan-ringen, og gi ytterligere forbindelser for behandling av CNS-forstyrrelser (innbefattet et område av nevropsykiatriske forstyrrelser, slik som depresjon og angst). Gjort kjent heri er for eksempel 1-(3,4-diklorfenyl)-3 azabisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner, (f.eks., som illustrert ved multiple klor-substitusjoner) på aryl-ringen, kombinert med en substitusjon på nitrogenet (alternativt, en “aza-substitusjon”) i ‘3’-stillingen. Beskrevne 1-(3,4-diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som har en substitusjon på nitrogenet i ‘3’ -stillingen innbefatter de følgende eksempler på forbindelser som har blitt fremstilt og karakterisert som illustrerende eksempler (Tabell 2). De enkelte forbindelser er vist som hydrokloridsalter, mens det vil være klart at forbindelsene som er beskrevet heri, innbefattet frie baseformer, og alle farmasøytisk akseptable salter, polymorfer, solvater og hydrater derav.
Tabell 2
Eksempler på 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner
som har multiple substitusjoner på aryl-ringen kombinert med en aza-substitusjon
(1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-metyl- (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-etyl- (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3,4-diklorfenyl)-3-propyl- (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-propyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-propyl- 1-(3,4-diklorfenyl)-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-isopropyl- (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Tabell 2 (fortsatt)
1-(3,4-diklorfenyl)-3-syklopropyl- (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-syklopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-syklopropyl- 3-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1R,5S)-3-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)- (1S,5R)-3-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
1-(3,4-diklorfenyl)-3-isobutyl- (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-isobutyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
(1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-isobutyl- 3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan Tabell 2 (fortsatt)
(1R,5S)-3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)- (1S,5R)-3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan 3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Innenfor beslektete aspekter av oppfinnelsen er det tilveiebrakt enantiomere former av de nye forbindelser beskrevet heri med chiral symmetrisk struktur, som gir ytterligere medikament- kandidater for behandling av CNS-forstyrrelser. I visse utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomer former av de omtalte forbindelser, innbefattet racemiske og separate former og sammensetninger derav. De enkelte enantiomerer kan separeres i henhold til metoder som er velkjente for fagfolk på området. I visse utførelsesformer er enantiomerene, diastereomerene og andre stereoisomere former av de beskrevne forbindelser hovedsakelig fri for de tilsvarende enantiomerer, diastereomerer og stereoisomerer. I andre utførelsesformer inneholder enantiomerene, diastereomerene og andre stereoisomere former av de beskrevne forbindelser ikke mer enn omtrent 10%, omtrent 5%, omtrent 2% eller omtrent 1% av de tilsvarende enantiomerer, diastereomerer og stereoisomerer. Når forbindelsene som er beskrevet heri inneholder olefiniske dobbeltbindinger eller andre sentere for geometrisk asymmetri, og med mindre noe annet er spesifisert, er de ment å innbefatte både E- og Z-geometriske isomerer. Alle tautomere er også ment å være omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
Som angitt ovenfor kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles både som syreaddisjonssalter dannet fra en syre og den basiske nitrogengruppe i 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner og base-salter. Som videre angitt nedenfor kan fremgangsmåtene som er beskrevet heri anvendes til å fremstille forbindelser både som syreaddisjonssalter dannet fra en syre og den basiske nitrogengruppe i 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner og base-salter. Egnete syreaddisjonssalter blir dannet fra syrer som danner ikke-toksiske salter og innbefatter for eksempel hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, hydrogensulfat, nitrat, fosfat og hydrogenfosfatsalter. Andre eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter innbefatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter. Ytterligere farmasøytisk akseptable salter innbefatter, men er ikke begrenset til, metallsalter s lik som natriumsalt, kaliumsalt, cesiumsalt og liknende; jordalkalimetaller slik som kalsiumsalt, magnesiumsalt og liknende; organiske aminsalter slik som trietylaminsalt, pyridinsalt, picolinsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, disykloheksylaminsalt, N,N’-dibenzyletylendiaminsalt og liknende; organiske syresalter slik som acetat, sitrat, laktat, suksinat, tartrat, maleat, fumarat, mandelat, acetat, dikloracetat, trifluoracetat, oksalat, formiat og liknende; sulfonater slik som metansulfonat, bensensulfonat, p-toluensulfonat og liknende; og aminosyresalter slik som arginat, asparginat, glutamat, tartrat, glukonat og liknende. Egnete basesalter blir dannet fra baser som danner ikke-toksiske salter og innbefatter for eksempel aluminum-, kalsium-, litium-, magnesium-, kalium-, natrium-, sink- og dietanolaminsalter.
I andre detaljerte aspekter tilveiebringer foreliggende beskrivelse promedikamenter av de omtalte forbindelser. Promedikamenter anses som å være alle kovalent bundne bærere som frigjør den aktive stammedikament in vivo. Eksempler på promedikamenter innbefatter estere eller amider av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse med hydroksyalkyl eller aminoalkyl som en substituent. Disse kan fremstilles ved omsetning av slike forbindelser med anhydrider slik som ravsyreanhydrid.
Beskrivelsen vil også forstås å omfatte in vivo metabolske produkter av de omtalte forbindelser. Slike produkter kan for eksempel stamme fra oksidasjon, reduksjon, hydrolyse, amidering, forestring og liknende av den administrerte forbindelse, primært på grunn av enzymatiske prosesser. Følgelig omfatter oppfinnelsen forbindelser fremstilt ved en prosess omfattende å kontakte en forbindelse ifølge denne oppfinnelse med et pattedyr i en tilstrekkelig tid til å oppnå et metabolsk produkt derav. Slike produkter blir typisk identifisert ved fremstilling av en radioaktivt merket forbindelse ifølge oppfinnelsen og administrering av den parenteralt i en påviselig dose til dyr slik som rotte, mus, marsvin, ape eller til menneske, og gi tilstrekkelig tid til at metabolisme opptrer og isolering av dens omdannelsesprodukter fra urin, blod eller andre biologiske prøver.
Beskrivelsen heri vil også forstås å omfatte de omtalte forbindelser isotop-merket ved å ha ett eller flere atomer erstattet med et atom som har en forskjellig atom-masse eller massetall. Eksempler på isotoper som kan innbygges i de omtalte forbindelser omfatter isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, fluor og klor, slik som henholdsvis<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15 N>,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, og<36>Cl.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved bruk av metoder som er kjente for fagmannen på området, og i andre utførelsesformer ved å benytte nye synteseskjemaer som er tilveiebrakt heri, hvilke, sammen med de eksemplifiserte mellomproduktforbindelser, også faller innenfor omfanget av oppfinnelsen. Følgelig tilveiebringer den foreliggende beskrivelsen også nye fremgangsmåter og sammensetninger for fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse så vel som andre 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
Også gjort kjent heri er fremgangsmåter for fremstilling av et 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan med den følgende formel IV,
Formel IV
hvori Ar er en fenylgruppe substituert med to substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, en usubstituert naftylgruppe eller en naftylgruppe som har 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, og enantiomerer og diastereomerer derav, omfattende trinnene:
(a) omsetning av en forbindelse med den følgende formel (i),
hvori Ar er definert som ovenfor, med epiklorhydrin eller en enantiomer derav, for å oppnå en forbindelse med den følgende formel (ii),
,eller en enantiomer eller diastereomer derav;
(b) reduksjon av forbindelsen med formel (ii) for å oppnå en forbindelse med den
følgende formel (iii) ,eller en enantiomer eller diastereomer derav;
(c) å bevirke av syklisering av forbindelsen med formel (iii) for å oppnå 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanet, eller en enantiomer eller diastereomer derav.
Også gjort kjent heri er fremgangsmåter for fremstilling av et 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan med den følgende formel IV,
Formel IV
hvori Ar er en fenylgruppe substituert med to substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, en usubstituert naftylgruppe eller en naftylgruppe som har 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, og enantiomerer og diastereomerer derav, omfattende trinnet:
(a) omsetning av en forbindelse med den følgende formel
hvori Ar er definert som ovenfor, med epiklorhydrin for å oppnå en forbindelse
med den følgende formel
(b) reduksjon av forbindelsen med formel (ii) for å oppnå en forbindelse med den
følgende formel (iii)
(c) omsetning av forbindelsen med formel (iii) med (Boc)2O for å oppnå en
forbindelse med den følgende formel
(d) å bevirke syklisering av forbindelsen med formel (iv) for å oppnå en
forbindelse med den følgende formel (
(e) avbeskyttelse av forbindelsen med formel (v) for å oppnå en forbindelse med
den følgende formel
(f) reduksjon av forbindelsen med formel (vi) for å oppnå 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanet.
Ytterligere gjort kjent heri er fremgangsmåter for fremstilling av et 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan med den følgende formel V,
Formel V
hvori Ar er en fenylgruppe substituert med to substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, en usubstituert naftylgruppe eller en naftylgruppe som har 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, og R er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl eller en nitrogen-beskyttelsesgruppe, og enantiomerer og diastereomerer derav, omfattende trinnene:
(a) omsetning av en forbindelse med den følgende formel (vii),
, hvori R er som definert ovenfor, med ,hvori Ar er som definert ovenfor, for å oppnå en forbindelse med den følgende formel
(viii)
(b) å bevirke syklopropanering av forbindelsen med formel (viii) for å oppnå en
forbindelse med den følgende formel (ix), ; og
(c) reduksjon av forbindelsen med formel (ix) for å oppnå 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanet.
Ved utførelse av fremgangsmåtene for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner kan forskjellige reagenser anvendes for de forskjellige reaksjonstrinn. Generelt kan egnete reagenser for de forskjellige reaksjonstrinn velges av en fagmann på området basert på den foreliggende beskrivelse.
Egnete reduksjonsmidler og metodikker innbefatter for eksempel litiumaluminum- hydrid (LAH), natriumaluminumhydrid (SAH), NaBH4med ZnCl2og katalytisk hydrogenering.
Egnete nitrogenbeskyttelsesgrupper innbefatter for eksempel benzyl-, allyl-, tertbutyl- og 3,4-dimetoksy-benzylgrupper. Generelt er nitrogen-beskyttelsesgrupper velkjente for fagmannen på området, se for eksempel, "Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley og Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 7; " Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry ", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2; T. W. Green og P. G. M. Wuts i " Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3dje utgave, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999.
Når nitrogen-beskyttelsesgruppen ikke lenger er nødvendig, kan den fjernes ved velkjente metoder på området. For eksempel kan benzyl- eller 3,4-dimetoksybenzylgrupper fjernes ved katalytisk hydrogenering. Generelt er metoder for fjerning av nitrogen- beskyttelsesgrupper velkjente for fagmannen på området, se for eksempel, " Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis ", John Wiley og Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 7; " Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis ", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2; T. W. Green og P. G. M. Wuts i " Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3dje utgave, John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., 1999.
Egnete reagenser for å bevirke syklisering innbefatter for eksempel SOCl2, POCl3, oksalylklorid, fosfortribromid, trifenylfosfordibromid og oksalylbromid.
Eksempler på syntesemetoder, utgangsmaterialer, og mellomprodukter som er anvendelige i forskjellige aspekter av oppfinnelsen for å fremstille nye forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er beskrevet i eksemplene.
For formålet å beskrive oppfinnelsen, innbefattet de nye forbindelser og syntesemetoder omtalt heri, er de følgende betegnelser og definisjoner gitt som eksempler.
Betegnelsen “halogen” som den er anvendt heri refererer til brom, klor, fluor eller jod. I en utførelsesform er halogenet klor. I en annen utførelsesform er halogenet brom.
Betegnelsen “hydroksy” som den er anvendt heri refererer til –OH eller –O-.
Betegnelsen “alkyl” som den er anvendt heri refererer til rettkjedete eller forgrenete alifatiske grupper inneholdende 1-20 karbonatomer, fortrinnsvis 1-7 karbonatomer og mest foretrukket 1-4 karbonatomer. Denne definisjonen gjelder både for alkyldelen av alkoksy-, alkanoyl- og aralkylgrupper. I én utførelsesform er alkylen en metylgruppe.
Betegnelsen "alkoksy" innbefatter substituerte og usubstituerte alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper kovalent knyttet til et oksygenatom. I én utførelsesform inneholder alkoksygruppen 1 til 4 karbonatomer. Utførelsesformer av alkoksygrupper innbefatter, men er ikke begrenset til metoksy-, etoksy-, isopropyloksy-, propoksy-, butoksy- og pentoksygrupper. Utførelsesformer av substituerte alkoksygrupper innbefatter halogenerte alkoksygrupper. I en videre utførelsesform kan alkoksygruppene være substituert med grupper slik som alkenyl, alkynyl, halogen, hydroksyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkoksykarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, karboksylat, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkyltiokarbonyl, alkoksyl, fosfat, fosfonato, fosphinato, cyano, amino (innbefattet alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino og alkylarylamino), acylamino (innbefattet alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, karbamoyl og ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkyltio, aryltio, tiokarboksylat, sulfater, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluormetyl, cyano, azido, heterocyclyl, alkylaryl eller en aromatisk eller heteroaromatisk rest. Eksempler på halogensubstituerte alkoksygrupper innbefatter, men er ikke begrenset til fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, klormetoksy, diklormetoksy og triklormetoksy.
Betegnelsen "nitro", som den blir anvendt heri alene eller i kombinasjon, refererer til en –NO2-gruppe.
Betegnelsen "amino" som den blir anvendt heri refererer til gruppen –NRR', hvor R og R' uavhengig kan være hydrogen, alkyl, aryl, alkoksy eller heteroaryl. Betegnelsen "aminoalkyl" som den blir anvendt heri representerer et mer detaljert utvalg sammenliknet med "amino" og refererer til gruppen –NRR', hvor R og R' uavhengig kan være hydrogen eller (C1-C4)alkyl.
Betegnelsen "trifluormetyl" som den blir anvendt heri refererer til –CF3.
Betegnelsen “trifluormetoksy” som den blir anvendt heri refererer til –OCF3.
Betegnelsen “sykloalkyl” som den blir anvendt heri refererer til et mettet syklisk hydrokarbonringsystem inneholdende fra 3 til 7 karbonatomer som eventuelt kan være substituert. Eksempler på utførelsesformer innbefatter, men er ikke begrenset til syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl. I visse utførelsesformer er sykloalkylgruppen syklopropyl. I en annen utførelsesform inneholder (sykloalkyl)alkylgruppene fra 3 til 7 karbonatomer i den sykliske del og 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen. I visse utførelsesformer er (sykloalkyl)alkylgruppen syklopropylmetyl. Alkylgruppene er eventuelt substituert med fra én til tre substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy og amino.
Betegnelsene “alkanoyl” og “alkanoyloksy” som de blir anvendt heri refererer henholdsvis til –C(O)-alkylgrupper og –O-C(O)-alkylgrupper, hver eventuelt inneholdende 2-5 karbonatomer. Spesifikke utførelsesformer av alkanoyl- og alkanoyloksygrupper er henholdsvis acetyl og acetoksy.
Betegnelsen “aryl” som den blir anvendt heri refererer til monosykliske eller bisykliske aromatiske hydrokarbongrupper som har fra 6 til 12 karbonatomer i ringdelen, for eksempel fenyl-, naftyl-, bifenyl- og difenylgrupper, som hver kan være substituert med for eksempel én til fire substituenter slik som alkyl, substituert alkyl som definert ovenfor, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, hydroksy, alkoksy, sykloalkyloksy, alkanoyl, alkanoyloksy, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, cyano, karboksy, karboksyalkyl, karbamyl, karbamoyl og aryloksy.
Spesifikke utførelsesformer av arylgrupper i henhold til den foreliggende oppfinnelse innbefatter fenyl, substituert fenyl, naftyl, bifenyl og difenyl.
Betegnelsen "aroyl," anvendt alene eller i kombinasjon heri, refererer til en arylrest avledet fra en aromatisk karboksylsyre, slik som eventuelt substituerte benzoeller naftosyrer. Betegnelsen “aralkyl” som den blir anvendt heri refererer til en arylgruppe som er bundet til 4-pyridinyl-ringen gjennom en alkylgruppe, fortrinnsvis en inneholdende 1-4 karbonatomer. En foretrukken aralkylgruppe er benzyl.
Betegnelsen "nitril" eller "cyano" som den blir anvendt heri, refererer til gruppen –CN. Betegnelsen “dialkylamino” refererer til en aminogruppe som har to tilknyttete alkylgrupper som kan være de samme eller forskjellige.
Betegnelsen "alkenyl" refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 10 karbonatomer som har 1 til 3 dobbeltbindinger. Foretrukne utførelsesformer innbefatter etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-metyletenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 1-oktenyl, 2-oktenyl, 1,3-oktadienyl, 2-nonenyl, 1,3-nonadienyl, 2-decenyl, etc.
Betegnelsen "alkynyl" som den blir anvendt heri, refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkynylgruppe med 2 til 10 karbonatomer som har 1 til 3 trippelbindinger.
Eksempler på alkynyler innbefatter, men er ikke begrenset til etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 4-pentynyl, 1-oktynyl, 6-metyl-1-heptynyl og 2-decynyl.
Betegnelsen “hydroksyalkyl” alene eller i kombinasjon refererer til en alkylgruppe som tidligere definert, hvori ett eller flere hydrogenatomer, fortrinnsvis ett hydrogenatom er blitt erstattet med en hydroksylgruppe. Eksempler innbefatter hydroksymetyl, hydroksyetyl og 2-hydroksyetyl.
Betegnelsen “aminoalkyl” som den blir anvendt heri, refererer til gruppen –NRR', hvor R og R' uavhengig kan være hydrogen eller (C1-C4)alkyl.
Betegnelsen “alkylaminoalkyl” refererer til en alkylaminogruppe bundet gjennom en alkylgruppe (dvs., en gruppe med generell struktur –alkyl-NH-alkyl eller –alkyl-N(alkyl)(alkyl)). Slike grupper innbefatter, men er ikke begrenset til mono- og di-(C1-C8-alkyl)aminoC1-C8-alkyl, hvori hver alkyl kan være den samme eller forskjellig.
Betegnelsen “dialkylaminoalkyl” refererer til alkylaminogrupper knyttet til en alkylgruppe. Eksempler innbefatter, men er ikke begrenset til N,N-dimetylaminometyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dimetylaminopropyl og liknende. Betegnelsen dialkylaminoalkyl innbefatter også grupper hvor den brodannende alkylrest eventuelt er substituert.
Betegnelsen "haloalkyl" refererer til en alkylgruppe substituert med én eller flere halogengrupper, for eksempel klormetyl, 2-brometyl, 3-jodpropyl, trifluormetyl, perfluorpropyl, 8-klornonyl og liknende.
Betegnelsen “karboksyalkyl” som den blir anvendt heri, refererer til substituenten –R'–COOH hvori R' er alkylen; og karbalkoksyalkyl refererer til –R'–COOR hvori R' og R er henholdsvis alkylen og alkyl. I visse utførelsesformer refererer alkyl til en mettet rettkjedet eller forgrenet hydrokarbylrest med 1-6 karbonatomer slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-metylpentyl, n-heksyl, og så videre. Alkylen er de samme som alkyl unntatt at gruppen er divalent.
Betegnelsen “alkoksyalkyl" refererer til en alkylengruppe substituert med en alkoksygruppe. For eksempel er metoksyetyl [CH3OCH2CH2–] og etoksymetyl (CH3CH2OCH2–] begge C3-alkoksyalkylgrupper.
Betegnelsen "karboksy", som den blir anvendt heri, representerer en gruppe med formelen –COOH.
Betegnelsen "alkanoylamino" refererer til alkyl, alkenyl eller alkynylgrupper inneholdende gruppen –C(O)– etterfulgt av –N(H)–, for eksempel acetylamino, propanoylamino og butanoylamino og liknende.
Betegnelsen "karbonylamino" refererer til gruppen –NR–CO–CH2–R', hvor R og R' kan være uavhengig valgt fra hydrogen eller (C1-C4)alkyl.
Betegnelsen “karbamoyl" som den blir anvendt heri, refererer til –O–C(O)NH2. Betegnelsen “karbamyl” som den blir anvendt heri, refererer til en funksjonell gruppe hvori et nitrogenatom er direkte bundet til en karbonyl, dvs., som i –NRC(=O)R' eller –C(=O)NRR', hvori R og R' kan være hydrogen, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkoksy, sykloalkyl, aryl, heterosyklo eller heteroaryl.
Betegnelsen “heterosyklo” refererer til en eventuelt substituert, umettet, delvis mettet, eller fullstendig mettet, aromatisk eller ikke-aromatisk syklisk gruppe som er et 4- til 7-leddet monosyklisk, eller 7- til 11-leddet bisyklisk ringsystem som har minst ett heteroatom i minst én karbonatomholdig ring. Substituentene på heterosykloringene kan være valgt fra slike som er angitt ovenfor for arylgruppene. Hver ring i heterosyklogruppen inneholdende et heteroatom kan ha 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra nitrogenatomer, oksygenatomer og svovelatomer. Flere heteroatomer i en gitt heterosykloring kan være de samme eller forskjellige. Heterosyklogruppen kan være knyttet til 4-pyridinyl-ringen på ethvert heteroatom eller karbonatom. I én utførelsesform danner to R-grupper en kondensert ring med karbonene i stilling 2 og 3 i pyridinyl-ringen, idet det dannes en 7-kinolin-4-ylrest.
Som anvendt heri er betegnelsen "stereoisomerer" en generell betegnelse for alle isomerer av individuelle molekyler som bare atskiller seg i orienteringen av deres atomer i rommet. Den innbefatter enantiomerer og isomerer av forbindelser med mer enn ett chiralt senter som ikke er speilbilder av hverandre (diastereomerer).
Betegnelsen "chiralt senter" refererer til et karbonatom hvortil fire forskjellig grupper er knyttet.
Betegnelsen "enantiomer" refererer til et molekyl som ikke kan legges oppå sitt speilbilde og følgelig er optisk aktivt, hvori enantiomeren dreier planet til polarisert lys i én retning, og dens speilbilde dreier planet til polarisert lys i den motsatte retning.
Betegnelsen "racemisk" refererer til en blanding av like deler av enantiomerer og som er optisk inaktiv.
Betegnelsen "oppløsning" refererer til atskillelse eller konsentrasjon eller reduksjon av én av de to enantiomer former av et molekyl.
I ytterligere aspekter tilveiebringer den foreliggende beskrivselsen farmasøytiske sammensetninger og metoder for behandling av CNS-forstyrrelser, innbefattet, men ikke begrenset til nevropsykiatriske tilstander slik som depresjon og angst. Egnete former av forbindelsene ifølge beskrivelsen for anvendelse i biologisk aktive sammensetninger og metoder ifølge beskrivelsen innbefatter forbindelsene eksemplifisert heri, så vel som deres farmasøytisk akseptable salter, polymorfer, solvater, hydrater og promedikamenter.
Innenfor relaterte aspekter tilveiebringer den foreliggende beskrivelsen metoder for behandling av CNS-forstyrrelser som responderer på inhibering av biogene amintransportører, spesielt, én eller flere, eller enhver kombinasjon av norepinefrin-, serotonin- og dopamintransportørene i pattedyr. I mer detaljerte utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen metoder for anvendelse av de nye forbindelser omtalt heri for behandling av CNS-forstyrrelser, innbefattet flere nevropsykiatriske forstyrrelser slik som depresjon og angst. I forskjellige utførelsesformer blir sammensetningene og metodene formulert og administrert effektivt som antidepressive midler eller som anxiolytiske midler.
I henhold til oppfinnelsen blir forbindelser omtalt heri, eventuelt formulert med ytterligere bestanddeler i en farmasøytisk akseptabel sammensetning, administrert til pattedyr, for eksempel et menneske, for å behandle eller forhindre ett eller flere symptom(er) på en CNS- forstyrrelse som avhjelpes ved inhibering av dopamin-gjenopptak, og/eller norepinefringjenopptak, og/eller serotonin-gjenopptak. I visse utførelsesformer refererer "behandling" eller "behandling av" til avhjelping av ett eller flere symptom(er) på en CNS-forstyrrelse, hvorved symptom(er) blir lindret ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak. I andre utførelsesformer refererer "behandling" eller "behandling av" til en avhjelping av minst en målbar fysikalsk parameter assosiert med en CNS-forstyrrelse. I enda en annen utførelsesform refererer "behandling" eller "behandling av" til å inhibere eller redusere forløpet eller alvorligheten av en CNS-forstyrrelse (eller ett eller flere symptom(er) derpå) lindret ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak, f.eks., som erkjennes basert på fysikalske, fysiologiske, og/eller psykologiske parametere. I ytterligere utførelsesformer refererer "behandling" eller "behandling av" til å forsinke begynnelsen av en CNS-forstyrrelse (eller ett eller flere symptom(er) derpå) som blir lindret ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak.
I visse utførelsesformer blir en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administrert til et pattedyr, for eksempel et menneske, som en forhindrende eller profylaktisk behandling av en CNS-forstyrrelse (eller ett eller flere symptom(er) derpå) som avhjelpes ved inhibering av dopaminog/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak. Som de blir anvendt heri refererer "forebygging", "forhindring av", og profylakse til en reduksjon i riskikoen eller sannsyneligheten for at individet vil få en CNS-forstyrrelse eller ett eller flere symptom(er) derpå, hvilken risiko eller sannsynelighet blir redusert i individet ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak. Alternativt kan forebygging og profylakse korrelere med en redusert risiko for tilbakevenning av CNS-forstyrrelsen eller symptom(ene) derpå hos individet så snart individet har blitt kurert, tilbakeført til en normal tilstand, eller plassert i remisjon fra foreliggende CNS -forstyrrelse. I relaterte utførelsesformer blir en forbindelse eller farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen administrert som et forhindrende tiltak til individet. Eksempler på individer som er mottagelige for profylaktisk behandling i denne sammenheng kan ha en genetisk predisposisjon for en CNS-forstyrrelse mottagelig som kan avhjelpes ved inhibering av dopamin-, og/eller serotonin- og/eller norepinefringjenopptak, slik som en familiehistorie med en biokjemisk ubalanse i hjernen, eller en ikke-genetisk predisposisjon for en forstyrrelse som avhjelpes ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak.
En forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter derav er anvendelige for behandling av eller forhindring av endogene forstyrrelser som avhjelpes ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotoningjenopptak. Slike forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, oppmerksomhetsmangel-forstyrrelse, depresjon, angst, overvekt, Parkinson's sykdom, trekning-forstyrrelser og vanedannende forstyrrelser.
Forstyrrelser som avhjelpes ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrinog/eller serotonin-gjenopptak er ikke begrenset til de spesifikke forstyrrelser som er beskrevet heri, og sammensetningene og metodene ifølge oppfinnelsen vil forstås eller lett fastslås å gi effektive behandlingsmidler for behandling av og/eller forhindring av et bredt område av ytterligere CNS-forstyrrelser og assosierte symptomer. For eksempel vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen gi lovende kandidater for behandling og/eller forebygging av oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitetsforstyrrelse og beslektete symptomer, så vel som former og symptomer på alkoholmisbruk, medikamentmisbruk, tvangsnevroser, læreforstyrrelser, leseproblemer, spilleavhengighet, maniske symptomer, fobier, panikkanfall, opposisjonell utfordrende atferd, atferdsforstyrrelse, akademiske problemer på skolen, røyking, abnormal seksuell atferd, schizoid atferd, somatisering, depresjon, søvnforstyrrelser, generell angst, stamming og ticsforstyrrelser (se for eksempel, U.S. Patent No. 6,132,724). Disse og andre symptomer, uavhengig av den underliggende CNS-forstyrrelse, er hver prospektive terapeutiske mål for de nye sammensetninger og metoder ifølge oppfinnelsen som medfører terapeutiske fordeler ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak. Ytterligere CNS-forstyrrelser påtenkt for behandling ved anvendelse av sammensetningene og metodene ifølge oppfinnelsen er beskrevet for eksempel i the Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjerde utgave), The American Psychiatric Assosiation, Washington, D.C., 1994. Disse forstyrrelsesmål for behandling og/eller forebygging i henhold til oppfinnelsen, innbefatter, men er ikke begrenset til oppmerksomhetsunderskudd/hyperaktivitet-forstyrrelse, overveiende uoppmerksom type; oppmerksomhetsunderskudd/hyperaktivitet-forstyrrelse, overveiende hyperaktivimpulsiv type; oppmerksomhetsunderskudd/hyperaktivitet-forstyrrelse, kombinert type; oppmerksomhetsunderskudd/hyperaktivitet-forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS); atferdsforstyrrelse; opposisjonell utfordrende forstyrrelse; og nedbrytende atferdsforstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS).
Depressive forstyrrelser som kan bedres ved behandling og/eller forebygging i henhold til oppfinnelsen innbefatter, men er ikke begrenset til sterk depressiv forstyrrelse, gjentatt; dysthymisk forstyrrelse; depressiv forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS); og sterk depressiv forstyrrelse, enkelt episode.
Vanedannende forstyrrelser som kan bedres ved behandling og/eller forebygging som anvender metodene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen innbefatter, men er ikke begrenset til spiseforstyrrelser, impulskontrollforstyrrelser, alkohol -relaterte forstyrrelser, nikotin-relaterte forstyrrelser, amfetamin-relaterte forstyrrelser, cannabisrelaterte forstyrrelser, kokain-relaterte forstyrrelser, hallusinogenbruk-forstyrrelser, inhalasjon-relaterte forstyrrelser og opioid-relaterte forstyrrelser, som alle er videre subklassifisert som vist nedenfor.
Spiseforstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, Bulimia Nervosa, ikkespylende type; Bulimia Nervosa, spylende type; og spiseforstyrrelser ikke spesifisert på annen måte (NOS).
Impulskontroll-forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, periodisk eksplosiv forstyrrelse, kleptomani, pyromani, patologisk gambling, trichotillomani og impulskontroll- forstyrrelse som ikke er spesifisert på annen måte (NOS).
Alkohol-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, alkohol -indusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger; alkoholmisbruk; alkoholforgiftning; alkohol abstinens; alkoholberuselsesdelirium; alkoholabstinensdelirium; alkohol-indusert vedvarende sløvhet; alkohol-indusert vedvarende amnestiforstyrrelse; alkoholavhengighet; alkohol-indusert psykotisk forstyrrelse med hallusinasjoner; alkohol-indusert stemningsforstyrrelse; alkoholindusert angstforstyrrelse; alkohol-indusert seksualsvikt; alkohol-induserte søvnforstyrrelser; alkohol-relaterte forstyrrelser som ikke er spesifisert på annen måte (NOS); alkohol- beruselse; og alkoholabstinens.
Nikotin-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, nikotinavhengighet, nikotin-abstinens, og nikotin-relatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS).
Amfetamin-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til amfetaminavhengighet, amfetamin-misbruk, amfetamin-beruselse, amfetamin-abstinens, amfetamin- beruselsesdelirium, amfetamin-indusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger, amfetamin-induserte psykotiske forstyrrelser med hallusinasjoner, amfetamin-indusert stemningsforstyrrelse, amfetamin-indusert angstforstyrrelse, amfetamin-indusert seksualsvikt, amfetamin-indusert søvnforstyrrelse, amfetaminrelatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS), amfetamin-beruselse og amfetamin-abstinens.
Cannabis-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, Cannabis -avhengighet; Cannabis-misbruk; Cannabis-beruselse; Cannabis-beruselse-delirium;
Cannabis-indusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger; Cannabis-indusert psykotisk forstyrrelse med hallusinasjoner; Cannabis-indusert angstforstyrrelse;
Cannabis-relatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS); og Cannabisberuselse.
Kokain-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, kokainavhengighet, kokain-misbruk, kokain-beruselse, kokain-abstinens, kokainberuselsesdelirium, kokain-indusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger, kokain-induserte psykotiske forstyrrelser med hallusinasjoner, kokain-induserte stemningsforstyrrelser, kokain-indusert angstforstyrrelse, kokain-indusert seksualsvikt, kokain-indusert søvnforstyrrelse, kokain- relatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS), kokain-beruselse og kokain- abstinens.
Hallusinogenbruk-forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til hallusinogenavhengighet, hallusinogen-misbruk, hallusinogen-beruselse, hallusinogen-abstinens, hallusinogen-beruselsesdelirium, hallusinogen-indusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger, hallusinogen-induserte psykotiske forstyrrelser med hallusinasjoner, hallusinogen-indusert stemningsforstyrrelse, hallusinogen-indusert angstforstyrrelse, hallusinogen-indusert seksualsvikt, hallusinogen-indusert søvnforstyrrelse, hallusinogenrelatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS), hallusinogen-beruselse og vedvarende hallusinogen-oppfattelsesforstyrrelse (Flashbacks).
Inhalant-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, inhalant -avhengighet; inhalant-misbruk; inhalant-beruselse; inhalant-beruselse delirium; inhalantindusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger; inhalant-indusert psykotisk forstyrrelse med hallusinasjoner; inhalant-indusert angst-forstyrrelse; inhalant-relatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS); og inhalant-beruselse.
Opioid-relaterte forstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, opioidavhengighet, opioid-misbruk, opioid-beruselse, opioid-beruselsesdelirium, opioidindusert psykotisk forstyrrelse med vrangforestillinger, opioid-indusert psykotisk forstyrrelse med hallusinasjoner, opioid-indusert angst-forstyrrelse, opioid-relatert forstyrrelse ikke spesifisert på annen måte (NOS), opioid-beruselse og opioid-abstinens.
Ticsforstyrrelser innbefatter, men er ikke begrenset til, Tourette's sykdom, kronisk motorisk eller vokal trekning-forstyrrelse, transient ticsforstyrrelse, ticsforstyrrelse som ikke er spesifisert på annen måte (NOS), stamming, autistisk forstyrrelse og somatisering- forstyrrelse.
I kraft av deres multiple gjenopptaksinhiberende aktivitet, er de nye forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse således anvendelige i et bredt område av veterinær -og human- medisinske anvendelser, spesielt for behandling av og/eller forhindring av en lang rekke av CNS-forstyrrelser og/eller assosierte symptom(er) som blir lindret ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak.
I ytterligere aspekter av oppfinnelsen er kombinatoriske formuleringer og koordinerte administreringsmetoder tilveiebrakt som anvender en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen (eller en farmasøytisk effektiv enantiomer, salt, solvat, hydrat, polymorf eller promedikament derav), og ett eller flere ytterligere aktive agens(er) som blir kombinatorisk formulert eller administrert koordinert med forbindelsen ifølge oppfinnelsen—hvilket gir en kombinatorisk formulering eller koordinert administreringsmetode som er effektiv til å modulere, dempe, behandle eller forhindre en målsøkt CNS-forstyrrelse, eller ett eller flere symptom(er) på denne i en pattedyr.
Eksempler på kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder i denne sammenheng er en terapeutisk forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med ett eller flere ytterligere eller supplementerende behandlings- midler eller -metoder for behandling av den målsøkte CNS-forstyrrelse eller symptom(er), for eksempel ett eller flere antidepresjonsmidler eller angstdempende agens(er) og/eller terapeutisk metode(er).
I relaterte utførelsesformer av oppfinnelsen kan forbindelsene omtalt heri anvendes i kombinasjonsterapi med minst ett andre terapeutisk agens eller metode. I denne sammenheng kan forbindelser ifølge oppfinnelsen administreres samtidig med eller i rekkefølge ved administrering av et andre terapeutisk agens, for eksempel et andre agens som virker ved å behandle eller forhindre den samme eller en forskjellig CNS-forstyrrelse eller symptom(er) for hvilke forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir administrert. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det andre terapeutiske agens kan kombineres i en enkelt sammensetning eller administreres i forskjellige sammensetninger. Det andre terapeutiske agens kan også være effektivt for behandling av og/eller forhindring av en CNS-forstyrrelse eller assosierte symptom(er) ved inhibering av dopamin- og/eller norepinefrin- og/eller serotonin-gjenopptak. Den koordinerte administrering kan foretas simultant eller i rekkefølge i hvilken som helst rekkefølge, og det kan være et tidsrom hvorunder bare ett eller begge (eller alle) terapeutiske aktive midler, enkeltvis og/eller kollektivt, utøver sine biologisk aktiviteter og terapeutiske effekter. Et særpreget aspekt ved alle slike koordinerte behandlingsmetoder er at forbindelsen ifølge oppfinnelsen utøver minst en viss påviselig terapeutisk aktivitet ved lindring eller forhindring av den målsøkte CNS-forstyrrelse eller symptom(er) som beskrevet heri, og/eller utløser en fordelaktig klinisk respons, som kan ha eller ikke ha sammenheng med en sekundære klinisk respons tilveiebrakt ved det sekundære terapeutiske agens. Ofte vil den koordinerte administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen med et sekundært terapeutisk agens som påtenkt heri gi en øket terapeutisk respons utover den terapeutiske respons frembrakt ved hver av eller både forbindelsen ifølge oppfinnelsen og/eller det sekundære terapeutisk agens alene.
Da mange av CNS-forstyrrelsene og –symptomene som kan behandles eller forhindres ved bruk av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er kroniske, inngår i én utførelsesform kombinasjonsterapi som skifter mellom administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og et andre terapeutisk agens (dvs., alternerende terapi- opplegg mellom de to medikamenter, f.eks., med én ukes, en måneds, tre måneders, seks måneders, eller ett års intervaller). Alternerende medikament-opplegg i denne sammenheng vil ofte redusere eller til og med fjerne uheldige bivirkninger, slik som toksisitet, hvilke kan henge sammen med langtidsadministrering av én eller begge medikamenter alene.
I visse utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlings- metoder ifølge oppfinnelsen er det sekundære terapeutiske middel en norepinefrin-gjenopptaks- inhibitor. Eksempler på norepinefrin-gjenopptaksinhibitorer som er anvendelige i denne sammenheng innbefatter tertiære trisykliske aminer slik som amitriptyline, clomipramin, doxepin, imipramin, (+)-trimipramin, og sekundære trisykliske aminer innbefattet amoksapine, atomoxetine, desipramin, maprotiline, nortriptyline, og protriptyline.
I visse utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlings- metoder ifølge oppfinnelsen er det sekundære terapeutiske middel en serotonin-gjenopptaksinhibitor. Eksempler på andre serotonin-gjenopptaksinhibitorer som er anvendelige i denne sammenheng innbefatter citalopram, fluoxetin, fluvoksamin, (-)-paroxetin, sertralin og venlafaxin.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som blir tilveiebrakt heri, er det sekundære terapeutiske agens et anti-oppmerksomhetsunderskudd-forstyrrelses-behandlingsmiddel. Eksempler på anvendelige anti-oppmerksomhetsunderskudd-forstyrrelsesmidler for anvendelse i disse utførelsesformer innbefatter, men er ikke begrenset til, metylfenidat; dextroamfetamin; trisykliske antidepresjonsmidler, slik som imipramin, desipramin, og nortriptylin; og psykostimulanter, slik som pemolin og deanol.
I ytterligere utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder tilveiebrakt heri er det sekundære terapeutiske agens et antivanedannende agens. Eksempler på anvendelig anti-vanedannende midler innbefatter, men er ikke begrenset til trisykliske antidepresjonsmidler; glutamat-antagonister, slik som ketamin- HCl, dextrometorphan, dextrorphan-tartrat og dizocilpin (MK801); nedbrytende enzymer, slik som anestetiske midler og aspartat-antagonister; GABA-agonister, slik som baclofen og muscimol-HBr; gjenopptaksblokkere; nedbrytende enzymblokkere; glutamat-agonister, slik som D-sykloserin, karboksyfenylglycin, L-glutaminsyre, og cis-piperidin-2,3-dikarboksyl- syre; aspartat-agonister; GABA-antagonister slik som gabazin (SR-95531), saclofen, bicuculline, picrotoxin, og (+) apomorfin-HCl; og dopamin-antagonister, slik som spiperone- HCl, haloperidol, og (-) sulpiride.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutiske agens er et anti-alkohol- agens. Eksempler på anvendelige anti-alkohol-midler innbefatter, men er ikke begrenset til disulfiram og naltrexone.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutiske agens er et anti-nikotin- agens. Eksempler på anvendelige anti-nikotin-midler innbefatter, men er ikke begrenset til clonidin.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutisk agens et anti -opiat-agens. Eksempler på anvendelige anti-opiat-midler innbefatter, men er ikke begrenset til metadon, clonidin, lofexidin, levometadyl-acetat-HCl, naltrexone og buprenorphine.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutiske agens et anti -kokain-agens. Eksempler på anvendelige anti-kokain-midler innbefatter, men er ikke begrenset til desipramine, amantadine, fluoxidine, og buprenorphine.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutisk agens er et anti-lysergsyre- dietylamid("anti-LSD")agens. Eksempler på anvendelige anti-LSD-midler innbefatter, men er ikke begrenset til diazepam.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutiske agens er et anti-fencyclidin("anti-PCP")agens. Eksempler på anvendelige anti-PCP-midler innbefatter, men er ikke begrenset til haloperidol.
I andre utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder tilveiebrakt heri er det sekundære terapeutiske agens er en appetitt -undertrykker. Eksempler på anvendelig appetitt-undertrykkere innbefatter, men er ikke begrenset til fenfluramine, fenylpropanolamin, og mazindol.
I enda ytterligere utførelsesformer av kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder som tilveiebringes heri er det sekundære terapeutiske agens er et anti-Parkinson's-sykdomsagens. Eksempler på anvendelige anti-Parkinson'ssykdomsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til dopamin-forløpere, slik som levodopa, L-fenylalanin og L-tyrosin; nevrobeskyttende midler; dopamin-agonister; dopamin-gjenopptaksinhibitorer; anticholinergika slik som amantadine og memantine; og 1,3,5-trisubstituerte adamantaner, slik som 1-amino-3,5-dimetyl-adamantan (Se, U.S. Patent nr. 4,122,193).
Pattedyr som er mottagelige for behandling ved til metodene ifølge oppfinnelsen innbefatter, men er ikke begrenset til, mennesker og andre pattedyr som lider av fra en CNS-forstyrrelse som er mottagelig for behandling eller gunstig inngrep ved bruk av et aktivt middel i stand til å inhibere gjenopptak av norepinefrin, serotonin, og/eller dopamin ved interferering med CNS-tilstandene som er gjenstand for behandling ved metodene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen innbefatter depresjon, så vel som en rekke forskjellige andre nevropsykiatriske tilstander og forstyrrelser. Andre forstyrrelser for hvilke forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være anvendelige innbefatter irritabel-tarm-syndrom; inflammatorisk tarm-sykdom; bulemi; anorexi; overvekt og relaterte spiseforstyrrelser; urinveisforstyrrelser, slik som stress-urininkontinens; vanedannende forstyrrelser (innbefattet avhengighet av nikotin, stimulanter, alkohol og opiater); degenerative sykdommer, innbefattet Alzheimers sykdom, amyotrop lateral sklerose og Parkinson’s sykdom; og pyretiske tilstander (innbefattet febere, og post- og peri-menopause- varmetokter). For hver av de forutgående forstyrrelser er kombinatoriske formuleringer og koordinerte behandlingsmetoder tilveiebrakt innenfor omfanget av oppfinnelsen, omfattende forbindelser ifølge oppfinnelsen koordinert administrert eller kombinatorisk formulert med et andre terapeutisk middel eller metode kjent for behandling av foreliggende forstyrrelse, og/eller ett eller flere symptom(er) forbundet med den.
Individer blir effektivt behandlet profylaktisk og/eller terapeutisk ved administrering til individet av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, som er effektiv til å behandle, dempe, forhindre eller fjerne en målsøkt CNS-forstyrrelse hos individet, og/eller ett eller flere symptom(er) forbundet med denne, for eksempel depresjon.
Administrering av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse til et pattedyr som har én eller flere av de forutgående CNS-forstyrrelser og/eller symptom(er) vil påviselig redusere, fjerne eller forhindre den målsøkte CNS-forstyrrelse og/eller forbundne symptom(er). I visse utførelsesformer vil administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse til et egnet testindivid gi en reduksjon i den målsøkte CNS-forstyrrelse, eller ett eller flere målsøkte symptom(er) forbundet med denne, slik som depresjon, på minst 10%, 20%, 30%, 50% eller mer, opp til en 75-90%, eller 95% eller større reduksjon i det éne eller flere målsymptom(er) sammenliknet med placebo-behandlete eller andre egnete kontrollindivider. Sammenliknbare effektivitetsnivåer forventes for hele området av CNS-forstyrrelser beskrevet heri, innbefattet alle forventete nevrologiske og psykiatriske forstyrrelser, så vel som alle andre CNS-tilstander og symptomer identifisert heri for behandling eller forebygging ved bruk av sammensetningene og metodene ifølge oppfinnelsen.
De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eventuelt formuleres med en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller forskjellige eksipienter, bærere, stabilisatorer, buffere, preserveringsmidler, etc. En "effektiv mengde," "terapeutisk mengde," "terapeutisk effektiv mengde," eller "effektiv dose" er en effektiv mengde eller dose av en aktiv forbindelse som er beskrevet heri som er tilstrekkelig til å utløse en ønsket farmakologisk eller terapeutisk virkning hos et pattedyr som typisk fører til en målbar reduksjon i en forekomst, hyppighet eller alvorlighet av ett eller flere symptom(er) forbundet med eller forårsaket av en CNS-forstyrrelse, innbefattet en nevrologisk eller psykologisk sykdom, tilstand eller forstyrrelse hos individet. I visse utførelsesformer, når en forbindelse ifølge oppfinnelsen blir administrert for å behandle en CNS-forstyrrelse, for eksempel depresjon, vil en effektiv mengde av forbindelsen være en tilstrekkelig mengde til å forsinke eller fjerne begynnelsen av symptomer på den målsøkt tilstand eller forstyrrelse in vivo. Terapeutisk effektivitet kan alternativt demonstreres ved en reduksjon i hyppigheten eller alvorligheten av symptomer forbundet med den behandlete tilstand eller forstyrrelse, eller ved å fjerne naturen, tilbakevendingen eller varigheten av symptomer forbundet med den behandlete tilstand eller forstyrrelse. Terapeutisk effektive mengder og dose-opplegg av sammensetningene ifølge oppfinnelsen, innbefattet farmasøytisk effektive salter, solvater, hydrater, polymorfer eller promedikamenter derav, vil lett kunne bestemmes av fagfolk på området, ofte basert på rutinemessige kliniske eller pasientspesifikke faktorer.
Egnete veier for administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til oral, i munnhulen, nasal, aerosol, topisk, transdermal, mukosal, injiserbar, langsom frigjøring, kontrollert frigjøring, iontoforese, sonoforese og andre vanlige avgivelsesveier, anordninger og metoder. Injiserbare avgivelsesmetoder er også påtenkt, innbefattet, men ikke begrenset til intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, intraspinal, intratekal, intracerebroventrikulær, intraarteriell og subkutan injeksjon.
Egnete effektive enhetsdosemengder av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner ifølge den foreliggende oppfinnelse for pattedyr kan ligge fra omtrent 1 til 1200 mg, 50 til 1000 mg, 75 til 900 mg, 100 til 800 mg, eller 150 til 600 mg. I visse utførelsesformer vil den effektive enhetsdose velges innenfor snevrere områder på for eksempel 10 til 25 mg, 30 til 50 mg, 75 til 100 mg, 100 til 150 mg, 150 til 250 mg eller 250 til 500 mg. Disse og andre effektive enhetsdosemengder kan administreres i én enkeltdose eller i form av multiple daglige, ukentlige eller månedlige doser, for eksempel i et doseringsopplegg omfattende fra 1 til 5, eller 2-3 doser administrert pr. dag, pr. uke, eller pr. måned. I eksempler på utførelsesformer blir doser på 10 til 25 mg, 30 til 50 mg, 75 til 100 mg, 100 til 200 (forventet dosestyrke) mg eller 250 til 500 mg administrert én, to, tre, eller fire ganger pr. dag. I mer detaljerte utførelsesformer blir doser på 50-75 mg, 100-150 mg, 150-200 mg, 250-400 mg, eller 400-600 mg administrert én gang daglig, to ganger daglig eller tre ganger daglig. I alternative utførelsesformer blir dosene beregnet basert på kroppsvekt og kan administreres for eksempel i mengder fra omtrent 0,5 mg/kg til omtrent 30 mg/kg pr. dag, 1 mg/kg til omtrent 15 mg/kg pr. dag, 1 mg/kg til omtrent 10 mg/kg pr. dag, 2 mg/kg til omtrent 20 mg/kg pr. dag, 2 mg/kg til omtrent 10 mg/kg pr. dag eller 3 mg/kg til omtrent 15 mg/kg pr. dag.
Mengden, timingen og formen for avgivelse av sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfattende en effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse vil bli rutinemessig justert på et enkelt grunnlag avhengig av slike faktorer som vekt, alder, kjønn, og tilstand hos den enkelte, akutthetsgraden av den målsøkte CNS-forstyrrelse og/eller relaterte symptomer, om administreringen er profylaktisk eller terapeutisk, og på grunnlag av andre faktorer som er kjent for å påvirke medikament-avgivelse, -absorbsjon, farmakokinetikk, innbefattet halveringstid og effektivitet. Et effektiv dose- eller multi-dosebehandlingsopplegg for forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil normalt velges som omtrent et minimalt doseringsopplegg som er nødvendig og tilstrekkelig for å hovedsakelig forhindre eller dempe ett eller flere symptom(er) på en nevrologisk eller psykiatrisk tilstand hos individet som beskrevet heri. Således vil etter administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse testindivider vise en 10%, 20%, 30%, 50% eller større reduksjon, opp til en 75-90%, eller 95% eller større reduksjon i ett eller flere symptomer forbundet med en målsøkt CNS-forstyrrelse, innbefattet enhver målsøkt nevropsykiatrisk forstyrrelse slik som depresjon, sammenliknet med placebo-behandlete eller andre egnete kontrollindivider.
I ytterligere aspekter av beskivelsen blir kombinatoriske formuleringer og koordinerte administreringsmetoder gjort kjent som anvender en effektiv mengde av en forbindelse som er beskrevet heri — hvilken gir en effektiv formulering eller metode til å dempe eller forhindre ett eller flere symptom(er) på en CNS-forstyrrelse hos et pattedyr.
Farmasøytiske doseformer av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt inneholde eksipienter som er kjent på området farmasøytisk formulering som er egnet for fremstillingen av doseenheter som omtalt ovenfor. Slik eksipienter innbefatter, uten å skulle være begrenset til, bindemidler, fyllmidler, smøremidler, emulgeringsmidler, oppslemningsmidler, søtningsmidler, smaksmidler, preserveringsmidler, buffere, fuktemidler, sprengningsmidler, brusemidler og andre vanlige eksipienter og additiver.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen for behandling av CNS-forstyrrelser, innbefattet depresjon, kan således innbefatte enhver enkelt eller en kombinasjon av de følgende: en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient; andre medisinske agens(er); farmasøytiske agens(er); adjuvanser; buffere; preserveringsmidler; fortynningsmidler; og forskjellige andre farmasøytiske additiver og midler som er kjente for fagmannen på området. Disse ytterligere formuleringsadditiver og -midler vil ofte være biologisk inaktive og kan administreres til pasienter uten å forårsake skadelige bivirkninger eller interaksjoner med det aktive agens.
Om ønsket kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres i en kontrollert-frigjøringsform ved bruk av en langsom-frigjøringsbærer, slik som en hydrofil, langsom-frigjøringspolymer. Eksempler på kontrollert-frigjøringsmidler i denne sammenheng innbefatter, men er ikke begrenset til hydroksypropylmetylcellulose, som har en viskositet i området på omtrent 100 cps til omtrent 100000 cps.
En forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse vil ofte formuleres og administreres i en oral doseform, eventuelt i kombinasjon med en bærer eller andre additiv(er). Egnete bærere som er vanlige i farmasøytisk formuleringsteknologi omfatter, men er ikke begrenset til mikrokrystallinsk cellulose, laktose, sukrose, fruktose, glukose, dekstrose eller andre sukkere, di-basisk kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, cellulose, metylcellulose, cellulosederivater, kaolin, mannitol, lactitol, maltitol, xylitol, sorbitol, eller andre sukker-alkoholer, tørr stivelse, dekstrin, maltodekstrin eller andre polysakkarider, inositol eller blandinger derav. Eksempler på orale enhetsdoseformer for anvendelse i denne oppfinnelse innbefatter tabletter, som kan fremstilles ved enhver vanlig metode for fremstilling av farmasøytiske orale enhetsdoseformer, kan anvendes ved fremstilling av orale enhetsdoseformer. Orale enhetsdoseformer, slik som tabletter, kan inneholde én eller flere ytterligere vanlige formuleringsbestanddeler, innbefattet, men er ikke begrenset til, frigjøringsmodifiserende midler, glidemidler, kompresjonshjelpemidler, sprengningsmidler, smøremidler, bindemidler, smaksmidler, smaksforbedringsmidler, søtningsmidler og/eller preserveringsmidler. Egnete smøremidler innbefatter stearinsyre, magnesiumstearat, talkum, kalsiumstearat, hydrogenerte vegetabilske oljer, natriumbenzoat, leucin-carbowax, magnesiumlaurylsulfat, kolloidalt silisiumdioksid og glyserylmonostearat. Egnete glidemidler innbefatter kolloidal silika, glødet silisiumdioksid, silika, talkum, glødet silika, gips og glyseryl-monostearat. Substanser som kan anvendes for belegg innbefatter hydroksypropylcellulose, titanoksid, talkum, søtningsmidler og fargemidler. De forutnevnte brusemidler og sprengningsmidler er anvendelige i formulering av raskt-sprengende tabletter kjent for fagmannen på området. Disse sprenger typisk i munnen på mindre enn ett minutt, og fortrinnsvis på mindre enn tretti sekunder. Med brusemidler menes et par, typisk en organisk syre og et karbonat eller bikarbonat. Slike rasktvirkende doseformer ville være anvendelig for eksempel ved forebygging eller behandling av akutt anfall av panikk-forstyrrelse.
Forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles og administreres i enhver av en rekke forskjellige inhalasjons- eller nasale avgivelsesformer som er kjente på området. Anordninger i stand til å avgi aerosoliserte formuleringer av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse i nesehulen eller pulmonær alveoli hos en pasient, innbefatter utmålt-doseinhalator, forstøvere, tørr-pulvergeneratorer, sprøyter og liknende. Pulmonær avgivelse til lungene for rask transitt gjennom det alveolær epithel til blodstrømmen kan være særlig anvendelig ved behandling av truende forekomster av slagtilfeller eller panikk-forstyrrelse. Metoder og sammensetninger som er egnet for pulmonær avgivelse av medikamenter for systemisk virkning er velkjente på området. Egnete formuleringer hvori bæreren er en væske for administrering, som for eksempel av en nesespray eller som nesedråper, kan inneholde vandige eller oljeaktige løsninger av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og hvilke(n) som helst ytterligere aktiv(e) eller inaktiv(e) bestanddel(er).
Intranasal avgivelse muliggjør passasje av aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen til blodstrømmen direkte etter administrering av en effektiv mengde av forbindelsen til nesen uten behov for at produktet skal avsettes i lungen. I tillegg kan intranasal avgivelse gi direkte eller øket avgivelse av den aktive forbindelse til CNS’et. I disse og andre utførelsesformer kan intranasal administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen være fordelaktig for behandling av en rekke forskjellige CNS-forstyrrelser, innbefattet depresjon, ved tilveiebringelse av rask absorbsjon og CNS-leveranse.
For intranasal og pulmonær administrering vil en flytende aerosolformulering ofte inneholde en aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen kombinert med et dispergeringsreagens og/eller et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel. Alternativt kan tørr-pulver-aerosolformuleringer inneholde en findelt fast form av foreliggende forbindelse og et dispergeringsreagens som muliggjør lett dispergering av de tørre pulver partikler. Ved enten flytende eller tørr -pulver-aerosol- formuleringer må formuleringen forstøves til små, flytende eller faste partikler for å sikre at den forstøvete dose når slimhinnene i nesegangene eller lungen.
Betegnelsen "aerosolpartikkel" blir anvendt heri til å beskrive en flytende eller fast egnet partikkel med en tilstrekkelig liten partikkel-diameter, f.eks., i et område fra omtrent 2-5 mikron for nasal eller pulmonær fordeling til målsøkte slimhinner eller alveolære membraner.
Andre hensyn er konstruksjonen av avgivelsesanordningen, ytterligere komponenter i formuleringen og partikkelegenskaper. Disse aspekter av nasal eller pulmonær administrering av medikamenter er velkjente på området, og manipulering av formuleringer, forstøvningsmidler og konstruksjon av avgivelsesanordninger ligger innenfor kunnskapen til fagmannen på området.
Ytterligere sammensetninger og metoder ifølge oppfinnelsen er tilveiebrakt for topisk administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse for behandling av CNS-forstyrrelser, innbefattet depresjon. Topiske sammensetninger kan inneholde en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og enhver annen aktiv el ler inaktiv komponent(er) som er inntatt i en dermatologisk eller mukosal akseptabel bærer, innbefattet i form av aerosolsprays, pulvere, hudplastere, sticks, granuler, kremer, pastaer, geler, losjoner, siruper, salver, impregnerte svamper, bomullsapplikatorer eller som en løsning eller suspensjon i en vandig flytende, ikke-vandig væske, olje-i-vannemulsjon, eller vann-i-olje-væske-emulsjon. Disse topiske sammensetninger kan omfatte en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse oppløst eller dispergert i en del vann eller annet løsningsmiddel eller væske som skal innføres i den topiske sammensetnings -eller avgivelsesanordning. Det vil være klart at den transdermale administreringsvei kan hjelpes ved anvendelse av en dermal penetreringsforsterker kjent for fagmannen på området.
Formuleringer som er egnet for slike doseformer innbefatter eksipienter som er vanlig anvendt deri, særlig midler, f.eks. struktur eller matrisse, for å opprettholde absorbsjonen av medikamentet over lang tid, for eksempel 24 timer. Et én-gang-daglig transdermalt plaster er særlig anvendelig for en pasient som lider av generell angstforstyrrelse.
Enda ytterligere formuleringer av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse er tilveiebrakt for parenteral administrering, innbefattet vandige og ikkevandige sterile injeksjonsløsninger som eventuelt kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostatika og/eller oppløselige forbindelser som gjør formuleringen isoton med blodet til pattedyret; vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan innbefatte oppslemningsmidler og/eller fortykningsmidler; dispersjoner; og emulsjoner.
Formuleringene kan presenteres i enhet-dose- eller multi-dose-beholdere. Farmasøytisk akseptable formuleringer og bestanddeler vil typisk være sterile eller lett steriliserbare, biologisk inerte og lette å administrere. Parenterale preparater inneholder typisk buffermidler og preserveringsmidler og kan være frysetørket for rekonstituering på administreringstidspunktet.
Parentale formuleringer kan også innbefatte polymere for forlenget frigjøring etter parenteral administrering. Slik polymere materialer er velkjente for fagfolk på det farmasøytiske formuleringsområdet. Ekstemporane injeksjonsløsninger, emulsjoner og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granulater og tabletter av den typen som tidligere er beskrevet. Foretrukne enhetsdoseformuleringer er slike som inneholder en daglig dose eller enhet, daglig sub-dose, som beskrevet ovenfor heri, eller en passende fraksjon derav, av de(n) aktive bestanddel(er).
I mer detaljerte utførelsesformer kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse være innkapslet for avgivelse i mikrokapsler, mikropartikler eller mikrosfærer, som er fremstilt for eksempel ved koaserveringsteknikker eller ved grenseflatepolymerisering, for eksempel hydroksymetylcellulose eller gelatin-mikrokapsler og poly(metylmetakrylat) mikrokapsler, henholdsvis, i kolloidal-medikament-avgivelsessystemer (for eksempel liposomer, albumin-mikrosfærer, mikroemulsjoner, nanopartikler og nanokapsler) eller i makroemulsjoner.
De følgende eksempler illustrerer visse utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse samt referanse eksempler for sammenligning, og må ikke ansees som begrensende for den foreliggende beskrivelse.
Eksempel I
Syntesefremgangsmåter for fremstilling av substituerte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner
Selv om mange av de nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til metoder som er kjente for fagmannen på området, kan de også dannes for eksempel i henhold til eksemplene på reaksjonsskjemaer angitt nedenfor. Skjønt disse nye skjemaer anvender forskjellige mellomprodukter og utgangsmaterialer, skal det være klart at de illustrerte fremgangsmåter også er anvendelige på forbindelser med alternativ struktur, substituentmønstere eller stereokjemi som er vist i disse skjemaer.
Med hensyn til de følgende synteseskjemaer, og som ellers anvendt heri med mindre noe annet er spesifisert, er Ar en fenylgruppe substituert med to substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy, C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, en usubstituert naftylgruppe eller en naftylgruppe som har 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, halogen(C1-3)alkyl, cyano, hydroksy, C3-5-sykloalkyl, C1-3-alkoksy,
C1-3-alkoksy(C1-3)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, halogen(C1-3)alkoksy, nitro, amino, C1-3-alkylamino, og di(C1-3)alkylamino, og
R og R1er valgt fra, for eksempel, hydrogen, C1-6-alkyl, halogen(C1-6)alkyl, C3-9-sykloalkyl, C1-5-alkoksy(C1-6)alkyl, karboksy(C1-3)alkyl, C1-3-alkanoyl, karbamat, halogen(C1-3)alkoksy(C1-6)alkyl, C1-3-alkylamino(C1-6)alkyl, og
di(C1-3)alkylamino(C1-6)alkyl, cyano(C1-6)alkyl, metyl, etyl, trifluormetyl, trifluoretyl og 2-metoksyetyl.
Reaksjonsskjema 1 nedenfor viser generelt et eksempel på en fremgangsmåte for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-analoger ut fra det tilsvarende 2-brom-2-arylacetat eller 2-klor-2-arylacetat. Brom- eller kloracetatet reagerer med acrylonitril og gir metyl-2-cyano-1-arylsyklopropankarboksylatet, som deretter blir redusert til amino-alkoholen med reduksjonsmidler slik som litiumaluminumhydrid (LAH) eller natriumaluminumhydrid (SAH) eller NaBH4med ZnCl2. Syklisering av aminoalkoholen med SOCl2eller POCl3vil gi 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanet.
Sykliseringen av substituert 4-aminobutan-1-ol med SOCl2eller POCl3til pyrrolidinringsystemet ble rapportert av Armarego et al., J. Chem. Soc. [Avsnitt C: Organic] 19:3222-9, (1971), og i Szalecki et al., Patent publikasjon PL 120095 B2, CAN 99:158251. Oksalylklorid, fosfortribromid, trifenylfosfordibromid og oksalyl - bromid kan anvendes i den samme hensikt. Metyl-2-brom-2-arylacetatet eller metyl-2-klor-2-arylacetatet kan syntetiseres ut fra substituert benzoylaldehyd eller metyl-2-arylacetat som vist i Reaksjonsskjema 1A.
REAKSJONSSKJEMA 1
Reagenser: (a) NaOMe; (b) LiAlH4; (c) SOCl2; (d) POCl3; (e) NaOH eller NH .
3H2O REAKSJONSSKJEMA 1A
Reagenser: (a) CHCl3, NaOH; (b) SOCl2; (c) MeOH; (d) NaBrO3, NaHSO3
Reaksjonsskjema 2 nedenfor illustrerer et annet eksempel på en fremgangsmåte for omdannelse av metyl-2-cyano-1-arylsyklopropankarboksylat til en ønsket forbindelse eller et mellomprodukt. Hydrolyse av cyanoesteren gir kaliumsaltet som deretter kan omdannes til cyanosyren. Reduksjon og syklisering av 2-cyano-1-arylsyklopropankarboksylsyren med LAH eller LiAlH(OMe)3i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Tetrahedron 45:3683 (1989) vil danne 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan. I tillegg kan cyano-1-arylsyklopropankarboksylsyren hydrogeneres og sykliseres til et amid, som deretter blir redusert ti l 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan.
REAKSJONSSKJEMA 2
Reagenser: (a) NaOMe; (b) KOH; (c) HCl; (d) LiAlH(OMe)3, eller LAH, eller SAH, så HCl; (e) H2/Pd eller H2/Ni Reaksjonsskjema 3 nedenfor viser et alternativt eksempel på en fremgangsmåte for omdannelse av metyl-2-cyano-1-arylsyklopropankarboksylatet til en ønsket forbindelse eller et mellomprodukt. Metyl-2-cyano-1-arylsyklopropankarboksylatet blir redusert og syklisert til 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2-on, som deretter blir redusert til 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan [Marazzo, A. et al., Arkivoc 5:156-169, (2004)].
REAKSJONSSKJEMA 3
Hydrogenering
Syklisering Reduksjon
a b
Reagenser: (a) H2/Pd eller H2/Ni; (b) B2H6eller BH3eller LAH, deretter HCl
Reaksjonsskjema 4 nedenfor gir et annet eksempel på en fremgangsmåte til å fremstille 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-analoger. Omsetning av 2-arylacetonitril med ( ±)-epiklorhydrin gir omtrent et 65% utbytte av 2-(hydroksymetyl)-1-arylsyklopropankarbonitril (85% cis) med trans-isomeren som et av biproduktene [Cabadio et al., Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42 (1978); Mouzin et al., Synthesis 4:304-305 (1978)]. Metyl-2-cyano-1-arylsyklopropankarboksylatet kan deretter reduseres til amino-alkoholen med et reduksjonsreagens slik som LAH, SAH eller NaBH4med ZnCl2eller ved katalytisk hydrogenering. Syklisering av aminoalkoholen med SOCl2eller POCl3gir 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanet. Sykliseringen av det substituerte 4-aminobutan-1-ol med SOCl2eller POCl3til pyrrolidin-ringsystemet har blitt rapportert tidligere [Armarego et al., J. Chem. Soc. [Avsnitt C: Organic] 19:3222-9 (1971); Patentpublikasjon PL 120095 B2, CAN 99:158251).
REAKSJONSSKJEMA 4
Reagenser: (a) NaHMDS; (b) LAH eller katalytisk hydrogenering; (c) SOCl2; (d) POCl3; (e) NaOH
Reaksjonsskjema 5 gir et eksempel på en fremgangsmåte for syntetisering av (1R, 5S)-(+)-1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanene. Ved bruk av (S)-(+)-epiklorhydrin som utgangsmateriale i den samme fremgangsmåte som er beskrevet i Skjema 4 vil man sikre et sluttprodukt med 1-R-chiralitet [Cabadio, S. et al., Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42 (1978)].
REAKSJONSSKJEMA 5
A
Reagenser: (a) NaHMDS; (b) LAH eller katalytisk hydrogenering; (c) SOCl2; (d) POCl3; (e)
Reaksjonsskjema 6 gir et eksempel på en fremgangsmåte for å fremstille (1S,5R)-(-)-1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanene. Ved bruk av (R)-(-)-epiklorhydrin som utgangsmateriale i den samme fremgangsmåte som er beskrevet i Skjema 4 vil man sikre et sluttprodukt med 1-S- chiralitet [Cabadio, S. et al., Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42 (1978)].
REAKSJONSSKJEMA 6
Reagenser: (a) NaHMDS; (b) LAH eller katalytisk hydrogenering; (c) SOCl2; (d) POCl3; (e)
Reaksjonsskjema 7 gir et alternativt eksempel på en på fremgangsmåte for omdannelse av 2-(hydroksymetyl)-1-arylsyklopropankarbonitrilet til en ønsket forbindelse eller et mellomprodukt ved en oksidasjons- og sykliseringsreaksjon. Anvendelse av chirale utgangsmaterialer (+)-epiklorhydrin eller (-)-epiklorhydrin vil føre til de tilsvarende (+)- eller (-)-enantiomerer og tilsvarende chirale analoger gjennom de samme reaksjons- sekvenser.
REAKSJONSSKJEMA 7
Reagenser: (a) NaNH2; (b) KMnO4; (c) H2/Ni eller Pt; (d) B2H6eller BH3eller LAH, deretter HCl
Reaksjonsskjema 8 gir et eksempel på en fremgangsmåte for omdannelse av epiklorhydrinet til en ønsket forbindelse eller et mellomprodukt ved en substitusjons - og sykliseringsreaksjon. Omsetningen av metyl-2-arylacetat med epiklorhydrin gir metyl-2-(hydroksymetyl)-1-arylsyklopropankarboksylat med den ønskete cis-isomer som hovedprodukt. Alkoholen blir omdannet til en OR3-gruppe slik som -O-mesylat, -O-tosylat, -O-nosylat, -O-brosylat, -O-trifluormetansulfonat. Deretter blir OR3erstattet med et primært amin NH2R4, hvor R4er en nitrogenbeskyttelsesgruppe slik som en 3,4-dimetoksy-benzylgruppe eller annen kjent beskyttelsesgruppe.
Nitrogenbeskyttelsesgrupper er velkjente for fagmannen på området, se for eksempel, "Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley og Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 7; "Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry ", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2; T. W. Green og P. G. M. Wuts i " Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3dje utgave, John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., 1999. Når nitrogenbeskyttelsesgruppen ikke lenger er nødvendig, kan den fjernes ved velkjente metoder på området. Denne substitusjonsreaksjonen blir etterfulgt av en sykliseringsreaksjon som gir amidet, som deretter reduseres til et amin med et reduksjonsreagens slik som LAH. Til slutt blir beskyttelsesgruppen fjernet og gir 1 -aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-analogene. Anvendelse av chiralt (S)-(+)-epiklorhydrin som utgangsmateriale fører til (1R,5S)-(+)-1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-analogene ved den samme reaksjon sekvens. På liknende måte vil (R)-(-)-epiklorhydrin føre til (1S,5R)-(-)-1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-analogene.
REAKSJONSSKJEMA 8
S klopropanering
c Fortrengning Syklisering
4
Reagenser: (a) NaNH2; (b) MsCl; (c) R4NH2; (d) LAH eller SAH eller BH3; (e) HCl
Reaksjonsskjema 9 gir et eksempel på en fremgangsmåte for omdannelse av diolen til
en ønsket forbindelse eller mellomprodukt. Reduksjon av diesteren gir diolen som
deretter blir omdannet til en OR3-gruppe slik som et -O-mesylat, -O-tosylat,
-O-nosylat, -O-brosylat, -O-trifluormetansulfonat. Deretter blir OR3erstattet med et
primært amin NH2R6, hvor R6er en nitrogenbeskyttelsesgruppe slik som en 3,4-
dimetoksy-benzylgruppe eller andre beskyttelsesgrupper som er kjente på området (f.eks. allylamin, tert-butylamin). Når nitrogenbeskyttelsesgruppen ikke lenger er
nødvendig, kan den fjernes ved kjente metoder for fagmannen på området.
REAKSJONSSKJEMA 9
Reagenser: (a) NaOMe; (b) NaBH4; (c)MsCl; (d) NH3, deretter HCl; (e) R6NH2; (f) H2/Pd eller sur avbeskyttelse, deretter HCl
Reaksjonsskjema 10 gir et eksempel på en fremgangsmåte for oppløsning av det racemiske 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan i enantiomerer. Atskillelsen av aminer gjennom vinsyresalter er generelt kjent for fagmannen på området. For eksempel ved bruk av O,O-dibenzoyl-2R,3R-vinsyre (fremstilt ved acylering av L(+)-vinsyre med benzoylklorid) i dikloretan/metanol/vann kan racemisk metamfetamin atskilles i 80-95% utbytte med en optisk renhet av 85-98% [Synthetic Communications 29:4315-4319 (1999)].
REAKSJONSSKJEMA 10
Reagenser: (a) L-(-)-DBTA; (b) NaOH, deretter HCl i IPA; (c) D-(+)-DBTA
Reaksjonsskjema 11 gir et eksempel på en fremgangsmåte for fremstillingen av 3 -alkyl-1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-analoger. Disse alkylerings- eller reduktivaminerings- reaksjonsreagenser og betingelser er generelt velkjente for fagmannen på området.
REAKSJONSSKJEMA 11
R= Me, Et, propyl, i-propyl, syklopropyl, i-butyl, etc.
Enantiomerer av forbindelser innenfor den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 12 ved atskillelse gjennom en chiral kromatografi.
REAKSJONSSKJEMA 12
Alternativt kan enantiomerer av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles som vist i reaksjonsskjema 13 ved bruk dealkylerings- reaksjonsbetingelser eksemplifisert i skjema 11.
REAKSJONSSKJEMA 13
Alkylering
eller
Reduktiv aminering
Alkylering
eller
Reduktiv aminering
Reaksjonsskjema 14 gir et eksempel på en fremgangsmåte for fremstilling noen N-metyl-1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-analoger. Det felles mellomprodukt N-metyl- brommaleid syntetiseres i en sats etterfulgt av Suzuki-koblinger med de forskjellige substituerte arylboronsyrer. Syklopropaneringer blir derpå utført for å oppnå imidene, som deretter blir redusert med boran for å gi de ønskete forbindelser.
REAKSJONSSKJEMA 14
Reagenser og betingelser: (a) MeNH o
2, THF, 10 C, 1.5 h; (b) NaOAc, Ac2O, 60 oC, 2 h; (c) PdCl2(dppf), CsF, dioksan, 40 oC, 1-6 h; (d) Me3SOCl, NaH, THF, 50-65 oC, 2-6 h; (e) 1M BH o
3/THF, 0 C; 60 oC 2 h (f) HCl, Et2O
Reaksjonsskjema 15 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 15
Reaksjonsskjema 16 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 16
Reaksjonsskjema 17 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 17
Reaksjonsskjema 18 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner. Anvendelse av chirale utgangsmaterialer (+)-epiklorhydrin eller (-)-epiklorhydrin vil føre til de tilsvarende chirale analoger gjennom de samme reaksjons- sekvenser.
REAKSJONSSKJEMA 18
BH3/THF
eller LAH,
deretter HCl
Reaksjonsskjema 19 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 19
R= propyl, butyl, etc.
Reaksjonsskjema 20 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 20
R= tert-butyl, etc.
Reaksjonsskjema 21 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av 3- og/eller 4-subsititutert 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 21
Reaksjonsskjema 22 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av 3- og/eller 4-subsitituterte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 22
Reaksjonsskjema 23 viser en ytterligere metodikk for fremstilling av 3- og/eller 2-subsitituterte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 23
Reaksjonsskjema 24 viser en ytterligere metodikk for fremstil ling av 2- og/eller 3-subsitituterte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 24
Reaksjonsskjema 25 viser en ytterligere generisk metodikk for fremstilling av 1 -aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 25
Reaksjonsskjema 26 viser en annen generisk metodikk for fremstilling av 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner.
REAKSJONSSKJEMA 26
c d
Reduksjon Avbeskyttelse
dealkylering
Eksempel II
Fremstilling av aza-substituert-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid- forbindelser og enantiomerer derav
A. Syntese av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Til en omrørt løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid (30,0 g, 132 mmol) i 37% vandig formaldehyd (25,8 ml) sattes maursyre (32,4 ml). Den resulterende løsning ble rørt ved 90 °C i 6 h. Reaksjonen ble deretter fortynnet med vann (100 ml) og 2 N vandig natriumhydroksid tilsatt innti l pH var høyere enn 9. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2(2 x 200 ml), og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (200 ml), tørket (MgSO4) og konsentrert under vakuum og ga tittelforbindelsen (25,0 g, 79% utbytte) som en oransje olje: LC (ELS) / MS: >99%, m/z 242,1 [C12H13Cl2N+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,94 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J = 7,9 Hz), 1,73 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 1,80 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,78 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 3,35 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,54 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
B. Syntese av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
En omrørt løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid (19,3 g, 72,9 mmol) i CH2Cl2(100 ml) ble gjort basisk med 2 N NaOH (100 ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2(2 x 100 ml), og de kombinerte ekstrakter tørket, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i acetonitril (200 ml) og brometan (15,9 g, 146 mmol) tilsatt ved romtemperatur.
Blandingen ble rørt i 4 h hvorunder en hvit felling ble dannet. Etter denne tiden ble reaksjonen inndampet under redusert trykk og deretter behandlet med 2 N NaOH (200 ml). Etterfølgende ekstraksjon med CH2Cl2(3 x 100 ml), tørking de kombinerte ekstrakter (MgSO4), filtrering og konsentrasjon under redusert trykk ga en rå rest.
Denne resten ble renset ved å føre den gjennom en silikagelplugg under eluering med eter, hvilket ga tittelforbindelsen (12,4 g, 66%) som en klar, viskøs olje. Dette materialet ble deretter anvendt direkte for enten chiral atskillelse eller hydrokloridsalt -dannelse som vist i Eksempel II, avsnitt D nedenfor.
C. Syntese av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Til en omrørt løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid (10,0 g, 43,8 mmol) i DMF (20 ml) sattes 2-jodetan (9,67 g, 56,9 mmol) og DIPEA (7,35 g, 56,9 mmol). Den resulterende løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 6 h. Etter denne tiden ble løsningsmiddelet fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i CH2Cl2(50 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (2 x 50 ml), 2 N natriumhydroksid (50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske ble tørket (Na2SO4) og konsentrert under vakuum. Tre reaksjoner ble kjørt parallelt og ble deretter slått sammen for rensing ved kolonnekromatografi (silikagel, EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen (17,3 g, 49% utbytte) som en gul olje: LC (ELS) / MS: 91%, m/z 271,6 [C14H17Cl2N+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,75 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 8,1 Hz), 1,05 (dd, 6H, J = 4,7 Hz, J = 6,3 Hz), 1,44 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 1,67 (td, 1H, J = 3,9 Hz, J = 8,0 Hz), 2,50 (m, 3H), 3,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
D. Chirale separasjonsbetingelser og hydrokloridsalt-dannelse
De 3 racemiske blandinger syntetisert ovenfor i Avsnitt A, B og C i dette Eksempel II ble underkastet chiral kromatografi ved bruk av de følgende betingelser:
1: Chiralcel OD-kolonne, 4,6 mm x 250 mm; 99:1 heptaner/i-propanol med 0,1% DEA tilsatt; 100 ml/min; 275 nm; 50 mg/ml påsetting. Topp A eluerte ved 13 minutter og topp B eluerte ved 14,5 minutter.
2: Chiralcel OD-kolonne, 4,6 mm x 250 mm; 90:10 heptaner/etanol med 0,1% TFA tilsatt; 100 ml/min; 275 nm; 50 mg/ml påsetting. Topp A eluerte ved 9 minutter og topp B eluerte ved 27 minutter.
3: Chiralcel OD-kolonne, 4,6 mm x 250 mm; 93:7 heptaner/etanol med 0,1% TFA tilsatt; 100 ml/min; 275 nm; 50 mg/ml påsetting. Topp A eluerte ved 12 minutter og topp B eluerte ved 19 minutter.
De tilsvarende fraksjoner ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i CH2Cl2, vasket med 2 N natriumhydroksid, tørket (Na2SO4) og løsningsmiddelet fjernet under vakuum og ga den tilsvarende fri base.
Til en omrørt løsning av den tilsvarende fri base i CH2Cl2(1 g/ml) sattes 2 M HCl i eter (2 ekv.). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 16 h. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet under redusert trykk, og det resulterende salt ble oppslemmet i eter og samlet på en glassfritte. Etterfølgende vasking med eter og tørking under vakuum ga det ønskete hydrokloridsalt angitt nedenfor.
(1) (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
7,72 g (88%), hvitt faststoff: LC (ELS) / MS: 98,8%, m/z 242 [C12H13Cl2N]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,21 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 2,04 (td, 1H, J = 4,3 Hz, J = 8,6 Hz), 2,32 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 6,9 Hz), 2,92 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 3,30 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, J = 11,0 Hz), 4,11 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 10,9 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,3 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 136,1, 131,6, 130,3, 129,6, 127,6, 124,5, 58,5, 55,2, 39,3, 28,5, 22,0, 14,5; [ α]<25>D-65,8° (c 1,00, metanol); Anal. Ber. for C12H14Cl3N: C, 51,73; H 5,06; N, 5,03. Funnet: C, 51,68; H 5,14; N, 4,92.
(2) (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
7,74 g (88%), hvitt faststoff: LC (ELS) / MS: 99,3%, m/z 242 [C12H13Cl2N]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,21 (t, 1H, J = 7,8Hz), 2,04 (td, 1H, J = 4,3 Hz, J = 8,6 Hz), 2,33 (m, 1H), 2,91 (m, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 11,0 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 10,9 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,3 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,3Hz);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 138,6, 133,4, 132,2, 131,4, 129,6, 127,0, 60,3, 57,4, 41,6, 31,1, 23,9, 16,7; [ α]<25>D+67,0° (c 1,00, metanol); Anal. Ber. for C12H14Cl3N: C, 51,73; H 5,06; N, 5,03. Funnet: C, 51,78; H 4,96; N, 4,97.
(3) (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
2,31 g (45%), hvitt faststoff: LC (ELS) / MS: >99%, m/z 256 [C13H15Cl2N+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,19 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 1,52 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,03 (td, 1H, J = 4,1 Hz, J = 8,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 4,7 Hz, J = 6,7 Hz), 3,23 (m, 4H), 3,93 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 10,8 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J = 10,8 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,3Hz);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 136,8, 131,3, 130,1, 129,6, 127,7, 125,0, 56,4, 53,4, 49,9, 28,7, 21,5, 15,0, 9,4; [ α]<25>D-62,7° (c 1,096, metanol); Anal. Ber. for C13H16Cl3N: C, 53,36; H 5,51; N, 4,79. Funnet: C, 52,78; H 5,24; N, 4,71.
(4) (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
3,64 g (56%), hvitt faststoff: LC (ELS) / MS: 97%, m/z 256 [C13H15Cl2N+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,18 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 1,52 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,02 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,92 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 137,5, 131,7, 130,1, 129,8, 128,2, 125,6, 57,2, 54,0, 50,5, 29,4, 22,2, 15,8, 9,8; [ α]<25>D+69,2° (c 1,1, metanol); Anal. Ber. for C13H16Cl3N: C, 53,36; H 5,51; N, 4,79. Funnet: C, 52,71; H 5,23; N, 4,65.
(5) (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
5,61 g hvitt faststoff: LC (ELS) / MS: >99%, m/z 270 [C14H17Cl2N+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,15 (t, 1H, J = 7,7Hz), 1,55 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 2,02 (td, 1H, J = 4,4 Hz, J = 8,7 Hz), 2,50 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 6,7 Hz), 3,28 (m, 3H), 3,89 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 11,0 Hz), 4,08 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 10,9 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 136,9, 131,7, 130,1, 129,6, 127,7, 125,3, 58,6, 55,1, 52,2, 28,8, 21,7, 17,1, 14,9; [ α]<25>D-74,1° (c 1,00, metanol); Anal. Ber. for C14H18Cl3N: C, 54,83; H, 5,92; N, 4,57. Funnet: C, 54,50; H, 5,85; N, 4,42.
(6) (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
5,20 g, hvitt faststoff: LC (ELS) / MS: >99%, m/z 270 [C14H17Cl2N+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,15 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 1,55 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 2,01 (td, 1H, J = 4,4 Hz, J = 8,7 Hz), 2,50 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 6,7 Hz), 3,26 (ddd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 14,6 Hz, J = 28,8 Hz), 3,90 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 11,0 Hz), 4,08 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 10,9 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 137,0, 131,2, 129,9, 128,5, 127,3, 124,0, 58,0, 55,0, 50,7, 29,1, 20,9, 17,4, 14,2; [ α]<25>D+76,8° (c 1,00, metanol); Anal. Ber. for C14H18Cl3N: C, 54,83; H, 5,92; N, 4,57. Funnet: C, 54,69; H, 5,82; N, 4,44.
Eksempel III
Fremstilling av 1-(3,4-iklorfenyl)-3-propyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid ved bruk av Reaksjonsskjema 19
Til en 3-halset kolbe under nitrogen sattes 1-(3,4-diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (30 g) og vannfritt DMF (220 ml). Blandingen ble deretter avkjølt til mellom 0 og 10ºC ved bruk av et is/salt/vann-bad. På dette punktet ble natriumhydrid (4,68 g) tilsatt porsjonsvis over omtrent 1 h. Signifikant gassfrigjøring ble observert etter tilsetning av natriumhydridet. Etter avslutning av tilsetningen ble reaksjonen rørt i 30 min ved romtemperatur før tilsetning av brompropan (17 ml). Reaksjonen ble deretter rørt natten over ved romtemperatur. TLC av reaksjonsblandingen viste ikke noe utgangsmateriale. Reaksjonen ble behandlet ved å sette reaksjonsblandingen dråpevis til kaldt vann (<10ºC). Dette førte til en oppslemming; det faste stoffet ble oppløst etter tilsetning av etylacetat (500 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige re-ekstrahert med etylacetat (1 l). De organiske deler ble igjen skilt fra og vasket med vann (2 x 500 ml) og saltvann (2 x 500 ml), hvilket førte til dannelsen av en emulsjon. Emulsjonen ble separert etter tilsetning av mer vann (500 ml) og etylacetat (500 ml). De organiske deler ble deretter skilt fra, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum og ga en brun olje (36,8 g).
En prøve ble sent til 1H NMR (GMCP408A), og dette viste det rå produkt (36,8 g, 94% utbytte, renhet >90%). Dette ble anvendt direkte i reduksjonstrinnet.
Til en 3-halskolbe under nitrogen sattes imidet (36,8 g) i THF (300 ml). Blandingen ble avkjølt til 0ºC, og 1 M BH3i THF ble tilsatt dråpevis. Etter avslutning av tilsettingen ble reaksjonen varmet ved tilbakeløp i 4 h. TLC av reaksjonsblandingen viste at ikke noe utgangsmateriale var igjen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0ºC og behandlet med 6 N HCl (470 ml). Den behandlete blandingen ble deretter inndampet i vakuum til et volum på omtrent 300 ml. Blandingen ble igjen avkjølt til 0ºC og gjort basisk med 750 ml 5 M NaOH løsning. Blandingen ble deretter ekstrahert med DCM (2 x 1 l). De organiske deler ble deretter tørket, filtrert og inndampet i vakuum. Materialet ble underkastet kolonnekromatografi (98% DCM: 2% metanol: 0,1% ammoniakk).
Imidlertid førte dette til isolasjon av bare blandete fraksjoner. Et alternativt løsningsmiddelsystem ved bruk av 20% etylacetat: 80% heksan ble anvendt. Tre sett av fraksjoner ble oppnådd. Prøver av hvert sett av fraksjoner ble analysert ved<1>H NMR og viste at to sett av fraksjoner (kalt A og C) inneholdt hovedsakelig produkt med små mengder av forurensninger tilstede. Det tredje sett av fraksjoner (kalt B) ble vist å inneholde bare en liten mengde produkt med signifikante andre forurensninger tilstede. A og C settene av fraksjoner ble slått sammen (7,7 g) og oppløst i dietyleter (8 ml) før de ble avkjølt til 0ºC. På dette punkt ble 1 M HCl i eter (143 ml) satt forsiktig til blandingen under dannelse av saltet. Oppslemmingen ble rørt i 30 min ved 0°C før den ble filtrert. Saltet ble deretter tørket i ovn natten over ved omgivelsestemperatur. Dette ga produktet som et hvitt faststoff (6,08 g, 18,2%).<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,28 (1H, brs, NH<+>), 7,62-7,59 (2H, m, ArH), 7,28-7,25 (1H, m, ArH), 3,97-3,90 (1H, m, NCH2), 3,63-3,44 (3H, m, NCH2), 3,09-3,01 (2H, m, NCH2), 2,21-2,16 (1H, m, CH), 1,88 (1H, t, J = 5,4 Hz, CH2), 1,77-1,69 (2H, m, CH2CH3), 1,11 (1H, obs t, J = 7,3 Hz, CH2), 0,87 (3H, obs t, J = 7,3 Hz, CH3);<13>C NMR (75 MHz, δ-CDCl3) δ 140,5, 131,1, 130,4, 129,1, 128,9, 127,1, 56,5, 55,8, 54,5, 29,3, 23,4, 18,2, 15,9, 10,8; MS (m/z) 270 (MH<+>, 100).
Eksempel IV
Fremstilling av (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-propyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid ved bruk av reaksjonsskjema 13
Til en omrørt løsning av (1R,5S)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid (10 g) i vannfritt DMF (70 ml) under nitrogen sattes DIPEA (8,48 ml, 1,3 ekv.). Reaksjonen ble rørt i 30 min før tilsetning av propylbromid (6,15 ml).
Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 2 h. TLC av reaksjonen viste en blanding av utgangsmateriale og produkt. Derfor fortsatte reaksjonen med en videre tilsetning av 0,7 ekv. av DIPEA, ble oppvarmet til 40ºC og rørt i 4 h. Reaksjonen fikk deretter stå natten over ved romtemperatur. TLC av reaksjonen viste hovedsakelig produkt med en liten mengde av utgangsmateriale og grunnlinje-materiale tilstede. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum under redusert trykk å fjerne DMF. Dette ga en væske som størket ved henstand (lyserødt faststoff). Dette ble tatt opp i DCM (150 ml) og vasket med vann (100 ml). De organiske deler ble deretter skilt fra, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. En gang til ble et lyserødt faststoff oppnådd. Dette materialet ble renset gjennom kolonnekromatografi eluert ved bruk av 98% DCM: 2% metanol: 0,1% ammoniakk. Dette ga ren forbindelse (15,3 g) som et faststoff (15% DMF tilstede). Det faste stoffet ble oppslemmet i etylacetat (150 ml) og blandet med mettet vandig NaHCO3-løsning (75 ml). Det faste stoffet oppløstes etter tilsetning av basen. De organiske deler ble skilt fra og ble vasket med vann (2 x 200 ml) før tørking over magnesiumsulfat, filtrering og konsentrering i vakuum, hvilket ga en olje (8,8 g). Oljen ble tatt opp i dietyleter (9 ml) før den ble avkjølt til 0°C. På dette punkt ble 1 M HCl i eter (163 ml) satt forsiktig til blandingen under dannelse av saltet. Oppslemmingen ble rørt i 30 min ved 0°C før den ble filtrert. Saltet ble deretter tørket i ovn natten over ved omgivelsestemperatur. Dette ga produktet som et hvitt faststoff (7,73 g, 66,7%).<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,19 (1H, brs, NH<+>), 7,62-7,57 (2H, m, ArH), 7,29-7,25 (1H, m, ArH), 3,95-3,90 (1H, dd, J = 11,1, 4,5 Hz, NCH2), 3,64-3,59 (1H, dd, J = 11,1, 4,5 Hz, NCH2), 3,55-3,41 (2H, m, NCH2), 3,07-3,04 (2H, m, NCH2), 2,21-2,16 (1H, m, CH), 1,88 (1H, t, J = 5,4 Hz, CH2), 1,77-1,69 (2H, m, CH2CH3), 1,11 (1H, obs t, J = 7,3 Hz, CH2), 0,87 (3H, obs t, J = 7,3 Hz, CH3);<13>C NMR (75 MHz, δ-CDCl3) δ 140,5, 131,1, 130,4, 129,1, 128,9, 127,1, 56,5, 55,8, 54,5, 29,3, 23,4, 18,2, 15,9, 10,8; MS (m/z) 270 (MH<+>, 100).
Eksempel V
Fremstilling av (1S,5R)-1-(3,4-Diklorfenyl)-3-propyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid ved bruk av Reaksjonsskjema 13
Til en omrørt løsning av (1S,5R)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid (10 g) i vannfritt DMF (70 ml) under nitrogen sattes DIPEA (8,48 ml, 1,3 ekv.). Reaksjonen fikk røres i 30 min før tilsetning av propylbromid (6,15 ml).
Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 2 h. TLC av reaksjonen viste en blanding av utgangsmateriale og produkt. Derfor fortsatte reaksjonen med en videre tilsetning av 0,7 ekv. av DIPEA, ble oppvarmet til 40ºC og ble rørt i 4 h. Reaksjonen fikk deretter stå natten over ved romtemperatur. TLC av reaksjonen viste hovedsakelig produkt med en liten mengde av utgangsmateriale og grunnlinje-materiale tilstede. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum under redusert trykk for å fjerne DMF. Dette ga en væske, som størknet etter henstand (lyserødt faststoff). Dette ble tatt opp i DCM (150 ml) og vasket med vann (100 ml). De organiske deler ble deretter skilt fra, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. En gang til ble et lyserødt faststoff oppnådd. Dette materialet ble renset gjennom kolonnekromatografi eluert ved bruk av 98% DCM: 2% metanol: 0,1% ammoniakk. Dette ga ren forbindelse (15,9 g) som et faststoff (15% DMF tilstede). Det faste stoffet ble oppslemmet i etylacetat (150 ml) og blandet med mettet vandig NaHCO3-løsning (75 ml). Det faste stoffet oppløstes etter tilsetning av basen. De organiske deler ble skilt fra og vasket med vann (2 x 200 ml) før tørking over magnesiumsulfat, filtering og konsentrering i vakuum og ga en olje (8,9 g). Oljen ble tatt opp i dietyleter (9 ml) før den ble avkjølt til 0°C. På dette punkt ble 1 M HCl i eter (165 ml) forsiktig satt til blandingen under dannelse av saltet.
Oppslemmingen ble rørt i 30 min ved 0°C før den ble filtrert. Saltet ble deretter tørket i ovn natten over ved omgivelsestemperatur. Dette ga produktet som et hvitt faststoff (8,61 g, 75%).<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,20 (1H, brs, NH<+>), 7,62-7,57 (2H, m, ArH), 7,29-7,25 (1H, m, ArH), 3,94-3,90 (1H, dd, J = 11,1, 4,5 Hz, NCH2), 3,64-3,59 (1H, dd, J = 11,1, 4,5 Hz, NCH2), 3,55-3,41 (2H, m, NCH2), 3,07-3,04 (2H, m, NCH2), 2,21-2,16 (1H, m, CH), 1,89 (1H, obs t, J = 5,4 Hz, CH2), 1,80-1,67 (2H, m, CH2CH3), 1,11 (1H, obs t, J = 7,3 Hz, CH2), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3);<13>C NMR (75 MHz, δ-CDCl3) δ 140,5, 131,1, 130,4, 129,1, 128,9, 127,1, 56,5, 55,8, 54,5, 29,3, 23,4, 18,3 , 15,9, 10,9; MS (m/z) 270 (MH<+>, 100).
Eksempel VI
Fremstilling av 3-Butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid ved bruk av Reaksjonsskjema 19
Til en omrørt løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (15,8 g) i DMF (63 ml) sattes natriumhydrid (60 vekt-% i olje; 2,5 g) ved en temperatur som ble holdt under 20°C. Suspensjonen ble deretter rørt ved romtemperatur i 20 min før 1-brombutan (9,9 ml) ble tilsatt. Løsningen ble deretter rørt ved romtemperatur i 24 h, hvoretter TLC (20% etylacetat i heksaner) viste fullstendig reaksjon. Løsningen ble behandlet med vann (500 ml), ekstrahert med eter (2 x 250 ml) og ekstraktene vasket med vann (2 x 250 ml), mettet saltvann (2 x 250 ml), tørket (MgSO4) og inndampet, hvilket ga 15,6 g (81%) imid .
Imidet ovenfor (15,6 g) ble oppløst i THF (310 ml), og en løsning av boran i THF (1 m; 225 ml) ble tilsatt ved en temperatur holdt under 5°C. Løsningen ble deretter varmet ved tilbakeløp i 4 h, hvoretter TLC (20% etylacetat i heksan) viste fullstendig reaksjon. Løsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet ved tilsetning av fortynnet HCl (6 m; 200 ml) ved en temperatur holdt under 10°C. Løsningen ble deretter ekstrahert med eter (2 x 200 ml), den vandige fasen gjort basisk med natriumhydroksid (5 m; 480 ml), ekstrahert med eter (3 x 150 ml), ekstraktene kombinert, tørket (MgSO4) og inndampet, hvilket ga en rå olje med et utbytte på 3,2 g.
Oljen ble satt til HCl i eter (2 m; 20 ml), lagret natten over ved -20°C og det resulterende faststoff filtrert fra og vasket med eter (2 x 10 ml). TLC (20% etylacetat i heksaner) viste to komponenter, så det faste stoffet ble oppløst i vann (50 ml) gjort basisk med fast K2CO3til pH 10 og ekstrahert med eter (3 x 100 ml). Ekstraktene ble tørket (MgSO4) og inndampet. Produktet ble deretter renset ved kromatografi [SiO2(22,7 g): (25% EtOAc i heksaner)] og ga det riktige materialet som en gul olje, 0,7 g (5%);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,16 - 7,06 (m, 4H, ArH), 3,97 (t, 1H, J = 6,3 Hz, NCH2), 3,78 (s, 3H, NCH2), 2,34 (s, 3H, ArCH3), 1,87 (m, 1H, CHCH2), 1,19 (t, 1H, J = 5,5 Hz, CHCH2), 0,87 (m, 1H, CHCH2); MS (m/z) 188 (MH<+>, 100).
Eksempel VII
Fremstilling av 3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
ved bruk av Reaksjonsskjema 20
A. Syntese av 1-(3,4-diklorfenyl)-3-oksa-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
En omrørt løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)syklopropan-1,2-dikarboksylsyren (28,3 g) i acetylklorid (142 ml) ble varmet ved tilbakeløp i 3 h, avkjølt til romtemperatur og inndampet. Oljen ble oppløst i toluen (100 ml) og inndampet til tørrhet. Dette ble deretter gjentatt to ganger før utgnidning av det halvfaste i heksan (100 ml). Det fas te stoffet ble filtrert fra, vasket med heksan og suget tørt under en nitrogenatmosfære og ga et brunt faststoff, utbytte = 26,7 g (101%);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,52-7,46 (m, 2H, ArH), 7,27-7,24 (m, 1H, ArH), 3,35-3,30 (m, 1H, CH), 2,13-2,10 (m, 1H, CH), 1,97-1,95 (m, 1H, CH).
B. Syntese av 2-(tert-butylkarbamoyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-syklopropan-1-karboksylsyre
Til en omrørt løsning av anhydridet fremstilt som beskrevet i Eksempel VII, Avsnitt A ovenfor (26,7 g) i THF (365 ml) sattes tert-butylamin (23 ml) ved en temperatur holdt under 20°C. Suspensjonen ble deretter rørt ved romtemperatur i 1 h, hvoretter TLC (50% etylacetat i heksan) viste fullstendig omsetning. Løsningsmiddelet ble avdampet og den resulterende klebrige masse ble anvendt rå i den neste reaksjon.
C. Syntese av 3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
En omrørt suspensjon av amidet fremstilt som beskrevet i Eksempel VII, Avsnitt B ovenfor og natriumacetat (4,3 g) i eddiksyre-anhydrid (145 ml) ble varmet ved tilbakeløp i 4 h, hvoretter TLC (50% etylacetat i heksaner) viste fullstendig omsetning, så løsningsmiddelet ble avdampet og oljen absorbert på silika (49,7 g). Produktet ble deretter renset ved kromatografi [SiO2(503,7 g): (10% EtOAc i heksaner)] og ga det riktige materialet som en gul olje i et utbytte på 23,7 g (73%);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,52-7,46 (m, 2H, ArH), 7,23-7,20 (m, 1H, ArH), 2,64-2,60 (m, 1H, CH), 1,72-1,66 (m, 2H, CH), 1,52 (s, 9H, Men).
D. Syntese av 3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-
2-on
Til en omrørt løsning av imidet fremstilt som beskrevet i Eksempel VII, Avsnitt C ovenfor (23,7 g) i THF (395 ml) ved 5°C sattes en løsning av boran i THF (1 m; 304 ml) ved en temperatur holdt under 5°C. Løsningen ble deretter varmet ved tilbakeløp i 2 h, hvoretter TLC (20% etylacetat i heksan) viste fullstendig reaksjon. Løsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet ved tilsetning av fortynnet HCl (6 m; 400 ml) ved en temperatur holdt under 10°C. THF’et ble avdampet og det hvite faststoff filtrert fra og tørket ved 45°C i vakuum natten over, hvilket ga 17,0 g (75%) av det ønskete produkt.<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz, ArH), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,36 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, ArH), 4,86 (br s, 2H, CH2), 3,69-3,63 (m, 1H, CH), 3,46-3,43 (m, 1H, CH), 2,37-2,31 (m, 1H, CH), 1,45-1,42 (m, 1H, CH), 1,32 (s, 9H, Bu<t>); MS (m/z) 299 (MH<+>, 100).
E. Syntese av 3-tert-butyl-1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]-heksanmaleatsalt
Til en omrørt løsning av amidet fremstilt som beskrevet i Eksempel VII, Avsnitt D ovenfor (15,1 g) i THF (270 ml) sattes en løsning av boran i THF (1 m; 203 ml) ved 20°C. Løsningen ble deretter varmet ved tilbakeløp i 16 h, hvoretter TLC (20% etylacetat i heksan) viste ufullstendig reaksjon, så løsningen ble avkjølt til romtemperatur og en videre porsjon av boran i THF (1 m; 130 ml) ble t ilsatt ved 20°C. Løsningen ble deretter igjen oppvarmet til tilbakeløp og holdt der i 24 h. TLC viste omtrent 50% omsetning, så løsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet ved tilsetning av fortynnet HCl (6 m; 400 ml) ved en temperatur holdt under 10°C. THF ble avdampet, det hvite faststoff filtrert fra, og det vandige ekstrahert med etylacetat (3 x 250 ml). Det vandige ble gjort basisk med NaOH (5 m; 500 ml) og produktet ekstrahert over i eter (3 x 200 ml), tørket (MgSO4) og inndampet og ga en fargeløs olje i et utbytte på 5,9 g (41%).
Det rå aminet ble satt til en løsning av maleinsyre (2,3 g) i metanol (11,5 ml) og lagret ved -20°C natten over. Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med metanol (2,5 ml) og tørket ved 45°C i vakuum natten over, hvilket ga tittelforbindelsen (1,1 g, 5%);<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,31-7,19 (m, 2H, ArH), 6,95-6,91 (m, 1H, ArH), 3,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz, CH), 3,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz, CH), 2,48-2,40 (m, 4H, CH), 1,68-1,62 (m, 1H, CH), 1,47-1,33 (m, 5H, CH), 0,92-0,87 (m, 3H, CH3), 0,77-0,74 (m, 1H, CH); MS (m/z) 284 (M<+>, 100).
Eksempel VIII
Fremstilling av 1-aryl-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorider
ved bruk av Reaksjonsskjema 14
A. Syntese av 3-brom-1-metyl-1H-pyrrol-2,5-dion
Ifølge trinn a og b i Reaksjonsskjema 14 ble en løsning av brommaleinsyre-anhydrid (52,8 g, 0,298 mol) i dietyleter (250 ml) avkjølt til 5 ºC. En 2 M løsning av metylamin i THF (298 ml, 0,596 mol, 2 ekv.) ble tilsatt dråpevis over 1 time og reaksjonen rørt i 30 minutter til mens temperaturen ble holdt under 10 ºC. Den resulterende felling ble filtrert, vasket med dietyleter (2 x 100 ml) og luft-tørket i 30 minutter, deretter oppslemmet i eddiksyre-anhydrid (368 ml) og natriumacetat (12,2 g, 0,149 mol, 0,5 ekv.) tilsatt. Reaksjonen ble oppvarmet til 60 ºC i 2 timer, og løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum. Resten ble tatt opp i DCM (500 ml) og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning (2 x 500 ml) og vann (2 x 300 ml). De organiske deler bl e tørket over MgSO4(89 g), filtrert og inndampet i vakuum. Den resulterende olje ble destillert azeotropt med toluen (4 x 100 ml) og ga N-metyl- brommaleimid som et beige faststoff. Utbytte = 41,4 g (73 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,95 (1H, s, CH), 3,07 (3H, s, NCH3).
B. Generell syntesemetode for fremstilling av 3-aryl-1-metyl-pyrrol-2,5-dioner
Ifølge trinn c i Reaksjonsskjema 14 tilveiebringer det følgende en generell fremgangsmåte for syntese av 3-aryl-1-metyl-pyrrol-2,5-dioner. N-Metyl-brommaleimid (20 ml av en 0,5 M løsning i 1,4-dioksan, 1,96 g netto, 10 mmol), arylboronsyre (11 mmol, 1,1 ekv.), cesiumfluorid (3,4 g, 22 mmol, 2,2 ekv.) og [1,1’-bis-(difenylfosphino)ferrocen]-palladium(II)klorid (0,4 g, 0,5 mmol, 5 mol%) ble rørt ved 40 ºC i mellom 1 og 6 timer. Reaksjonene ble filtrert, faste stoffer vasket med 1,4-dioksan (5 ml) og løsningsmidler fjernet i vakuum (to av de faste bestanddeler krevde en ekstra vask med diklormetan på dette trinn). Restene ble tatt opp i DCM (5 ml) og deretter renset enten ved passering gjennom en flash- silikakromatografipatron (20 g silika) eller ved kolonnekromatografi (30 g silika, eluert med 4:1 heksan:etylacetat og deretter 2:1 heksan:etylacetat). Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og ga de riktige råprodukter som faststoffer. Forbindelsene vist nedenfor (NMR-data også oppført nedenfor) ble fremstilt ved bruk av den forutgående generelle fremgangsmåte:
(1) 3-(3,4-Difluorfenyl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 1,4 g (61 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,81 (1H, m, ArH), 7,72-7,68 (1H, m, ArH), 7,29-7,20 (1H, m, ArH), 6,71 (1H, s, CH), 3,07, (3H, s, NCH3); MS (m/z) 224 [MH<+>].
(2) 3-(3-Fluor-4-metylfenyl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 1,2 g (53 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,65-7,59 (2H, m, ArH), 7,28-7,21 (1H, obs t, J = 8,1 Hz, ArH), 6,69 (1H, s, CH), 3,06 (3H, s, NCH3), 2,32-2,31 (3H, d, J = 2,3 Hz, ArCH3); MS (m/z) 220 [MH<+>].
(3) 3-(4-Fluor-3-metylfenyl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 1,4 g (62 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,80-7,76 (2H, m, ArH), 7,12-7,06 (1H, obs t, J = 8,9 Hz, ArH), 6,67 (1H, s, CH), 3,08 (3H, s, NCH3), 2,33 (3H, d, J = 1,8 Hz, ArCH3); MS (m/z) 220 [MH<+>].
(4) 3-(2,4-Difluorfenyl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 1,8 g (78 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,39-8,31 (1H, m, ArH), 7,02-6,89 (3H, m, 2xArH, CH), 3,08 (3H, s, NCH3); MS (m/z) 236 [MH<+>].
(5) 3-(2,4-Diklorfenyl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 2,0 g (76 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,70-7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 7,52 (1H, d, J = 1,9 Hz, ArH), 7,37-7,33 (1H, m, ArH), 7,02 (1H, s, CH), 3,09 (3H, s, NCH3); MS (m/z) 256 [MH<+>].
(6) 3-(2-Metoksynaftalen-6-yl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 1,30 g, (65%);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (br s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,09 (s, 3H).
(7) 3-(2-Etoksynaftalen-6-yl)-1-metyl-pyrrol-2,5-dion
Utbytte = 1,02 g, (48%);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,17 (q, 2H, J=7Hz), 3,10 (s, 3H), 1,49 (t, 3H, J=7Hz); MS (M+1) 282,1.
C. Generell syntesemetode for fremstilling av 1-aryl-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dioner
Ifølge trinn d i Reaksjonsskjema 14 ble trimetylsulfoksoniumklorid (1,2 ekv.) og natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 1,2 ekv.) oppslemmet i THF (50 vol) og varmet ved tilbakeløp (66 ºC) i 2 timer. Reaksjonsblandingene ble avkjølt til 50 ºC og en løsning av 1-metyl-3-(aryl)pyrrol-2,5-dion (1 ekv.) i THF (10 ml) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonene ble varmet ved 50 ºC i mellom 2 og 4 timer og deretter ved 65 ̊C i 2 timer til om nødvendig (bedømt ved forsvinning av utgangsmateriale ifølge TLC), og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingene ble behandlet ved tilsetning av IMS (5 ml) og løsningsmidlene fjernet i vakuum. Restene ble tatt opp i DCM (35 ml) og vasket med vann (3 x 35 ml). Kombinerte vandige vasker ble tilbake-ekstrahert med DCM (15 ml), organiske porsjoner slått sammen og løsningsmiddel fjernet i vakuum. Reaksjonene ble renset ved kolonnekromatografi (30 g silika under eluering med økende polare fraksjoner av etylacetat i heksan) og løsningsmidler fjernet i vakuum og ga 3-metyl-1-(aryl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dionene som rå faststoffer. Forbindelsene vist nedenfor (NMR-data også oppført nedenfor) ble fremstilt ved bruk av den forutgående generelle fremgangsmåte:
(1) 1-(3,4-Difluorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 0,6 g (40 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,26 (1H, m, ArH), 7,20-7,07 (2H, m, ArH), 2,92 (3H, s, NCH3), 2,75-2,71 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 3,7 Hz, CH), 1,87-1,85 (1H, obs t, J = 4,2 Hz, CH2), 1,81-1,77 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz, CH2); MS (m/z) 238 [MH<+>].
(2) 1-(3-Fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 0,2 g (16 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,19-7,14 (1H, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,10-7,02 (2H, m, ArH), 2,91 (3H, s, NCH3), 2,71-2,67 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,0 Hz, CH), 2,25 (3H, d, J = 1,9 Hz, ArCH3), 1,87-1,78 (2H, m, CH2); MS (m/z) 234 [MH<+>].
(3) 1-(4-Fluor-3-metylfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 0,5 g (33 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,25-7,21 (1H, m, ArH), 7,19-7,14 (1H, m, ArH), 7,02-6,96 (1H, t, J = 9,0 Hz), 2,92 (3H, s, NCH3), 2,69-2,65 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 4,1 Hz, CH), 2,27-2,26 (3H, d, J = 2,2 Hz, ArCH3), 1,84-1,77 (2H, m, CH2); MS (m/z) 234 [MH<+>].
(4) 1-(2,4-Difluorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 0,7 g (36 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,20 (1H, m, ArH), 6,94-6,79 (2H, m, ArH), 2,92 (3H, s, NCH3), 2,65-2,61 (1H, dd, J = 7,7 Hz, 4,1 Hz, CH), 1,89-1,83 (2H, m, CH2); MS (m/z) 238 [MH<+>].
(5) 1-(2,4-Diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 1,0 g (47 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,44 (1H, s, ArH), 7,29-7,28 (2H, m, ArH), 2,94 (3H, s, NCH3), 2,62-2,58 (1H, dd, J = 7,7 Hz, 4,8 Hz, CH), 1,95-1,91 (2H, m, CH2); MS (m/z) 270 [MH<+>].
(6) 1-(2-Metoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 580 mg, (41%)); MS (M+1) 282,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,79 (m, 1H), 7,69-7,76 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 2H).
(7) 1-(2-Etoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Utbytte = 360 mg, (39%));<1>H NMR (CDCl3) δ 7,78 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,15 (q, 2H, J=7Hz), 2,95 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 1,91 (m, 2H); MS (M+1) 296,1.
D. Generell syntesemetode for fremstilling av 1-aryl-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorider
Ifølge trinn e og f i Reaksjonsskjema 14 ble boran (1 M kompleks i THF, 5 ekv.) avkjølt til < 0 ºC og en løsning av 3-metyl-1-(aryl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (1 ekv.) i THF (10 vol.) tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt < 0 ºC.
Reaksjonene ble oppvarmet til romtemperatur i 15 minutter og deretter varmet ved tilbakeløp (67 ºC) i 2 timer. Reaksjonene ble avkjølt til < 0 ºC og behandlet ved dråpevis tilsetning av 6 M HCl (5 vol., temperaturen holdt < 0 ºC). Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og de resulterende hvite rester gjort basiske ved tilsetning av 5 M NaOH (25 ml) og ekstrahert med DCM (2 x 20 ml). De organiske deler ble vasket med vann (3 x 30 ml) og deretter inndampet i vakuum til ~ 1 ml volum. De resulterende oljer ble renset ved kolonnekromatografi (15 g silika under eluering med DCM og deretter 5 % MeOH i DCM), hvilket ga de rå frie baser. Prøver ble oppløst i dietyleter (1 ml), og 1 M HCl i eter (10 ml) ble tilsatt. De resulterende hvite fellinger ble lagret ved -20 ̊C i 16 timer og deretter sentrifugert. Eter ble helt fra og de faste bestanddeler vasket med tre ytterligere porsjoner av eter (materiale isolert ved sentrifugering og eter dekantert etter hver vask). Materialene ble tørket i vakuum ved 30 ºC og ga de riktige produkter som hvite faststoffer. Forbindelsene vist nedenfor (NMR-data også oppført nedenfor) ble fremstilt ved bruk av de generelle prosedyrer beskrevet ovenfor:
(1) 1-(3,4-Difluorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,07-6,95 (1H, m, ArH), 6,92-6,79 (2H, m, ArH), 3,23-3,20 (1H, d, J = 8,8 Hz, CH2), 3,04-3,01 (1H, d, J = 8,8 Hz, CH2), 2,48-2,42 (2H, m, CH2), 2,32 (3H, s, NCH3), 1,62-1,58 (1H, m, CH), 1,39-1,38 (1H, m, CH2) 0,74-0,70 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,4 Hz, CH2).
Hydrokloridsalt: Utbytte = 175 mg (28 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12,16 (1H, br-s, N<+>H), 7,26-6,95 (3H, m, ArH), 3,95 (1H, br-s, CH2), 3,80 (1H, br-s, CH2), 3,53 (1H, br-s, CH2), 3,42 (1H, br-s, CH2), 2,92 (3H, s, NCH3), 2,10 (1H, br-s, CH2), 1,95 (1H, br-s, CH), 113 (1H, br-s, CH2);<13>C NMR (75 mHz, CDCl3) δ 151,67, 151,03, 148,51, 147,90, 134,70, 123,77, 123,64, 117,64, 117,42, 116,88, 116,65, 60,10, 56,96, 41,12, 30,63, 23,26, 15,29; MS (m/z) 210 [MH<+>]; LC-renhet 96,3 %.
(2) 1-(3-Fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,13-7,03 (2H, m, ArH), 6,80-6,75 (1H, m, ArH), 3,28-3,25 (1H, d, J = 8,9 Hz, CH2), 3,08-3,05 (1H, d, J = 8,8 Hz, CH2), 2,55-2,52 (1H, d, J = 8,5 Hz, CH2), 2,47-2,43 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 3,3 Hz, CH2) 2,36 (3H, s, NCH3), 2,22 (3H, s, ArCH3), 1,67-1,62 (1H, m, CH), 1,43-1,39 (1H, m, CH2) 0,79-0,75 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,4 Hz, CH2).
Hydrokloridsalt: Utbytte = 66 mg (30 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12,12 (1H, br-s, N<+>H), 7,07-7,02 (1H, t, J = 7,9 Hz, ArH), 6,87-6,80 (2H, m, ArH), 3,94-3,91 (1H, d, J = 9,2 Hz, CH2), 3,78-3,75 (1H, d, J = 8,8 Hz, CH2), 3,44-3,39 (1H, m, CH2), 3,36 3,34 (1H, m, CH2), 2,88 (3H, s, NCH3), 2,14 (3H, s, ArCH3), 2,07-2,04 (1H, m, CH2), 1,91-1,88 (1H, m, CH), 1,10-1,05 (1H, obs t, J = 7,6 Hz, CH2);<13>C NMR (75 mHz, CDCl3) δ 162,68, 159,43, 137,39, 137,29, 131,69, 131,61, 124,01, 123,79, 122,44, 122,40, 113,92, 113,63, 59,88, 56,85, 40,75, 30,71, 23,17, 15,48, 13,91; MS (m/z) 206 [MH<+>]; LC-renhet 93,1 %.
(3) 1-(4-Fluor-3-metylfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,97-6,94 (1H, m, ArH), 6,93-6,88 (2H, m, ArH), 3,28-3,25 (1H, d, J = 8,4 Hz, CH2), 3,08-3,05 (1H, d, J = 8,5 Hz, CH2), 2,52-2,45 (2H, m, CH2), 2,35 (3H, s, NCH3), 2,24 (3H, s, ArCH3), 1,64-1,59 (1H, m, CH), 1,38-1,35 (1H, obs t, J = 4,3 Hz, CH2) 0,76-0,72 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,4 Hz, CH2).
Hydrokloridsalt: Utbytte = 134 mg (26 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12,21 (1H, br-s, N<+>H), 6,99-6,93 (2H, m, ArH), 6,90-6,84 (1H, t, J = 8,8 Hz, ArH), 3,98-3,93 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 5,1 Hz, CH2), 3,83-3,78 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 4,9 Hz, CH2), 3,41-3,34 (1H, m, CH2), 3,27-3,21 (1H, obs t, J = 9,4 Hz CH2), 2,87-2,85 (3H, d, J = 4,5 Hz, NCH3), 2,18 (3H, s, ArCH3) 2,07-2,03 (1H, m, CH2), 1,92-1,87 (1H, m, CH), 1,09-1,04 (1H, obs t, J = 7,5 Hz, CH2);<13>C NMR (75 mHz, CDCl3) δ 162,00, 158,75, 133,04, 132,99, 130,45, 130,37, 126,18, 126,08, 125,33, 125,09, 115,32, 115,02, 60,37, 56,99, 40,85, 30,71, 22,73, 15,25, 14,28; MS (m/z) 206 [MH<+>]; LC-renhet 98,6 %.
(4) 1-(2,4-Difluorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,18-7,13 (1H, m, ArH), 6,78-6,68 (2H, m, ArH), 3,20-3,16 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 1,4 Hz, CH2), 3,08-3,05 (1H, d, J = 8,5 Hz, CH2), 2,55-2,51 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 3,3 Hz, CH2), 2,40-2,37 (1H, d, J = 8,4 Hz, CH2), 2,32 (3H, s, NCH3), 1,65-1,60 (1H, m, CH), 1,35-1,32 (1H, obs t, J = 4,3 Hz, CH2) 0,72-0,68 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,4 Hz, CH2).
Hydrokloridsalt: Utbytte = 136 mg (19 %);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12,20 (1H, br-s, N<+>H), 7,22-7,17 (1H, m, ArH), 6,89-6,75 (2H, m, ArH), 3,94-3,85 (2H, m, CH2), 3,37-3,35 (1H, d, J = 8,1 Hz, CH2), 3,17-3,14 (1H, d, J = 10,6 Hz, CH2), 2,85 (3H, s, NCH3), 2,13 (1H, br-s, CH2), 1,92-1,87 (1H, m, CH), 1,18-1,13 (1H, obs t, J = 7,9 Hz, CH2);<13>C NMR (75 mHz, CDCl3) δ 164,29, 164,13, 163,75, 163,59, 160,97, 160,81, 160,45, 160,29, 131,91, 131,85, 120,51, 120,27, 111,84, 111,50, 104,47, 104,13, 103,79, 59,76, 56,90, 41,03, 26,69, 22,42, 13,37; MS (m/z) 210 [MH<+>]; LC-renhet 95,1 %.
(5) 1-(2,4-Diklorfenyl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,16 (3H, m, ArH), 3,16-3,13 (1H, d, J = 8,8 Hz, CH2), 3,11-3,08 (1H, d, J = 8,8 Hz, CH2), 2,70-2,66 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 3,7 Hz, CH2), 2,45-2,43 (1H, d, J = 8,5 Hz, CH2), 2,35 (3H, s, NCH3), 1,66-1,61 (1H, m, CH), 1,41-1,38 (1H, obs t, J = 4,4 Hz, CH2) 0,74-0,70 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,4 Hz, CH2).
(6) 1-(2-Metoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base:. Utbytte = 276 mg, (61%) som et hvitt faststoff. MS(M+1) 254,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,62-7,68 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,91 (m, 1H).
Hydrokloridsalt: Utbytte = 155 mg, (77%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 254,2.
<1>H NMR (CDCl3) δ 12,56 (br s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 2,90 (d, 2H, J=5Hz), 2,24 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,26 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 158,18, 133,92, 132,89, 129,22, 128,87, 127,83, 126,15, 125,43, 119,81, 105,85, 60,76, 57,52, 55,55, 41,45, 31,77, 23,23, 16,11.
(7) 1-(2-Etoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Fri base: Utbytte = 192 mg, (65%) som et hvitt faststoff.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,64 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 4,13 (q, 2H, J=7Hz), 3,41 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,47 (t, 3H, J=7Hz), 0,91 (m, 1H); MS (M+1) 268,2.
Hydrokloridsalt: Utbytte = 172 mg, (81%) som et hvitt faststoff.<1>H NMR (CDCl3) δ 12,50 (br s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J=7Hz), 3,93 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,90 (d, 3H, J=5Hz), 2,22 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,45 (t, 3H, J=7Hz), 1,26 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 157,50, 133,96, 132,76, 129,17, 128,81, 127,79, 126,14, 125,37, 120,09, 106,61, 63,75, 60,77, 57,54, 41,46, 31,77, 23,21, 16,09, 14,98; MS (M+1) 268,2.
Eksempel IX
Fremstilling av 1-aryl-3-etyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorider
ved bruk av Reaksjonsskjema 15
A. Syntese av 3-brom-1-etylmaleimid
En avkjølt (5<o>C) løsning av N-etylmaleimid (20 g, 0,16 mol) i karbontetraklorid (20 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis over 45 min med brom (23 g, 0,14 mol) ved en hastighet som holdt satstemp. <10<o>C. Blandingen ble rørt ved 5<o>C i 2 timer.
Diklormetan (20 ml) ble satt til reaksjonen, og N2ble boblet gjennom reaksjonen i 15 min for å fjerne overskudd av brom. Reaksjonen ble blåst tørr med en stabil strøm av N2og deretter tatt opp i etanol. Vannfritt natriumacetat (12,3 g, 0,15 mol) ble tilsatt, og reaksjonen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og resten tatt opp i metylenklorid (300 ml), filtrert og inndampet i vakuum og ga en oransje olje. Rent 3-brom-1-etylmaleimid ble oppnådd fra omkrystallisering i kloroform og ga et gulaktig faststoff (26 g, 82%). NO MS (M+1) topp observert.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,20 (t, J=7,22 Hz, 3 H), 3,62 (q, J=7,22 Hz, 2 H), 6,85 (s, 1 H).
B. Syntese av 1-(3,4-difluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (1,0 g, 5 mmol) og 3,4-difluorfenylboronsyre (850 mg, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), og deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 45 min. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (973 mg, 84%) som et lyst gult faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 160 mg, 4,0 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetyl sulfoksoniumklorid (0,58 g, 4,5 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (937 mg, 4,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produkt- blandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4), og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (429 mg, 42%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,09 - 1,16 (m, 3 H) 1,21 - 1,31 (m, 1 H) 1,73 - 1,87 (m, 2 H) 2,72 (dd, J=8,00, 3,90 Hz, 1 H) 3,40 - 3,53 (m, 2 H) 7,05 - 7,22 (m, 2 H) 7,26 - 7,34 (m, 1 H).
En rørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (16 ml, 16 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomprodukt ovenfor (429 mg, 1,7 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). De kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4), og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(3,4-difluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (105 mg, 21%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 224.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,08 - 1,19 (m, J=6,64, 6,64 Hz, 1 H) 1,49 (t, 3 H) 1,71 - 1,86 (m, 1 H) 1,90 - 2,03 (m, 1 H) 2,30 (dd, 1 H) 3,00 - 3,42 (m, 4 H) 3,89 (dd, 1 H) 4,06 (dd, 1 H) 6,69 - 7,20 (m, 3 H).
<13>C NMR (CDCl3) δ� 10,99, 16,31, 22,96, 30,42, 51,17, 55,07, 58,31, 116,85, 117,75, 123,82, 135,79, 148,65, 149,29, 150,63,151,28.
C. Syntese av 1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (1,09 g, 5 mmol) og 3-klor-4-fluorfenylboronsyre (945 mg, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 45 min. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (1,0 g, 83%) som et lyst gult faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 160 mg, 3,95 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med tr imetylsulfoksoniumklorid (0,56 g, 4,3 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (1,0 g, 3,95 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produkt- blandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml), og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, og deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (567 mg, 54%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,09 - 1,16 (m, 3 H) 1,21 - 1,31 (m, 1 H) 1,73 - 1,87 (m, 2 H) 2,72 (dd, J=8,00, 3,90 Hz, 1 H) 3,40 - 3,53 (m, 2 H) 7,05 - 7,22 (m, 2 H) 7,26 - 7,34 (m, 1 H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (10,5 ml, 10,5 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomprodukt ovenfor (560 mg, 2,1 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4), og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (100 mg, 20%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 240,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,13 - 1,20 (m, 1 H) 1,51 (t, J=7,22 Hz, 3 H) 1,93 - 2,02 (m, 1 H) 2,36 (dd, J=6,64, 4,69 Hz, 1 H) 2,95 - 3,30 (m, 4 H) 3,92 (dd, J=10,84, 5,17 Hz, 1 H) 4,10 (dd, J=10,93, 5,27 Hz, 1 H) 7,01 - 7,15 (m, 2 H) 7,23 (dd, J=6,74, 2,25 Hz, 1 H).
<13>C NMR (CDCl3) δ� 11,22, 16,63, 22,99, 31,42, 55,52, 58,68, 124,82, 126,25, 126,49, 126,96, 127,82, 129,06, 132,68, 133,44, 135,59.
D. Syntese av 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (1,0 g, 5 mmol) og 3-fluor-4-metylfenyl-boronsyre (830 mg, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), og deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 45 min. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (888 mg, 80%) som et lyst gult faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 152 mg, 3,8 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,59 g, 4,2 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (888 mg, 3,81 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4), og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan, satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (297 mg, 31%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,13 (t, J=7,13 Hz, 3 H) 1,73 - 1,84 (m, 2 H) 2,24 - 2,29 (m, J=1,95 Hz, 1 H) 2,68 (dd, J=8,00, 3,90 Hz, 1 H) 3,42 - 3,53 (m, 2 H) 7,01 - 7,12 (m, 2 H) 7,18 (t, J=7,91 Hz, 1 H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (9,6 ml, 9,6 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (297 mg, 1,2 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad, og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4), og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), og deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid(165 mg, 63%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 220.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,13 (t, J=7,61 Hz, 1 H) 1,48 (t, J=7,22 Hz, 3 H) 1,91 - 2,00 (m, 1 H) 2,20 - 2,23 (m, J=1,76 Hz, 3 H) 2,25 (dd, J=6,64, 4,69 Hz, 1 H) 3,13 - 3,24 (m, 3 H) 3,24 - 3,36 (m, 1 H) 3,87 (dd, J=10,93, 5,27 Hz, 1 H) 4,05 (dd, J=10,84, 5,37 Hz, 1 H) 6,76 - 6,88 (m, 2 H) 7,03 - 7,16 (m, 1 H).<13>C NMR (CDCl3) δ 11,13, 14,40, 16,54, 23,05, 30,69, 51,49, 55,26, 58,39, 113,92, 122,62, 124,36, 132,11, 137,89, 160,27, 162,72.
E. Syntese av 1-(3-metyl-4-fluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (1,0 g, 5 mmol) og 3-metyl-4-fluorfenyl-boronsyre (830 mg, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), og deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 45 min. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtrat inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (982 mg, 88%) som et lyst gult faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 170 mg, 4,2 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,60 g, 4,6 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (982 mg, 4,2 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produkt- blandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan, satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1 og deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (460 mg, 50%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,13 (t, J=7,13 Hz, 3 H) 1,73 - 1,84 (m, 2 H) 2,24 - 2,29 (m, J=1,95 Hz, 1 H) 2,68 (dd, J=8,00, 3,90 Hz, 1 H) 3,42 - 3,53 (m, 2 H) 7,01 - 7,12 (m, 2 H) 7,18 (t, J=7,91 Hz, 1 H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (15 ml, 15 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (470 mg, 1,9 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(3-metyl-4-fluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (400 mg, 89%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 220.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,10 (t, J=7,61 Hz, 1 H) 1,47 (t, J=7,22 Hz, 3 H) 1,88 - 1,97 (m, 1 H) 2,18 - 2,21 (m, 1 H) 2,21 - 2,23 (m, J=2,54, 2,54 Hz, 3 H) 3,10 - 3,22 (m, 3 H) 3,23 - 3,33 (m, 1 H) 3,86 (dd, J=11,03, 5,37 Hz, 1 H) 4,03 (dd, J=10,93, 5,47 Hz, 1 H) 6,87 - 7,03 (m, 3 H).<13>C NMR (CDCl3) δ 11,13, 14,76, 16,05, 22,60, 30,71, 51,47, 55,39, 58,87, 115,61, 125,67, 126,44, 130,74, 133,59, 159,54, 161,98.
F. Syntese av 1-(2,4-difluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (0,7 g, 3,43 mmol) og 2,4-difluorfenyl-boronsyre (0,85 g, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 0,5 h og ved 45<o>C i 30 min og deretter ved 65<o>C i 45 min. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid 60% og etylacetat 40%), hvilket ga et gulaktig faststoff som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (922 mg, 80%) som gulaktig faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 155 mg, 3,89 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetyl -sulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (922 mg, 3,89 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan, satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, og deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (460 mg, 59%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,14 (t, J=7,13 Hz, 3 H) 1,76 - 1,83 (m, 1 H) 1,83 - 1,93 (m, 1 H) 2,61 (dd, J=8,40, 3,71 Hz, 1 H) 3,41 - 3,55 (m, 2 H) 6,77 - 6,95 (m, 2 H) 7,27 - 7,37 (m, 1 H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (16 ml, 16 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (460 mg, 2,2 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad, og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4), og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(2,4-difluorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (250 mg, 62%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 224.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,15 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 1,46 (t, J=7,22 Hz, 3 H) 1,84 - 1,93 (m, 1 H) 2,17 - 2,25 (m, 1 H) 3,06 - 3,21 (m, 3 H) 3,27 - 3,36 (m, 1 H) 3,84 - 3,99 (m, 2 H) 6,68 - 6,88 (m, 2 H) 7,14 - 7,25 (m, 1 H).<13>C NMR (CDCl3) δ� 11,04, 13,78, 22,38, 26,60, 51,46, 55,16, 58,09, 104,50, 112,05, 132,29.
G. Syntese av 1-(2,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (0,7 g, 3,43 mmol) og 2,4-diklorfenylboronsyre (1,03 g, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), og deretter rørt ved romtemperatur i 0,5 h og ved 45<o>C i 30 min, deretter ved 65<o>C i 45 min. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid 60% og etylacetat 40%), hvilket ga et gulaktig faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid- mellomprodukt (1,32 g, 87%) som gulaktig faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 165 mg, 4,1 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetyl -sulfoksoniumklorid (0,58 g, 4,5 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (1,1 g, 4,1 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan, satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (603 mg, 52%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,15 (t, 3 H) 1,86 (dd, J=4,88, 3,71 Hz, 1 H) 1,93 (dd, J=8,20, 4,88 Hz, 1 H) 2,57 (dd, J=8,30, 3,81 Hz, 1 H) 3,44 - 3,53 (m, 2 H) 7,29 (d, J=1,17 Hz, 2 H) 7,45 (t, J=1,17 Hz, 1 H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (5 ml, 5 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (200 mg, 0,7 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad, og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4), og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(2,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (115 mg, 47%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 256,1.<1>H NMR (CDCl3) δ� 1,16 - 1,23 (m, 1 H) 1,47 (t, J=6,44 Hz, 3 H) 1,87 - 1,93 (m, 1 H) 2,23 - 2,31 (m, 1 H) 3,10 - 3,28 (m, 3 H) 3,36 - 3,48 (m, 1 H) 3,81 - 3,98 (m, 2 H) 7,19 - 7,32 (m, 3 H).<13>C NMR (CDCl3) δ� 11,13, 14,34, 23,43, 30,37, 51,57, 55,36, 57,48, 128,15, 129,96, 133,00, 133,69, 135,27, 136,11.
H. Syntese av 1-(naftalen-2-yl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-etylmaleimid (1,0 g, 5 mmol) og naftalen-2-boronsyre (930 mg, 5,4 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,6 g, 10,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 45 min. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (925 mg, 75%) som et lyst gult faststoff.
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 145 mg, 3,68 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetyl -sulfoksoniumklorid (0,52 g, 4,05 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (925 mg, 3,68 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (466 mg, 48%) som en meget lys gul olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,16 (t, J=7,13 Hz, 3 H) 1,82 - 1,90 (m, 1 H) 1,95 (dd, J=8,20, 4,69 Hz, 1 H) 2,80 (dd, J=8,20, 3,71 Hz, 1 H) 3,43 - 3,59 (m, 2 H) 7,43 - 7,54 (m, 3 H) 7,73 - 7,92 (m, 4 H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (16 ml, 16 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (466 mg, 1,76 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad, og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(naftalen-2-yl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (110 mg, 20%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 238.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,29 (t, J=7,42 Hz, 1 H) 1,53 (t, J=6,44 Hz, 3 H) 2,07 - 2,14 (m, 1 H) 2,33 - 2,41 (m, 1 H) 3,16 - 3,26 (m, 2 H) 3,26 - 3,38 (m, 2 H) 3,95 (d, 1 H) 4,20 (d, J=7,22 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,42 - 7,54 (m, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 7,73 - 7,86 (m, 3 H).<13>C NMR (CDCl3) δ 158,83, 156,34, 135,62, 129,93, 127,57, 121,54, 117,17, 59,78, 57,35, 53,99, 30,68, 23,06, 19,05, 16,29.
Eksempel X
Fremstilling av 1-aryl-3-isopropyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorider
ved bruk av Reaksjonsskjema 16
A. Syntese av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av maleinsyre-anhydrid (29,4 g, 0,30 mol) i vannfri eter (150 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis over 45 min med en løsning av isopropylamin (35,5 g, 0,60 mol) i vannfri eter (100 ml) ved en hastighet som holdt satstemp. <20<o>C. Blandingen ble deretter rørt ved 10<o>C i 15 min, filtrert og filterkaken renset med vannfri eter og tørket i vakuum, hvilket ga et hvitt faststoff. Dette ble tatt opp i eddiksyre-anhydrid (250 ml), behandlet med vannfritt natriumacetat (12,3 g, 0,15 mol), og oppvarmet til 75<o>C med røring i 4,5 h, deretter ved 100<o>C i 1,5 h. Blandingen ble inndampet i vakuum og resten tatt opp i metylenklorid (300 ml), vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (200 ml), vann (200 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Resten ble destillert (ca. 5 mm trykk), hvilket ga to produkter; et N-isopropylmaleimid som destillerte ved 82<o>C (13,0 g), det andre et acetat-addukt av N-isopropylmaleimid som destillerte ved 154<o>C (12,9 g). Acetat-adduktet ble oppløst i 4:1 acetonitril/trietylamin (100 ml), oppvarmet til 65<o>C i 4 h, og deretter inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom et sjikt av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga ytterligere 3,5 g N-isopropylmaleimid .
Totalutbyttet var 16,5 g N-isopropylmaleimid (40%).
En omrørt iskald løsning av N-isopropylmaleimid (16,4 g, 0,118 mol) i karbontetraklorid (12 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med brom (6,41 ml, 0,25 mol) ved en hastighet som holdt satstemp. <9<o>C, deretter rørt ved 3<o>C i 2 h, hvorunder blandingen dannet en fast kake. Kaken ble holdt under en strøm av nitrogen som fikk overskudd av brom og CCl4til å fordampe. Reaksjonsblandingen ble deretter plassert under vakuum for å fjerne det gjenværende løsningsmiddel. Etanol (100 ml) ble satt til kolben, etterfulgt av natriumacetat (11 g, 0,134 mol), og blandingen ble tilbakeløpskokt i 16 h under røring. Den avkjølte løsning ble filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med metylenklorid), og filtratet inndampet i vakuum, oppløst i metylenklorid, filtrert gjennom et sjikt av alumina (eluert med metylenklorid), og gjeninndampet i vakuum. Resten ble oppløst i 2:1 petrol- eter/metylenklorid, satt på en kolonne av silikagel, og eluert i rekkefølge med 2:1 petroleter/CH2Cl2, 1:1 petroleter/CH2Cl2, og CH2Cl2alene, hvilket ga foreliggende forbindelse (16,45 g, 64% utbytte) som et lyst gult, lavsmeltende faststoff. NO MS (M+1) topp observert.<1>H NMR (CDCl3) δ 6,78 (s, 1H), 4,30-4,40 (m, 1H), 1,37 (d, 6H, J=8Hz))
B. Syntese av 1-(2,4-diklorfenyl)-3-etyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og 3,4-difluorfenylboronsyre (987 mg, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 3 h. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (1,024 g, 82%) som et meget lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,83 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 1,43 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 140 mg, 3,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (879 mg, 3,5 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (793 mg, 85%) som et hvitt faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,29 (m, 1H), 7,07-7,20 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 1,71-1,76 (m, 2H), 1,34 (m, 6H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (21 ml, 21 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (780 mg, 2,94 mmol) i vannfritt THF (14 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad, og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (12 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (30 ml) og eter (60 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (60 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (2X35 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum.
Resten ble oppløst i metanol (30 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (10 ml), rørt ved romtemperatur i 60 h (bare 16 h nødvendig), og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum, og resten ble gnidd ut med eter inneholdende litt acetonitril, hvilket ga 1-(3,4-difluorfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (585 mg, 73%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 238,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,08 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,51 (d, 6H, J=6Hz), 1,10 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ�151,82, 149,34, 135,59, 123,85, 118,08, 116,89, 59,75, 57,30, 53,97, 30,80, 23,19, 19,04, 16,34.
C. Syntese av 1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og 3-klor-4-fluorfenylboronsyre (1,09 g, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 45 min. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (1,10 g, 82%) som et lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,03 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,43 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 140 mg, 3,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (937 mg, 3,5 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4), og inndampet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan, satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, deretter 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (628 mg, 64%) som en meget lys gul olje. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,48 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,34 (m, 6H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (16 ml, 16 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (620 mg, 2,2 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 16 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid (520 mg, 81%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 254,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,25 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,50 (d, 6H, J=7Hz), 1,10 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ� 158,83, 156,34, 135,62, 129,93, 127,57, 121,54, 117,17, 59,78, 57,35, 53,99, 30,68, 23,06, 19,05, 16,29.
D. Syntese av 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og 3-fluor-4-metylfenylboronsyre (962 mg, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 1 h. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et gult faststoff som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (1,11 g, 90%) som et lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,60 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 2,32 (br s, 3H), 1,43 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 140 mg, 3,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (866 mg, 3,5 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 2:1, og 3:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (633 mg, 69%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 262,1.
<1>H NMR (CDCl3) δ 7,17 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,26 (br s, 3H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,34 (m, 6H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (17 ml, 17 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (619 mg, 2,37 mmol) i vannfritt THF (11 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (10 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (2X30 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (23 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 60 h (krever bare 14 h) og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (538 mg, 84%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 234,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,11 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,32(m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,94 (s, 1H), 1,51 (d, 6H, J=7Hz), 1,10 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 132,13, 124,39, 124,22, 122,68, 114,06, 113,84, 59,68, 57,22, 53,98, 30,88, 23,16, 19,02, 16,58, 14,41.
E. Syntese av 1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-(2-propyl)-3- azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og 4-fluor-3-metylfenylboronsyre (962 mg, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 1 h. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (1,14 g, 92%) som et meget lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,77 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,32 (br s, 3H), 1,43 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 140 mg, 3,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (866 mg, 3,5 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Den gjenværende oljen ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, deretter 2:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (510 mg, 56%) som en fargeløs olje. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,23 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,27 (br s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,34 (m, 6H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (7,5 ml, 7,5 mmol) under N2ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (268 mg, 1,026 mmol) i vannfritt THF (5 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (5 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (15 ml) og eter (30 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (30 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (2X15 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum.
Resten ble oppløst i metanol (12 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (4 ml) og rørt ved romtemperatur i 14 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (230 mg, 83%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 234,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 6,96 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,17(m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,52 (d, 6H, J=7Hz), 1,09 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 161,52, 159,56, 133,69, 130,66, 126,39, 125,50, 115,48, 59,48, 57,57, 53,98, 30,70, 22,57, 18,87, 15,83, 14,58.
F. Syntese av 1-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og 2,4-difluorfenylboronsyre (987 mg, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), og deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 60<o>C i 1 h. Blandingen ble så avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml).
Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et lyst gult faststoff, som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (941, 75%) som et meget lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,33 (m, 1H), 6,88-7,02 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,43 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 140 mg, 3,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetylsulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (879 mg, 3,5 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan og satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1, 3:2, og 2:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimid-mellomprodukt (292 mg, 32%) som et lyst gult faststoff. MS (M+1) 266,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,31 (m, 1H), 6,82-6,92 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,35 (m, 6H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (8 ml, 8 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (290 mg, 1,093 mmol) i vannfritt THF (5 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (5 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (15 ml) og eter (30 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (30 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (20 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (15 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (5 ml) og rørt ved romtemperatur i 60 h (bare 14 h nødvendig) og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (280 mg, 94%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 238,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,21 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,49 (m, 6H), 1,14 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 164,19, 161,70, 132,36, 121,03, 112,13, 104,48, 59,33, 56,71, 53,61, 26,77, 22,61, 18,82, 13,69.
G. Syntese av 1-(2,4-diklorfenyl)-3-(2-propyl)-3- azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og 2,4-diklorfenylboronsyre (1,19 g, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 60<o>C i 1 h. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga en lys gul olje som ble gnidd ut med kald petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomprodukt (1,038 g, 73%) som et hvitt faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,68 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,44 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 140 mg, 3,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetyl -sulfoksoniumklorid (0,55 g, 4,25 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (995 mg, 3,5 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 3 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i 1:1 metylenklorid/heptan, satt på en silikagelkolonne og eluert med 1:1 og deretter 2:1 metylenklorid/heptan, hvilket ga bisyklisk diimidmellomprodukt (523 mg, 50%) som et lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,44 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,35 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (12 ml, 12 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (498 mg, 1,67 mmol) i vannfritt THF (8 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (7 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff, som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (20 ml) og eter (40 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (40 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (2X25 ml), tørket (Mg2SO4), og inndampet i vakuum.
Resten ble oppløst i metanol (15 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (5 ml) og rø rt ved romtemperatur i 60 h (bare 14 h nødvendig) og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(2,4-diklorfenyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (347 mg, 68%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 270,1.<1>H NMR (CDCl3) δ� 7,39 (d, 1H, J=2Hz), 7,29 (d, 1H, J=8Hz), 7,23 (dd, 1H, J=8Hz,2Hz), 3,83 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,50 (m, 6H), 1,16 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 136,06, 135,20, 133,78, 133,76, 129,92, 128,12, 59,36, 56,03, 53,73, 30,46, 23,51, 18,94, 14,25.
H. Syntese av 1-(2-naftyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 3-brom-1-(1-metyletyl)maleimid (1,09 g, 5 mmol) og naftalen-2-boronsyre (1,08 g, 6,25 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset med en strøm av nitrogen i 10 min, behandlet med cesiumfluorid (1,8 g, 11,8 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(0,25 g, 0,3 mmol), deretter rørt ved romtemperatur i 1 h og ved 40<o>C i 2 h. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>(rens av filterkake med metylenklorid) og det brune filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert gjennom en kolonne av silikagel (eluert med metylenklorid), hvilket ga et faststoff som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomproduktet (1,045 g, 79%) som et lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,67 (br s, 1H), 7,75-7,95 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 1,47 (d, 6H, J=7Hz).
En omrørt suspensjon av natriumhydrid-oljedispersjon (60%, 120 mg, 3,0 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (25 ml) under nitrogen ble behandlet med trimetyl -sulfoksoniumklorid (0,52 g, 4,0 mmol), deretter tilbakeløpskokt i 2,5 h og avkjølt (50<o>C). Arylmaleimidet ovenfor (796 mg, 3,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen rørt ved 50<o>C i 2 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet ammoniumklorid (10 ml). Produktblandingen ble ekstrahert med eter (2X40 ml), og de kombinerte ekstrakter ble renset med vann (30 ml), tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i petroleter inneholdende litt metylenklorid, satt på en silikagelkolonne, og eluert med 15% etylacetat/petroleter, hvilket ga bisyklisk diimidmellomprodukt (577 mg, 69%) som et oransje faststoff. MS (M+1) 280,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,80-7,90 (m, 4H), 7,50 (m, 3H), 4,28 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,38 (m, 6H).
En omrørt iskjølt løsning av 1,0 N boran/THF (16 ml, 16 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (560 mg, 2,0 mmol) i vannfritt THF (10 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 min, tilbakeløpskokt i 8 h, avkjølt på et isbad og forsiktig behandlet dråpevis med 6 N HCl (7 ml, kraftig frigjøring av gass). Løsningen ble inndampet til et hvitt faststoff som ble fordelt mellom 5 N natriumhydroksid (25 ml) og eter (50 ml). Det organiske s jiktet ble skilt fra og det vandige ekstrahert med eter (2 x 25 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med vann (25 ml), tørket (Mg2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (20 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (7 ml) og rørt ved romtemperatur i 14 h og ved 55<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut med eter, hvilket ga 1-(2-naftyl)-3-(2-propyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (337 mg, 67%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 252,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,81 (m, 3H), 7,63 (br s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,57 (d, 6H, J=6Hz), 1,27 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 135,66, 133,21, 132,41, 128,77, 127,65, 127,54, 126,67, 126,20, 126,07, 124,75, 59,49, 57,23, 54,01, 31,29, 22,93, 18,90, 16,31.
Eksempel XI
Fremstilling av 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorider
ved bruk av Reaksjonsskjema 17
A. Syntese av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid
En løsning av brommaleinsyre-anhydrid (Aldrich, 20,0 g, 0,113 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (100 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av 3,4 -dimetoksybenzylamin (20,0 g, 0,1196 mol) i vannfritt THF (40 ml) over 30 min, og den omrørte blanding ble deretter tilbakeløpskokt i 3 h og holdt ved romtemperatur i 20 h. Blandingen ble inndampet i vakuum, oppslemmet i eddiksyre-anhydrid (135 ml), behandlet med vannfritt natriumacetat (6,15 g, 75 mmol) og oppvarmet til 50<o>C med røring under nitrogen i 4 h (faststoffer oppløst etter noen få minutter). Blandingen ble inndampet i vakuum og oppløst i metylenklorid (300 ml). Løsningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (150 ml), deretter med vann (150 ml), tørket (Na2SO4) og inndampet i vakuum til en brun rest. Denne ble oppløst i metylenklorid og ført gjennom en kolonne av silikagel (~400 ml volum) og eluert med metylenklorid, hvilket ga et brunt faststoff, som ble omkrystallisert fra etylacetat/heptan (2 høstinger), hvilket ga 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (24,75 g, 67%) som et lyst brunt faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 6,89-6,94 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J=8Hz), 4,63 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
B. Syntese av 1-(3,4-difluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,14 g, 3,5 mmol) og 3,4-difluorfenylboronsyre (0,71 g, 4,5 mmol) i vannfritt dioksan (10 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,3 g, 8,5 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,17 g, 0,21 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur, og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (50 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga et gult faststoff som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga mellomproduktarylmaleimidet (954 mg, 76%) som et meget lyst gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,84 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (431 mg, 3,35 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med nbutyllitium/heksan (2,4 N, 1,2 ml, 2,85 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av mellomprodukt-arylmaleimidet (900 mg, 2,5 mmol) i vannfritt THF (10 ml) oppvarmet til 50<o>C, og deretter raskt tilsatt i en porsjon til den ovenfor oppvarmete suspensjon. Blandingen ble så rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (2 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (75 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 1%, 2%, deretter 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomprodukt (602 mg, 65%) som en lys gul gummi. MS (M+1) 374,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,28 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,72 (m, 2H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (10,6 ml, 10,6 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (597 mg, 1,6 mmol) i vannfritt THF (7 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,4 ml), 15% natriumhydroksid (0,4 ml) og vann (1,2 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røringen. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (345 mg, 63%) som en fargeløs viskøs olje. MS (M+1) 346,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,03 (m, 1H), 6,86-6,95 (m, 2H), 6,78-6,85 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 0,75 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (345 mg, 1,00 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (311 mg, 2,25 mmol) i vannfrit t metylenklorid (8 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (322 mg, 2,25 mmol), lukket og rørt ved 45<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (10 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (3,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter, filtrert gjennom Celite<®>og filtratet behandlet med 2 N HCl/eter (0,75 ml, 1,5 mmol). Suspensjonen ble rørt, det faste saltet samlet ved filtrering, renset med eter og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(3,4-difluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (118 mg, 51%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 196,0.<1>H NMR (CDCl3) δ 10,31 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,20 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 151,83, 149,30, 135,20, 123,66, 118,07, 116,84, 50,91, 47,73, 31,02, 23,61, 15,74.
C. Syntese av 1-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,63 g, 5,0 mmol) og 4-fluor-3-(trifluormetyl)fenylboronsyre (1,35 g, 6,5 mmol) i vannfritt dioksan (15 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (2,0 g, 13,2 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,25 g, 0,30 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (70 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med metylenklorid, hvilket ga et produkt som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomproduktet (1,05 g, 51%) som et gult faststoff. NO MS (M+1) topp.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,69 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,92-6,99 (m, 3H), 6,79 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (434 mg, 3,375 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med nbutyllitium/heksan (2,4 N, 1,17 ml, 2,80 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (1,023 g, 2,5 mmol) i vannfritt THF (10 ml) oppvarmet til 50<o>C og raskt satt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor. Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (3 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (75 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid- mellomproduktet (602 mg, 65%) som et lyst gult skum. MS (M+1) 423,9.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,64 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,85 (br s, 6H), 2,71 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).
En iskjølt, omrørt løsning av 1 N boran/THF (7,5 ml, 7,5 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av det bisykliske diimid-mellomproduktet ovenfor (390 mg, 0,92 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (4 ml), deretter rørt i 45 min ved romtemperatur og i 4 h ved tilbakeløp og avkjølt på et isbad. 6 N HCl (5 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis og blandingen ble inndampet i vakuum og den hvite faste resten fordelt mellom 5 N NaOH (15 ml) og eter (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, og det vandige ble ekstrahert med eter (2X30 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket (MgSO4), inndampet i vakuum, oppløst i metanol (15 ml), behandlet med 4 N HCl/dioksan (5 ml), deretter rørt ved romtemperatur i 18 h og ved 60<o>C i 4 h. Løsningen ble inndampet i vakuum og resten oppløst i metanol (25 ml), behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (3 g), rørt i 15 min, filtrert og filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (272 mg, 75%) som en fargeløs glassaktig masse. MS (M+1) 396,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,43 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,77 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (276 mg, 0,698 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (207 mg, 1,5 mmol) i vannfritt metylenklorid (5,5 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (0,21 ml, 1,93 mmol), lukket og rørt ved 40<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (10 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (1,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 5% etanol/metylenklorid, deretter med 10% (9:1 etanol/ammoniakk)/metylenklorid, hvilket ga en olje, som ble oppløst i eter (3 ml), behandlet med 2 N HCl/eter (0,5 ml, 1,0 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (91 mg, 46%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 246,0.<1>H NMR (CDCl3) δ 10,35 (br s, 1H), 9,87 (br s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,22 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 134,80, 126,95, 126,56, 124,44, 123,64, 120,93, 50,19, 47,27, 26,85, 22,28, 13,56.
D. Syntese av 1-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,14 g, 3,5 mmol) og 3-fluor-4-metoksyfenylboronsyre (765 mg, 4,5 mmol) i vannfritt dioksan (10 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,3 g, 8,5 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,17 g, 0,21 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (50 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga et produkt som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimidmellomproduktet (1,123 g, 86%) som et gult faststoff. MS (M+1) 372,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,76 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (515 mg, 4,00 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (12 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med nbutyllitium/heksan (2,4 N, 1,42 ml, 3,4 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (1,114 g, 3,0 mmol) i vannfritt THF (13 ml) oppvarmet til 50<o>C og raskt satt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor. Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 1,5 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (2 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (75 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2%, deretter 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomproduktet (622 mg, 54%) som et lyst beige faststoff. MS (M+1) 386,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,14 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,67 (m, 1H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (10,6 ml, 10,6 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (617 mg, 1,6 mmol) i vannfritt THF (7 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,4 ml), 15% natriumhydroksid (0,4 ml) og vann (1,2 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 20 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF), og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (362 mg, 63%) som en fargeløs viskøs olje. MS (M+1) 358,3.<1>H NMR (CDCl3) δ 6,78-6,88 (m, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,73 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (358 mg, 1,00 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (311 mg, 2,25 mmol) i vannfritt metylenklorid (8 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (322 mg, 2,25 mmol), lukket og rørt ved 45<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (10 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (3,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter, filtrert gjennom Celite<®>og filtratet behandlet med 2 N HCl/eter (0,75 ml, 1,5 mmol). Suspensjonen ble rørt en stund, det faste saltet samlet ved filtrering, renset med eter og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (125 mg, 51%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 208,0.<1>H NMR (CDCl3) δ 10,27 (br s, 1H), 9,76 (br s, 1H), 6,88-6,95 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,40-3,65 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,18 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 153,72, 147,27, 131,04, 123,51, 115,58, 113,92, 56,56, 51,08, 47,80, 30,95, 23,32, 15,39.
E. Syntese av 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,31 g, 4,0 mmol) og 3-fluor-4-metylfenylboronsyre (770 mg, 5,0 mmol) i vannfritt dioksan (12 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,5 g, 9,9 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,20 g, 0,245 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (60 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga arylmaleimid-mellomproduktet (1,12 g, 79%) som et gult faststoff. MS (M+1) 356,1.
<1>H NMR (CDCl3) δ 7,63 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,94-6,99 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (534 mg, 4,15 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med nbutyllitium/heksan (2,5 N, 1,4 ml, 3,45 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (1,10 g, 3,1 mmol) i vannfritt THF (10 ml) oppvarmet til 50<o>C og raskt satt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor. Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (2 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (60 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomproduktet (615 mg, 54%) som en viskøs lys gul olje. MS (M+1) 370,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,16 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,25 (br s, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,68 (m, 1H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (11,5 ml, 11,5 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (650 mg, 1,76 mmol) i vannfritt THF (10 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,45 ml), 15% natriumhydroksid (0,45 ml) og vann (1,35 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkaken renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (347 mg, 58%) som en fargeløs viskøs olje. MS (M+1) 342,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,05 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,73-6,83 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,21 (br s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,76 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (336 mg, 0,984 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (286 mg, 2,07 mmol) i vannfritt metylenklorid (8 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (0,29 ml, 2,71 mmol), lukket og rørt ved 40<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (12 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (2,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter, filtrert gjennom Celite<®>og filtratet behandlet med 2 N HCl/eter (0,50 ml, 1,0 mmol). Suspensjonen ble rørt, det faste saltet samlet ved filtrering, renset med eter og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (127 mg, 57%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 192,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 10,29 (br s, 1H), 9,80 (br s, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,78-6,88 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,19 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 162,72, 137,90, 132,05, 124,30, 122,66, 114,08, 50,75, 47,72, 31,06, 23,57, 15,85, 14,38.
F. Syntese av 1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,0 g, 3,06 mmol) og 4-(4-fluor-3-metyl)fenyl-boronsyre (0,52 g, 3,4 mmol) i vannfritt dioksan (10 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,3 g, 8,5 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,17 g, 0,21 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (50 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga et gult faststoff som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimid -mellomproduktet (940 g, 79%) som et lyst gult faststoff.
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (370 mg, 2,86 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med n -butyllitium/heksan (2,4 N, 1,1 ml, 2,03 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (0,94 g, 2,6 mmol) i vannfritt THF (10 ml) oppvarmet til 50<o>C og raskt satt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor. Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (1 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (75 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomproduktet (400 mg, 50%) som en meget lys gul viskøs olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,63 - 1,70 (m, 1 H) 1,74 (dd, J=8,16, 4,63 Hz, 1 H) 2,21 - 2,31 (m, J=1,87 Hz, 3 H) 2,67 (dd, J=8,22, 3,58 Hz, 1 H) 3,85 (d, J=2,76 Hz, 6 H) 4,50 (dd, 2 H) 6,82 - 7,03 (m, 2 H) 7,08 - 7,24 (m, 1 H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (3,6 ml, 10 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (400 mg, 1,2 mmol) i vannfritt THF (7 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,4 ml), 15% natriumhydroksid (0,4 ml) og vann (1,2 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkaken renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (280 mg, 58%) som en fargeløs viskøs olje.
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (280 mg, 0,76 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (215 mg, 1,55 mmol) i vannfritt metylenklorid (5 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (0,221 ml, 1,55 mmol), lukket og rørt ved 45<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet, og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (7 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (2,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum.
Resten ble tatt opp i eter, filtrert gjennom Celite<®>og filtratet behandlet med 2 N HCl/eter (0,6 ml, 1,2 mmol). Suspensjonen ble rørt noen få minutter, det faste saltet samlet ved filtrering, renset med eter og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (100 mg, 47%) som et lyst beige faststoff. MS (M+1) 192,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,10 (t, J=7,61 Hz, 1 H) 1,88 - 1,97 (m, 1 H) 2,18 -2,21 (m, 1 H) 2,21 - 2,23 (m, J=2,54, 2,54 Hz, 3 H) 3,10 - 3,22 (m, 3 H) 3,23 - 3,33 (m, 1 H) 3,86 (dd, J=11,03, 5,37 Hz, 1 H) 4,03 (dd, J=10,93, 5,47 Hz, 1 H) 6,87 - 7,03 (m, 3 H).<13>C NMR (CDCl3) δ 16,05, 22,60, 30,71, 51,47, 55,39, 58,87, 115,61, 125,67, 126,44, 130,74, 133,59, 159,54, 161,98.
G. Syntese av 1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,0 g, 3,06 mmol) og 2-naftalenboronsyre (0,59 g, 3,4 mmol) i vannfritt dioksan (10 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,3 g, 8,5 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,17 g, 0,21 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (50 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga et gult faststoff som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimidmellomproduktet (690 g, 83%) som et lyst gult faststoff.
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (261 mg, 2,03 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med n -butyllitium/heksan (2,4 N, 1,1 ml, 2,03 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (0,690 g, 2,6 mmol) i vannfritt THF (10 ml) oppvarmet til 50<o>C og satt raskt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor . Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (1 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (75 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomproduktet (400 mg, 50%) som en meget lys gul viskøs olje.<1>H NMR (CDCl3) δ 1,78 (dd, J=4,59, 3,61 Hz, 1 H) 1,91 (dd, J=8,20, 4,69 Hz, 1 H) 2,81 (dd, J=8,20, 3,71 Hz, 1 H) 3,86 (d, J=4,30 Hz, 6 H) 4,54 (dd, 2 H) 7,38 - 7,55 (m, 3 H) 7,74 - 7,90 (m, 4 H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (3,6 ml, 10 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (360 mg, 1,0 mmol) i vannfritt THF (7 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,4 ml), 15% natriumhydroksid (0,4 ml) og vann (1,2 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (350 mg, 55%) som en fargeløs viskøs olje.
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (340 mg, 0,95 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (290 mg, 2,1 mmol) i vannfritt metylenklorid (5 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (0,301 ml, 2,2 mmol), lukket, og rørt ved 45<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (7 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (2,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter, filtrert gjennom Celite<®>og filtratet behandlet med 2 N HCl/eter (0,6 ml, 1,2 mmol). Suspensjonen ble rørt noen få minutter, det faste saltet samlet ved filtrering, renset med eter og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (95 mg, 53%) som et lyst beige faststoff. MS (M+1) 210,1.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1,14 - 1,23 (m, 1 H) 1,49 (t, J=5,27 Hz, 1 H) 2,13 - 2,27 (m, 1 H) 3,30 -3,43 (m, 1 H) 3,57 (d, J=7,81 Hz, 2 H) 3,62 - 3,81 (m, 1 H) 7,35 (dd, J=8,59, 1,76 Hz, 1 H) 7,39 - 7,53 (m, 2 H) 7,71 - 7,91 (m, 4 H).<13>C NMR (DMSO-d6) δ 16,44, 24,13, 31,37, 47,45, 49,92, 125,43, 125,74, 126,40, 127,03, 128,10, 128,74, 132,38, 133,55, 137,64,
H. Syntese av 1-(6-metoksynaftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,31 g, 4,0 mmol) og 6-metoksynaftalen-2-boronsyre (1,01 g, 5,0 mmol) i vannfritt dioksan (12 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,5 g, 9,9 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,20 g, 0,245 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (60 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga arylmaleimid-mellomproduktet (1,10 g, 68%) som et gult faststoff. MS (M+1) 404,2.
<1>H NMR (CDCl3) δ 8,62 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,97-7,02 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (482 mg, 3,75 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (12 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med n -butyllitium/heksan (2,5 N, 1,2 ml, 3,00 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (1,09 g, 2,7 mmol) i vannfritt THF (12 ml) oppvarmet til 50<o>C og raskt satt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor . Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (2 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (60 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomproduktet (543 mg, 48%) som et lyst oransje faststoff. MS (M+1) 418,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,78 (m, 1H), 7,67-7,75 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (8 ml, 8 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (534 mg, 1,28 mmol) i vannfritt THF (6 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,3 ml), 15% natriumhydroksid (0,3 ml) og vann (0,9 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (345 mg, 69%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 390,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,64 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,79-6,87 (m, 2H), 3,90 (brs, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 0,87 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (325 mg, 0,8344 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (243 mg, 1,76 mmol) i vannfritt metylenklorid (6,5 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretylklorformiat (0,25 ml, 2,3 mmol), lukket og rørt ved 40<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (10 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (1,0 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter inneholdende litt metylenklorid, filtrert gjennom Celite<®>og filtratet behandlet med 2 N HCl/eter (0,60 ml, 1,2 mmol). Suspensjonen ble rørt og det faste saltet samlet ved filtrering, renset med eter, oppslemmet i acetonitril, filtrert, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(6-metoksynaftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (151 mg, 66%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 240,1.<1>H NMR (DMSO-d6) δ δ 9,90 (br s, 1H), 9,57 (br s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,14 (m, 1H).<13>C NMR (DMSO-d6) δ 157,78, 134,96, 133,67, 129,58, 128,96, 127,66, 125,96, 125,74, 119,53, 106,41, 55,82, 50,17, 47,55, 31,24, 23,87, 16,09.
I. Syntese av 1-(6-etoksynaftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (1,31 g, 4,0 mmol) og 6-etoksynaftalen-2-boronsyre (1,08 g, 5,0 mmol) i vannfritt dioksan (12 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (1,5 g, 9,9 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,20 g, 0,245 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (60 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga arylmaleimid-mellomproduktet (1,36 g, 81%) som et gult faststoff. NO MS (M+1) topp observert.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J=7Hz), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,48 (t, 3H, J=7Hz).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (515 mg, 4,00 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med n -butyllitium/heksan (2,5 N, 1,32 ml, 3,30 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (1,23 g, 2,95 mmol) i vannfritt THF (10 ml) oppvarmet til 50<o>C, deretter tilsatt raskt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor, og blandingen ble rørt ved 50<o>C i 2 h og deretter avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (3 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (70 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid), og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne, og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske diimid-mellomproduktet (700 mg, 55%) som en lys oransje viskøs olje. MS (M+1) 432,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,77 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,14 (q, 2H, J=7Hz), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,47 (t, 3H, J=7Hz).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (11 ml, 11 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (690 mg, 1,60 mmol) i vannfritt THF (10 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,45 ml), 15% natriumhydroksid (0,45 ml) og vann (1,35 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 4:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (415 mg, 64%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 404,8.<1>H NMR (CDCl3) δ 7,63 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,06-7,13 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 4,13 (q, 2H, J=7Hz), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,46 (t, 3H, J=7Hz), 0,87 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (403 mg, 1,00 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (290 mg, 2,1 mmol) i vannfritt metylenklorid (8 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (0,30 ml, 2,75 mmol), lukket og rørt ved 40<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (12 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (1,5 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 10% (9:1 etanol/ammoniakk)/metylenklorid, hvilket ga et hvitt faststoff. Dette ble tatt opp i vannfri eter inneholdende litt metylenklorid, behandlet med 2 N HCl/eter (0,6 ml, 1,2 mmol), rørt, filtrert, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(6-etoksynaftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (148 mg, 51%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 254,1.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,93 (br s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,10 (q, 2H, J=7Hz), 3,71 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,36 (t, 3H, J=7Hz), 1,14 (m, 1H).<13>C NMR (DMSO-d6) δ 156,11, 133,98, 132,81, 128,71, 128,27, 127,98, 126,73, 125,04, 118,89, 106,21, 62,84, 49,27, 46,64, 30,36, 22,96, 15,38, 14,54.
J. Syntese av 1-(4-metylnaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning av 3-brom-1-(3,4-dimetoksybenzyl)maleimid (3,26 g, 10,0 mmol) og 4-metylnaftalen-1-boronsyre (2,33 g, 12,5 mmol) i vannfritt dioksan (30 ml) under nitrogen ble avgasset over 10 min med en strøm av nitrogen, deretter behandlet med cesiumfluorid (4,0 g, 26 mmol) og Cl2Pd(dppf).CH2Cl2(Aldrich, 0,50 g, 0,61 mmol), rørt 1 h ved romtemperatur og deretter 2 h ved 40<o>C. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metylenklorid (125 ml), rørt noen få minutter, filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 3% etylacetat/metylenklorid, hvilket ga et faststoff som ble gnidd ut med petroleter, hvilket ga arylmaleimid-mellomproduktet (3,555 g, 92%) som et gult faststoff. MS (M+1) 388,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,07 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
En avkjølt (-20<o>C) omrørt løsning av trimetylsulfoksoniumklorid (1,48 g, 11,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (35 ml) under nitrogen ble behandlet dråpevis med nbutyllitium/heksan (2,5 N, 4,0 ml, 10 mmol) og gradvis oppvarmet til 50<o>C over 30 minutter. I mellomtiden ble en løsning av arylmaleimid-mellomproduktet (3,50 g, 9,0 mmol) i vannfritt THF (35 ml) oppvarmet til 50<o>C og satt raskt i én porsjon til den oppvarmete suspensjonen ovenfor . Blandingen ble deretter rørt ved 50<o>C i 2 h og avkjølt på et isbad. Mettet vandig ammoniumklorid (5 ml) ble tilsatt for å avbryte, og blandingen ble fortynnet med metylenklorid (200 ml), tørket (MgSO4), filtrert gjennom Celite<®>(rens med metylenklorid) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og produktet eluert med 2% etylacetat/metylenklorid, hvilket først ga gjenvunnet utgangsmateriale (680 mg) og deretter det bisykliske diimid-mellomproduktet (411 mg, 14% basert på gjenvunnet utgangsmateriale) som et lyst brunt faststoff. MS (M+1) 402,2.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,04 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,90 (m, 1H).
En avkjølt (5<o>C) omrørt løsning av 1 N litiumaluminumhydrid/THF (6 ml, 6 mmol) under nitrogen ble behandlet langsomt med en løsning av det bisykliske diimidmellomproduktet ovenfor (370 mg, 0,922 mmol) i vannfritt THF (5 ml), rørt 1 h ved romtemperatur, tilbakeløpskokt i 6 h og avkjølt (5<o>C). Vann (0,23 ml), 15% natriumhydroksid (0,23 ml) og vann (0,70 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis etterfulgt av ytterligere THF for å lette røring. Suspensjonen ble rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, satt på en silikagelkolonne og eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (252 mg, 73%) som en viskøs fargeløs olje. MS (M+1) 374,3.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,35 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,76-6,84 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 0,80 (m, 1H).
En blanding av det bisykliske dimetoksybenzylamin-mellomproduktet (240 mg, 0,643 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (187 mg, 1,35 mmol) i vannfritt metylenklorid (5 ml) i et trykkrør utstyrt med en rørestav ble behandlet med 1-kloretyl-klorformiat (0,19 ml, 1,77 mmol), lukket og rørt ved 40<o>C i 4 h. Røret ble avkjølt, åpnet og innholdet filtrert (rens med metylenklorid) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metanol (8 ml), tilbakeløpskokt i 1 h, avkjølt, behandlet med DOWEX<®>550A-OH harpiks (1 g, forut renset med metanol), rørt noen få minutter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i eter, behandlet med 2,0 N HCl/eter (0,4 ml, 0,8 mmol), suspensjonen rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(4-metylnaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (149 mg, 89%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 224,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 10,35 (br s, 1H), 9,93 (br s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,24 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 135,42, 133,17, 131,95, 126,68, 126,40, 126,15, 125,33, 124,70, 51,94, 48,04, 30,87, 22,44, 19,74, 14,76.
Eksempel XII
Fremstilling av 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorider
ved bruk av Reaksjonsskjema 4
A. Syntese av 1-(3-fluor-4-trifluormetoksyfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En iskjølt (3<o>C) rørt suspensjon av natriumamid (460 mg, 11,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet med en løsning av 3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenylacetonitril (1,10 g, 5,0 mmol) i vannfritt THF (5 ml) og rørt ved romtemperatur i 2 h og deretter avkjølt igjen på et isbad. Epiklorhydrin (0,52 ml, 6,0 mmol) ble tilsatt gjennom sprøyte i én porsjon, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet vandig ammoniumklorid (5 ml).
Produktblandingen ble tatt opp i etylacetat (70 ml), og det organiske sjikt ble skilt fra. Det vandige ble ekstrahert med etylacetat (15 ml), og den kombinerte organiske løsningen ble tørket (MgSO4), inndampet i vakuum, oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne. Produktet ble eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga mellomproduktet hydroksymetylsyklopropylnitril (887 mg, 65%) som en lys gul viskøs olje (3:1 syn/anti- isomerer ifølge NMR). Forbindelsen var noe uren, men ble anvendt som den var.
En iskjølt (3<o>C) omrørt løsning av 1 N LAH/THF (4,5 ml, 4,5 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av mellomproduktet hydroksymetylsyklopropylnitril (826 mg, 3,00 mmol), og blandingen ble rørt på et isbad i 2 h, deretter forsiktig behandlet med vann (0,17 ml), 15% natriumhydroksid (0,17 ml) og vann (0,50 ml). Suspensjonen ble fortynnet med THF for å lette røring, deretter rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i vannfritt 1,2-dikloretan (14 ml) under nitrogen, avkjølt (3<o>C) og behandlet dråpevis med tionylklorid (0,235 ml, 3,2 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 3 h ble løsningen inndampet i vakuum og resten tatt opp i vann (10 ml) og gjort basisk med 5 N natriumhydroksid (3 ml). Den vandige løsningen ble ekstrahert med metylenklorid (4X20 ml) og den kombinerte organiske løsningen vasket med vann (30 ml), tørket (Na2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og eluert med 10% (9:1 etanol/ammoniakk)/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske amin som fri base (149 mg, 19%) som en lys gul olje. MS (M+1) 262,1. Forbindelsen som ble ført videre nedenfor var noe uren, men ble anvendt som den var.
En omrørt løsning av det bisykliske amin (144 mg, 0,55 mmol) i vannfri eter (5 ml) ble behandlet med 2,0 N HCl/eter (0,5 ml, 1,0 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(3-fluor-4-trifluormetoksyfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (107 mg, 65%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 262,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 10,35 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,97-7,07 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,24 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 155,76, 153,23, 139,09, 124,15, 123,28, 116,30, 50,35, 47,44, 30,80, 23,74, 15,92.
B. Syntese av 1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En iskjølt (3<o>C) omrørt suspensjon av natriumamid (2,3 g, 60 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet med en løsning av 1-naftalenacetonitril (5 g, 30 mmol) i vannfritt THF (5 ml) og rørt ved romtemperatur i 2 h og deretter avkjølt igjen på et isbad. Epiklorhydrin (2,3 ml, 30 mmol) ble tilsatt gjennom sprøyte i én porsjon, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet vandig ammoniumklorid (5 ml). Produktblandingen ble tatt opp i etylacetat (70 ml), og det organiske sjikt ble skilt fra. Det vandige ble ekstrahert med etylacetat (15 ml), og den kombinerte organiske løsningen ble tørket (MgSO4), inndampet i vakuum, oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne. Produktet ble eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga mellomproduktet hydroksymetylsyklopropylnitril (2 g, 30%) som en lys gul viskøs olje (3:1 syn/anti isomerer ifølge NMR).
En iskjølt (3<o>C) omrørt løsning av 1 N LAH/THF (5,6 ml, 11,2 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av mellomproduktet hydroksymetylsyklopropylnitril (2,0 g, 8,97 mmol) og blandingen ble rørt på et isbad i 2 h, deretter forsiktig behandlet med vann (0,17 ml), 15% natriumhydroksid (0,17 ml) og vann (0,50 ml). Suspensjonen ble fortynnet med THF for å lette røring, deretter rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkaken renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i vannfritt 1,2-dikloretan (14 ml) under nitrogen, avkjølt (3<o>C) og behandlet dråpevis med tionylklorid (0,235 ml, 3,2 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 3 h ble løsningen inndampet i vakuum og resten tatt opp i vann (10 ml) og gjort basisk med 5 N natriumhydroksid (3 ml). Den vandige løsning ble ekstrahert med metylenklorid (4X20 ml) og den kombinerte organiske løsningen vasket med vann (30 ml), tørket (Na2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og eluert med 10% (9:1 etanol/ammoniakk)/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske amin som fri base (600 mg, 73%) som en lys gul olje.
En omrørt løsning av det bisykliske amin (100 mg, 3,96 mmol) i vannfri eter (5 ml) ble behandlet med 2,0 N HCl/eter (0,5 ml, 1,0 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (100 mg, 85%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 211,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 - 1,10 (m, 1 H) 1,58 (t, J=5,08 Hz, 1 H) 2,05 - 2,16 (m, 1 H) 3,24 (d, J=10,93 Hz, 1 H) 3,48 (dd, J=11,42, 5,95 Hz, 1 H) 3,69 (dd, J=11,23, 5,95 Hz, 1 H) 3,71 - 3,82 (m, 1 H) 7,46 (dd, J=8,20, 7,03 Hz, 1 H) 7,50 -7,58 (m, 1 H) 7,56 - 7,65 (m, 2 H) 7,82 - 7,89 (m, 1 H) 7,95 (d, J=7,42 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,40 Hz, 1 H).<13>C NMR (DMSO-d6) δ 14,28, 22,74, 30,75, 47,76, 51,73, 124,72, 126,29, 126,62, 127,23, 128,89, 129,47, 132,81, 134,08, 135,16.
C. Syntese av 1-(4-fluornaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En iskjølt (3<o>C) rørt suspensjon av 1 M natrium-heksametyldisilazan (17,2 ml, 17,2 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) under nitrogen ble behandlet med en løsning av 4-fluornaftalen-1-acetonitril (1,6 g, 8,6 mmol) i vannfritt THF (5 ml) og rørt ved romtemperatur i 2 h og deretter avkjølt igjen på et isbad. Epiklorhydrin (0,75 ml, 9,5 mmol) ble tilsatt gjennom sprøyte i én porsjon, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 h, avkjølt på et isbad og behandlet med mettet vandig ammoniumklorid (5 ml). Produktblandingen ble tatt opp i etylacetat (70 ml), og det organiske sjikt ble skilt fra. Det vandige ble ekstrahert med etylacetat (15 ml), og den kombinerte organiske løsning ble tørket (MgSO4), inndampet i vakuum, oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne. Produktet ble eluert med 3:1 metylenklorid/etylacetat, hvilket ga mellomproduktet hydroksymetylsyklopropylnitril (1 g, 50%) som en lys gul viskøs olje (3:1 syn/anti-isomerer ifølge NMR).
En iskjølt (3<o>C) omrørt løsning av 1 N LAH/THF (2,6 ml, 5,2 mmol) under nitrogen ble behandlet dråpevis med en løsning av mellomproduktet hydroksymetylsyklopropylnitril (10 g, 4,2 mmol), og blandingen ble rørt på et isbad i 2 h, deretter forsiktig behandlet med vann (0,17 ml), 15% natriumhydroksid (0,17 ml) og vann (0,50 ml). Suspensjonen ble fortynnet med THF for å lette røring, deretter rørt 15 min, filtrert gjennom Celite<®>(filterkake renset med THF) og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i vannfritt 1,2-dikloretan (14 ml) under nitrogen, avkjølt (3<o>C) og behandlet dråpevis med tionylklorid (0,235 ml, 3,2 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 3 h ble løsningen inndampet i vakuum og resten tatt opp i vann (10 ml) og gjort basisk med 5 N natriumhydroksid (3 ml). Den vandige løsning ble ekstrahert med metylenklorid (4X20 ml) og den kombinerte organiske løsningen vasket med vann (30 ml), tørket (Na2SO4) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og satt på en silikagelkolonne og eluert med 10% (9:1 etanol/ammoniakk)/metylenklorid, hvilket ga det bisykliske amin som fri base (400 mg, 40%) som en lys gul olje.
En omrørt løsning av det bisykliske amin (100 mg, 0,44 mmol) i vannfri eter (5 ml) ble behandlet med 2,0 N HCl/eter (0,5 ml, 1,0 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(4-fluornaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (100 mg, 85%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 228,1.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1,06 (t, J=6,93 Hz, 1 H) 1,58 (t, J=5,08 Hz, 1 H) 2,03 -2,19 (m, 1 H) 3,16 - 3,28 (m, 1 H) 3,47 (dd, J=11,42, 5,95 Hz, 1 H) 3,68 (dd, J=11,13, 5,86 Hz, 1 H) 3,76 (s, 1 H) 7,29 (dd, J=10,64, 7,91 Hz, 1 H) 7,47 - 7,81 (m, 3 H) 8,08 (d, J=8,00 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=8,40 Hz, 1 H).<13>C NMR (DMSO-d6) δ 22,77, 30,27, 47,72, 51,66, 109,93, 121,39, 123,69, 125,06, 127,40, 128,44, 131,58, 134,08.
Eksempel XIII
Fremstilling av 1-aryl-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
ved bruk av Reaksjonsskjema 11
A. Syntese av 3-metyl-1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 1-(1-naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan (500 mg, 2,4 mmol) i 1,2-diklormetan (12 ml) ble behandlet med 37% vandig formaldehyd (1,2 ml, 24 mmol), deretter med natriumtriacetoksyborhydrid (2,5 g, 12 mmol), rørt i 3 h og deretter behandlet med 1 N natriumhydroksid (5 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra, og den vandige løsning ble ekstrahert med metylenklorid inneholdende 2-propanol (2X10 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-metyl-1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan (76 mg, 84%, i det vesentlige rent uten kromatografi). Dette ble oppløst i vannfri eter (5 ml) og behandlet med 2 N HCl/eter (0,35 ml, 0,7 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 3-metyl-1-(naftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (72 mg, 82%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 224,1.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0,97 (dd, J=7,71, 6,54 Hz, 1 H) 1,97 - 2,10 (m, 1 H) 2,14 - 2,24 (m, 1 H) 2,77 - 2,81 (m, J=4,69, 4,69 Hz, 3 H) 3,20 - 3,31 (m, 1 H) 3,67 - 3,76 (m, 2 H) 3,94 (dd, J=11,13, 5,08 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=8,20, 7,03 Hz, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 1 H) 7,59 - 7,66 (m, 2 H) 7,88 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=7,61 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=8,40 Hz, 1 H);<13>C (DMSO-d6) δ 14,53, 22,27, 30,45, 56,77, 60,55, 124,71, 126,25, 126,65, 127,30. 128,31, 128,94, 129,41, 132,98, 134,02, 134,97
B. Syntese av 3-metyl-1-(4-fluornaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 1-(4-fluornaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan (215 mg, 0,95 mmol) i 1,2-diklormetan (12 ml) ble behandlet med 37% vandig formaldehyd (0,5 ml, 9,5 mmol), deretter med natriumtriacetoksyborhydrid (1,25 g, 4,75 mmol), rørt i 3 h, og deretter behandlet med 1 N natriumhydroksid (5 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra, og den vandige løsning ble ekstrahert med metylenklorid inneholdende litt 2-propanol (2X10 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum, hvilket ga 1-(4-fluornaftalen-1-yl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan (150 mg, 65%, i det vesentlige rent uten kromatografi). Dette ble oppløst i vannfri eter (5 ml) og behandlet med 2 N HCl/eter (0,35 ml, 0,7 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 3-metyl-1-(4-fluornaftalen-1-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (150 mg, 82%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 242,1.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0,91 - 1,01 (m, 1 H) 2,01 - 2,09 (m, 1 H) 2,13 - 2,24 (m, 1 H) 2,72 - 2,84 (m, J=4,69 Hz, 3 H) 3,16 - 3,30 (m, 1 H) 3,72 (q, J=5,60 Hz, 2 H) 3,93 (dd, J=11,23, 5,17 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J=10,74, 8,01 Hz, 1 H) 7,48 - 7,79 (m, 3 H) 8,07 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=8,40 Hz, 1 H).<13>C (DMSO-d6) δ 14,51, 22,36, 29,97, 56,72, 60,47, 109,90, 121,34, 123,61, 125,04, 127,43, 128,50, 131,39, 134,24157,08.
C. Syntese av 1-(4-metylnaftalen-1-yl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
En omrørt løsning/suspensjon av 1-(4-metylnaftalen-1-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan (85 mg, 0,38 mmol) i 1,2-diklormetan (12 ml) ble behandlet med 37% vandig formaldehyd (0,23 ml, 3,0 mmol), deretter med natriumtriacetoksyborhydrid (318 mg, 1,5 mmol), rørt i 3 h og deretter behandlet med 1 N natriumhydroksid (5 ml). Det organiske sjikt ble skilt fra, og den vandige løsning ble ekstrahert med metylenklorid inneholdende 2-propanol (2X10 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket (MgSO4) og inndampet i vakuum, hvilket ga 1-(4-metylnaftalen-1-yl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan (76 mg, 84%, i det vesentlige rent uten kromatografi). Dette ble oppløst i vannfri eter (5 ml) og behandlet med 2 N HCl/eter (0,35 ml, 0,7 mmol), rørt noen få minutter, filtrert, renset med eter, samlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(4-metylnaftalen-1-yl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, hydroklorid (72 mg, 82%) som et hvitt faststoff. MS (M+1) 238,1.<1>H NMR (CDCl3) δ 12,70 (br s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,90 (d, 3H, J=5Hz), 2,68 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,22 (m, 1H).<13>C NMR (CDCl3) δ 135,73, 133,21, 131,70, 126,81, 126,35, 126,33, 125,41, 124,54, 61,65, 57,62, 41,52, 30,97, 22,37, 19,75.
Eksempel XIV
Fremstilling av 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan og 1-aryl-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan ved bruk av Reaksjonsskjemaer 5, 6 og 13
A. Syntese av-syklopropankarbonitriler
(1) Syntese av (1S,2R)-2-hydroksymetyl-1-naftyl-syklopropankarbonitril som representativ fremgangsmåte for (1)-(6).
Til en omrørt løsning av 1-naftylacetonitril (15 g, 0,090 mol) i vannfritt THF (150 ml) ved –15 til -10<o>C under nitrogen sattes 90 ml natrium-bis-(trimetylsilyl)amid (NaHMDS, 1 M i THF) langsomt gjennom en dråpetrakt mens temperaturen ble holdt under -5<o>C. Den resulterende brune blandingen ble rørt i 0,75 h mellom –10<o>C og 0<o>C. R-epiklorhydrin (8,3 g, 0,090 mol i 10 ml THF) ble tilsatt langsomt over 15 minutter mens temperaturen ble holdt under –10<o>C. Blandingen ble rørt mellom –10<o>C og 0<o>C i 0,5 h, og deretter ble NaHMDS (90 ml, 0,090 mol) tilsatt mens temperaturen ble holdt mellom –10<o>C og –15<o>C. Blandingen ble rørt i 45 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur, rørt 30 min og behandlet med 40 ml vann. Blandingen ble rørt 5 minutter, fikk sette seg, og sjiktene ble separert. Det nedre vandige sjikt ble reekstrahert med EtOAc (~75 ml). De organiske deler ble slått sammen, vasket med 100 ml mettet NaCl, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert for å oppnå en olje.
Kromatografi gjennom en kort silikagelplugg under eluering med EtOAc/heptan (5 – 50%) ga 6,8 g produkt.<1>H NMR viser en blanding av diastereomerer (~3:1 cis/trans). Produktet ble tatt videre til reduksjon uten videre karakterisering.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, partiell tilordning) δ 1,53 - 1,66 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 1 H), 3,18 (br. s., 1 H), 3,85 - 3,96 (m, 1 H), 4,13 - 4,22 (m, 1 H), 7,31 - 7,39 (m, 1 H), 7,43 - 7,55 (m, 2 H), 7,57 - 7,65 (m, 1 H), 7,78 - 7,91 (m, 2 H), 8,46 - 8,54 (m, 1 H).
(2) (1R,2S)-2-Hydroksymetyl-1-naftyl-syklopropankarbonitril
Utbytte = 34%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, partiell tilordning) δ 1,53 - 1,66 (m, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 1 H), 3,18 (br. s., 1 H), 3,85 - 3,96 (m, 1 H), 4,13 - 4,22 (m, 1 H), 7,31 - 7,39 (m, 1 H), 7,43 - 7,55 (m, 2 H), 7,57 - 7,65 (m, 1 H), 7,78 - 7,91 (m, 2 H), 8,46 - 8,54 (m, 1 H).
(3) (1S,2R)-2-Hydroksymetyl-2-naftyl-syklopropankarbonitril
Utbytte = 63%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, partiell tilordning) δ 1,59 - 1,66 (m, 1 H), 1,68 - 1,74 (m, 1 H), 1,98 - 2,07 (m, 1 H), 2,41 (br. s., 1 H), 3,85 (dd, J=12,10, 8,30 Hz, 1 H), 4,07 - 4,13 (m, 1 H), 7,33 (dd, J=8,49, 2,05 Hz, 1 H), 7,45 - 7,53 (m, 2 H), 7,77 - 7,87 (m, 4 H).
(4) (1R,2S)-2-Hydroksymetyl-2-naftyl-syklopropankarbonitril
Utbytte = 56%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,64 - 1,73 (m, 3 H), 1,94 - 2,07 (m, 2 H), 3,97 (dd, J=11,91, 8,69 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J=11,91, 5,08 Hz, 1 H), 7,39 - 7,45 (m, 1 H), 7,48 - 7,59 (m, 2 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,88 (dd, J=15,18, 8,15 Hz, 2 H), 8,48 (dd, J=8,49, 0,78 Hz, 1 H).
(5) (1S,2R)-2-Hydroksymetyl-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte - ikke isolert;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, partiell tilordning) δ 1,44 (dd, J=6,98, 6,00 Hz, 1 H), 1,72 (dd, J=9,42, 5,91 Hz, 1 H), 1,83 - 1,93 (m, 1 H), 2,19 - 2,44 (m, 4 H), 3,77 (dd, J=12,10, 8,30 Hz, 1 H), 4,00 - 4,08 (m, 1 H), 6,88 - 7,01 (m, 2 H), 7,08 - 7,21 (m, 1 H).
(6) (1R,2S)-2-Hydroksymetyl-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte = 40%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (t, J=7,13 Hz, 1 H), 1,56 (d, J=8,10 Hz, 1 H), 1,83 - 1,92 (m, 1 H), 2,23 (d, J=1,76 Hz, 3 H), 2,46 (br. s., 1 H), 3,76 (dd, J=12,06, 8,25 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J=12,10, 5,17 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J=10,54, 1,85 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J=7,91, 1,95 Hz, 1 H), 7,02 - 7,21 (m, 1 H).
(7) Syntese av (1S,2R)-2-hydroksymetyl-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-syklopropankarbonitril som Representative Fremgangsmåte for (7)-(12).
Til en omrørt løsning av 4-klor-3-trifluormetylfenylacetonitril (11 g, 0,050 mol) i vannfritt THF (100 ml) ved –18<o>C under nitrogen sattes 1,95 g (0,050 mmol 1 ekv.) natrium- amid i én porsjon. Den resulterende blanding ble rørt i 1 h mellom –15<o>C og – 5<o>C. Den mørke blandingen ble avkjølt til -15<o>C og R-epiklorhydrin (4,6 g, 0,050 mol i 10 ml THF) ble tilsatt langsomt over 15 minutter mens temperaturen ble holdt under –10<o>C. Blandingen ble rørt mellom –15<o>C og –5<o>C i 0,75 h og deretter avkjølt til -15<o>C og en andre 1 ekvivalent (1,95 g) av natriumamid ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble rørt i 3,5 h mens den fikk oppvarmes til mellom -10 og 5<o>C og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble behandlet med 50 ml mettet NH4Cl. Blandingen ble rørt 5 minutter, fikk sette seg og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble re-ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De organiske deler ble slått sammen, vasket med 100 ml mettet NaCl, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert til en mørk olje. Kromatografi gjennom en kort silikagelplugg under eluering med EtOAc/heptan (5 – 35%) ga 5,5 g (40%) produkt som en mørk rød olje.<1>H NMR viser en blanding av diastereomerer.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 - 1,52 (m, 1 H), 1,59 - 1,72 (m, 1 H), 1,89 - 1,99 (m, 1 H), 2,08 (br. s., 1 H), 3,79 (dd, J=12,08, 8,33 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J=12,13, 4,90 Hz, 1 H), 7,42 - 7,55 (m, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,67 - 7,76 (m, 1 H).
(8) (1R,2S)-2-Hydroksymetyl-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte = 60%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 - 1,52 (m, 1 H), 1,59 - 1,72 (m, 1 H), 1,89 - 1,99 (m, 1 H), 2,08 (br. s., 1 H), 3,79 (dd, J=12,08, 8,33 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J=12,13, 4,90 Hz, 1 H), 7,42 - 7,55 (m, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,67 - 7,76 (m, 1 H).
(9) (1S,2R)-2-Hydroksymetyl-1-(4-klor-3-fluorlfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte = 41%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,57 - 1,65 (m, 2 H), 1,84 - 1,95 (m, 1 H), 2,61 (q, J=5,27 Hz, 1 H), 3,68 - 3,78 (m, 1 H), 4,01 - 4,11 (m, 1 H), 7,02 - 7,10 (m, 1 H), 7,29 - 7,40 (m, 1 H).
(10) (1R,2S)-2-Hydroksymetyl-1-(4-klor-3-fluorlfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte = 39%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,55 - 1,65 (m, 2 H), 1,84 - 1,95 (m, 1 H), 2,61 (q, J=5,27 Hz, 1 H), 3,68 - 3,78 (m, 1 H), 4,01 - 4,11 (m, 1 H), 7,00 - 7,10 (m, 1 H), 7,31 - 7,40 (m, 1 H).
(11) (1S,2R)-2-Hydroksymetyl-1-(3-klor-4-fluorlfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte = 20%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 - 1,46 (m, 1 H), 1,55 - 1,64 (m, 1 H), 1,84 - 1,94 (m, 1 H), 2,07 - 2,20 (m, 1 H), 3,76 (dd, J=12,10, 8,40 Hz, 1 H), 4,05 - 4,12 (m, 1 H), 7,10 - 7,15 (m, 1 H), 7,17 - 7,23 (m, 1 H), 7,33 - 7,37 (m, 1 H)
(12) (1R,2S)-2-Hydroksymetyl-1-(3-klor,4-fluorfenyl)-syklopropankarbonitril
Utbytte = 34%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 - 1,46 (m, 1 H), 1,54 - 1,65 (m, 1 H), 1,77 (dd, J=9,47, 5,95 Hz, 1 H), 1,83 - 1,95 (m, 1 H), 3,76 (dd, J=12,10, 8,40 Hz, 1 H), 4,06 - 4,13 (m, 1 H), 7,12 - 7,16 (m, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,33 - 7,38 (m, 1 H).
B. Syntese av syklopropylmetanol-forbindelser
(1) Syntese av (1R,2S)-(2-aminometyl-2-(1-naftyl)syklopropyl)-metanol som representativ fremgangsmåte for (1)-(6).
Til en omrørt oppslemming av litiumaluminumhydrid (LAH), (2,31 g, 0,061 mol) i THF (30 ml) ved 0 - 5<o>C sattes en løsning av rått nitril, A(1) (6,8 g, (0,030 moles) i 80 ml THF) langsomt gjennom en dråpetrakt mens temperaturen ble holdt under 10<o>C. Blandingen ble rørt i 45 minutter under oppvarming til ~15<o>C, hvoretter ikke noe utgangsmateriale ble observert ved TLC-analyse (SiO2-plate, EtOAc/heptan 1:1).
Reaksjonen ble forsiktig behandlet ved dråpevis tilsetning av H2O (2,5 ml) etterfulgt av 2,5 ml 15% NaOH og til slutt 8 ml H2O. Den resulterende gråhvite oppslemmingen ble rørt i 1 h og deretter filtrert gjennom et Celite-sjikt under vasking med 2 x 50 ml EtOAc. Filtratet ble inndampet til en lys gul olje. Kromatografi på silikagel under eluering med CH2Cl2/MeOH/NH4OH (20:1:0,1 til 10:1:0,1) ga 3,3 g (47%) av ren amino-alkohol som en lys brunfarget olje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,01 - 1,09 (m, J=5,22, 5,22 Hz, 1 H), 1,15 (dd, J=8,64, 4,93 Hz, 1 H), 1,70 (br. s., 1 H), 1,77 - 1,89 (m, 1 H), 2,52 (br. s., 1 H), 3,34 - 3,56 (m, J=11,52, 11,52 Hz, 2 H), 3,58 - 3,69 (m, 1 H), 4,17 - 4,30 (m, J=11,23 Hz, 2 H), 7,39 - 7,55 (m, 3 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,77 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,84 - 7,91 (m, 1 H), 8,28 (br. s., 1 H).
(2) (1S,2R)-(2-Aminometyl-2-(1-naftyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 47%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,00 - 1,09 (m, 1 H) 1,13 (dd, J=8,59, 4,78 Hz, 1 H) 1,81 - 1,93 (m, 1 H) 2,61 - 3,05 (m, 4 H) 3,41 - 3,51 (m, 1 H) 3,55 - 3,64 (m, 1 H) 4,17 - 4,28 (m, 1 H) 7,39 - 7,57 (m, 3 H) 7,65 (d, J=6,93 Hz, 1 H) 7,73 -7,80 (m, 1 H) 7,85 - 7,91 (m, 1 H) 8,30 (br. s., 1 H).
(3) (1R,2S)-(2-Aminometyl-2-(2-naftyl)syklopropyl-metanol
Utbytte = 56%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,79 - 0,79 (m, 1 H), 1,03 (dd, J=8,59, 4,78 Hz, 1 H), 1,83 - 1,93 (m, 1 H), 2,54 (br. s., 3 H), 2,64 (d, J=12,59 Hz, 1 H), 3,40 (dd, J=12,15, 11,08 Hz, 1 H), 3,53 (dd, J=12,59, 0,78 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J=12,20, 5,47 Hz, 1 H), 7,41 - 7,54 (m, 3 H), 7,77 - 7,83 (m, 3 H), 7,85 (d, J=1,37 Hz, 1 H).
(4) (1S,2R)-(2-Aminometyl-2- naftyl)syklopropyl-metanol
Utbytte = 55%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 (t, J=5,12 Hz, 1 H), 0,82 (m, 1 H), 1,03 (dd, J=8,59, 4,78 Hz, 1 H), 1,82 - 1,94 (m, 1 H), 2,47 - 2,70 (m, J=12,59 Hz, 4 H), 3,40 (dd, J=12,15, 11,08 Hz, 1 H), 3,53 (dd, J=12,59, 0,78 Hz, 1 H), 4,17 (dd, J=12,20, 5,47 Hz, 1 H), 7,41 - 7,54 (m, 3 H), 7,77 - 7,84 (m, 3 H), 7,85 (d, J=1,37 Hz, 1 H).
(5) (1R,2S)-(2-Aminometyl-2-(3-fluor-4-metylfenyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 38%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,67 - 0,75 (m, J=5,17, 5,17 Hz, 1 H), 0,93 (dd, J=8,59, 4,78 Hz, 1 H), 1,66 - 1,77 (m, 1 H), 2,23 (d, J=1,85 Hz, 3 H), 2,56 (d, J=12,59 Hz, 1 H), 2,95 (br. s., 3 H), 3,32 (dd, J=12,25, 10,98 Hz, 1 H), 3,43 (dd, J=12,54, 0,83 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J=12,30, 5,47 Hz, 1 H), 6,99 - 7,15 (m, 3 H).
(6) (1S,2R)-(2-Aminometyl-2-(3-fluor-4-metylfenyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 43%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,72 (t, J=5,17 Hz, 1 H), 0,93 (dd, J=8,59, 4,78 Hz, 1 H), 1,65 - 1,77 (m, 1 H), 2,23 (d, J=1,85 Hz, 3 H), 2,56 (d, J=12,59 Hz, 1 H), 2,95 (br. s., 3 H), 3,32 (dd, J=12,25, 10,98 Hz, 1 H), 3,43 (dd, J=12,54, 0,83 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J=12,30, 5,47 Hz, 1 H), 6,95 - 7,17 (m, 3 H).
(7) Syntese av (1R,2S)-(2-aminometyl-2-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)syklopropyl)-metanol som representativ fremgangsmåte for (7)-(12).
Til en omrørt løsning av (1S,2R)-2-hydroksymetyl-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-syklopropankarbonitril fremstilt i henhold til Eksempel XIV.A(7) ovenfor (5,5 g mg, 20 mmol) i THF (75 ml) ved romtemperatur sattes under nitrogen 29,9 ml (60 mmol) av BH3.Me2S (2 M i THF). Reaksjonskolben ble utstyrt med en Dean Stark-felle, og blandingen ble oppvarmet til et forsiktig tilbakeløp. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 h under avdestillering av løsningsmiddel og Me2S (omtrent 20 – 25 ml ble samlet). Ikke noe utgangs- nitril ble observert ved TLC-analyse (SiO2-plate, EtOAc/heptan 1:1). Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og forsiktig behandlet med MeOH (10 ml), deretter tilsatt 20 ml 6 N HCl og tilbakeløpskokt i 0,5 h. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende oppslemming ble fortynnet med EtOAc (75 ml), filtrert og konsentrert til en lys gul olje. Kromatografi på silikagel under eluering med CH2Cl2/MeOH/NH4OH (50:1:0,1 til 10:1:0,1) ga 2,35 g (42%) av den rene amino-alkohol som en lys gul olje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,72 - 0,84 (m, 1 H), 0,87 - 0,99 (m, J=7,86, 4,44 Hz, 1 H), 1,57 - 1,78 (m, J=21,57 Hz, 2 H), 2,60 (d, J=12,98 Hz, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 3,24 - 3,48 (m, 2 H), 3,53 - 3,71 (m, J=3,61 Hz, 1 H), 4,02 - 4,17 (m, 1 H), 7,37 - 7,55 (m, 2 H), 7,66 (s, 1 H).
(8) (1S,2R)-(2-Aminometyl-2-(4-klor,3-trifluormetylfenyl)-syklopropyl)-metanol
Utbytte = 35%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 (t, J=5,31 Hz, 1 H), 0,94 (dd, J=8,69, 5,03 Hz, 1 H), 1,61 - 1,77 (m, 1 H), 2,61 (d, J=12,90 Hz, 1 H), 2,83 (br. s., 3 H), 3,33 (dd, J=12,26, 10,98 Hz, 1 H), 3,38 - 3,46 (m, 1 H), 4,10 (dd, J=12,31, 5,35 Hz, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 1 H), 7,47 - 7,53 (m, 1 H), 7,67 (d, J=2,01 Hz, 1 H).
(9) (1R,2S)-(2-Aminometyl-2-(4-klor-3-fluorfenyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 56%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,73 - 0,79 (m, 1 H), 0,94 (dd, J=8,71, 5,01 Hz, 1 H), 1,65 - 1,77 (m, 1 H), 2,54 - 2,62 (m, J=12,69 Hz, 1 H), 2,78 (d, J=10,74 Hz, 3 H), 3,32 (dd, J=12,30, 10,93 Hz, 1 H), 3,40 - 3,48 (m, 1 H), 4,10 (dd, J=12,40, 5,37 Hz, 1 H), 7,09 - 7,20 (m, 2 H), 7,28 - 7,36 (m, 1 H).
(10) (1S,2R)-(2-Aminometyl-2-(4-klor,3-fluorfenyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 37%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,74 - 0,80 (m, 1 H), 0,95 (dd, J=8,69, 4,98 Hz, 1 H), 1,66 - 1,78 (m, 1 H), 2,01 (br. s., J=74,09 Hz, 3 H), 2,59 (d, J=12,69 Hz, 1 H), 3,33 (dd, J=12,30, 10,93 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J=12,74, 0,93 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J=12,35, 5,42 Hz, 1 H), 7,11 - 7,15 (m, 1 H), 7,18 (dd, J=10,01, 2,00 Hz, 1 H), 7,33 (t, J=7,96 Hz, 1 H).
(11) (1R,2S)-(2-Aminometyl-2-(3-klor,4-fluorfenyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 47%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,74 (t, J=5,22 Hz, 1 H), 0,93 (dd, J=8,69, 4,88 Hz, 1 H), 1,61 - 1,75 (m, 1 H), 2,57 (d, J=12,79 Hz, 1 H), 2,72 (br. s., 3 H), 3,31 (dd, J=12,30, 10,93 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J=12,79, 0,98 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J=12,30, 5,37 Hz, 1 H), 7,07 (t, J=8,69 Hz, 1 H), 7,22 - 7,29 (m, 1 H), 7,43 (dd, J=7,08, 2,20 Hz, 1 H).
(12) (1S,2R)-(2-Aminometyl-2-(3-klor,4-fluorfenyl)syklopropyl)-metanol
Utbytte = 55%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,75 (m, 1 H), 0,93 (dd, J=8,69, 4,88 Hz, 1 H), 1,61 - 1,75 (m, 1 H), 2,59 (d, J=12,79 Hz, 1 H), 2,74 (br. s., 3 H), 3,31 (dd, J=12,30, 10,93 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J=12,79, 0,98 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J=12,30, 5,37 Hz, 1 H), 7,07 (t, J=8,69 Hz, 1 H), 7,23 - 7,28 (m, 1 H), 7,45 (dd, J=7,08, 2,20 Hz, 1 H).
C. Syntese av forskjellige naftyl- og fenyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorider
(1) Syntese av 1S,5R-(-)-1-(1-naftyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid som representativ fremgangsmåte for (1)-(6).
Til en omrørt løsning av (1R,2S)-(2-aminometyl-2-(1-naftyl)syklopropyl)-metanol fremstilt i henhold til Eksempel XIVB(1) ovenfor (3,2 g, 0,014 mol) i 35 ml dikloretan (DCE) ved romtemperatur under nitrogen sattes 1,2 ml (0,017 mol, 1,2 ekv.) SOCl2langsomt gjennom en sprøyte mens temperaturen ble holdt under 50<o>C. (Anm.: Reaksjonen var eksoterm fra 22<o>C til 45<o>C) Den resulterende blanding ble rørt i 3,5 h ved romtemperatur, hvoretter TLC-analyse (SiO2-plate, CH2Cl2/MeOH/NH4OH (10:1:0,1)) viste at ikke noe utgangsmateriale var igjen. Blandingen ble behandlet med 40 ml vann, og sjiktene ble separert. Det organiske sjiktet ble vasket med H2O (2 x 50 ml). De vandige sjikt ble slått sammen, gjort basisk med 10 N NaOH til pH = 10 (pH-papir) og ekstrahert med 2 x 100 ml CH2Cl2. De kombinerte organiske deler ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i MeOH (20 ml), behandlet med 15 ml 2 M HCl/Et2O og inndampet i vakuum til en suspensjon.
Oppslemmingen ble fortynnet med 25 ml Et2O, filtrert og vasket med 35 ml Et2O. Det faste produktet ble tørket natten over (~29 mmHg, 50<o>C) og ga 1 g (29%) rent produkt som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (t, J=7,37 Hz, 1 H), 1,58 (dd, J=6,00, 4,73 Hz, 1 H), 2,03 - 2,10 (m, 1 H), 3,25 - 3,27 (m, 1 H), 3,42 (d, J=11,52 Hz, 1 H), 3,64 (d, J=11,62 Hz, 1 H), 3,74 - 3,85 (m, 2 H), 7,32 - 7,39 (m, 1 H), 7,40 - 7,48 (m, 2 H), 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,75 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,79 - 7,85 (m, 1 H), 8,04 (d, J=8,30 Hz, 1 H),<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 14,54, 22,43, 30,89, 48,01, 51,89, 123,92, 125,60, 126,24, 126,93, 129,04, 129,17, 133,55, 134,04 , LC/MS (m/z M<+1>) 210,0, [α]D(c=1, MeOH), = -54,4.
(2) 1R,5S-(+)-1-(1-naftyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte = 29%;<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 1,24 - 1,32 (m, 1 H), 1,32 -1,37 (m, 1 H), 2,23 - 2,31 (m, 1 H), 3,47 (d, J=11,71 Hz, 1 H), 3,66 (d, J=11,71 Hz, 1 H), 3,85 (d, J=11,62 Hz, 1 H), 3,93 (dd, J=11,67, 3,95 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J=8,25, 7,08 Hz, 1 H), 7,50 - 7,57 (m, 1 H), 7,57 - 7,65 (m, 2 H), 7,86 (d, J=8,30 Hz, 1 H), 7,89 - 7,95 (m, 1 H), 8,17 (d, J=8,49 Hz, 1 H),<13>C NMR (101 MHz, METANOL-d4) δ 22,36, 30,65, 30,65, 48,09, 51,99, 123,78, 125,47, 125,89, 126,50, 128,65, 128,88, 133,87, 134,28, LC/MS (m/z M<+1>210,0), [ α]D(c=1, MeOH), = 55,6.
(3) 1S,5R-(-)-1-(2-naftyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte = 32%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)�δ 1,33 - 1,40 (m, J=7,52, 7,52 Hz, 1 H), 1,67 (dd, J=6,64, 4,69 Hz, 1 H), 2,03 - 2,11 (m, 1 H), 3,63 - 3,80 (m, 3 H), 3,85 -3,94 (m, J=11,23, 5,95 Hz, 1 H), 7,23 - 7,29 (m, 1 H), 7,43 - 7,52 (m, 2 H), 7,66 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,75 - 7,83 (m, 3 H), 9,81 - 9,98 (m, J=7,81 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1 H),<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,56, 23,47, 31,79, 47,87, 50,99, 125,01, 126,38, 126,42, 126,84, 127,78, 127,86, 128,95, 132,67, 133,46, 135,50, LC/MS (m/z M<+1>210,1), [ α]D(c=1, MeOH), = -82,2.
(4) 1R,5S-(+)-1-(2-naftyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte = 30%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 - 1,23 (m, 1 H), 1,44 - 1,50 (m, 1 H), 2,17 - 2,26 (m, 1 H), 3,36 - 3,43 (m, 1 H), 3,47 - 3,61 (m, 2 H), 3,75 (d, J=11,23 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J=8,59, 1,85 Hz, 1 H), 7,42 - 7,53 (m, 2 H), 7,80 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,82 - 7,90 (m, 3 H), 9,76 (br. s., 1 H),<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 16,41, 24,11, 31,36, 47,50, 49,97, 125,43, 125,76, 126,41, 127,04, 128,07, 128,15, 128,74, 132,39, 133,55, 137,62), LC/MS (m/z M<+1>210,1 , [ α]D(c=1, MeOH), = 66,0.
(5) 1S,5R-(-)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 64%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 - 1,08 (m, 1 H), 1,39 - 1,45 (m, 1 H), 2,05 - 2,13 (m, 1 H), 2,17 (d, J=1,37 Hz, 3 H), 3,28 - 3,35 (m, 1 H), 3,35 - 3,48 (m, 2 H), 3,63 (d, J=10,64 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J=7,81, 1,76 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J=11,32, 1,76 Hz, 1 H), 7,19 (t, J=8,10 Hz, 1 H), 9,70 (br. s., 1 H), 9,96 (br. s., 2 H),<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 14,43 (d, J=3,16 Hz) 16,59, 24,15, 30,72 (d, J=2,01 Hz) 47,30, 49,70, 113,87 (d, J=22,92 Hz) 122,91 123,01, 132,18 (d, J=5,66 Hz) 140,21 (d, J=7,86 Hz) 161,31 (d, J=242,57 Hz), LC/MS (m/z M<+1>192,1), [ α]D(c=1, MeOH), = -58,4.
(6) 1R,5S-(+)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 95 % * rå;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 - 1,09 (m, 1 H), 1,36 - 1,44 (m, 1 H), 2,05 - 2,14 (m, 1 H), 2,17 (d, J=1,46 Hz, 3 H), 3,32 (d, J=11,13 Hz, 1 H), 3,37 - 3,47 (m, 2 H), 3,63 (d, J=11,13 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J=7,81, 1,85 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J=11,32, 1,76 Hz, 1 H), 7,20 (t, J=8,15 Hz, 1 H), 9,74 (br. s., 2 H),<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 14,44 (d, J=3,16 Hz), 16,54, 24,13, 30,71 (d, J=2,11 Hz, 1 C) 47,34, 49,73, 113,89 (d, J=22,91 Hz) 122,92 (d, J=13,90 Hz), 123,03, 132,19 (d, J=5,75 Hz), 140,19 (d, J=7,86 Hz), 161,32 (d, J=242,47 Hz), LC/MS (m/z M<+1>192,1), [ α]D(c=1, MeOH), = 55,8
(7) Syntese av 1S,5R-(-)-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid som representativ fremgangsmåte for (7)-(12)
Til en omrørt løsning av (1R,2S)-(2-aminometyl-2-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-syklopropyl)-metanol fremstilt i henhold til Eksempel XIV B(7) ovenfor (2,35 g, 8,4 mmol) i 50 ml dikloretan (DCE) ved romtemperatur under nitrogen sattes 0,8 ml (10,1 mmol, 1,3 ekv.) SOCl2langsomt gjennom en sprøyte mens temperaturen ble holdt under 40<o>C. Den resulterende blanding ble rørt i 2 h ved romtemperatur, hvoretter TLC-analyse (SiO2-plate, CH2Cl2/MeOH/NH4OH (10:1:0,1)) viste at ikke noe utgangsmateriale var igjen. Blandingen ble behandlet med 125 ml av vann, fortynnet og CH2Cl2(75 ml) rørt 2-3 minutter, fikk sette seg, og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med H2O (75 ml). De vandige sjikt ble slått sammen, gjort basiske med 10 N NaOH til pH = 10 (pH-papir) og ekstrahert med 2 x 100 ml CH2Cl2. De kombinerte organiske deler ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i MeOH (40 ml), behandlet med 20 ml av 2 M HCl/Et2O, konsentrert til ~ 5 – 10 ml totalvolum og deretter fortynnet med 30 ml Et2O og 5 ml heptan. Den resulterende oppslemming ble filtrert og vasket med 35 ml kald Et2O. Det faste produktet ble tørket natten over (~29 mmHg, 50<o>C) og ga 1,8 g (72%) rent produkt som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,01 - 1,07 (m, 1 H), 1,13 - 1,18 (m, 1 H), 1,77 - 1,85 (m, 1 H), 3,19 - 3,33 (m, 3 H), 3,42 (d, J=11,13 Hz, 1 H), 5,10 (br.s, 2 H), 7,29 (dd, J=8,20, 2,15 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=2,34 Hz, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,81, 23,59, 31,02, 47,75, 50,68, 121,35, 124,07, 126,38, 129,14 (d, J=31,45 Hz), 131,63 (d, J=1,72 Hz), 131,94 (d, J=0,96 Hz), 132,21, 137,50, LC/MS (m/z M<+1>262,0), [α]D(c=1, MeOH), = -54,2.
(8) 1R,5S-(+)-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 43%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,17 - 1,26 (m, 1 H), 2,03 - 2,11 (m, J=6,64 Hz, 1 H), 2,30 - 2,38 (m, J=6,30, 4,44 Hz, 1 H), 2,87 - 2,98 (m, J=2,15 Hz, 3 H), 3,20 - 3,29 (m, 1 H), 3,31 - 3,41 (m, 1 H), 3,89 - 4,00 (m, 1 H), 4,09 - 4,18 (m, 1 H), 7,28 - 7,35 (m, 1 H), 7,44 - 7,52 (m, 2 H), 12,78 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,95, 23,64, 31,02, 47,75, 50,68, 121,35, 124,07, 126,51, 129,12 (d, J=31,45 Hz), 131,62 (d, J=1,72 Hz), 131,96 (d, J=0,96 Hz), 132,21, 137,50, LC/MS (m/z M<+1>262,0), [ α]D(c=1, MeOH), = 58,3.
(9) 1S,5R-(-)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 68%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,16 - 1,27 (m, J=7,52, 7,52 Hz, 1 H), 1,58 - 1,69 (m, 1 H), 1,91 - 2,04 (m, 1 H), 3,49 - 3,69 (m, J=5,47 Hz, 3 H), 3,72 -3,83 (m, J=11,03, 5,76 Hz, 1 H), 6,87 - 7,01 (m, 2 H), 7,34 (t, J=7,91 Hz, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 16,14, 23,91, 30,99 (d, J=1,82 Hz), 47,67, 50,55, 115,67 (d, J=21,76 Hz), 120,32 (d, J=17,55 Hz), 123,72 (d, J=3,64 Hz), 131,25, 139,17 (d, J=6,71 Hz) 158,35 (d, J=250,24 Hz), LC/MS (m/z M<+1>212,0), [ α]D(c=1, MeOH), = - 76,0.
(10) 1R,5S-(+)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 31%;<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 1,20 (dd, J=6,54, 4,90 Hz, 1 H), 1,26 - 1,32 (m, 1 H), 2,17 - 2,24 (m, 1 H), 3,51 (d, J=11,53 Hz, 1 H), 3,59 - 3,71 (m, 2 H), 3,76 (d, J=11,35 Hz, 1 H), 7,09 - 7,15 (m, 1 H), 7,23 (dd, J=10,48, 2,15 Hz, 1 H), 7,43 (t, J=8,05 Hz, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, METANOL-d4) δ 15,34, 23,74, 30,60 (d, J=1,92 Hz), 50,31, 115,43 (d, J=22,05 Hz), 119,25 (d, J=17,74 Hz), 123,90 (d, J=3,55 Hz), 130,79, 140,30 (d, J=7,09 Hz), 158,16 (d, J=247,84 Hz), LC/MS (m/z M<+1>212,0), [ α]D(c=1, MeOH), = 64,0.
(11) 1S,5R-(-)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 34%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,21 (t, J=7,42 Hz, 1 H), 1,59 (dd, J=6,64, 4,88 Hz, 1 H), 1,91 - 1,99 (m, 1 H), 3,45 - 3,68 (m, 3 H), 3,75 (dd, J=11,23, 6,15 Hz, 1 H), 7,05 - 7,14 (m, 2 H), 7,21 - 7,27 (m, 1 H), 9,84 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,62, 23,53, 30,92, 47,76, 50,99, 117,20 (d, J=21,29 Hz), 121,63 (d, J=18,03 Hz), 127,46 (d, J=7,29 Hz), 129,99, 135,29 (d, J=3,93 Hz), 157,58 (d, J=249,76 Hz), LC/MS (m/z M<+1>212,1); [ α]D(c=1, MeOH), = -42,8.
(12) 1R,5S-(+)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 59%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 - 1,24 (m, 1 H), 1,60 (dd, J=6,54, 4,78 Hz, 1 H), 1,90 - 1,97 (m, 1 H), 3,47 - 3,69 (m, 3 H), 3,74 (dd, J=11,27, 6,10 Hz, 1 H), 7,04 - 7,12 (m, 2 H), 7,21 - 7,26 (m, 1 H), 9,81 (br. s., 1 H), 10,26 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 19,22, 27,40, 34,82, 51,77, 54,96, 121,04 (d, J=21,38 Hz), 125,37 (d, J=18,03 Hz), 131,53 (d, J=7,29 Hz), 133,94, 139,23 (d, J=3,93 Hz), 161,48 (d, J=249,38 Hz), LC/MS (m/z M<+1>212,1) , [ α]D(c=1, MeOH), = 41,4.
D. Syntese av forskjellige naftyl- og fenyl-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorider ved bruk av den representative fremgangsmåte vist i Eksempel XIV(C)(7)
(1) 1S,5R-(-)-1-(1-naftyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 - 1,31 (m, 1 H), 2,14 - 2,21 (m, 1 H), 2,45 (d, J=6,50 Hz, 1 H), 2,91 (d, J=4,76 Hz, 3 H), 3,11 - 3,23 (m, 1 H), 3,46 - 3,55 (m, 1 H), 4,08 (dd, J=11,07, 5,31 Hz, 1 H), 4,19 - 4,27 (m, 1 H), 7,39 - 7,64 (m, 4 H), 7,83 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,87 - 7,93 (m, 1 H), 8,11 - 8,20 (m, 1 H), 12,85 (br. s, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,05 ,22,11 - 22,56 (m, 1 C) 30,92, 41,35, 57,25 - 57,70 (m, 1 C) 61,37, 124,02, 125,67, 126,41, 127,12, 129,18, 132,72, 133,51, 134,03, LC/MS (m/z M<+1>224,1); [ α]D(c=1, MeOH), = -60,6.
(2) 1R,5S-(+)-1-(1-naftyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte = 58%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 - 1,03 (m, 1 H), 2,01 (br. s., 1 H), 2,14 - 2,25 (m, 1 H), 2,79 (s, 3 H), 3,19 - 3,34 (m, 1 H), 3,89 - 4,01 (m, 1 H), 7,48 (dd, J=8,10, 7,22 Hz, 1 H), 7,52 - 7,58 (m, 1 H), 7,59 - 7,66 (m, 2 H), 7,88 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=7,61 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 11,30 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 14,56, 22,27, 30,46, 40,33, 56,83, 60,63, 124,73, 126,25, 126,65, 127,29, 128,92,129,41, 132,98, 134,02, [ α]D(c=1, MeOH), = 64,2.
(3) 1S,5R-(-)-1-(2-naftyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte = 60%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 - 1,34 (m, 1 H), 2,08 - 2,15 (m, 1 H), 2,29 (dd, J=6,88, 4,73 Hz, 1 H), 2,92 (d, J=4,69 Hz, 3 H), 3,31 - 3,42 (m, 2 H), 3,95 (dd, J=11,03, 5,27 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J=10,84, 5,27 Hz, 1 H), 7,20 - 7,27 (m, 1 H), 7,43 - 7,53 (m, 2 H), 7,62 (d, J=1,66 Hz, 1 H), 7,74 - 7,85 (m, 3 H), 12,64 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 16,40, 23,41, 31,85, 41,48, 57,47, 60,56, 124,70, 126,19, 126,52, 126,99, 127,73, 127,90, 129,08, 132,69, 133,43, 135,34 , LC/MS (m/z M<+1>224,1, [ α]D(c=1, MeOH), = - 88,6.
(4) 1R,5S-(+)-1-(2-naftyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte = 80%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 - 1,22 (m, 1 H), 1,89 (dd, J=5,91, 5,03 Hz, 1 H), 2,17 - 2,24 (m, 1 H), 2,81 (d, J=4,49 Hz, 3 H), 3,45 - 3,54 (m, 1 H), 3,60 - 3,69 (m, 2 H), 3,95 (dd, J=10,88, 5,03 Hz, 1 H), 7,35 - 7,53 (m, 3 H), 7,76 -7,89 (m, 4 H);<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 16,13 - 16,48 (m, 1 C) 24,17, 31,18, 40,32, 56,68, 58,96 - 59,19 (m, 1 C) 125,38, 125,78, 126,45, 127,08, 128,04, 128,17, 128,73, 132,42, 133,51, 137,43, LC/MS (m/z M<+1>210,1), [ α]D(c=1, MeOH), = 77,8.
(5) 1S,5R-(-)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 63%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,01 - 1,09 (m, 1 H) 1,76 - 1,84 (m, 1 H) 2,05 - 2,12 (m, 1 H) 2,17 (d, J=1,37 Hz, 3 H) 2,76 (d, J=4,20 Hz, 3 H) 3,38 -3,53 (m, 2 H) 3,56 (dd, J=10,98, 4,83 Hz, 1 H) 3,83 (dd, J=10,93, 4,88 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J=7,86, 1,71 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=11,32, 1,56 Hz, 1 H) 7,19 - 7,25 (m, 1 H) 11,35 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,44 (d, J=3,1 Hz) 16,22, 24,24, 30,54 (d, J=1,2 Hz) 56,55, 58,86, 113,94 (d, J=22,7 Hz) 122,96, 123,19132,18 (d, J=5,7 Hz) 139,95 (d, J=7,8 Hz) 161,32 (d, J=242,8 Hz), LC/MS (m/z M<+1>206,0), [ α]D(c=1, MeOH), = - 69,6.
(6) 1R,5S-(+)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 63%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 - 1,10 (m, 1 H) 1,68 - 1,74 (m, 1 H), 2,05 - 2,12 (m, 1 H), 2,18 (d, J=1,56 Hz, 3 H), 2,77 (d, J=4,30 Hz, 3 H), 3,38 -3,52 (m, 2 H), 3,58 (dd, J=11,08, 4,83 Hz, 1 H), 3,84 (dd, J=10,98, 4,93 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J=7,81, 1,76 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J=11,32, 1,66 Hz, 1 H), 7,21 (t, J=8,10 Hz, 1 H), 11,09 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 14,45 (d, J=3,16 Hz), 16,22, 24,22, 30,51, 40,30, 56,65, 58,94, 113,93 (d, J=22,9 Hz), 123,05 (d, J=3,26 Hz), 123,18, 132,19 (d, J=5,6 Hz), 139,90 (d, J=8,0 Hz), 161,32 (d, J=242,5 Hz), LC/MS (m/z M<+1>206,1), [ α]D(c=1, MeOH), = 48,0.
(7) Syntese av 1S,5R-(-)-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Til en omrørt løsning av amin-hydroklorid (0,8 g, 3 mmol) i 75 ml dikloretan (DCE) ved romtemperatur under nitrogen sattes 2,1 ml (28 mmol, 9,2 ekv.) av formaldehyd (37%) etterfulgt av 2,98 g (14 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid . Den resulterende blanding ble rørt i 1 - 2 h ved romtemperatur, hvoretter LC/MS-analyse viste en hovedtopp svarende til det ønskete produkt. Blandingen ble behandlet med 20 ml 1 M NaOH, fikk sette seg, og sjiktene ble separert. Det vandige sjikt ble vasket med 40 ml CH2Cl2. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i MeOH (5 ml) og behandlet med overskudd av 2 M HCl/Et2O. Ytterligere 15 ml Et2O/acetonitril/heptan (2:1:1) ble tilsatt. Den resulterende suspensjon ble avkjølt til 0 – 5<o>C og filtrert, under vasking av produktkaken med Et2O (10 ml). Produktet ble tørket natten over (~29 mmHg, 50<o>C) og ga 520 mg (62%) rent produkt som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,17 - 1,23 (m, 1 H), 2,03 - 2,09 (m, 1 H), 2,33 (dd, J=6,93, 4,78 Hz, 1 H), 2,92 (d, J=4,59 Hz, 3 H), 3,22 - 3,31 (m, J=9,18 Hz, 1 H), 3,34 - 3,42 (m, 1 H), 3,92 (dd, J=11,03, 5,27 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J=10,84, 5,27 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J=8,30, 2,05 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 12,74 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,76 -15,97 (m, 1 C) 23,64 - 23,81 (m, 1 C) 30,90 - 31,04 (m, 1 C) 47,56 - 47,70 (m, 1 C) 50,56 - 50,72 (m, 1 C) 121,25 - 121,44 (m, 1 C) 123,97 - 124,16 (m, 1 C) 126,35 -126,74 (m, 1 C) 129,01 - 129,41 (m, 1 C), 131,69, 131,93, 137,42, LC/MS (m/z M<+1>276,0), [α]D(c=1, MeOH), = - 60,2
(8) 1R,5S-(+)-1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
Utbytte 80%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,17 - 1,25 (m, 1 H), 2,03 - 2,10 (m, 1 H), 2,33 (dd, J=6,98, 4,73 Hz, 1 H), 2,92 (d, J=4,69 Hz, 3 H), 3,23 - 3,31 (m, 1 H), 3,34 - 3,44 (m, 1 H), 3,92 (dd, J=10,98, 5,22 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J=10,84, 5,27 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=8,30, 2,05 Hz, 1 H), 7,44 - 7,55 (m, 2 H), 12,74 (br. s., 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 16,31, 23,59, 31,04, 41,35, 57,16, 60,04, 121,34, 124,06, 126,53 (q, J=5,27 Hz), 129,20 (d, J=31,54 Hz), 131,82, 132,01, 132,35 (m), LC/MS (m/z M<+1>276,1), [ α]D(c=1, MeOH), = 41,4.
(9) 1S,5R-(-)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 81%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 - 1,27 (1 H), 1,97 - 2,07 (m, 1 H), 2,29 (br. s., 1 H), 2,91 (s, 3 H), 3,19 - 3,39 (m, 2 H), 3,90 (br. s., 1 H), 4,02 - 4,17 (m, 1 H), 6,91 (d, J=7,81 Hz, 1 H), 7,00 (d, J=9,66 Hz, 1 H), 7,35 (t, J=7,71 Hz, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 16,09 - 17,22 (m, 1 C) 23,85 ,31,04 ,41,65 ,57,32 ,60,14 ,115,67 (d, J=21,8 Hz), 120,48 (d, J=17,5 Hz) 123,72 ,131,36 ,138,97 ,158,37 (d, J=250,3 Hz), LC/MS (m/z M<+1>226,0), [ α]D(c=1, MeOH), = - 79,8.
(10) 1R,5S-(+)-1-(4-klor-3-fluorfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 87%;<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 1,27 (t, J=7,71 Hz, 1 H), 1,47 (dd, J=6,78, 4,83 Hz, 1 H), 2,17 - 2,26 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 3,61 (d, J=11,32 Hz, 1 H), 3,80 (d, J=11,32 Hz, 1 H), 4,03 (d, J=11,23 Hz, 1 H), 7,10 - 7,16 (m, 1 H), 7,26 (dd, J=10,45, 2,05 Hz, 1 H), 7,43 (t, J=8,10 Hz, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, METANOL-d4) δ 14,25 ,15,29 ,23,70 ,39,83 ,57,24 ,59,59 ,115,42 (d, J=22,24 Hz, 1 C) 119,36 (d, J=17,74 Hz, 1 C) 123,87 (d, J=3,64 Hz, 1 C) 130,81 ,140,03 ,158,16 (d, J=247,84 Hz, 1 C), LC/MS (m/z M<+1>226,0), [ α]D(c=1, MeOH), = 61,6.
(11) 1S,5R-(-)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte = 78%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,03 - 1,16 (m, 1 H) 1,84 - 2,01 (m, 2 H) 2,84 (s, 3 H) 3,17 - 3,30 (m, 1 H) 3,29 - 3,41 (m, 1 H) 3,80 (d, J=10,84 Hz, 1 H) 3,97 (d, J=10,84 Hz, 1 H) 6,97 - 7,11 (m, 2 H) 7,18 - 7,29 (m, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,88, 18,47, 23,27, 30,72, 40,96, 57,26, 60,30, 117,17 (d, J=21,4 Hz), 121,50 (d, J=17,9 Hz), 127,51 (d, J=7,2 Hz), 129,90, 134,98 (d, J=3,7 Hz), 157,56 (d, J=249,8 Hz), LC/MS (m/z M<+1>225,7), [ α]D(c=1, MeOH), = - 46,2.
(12) 1R,5S-(+)-1-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksanhydroklorid
Utbytte 59%;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,14 (t, J=7,81 Hz, 1 H) 1,93 - 2,01 (m, 1 H) 2,19 (dd, J=6,74, 4,69 Hz, 1 H) 2,91 (d, J=4,59 Hz, 3 H) 3,23 - 3,32 (m, 1 H) 3,37 - 3,46 (m, 1 H) 3,86 (dd, J=10,88, 5,12 Hz, 1 H) 4,02 (dd, J=10,84, 5,17 Hz, 1 H) 7,06 - 7,11 (m, 2 H) 7,26 - 7,31 (m, 1 H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15,83, 23,43, 30,91, 41,26, 57,23, 60,20 - 60,54 (m, J=0,6 Hz), 117,26 (d, J=21,3 Hz), 121,61 (d, J=18,1 Hz), 127,61 (d, J=7,3 Hz, 130,00, 135,14 (d, J=3,9 Hz), 157,61 (d, J=249,9 Hz, 157,63, LC/MS (m/z M<+1>225,9), [ α]D(c=1, MeOH), = 60,5.
Eksempel XV
Fremstilling av 1-aryl-4-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
ved bruk av Reaksjonsskjema 21
A. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r/s)-2-hydroksymetylsyklopropankarbonitril
Til en ovnstørket, tre-halset, 500 ml rundkolbe sattes forbindelsen 3,4-diklorbenzonitril og THF med røring under argon. Løsningen ble avkjøl t til -25 ºC i et tørris/MeCN-bad og tilsatt 5,3 g natriumamid. Den resulterende gule suspensjonen ble oransje etter røring og ble oppvarmet til omgivelsestemperatur over 2 timer. Den brune blanding ble avkjølt til -25 ºC, og epiklorhydrin ble tilsatt dråpevis over 10 minutter etterfulgt av en andre ekvivalent av natriumamid i én porsjon. Den gyldenbrune blandingen ble rørt ved -25 ºC og oppvarmet til 15 ºC over 8 h. Den mørke rødfargete blandingen ble hellet (under røring) i 500 ml mettet ammoniumklorid. Den organiske fasen ble skilt fra og tørket over magnesiumsulfat i 12 h. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk og tørket, hvilket ga 31 g rød olje. Halvparten av materialet ble satt på en silikagel (250 g) kolonne og eluert først med heksan. Senere ble polariteten øket til 10% EtOAc i heksaner og til slutt til 20% EtOAc i heksaner. Rør inneholdende produktet ble slått sammen og konsentrert, tørket under høyvakuum og ga produktet som en blanding av diastereomerer. Utbytte: 6,8 g (42%); LCMS: (+) ESI: m/z = 242 [M]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3, topper svarende til syn-isomer oppført) δ 7,43 (m, 2H, ArH), 7,7,14 (m, 1H, ArH), 4,09 (dd, 1H, CHOH, J = 12 Hz og 4,8 Hz), 3,74 (dd, 1H, CHOH, J = 12 Hz og 8,4 Hz), 2,73 (bs, 1H, OH), 1,91 (m, 1H, ArCCH2CH), 1,62 (m, 2H, ArCCH2CH).
B. Fremstilling av (±))-1-aminometyl-1-(3’,4’-diklorfenyl)syklopropyl-(r/s)-2-metanol
En ovnstørket 500 ml rundkolbe ble tilført LAH (2,13 g, 0,056 mol) og dietyleter (210 ml). Blandingen ble avkjølt til <5 ºC med isbad, og etter 10 min ble en løsning av karbonitril (6,8 g, 0,028 mol) i dietyleter (90 ml) tilsatt gjennom en dråpetrakt over 30 min, hvoretter innholdet ble rørt ved isbad-temperatur i 3 h. Reaksjonsoppslemmingen ble behandlet forsiktig ved langsom tilsetning av 25% vand. NaOH-løsning (5,5 ml) og rørt ved isbad- temperatur i 45 min. Vann (5 ml) ble tilsatt og innholdet filtrert og vasket med eter (2 x 50 ml). De kombinerte filtrater ble inndampet under redusert trykk og tørket under høyvakuum- pumpe natten over, hvilket ga en fargeløs tykk væske. Utbytte: 6,0 g (87%); LCMS: (+) ESI: m/z = 246 [M]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,50 (d, 1H, ArH), 7,40 (d, 1H, ArH), 7,24 (dd, 1H, ArH), 4,32 (dd, 1H, CHOH), 3,43 (d, 1H, CH2N), 3,34 (dd, 1H, CHOH), 2,60 (d, 1H, CH2N), 1,71 (m, 1H, ArCCH2CH), 0,94 (dd, 1H, ArCCH2CH), 0,77 (m, 1H, ArCCH2CH).
C. Fremstilling av (±)-2-hydroksymetyl-1-(3’,4’-diklorfenyl)-syklopropylmetyl-(r/s)-karbaminsyre-tert-butylester
Boc-anhydrid (5,91 g, 0,026 mol) ble satt i én porsjon til en omrørt løsning av amino-alkohol i vannfritt DCM (150 ml) og reaksjonsblandingen rørt ved omgivelsestemperatur under argon i 4,5 h. Vann (200 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og det organiske sjikt skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann (100 ml), tørket (Na2SO4), filtrert, og konsentrert og ga N-boc-amino-alkohol som en fargeløs væske som ble til en fargeløs glassaktig masse ved henstand. Materialet ble anvendt uten videre rensing. Utbytte: 9,0 g (kvantitativt); LCMS: (+) ESI: m/z = 368 [M+Na]<+>.
D. Fremstilling av (±)-4-okso-1-(3’,4',-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylsyre-tert-butylester
Boc
PDC (23 g, 0,06 mol) ble tilsatt i én porsjon til en omrørt blanding av N-bocamino-alkohol (9,0 g, 0,026 mol) og molekulærsikter (23 g) i vannfritt DCM (200 ml). Den resulterende mørkebrune reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur under argon i 3,5 h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter (50 ml), filtrert gjennom en plugg av Celite<®>ved bruk av en sintertrakt og vasket med diklormetan (3 x 50 ml). Det mørkebrune filtratet ble inndampet og ga en tykk brun væske som ble renset gjennom kolonnekromatografi ved bruk av omtrent 250 g silika. Kolonnen ble først eluert med 100% heksaner under forandring av gradienten til 9:1 heksaner:EtOAc og deretter 8:2 heksaner: EtOAc. Rør inneholdende produktet ble slått sammen, konsentrert, og tørket på en høyvakuumpumpe natten over og ga det ønskete produkt. Utbytte: 4,1 g (49%); LCMS: (+) ESI: m/z = 364 [M+Na]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,43 (d, 1H, ArH), 7,36 (d, 1H, ArH), 7,09 (dd, 1H, ArH), 4,03 (dd, 1H, CH2N), 3,91 (d, 1H, CH2N), 2,30 (d, 1H, ArCCH2CH), 1,60 (m, 1H, ArCCH2CH), 1,54 (s, 9H, tert-Bu), 1,34 (m, 1H, ArCCH2CH).
E. Fremstilling av (±)-1-tert-butyloksykarbonylaminometyl-(r/s)-2-acetyl-1-(3’,4’-diklorfenyl)-syklopropan
En løsning av metyllitium-eter (3,4 ml, 5,42 mmol, 1,6 m) ble satt dråpevis gjennom en sprøyte til en omrørt løsning av N-boc-laktam (1,6 g, 4,7 mmol) i vannfritt THF avkjølt til tørris/aceton-badtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt under kjøling (<-78 ºC) i 3 h og deretter oppvarmet til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1 N vandig HCl-løsning (20 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). De kombinerte organisk sjikt ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert til en gul væske. Forbindelsen ble renset ved kolonnekromatografi på silika (~100 g) under eluering med 10% EtOAc-heksan og økning til 20% EtOAc-heksaner. De ønskete fraksjoner ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og tørket, hvilket ga det ønskete produkt. Utbytte: 1,17 g (70%); LCMS: (+) ESI: m/z = 380 [M+Na]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,39 (m, 2H, ArH), 7,17 (dd, 1H, ArH), 4,50 (bs, 1H, NH), 3,52 (m, 2H, CH2N), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,30 (d, 1H, ArCCH2CH), 1,66 (m, 1H, ArCCH2CH), 1,34 (s, 9H, tert-Bu), 1,24 (m, 1H, ArCCH2CH).
F. Fremstilling av erythreo- og threo-[1-(3,4-diklor-fenyl)-2-(1-hydroksyetyl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre-tert-butylestere
Produktet fra Eksempel XV E ovenfor ble satt til metanol og rørt ved omgivelsestemperatur under Ar (g) i en 50 ml rundkolbe. Kaliumborhydrid ble tilsatt porsjonsvis og den resulterende suspensjon rørt natten over. En klar løsning oppsto. Den resulterende løsning ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og vann (10 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml) og de kombinerte sjikt vasket med saltvann (10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat i 2 timer og filtrert, konsentrert under redusert trykk og tørket i 1 time, hvilket ga et faststoff. Det faste stoffet ble renset på et filtersjikt av 20 g silika under eluering med 4/1 heksaner/EtOAc (v/v), med skifte til 1/1 heksaner/EtOAc (v/v) etter oppsamling av hovedflekken. Den andre (ønskete) diastereomer ble samlet, innbefattet uønsket diastereomer, utbytte: 0,321 g, 40%; og ønsket diastereomer, utbytte: 0,254 g, 32%;<1>H NMR, Uønsket diastereomer: (300 MHz, CDCl3) δ : 7,34-40 (m, 2H, ArH), 7,15 (m, 1H, ArH), 4,93 (bs, 1H, NH), 3,50-61 (m, 3H, CH3), 3,25 (m, 2H, CH2N), 1,2-1,4 (m, 9H, tert-Bu), 0,95-1,0 (m, 1H, ArCCH2), 0,54 (m, 1H, ArCCH2); Ønsket diastereomer 1-7: (300 MHz, CDCl3) δ : 7,37 (d, 1H, J = 18 Hz, ArH), 7,35 (m, 1H, ArH), 7,11 (m, 1H, ArH), 4,48 (bs, 1H, NH), 3,78 (m, 3H, CH3), 3,57 (m, 1H, CH2N), 3,37 (d, 1H, J = 5 Hz, CH2N), 3,32 (d, 1H, J = 5 Hz, CHOH), 1,4 (s, 9H, tert-Bu), 1,23 (m, 1H, CH), 1,03 (m, 2H, ArCCH2).
G. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r)-4-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan
Forbindelsen fra Eksempel XV F ovenfor ble satt til DCM og trietylamin og avkjølt i et isbad under Ar (g) med røring. Metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis under røring over 10 min og den resulterende suspensjon oppvarmet til omgivelsestemperatur natten over. Den resulterende gule løsning ble vasket med vann (2 x 10 ml) og DCM-sjiktet tørket over magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en gul olje. Denne oljen ble oppløst i 0,8 ml DCM og avkjølt i et isbad under Ar (g). Til dette sattes 0,8 ml TFA, og den resulterende løsning ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Løsningen ble inndampet under redusert trykk, behandlet med konsentrert NaOH og ekstrahert med eter (2 x 10 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Oljen ble renset på en 2000 mikron preparativ plate under eluering med 10/1 CHCl3/MeOH (v/v), hvilket ga den ønskete fri base. Utbytte: 0,030 g 15%; LCMS (+) ESI: m/z = 242 [M+H]<+>(100); 244 [M+H]<+>(65); UV (λmax= 218) = 97%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32-36 (m, 1H, ArH), 7,23-26 (m, 1H, ArH), 7,01-04 (m, 1H, ArH), 3,37 (q, 1H, J = 7 Hz, CHCH3), 3,20-25 (m, 2H, CH2N), 1,55 (m, 1H, CHCH2), 1,22 (m, 3H, CHCH3), 0,96 (m, 2H, ArCCH2);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 130,3, 129,3, 126,7, 55,7, 50,7, 32,4, 21,1, 15,8
H. Fremstilling av hydrokloridsaltet av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r)-4-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan
Til et glass sattes 30 mg av forbindelsen fra Eksempel XV F ovenfor, 1 ml dietyleter, og 0,2 ml 2 N HCl i dietyleter. En hvit felling oppsto i løpet av minutter, og suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Suspensjonen ble filtrert, samlet og tørket, hvilket ga 18 mg av et hvitt faststoff. LCMS (+) ESI: m/z = 242 [MH]<+>(100); 244 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 218) = 95%;<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,48-52 (m, 2H, ArH), 7,23-26 (m, 1H, ArH), 4,63 (s(br), 2H, NH2) 3,93 (q, 1H, J = 7 Hz, CHCH3), 3,68 (m, 2H, CH2N), 2,08 (dd, 1H, J = 8 Hz, 5 Hz, CHCH2), 1,45 (m, 3H, CHCH3), 1,29 (m, 1H, CH), 1,16 (m, 2H, ArCCH2).
Eksempel XVI
Fremstilling av 1-aryl-4-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan og 1-aryl-3,4-dimetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan ved bruk av Reaksjonsskjema 22
A. Fremstilling av (±)-5-(3’,4’-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2-on
TFA (7,5 ml, 96 mmol) ble satt dråpevis gjennom en sprøyte over et tidsrom på 10 min til en omrørt og fargeløs løsning av N-boc-laktam fremstilt i henhold til Eksempel XV, D ovenfor (4,1 g, 12 mmol) i vannfritt DCM (100 ml) ved isbadtemperatur. Den resulterende lysebrune løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 6 h. Reaksjonsblandingen ble inndampet og oppløst i diklormetan (100 ml). Denne løsningen ble vasket med mettet vandig NaHCO3-løsning (50 ml), saltvann (50 ml), tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert og ga et gråhvitt faststoff. Det ble tørket på høyvakuumpumpe natten over. Utbytte: 2,7 g (93%); LCMS:
(+) ESI: m/z = 242 [MH]<+>.
B. Fremstilling av (±)-4-metyl-1-(3’,4’-diklorfenyl)-2,4-dehydro-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-2-on
En løsning av TMSCl (0,52 ml, 4,1 mmol) i toluen (2 ml) ble satt dråpevis gjennom en sprøyte til en omrørt suspensjon av laktam (0,9 g, 3,72 mmol) og trietylamin (0,64 ml, 4,46 mmol) i vannfritt toluen (12 ml) som var avkjølt i et isbad. Den resulterende hvite turbide løsning ble rørt ved 50 ºC i 4 h og deretter avkjølt i et isbad. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av Celite<®>under eluering med heksaner:dietyleter (1:1, 10 ml) og vasket med ytterligere heksaner:dietyleter (1:1, 10 ml). De kombinerte filtrater ble inndampet og tørket under høyvakuum i 30 min. Resten ble oppløst i vannfri dietyleter (10 ml) og avkjølt ved bruk av et tørris/aceton-bad til en temperatur på omtrent –30 ºC. En løsning av MeLi (0,64 ml, 4,46 mmol) løsning ble tilsatt dråpevis, og røring fortsatte ved –30 ºC (badtemp.) i 30 min. Kjølebadet ble fjernet og innholdet rørt ved omgivelsestemperatur i 1 h. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved å sette den til en vandig ammoniumkloridløsning (0,5 g i 12 ml) og innholdet rørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. Det organiske sjikt ble skilt fra, vasket med saltvann (25 ml), tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Oljen ble tørket under høyvakuum i 2 h og ga en gul olje. Oljen ble renset gjennom kromatografi på silika (100 g), først under eluering med heksaner: EtOAc (8:2), og gradvis økning av polariteten til 7:3, 1:1, og til slutt 2:8 heksaner: EtOAc. Rør inneholdende det ønskete produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk og tørket under høyvakuum natten over, hvilket ga produktet. Utbytte: 0,6 g (71%); LCMS: (+) ESI: m/z = 240 [M]<+>.
C. Fremstilling av (±)-trans-4-metyl-1-(3’,4’-diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan
Natriumcyanoborhydrid (0,24 g, 3,83 mmol) ble satt til en omrørt løsning av imin (0,6 g, 2,5 mmol) i etanol (8 ml). Til denne blandingen sattes en løsning av 1,2 M HCl-etanol (3,1 ml, 3,83 mmol) dråpevis. Den resulterende hvite suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 h. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av saltvann (30 ml) og 2 N vandig NaOH-løsning (3 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De kombinerte organisk sjikt ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert og tørket under høyvakuum og ga en lys gul olje. Væsken ble renset ved kromatografi på silika (100 g) under eluering først med 1% MeOH-CHCl3og gradvis økning av polariteten til 2%, 3% og til slutt til 5% MeOH-CHCl3. Rør inneholdende det ønskete produkt ble slått sammen, konsentrert og tørket under høyvakuum, hvilket ga produktet som en fargeløs væske. Utbytte: 0,3 g (47%);<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,28 (d, 1H, J = 2,1 Hz, ArH), 7,06 (dd, 1H, J = 8,1 Hz og 2,1 Hz, ArH), 3,42 (m, 1H, - CHCH3), 3,16 (d, 1H, J = 11,4 Hz, CH2N), 3,00 (dd, 1H, J = 11,1 Hz, 0,6 Hz, CH2N), 1,73 (m, 1H, CHCH2), 1,14 (d, 3H, J = 6,3 Hz, CHCH3), 1,01 (m, 1H, ArCCH2), 0,76 (m, 1H, ArCCH2);<13>C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 144,94, 133,26, 131,54, 130,71, 130,05, 127,95, 56,35, 53,58, 33,74, 32,82, 17,36 13,02; LC-MS: (+) ESI: m/z = 242 [M]<+>(100); UV (λmax= 218) = 100%.
En løsning av HCl-eter (2,0 m, 6,6 ml, 1,32 mmol) ble satt til en omrørt løsning av amin (0,16 g, 0,66 mmol) i vannfri dietyleter (2 ml). Den resulterende hvite suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med kald vannfri eter (5 ml) og ga et lyst hvitt faststoff, og videre tørket til en konstant masse under høyvakuum. Utbytte: 0,172 g (94%);<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,49 (m, 2H, ArH), 7,23 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, ArH,), 4,18 (m, 1H, CHCH3), 3,71 (d, 1H, J = 11,7 Hz, CH2N), 3,62 (dd, 1H, J = 11,7 Hz, 1,2 Hz CH2N), 2,22 (m, 1H, CHCH2), 1,44 (d, 3H, J = 6,3 Hz, CHCH3,), 1,20 (m, 1H, ArCCH2), 0,88 (m, 2H, ArCCH2); LC-MS: (+) ESI: m/z = 242 [M<+>] (100); UV (λmax= 218) = 100%.
D. Fremstilling av (±)-n-metyl-trans-4-metyl-1-(3’,4’-diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan
Amin (0,1 g, 0,41 mmol) og diisopropyletylamin (0,165 ml, 0,95 mmol) ble oppløst i vannfritt DMF (1 ml) under røring ved omgivelsestemperatur i 30 min.
Jodmetan (0,033 ml, 0,54 mmol) ble tilsatt og røring fortsatte ved omgivelsestemperatur i 20 h. Reaksjonsblandingen ble inndampet og tørket under høyvakuum i 1 h og ga et halvfast stoff som ble renset ved kromatografi på silika under eluering med 1% MeOH-EtOAc, hvilket ga produktet som en fargeløs glassaktig masse. Utbytte: 0,061 g (58%);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,31 (d, 1H, J = 2,1 Hz, ArH), 7,08 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, ArH), 3,36 (d, 1H, J = 9 Hz, CH2N), 2,74 (m, 1H, CHCH3), 2,71 (d, 1H, J = 9 Hz, CH2N), 2,32 (s, 3H, CH3N), 1,86 (b, 1H,ArCCH2CH), 1,35 (m, 1H,ArCCH2), 1,16 (d, 3H, J = 6,3 Hz, CHCH3), 0,73 (m, 1H, ArCCH2);<13>C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 144,9, 133,3, 131,5, 130,7, 129,6, 127,5, 63,3, 62,9, 40,2, 32,8, 30,9, 29,3, 16,3, 15,6; LC-MS: (+) ESI: m/z = 256 [M]<+>(100).
En løsning av HCl-eter (2,0 M, 2,2 ml, 1,32 mmol) ble satt til en løsning av amin (0,06 g, 0,23 mmol) i vannfri metanol (2 ml) og rørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble inndampet og tørket under høyvakuum og ga et gråhvitt faststoff som ble gnidd ut med vannfri dietyleter og filtrert, vasket med kald vannfri eter (5 ml), og tørket under høyvakuum og ga et gråhvitt faststoff. Utbytte: 0,030 g (44%);<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,49 (m, 2H, ArH), 7,21 (dd, 1H, ArH, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, CHCH3), 3,98 (m, 2H, CH2N, CHCH3), 3,65 (m, 1H, CH2N), 2,93 (s, 1H, NCH3), 2,28 (m, 1H, CHCH2), 1,46 (d, 3H, CHCH3, J = 6,3 Hz), 1,23 (m, 1H, ArCCH2), 0,89 (m, 1H, ArCCH2); LC-MS: (+) ESI: m/z = 256 [M]<+>(100); UV (λmax= 218) = 100%.
Eksempel XVII
Fremstilling av 1-aryl-2-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan og 1-aryl-2,3-dimetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan ved bruk av Reaksjonsskjema 23
A. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2-on
1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion og toluen ble slått sammen i en 500 ml rundkolbe og rørt under Ar (g) i 10 min under kjøling i et isbad.
Red-Al<®>ble dråpevis tilsatt gjennom dråpetrakt over flere minutter. Etter fullstendig tilsetning ble isbadet fjernet og reaksjonen rørt ved omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, og 150 ml 5 N NaOH ble forsiktig tilsatt. Fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med toluen (2 x 100 ml), DCM (3 x 100 ml) og de organiske sjikt slått sammen. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann (200 ml) og tørket over natriumsulfat i 8 h. Blandingen ble filtrert, inndampet i vakuum og tørket, hvilket ga 5 g av et mørkt brunt halvfast stoff. Det halvfaste stoffet ble renset på en silikagelkolonne under eluering med 20% EtOAc i heksaner med økning av polariteten til 30% EtOAc og til slutt 50% EtOAc. De ønskete fraksjoner inneholdende produktet ble slått sammen, konsentrert og tørket, hvilket ga et lyst gult faststoff. Utbytte: 2,0 g 30%; LCMS (+) ESI: m/z = 242 [M]<+>; m/z = 264 [M+Na]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, 1H, ArH), 7,39 (d, 1H, ArH), 7,28 (dd, 1H, ArH), 6,02 (bs, 1H, NH), 3,64 (dd, 1H, NHCH2), 3,40 (d, 1H, NHCH2), 2,28 (m, 1H, NHCH2CH), 1,50 (dd, 1H, ArCCH2), 1,26 (m, 1H, ArCCH2).
B. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-2-okso-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylsyre-tert-butylester
Boc
Til en 50 ml rundkolbe sattes 1-(3,4-diklorfenyl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan-2-on, en rørestav, trietylamin, DMAP, og DCM. Den resulterende brune suspensjonen ble rørt under Ar (g), og til denne ble sattes dråpevis en løsning av di -tert-butyl-dikarbonat i 4,1 ml DCM over 10 -15 min. Suspensjonen ble til en løsning innen 1 time, og røring fortsatte natten over. Løsningen ble behandlet med isopropylamin og rørt ved romtemperatur i 1 time. Den organiske løsningen ble vasket med 0,5 N HCl (25 ml), vann (25 ml) og saltvann (20 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat i 1 time, filtrert, konsentrert og tørket. Den brun tjæren ble behandlet med 20 ml heksaner og plassert i en fryser i 24 h. Det resulterende faststoff ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og gnidd ut med heksaner. Det resulterende pulver ble samlet ved vakuumfiltrering og tørket under høyvakuum i 24 h, hvilket ga et pulver. En andre høsting kunne samles ved kromatografi av filtratet ved bruk av 4/1 heks/EtOAc.
Utbytte: 1,21 g 43%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,50 (d, 1H, J = 1,8 Hz, ArH), 7,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH), 7,24-28 (m, 1H, ArH), 3,91 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, CHCH2), 3,79 (d, 2H, J = 9,0 Hz, CH2N), 1,45-1,58 (m, 10H, tert-Bu, ArCCH2), 1,30 (t, 1H, J = 4,8 Hz, ArCCH2).
C. Fremstilling av (±)-[2-acetyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre-tert-butylester
Boc
Til en flamme-tørket 10 ml rundkolbe sattes en løsning av 1-(3,4-diklorfenyl)-2-okso-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylsyre-tert-butylester i 2 ml av eter og 1,0 ml THF under Ar (g). Løsningen ble avkjølt i et tørris /aceton-bad under røring. En løsning av MeLi ble tilsatt dråpevis, og den resulterende oransjefargete blandingen ble rørt ved -78 °C i 3 timer. Løsningen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og behandlet med 15 ml 1 N HCl. Det organiske sjikt ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml) og de kombinerte sjikt vasket med saltvann (20 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat i 2 timer og filtrert, konsentrert under redusert trykk og tørket i 1 time, hvilket ga 1,1 g av en brun olje. Oljen ble renset på et filtersjikt av silika under eluering med 100/1 (v/v) CHCl3/MeOH. De ønskete fraksjoner ble samlet, konsentrert under redusert trykk og tørket, hvilket ga en gul olje. Utbytte: 0,659 g 52%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, 1H, J = 2,1 Hz, ArH), 7,39 (d, 1H, J = 5,4 Hz, ArH), 7,20 (dd, 1H, J = 5,4, 2,1 Hz, ArH), 4,73 (m, 1H, NH), 3,41 (m, 1H, CH2N), 3,15 (m, 1H, CH2N), 2,04 (s, 3H, CH3), 1,80 (m, 1H, CHCH2N), 1,45-1,58 (m, 9H, tert-Bu), 1,20 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, ArCCH2).
D. Fremstilling av (±)-[2-(3,4-diklor-fenyl)-(r/s)-2-(1-hydroksy-etyl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre-tert-butylester
Boc
(±)-[2-Acetyl-2-(3,4-diklorfenyl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre-tert-butylester ble satt til metanol og rørt ved omgivelsestemperatur under Ar (g) i en 50 ml rundkolbe. Kaliumborhydrid ble tilsatt porsjonsvis og suspensjonen rørt natten over. Den resulterende suspensjonen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og vann (10 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml) og de kombinerte sjikt vasket med saltvann (10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat i 2 timer og filtrert, konsentrert under redusert trykk og tørket i 1 time, hvilket ga 0,523 g av et hvitt klebrig faststoff. Det faste stoffet ble renset på et filtersjikt av silika under eluering med 4/1 heksaner/ EtOAc (v/v) med skifte til 6/4 heksaner/EtOAc (v/v) etter oppsamling av hovedflekket. Den andre diastereomer ble samlet. Den ønskete forbindelse er en lys olje; Utbytte: 0,328 g 49%; Den uønskete diastereomer er et hvitt faststoff; Utbytte: 0,120 g 18%;<1>H NMR: Ønsket diastereomer: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,50-53 (m, 2H, J = 2,1 Hz, ArH), 7,22-25 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 1,8 Hz, ArH), 6,91 (bs, 1H, OH), 4,26 (m, 1H, NH), 3,50 (m, 1H, CH2N), 3,32 (m, 1H, CH2N), 3,26 (m, 3H, CH3), 1,40 (s, 9H, tert-Bu), 1,02 (m, 2H, ArCCH2), 0,55 (m, 1H, CHCH2N); Uønsket diastereomer (ikke vist): (300 MHz, CDCl3) δ 7,57 (m, 1H, ArH), 7,50 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,31 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, ArH), 7,11 (bs, 1H, OH), 4,63 (d, 1H, J = 3,3 Hz, NH), 3,46 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 1,38 (s, 9H, tert-Bu), 1,30 (m, 1H), 0,85 (d, 2H, J = 6,0 Hz, ArCCH2), 0,78 (m, 1H, CHCH2N)
E. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r/s)-2-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-hydroklorid
(±)-[2-(3,4-Diklorfenyl)-(R/S)-2-(1-hydroksyetyl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre-tert-butylester ble satt til DCM og trietylamin og avkjølt i et isbad under Ar (g) med røring. Metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis med røring over 10 min og den resulterende suspensjon oppvarmet til omgivelsestemperatur natten over. Den resulterende gule løsning ble vasket med vann (2 x 10 ml) og DCM-sjiktet tørket over magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en gul olje. Denne oljen ble oppløst i 0,8 ml DCM og avkjølt i et isbad under Ar (g). Til denne sattes 0,8 ml TFA, og den resulterende løsning ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Løsningen ble inndampet under redusert trykk, behandlet med konsentrert NaOH og ekstrahert med eter (2 x 10 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Oljen ble renset på et filtersjikt av silika under eluering med 10/1 CHCl3/MeOH (v/v), hvilket ga den ønskete fri base. Utbytte: 0,065 g 30%; LCMS (+ )ESI: m/z = 242 [M+H]<+>(100); UV (λmax= 218) = 95%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,29-32 (m, 2H, ArH), 7,06 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, J = 2,1 Hz, ArH), 4,36 (s, 1H, NH), 3,53 (q, 1H, J = 6,6 Hz, CHNH), 3,28 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 3,0 Hz, CH2NH), 3,00 (d, 1H, J = 11 Hz, CH2NH), 1,81 (q, 1H, J = 4 Hz, CHCH2), 1,01 (t, 1H, J = 5 Hz, ArCCH2), 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3), 0,68 (dd, 1H, J = 8 Hz, 5,4, ArCCH2);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 140,9, 132,0, 121,2, 130,3, 130,0, 128,9, 57,6, 46,1, 37,0, 22,2, 18,9, 15,6.
For å fremstille hydrokloridsaltet ble 32 mg fri base, 1 ml dietyleter og 0,2 ml 2 N HCl i dietyleter satt til et glass. En hvit felling oppsto etter minutter, og suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Suspensjonen ble filtrert, samlet og tørket, hvilket ga 27 mg av et lyst gult faststoff. LCMS (+) ESI: m/z = 242 [M+H]<+>(100); UV (λmax= 218) = 95%;<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ : 7,60 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,52 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,33 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4,16 (q, 1H, J = 7 Hz, NH), 3,74 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 4 Hz, CHNH2), 3,46 (d, 1H, J = 11 Hz, CH2NH2), 2,34 (q, 1H, J = 5 Hz, CHCH2), 1,21 (m, 1H, ArCCH2), 1,14 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3), 1,01 (m, 1H, ArCCH2).
F. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r/s)-2,3-dimetyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan
Til en tørket 5 ml rundkolbe sattes (±)-1-(3,4-diklorfenyl)-(R/S)-2-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, Hunig’s Base og DMF under Ar (g) med røring. Metyljodid ble tilsatt dråpevis under røring over 5 min og den resulterende løsning rørt ved omgivelsestemperatur natten over. Løsningen ble inndampet under redusert trykk og renset etter tørking. Resten ble renset ved HPLC som ikke greidde å fjerne forurensningene. Denne ble videre renset på en preparativ TLC-plate under eluering med 20/1 CHCl3/MeOH (v/v). Det ønskete bånd ble samlet, ekstrahert med CHCl3/MeOH og konsentrert etter filtrering, hvilket ga den ønskete fri base. Utbytte: 0,005 g 15%; LCMS (+)ESI: m/z = 256 [MH]<+>(100); 258 [MH+2]<+>; (65);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,33 (d, H, J = 12 Hz, ArH), 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,08 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 3,31 (q, 1H, J = 6 Hz, CHNH2), 2,83 (s, 2H, CH2N), 2,32 (s, 3H, NCH3), 1,79 (m, 1H, CH2CH), 1,40 (t(br), 1H, ArCCH2), 0,73 (d, 3H, J = 7 Hz, CHCH3), 0,60 (dd, 2H, J = 8 Hz, 4 Hz, ArCCH2);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 131,2, 130,1, 128,9, 61,1, 53,8, 36,5, 21,9, 18,4, 11,6.
Eksempel XVIII
Fremstilling av 1-aryl-2-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan og 1-Aryl-2,3-dimetyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan ved bruk av Reaksjonsskjema 24
A. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-2-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-2-en
Til en ovnstørket 25 ml trehalset rundkolbe sattes (±)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan-2-on, trietylamin i 6,6 ml toluen under Ar (g) med røring. En løsning av TMSCl i 1,1 ml av toluen ble tilsatt dråpevis over noen minutter. Blandingen ble oppvarmet ved 40 °C i 4 h, deretter avkjølt til 4 °C i et isbad, og til den sattes 6,6 ml heksaner/eter (1/1, v/v). Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk og tørket under høyvakuum i 2 h, hvilket ga 770 mg av mellomproduktet som ble anvendt i det neste trinn. En flammetørket 10 ml rundkolbe ble utstyrt med en rørestav, spylt med Ar (g) og avkjølt til –30 °C i et tørris /MeCN-bad. Kolben ble tilført metyllitium, og til denne sattes en løsning av mellomproduktet i 2,85 ml dietyleter over 10 minutter. Den resulterende gule løsningen ble rørt ved –20 til –25 °C i 30 minutter, etterfulgt av omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble hellet i 4,9 ml vann inneholdende 146 mg ammoniumklorid og rørt i 30 min. Sjiktene ble separert og det organiske sjiktet vasket med saltvann (10 ml) og tørket over natriumsulfat i 1 time.
Blandingen ble filtrert, konsentrert under redusert trykk og tørket under høyvakuum, hvilket ga en gul olje (488 mg). Oljen ble kromatografert på et filtersjikt av silika (12 g) under eluering med 50/1 CHCl3/MeOH (v/v). De ønskete fraksjoner ble samlet, konsentrert og tørket, hvilket ga den ønskete forbindelse som en gul olje. Utbytte: 0,409 g 52%; LCMS (+)ESI: m/z = 240 [MH]<+>(100), 242 [MH+2]<+>(60); UV (λmax= 218) = 95%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,35 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,10 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4,09 (m, 1H, CH2N), 3,80 (d, 1H, J = 17 Hz, CH2N), 2,09 (m, 1H, CH2CH), 1,92 (m, 3H, CH3), 1,44 (dd, 1H, J = 12 Hz, 4 Hz, ArCCH2), 0,60 (t, 1H, J = 4 Hz, ArCCH2).
B. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r/s)-2-metyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan
Til en tørket 25 ml rundkolbe spylt med Ar (g) sattes produkt fra Eksempel XVIII A og EtOH. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 min. Til denne sattes natrium- cyanoborhydrid etterfulgt av dråpevis tilsetning av 1,25 N HCl i etanol over 10 min. Den resulterende blanding ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Løsningen ble satt til en blanding av saltvann/2 N NaOH (20 ml/1,5 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De organiske sjiktene ble slått sammen og vasket med saltvann (10 ml) og tørket over magnesiumsulfat i 1 time. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk og tørket under høyvakuum, hvilket ga 435 mg av en gråhvit voks. Voksen ble renset på 20 g silika (230 -400 mesh) under eluering med 50/1 og gradient til 10/1 CHCl3/MeOH (v/v). To ønskete sett av fraksjoner ble samlet; hvert ble inndampet under redusert trykk og tørket under høyvakuum. Toppsett: gul olje, utbytte: 0,154 g 37%; LCMS (+)ESI: m/z = 242 [MH]<+>(100), 244 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 218) = 99%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,36 (d, H, J = 5 Hz, ArH), 7,34 (d, 1H, J = 1 Hz, ArH), 7,11 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 3,41 (q, 1H, J = 6 Hz, CH2N), 3,17 (dd, 1H, J = 12 Hz, 3 Hz, CH2N), 2,99 (d, 1H, J = 12 Hz, CHCH3), 1,55 (m, 1H, CH2CH), 1,08 (d, 3H, J = 6 Hz, CH3), 0,77-0,87 (m, 2H, ArCCH2);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 131,2, 130,1, 128,9, 61,1, 53,8, 36,5, 21,9, 18,4, 11,6; Bunnsett: hvitt faststoff, utbytte: 0,141 g 35%; LCMS (+)ESI: m/z = 242 [MH]<+>(100), 244 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 218) = 99%;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7,41 (d, H, J = 8 Hz, ArH), 7,36 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,12 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 3,75 (q, 1H, J = 6 Hz, CH2N), 3,44 (m, 1H, J = 6 Hz, CH2N), 3,33 (d, 1H, J = 8 Hz, CHCH3), 1,75 (q, 1H, J = 4 Hz, CH2CH), 1,30 (d, 3H, J = 3H, CH3), 1,10 (m, 2H, ArCCH2);<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 139,0, 132,6, 131,3, 130,7, 130,6, 128,3, 60,5, 47,6, 36,0, 24,9, 14,4, 9,8.
Fremstilling av hydrokloridsalteter
Toppsett: Til et glass sattes 50 mg av den gule oljen oppnådd fra toppsettfraksjonene som beskrevet ovenfor, 0,5 ml dietyleter, og 0,12 ml 2 N HCl i dietyleter. En hvit felling oppsto på noen minutter, og suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i en halv time. Suspensjonen ble filtrert, samlet og tørket, hvilket ga 55 mg av et hvitt faststoff.
Bunnsett: Til et glass sattes 52 mg av det hvite faststoff oppnådd fra bunnsett -fraksjonene som beskrevet ovenfor, 1,0 ml dietyleter og 0,12 ml 2 N HCl i dietyleter. EtOH (0,5 ml) ble tilsatt, hvilket ga en jevn løsning. En hvit felling oppsto på noen minutter, og suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i en halv time.
Suspensjonen ble filtrert, samlet og tørket, hvilket ga 40 mg av et hvitt faststoff.
LCMS Toppsett: (+)ESI: m/z = 242 [MH]<+>(100); 244 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 254) = 95%; Bunnsett: (+)ESI: m/z = 242 [MH]<+>(100); 244 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 254) = 95%
<1>H NMR Toppsett: (300 MHz, DMSO-d6) δ : 7,69 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,61 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,33 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4,00 (m, 1H, CHCH3), 3,56 (m, 1H, CH2N), 3,26 (m, 1H, CH2N), 1,90 (m, 1H, CH2CH), 1,15-22 (m, 4H, CH3, ArCCH2), 1,01 (m, 1H, ArCCH2); Bunnsett: (300 MHz, DMSO-d6) δ : 7,69 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,61 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,33 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4,00 (m, 1H, CHCH3), 3,56 (m, 1H, CH2N), 3,26 (m, 1H, CH2N), 1,90 (m, 1H, CH2CH), 1,15-22 (m, 4H, CH3, ArCCH2), 1,01 (m, 1H, ArCCH2)
C. Fremstilling av (±)-1-(3,4-diklor-fenyl)-(r/s)-2,3-dimetyl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan
Til en ovnstørket rundkolbe spylt med Ar (g) sattes enten den gule oljen oppnådd fra toppsett-fraksjonene eller det hvite faststoff oppnådd fra bunnsett-fraksjonene som beskrevet i Eksempel XVIII B ovenfor i DMF og Hunig’s base. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 min. Til denne sattes MeI dråpevis under røring. Den resulterende gule blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur natten over.
Løsningsmiddelet ble fjernet gjennom rotarsjonsfordamping og resten behandlet med 1,0 ml 95% EtOH. De flakformete hvite krystaller/felling ble samlet ved vakuumfiltrering og tørket under høyvakuum. Type forbindelse (fra toppsett-fraksjoner): krystaller, utbytte: 0,080 g 79%; Type forbindelse (fra bunnsett-fraksjoner): amorft faststoff, utbytte: 0,042 g 40%.
LCMS
Toppsett: (+)ESI: m/z = 256 [MH]<+>(100), 258 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 218) = 99%; Bunnsett: (+)ESI: m/z = 256 [MH]<+>(100), 258 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 218) = 99%.
<1>H NMR
Toppsett: (300 MHz, CDCl3) δ : 7,45 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 7,40 (m, 1H, ArH), 7,14 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 1 Hz, ArH), 4,07 (dd, 1H, J = 25 Hz, J = 6 Hz, CH2N), 3,77 (q, 2H, CH2N, CHCH3), 2,88 (d, 3H, J = 5 Hz, NCH3), 2,29 (m, 1H, CHCH2), 1,89 (q, 1H, J = 5 Hz, ArCCH2), 1,56-65 (m, 3H, CHCH3), 1,24 (t, 1H, J = 8 Hz, ArCCH2);
Bunnsett: (300 MHz, CDCl3) δ : 7,43 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 7,4 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7,14 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4,06 (d, 1H, J = 11 Hz, CH2N), 3,77 (m, 1H, CHCH3), 3,30 (m, 1H, CHCH3), 2,88 (s, 3H, NCH3), 2,30 (m, 1H, CHCH2), 1,88 (q, 1H, J = 4 Hz, ArCCH2), 1,63 (d, 3H, J = 7 Hz, CHCH3), 1,23 (t, 1H, J = 8, ArCCH2).
<13>C NMR
Toppsett (75 MHz, MeOH-d4) δ : 139,6, 132,4, 132,1, 130,3, 70,2, 58,8, 39,6, 37,1, 23,4, 12,3, 11,3
Fremstilling av hydrokloridsaltet
Bunnsett: Til et glass sattes 47 mg av det hvite faststoff oppnådd fra bunnsettfraksjonene som beskrevet i Eksempel XVIII B ovenfor, 1,0 ml dietyleter og 0,12 ml 2 N HCl i dietyleter. EtOH (0,5 ml) ble tilsatt for å få en jevn løsning. En gul felling oppsto etter minutter, og suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i en halv time.
Suspensjonen ble filtrert, samlet og tørket, hvilket ga 40 mg av et gult faststoff. LCMS Bunnsett: (+)ESI: m/z = 256 [MH]<+>(100), 258 [MH+2]<+>(65); UV (λmax= 218) = 99%;
<1>H NMR Bunnsett: (300 MHz, MeOH-d4) δ : 7,68 (m, 1H, ArH), 7,54 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,40 (m, 1H, ArH), 3,97 (q, 1H, J = 6 Hz, CH2N), 3,76 (m, 1H, CH2N), 2,99 (m, 3H, NCH3), 2,0 (m, 1H, CHCH3), 1,37 (d, 3H, J = 9 Hz, CHCH3), 1,30 (t, 1H, J = 5 Hz, ArCCH2), 1,21 (m, 1H, ArCCH2).
Eksempel XIX
Effektivitet av eksempl forbindelser
for inhibering av monoamin-nevrotransmitteropptak
Effektene av eksemplifiserte forbindelser på det cellulære opptak av norepinefrin (NE), dopamin (DA) og serotonin (5-HT) ble testet i preparater av synaptosomer fra forskjellige rottehjerneregioner ved bruk av de tidligere rapporterte teknikker referert til nedenfor.
Måling Opprinnelse Referanseforbindelse Bibliografi
Hele hjerner ble tatt fra normale rotter. Synaptosomale preparater ble laget fra enten hel hjerne (5-HT), striatum (DA) eller hypothalamus (NE) ved forsiktig oppbryting i 10 volumes (vekt/volum) av 0,32 M sukrose (0-4 ºC) ved bruk av en Teflon-glasshomogenisator. Homogenisatet ble deretter sentrifugert ved 1000 x g i 10 min.
Supernatanten ble beholdt og sentrifugert ved 23000 g i 20 min. Den resulterende pellet ble forsiktig gjenoppslemmet i 200 volumer av 0,32 M sukrose (0-4 ºC) ved bruk av Teflon-glass-homogenisator. Alikvoter (250 μl) av dette preparatet ble satt til rør sammen med 0,2 μCi/ml av [<3>H]5-HT, [<3>H]DA, eller [<3>H]NE, 200 μl av testforbindelsene (og ga sluttkonsentrasjoner på 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM eller 100 μM) og 1 ml av Krebs-Ringer bikarbonatbuffer (pH 7,4). Blandingene ble inkubert i enten 15 (DA- og 5-HT-opptak) eller 20 (NE-opptak) minutter ved 37 ºC. På slutten av denne perioden ble målingen avsluttet ved rask filtrering gjennom Whatman GF/C glassfiberfiltere. Filtrene ble renset 3 ganger med 4 ml Krebs-Ringer bikarbonatbuffer (0-4 ºC), og radioaktiviteten som var tilbake på filtrene ble målt ved væskescintillisasjonspektrometri.
Hver måling ble kjørt i henhold til beskrivelsen i de respektive publikasjoner sitert ovenfor og i henhold til de følgende parametere/reagenser/betingelser.
Måling Substrat/Stimulus/Tracer Inkubering Reaksjonsprodukt Påvisningsmetode
I hvert eksperiment ble den respektive referanseforbindelse testet samtidig med testforbindelsene for å bestemme målingspåliteligheten. Den ble testet ved flere konsentrasjoner (for IC50-verdibestemmelse). Målingen var ansett gyldig hvis pålitelighets-kriteriene var oppfylt i henhold til den tilsvarende standardprosedyre.
Resultatene av disse opptaksinhiberingsmålinger er uttrykt nedenfor som en prosent av kontrollverdier oppnådd i nærvær av testforbindelsenr. Enkelt - og middelverdier er presentert med resultatene. IC50-verdiene (konsentrasjon som gir en halv-maksimal inhibering av kontrollverdier) ble bestemt ved ikke-linear regresjonsanalyse av inhiberingskurvene ved bruk av Hill-ligningskurvetilpasning.
Tabell 3
Nevrotransmitter-opptaksinhibering med 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
Tabell 3 (fortsatt)
Nevrotransmitter-opptaksinhibering med 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
Tabell 3 (fortsatt)
Nevrotransmitter-opptaksinhibering med 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
Tabell 3 (fortsatt)
Nevrotransmitter-opptaksinhibering med 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
Tabell 3 (fortsatt)
Nevrotransmitter-opptaksinhibering med 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
Tabell 3 (fortsatt)
Nevrotransmitter-opptaksinhibering med 1-aryl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksaner som har multiple substitusjoner på aryl-ringen
Lett å skjelne fra de forutgående resultater er den høye diversitetsgrad med hensyn til de biologiske aktivitetsforandringer som ble oppnådd ved differensiell endring av aryl- og aza-substituenter og gir nye 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner i henhold til oppfinnelsen–hvorved den absolutte styrke på enhvert transportør kan endres dramatisk, og i distinkte mønstere mellom de eksemplifiserte forbindelser. Radikale forandringer i styrke- forholdet ble påvist blant eksemplene på multippelt aryl-substituerte og kombinerte multiple aryl- og aza-substituerte forbindelser. De forskjellige styrkeforhold for inhibering av nevrotransmitter-opptak som påvirket dopamin-, serotonin- og norepinefrin-transport gir utpregete og distinkte terapeutiske potensialer blant de forskjellige nye forbindelser. Både de absolutte forandringer i styrke og forandringene i styrke “forhold” som er demonstrert heri for eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen ville ikke ha blitt forventet eller forutsett med en rimelig forventning om suksess av fagfolk på området.
Dataene tilveiebrakt i Tabell 3 demonstrerer at flere av de multippelt aryl -substituerte og kombinerte multippelt aryl- og aza-substituerte forbindelser er sterke (nM) inhibitorer av norepinefrin- og/eller serotonin- og/eller dopamin-opptak. Som sådanne gir forbindelsene og relaterte formuleringer og metoder nevrobiologisk aktive verktøy for modulering av biogen amin-transport i pattedyr. Disse individer kan innbefatte in vitro eller ex vivo pattedyrceller, cellekultur, vevskultur eller organeksplantater, så vel som mennesker og andre pattedyr med, eller ved forhøyet risiko for å utvikle, en sentralnervesystem(CNS)forstyrrelse, innbefattet nevropsykiatriske forstyrrelser slik som angst eller depresjon.
I visse utførelsesformer er nevrobiologisk aktive blandinger omfattende et multippelt aryl-substituert, eller kombinert multippelt aryl- og aza-substituert, 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan effektive til å inhibere cellulært opptak av norepinefrin i et pattedyr. I andre utførelsesformer vil disse blandinger effektivt inhibere cellulært opptak av serotonin i pattedyr. Andre blandinger som er beskrevet vil være effektive til å inhibere cellulært opptak av dopamin i pattedyr.
Som illustrert ved den forutgående eksempler vil ytterligere nevrobiologisk aktive blandinger ifølge oppfinnelsen være effektive til å inhibere cellulært opptak av multiple biogene amin-nevrotransmittere i pattedyr, for eksempel, norepinefrin og serotonin, norepinefrin og dopamin, eller serotonin og dopamin. I ytterligere utførelsesformer er beskrevne blandingene effektive til å inhibere cellulært opptak av norepinefrin, serotonin og dopamin i pattedyr.
I videre detaljert beskrevne utførelsesformer, som eksemplifisert ved resultatene fremlagt i Tabell 3, inhiberer nevrobiologisk aktive blandinger overraskende cellulært gjenopptak av to eller tre biogene aminer valgt fra norepinefrin, serotonin og dopamin i et pattedyr “ikke-jevnt” over et påvirket område av multiple biogene amin-mål. De distinkte doble og triple gjenopptaksinhiberingsaktivitet-profiler som er demonstrert heri for eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen, illustrerer den sterke og uforutsigbare natur av de foreliggende multippelt aryl-substituerte og kombinert multippelt aryl- og azasubstituerte forbindelser, og underbygger videre muligheten til å følge det som beskrives i den de foreliggende beskrivelse for å oppnå, velge og anvende andre substituerte 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner som har distinkte aktivitetsprofiler for å oppfylle ytterligere terapeutiske anvendelser for behandling av diverse CNS-forstyrrelser.
I eksempler på utførelsesformer kan forskjellig gjenopptaksinhibering mediert ved forbindelsene ifølge beskrivelsen gi et profil/forhold av gjenopptaksinhiberings- aktiviteter for henholdsvis alle tre nevrotransmittere, norepinefrin, dopamin, og serotonin, ved gjenopptaksinhiberingsprofiler/forhold som eksemplifisert i Tabell 3, valgt fra de følgende omtrentlige inhiberingsprofiler/forhold: (2:1:1); (3:10:1); (2:5:1); (12:1:5); (15:1:12); (3:8:5); (2:4:1); (3:1:2); og (2:4:1). Selv om disse verdier er omtrentlige, vil de korrelere på en målbar måte med nye in vivo gjenopptaksinhiberingsprofiler/forhold som lett vil bestemmes av en fagmann på området.
I relaterte utførelsesformer inhiberer nevrobiologisk aktive blandinger cellulært opptak av to eller tre biogene amin-nevrotransmittere ujevnt, for eksempel ved inhibering av opptak av minst ett medlem av en gruppe av transmittere innbefattet norepinefrin, serotonin, og dopamin med en faktor på to til ti ganger større enn en styrke av den samme blanding til å inhibere opptak av én eller flere forskjellige nevrotransmitter(e). I eksempler på utførelsesformer inhiberer beskrevne blandinger omfattende et multippelt aryl-substituert, eller kombinert multippelt aryl- og aza-substituert 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksan, cellulært opptak av serotonin med en faktor på minst omtrent to ganger, tre ganger, fem ganger, ti ganger eller større sammenliknet med en styrke av den samme blanding til å inhibere opptak av norepinefrin, dopamin, eller både norepinefrin og dopamin. I andre eksempler på utførelsesformer inhiberer forskjellige 1-aryl-3-azabisyklo[3.1.0]heksaner cellulært opptak av dopamin med en faktor på minst omtrent to ganger, tre ganger, fem ganger, ti ganger eller mer sammenliknet med en styrke av blandingen for inhibering av opptak av norepinefrin, serotonin, eller både norepinefrin og serotonin. I ytterligere eksempler på utførelsesformer inhiberer blandingene beskrevet heri cellulært opptak av norepinefrin med en faktor på minst omtrent to ganger, tre ganger, fem ganger, ti ganger eller mer sammenliknet med en styrke av den samme blanding for inhibering av opptak av serotonin. I forskjellige eksempler på utførelsesformer er blandinger tilveiebrakt som inhiberer cellulært opptak av dopamin med en faktor på minst omtrent to ganger, tre ganger, fem ganger, ti ganger eller mer sammenliknet med en styrke av blandingen for inhibering av opptak av serotonin. I enda ytterligere utførelsesformer blir nevrobiologisk aktive blandinger tilveiebrakt som viser omtrent ekvivalent styrke for inhibering av cellulært opptak av norepinefrin og serotonin, men som samtidig inhiberer dopamin-opptak med en faktor på minst omtrent to ganger, tre ganger, fem ganger, ti ganger eller mer sammenliknet med en styrke av blandingen for inhibering av opptak av norepinefrin og serotonin. I ytterligere eksempler på utførelsesformer viser blandinger som er beskrevet heri omtrent ekvivalent styrke for inhibering av cellulært opptak av serotonin og dopamin, men samtidig inhiberer norepinefrin med en faktor på ikke mer enn omtrent halve styrken for inhibering av opptak av serotonin og dopamin. I visse utførelsesformer viser beskrevne blandinger omtrent ekvivalent styrke for inhibering av cellulært opptak av norepinefrin, serotonin og dopamin.
Forbindelser beskrevet heri som inhiberer opptak av norepinefrin og/eller serotonin, og/eller dopamin har et bredt terapeutisk anvendelsesområde, hovedsakelig til å behandle CNS-forstyrrelser, innbefattet forskjellige nevropsykiatriske forstyrrelser, som beskrevet ovenfor. Visse CNS-forstyrrelser tilsiktet heri vil være mer responsive på en forbindelse ifølge oppfinnelsen som foretrukket inhiberer for eksempel dopamin-opptak i forhold til norepinefrinog/eller serotonin-opptak, som i tilfellet noen former for depresjon. Andre forstyrrelser vil finnes å være mer responsive på forbindelser ifølge oppfinnelsen som sterkere inhiberer norepinefrin-gjenopptak i forhold til serotonin-gjenopptak og dopamin-gjenopptak. Andre CNS-forstyrrelser, for eksempel, oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitet-forstyrrelse (ADHD), kan respondere bedre på forbindelser ifølge oppfinnelsen som fortrinnsvis inhiberer dopamin- og norepinefrin- gjenopptak i forhold til serotonin-gjenopptak. Således vil de fleste eksempler på forbindelser beskrevet heri, som gir et område av gjenopptaksinhiberingsprofiler/forhold, gi anvendelige medikamentkandidater for et variert område av CNS-forstyrrelser, og vil effektivt behandle spesifikke forstyrrelser med lavere bivirkningsprofiler enn de nåværende tilgjengelige medikamenter.
Referanser
Skolnick, P. et al Eur. J. Pharmacol. 461:99 (2003)
Skolnick, P. et al., Life Sci.73: 3175-3179 (2003)
Armarego, W. L. F. et. al., J. Chem. Soc. [Section C: Organic] 19: 3222-3229 (1971)
Szalecki et al., patent publication PL 120095 B2, CAN 99:158251
Marrazzo, A. et al. Arkivoc 5: 156-159 (2004)
Cabadio, S. et al., Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117: 331-42 (1971)
Mouzin, G. et al., Synthesis 4: 304-305 (1978)
Synthetic Communications 29: 4315-4319 (1999)
Tetrahedron 45: 3683 (1989)
"Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7
"Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2
Green, T.W. and Wuts, P.G.M. in "Protective Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999
Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition), The American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994
Perovic, S. and Muller, W.E., Arzneimittelforschung 45: 1145-1148 (1995)
Janowsky, A. et al., J. Neurochem. 46: 1272-1276 (1986)
US Patent No. 6,132,724; Blum; October 17, 2000
US Patent No. 4,122,193; Scherm et al.; October 24, 1978
Claims (53)
- PATENTKRAV 1. Forbindelse med den følgende formel II: Formel IIeller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R1og R2er hydrogen; R3er valgt fra hydrogen, C1-6-alkyl, C2-10-alkenyl og C2-10-alkynyl; og R4og R5er uavhengig hydrogen eller 1-4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-3-alkyl, C2-4-alkenyl, C2-4-alkynyl, hydroksy og C1-3-alkoksy.
- 2. Forbindelse i henhold til krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R4og R5er uavhengig hydrogen eller 1-4 substituenter uavhengig valgt fra metyl, etyl, fluor, klor, propyl, metoksy og etoksy.
- 3. Forbindelse i henhold til krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R3er hydrogen, metyl, etyl eller isopropyl, R4og R5er uavhengig valgt fra hydrogen, metyl, klor, fluor, propyl, metoksy og etoksy.
- 4. Forbindelse i henhold til krav 3, der forbindelsen er 1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan;; 3-etyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 1-(2-etoksynaftalen-6-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; eller 1-(2-etoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 5. Forbindelse i henhold til krav 4 hvori forbindelsen er 1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 6. Forbindelse i henhold til krav 5, hvori forbindelsen er 1-(2-methoxynaftalen-6-yl)-3-methyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan.
- 7. Forbindelse i henhold til krav 5, hvori forbindelsen er 1-(2-methoxynaftalen-6-yl)-3-methyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
- 8. Forbindelse i henhold til krav 4 hvori forbindelsen er (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 9. Forbindelse i henhold til krav 8, hvori forbindelsen er (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan.
- 10. Forbindelse i henhold til krav 8, hvori forbindelsen er (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
- 11. Forbindelse i henhold til krav 4 hvori forbindelsen er (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 12. Forbindelse i henhold til krav 11 hvori forbindelsen er (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan.
- 13. Forbindelse i henhold til krav 11, hvori forbindelsen er (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
- 14. Forbindelse i henhold til krav 4, hvori forbindelsen er 3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 15. Forbindelse i henhold til krav 14, hvori forbindelsen er 3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan.
- 16. Forbindelse i henhold til krav 14, hvori forbindelsen er 3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
- 17. Forbindelse i henhold til krav 14 hvori forbindelsen er (1R,5S)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 18. Forbindelse i henhold til krav 14, hvori forbindelsen er (1S,5R)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 19. Forbindelse i henhold til krav 4, hvori forbindelsen er 3-etyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 20. Forbindelse i henhold til krav 19, hvori forbindelsen er 3-ethyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan.
- 21. Forbindelse i henhold til krav 19, hvori forbindelsen er 3-ethyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
- 22. Forbindelse ifølge krav 4, hvori forbindelsen er: (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; (1R, 5S)-3- isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; eller (1S, 5R)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 23. Forbindelse ifølge krav 4, hvori forbindelsen er 1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 24. Forbindelse i henhold til krav 23, hvori forbindelsen er 1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan.
- 25. Forbindelse i henhold til krav 23, hvori forbindelsen er 1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
- 26. Forbindelse i henhold til krav 4, hvori forbindelsen er 1-(2-methoxynaftalen-6-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 27. Forbindelse i henhold til krav 4, hvori forbindelsen er 1-(2-ethoxynaftalen-6-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 28. Forbindelse i henhold til krav 4, hvori forbindelsen er 1-(2-ethoxynaftalen-6-yl)-3-methyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 29. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i henhold til ethvert av kravene 1-3 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller oppløsning for denne.
- 30. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i henhold til krav 4 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller oppløsning for denne.
- 31. Farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 30, hvori den farmasøytiske sammensetningen omfatter (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 32. Farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 31, hvori den farmasøytiske sammensetningen omfatter (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
- 33. Farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 30, hvori den farmasøytiske sammensetningen omfatter (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 34. Farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 33, hvori den farmasøytiske sammensetningen omfatter (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan hydroklorid.
- 35. Nevrobiologisk aktiv sammensetning som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, valgt fra gruppen bestående av : 1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; (1R,5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; (1S,5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-azabisyklo[3.1.0]heksan; 3-etyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; (1R,5S)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; (1S,5R)-3-isopropyl-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; 1-(2-metoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan;1-(2-etoksynaftalen-6-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan; og 1-(2-etoksynaftalen-6-yl)-3-metyl-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en sentralnervesystem (CNS) forstyrrelse i et pattedyr individ eller for å dempe ett eller flere symptom(er) assosiert med CNS lidelsen.
- 36. Sammensetning ifølge til krav 35 som omfatter en forbindelse i henhold til krav 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for terapeutisk og profylaktisk behandling av en sentralnervesystem (CNS)-forstyrrelse i et pattedyr, eller til å dempe ett eller flere symptom(er) forbundet med CNS-forstyrrelsen.
- 37. Sammensetning ifølge krav 36, hvori CNS-forstyrrelsen er depresjon.
- 38. Sammensetning ifølge krav 36, hvori CNS-forstyrrelsen er en angstforstyrrelse.
- 39. Sammensetning ifølge krav 36, hvori CNS-forstyrrelsen er en oppmerksomhetsmangelforstyrrelse.
- 40. Sammensetning i henhold til krav 36, hvori forbindelsen er (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 41. Sammensetning i henhold til krav 40, hvori CNS forstyrrelsen er oppmerksomhetsmangelforstyrrelse.
- 42. Sammensetning i henhold til krav 40, hvori CNS forstyrrelsen er depresjon.
- 43. Sammensetning i henhold til krav 40, hvori CNS forstyrrelsen er en angstforstyrrelse.
- 44. Sammensetning i henhold til krav 36, hvori forbindelsen er (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 45. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for formulering av et medikament til å behandle eller forhindre en sentralnervesystem (CNS)-forstyrrelse i ett pattedyr individ, eller å dempe ett eller flere symptom(er) forbundet med CNS-forstyrrelsen.
- 46. Anvendelse ifølge krav 45, hvori CNS-forstyrrelsen er depresjon.
- 47. Anvendelse ifølge krav 45, hvori CNS-forstyrrelsen er en angstforstyrrelse.
- 48. Anvendelse ifølge krav 45, hvori CNS-forstyrrelsen er en oppmerksomhetsmangelforstyrrelse.
- 49. Anvendelse i henhold til krav 45, hvori forbindelsen er (1R, 5S)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 50. Anvendelse i henhold til krav 45, hvori forbindelsen er (1S, 5R)-1-(naftalen-2-yl)-3-aza-bisyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 51. Anvendelse i henhold til krav 49, hvori CNS forstyrrelsen er oppmerksomhetsmangelforstyrrelse.
- 52. Anvendelse i henhold til krav 49, hvori CNS forstyrrelsen er depresjon.
- 53. Anvendelse i henhold til krav 49, hvori CNS forstyrrelsen er en angstforstyrrelse.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70336405P | 2005-07-27 | 2005-07-27 | |
PCT/US2006/029006 WO2007016155A2 (en) | 2005-07-27 | 2006-07-25 | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
US11/493,431 US20070082940A1 (en) | 2005-07-27 | 2006-07-25 | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20081016L NO20081016L (no) | 2008-04-18 |
NO343037B1 true NO343037B1 (no) | 2018-10-08 |
Family
ID=37709141
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20081016A NO343037B1 (no) | 2005-07-27 | 2008-02-26 | Nye 1-aryl-3-azabicyklo(3.1.0)heksaner, fremstilling og bruk for å behandle nevropsykiatriske lidelser |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US20070082940A1 (no) |
EP (2) | EP1915146A4 (no) |
JP (3) | JP5184354B2 (no) |
KR (3) | KR101733180B1 (no) |
CN (2) | CN101272781A (no) |
AU (1) | AU2006275870B2 (no) |
BR (1) | BRPI0613943B1 (no) |
CA (1) | CA2659215C (no) |
CY (1) | CY1122238T1 (no) |
IL (2) | IL189008A (no) |
NO (1) | NO343037B1 (no) |
NZ (1) | NZ592836A (no) |
PL (1) | PL2719384T3 (no) |
RU (1) | RU2008107336A (no) |
WO (1) | WO2007016155A2 (no) |
ZA (1) | ZA200801825B (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070043100A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
AU2006275870B2 (en) | 2005-07-27 | 2013-01-10 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
US20080045725A1 (en) * | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
DE602007010445D1 (de) * | 2006-04-28 | 2010-12-23 | Merck Sharp & Dohme | Verfahren zur synthese von (+) und (-)-1-aryl-3-azabicycloä3.1.0ühexanen |
US8138377B2 (en) | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
GB0716632D0 (en) * | 2007-08-24 | 2007-10-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0716633D0 (en) * | 2007-08-24 | 2007-10-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0804326D0 (en) * | 2008-03-07 | 2008-04-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AU2009330355B2 (en) * | 2008-12-16 | 2016-06-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Triple reuptake inhibitors and methods of their use |
AU2010264027B9 (en) | 2009-06-26 | 2013-06-13 | Panacea Biotec Ltd. | Novel azabicyclohexanes |
WO2012033956A1 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Mithridion, Inc. | Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating |
JP2013542929A (ja) | 2010-09-28 | 2013-11-28 | パナセア バイオテック リミテッド | 新規ビシクロ環化合物 |
US20140206740A1 (en) * | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
PL2819516T3 (pl) * | 2011-07-30 | 2020-08-10 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Zastosowanie (1 R,5S-(+)-1-(naftalen-2-ylo)-3-azabicyklo{3.1.0}heksanu w leczeniu stanów wywołanych przez neuroprzekaźniki monoaminowe |
JP6284140B2 (ja) * | 2013-06-17 | 2018-02-28 | 株式会社タムラ製作所 | Ga2O3系半導体素子 |
EP3080080A4 (en) * | 2013-12-09 | 2017-08-16 | Neurovance, Inc. | Novel compositions |
CN107921021A (zh) | 2015-06-17 | 2018-04-17 | 大塚制药美国公司 | 结晶化合物 |
WO2018119291A1 (en) * | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Synthetic methods |
CA3098437A1 (en) | 2018-04-26 | 2019-10-31 | Api Corporation | Method for manufacturing aromatic nitrile compound |
CN113661166A (zh) * | 2019-01-09 | 2021-11-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于合成二氮杂二环[6.2.0]癸烷相关化合物的方法 |
WO2021075494A1 (ja) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | 大塚製薬株式会社 | センタナファジンの製造方法 |
CA3159756A1 (en) | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Api Corporation | High purity 2-naphthylacetonitrile and method for producing same |
WO2022181625A1 (en) | 2021-02-23 | 2022-09-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Centanafadine pharmaceutical formulations, and methods of making and using same |
US20240246914A1 (en) | 2021-05-31 | 2024-07-25 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state form of centanafadine hcl and process for preparation thereof |
WO2022265020A1 (ja) | 2021-06-15 | 2022-12-22 | 大塚製薬株式会社 | アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン化合物 |
TW202412768A (zh) | 2022-09-02 | 2024-04-01 | 日商大塚製藥股份有限公司 | 以1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷治療中樞神經系統病症之方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4131611A (en) * | 1975-07-31 | 1978-12-26 | American Cyanamid Company | Azabicyclohexanes |
US4435419A (en) * | 1981-07-01 | 1984-03-06 | American Cyanamid Company | Method of treating depression using azabicyclohexanes |
US6204284B1 (en) * | 1991-12-20 | 2001-03-20 | American Cyanamid Company | Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES413944A1 (es) | 1972-04-20 | 1976-06-01 | Merz & Co | Procedimiento para la preparacion de compuestos de adamen- tano trisustituidos en las posiciones 1,3,5. |
BE800903A (fr) * | 1973-06-14 | 1973-12-14 | Babitsky Boris D | Procede d'obtention de polymeres d'alcoyl-2 butadienes-1,3 ou de copolymeres d'alcoyl-2 butadienes-1,3-butadiene-1,3 |
JPS535994B2 (no) * | 1974-09-26 | 1978-03-03 | ||
US4196120A (en) * | 1975-07-31 | 1980-04-01 | American Cyanamid Company | Azabicyclohexanes, method of use and preparation of the same |
US4088652A (en) * | 1975-07-31 | 1978-05-09 | American Cyanamid Company | Acylazabicyclohexanes |
US4231935A (en) * | 1975-07-31 | 1980-11-04 | American Cyanamid Company | 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes |
GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
US4118393A (en) * | 1977-06-23 | 1978-10-03 | American Cyanamid Company | Phenyl azabicyclohexanones |
US4118417A (en) * | 1977-06-23 | 1978-10-03 | American Cyanamid Company | Process for resolving cis-1-substituted phenyl-1,2-cyclopropanedicarboxylic acids |
GR72713B (no) | 1976-09-15 | 1983-12-01 | American Cyanamid Co | |
IL65843A (en) | 1977-08-11 | 1986-12-31 | American Cyanamid Co | Pharmaceutical compositions for the treatment of depression containing 3-aza-bicyclo(3.1.0)hexane derivatives and certain novel compounds of this type |
PL120095B2 (en) | 1977-10-04 | 1982-02-27 | Univ Lodzki | Process for preparing novel derivatives of 1,3,3a,6,7,7a-hexahydrodibenzo-/4,5:8,9/-3a,6-ethenisoindolesagidrodibenzo 4,5:8,9-3a,6-ehtenoizoinidola |
CH644580A5 (de) * | 1980-01-29 | 1984-08-15 | Hoffmann La Roche | Cyclohexen-derivate. |
IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
US4431661A (en) | 1981-08-20 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | 5-Aryl-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-6-one acetals, and analgesic use therefor |
JPS58150526A (ja) * | 1982-03-04 | 1983-09-07 | Ube Ind Ltd | 光学活性プロパルギルアルコ−ル類およびその製法 |
EP0100426A1 (en) | 1982-07-28 | 1984-02-15 | American Cyanamid Company | 3a-(substituted-phenyl)-hexaloctahydro-4,7-alkanoisoindoles |
DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
US5316759A (en) * | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
US5198459A (en) * | 1987-07-11 | 1993-03-30 | Sandoz Ltd. | Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents |
DE3822792C2 (de) * | 1987-07-11 | 1997-11-27 | Sandoz Ag | Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten |
US5075341A (en) * | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for ***e abuse |
US5130430A (en) * | 1990-10-31 | 1992-07-14 | Neurogen Corporation | 2-substituted imidazoquinoxaline diones, a new class of gaba brain receptor ligands |
US5204366A (en) | 1991-06-10 | 1993-04-20 | American Cyanamid Company | 2,5-dioxo-3-pyrroline-1-acetanilide fungicidal agents, compositions and method for use thereof |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5232934A (en) * | 1992-07-17 | 1993-08-03 | Warner-Lambert Co. | Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction |
US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
US5556837A (en) * | 1994-08-01 | 1996-09-17 | Regeneron Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating addictive disorders |
US5488056A (en) * | 1994-10-31 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
US5762925A (en) * | 1994-11-03 | 1998-06-09 | Sagen; Jacqueline | Preventing opiate tolerance by cellular implantation |
EE03606B1 (et) * | 1995-07-17 | 2002-02-15 | Warner-Lambert Company | Kristalliline [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenüül)-beeta, delta-dihüdroksü-5-(1-metüületüül)-3-fenüül-4-[(fenüülamino)karbonüül]-1H-pürrool-1-hept aanhappehemikaltsiumsool (atorvastatiin) |
AUPN605795A0 (en) * | 1995-10-19 | 1995-11-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Analgesic pharmaceutical composition |
ZA969485B (en) * | 1995-11-16 | 1998-05-12 | Lilly Co Eli | Excitatory amino acid receptor antagonists. |
TW513409B (en) * | 1996-06-07 | 2002-12-11 | Eisai Co Ltd | Polymorphs of donepezil hydrochloride |
US5905154A (en) | 1996-06-10 | 1999-05-18 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridinedicarboximide compounds |
ZA983930B (en) * | 1997-05-14 | 1999-11-08 | Lilly Co Eli | Excitatory amino acid receptor modulators. |
US5911992A (en) * | 1997-06-12 | 1999-06-15 | A. Glenn Braswell | Method for controlling weight with hypericum perforatum and garcinia cambogia |
US6121261A (en) * | 1997-11-19 | 2000-09-19 | Merck & Co., Inc. | Method for treating attention deficit disorder |
WO1999029668A1 (fr) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Eisai Co., Ltd. | Polycristaux de donepezil et leur procede de production |
US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6132724A (en) | 1998-04-29 | 2000-10-17 | City Of Hope National Medical Center | Allelic polygene diagnosis of reward deficiency syndrome and treatment |
US6109269A (en) * | 1999-04-30 | 2000-08-29 | Medtronic, Inc. | Method of treating addiction by brain infusion |
US6372919B1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-04-16 | Dov Pharmaceutical, Inc. | (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent |
US6569887B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
HUP0500034A2 (hu) | 2001-12-04 | 2005-04-28 | Schering Corporation | N-Aril-N'-(aril-cikloalkil)-karbamid-származékok mint MCH antagonisták és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények |
US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
AU2003213009A1 (en) | 2002-02-12 | 2003-09-04 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
US20040127541A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-07-01 | Janet Codd | Bicifadine formulation |
RU2005117630A (ru) * | 2002-11-08 | 2006-01-20 | Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) | Полиморфы гидрохлорида бицифадина |
FR2859208B1 (fr) | 2003-09-02 | 2006-01-21 | Servier Lab | Nouveaux derives de 9-amino-podophyllotoxine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE602005018190D1 (de) * | 2004-02-23 | 2010-01-21 | Glaxo Group Ltd | Als modulatoren des dopamin-d3-rezeptors geeignete azabicycloä3.1.0ühexanderivate |
RU2007109817A (ru) | 2004-08-18 | 2008-09-27 | Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) | Новые полиморфы азабициклогексана |
EP1874298A4 (en) | 2005-03-08 | 2009-08-05 | Dov Pharmaceutical Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE PREPARATION, FORMULATION AND USE OF 1-ARYL-3-AZABICYCLO [3,1,0] HEXANES |
GB0507602D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0507680D0 (en) * | 2005-04-15 | 2005-05-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2007013936A2 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Wyeth | Method for treating nervous system disorders and conditions |
US20070082939A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-04-12 | Lippa Arnold S | Methods and compositions for the treatment of neuropathies and related disorders |
AU2006275870B2 (en) | 2005-07-27 | 2013-01-10 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
GB0517193D0 (en) * | 2005-08-22 | 2005-09-28 | Glaxo Group Ltd | Novel use |
GB0517175D0 (en) * | 2005-08-22 | 2005-09-28 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
DE602006018152D1 (de) * | 2005-08-22 | 2010-12-23 | Glaxo Group Ltd | Triazolderivate als modulatoren von dopamin-d3-rezeptoren |
GB0517191D0 (en) | 2005-08-22 | 2005-09-28 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US20090203750A1 (en) | 2005-08-24 | 2009-08-13 | Alan Kozikowski | 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents |
DE602007010445D1 (de) | 2006-04-28 | 2010-12-23 | Merck Sharp & Dohme | Verfahren zur synthese von (+) und (-)-1-aryl-3-azabicycloä3.1.0ühexanen |
US20080058535A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-03-06 | Zhengming Chen | Methods and compositions for production, formulation and use of 1 aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes |
US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
US20080269348A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-10-30 | Phil Skolnick | Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use |
KR100837555B1 (ko) * | 2006-11-24 | 2008-06-12 | 동부일렉트로닉스 주식회사 | 반도체 소자 및 그 제조 방법 |
EP2167083B1 (en) | 2007-06-06 | 2015-10-28 | Euthymics Bioscience, Inc. | 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
PL2819516T3 (pl) | 2011-07-30 | 2020-08-10 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Zastosowanie (1 R,5S-(+)-1-(naftalen-2-ylo)-3-azabicyklo{3.1.0}heksanu w leczeniu stanów wywołanych przez neuroprzekaźniki monoaminowe |
US20140206740A1 (en) | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
US20140228421A1 (en) | 2011-09-07 | 2014-08-14 | Anthony McKinney | Methods For Inhibiting Native And Promiscuous Uptake Of Monoamine Neurotransmitters |
EP2906208B1 (en) | 2012-10-09 | 2019-01-30 | Sears, Douglas | Therapeutic treatment |
EP3080080A4 (en) | 2013-12-09 | 2017-08-16 | Neurovance, Inc. | Novel compositions |
CN107921021A (zh) | 2015-06-17 | 2018-04-17 | 大塚制药美国公司 | 结晶化合物 |
-
2006
- 2006-07-25 AU AU2006275870A patent/AU2006275870B2/en active Active
- 2006-07-25 BR BRPI0613943-4A patent/BRPI0613943B1/pt active IP Right Grant
- 2006-07-25 EP EP06788541A patent/EP1915146A4/en not_active Withdrawn
- 2006-07-25 CA CA2659215A patent/CA2659215C/en active Active
- 2006-07-25 CN CNA2006800354264A patent/CN101272781A/zh active Pending
- 2006-07-25 JP JP2008524100A patent/JP5184354B2/ja active Active
- 2006-07-25 WO PCT/US2006/029006 patent/WO2007016155A2/en active Application Filing
- 2006-07-25 KR KR1020147018408A patent/KR101733180B1/ko active IP Right Grant
- 2006-07-25 US US11/493,431 patent/US20070082940A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-25 CN CN201410309301.2A patent/CN104059013B8/zh active Active
- 2006-07-25 RU RU2008107336/04A patent/RU2008107336A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-07-25 EP EP13189441.2A patent/EP2719384B1/en active Active
- 2006-07-25 ZA ZA200801825A patent/ZA200801825B/xx unknown
- 2006-07-25 PL PL13189441T patent/PL2719384T3/pl unknown
- 2006-07-25 KR KR1020177000085A patent/KR20170005888A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-07-25 NZ NZ592836A patent/NZ592836A/xx unknown
-
2008
- 2008-01-24 IL IL189008A patent/IL189008A/en active IP Right Grant
- 2008-02-26 NO NO20081016A patent/NO343037B1/no unknown
- 2008-02-27 KR KR1020087004765A patent/KR101465178B1/ko active IP Right Grant
- 2008-12-12 US US12/334,432 patent/US20090233978A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-02-03 US US13/366,219 patent/US8461196B2/en active Active
- 2012-08-27 JP JP2012186110A patent/JP5767178B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-05-05 US US13/887,367 patent/US8877798B2/en active Active
-
2014
- 2014-09-23 US US14/494,512 patent/US9205074B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-19 JP JP2015030541A patent/JP2015134786A/ja active Pending
- 2015-11-01 US US14/929,361 patent/US9737506B2/en active Active
-
2016
- 2016-05-05 IL IL245489A patent/IL245489A0/en unknown
-
2017
- 2017-07-12 US US15/648,424 patent/US10039746B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-05 US US16/028,257 patent/US20190070148A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-12 CY CY20181101049T patent/CY1122238T1/el unknown
-
2020
- 2020-02-28 US US16/805,334 patent/US20210023049A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4131611A (en) * | 1975-07-31 | 1978-12-26 | American Cyanamid Company | Azabicyclohexanes |
US4435419A (en) * | 1981-07-01 | 1984-03-06 | American Cyanamid Company | Method of treating depression using azabicyclohexanes |
US6204284B1 (en) * | 1991-12-20 | 2001-03-20 | American Cyanamid Company | Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
EPSTEIN J W ET AL, "1-Aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, a new series of nonnarcotic analgesic agents", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, (19810101), vol. 24, no. 5, ISSN 0022-2623, pages 481 – 490, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO343037B1 (no) | Nye 1-aryl-3-azabicyklo(3.1.0)heksaner, fremstilling og bruk for å behandle nevropsykiatriske lidelser | |
EP1874298A2 (en) | Methods and compositions for production, formulation and use of 1-aryl-3-azabicyclo[3,1,0]hexanes | |
EP2167083B1 (en) | 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments | |
US9597315B2 (en) | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments | |
DK2719384T3 (en) | Novel preparations with 1-naphthyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexanes and use in the treatment of neuropsychiatric disorders. | |
MX2008001187A (en) | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes:preparation and use to treat neuropsychiatric disorders | |
ZA200500952B (en) | 3,6 Disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: NEUROVANCE, US |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: OTSUKA AMERICA PHARMACEUTICAL, US |