JP2015134786A - 新規１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：調製および神経精神障害の処理への使用 - Google Patents

新規１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：調製および神経精神障害の処理への使用 Download PDF

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Phil Skolnick
チェン，ツエンミン
Zhengming Chen
ベイシル，アントニー
Anthony Basile
エプスタイン，ジョセフ，ダブリュー．
Joseph W Epstein
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Abstract

【課題】中枢神経系（ＣＮＳ）障害に対する生体アミンの輸送を調節する、抑鬱及び不安症に有用な１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造方法の提供。【解決手段】下式で表されるアミノアルコールを環化させる下式で表される、１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、新規の1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン、それを生成するための
中間体および方法、ならびに神経精神障害を含む中枢神経系（CNS）障害の処理へのそれ
らの使用に関する。
関連出願の参照
本出願は、2005年7月25日出願の米国仮出願第60/703,364号の優先権を主張し、その開
示は、参照により全てが本明細書に組み入れられる。
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンは、ノルエピネフィリン
、セロトニン、およびドーパミン−不安および抑鬱から摂食障害および薬物嗜癖までの多
種多様な神経精神障害に関係するとされている三種類の生体アミンの再取込みを阻害する
ことが報告されている。1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの一
つの可能な使用は、抗抑鬱剤としての使用である。この化合物の、抑鬱と密接に関係する
三種類の生体アミンの再取込みを阻害する能力は、該化合物が「広域スペクトル抗抑鬱剤
」として使用できる可能性を示唆する。これに関係して、このような活性を有する化合物
は、セロトニンおよび／またはノルエピネフィリンの一方または両方の再取込みを阻害す
る作用物質を含む現在入手可能な抗抑鬱剤に比べて、抗抑鬱活性をより迅速に発現し、か
つ高い有効性を発揮する可能性がある[Skolnick, P. et al., Eur. J. Pharmacol. 461:9
9 (2003); Skolnick, P. et al., Life Sci. 73: 3175-3179, (2003)]。
現在知られている「広域スペクトル抗抑鬱剤」の利用能および理解が限られていること
を考えると、当技術分野においては、抑鬱および不安のような神経精神障害を含む中枢神
経系（CNS）の障害に関係した複数の生体アミンの再取込みを阻害し、多重的な再取込み
阻害能力を有する更なる薬物を特定することが今も切実に求められている。
それ故に、本発明の目的は、CNS障害に関係する複数の生体アミンの再取込みを阻害す
る活性を有する新規化合物、ならびに抑鬱および不安を含むCNS障害を処理および管理す
るための方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、治療薬として新規1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ンを生成および選択することである。
発明の別の目的は、1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンおよび関連化合物を
生成するのに有用な新規の合成方法および組成物を提供することである。
発明の更なる目的は、一つまたは複数の生体アミンの輸送を調整すること、例えばノル
エピネフィリン、および／またはセロトニン、および／またはドーパミンの再取込みを同
時に阻害または遮断することによってCNS障害を処理または管理するのに有用な、新規1-
アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン組成物および方法を提供することである。
発明は、生体アミン輸送を調整する予想外の活性を有する新規の1-アリール-3-アザビ
シクロ［3.1.0］ヘキサンを提供することによってこれらの目的を達成し、かつ追加の目
的および利点を満たす。
発明のある態様では、アリール環に少なくとも二つの置換基を有する新規の1-アリール
-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンが提供される。
発明の別の態様では、「3」位置の窒素がナフチル基で置換されている新規の1-アリー
ル-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンが提供される。
例示的態様では、次式Iを有する発明の新規1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン：
式I
Figure 2015134786
 ならびにそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩が提供され、式中：
Arは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ（C1〜C
３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3
アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1〜C3アルカノイル、
ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ（C1〜C3
）アルキルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基であり；
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10ア
ルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ア
ルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲン
で置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲン
で独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキ
シである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルか
ら独立して選択され；かつ
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜
C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環
、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキ
ルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シ
クロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ア
リールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である置換したC1〜C6アルキル、C2〜
C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され；ただしArが3,4-ジクロロフェニ
ルの時は、R3は水素であってはならない。
更なる態様では、発明は次式IIの化合物：
式II
Figure 2015134786
 およびそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩を提供し、式中：
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10ア
ルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ア
ルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲン
で置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲン
で独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキ
シである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルか
ら独立して選択され；
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜
C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環
、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキ
ルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シ
クロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ア
リールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である、置換したC1〜C6アルキル、C2
〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され；かつ
R4およびR5は、独立して水素またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜
C4アルキニル、ハロ（C1〜C3）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、
C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキ
ル、C1〜C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキル
アミノ、およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基であ
る。
追加的態様では、次式IIIの化合物：
式III
Figure 2015134786
 およびそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩を提供し、式中：
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10ア
ルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ア
ルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲン
で置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲン
で独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキ
シである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルか
ら独立して選択され；
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜
C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環
、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキ
ルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シ
クロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ア
リールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である、置換したC1〜C6アルキル、C2
〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され；かつ
R4およびR5は、独立して水素、またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2
〜C4アルキニル、ハロ（C1〜C3）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル
、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アル
キル、C1〜C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキ
ルアミノ、およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基で
ある。
有用な発明の1-アリール3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンは、本明細書に記載する1-
アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン化合物だけでなく、それらの活性な、薬学的
に許容しうる塩、多形体、溶媒和物、水和物、および／またはプロドラッグ、あるいはそ
れらの組み合わせを包含する。
発明はまた、1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン生成用の新規中間化合物を
形成する合成方法を含む、1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを作る新規の方
法も提供する。関連態様では、発明は、1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを
調製し、生物学的に活性な化合物および／または治療組成物を生産するための新規工程を
提供する。
更にその上の態様では、発明は、生体アミン輸送を阻害または調整する作用物質を用い
た処理に拠る、哺乳動物における一連の重症の神経学的または精神学的状態を含む中枢神
経系（CNS）の障害を処理するための薬学的組成物および方法を提供する。
本発明の前記目的、ならびに追加の目的、特徴、局面、および利点について、以下詳細
な説明の中で更に例示および記載する。
本発明は、1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを、神経精神障害を含む中枢
神経系（CNS）の多種多様な障害を処理および管理する治療薬として提供することによっ
て、これらの要求に応え、かつ更なる目的および利点を満たす。発明の組成物および方法
を用いた処理の対象となるCNS障害は、標的とするCNS障害と原因と結びつく複数の生体ア
ミンの再取込みを阻害することによって、該障害および／または関連する症状を処理、予
防、および／または軽減することができるものであり、この場合再取込み阻害の標的とな
る生体アミンは、ノルエピネフィリン、および／またはセロトニン、および／またはドー
パミンから選択される。例示的態様では、発明の新規化合物は、抑鬱または不安といった
神経精神障害を処理に有効な組成物および方法に用いられる。
一つの態様では、発明は次式I：
式I
Figure 2015134786
 およびそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩を提供し、式中：
Arは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ（C1〜C
３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3
アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1〜C3アルカノイル、
ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ（C1〜C3
）アルキルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基であり；
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10ア
ルキニル、ならびに置換基は一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ア
ルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲン
で置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲン
で独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキ
シである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルか
ら独立して選択され；かつ
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜
C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環
、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキ
ルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シ
クロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ア
リールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である置換したC1〜C6アルキル、C2〜
C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され；ただしArが3,4-ジクロロフェニ
ルの時は、R3は水素であってはならない。
特定の態様では、Arは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シ
アノ、ニトロ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される二つの置換基で置換
されたフェニル基である。追加的態様では、R1およびR2は、水素またはメチルであり、か
つR3は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブ
チル、またはシクロプロピルである。
別の態様では、発明は次式IIの化合物：
式II
Figure 2015134786
 およびそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩を提供し、式中：
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10ア
ルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ア
ルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲン
で置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲン
で独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキ
シである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルか
ら独立して選択され；
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜
C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環
、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキ
ルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シ
クロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ア
リールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である、置換したC1〜C6アルキル、C2
〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され；かつ
R4およびR5は、独立して水素またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜
C4アルキニル、ハロ（C1〜C3）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、
C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキ
ル、C1〜C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキル
アミノ、およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基であ
る。
特定の態様では、R4およびR5は独立して、水素、またはメチル、エチル、フルオロ、ク
ロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロ
メトキシから独立して選択される1〜4つの置換基である。追加的態様では、R1およびR2は
水素であり、R3は水素、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、かつR4およびR5は
、水素、メチル、クロロ、フルオロ、プロピル、メトキシ、およびエトキシから独立して
選択される。
更なる態様では、発明は次式IIIの化合物：
式III
Figure 2015134786
 およびそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩を提供し、式中：
R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10ア
ルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ア
ルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲン
で置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲン
で独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキ
シである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルか
ら独立して選択され；
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜
C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環
、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキ
ルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シ
クロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ア
リールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である、置換したC1〜C6アルキル、C2
〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され；かつ
R4およびR5は、独立して水素、またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2
〜C4アルキニル、ハロ（C1〜C3）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル
、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アル
キル、C1〜C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキ
ルアミノ、およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基で
ある。
特定の態様では、R4およびR5は独立して、水素、またはメチル、エチル、フルオロ、ク
ロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロ
メトキシから独立して選択される1〜4つの置換基である。追加的態様では、R1およびR2は
水素であり、R3は水素、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、かつR4およびR5は
、水素、メチル、クロロ、フルオロ、プロピル、メトキシ、およびエトキシから独立して
選択される。
例示的態様では、発明は、アリール環に複数の置換基を有する新規の1-アリール-3-ア
ザビシクロ［3.1.0］ヘキサンの集合物を提供する。発明の、新規多重アリール置換され
た、1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンとしては、発明の例示的態様として作
られ特徴付けされた、次の例示的化合物が挙げられる（表１）。
Figure 2015134786
Figure 2015134786
Figure 2015134786
Figure 2015134786
Figure 2015134786
Figure 2015134786
Figure 2015134786
Figure 2015134786
表1に認められる例示的な多重的アリール置換化合物は例示であること、および多重ア
リール置換基を含む本修飾を変更し、他の置換基を含むようにすることができ、更には追
加の置換基（例えば、アリール環において３以上の置換）を含めること、他の置換基と組
み合わせること、またはアザ[3.1.0]ヘキサン環の一つもしくは複数の置換基と追加的に
組み合わせて、発明の範囲に入る、CNS障害（抑鬱および不安のような一連の神経精神障
害を含む）を治療するための追加の化合物を生ずることができることが了解されるだろう
。例えば、発明は、アリール環に複数の置換基（例えば複数のクロロ置換によって例示さ
れるような置換基）を、「3」位置の窒素の置換（あるいは「アザ置換」）と組み合わせ
て有する新規1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを提供する。
発明の、「3」位置の窒素に置換を有する、本発明の新規1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ア
ザビシクロ［3.1.0］ヘキサンは、発明の例示的態様として作られ、かつ特徴付けられて
いる次の例示的化合物を含む（表2）。本化合物は塩酸塩として描かれているが、発明は
、遊離塩基型、およびその全ての薬学的に許容しうる塩、多形体、溶媒和物、水和物、お
よびプロドラッグを含む、本発明書に記載されている全ての形態の化合物を包含すること
が理解されるだろう：
Figure 2015134786
Figure 2015134786
Figure 2015134786
本発明の関連局面においては、本明細書に記載の新規化合物の、キラル対称構造を有す
るエナンチオマーが提供され、これらはCNS障害を処理するための更なる追加薬物候補を
提供する。特定の態様では、本発明は、ラセミ体および溶解形状ならびにそれらの混合物
を含む、開示した化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他立体異性体
を提供する。個々のエナンチオマーは、当業者に周知である方法に従って分離することが
できる。ある態様では、開示した化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および他
立体異性体形状は、対応するエナンチオマー、ジアステレオマー、および立体異性体を実
質的に含まない。別の態様では、開示した化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、
および他立体異性体形状は、対応するエナンチオマー、ジアステレオマー、および立体異
性体を約10％、約5％、約2％、または約1％を超えて含まない。本明細書に記載の化合物
がオレフィン二重結合または他の幾何非対称中心を含む場合、別途明記しない限り、Eお
よびZ両方の幾何異性体を含むものと解釈する。全ての互変体も、本発明に包含されるも
のと解釈する。
上記した様に、本発明の化合物は、酸および1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サンの塩基性窒素基から形成された酸付加塩および塩基塩の両方として調製できる。以下
に更に記載する様に、本発明の方法は、化合物を酸および1-アリール-3-アザビシクロ［3
.1.0］ヘキサンの塩基窒素基から形成された酸付加塩および塩基塩両方として調製するの
に用いることができる。好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成され、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫化水素塩、硝酸塩、リン酸塩、およ
びリン酸水素塩が挙げられる。薬学的に許容しうる付加塩の別の例としては、無機および
有機酸付加塩が挙げられる。更なる薬学的に許容しうる塩としては、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、セシウム塩等の金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土金属
；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジクロロヘキシルアミン塩、N,N’ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機ア
ミン塩；酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロアセタート、トリフルオロアセタート、シュウ酸塩
、ギ酸塩等の有機酸塩；メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、p-トルエンスルホ
ナート等のフルホナート；およびアルギナート、アスパラギナート、グルタメート、酒石
酸塩、グルコナート等のアミノ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩基
塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成され、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチ
ウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミン塩が挙げ
られる。
別の詳細な態様では、発明は開示した化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグ
は、インビボで活性親薬物を放出する、任意の共有結合輸送体と考えられる。プロドラッ
グの例としては、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する本発明
の化合物のエステルまたはアミドが挙げられる。これらは、このような化合物を無水コハ
ク酸のような無水物と反応させることによって調製できる。
本明細書で開示される本発明は、開示した化合物のインビボ代謝産物を包含することも
了解されるだろう。このような産物は、例えば、主に酵素的プロセスによって、投与され
た化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から生ずるだろう。それ故に
、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物が生ずるのに十分である期間哺乳動物と接
触させることを含むプロセスにより生成された化合物を含む。このような産物は、典型的
には、放射標識された本発明の化合物を調製し、それを検出可能な用量、ラット、マウス
、モルモット、サル、またはヒトのような動物に非腸管的に投与し、代謝されるのに十分
な時間放置し、尿、血液、またはその他生物サンプルからその変換産物を単離することに
よって同定される。
本明細書で開示される本発明はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子によっ
て置き換えられた一つまたは複数の原子を有することで放射性同位元素標識された開示の
化合物を包含することが了解されるだろう。開示される化合物内に組み入れることができ
る同位元素の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、
18F、および36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位
元素が挙げられる。
本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて調製でき、別の態様では、本明細書に
示す新規の合成スキームを用いることによって調製でき、この合成スキームもまた、例示
の中間化合物と共に本発明の範囲内に入る。それ故に、本発明はまた、本発明の化合物だ
けでなく他の1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを生成するための新規方法お
よび組成物も提供する。
特定の態様では、本発明は、次式IVの1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン、
式IV
Figure 2015134786
 （式中Arは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ（
C1〜C３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C
1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1〜C3アルカノ
イル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ（
C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基、
非置換ナフチル基、またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキ
ニル、ハロ（C1〜C３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3
アルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1
〜C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ
、およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択された1〜4個の置換基を有するナ
フチル基である）、ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマーを生成するため
の方法であって：
（a）式中のArが上記に定義された通りである次式（i）
Figure 2015134786
 の化合物とエピクロルヒドリンまたはそのエナンチオマーと反応させて、次式（ii）
Figure 2015134786
 の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを生成する段階；
（b）式（ii）の化合物を還元して、次式（iii）
Figure 2015134786
 の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを生成する段階；
（c）式（iii）の化合物を結晶化して1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン、
またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを生成する段階を含む方法を提供す
る。
別の態様では、本発明は、式中のArは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル
、C2〜C4アルキニル、ハロ（C1〜C３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロア
ルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3
）アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3
アルキルアミノ、およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択される二つの置換
基で置換されたフェニル基、非置換ナフチル基、またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜
C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ（C1〜C３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3
〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボ
キシ（C1〜C3）アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、ア
ミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択され
た1〜4個の置換基を有するナフチル基である、次式IVの1-アリール-3-アザビシクロ［3.1
.0］ヘキサン、
式IV
Figure 2015134786
 ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマーを生成するための方法であって：
（a）式中のArが上記に定義された通りである次式（i）
Figure 2015134786
 の化合物とエピクロルヒドリンまたはそのエナンチオマーと反応させて、次式（ii）
Figure 2015134786
 の化合物を生成する段階；
（b）化合物（ii）を還元して、次式（iii）
Figure 2015134786
 の化合物を生成する段階；
（c）式（iii）の化合物を（Boc）2Oと反応させて、次式（iv）
Figure 2015134786
 の化合物を生成する段階、
（d）式（iv）の化合物を結晶化させて、次式（v）
Figure 2015134786
 の化合物を生成する段階；
（e）式（v）の化合物を脱保護化して次式（vi）
Figure 2015134786
 の化合物を生成する段階；ならびに
（f）式（vi）の化合物を還元して1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを生
成する段階を含む方法を提供する。
追加の態様では、本発明は、式中のArは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニ
ル、C2〜C4アルキニル、ハロ（C1〜C３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロ
アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜
C3）アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜
C3アルキルアミノ、およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択される二つの置
換基で置換されたフェニル基、非置換ナフチル基、またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2
〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ（C1〜C３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C
3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カル
ボキシ（C1〜C3）アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、
アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択さ
れた1〜4個の置換基を有するナフチル基であり、かつRは水素、メチル、エチル、イソプ
ロピル、または窒素保護基である次式Vの1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン
、
式V
Figure 2015134786
 ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマーを生成するための方法であって：
（a）式中のRが上記の定義通りである次式（vii）の化合物、
Figure 2015134786
 を、式中のArが上記の定義通りである
Figure 2015134786
 と反応させて、次式（viii）の化合物
Figure 2015134786
 を生成する段階、
（b）式（viii）の化合物をシクロプロパン化して次式（ix）の化合物
Figure 2015134786
 を生成する段階；ならびに
（c）式（ix）の化合物を還元して1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを生
成する段階を含む方法を提供する。
1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを生成するための本発明の方法を実行す
るにあたっては、様々な反応段階に各種多様な試薬が利用できる。一般的には、当業者は
各種反応段階に好適な試薬を本開示に基づいて選択できる。
好適な還元剤および方法論としては、例えば水素化アルミニウムリチウム（LAH）、水
素化アルミニウムナトリウム（SAH）、ZnCl2と一緒のNABH4、および触媒による水素添加
が挙げられる。
好適な窒素保護基としては、例えばベンジル、アリル、tert-ブチル、および3,4-ジメ
トキシ-ベンジル基が挙げられる。一般的には、窒素保護基は当業者に周知であり、例え
ば「Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New
York, N.Y., 1981, Chapter 7；「Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemisry」,
Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2；T.W.Green and P.G.M. Wuts in 「P
rotective Groups in Organic Chemistry」, 3rd edition, John Wiley & Sons, New Yor
k, N.Y., 1999を参照。
窒素保護基がもはや必要とされない場合、それは当技術分野で周知な方法によって除去
できる。例えば、ベンジルまたは3,4-ジメトキシ-ベンジル基は、触媒による水素添加に
よって除去できる。一般的には、窒素保護基の除去方法は、当業者にとって周知であり、
例えば「Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons,
New York, N.Y., 1981, Chapter 7；「Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemisr
y」, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2；T.W.Green and P.G.M. Wuts in
「Protective Groups in Organic Chemistry」, 3rd edition, John Wiley & Sons, New
York, N.Y., 1999を参照。
環化をもたらすのに好適な試薬としては、例えばSOCl2、POCl3、オキサリルクロリド、
三臭化リン、トリフェニル二臭化リン、およびオキサリルブロミドが挙げられる。
本発明の新規化合物を生成するための本発明の様々な局面で有用な例示的合成法、出発
原料、および中間物は、実施例の中に記載する。
本明細書に開示する新規化合物および合成方法を含む発明を記載する目的で、例として
次の用語および定義を示す。
本明細書で用いる用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素である。一
つの態様では、ハロゲンは塩素である。別の態様では、ハロゲンは臭素である。
本明細書で用いる用語「ヒドロキシ」は、-OHまたは--O-を指す。
本明細書で用いる用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜7個の炭素
原子、最も好ましくは1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分枝脂肪族基を指す。この定義
は、アルコキシ、アルカノイル、およびアラルキル基のアルキル部分にも同様に適用され
る。一つの態様では、アルキルはメチル基である。
用語「アルコキシ」は、酸素原子と供給結合した置換および非置換のアルキル、アルケ
ニル、およびアルキニル期を含む。一つの態様では、アルコキシ基は、1〜4個の炭素原子
を含む。アルコキシ基の態様としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。置換ア
ルコキシ基の態様としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。更なる態様では、ア
ルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニル
オキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカル
ボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボ
ニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスフォナート、ホスフ
ィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジア
リールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボ
ニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミ
ジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、
スルファート、アルキルスルフィニル、スルフォナート、スルファモイル、スルフォンア
ミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリー
ル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族成分のような基で置換することができる。例示的
なハロゲン置換アルコキシ基としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフ
ルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが挙げ
られるが、これらに限定されない。
本明細書で単独または組み合わせて用いられる用語「ニトロ」は、--NO2基を指す。
本明細書で用いる用語「アミノ」は、基--NRR’を指し、この場合のRおよびR’は独立
して水素、アルキル、アリール、アルコキシ、またはヘテロアリールでよい。本明細書で
用いる「アミノアルキル」は、「アミノ」に比べより詳細な選択を表し、基--NRR’をさ
すが、この場合のRおよびR’は独立して水素または（C1〜C4）アルキルでよい。
本明細書で用いる用語「トリフルオロメチル」は--CF3を指す。
本明細書で用いる用語「トリフルオロメトキシ」は、--OCF3を指す。
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、置換されてもよい3〜7個の炭素原子を含
む飽和環式炭化水素環系を指す。例示的態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。ある態
様では、シクロアルキル基はシクロプロピルである。別の態様では、（シクロアルキル）
アルキル基は、環位置内に3〜7個の炭素原子を含み、かつアルキル位置に1〜4個の炭素原
子を含む。ある態様では、（シクロアルキル）アルキル基はシクロプロピルメチルである
。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノから成る群から選択される1〜3個
の置換基で置換されてもよい。
本明細書で用いる「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」はそれぞれ、--C(O)
-アルキル基および-O-C(O)-アルキル基を指し、それぞれ2〜5個の炭素原子を含んでもよ
い。アルカノイルおよびアルカノイルオキシ基の具体的態様は、それぞれアセチルおよび
アセトキシである。
本明細書で用いる用語「アリール」は、環位置内に、6〜12個の炭素原子を有する、単
環式または二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、およびジ
フェニル基を指し、それぞれは、例えば1から4つの、アルキル、上記定義通りの置換アル
キル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ
、シクロアルキルオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、
カルバモイル、およびアリールオキシのような置換基で置換できる。本発明によるアリー
ル基の具体的な態様としては、フェニル、置換フェニル、ナフチル、ビフェニル、および
ジフェニルが挙げられる。
本明細書で単独または組み合わせて用いられる用語「アロイル」は、随意選択的に置換
された安息香酸またはナフトエ酸のような芳香族カルボン酸に由来するアリールラジカル
を指す。
本明細書で用いる用語「アラルキル」は、1〜4個の炭素原子を含むものが好ましいアル
キル基を介して4-ピリジニル環に結合したアリール基を指す。
本明細書で用いる用語「ニトリル」または「シアノ」は、基-CNを指す。
用語「ジアルキルアミノ」は、同じでも異なっても良い、二個のアルキル基が結合して
いるアミノ基を指す。
用語「アルケニル」は、1〜3つの二重結合を有する、2〜10個の炭素原子の直鎖または
枝分かれアルケニル基を指す。好ましい態様としては、エテニル、1-プロペニル、2-プロ
ペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-2-プロペ
ニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニ
ル、2-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、1,3-オ
クタジエニル、2-ノネニル、1,3-ノナジエニル、2-デセニル等が挙げられる。
本明細書で用いる用語「アルキニル」は、1〜3つの三重結合を有する、2〜10個の炭素
原子の直鎖または枝分かれアルキニル基を指す。例示的アルキニルとしては、エテニル、
1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-
ペンチニル、4-ペンチニル、1-オクチニル、6-メチル-1-ヘプチニル、および2-デシニル
が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独または組み合わせて、先に定義した通りのアルキ
ル基を指し、この場合一つまたは複数個の水素原子、好ましくは一つの水素がヒドロキシ
ル基によって置き換えられている。例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、
および2-ヒドロキシエチルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「アミノアルキル」は、基-NRR’を指し、この場合のRおよびR’
は独立して水素または（C1〜C4）アルキルでよい。
用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキル基を介して連結されたアルキルアミノ基
（即ち一般構造--アルキル-NH-アルキルまたは--アルキル-N（アルキル）（アルキル）を
有する基）を指す。このような基としては、その中のアルキルが同じでも同じでなくとも
良いモノ−およびジ−（C1〜C8アルキル）アミノC1〜C8アルキルが挙げられるが、これら
に限定されない。
用語「時アルキルアミノアルキル」は、アルキル基に結合したアルキルアミノ基を指す
。例としては、N,N-ジメチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノエチル、N,N-ジメチルア
ミノプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語ジアルキルアミノアルキル
はまたは、架橋アルキル成分が置換されてもよい基も含む。
用語「ハロアルキル」は、一つまたは複数のハロ基で置換されたアルキル基、例えば2-
ブロモエチル、3-ヨードプロピル、トリフルオロメチル、過フルオロプロピル、8-クロロ
ノニル等を指す。
本明細書で用いる用語「カルボキシル」は、式中のR’がアルキレンである置換基--R’
--COOHを指し；カルバルコキシは、式中のR’およびRがそれぞれアルキレンおよびアルキ
ルである--R’--COORを指す。特定の態様では、アルキルは、メチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、2-メチルペンチル、n-ヘキシルと
いった飽和した直鎖または分岐ヒドロカルビルラジカルを指す。アルキレンは、基が二価
であることを除いてアルキルと同じである。
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキレン基を指す。例え
ば、メトキシエチル［CH3OCH2CH2--］およびエトキシメチル［CH3CH2OCH2--］は共にC3ア
ルコキシアルキル基である。
本明細書で用いる用語「カルボキシ」は、式--COOHの基を表す。
用語「アルカノイルアミノ」は、-アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、およびブタ
ノイルアミノ等の、-N(H)--が後続する基--C(O)--を含むアルキル、アルケニル、または
アルキニル基を指す。
用語「カルボニルアミノ」は、基--NR--CO--CH2--R’を指し、式中RおよびR’は独立し
て水素または（C1〜C4）アルキルから選択できる。
本明細書で用いる用語「カルバモイル」は、--O--C(O)NH2を指す。
本明細書で用いる用語「カルバミル」は、窒素原子がカルボニルに直接結合している、
即ち--NRC(=O)R’または--C(=O)NRR’のような官能基を指し、この場合RおよびR’は、水
素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールでよい。
用語「ヘテロシクロ」は、4〜7員単環系または7〜11員二環系であり、少なくとも一つ
の炭素含有環内に少なくとも一つのヘテロ原子を有している、置換されていても、不飽和
でも、部分的に飽和していても、または完全に飽和していてもよい、芳香族または非芳香
族環式基を指す。ヘテロシクロ環上の置換基は、アリール基に関する上記置換基から選択
できる。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原
子から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有することができる。あるヘテロシク
ロ環にある複数のヘテロ原子は同じでも同じでなくてもよい。ヘテロシクロ基は、任意の
ヘテロ原子または炭素原子で、4-ピリジニル環に結合できる。一つの態様では、二つのR
基はピリジニル環の位置2および3にある炭素と融合環を形成し、7-キノリン-4-イル成分
が形成される。
本明細書で用いる用語「ステレオイソマー」は、空間内におけるそれら原子の方向だけ
が異なる、個々の分子の全ての異性体を表す一般的用語である。それは一つより多いキラ
ル中心を持つ、相互の鏡像ではない化合物のエナンチオマーおよび異性体を含む（ジアス
テレオマー）。
用語「キラル中心」は、四つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
用語「エナンチオマー」または「鏡像体」は、その鏡像に重ね合わせることがでず、そ
れ故に光学的に活性であり、エナンチオマーが偏向面を一方向に回転し、その鏡像は偏向
面を反対方向に回転する分子を指す。
用語「ラセミ体」は、等量のエナンチオマーの混合物を指し、それは光学的に不活性で
ある。
用語「分割」は、二つある分子のエナンチオマー型の一方を分離、または濃縮、または
減少することを指す。
追加の態様では、発明は、抑鬱および不安のような神経精神状態を含むが、これに限定
されないCNS障害を処理するための薬学的組成物および方法を提供する。本発明の生物活
性組成物および方法で使用するのに好適な、本発明の化合物の形状としては、本明細書に
例示された化合物だけでなく、それらの薬学的に許容しうる塩、多形体、溶媒和物、水和
物、およびプロドラッグも挙げられる。
関連する多様では、本発明は、哺乳動物被験体において、一つまたは複数の生体アミン
輸送体、特にノルエピネフィリン、セロトニン、およびドーパミン輸送体、あるいは任意
のそれらの組み合わせの阻害に反応するCNS障害を処理するための方法を提供する。より
詳細な態様では、本発明は、抑鬱および不安のような一連の神経精神障害を含む、CNS障
害を処理するための、本明細書に開示された新規化合物の使用方法を提供する。様々な態
様において、組成物および方法は抗抑鬱剤または抗不安剤として、効果的に調合および投
与される。
発明によれば、本明細書に開示される、随意選択的に追加の構成要素と共に薬学的に許
容しうる組成物に調合される化合物は、哺乳動物被験体、例えばヒト患者に投与されて、
ドーパミン再取込み、および／またはノルエピネフィリン再取込、および／またはセロト
ニン再取込を阻害することによって、一つまたは複数のCNS障害の症状を処理または予防
する。ある態様では、「処理」または「処理する」は、一つまたは複数のCNS障害症状が
、ドーパミンおよび／またはノルエピネフィリンおよび／またはセロトニンの再取込みを
阻害することによって軽減されることによる、CNS障害の一つまたは複数の症状の改善を
指す。他の態様では、「処理」または「処理する」は、少なくとも一つの測定可能な、CN
S障害に関連する身体パラメータの改善を指す。更に別の態様では、「処理」または「処
理する」は、ドーパミンおよび／またはノルエピネフィリンおよび／またはセロトニン再
取込みを阻害することによって、例えば身体的、生理学的、および／または精神学的パラ
メータに基づき識別した時、CNS障害（または一つもしくは複数のその症状）の進行また
は重篤度が阻害または軽減されることを指す。追加の態様では、「処理」または「処理す
る」は、ドーパミンおよび／またはノルエピネフィリンおよび／またはセロトニン再取込
みを阻害することによって軽減されたCNS障害（または一つもしくは複数のその症状）の
発症の遅延を指す。
特定の態様では、本発明の化合物または薬学的に許容しうるその塩は、哺乳動物被験体
、例えばヒト患者に、ドーパミンおよび／またはノルエピネフィリンおよび／またはセロ
トニン再取込みを阻害することによって軽減されるCNS障害（または一つもしくは複数の
その症状）に対する防止的または予防的処理として投与される。本明細書で用いる「防止
」、「防止する」、および「予防」は、被験体がCNS障害またはその一つまたは複数の症
状を獲得するリスクまたは確率を下げることを指し、リスクまたは確率は、ドーパミンお
よび／またはノルエピネフィリンおよび／またはセロトニン再取込みを阻害することによ
って被験体において下げられる。あるいは、防止および予防は、被験体が一度治癒、正常
状態に復帰、または被験体のCNS障害から寛解した後に該被験体においてCNS障害またはそ
の症状の再発するリスクを下げることにも関係するだろう。関係する態様では、発明の化
合物または薬学的組成物は、防止的手段として被験体に投与される。この関係での予防的
処理に反応する例示的被験体は、脳内の生化学的平衡失調の家族歴のような、ドーパミン
、および／またはセロトニンおよび／またはノルエピネフィリン再取込みを阻害すること
によって処理に反応するCNS障害に対する遺伝的素因、あるいはドーパミンおよび／また
はノルエピネフィリンおよび／またはセロトニン再取込みを阻害することによって軽減さ
れる障害に対する非遺伝的素因を有してよい。
本発明の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、ドーパミンおよび／またはノルエ
ピネフィリンおよび／またはセロトニンの再取込みを阻害することによって軽減される内
因性障害の処理または防止に有用である。このような障害としては、注意不足障害、抑鬱
、不安症、肥満、パーキンソン病、チック障害、および嗜癖障害が挙げられるが、これら
に限定されない。
ドーパミンおよび／またはノルエピネフィリンおよび／またはセロトニン再取込みを阻
害することによって軽減される障害は、本明細書に記載する特定の疾患に限定されず、本
発明の組成物および方法は、広範囲の追加のCNS障害および関連する症状を処理および／
または防止するための効果的処理作用物質を提供することは了解されるか、または容易に
確認できるだろう。例えば、本発明の化合物は、注意不足多動障害および関連症状だけで
なく、アルコール依存症、薬物依存症、脅迫行動、学習障害、読書力問題、ギャンブル狂
、躁症状、恐怖症、パニック発作、反抗的行為障害、行為障害、学校での学業問題、喫煙
、異常性行動、統合失調症行動、身体化、抑鬱、睡眠障害、一般的不安、吃音、およびチ
ック障害の様式および症状の処理および／または防止にとって有望な候補物を提供する（
例えば、米国特許第6,132,724号を参照）。これらおよび他の症状は、基礎となるCNS障害
を問わず、それぞれが、ドーパミンおよび／またはノルエピネフィリンおよび／またはセ
ロトニン再取込みを阻害することによって治療的便益を仲介する本発明の新規組成物およ
び方法にとって可能性のある治療目標である。本発明の組成物および方法を用いる処理に
ついて予想される追加のCNS障害は、例えばQuick Reference to the Diagnostic Criteri
a From DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edi
tion)、The American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994に記載されて
いる。これらの発明による処理および／または防止の目標障害としては、注意不足／多動
性障害、不注意主体型；注意不足／多動性障害、多動性−衝動性主体型；注意不足／多動
性障害、合併型；他に規定のない（NOS）注意不足／多動性障害；行為障害；反抗的行為
障害；および他に規定のない（NOS）破壊行動傷害が挙げられるが、これらに限定されな
い。
発明による処理および／または防止に反応する抑鬱障害としては、大抑鬱障害、再発型
；気分変調性障害；他に規定のない（NOS）抑鬱障害；および大抑鬱障害、単発型が挙げ
られるが、これらに限定されない。
本発明の方法および組成物を用いる処理および／または防止に反応する嗜癖障害として
は、摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン
関連障害、***関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤塩宇障害、吸入剤関連障害、および
オピオイド関連障害が挙げられるが、これらに限定されず、これらは全て以下記載のよう
に更に細分類される。
摂食障害としては、神経性多食症、非下剤型；神経性多食症、下剤型；および他に規定
のない（NOS）摂食障害が挙げられるが、これらに限定されない。
衝動調節障害としては、間歇的爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博癖、抜毛癖、お
よび他に規定のない（NOS）衝動調節障害が挙げられるが、これらに限定されない）。
アルコール関連障害としては、妄想を伴うアルコール誘発精神障害；アルコール依存症
；アルコール中毒；アルコール禁断症；アルコール中毒精神錯乱；アルコール禁断精神錯
乱；アルコール誘発性持続的痴呆；アルコール誘発性持続的健忘障害；アルコール依存性
；幻覚を伴うアルコール誘発性精神障害；アルコール誘発性気分障害；アルコール誘発性
不安障害；アルコール誘発型性機能不全；アルコール誘発性睡眠障害；他に規定のない（
NOS）アルコール関連障害；アルコール中毒；およびアルコール禁断症が挙げられるが、
これらに限定されない。
ニコチン関連障害としては、ニコチン依存症、ニコチン禁断症、および他に規定のない
（NOS）ニコチン関連障害が挙げられるが、これらに限定されない。
アンフェタミン関連障害としては、アンフェタミン依存症、アンフェタミン乱用、アン
フェタミン中毒、アンフェタミン禁断症、アンフェタミン中毒精神錯乱、妄想を伴うアン
フェタミン誘発精神障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘発精神障害、アンフェタミン誘発
性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発型性機能不全、アンフ
ェタミン誘発性睡眠障害、他に規定のない（NOS）アンフェタミン関連障害、アンフェタ
ミン中毒、およびアンフェタミン禁断症状が挙げられるが、これらに限定されない。
***関連障害としては、***依存症；***乱用；***中毒；***中毒精神錯乱；妄想を
伴う***誘発精神障害；妄想を伴う***誘発性精神障害；***誘発性不安障害；他に規定
のない（NOS）***関連障害；および***中毒が挙げられるが、これらにされない。
コカイン関連障害としては、コカイン依存症、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン
禁断症、コカイン中毒精神錯乱、妄想を伴うコカイン誘発性精神障害、妄想を伴うコカイ
ン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発型
性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、他に規定のない（NOS）コカイン関連障害、コカ
イン中毒、およびコカイン禁断症が挙げられるが、これらに限定されない。
幻覚剤使用障害としては、幻覚剤依存症、幻覚剤乱用、幻覚剤中毒、幻覚剤禁断症、幻
覚剤中毒精神錯乱、妄想を伴う幻覚剤誘発性精神障害、幻覚を伴う幻覚剤誘発精神障害、
幻覚剤誘発気分障害、幻覚剤誘発不安障害、幻覚剤誘発型性機能不全、幻覚剤誘発性睡眠
障害、他に規定のない（NOS）幻覚剤関連障害、幻覚剤中毒、および幻覚剤持続性知覚障
害（フラッシュバック）が挙げられるが、これらに限定されない。
吸入剤関連障害としては、吸入剤依存症；吸入剤乱用；吸入剤中毒；吸入剤中毒精神錯
乱；妄想を伴う吸入剤誘発精神障害；幻覚を伴う吸入剤誘発精神障害；吸入剤誘発性不安
障害；他に規定のない（NOS）吸入剤誘発関連障害；および吸入剤中毒が挙げられるが、
これらに限定されない。
オピオイド関連障害としては、オピオイド依存症、オピオイド乱用、オピオイド中毒、
オピオイド中毒精神錯乱、妄想を伴うオピオイド誘発性精神障害、幻覚を伴うオピオイド
誘発性精神障害、オピオイド誘発性不安障害、他に規定のない（NOS）オピオイド関連障
害、オピオイド中毒、およびオピオイド禁断症が挙げられるが、これらに限定されない。
チック障害としては、トゥーレット障害、慢性運動または音声チック障害、一過性チッ
ク障害、特に規定のない（NOS）チック障害、吃音障害、自閉障害、および身体化障害が
挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の新規化合物は、その複数の再取込み阻害活性によって、広範囲の獣医およびヒ
トへの医学的応用、特にドーパミンおよび／またはノルエピネフィリンおよび／またはセ
ロトニン再取込みを阻害することによって軽減される一連のCNS障害および／または関連
症状の処理および／または防止に有用である。
発明の更なる局面では、有効量の発明の化合物（または薬学的に効果的なそのエナンチ
オマー、塩、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグ）、および一つまたは複数
の、発明の化合物と一緒に組み合わせて調合または協調的に投与される追加の活性作用物
質を用いる−哺乳動物被験体における、目的のCNS障害、または一つもしくは複数のその
症状を変更、軽減、処理、または防止するのに有効な組み合わせ調合物または協調投与方
法をもたらす、組み合わせ調合物および協調投与方法が提供される。この関係での例示的
組み合わせ調合物および協調的処理方法は、目的とするCNS障害または症状を処理するた
めの一つまたは複数の追加または補助的処理作用物質あるいは方法、例えば一つまたは複
数の抗抑鬱剤または抗不安剤および／または治療的方法と組み合わせた発明の治療的化合
物である。
発明の関連態様では、本明細書に開示された化合物は、少なくとも一つの他治療薬およ
び方法と組み合わせた併用治療に用いることができる。この関係では、発明の化合物は、
第二治療薬、例えば発明の化合物の投与対象と同一または異なるCNS障害または症状を処
理または防止する働きをする第二作用物質の投与と同時または連続的に投与することがで
きる。発明の化合物および第二治療薬は、単一の組成物中に組み合わせることも、異なる
組成物として投与することもできる。第二治療薬もまた、ドーパミンおよび／またはノル
エピネフィリンおよび／またはセロトニン再取込みを阻害することによるCNS障害または
関連症状の処理および／または防止に有効であってもよい。協調投与は、同時またはいず
れかの順番で連続的に行うことができ、一方のみ、または両方の（または全ての）活性治
療薬が、個別および／または集合的にそれらの生物活性および治療効果を発揮できる期間
置くことができる。全てのこのような協調的処理方法の別の局面では、発明の化合物は、
本明細書に記載されるような目的のCNS障害または症状を軽減または防止を目指す、少な
くとも幾つかの検出可能な治療活性を発揮および／または好ましい臨床反応を惹起するが
、これは第二治療薬がもたらす第二臨床反応と結びついてもつかなくともよい。本明細書
で熟慮される、第二治療薬と本発明の化合物との協調的投与は、発明の化合物および／ま
たは第二治療薬いずれか一方または両方が惹起する治療反応よりも高い治療反応を生ずる
だろう。
本発明の化合物を用いて処理または防止することができるCNS障害および症状の多くは
慢性であることから、一つの態様では、併用治療は、本発明の化合物および第二治療薬の
投与を交代すること（即ち二種類の薬物の、例えば一週間、一ヶ月、三ヶ月、六ヶ月、ま
たは一年間隔の交代治療レジメ）を含む。この関係での薬物交代レジメは、多くの場合、
毒性のような、一方または両薬剤のみの長期間投与に付随することがある有害な副作用を
減らすか、または排除するだろう。
発明の組み合わせ調合物および協調処理方法の特定の態様では、第二治療薬はノルエピ
ネフィリン再取込みインヒビターである。この関係で有用であるノルエピネフィリン再取
込みインヒビターの例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミ
プラミン、(+)-トリミプラミンのような三環系第3アミン、アモキサピン、アトモキセチ
ン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリンを含む三
環系第2アミンが挙げられる。
本発明の組み合わせ調合物および協調処理方法の特定の態様では、第二治療薬は、セロ
トニン再取込みをインヒビターである。この関係で有用である他のセロトニン再取込みイ
ンヒビターの例としては、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、（−）-パ
ロキセチン、セルトラリン、およびベンラファキシンが挙げられる。
本明細書に示す組み合わせ調合物および協調処理方法の別の態様では、第二治療薬は抗
注意不足障害処理薬である。これら対応での使用に有用な抗注意不足障害薬の例としては
、メチルフェニダート；デキストロアンフェタミン；イミプラミン、デシプラミン、およ
びノルトリプチリンのような三環系抗抑鬱薬；ならびにペモリンおよびデアノールのよう
な精神刺激薬が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に示す組み合わせ調合物および協調処理方法の追加の態様では、第二治療薬は
抗嗜癖障害薬である。有用な抗嗜癖障害薬の例としては、三環系抗抑鬱薬；ケタミンHCl
、デキストロメトルファン、デキストロルファンタータラート、およびジゾシルピン（MK
801）のようなグルタメートアンタゴニスト；麻酔薬およびアスパラートアンタゴニスト
のような分解酵素；バクロフェンおよびムシモールHBrのようなGABAアゴニスト；分解酵
素阻止薬；D-シクロセリン、カルボキシフェニルグリセリン、L-グルタミン酸、およびシ
ス-ピペリジン-2,3-ジカルボン酸のようなグルタメートアゴニスト；アスパラギン酸アゴ
ニスト；ガバジン（SR-95531）、サクロフェン、ビククリン、ピクロトキシン、および(+
)アポモルフィンHClのようなGABAアンタゴニスト；ならびにスピペロンHCl、ハロペリド
ール、および（−）スルピリドのようなドーパミンアンタゴニストが挙げられるが、これ
らに限定されない。
本明細書に示す組み合わせ調合物および協調処理方法の別の態様では、第二治療薬は抗
アルコール薬である。有用な抗アルコール薬の例としては、ジスルフィラムおよびナルト
レキソンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に示す組み合わせ調合物および協調処理方法の別態様では、第二治療薬は抗ニ
コチン薬である。有用な抗ニコチン薬の例としてはクロニジンが挙げられるが、これに限
定されない。
本明細書に示す組み合わせ調合物および協調処理方法の別態様では、第二治療薬は抗オ
ピエート薬である。有用な抗オピエート薬の例としては、メタドン、クロニジン、ロフェ
キシジン、レボメタジルアセタートHCl、ナルトレキソン、およびブプレノルフィンが挙
げられるが、これらに限定されない。
本明細書に示す組み合わせ調合物および協調処理方法の別態様では、第二治療薬は抗コ
カイン薬である。有用な抗コカイン薬の例としては、デシプラミン、アマンタジン、フル
オキシジン、およびブプレノルフィンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に示す組み合わせ調合物および協調処理方法の別態様では、第二治療薬は抗リ
セルグ酸ジエチルアミド（「抗-LSD」）薬である。有用な抗-LSD薬の例としてはジアゼパ
ムが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書に示す組み合わせ調合物および協調処理方法の別態様では、第二治療薬は抗フ
ェンシクリジン（「抗-PCP」）薬である。有用な抗-PCP薬の例としては、ハロペリドール
が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書に示す組み合わせ調合物および協調処理方法の別態様では、第二治療薬は食欲
抑制薬である。有用な食欲抑制薬の例としては、フェンフルラミン、フェニルプロパノー
ルアミン、およびマジノドールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に示す組み合わせ調合物および協調処理方法の更に追加の態様では、第二治療
薬は抗パーキンソン病薬である。有用な抗パーキンソン病薬の例としては、レボドーパ、
L-フェニルアラニン、およびL-チロシンのようなドーパミン前駆体；神経保護薬；ドーパ
ミンアゴニスト；ドーパミン再取込みインヒビター；アマンタジンおよびメマンチンのよ
うな抗コリン性作動薬；ならびに1-アミノ-3,5-ジメチル-アダマンタン（米国特許第4,12
2,193号を参照）のような1,3,5-三置換アダマンタンが挙げられるが、これらに限定され
ない。
本発明の方法による処理に反応する哺乳動物被験体としては、本発明の方法および組成
物による処理が施される、抑鬱だけでなく様々な他の神経精神学的状態および障害を含む
CNS状態に干渉することによって、ノルエピネフィリン、セロトニン、および／またはド
ーパミンの再取込みを阻害することができる活性作用物質を用いた処理または有益な介入
に反応するCNS障害に苦しむヒトおよび他哺乳動物被験体が挙げられるが、これらに限定
されない。本発明の化合物が有用である他の障害としては、刺激性腸症候群；炎症性腸疾
患；食欲異常亢進；食欲不振；肥満および関連摂食障害；ストレス性尿失禁のような尿路
障害；嗜癖障害（ニコチン、刺激物、アルコール、およびオピエートに対する嗜癖を含む
）；アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、およびパーキンソン病を含む退行性疾患；
ならびに発熱状態（発熱、および閉経後および閉経前後のほてり）が挙げられる。前記障
害のそれぞれに関して、組み合わせ調合物および協調処理方法は、被験体の障害、および
／またはそれに伴う一つもしくは複数の症状の処理について公知である第二治療薬または
方法と協調的に投与されるか、または組み合わせて調合される発明の化合物を含む発明の
範囲内に入る。
被験体は、被験体に、被験体の目的のCNS障害、および／またはそれに伴う一つもしく
は複数の症状、例えば抑鬱を処理、軽減、防止、または除去するのに有効である本発明の
化合物を有効量投与することによって予防的および／または治療的に、効果的に処理され
る。
一つまたは複数の前記CNS障害および／または症状を示す哺乳動物被験体への有効量の
本発明化合物の投与は、目的のCNS障害および／または関連症状を感知可能に低下、除去
、または防止するだろう。ある態様では、好適な試験被験体への本発明の化合物の投与は
、抑鬱のような、目的とするCNS障害または一つもしくは複数のそれに伴う症状を、プラ
セボ処理した被験体または他の好適なコントロール被験体に比べて、少なくとも10％、20
％、30％、50％以上、75〜90％、または95％以上まで低下させ、一つまたは複数の標的症
状を軽減する。本発明の組成物および方法を用いた処理および防止について本明細書に認
められるあらゆる熟慮対象の神経学的および精神学的障害、ならびにその他全てのCNS状
態および症状を含む、本明細書に記載された全範囲のCNS障害について有効性の比較可能
なレベルが熟慮されている。
本発明の活性化合物は、薬学的に許容しうる担体および／または各種賦形剤、ビークル
、安定化剤、緩衝剤、保存剤等と一緒の調合することもできる。「有効量」、「治療量」
、「治療有効量」、または「有効用量」は、哺乳動物被験体に所望する薬理学的または治
療的効果を惹起する−典型的には、被験体の神経学的または神経学的疾患、状態、または
障害を含むCNS障害に伴う、またはそれにより引き起こされる一つまたは複数の症状の発
生、頻度、または重篤度の測定可能な低下をもたらすのに有効な本明細書に記載された活
性化合物の量である。ある態様では、本発明の化合物を投与してCNS障害、例えば抑鬱を
処理する場合、化合物の有効量は、目的の状態または障害の症状の発生を遅らせるか、ま
たは排除するのに十分なインビボの量であろう。あるいは、治療効果は処理した状態また
は障害に伴う症状の頻度または重篤度の減少として、あるいは処理した状態または障害に
伴う症状の性質、再発性、および期間の変化によって示すこともできる。その薬学的に有
効な塩、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグも含めた本発明の組成物の治療
有効量および投与レジメは、多くの場合、通常の臨床要因または患者特異的要因に基づい
て、当業者によって容易に決定できるだろう。
本発明の化合物に好適な投与経路としては、経口、口腔内、鼻内、エアゾール、局所、
経皮、粘膜、注入、徐放、制御放出、イオン導入、音響導入、および他の通常の送達経路
、装置、および方法が挙げられるが、これらに限定されない。静脈内、筋肉内、腹腔内、
髄腔内、くも膜下腔内、脳室内、動脈内、および皮下注射を含む注入送達方法も熟慮され
るが、これらに限定されない。
哺乳動物に好適な本発明の1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンの有効単位投
与量は、約1〜1200mg、50〜1000mg、75〜900mg、100〜800mg、または150〜600mgの範囲で
よい。特定の態様では、有効単位投与量は、より狭い範囲、例えば10〜25mg、30〜50mg、
75〜100mg、100〜150mg、150〜250mg、または250〜500mg内から選択されるだろう。これ
らおよび他の有効単位投与量は、単一投与、または一日、一週間、または一ヶ月あたり複
数回投与の形、例えば一日当たり、一週当たり、または一月当たり1〜5回、または2〜3回
の投与を含む投与レジメで投与することができる。例示的態様では、10〜25mg、30〜50mg
、75mg〜100mg、100〜200（予想投与量強度）mg、または250〜500mgの投与量が、一日当
たり一、二、三、または四回投与される。より詳細な態様では、50〜75mg、100〜150mg、
150〜200mg、250〜400mg、または400〜600mgの投与量が、一日当たり一、二回、または一
日当たり三回投与される。別の態様では、投与量は、体重に基づいて計算され、例えば約
0.5mg/kg〜約30mg/kg/日、1mg/kg〜約15mg/kg/日、1mg/kg〜約10mg/kg/日、2mg/kg〜約20
mg/kg/日、2mg/kgから約10mg/kg/日、または3mg/kgから約15mg/kg/日の量が投与されるだ
ろう。
本発明の化合物を有効量含む発明の組成物の送達量、タイミング、および様式は、個体
の体重、年齢、性、および状態、目的とするCNS障害および／または関連症状の緊急性、
投与が予防目的か治療目的かのような要因、ならびに効果的な薬物の送達、吸収、半減期
を含む薬物動態、ならびに有効性について知られている他の要因に基づいて、通常に個体
ベースで調整されるだろう。本発明の化合物の効果的用量または複数回投与処理レジメは
、通常、本明細書に記載されるように、被験体の神経学的または精神学的状態の一つまた
は複数の症状を実質的に防止または軽減するのに必要十分な最小投与レジメに近づくよう
に選択される。かくして本発明の化合物の投与後、試験被験体は、プラセボ処理された被
験体または他の好適コントロール被験体に比べて、抑鬱のような目的とする神経精神病学
障害を含む目的のCNS障害に伴う一つまたは複数の症状の10％、20％、30％、50％以上の
軽減、75〜90％、または95％以上の軽減を示すだろう。
本発明の追加の局面では、有効量の本発明の化合物を用いる組み合わせ調合物および協
調的投与法法が提供され−哺乳動物被験体のCNS障害の一つまたは複数の症状を軽減また
は防止するのに有効な調合物または方法をもたらす。
本発明の化合物の薬学的投与形態は、薬学的配合分野において、上記投与単位の調製に
好適であると認められている賦形剤を随意選択的に含むこともできる。このような賦形剤
としては、結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、芳香剤、保存剤、緩衝
剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、ならびにその他通常の賦形剤および添加剤が挙げられるが
、これらに限定するものではない。
それ故に、抑鬱を含むCNS障害を処理するための本発明の組成物は、次の任意の一つま
たは組み合わせを含むことができる：薬学的に許容しうる担体または賦形剤：他の薬剤；
薬学的作用物質；補助剤：緩衝剤：保存剤；希釈剤；および当業者に公知である各種その
他薬学的添加物および作用物質。これら追加の調合物添加剤および作用物質は、生物学的
に不活性であることが多く、有害な副作用を引き起こすことも、または活性作用物質と相
互作用することもなく患者に投与できる。
望まれる場合は、本発明の化合物は、親水性の徐放性ポリマーのような徐放担体を用い
て制御放出形状で投与できる。この関係での例示的制御放出作用物質としては、約100cps
〜約100,000cpsの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる
が、これに限定されない。
本発明の化合物は、しばしば経口投与形態に調合されて、随意選択的に担体または他添
加物と組み合わせて投与される。薬学的調合技術に広く用いられる好適担体としては、微
結晶セルロース、ラクトース、ショ糖、果糖、グルコース、デキストロース、またはその
他の糖、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、
セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトー
ル、ソルビトール、またはその他糖アルコール、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデ
キストリン、またはその他の多糖、イノシトール、あるいはそれらの混合物が挙げられる
が、これらに限定されない。本発明で使用する例示的な単位経口投与形状としては錠剤が
挙げられるが、これは経口単位投与形状の調製に利用できる、薬学的な経口単位投与形状
を調製する任意の通常方法によって調製できる。錠剤のような経口単位投与形状は、放出
調整剤、流動促進剤、圧縮補助剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、芳香剤、芳香増強剤、甘味
料、および／または保存剤を含むが、これらに限定されない通常の追加調合成分を一つま
たは複数含んでよい。好適な潤滑剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、ステアリン酸カルシウム、水素添加植物油、安息香酸ナトリウム、ロイシンカ
ルボワックス、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状二酸化シリカ、およびモノステア
リン酸グリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な流動促進剤としては、
コロイド状シリカ、ヒュームド二酸化シリカ、シリカ、タルク、ヒュームドシリカ、石膏
、およびモノステアリン酸グリセリンが挙げられる。コーティングに使用できる物質とし
ては、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、タルク、甘味料、および着色剤が挙
げられる。上記発泡剤および崩壊剤は、当業者に公知である急速崩壊性の錠剤の調合に有
用である。これらは、典型的には口腔内で一分より短い時間で、好ましくは30秒より短い
時間で崩壊する。発泡剤は、典型的には有機酸と炭酸塩もしくは重炭酸塩の結合体を意味
する。このような即効性の投与形状は、例えばパニック障害の急性発作の防止または処理
に有用であろう。
本発明の化合物および組成物は、糖技術分野で公知である多様な吸入または鼻内送達の
任意の形状で調整および投与できる。患者の洞腔または肺胞内に、本発明の化合物のエア
ゾール化した調合物を沈積させることができる装置としては、定量吸入器、噴霧器、乾燥
粉末発生装置、スプレー等が挙げられる。肺胞上皮を横切り血流内に急速に移行させるた
めの肺への送達は、心因性発作またはパニック障害の切迫エピソードの処理に特に有用で
ある。全身性の効果を期待した薬物の肺送達に好適な方法および蘇生鬱は、当技術分野で
周知である。担体が液体である、投与に好適な調合物、例えば鼻スプレーまたは点鼻剤は
、本発明の水性または油性溶液、ならびに任意の追加活性または不活性構成要素を含んで
よい。
鼻腔内送達は、発明の活性化合物を、生成物が肺内に沈積させる必要なしに、有効量の
化合物を鼻に投与した後に血流に直接通すことができる。これに加えて、鼻腔内送達は、
活性化合物をCNSへの送達を方向付けるか、または高めることができる。これら、および
他態様では、発明の化合物の鼻腔内投与は、急速吸収およびCNS送達を提供することによ
って、抑鬱を含む様々なCNS障害の処理に有利であろう。
鼻腔内および肺投与では、液体エアゾール調合物は、本発明の活性化合物を分散剤およ
び／または生理学的に許容される希釈剤と共に含むことが多いだろう。あるいは、乾燥粉
末エアゾール調合物は、細分された本化合物の固形物およい乾燥粉末粒子が容易に分散で
きるようにする分散剤を含んでよい。液体または乾燥粉末エアゾール調合物のいずれの場
合も、エアゾール化された用量が鼻通路または肺の粘膜に確実に到達できるようにするた
めに、調合物は小さな、液体または固体粒子にエアゾール化されなければならない。用語
「エアゾール粒子」は、本明細書の中では、鼻および肺から目的の粘膜または肺胞膜に分
布するのに好適な、例えば約2〜5ミクロンの範囲の十分に小さな粒子直径の液体または個
体粒子を表すのに用いられる。薬物の鼻または肺投与のこれらの局面は、当技術分野で周
知であり、調合物の操作、エアゾール化の手段、および送達装置の組立ては、当技術分野
の通常の技術水準内である。
本発明の更なる追加の組成物および方法は、鬱を含むCNS障害を処理するための、本発
明の化合物を局所投与するために提供される。局所組成物は、エアゾールスプレー、粉末
、皮膚パッチ、スティック、顆粒、クリーム、ペースト、ゲル、ローション、シロップ、
軟膏、含浸スポンジ、綿棒、または水性液、非水性液、水中油型乳剤、もしくは油中水型
乳剤の溶液もしくは懸濁液を含む皮膚科学または粘膜が許容する担体中に組み入れられた
本発明の化合物および任意の他活性もしくは不活性成分を含んでよい。これらの局所組成
物は、局所組成物または送達装置内に組み入れられる水部分または他溶媒または液体中に
溶解または分散した化合物を含むことができる。当業者に公知の皮膚浸透促進剤を用いて
経皮的投与経路を高められることは、容易に認識できる。このような投与形状に好適な調
合物は、その中に一般的に利用される賦形剤、特に薬物の吸収を長時間、例えば24時間維
持するための手段、例えば構造またはマトリックスを組み入れる。一日一回使用の経皮パ
ッチは、全般性不安障害に苦しむ患者に特に有用である。
非腸管投与のための、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および／または調合物を哺乳動物
の血液と等張にするための溶質を随意選択的に含むことができる、水性および非水性無菌
注射溶液；懸濁化剤および／または増粘剤を含んでよい水性および非水性の無菌懸濁液；
分散液；ならびに乳液を含む、本発明の化合物の更なる追加の調合物が提供される。薬学
的に許容しうる調合物および構成要素は、典型的には、無菌であるか、または容易に滅菌
でき、生物学的に不活性、かつ容易に投与できるであろう。非腸管調合物は、典型的には
、緩衝化剤および保存剤を含み、投与時に再生できるよう凍結乾燥してもよい。
非腸管調合物はまた、非腸管投与後に長時間放出させるためのポリマーを含んでもよい
。このようなポリマー物質は、薬学的調合技術分野の当業者には周知である。即時注射液
、乳液、および懸濁液は、先述した類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製できる。
好ましい単位投与調合物は、本明細書中に上記したような、活性構成要素の一日用量また
は単位、部分一日用量、あるいはその適当な分画を含む単位投与調合物である。
より詳細な態様では、本発明の化合物は、送達のために、コアセルベート化技術または
界面重合によって調製されたマイクロカプセル、マイクロパーティクル、またはマイクロ
スフェアー、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカ
プセルおよびポリ（メチルメタクリラート）マイクロカプセルの中、コロイド薬物送達シ
ステム（例えばリポソーム、アルブミンマイクロスフェアー、マイクロエマルジョン、ナ
ノパーティクル、およびナノカプセル）の中、あるいはマクロエマルジョンの中に封入す
ることができる。
発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩もしくはその他形状を含む本発明
の化合物または本明細書に記載した本発明の化合物を含有する任意の組成物の入った一つ
または複数の容器を含む薬学的パックまたはキットも提供する。これらパックおよびキッ
トと一緒に、例えば製薬または生物製品に関係する政府機関が指示した形式で、ヒトへの
投与について該パックまたはキットに含まれる製品を製造、使用、および／または販売す
ることが該機関によって承認されていることを表す（場合によっては、本明細書に記載す
る一つまたは複数の、承認された処理適用を指定する）通知を包装することもできる。
次の実施例は、本発明の特定の態様を例示しており、本開示を制限するモノと解釈して
はならない。
実施例I
置換１-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを調製するための合成法
発明の多くの新規1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンは、当業者に公知であ
る方法によって調製できるが、それらはまた、例えば以下記載の例示的反応スキームによ
っても生成できる。これら新規スキームは、様々な中間物質および出発原料を用いるが、
例示の工程はまた、スキームの中で描かれたものとは異なる構造、置換基のパターン、ま
たはこれら立体化学を有する化合物にも応用できることを理解しなければならない。
以下の合成スキームおよび他に使用される場合について、特段の指定が無い限りArは、
ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ（C1〜C３）ア
ルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコ
キシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1〜C3アルカノイル、ハロ（
C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ（C1〜C3）アル
キルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基、非置換ナフチ
ル基、またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ（
C1〜C３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C
1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1〜C3アルカノ
イル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ（
C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択された1〜4個の置換基を有するナフチル基であ
り、かつRおよびR1は、例えばハロゲン、C1〜C3アルキル、ハロ（C1〜C３）アルキル、C3
〜C9シクロアルキル、（C1〜C5）アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C３
）アルキル、C1〜C３アルカノイル、カルバマート、ハロ（C1〜C３）アルコキシ（C1〜C6
）アルキル、C1〜C３アルキルアミノ（C1〜C6）アルキル、およびジ（C1〜C３）アルキル
アミノ（C1〜C6）アルキル、シアノ（C1〜C6）アルキル、メチル、エチル、トリフルオロ
メチル、トリフルオロエチル、および2-メトキシエチルから選択される。
下記反応スキーム1は、一般的には、1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン類
似体を、対応する2-ブロモ-2-アリールアセタートまたは2-クロロ-2-アリールアセタート
から調製するための例示的工程を記載している。ブロモまたはクロロアセタートは、アク
リロニトリルと反応して、メチル2-シアノ-1-アリールシクロプロパンカルボキシラート
を提供し、これは次に水素化アルミニウムリチウム（LAH）または水素化アルミニウムナ
トリウム（SAH）、またはZnCl2を伴うNaBH4のような還元剤によってアミノアルコールに
還元される。SOCl2またはPOCl3を用いたアミノアルコールの環化により、1-アリール-3-
アザビシクロ［3,1,0］ヘキサンを提供する。SOCl2またはPOCl3を用いた置換4-アミノブ
タン-1-オルのピロリジン環系への環化は、Armarego et al., J. Chem. Soc. [Section C
: Organic] 19:3222-9, (1971)、およびSzalecki et al., 特許公報PL 120095 B2、CAN 9
9:158251によって報告されている。同じ目的には、オキサリルクロリド、三臭化リン、二
臭化トリフェニルリン、およびオキサリルブロミドも用いることができる。メチル2-ブロ
モ-2-アリールアセタートまたはメチル2-クロロ-2-アリールアセタートは、反応スキーム
1Aに示すように、置換ベンゾイルアルデヒドまたはメチル-2-アクリラートから合成でき
る。
Figure 2015134786
下記反応スキーム2は、メチル2-シアノ-1-アリールシクロプロパンカルボキシラートを
所望する本発明の化合物または中間体に変形するための別の例示的工程を描いている。シ
アノエステルの加水分解はカリウム塩をもたらすが、これは次にシアノ酸に変換すること
ができる。Tetrahedron 45:3683(1989)に概説されている手順に従ったLAHまたはLiALH(OM
e)3を用いた2-シアノ-1-アリールシクロプロパンカルボン酸の還元および環化は、1-アリ
ール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを生成する。これに加えて、シアノ-1-アリール
シクロプロパンカルボン酸はアミドに水素化および環化することができ、次にこれは1-ア
リール-3-アザビシクロ［3.1.0］に還元される。
Figure 2015134786
下記反応スキーム3は、メチル2-シアノ-1-アリールシクロプロパンカルボキシラートを
所望する本発明の化合物または中間体に変形するための別の例示的工程を開示している。
メチル2-シアノ-1-アリールシクロプロパンカルボキシラートは、1-アリール-3-アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサン-2-オンに還元および環化され、これは次に1-アリール-3-アザビ
シクロ［3.1.0］ヘキサンに還元される［Marazzo A. et al., Arkivoc 5;156-169, (2004
)］。
Figure 2015134786
下記反応スキーム4は、1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン類似体を調製す
る別の例示的工程を提供する。2-アリールアセトニトリルと（±）-エピクロロヒドリン
との反応は、約65％の収率で副産物の一つとしてトランス異性体を含む2-（ヒドロキシメ
チル）-1-アリールシクロプロパンカルボニトリル（85％シス）を生成する［Cabadio et
al., Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42 (1978)；Mouzin et al., Synth
esis 4:304-305 (1978)］。メチル2-シアノ-1-アリールシクロプロパンカルボキシラート
は次に、LAH、SAH、またはZnCl2を伴うNaBH4のような還元剤によって、あるいは触媒によ
る水素化によってアミノアルコールに還元できる。SOCl2またはPOCl3を用いたアミノアル
コールの環化は、1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを提供する。SOCl2またはP
OCl3による置換4-アミノブタン-1-オルのピロリジン環系への環化は、以前に報告されて
いる［Armarego et al., J. Chem. Soc. [Secion C: Organic] 19:3222-9 (1971); 特許
公報PL 120095 B2, CAN 99:158251］。
Figure 2015134786
反応スキーム5は、(1R,5S)-(+)-1アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを合成する
例示的工程を示す。スキーム4に記載したものと同一の工程に(S)-(+)-エピクロロヒドリ
ンを出発原料として用いることで、1-Rキラリティーを持つ最終生成物が保証されるだろ
う［Cabadio, S. et al., Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42 (1978)］
。
Figure 2015134786
反応スキーム6は、(1S,5R)-(-)-1アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを合成する
例示的工程を示す。スキーム4に記載したものと同一の工程に(R)-(-)-エピクロロヒドリ
ンを出発原料として用いることで、1-Sキラリティーを持つ最終生成物が保証されるだろ
う［Cabadio, S. et al., Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42 (1978)］
。
Figure 2015134786
反応スキーム7は、酸化および環化反応を介して2-(ヒドロキシメチル)-1-アリールシク
ロプロパンカルボニトリルを所望する発明の化合物または中間体に変形するための、別の
例示的工程を示す。キラル出発原料(+)-エピクロロヒドリンまたは(-)-エピクロロヒドリ
ンを利用することは、同一の反応順序を通り対応する(+)または(-)-エナンチオマー、お
よびに対応するキラル類似物をもたらすだろう。
Figure 2015134786
反応スキーム8は、置換および環化反応を介して、エピクロロヒドリンを所望する本発
明の化合物または中間体に変形するための例示的工程を示す。メチル2-アリールアセター
トとエピクロロヒドリンとの反応は、主要生成物として所望するメチル2-(ヒドロキシメ
チル)-1-アリールシクロプロパンカルボキシラートをシス異性体と共に生ずる。このアル
コールは、-O-メシラート、-O-トシラート、-O-ノシラート、-O-ブロシラート、-O-トリ
フルオロメタンスルホナートのようなOR3群に変換される。次にOR3は、1級アミンNH2R4に
置き換えられるが、この場合のR4は3,4-ジメトキシ-ベンジル基または他公知保護基のよ
うな窒素保護基である。窒素保護基は当業者には周知であり、例えば「Nitrogen Protect
ing Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Ch
apter 7; 「Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press, New
York, N.Y., 1973, Chapter 2; T. W. Green and P. G. M. Wuts in 「Protective Group
s in Organic Chemistry」, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., 1
999を参照。窒素保護基がもはや必要ない場合には、それは当技術分野周知の方法によっ
て除去できる。この置換反応に続いて環化反応が行われ、アミドが提供され、このアミド
は次にLAHのような還元剤によってアミンに還元される。最後に保護基が除去されて1-ア
リール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン類似体が作られる。出発原料として(S)-(+)-エピ
クロロヒドリンを利用すると、同一の反応順序によって(1R,5S)-(+)-1-アリール-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン類似体が作られる。同様にして、(R)-(-)-エピクロロヒドリン
は、(1S,5R)-(-)-1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン類似体をもたらす。
Figure 2015134786
反応スキーム9は、ジオールを所望する発明の化合物または中間体に変形するための例
示的工程を示す。ジエステルの還元はジオールを提供し、ジオールは次に-O-目シラート
、-O-トシラート、-O-ノシラート、-O-ブロシラート、-O-トリフルオロメタンスルホナー
トのようなOR3群に変換される。次にOR3は、式中のR6は3,4-ジメトキシ-ベンジル基また
は当技術分野で公知である他保護基（例えばアリルアミン、tert-ブチルアミン）のよう
な窒素保護基である1級アミンNH2R6によって置き換えられる。窒素保護基がもはや必要な
い場合には、それは当技術分野で公知の方法によって除去できる。
Figure 2015134786
反応スキーム10は、ラセミ体1-アリール-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンをエナンチ
オマーに分割するための例示的工程を示す。酒石酸塩を介したアミンの分割は、一般的に
当業者に公知である。例えば、O,O-ジベンゾイル-2R,3R-酒石酸（L(+)-酒石酸を塩化ベン
ゾイルでアシル化して作られる）のジクロロエタン／メタノール／水の溶液を用いること
によってラセミ体メタアンフェタミンは、80〜95％の収率、光学的純度85〜98％で分割で
きる［Synthetic Communications 29:4315-4319 (1999)］。
Figure 2015134786
反応スキーム11は、3-アルキル-1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン類似体の
調製の例示的工程を示す。これらのアルキル化または還元的アミノ反応の試薬およ条件は
、当業者にあまねく周知である。
Figure 2015134786
本発明の範囲内の化合物のエナンチオマーは、反応スキーム12に示すように、キラルク
ロマトグラフィーを通して分離することによって調製することができる。
Figure 2015134786
あるいは、本発明の化合物のエナンチオマーは、スキーム11に例示されたアルキル化反
応条件を用いて反応スキーム13に示すようにして調製できる。
Figure 2015134786
反応スキーム14は、いくつかのN-メチル1-アリール-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
類似体を調製するための例示的工程を示す。一般的な中間体N-メチルブロモマレイドは1
バッチで合成した後、様々な置換アルキルボロン酸とSuzuki結合する。次にシクロプロパ
ン化を行ってイミドを生成し、次にそれをボランで還元して所望の化合物を提供する。
Figure 2015134786
反応スキーム15は、1-アリール-3-アザビシクロ[3,1,0]ヘキサンを生成するための追加
の方法論を示す。
Figure 2015134786
反応スキーム16は、1-アリール-3-アザビシクロ[3,1,0]ヘキサンを生成するための追加
の方法論を示す。
Figure 2015134786
反応スキーム17は、1-アリール-3-アザビシクロ[3,1,0] ヘキサンを生成するための追
加の方法論を示す。
Figure 2015134786
反応スキーム18は、1-アリール-3-アザビシクロ[3,1,0] ヘキサンを生成するための追
加の方法論を示す。キラル原料である(+)-エピクロロヒドリンまたは(-)-エピクロロヒド
リンを利用すると、同一の反応順序を経て対応するキラル類似物ができる。
Figure 2015134786
反応スキーム19は、1-アリール-3-アザビシクロ[3,1,0] ヘキサンを生成するための追
加の方法論を示す。
Figure 2015134786
反応スキーム20は、1-アリール-3-アザビシクロ[3,1,0] ヘキサンを生成するための追
加の方法論を示す。
Figure 2015134786
反応スキーム21は、3-および／または4-置換1-アリール-3-アザビシクロ[3,1,0] ヘキ
サンを生成するための追加の方法論を示す。
Figure 2015134786
反応スキーム22は、3-および／または4-置換1-アリール-3-アザビシクロ[3,1,0] ヘキ
サンを生成するための追加の方法論を示す。
Figure 2015134786
反応スキーム23は、3-および／または2-置換1-アリール-3-アザビシクロ[3,1,0] ヘキ
サンを生成するための追加の方法論を示す。
Figure 2015134786
反応スキーム24は、2-および／または3-置換1-アリール-3-アザビシクロ[3,1,0] ヘキ
サンを生成するための追加の方法論を示す。
Figure 2015134786
反応スキーム25は、1-アリール-3-アザビシクロ[3,1,0] ヘキサンを生成するための一
般的方法論を示す。
Figure 2015134786
反応スキーム26は、1-アリール-3-アザビシクロ[3,1,0] ヘキサンを生成するための別
の一般的方法論を示す。
Figure 2015134786
実施例II
アザ-置換-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3,1,0]ヘキサンヒドロクロリド
化合物およびそのエナンチオマーの調製
A. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
（30.0g、132mmol）の37％ホルムアルデヒド水溶液（25.8mL）に、ギ酸（32.4mL）を加え
た。生じた溶液を90℃で6時間攪拌した。次に反応液を水（100mL）で希釈し、pHが9より
高くなるまで2Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えた。生じた混合液は、CH2Cl2（2x200mL
）で抽出し、一つにまとめた有機抽出物をブライン（200mL）で洗浄、乾燥（MgSO4）、お
よび真空下で濃縮して、オレンジ色の油として表題化合物（25.0g、収率79％）を得た：L
C(ELS)/MS:＞99%,m/z 242.1［C12H13Cl2N+H］+；1H NMR（300 MHz, CDCl3）:δ0.94（dd
、1H、J=5.3Hz、J=7.9Hz）、1.73（t、1H、J=4.7Hz）、1.80（m、1H）、2.55（s、3H）、
2.78（d、2H、J=9.2Hz）、3.35（d、1H、J=9.6Hz）、3.54（d、1H、J=9.3Hz）、6.99（dd
、1H、J=2.1Hz、J=8.3Hz）、7.24（d、1H、J=2.1Hz）、7.35（d、1H、J=8.3Hz）。
B. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
（19.3g、72.9mmol）のCH2Cl2（100mL）溶液を、2NのNaOH（100mL）を使って塩基性にし
た。生じた混合液は、CH2Cl2（2x100mL）で抽出し、一つにまとめた抽出物を乾燥、濾過
、および減圧下で濃縮した。残留物は、アセトニトリル（200mL）に溶解し、室温でブロ
モエタン（15.9g、146mmol）を加えた。混合液を4時間攪拌し、その間に白色の沈殿が形
成された。その後、反応液を減圧下で濃縮し、次に2NのNaOH（200mL）で処理した。続い
てCH2Cl2（3x100mL）で抽出し、一つにまとめた抽出物を乾燥（MgSO4）、濾過し、減圧下
に濃縮して粗残留物を得た。この残留物を、シリカゲルプラグに通して精製し、エーテル
で溶出して、透明な粘性油として表題の化合物（12.4g、66％）を得た。次にこの物質を
直接用いて、以下実施例II、セクションDに示すようにキラル分離または塩酸塩形成した
。
C. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
（10.0g、43.8mmol）のDMF（20mL）溶液に、2-ヨードエタン（9.67g、56.9mmo1）およびD
IPEA（7.35g、56.9mmol）を加えた。生じた溶液を室温で6時間攪拌した。その後、溶媒と
真空下で除去し、残留物をCH2Cl2（50mL）に溶解した。有機層を水（2x50mL）、2Nの水酸
化ナトリウム（50mL）、およびブライン（50mL）で洗浄した。有機物を真空下で乾燥（Na
2SO4）および濃縮した。三つの反応を平行して行い、次に一つにまとめてカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、EtOAc）にかけて精製し、黄色の油として表題化合物を得た（1
7.3g、収率49％）： LC(ELS)/MS:91%,m/z 271.6［C14H17C12N+H］+；1H NMR（300 MHz, C
DCl3）:δ0.75（dd、1H、J=4.2Hz、J=8.1Hz）、1.05（dd、6H、J=4.7Hz、J=6.3Hz）、1.4
4（t、1H、J=4.2Hz）、1.67（td、1H、J=3.9Hz、J=8.0Hz）、2.50（m、3H）、3.11（d、1
H、J=8.6Hz）、3.31（d、1H、J=8.4Hz）、6.96（dd、1H、J=2.1Hz、J=8.3Hz）、7.22（d
、1H、J=2.1Hz）、7.32（d、1H、J=8.3Hz）。
D. キラル分離条件および塩酸塩形成
本実施例IIのセクションA、B、およびCで合成した上記三種類のラセミ混合物は、次の
条件を用いたキラルクロマトグラフィーにかけた：
1:Chiralcel ODカラム、4.6mm x 250mm；99:1 ヘプタン／0.1%DEA添加i-プロパノール
；100mL／分；275nm； 50mg/mL負荷。ピークAは13分に溶出し、ピークBは14.5分に溶出し
た。
2:Chiralcel ODカラム、4.6mm x 250mm；90:10 ヘプタン／0.1%TFA添加エタノール；1
00mL／分；275nm； 50mg/mL負荷。ピークAは9分に溶出し、ピークBは27分に溶出した。
3:Chiralcel ODカラム、4.6mm x 250mm；93:7 ヘプタン／0.1%TFA添加エタノール；10
0mL／分；275nm； 50mg/mL負荷。ピークAは12分に溶出し、ピークBは19分に溶出した。
適合分画を集め、減圧下で濃縮した。生じた残留物をCH2Cl2に溶解し、2Nの水酸化ナト
リウムで洗浄、乾燥（Na2SO4）して、溶媒を真空下で取り除き、対応する遊離塩基を得た
。
攪拌中の適切な遊離塩基のCH2Cl2溶液（1mg/mL）に、2MのHClのエーテル溶液（2当量）
を加えた。混合液を室温で16時間攪拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、生じた塩をエー
テルでスラリー状にし、ガラスフリット上に集めた。続いてエーテルで洗浄し、真空下で
乾燥させて下記の所望する塩酸塩を得た。
（1） (1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
ヒドロクロリド
Figure 2015134786
 7.72g（88％）、白色の固体：LC(ELS)/MS:98.8%、m/z 242［C12H13C12N］+；1H NMR（3
00 MHz, CDCl3）:δ1.21（t、1H、J=7.8Hz）、2.04（td、1H、J=4.3Hz、J=8.6Hz）、2.32
（dd、1H、J=4.8Hz、J=6.9Hz）、2.92（d、3H、J=4.5Hz）、3.30（m、2H）、3.94（dd、1
H、J=5.1Hz、J=11.0Hz）、4.11（dd、1H、J=5.2Hz、J=10.9Hz）、7.03（dd、1H、J=2.2Hz
、J=8.3Hz）、7.29（d、1H、J=2.2Hz）、7.42（d、1H、J=8.3Hz）；13C NMR（75MHz、CDC
l3）：δ136.1、131.6、130.3、129.6、127.6、124.5、58.5、55.2、39.3、28.5、22.0、
14.5；［α］25 D−65.8°（c 1.00、メタノール）；C12H14Cl3Nに関する分析計算値：C、
51.73；H 5.06；N、5.03。実測値：C、51.68；H 5.14；N、4.92。
（2） (1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
ヒドロクロリド
Figure 2015134786
 7.74g（88％）、白色の固体：LC(ELS)/MS:99.3%、m/z 242［C12H13C12N］+；1H NMR（3
00 MHz, CDCl3）:δ1.21（t、1H、J=7.8Hz）、2.04（td、1H、J=4.3Hz、J=8.6Hz）、2.33
（m、1H）、2.91（m、3H）、3.27（m、2H）、3.94（dd、1H、J=5.2Hz、J=11.0Hz）、4.12
（dd、1H、J=5.2Hz、J=10.9Hz）、7.02（dd、1H、J=2.2Hz、J=8.3Hz）、7.27（m、1H）、
7.42（d、1H、J=8.3Hz）；13C NMR（75MHz、CDCl3）：δ138.6、133.4、132.2、131.4、1
29.6、127.0、60.3、57.4、41.6、31.1、23.9、16.7；［α］25 D＋67.0°（c 1.00、メタ
ノール）；C12H14Cl3Nに関する分析計算値：C、51.73；H 5.06；N、5.03。実測値：C、51
.78；H 4.96；N、4.97。
（3） (1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
ヒドロクロリド
Figure 2015134786
 2.31g（45％）、白色の固体：LC(ELS)/MS:>99%、m/z 256［C13H15C12N＋H］+；1H NMR
（300 MHz, CDCl3）:δ1.19（t、1H、J=7.7Hz）、1.52（t、3H、J=7.1Hz）、2.03（td、1
H、J=4.1Hz、J=8.3Hz）、2.39（dd、1H、J=4.7Hz、J=6.7Hz）、3.23（m、4H）、3.93（dd
、1H、J=5.2、J=10.8Hz）、4.12（dd、1H、J=5.3、J=10.8Hz）、7.02（dd、1H、J=2.0Hz
、J=8.3Hz）、7.27（m、1H）、7.42（d、1H、J=8.3Hz）；13C NMR（75MHz、CDCl3）：δ1
36.8、131.3、130.1、129.6、127.7、125.0、56.4、53.4、49.9、28.7、21.5、15.0、9.4
；［α］25 D-62.7°（c 1.096、メタノール）；C13H16Cl3Nに関する分析計算値：C、53.3
6；H 5.51；N、4.79。実測値：C、52.78；H 5.24；N、4.71。
（4） (1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
ヒドロクロリド
Figure 2015134786
 3.64g（56％）、白色の固体：LC(ELS)/MS:97%、m/z 256［C13H15C12N＋H］+；1H NMR（
300 MHz, CDCl3）:δ1.18（t、1H、J=7.3Hz）、1.52（t、3H、J=7.2Hz）、2.02（m、1H）
、2.38（m、1H）、3.21（m、4H）、3.92（d、1H、J=10.9Hz）、4.11（d、1H、J=10.8Hz）
、7.02（d、1H、J=8.1Hz）、7.27（m、1H）、7.42（d、1H、J=8.3Hz）；13C NMR（75MHz
、CDCl3）：δ137.5、131.7、130.1、129.8、128.2、125.6、57.2、54.0、50.5、29.4、2
2.2、15.8、9.8；［α］25 D-69.2°（c 1.1、メタノール）；C13H16Cl3Nに関する分析計
算値：C、53.36；H 5.51；N、4.79。実測値：C、52.71；H 5.23；N、4.65。
（5） (1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘ
キサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 5.61g、白色の固体：LC(ELS)/MS:>99%、m/z 270［C14H17C12N＋H］+；1H NMR（300 MHz
, CDCl3）:δ1.15（t、1H、J=7.7Hz）、1.55（t、6H、J=6.5Hz）、2.02（td、1H、J=4.4H
z、J=8.7Hz）、2.50（dd、1H、J=4.8Hz、J=6.7Hz）、3.28（m、3H）、3.89（dd、1H、J=5
.5Hz、J=11.0Hz）、4.08（dd、1H、J=5.5、J=10.9Hz）、7.03（dd、1H、J=2.2Hz、J=8.3H
z）、7.27（m、1H、J=3.0Hz）、7.42（d、1H、J=8.3Hz）；13C NMR（75MHz、CDCl3）：δ
136.9、131.7、130.1、129.6、127.7、125.3、58.6、55.1、52.2、28.8、21.7、17.1、14
.9；［α］25 D-74.1°（c1.00、メタノール）；C14H18Cl3Nに関する分析計算値：C、54.8
3；H 5.92；N、4.57。実測値：C、54.50；H 5.85；N、4.42。
（6） (1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘ
キサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 5.20g、白色の固体：LC(ELS)/MS:>99%、m/z 270［C14H17C12N＋H］+；1H NMR（300 MHz
, CDCl3）:δ1.15（t、1H、J=7.7Hz）、1.55（d、6H、J=6.5Hz）、2.01（td、1H、J=4.4H
z、J=8.7Hz）、2.50（dd、1H、J=4.8Hz、J=6.7Hz）、3.26（ddd、1H、J=7.0Hz、J=14.6Hz
、J=28.8Hz）、3.90（dd、1H、J=5.5Hz、J=11.0Hz）、4.08（dd、1H、J=5.5Hz、J=10.9Hz
）、7.02（dd、1H、J=2.2Hz、J=8.3Hz）、7.27（d、1H、J=2.4Hz）、7.42（d、1H、J=8.3
Hz）；13C NMR（75MHz、CDCl3）：δ137.0、131.2、129.9、128.5、127.3、124.0、58.0
、55.0、50.7、29.1、20.9、17.4、14.2；［α］25 D-76.8°（c1.00、メタノール）；C14
H18Cl3Nに関する分析計算値：C、54.83；H 5.92；N、4.57。実測値：C、54.69；H 5.82；
N、4.44。
実施例III.
反応スキーム19を用いた1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-プロピル-3-アザビシクロ[3.1.0]
ヘキサンヒドロクロリドの調製
Figure 2015134786
 窒素下で、三口フラスコに1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン-2,4-ジオン（30g）および無水DMF（220mL）を加えた。次に混合液を、0〜10℃の間ま
で、氷／塩／水浴を用いて冷却した。この時点で、水素化ナトリウム（4.68g）を少量ず
つ約1時間かけて加えた。水素化ナトリウムを添加すると、気体が顕著に発生した。添加
終了後、ブロモプロパン（17mL）を加える前に、反応液を30分間、室温で攪拌した。次に
反応液を一晩、室温で攪拌した。反応混合液のTLCは、出発原料を示さなかった。反応混
合液を冷水に滴下して加えることにより、反応液を急冷した（＜10℃）。これによりスラ
リーが形成された；該スラリーは、酢酸エチル（500mL）を加えて溶解した。有機物を分
離し、水性物を酢酸エチル（1L）で再抽出した。有機物を再度分離し、水（2x500mL）お
よびブライン（2x500mL）で洗浄して乳液を形成させた。該乳液は、追加の水（500mL）お
よび酢酸エチル（500mL）を加えた後分離した。次に有機物を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過、真空濃縮して茶色の油を得た（36.8g）。サンプルを1H NMR（GMCP408
A）にかけ、これは粗生成物（36.8g、収率94％、純度＞90％）を示した。これを還元段階
に直接使用した。
窒素下で三口フラスコにイミド（36.8g）のTHF（300mL）溶液を加えた。混合液を0℃ま
で冷却し、1M BH3のTHF溶液を滴下して加えた。添加終了後、反応液を加熱して4時間還流
した。反応混合液のTLCは、出発原料が残っていないことを示した。反応混合液を0℃まで
冷やし、6N HCl(470mL）で急冷した。急冷した混合液は、次に真空で約300mLの容積まで
濃縮された。混合液を再度0℃まで冷却し、5MのNaOH溶液、750mLで塩基性にした。混合液
を次にDCM（2x1L）で抽出した。次に有機物を乾燥、濾過、および真空濃縮した。物質を
カラムクロマトグラフィー（98％DCM：2％メタノール：0.1％アンモニア）にかけた。し
かしこの操作では、混合分画のみが単離された。20％酢酸エチル：80％ヘキサンを用いた
別の溶媒系を用いた。3セットの分画を得た。各分画のセットのサンプルを、1H NMRを用
いて分析し、2セットの分画（AおよびCと命名した）が殆どの生成物を含み、少量の不純
物が存在していることを示した。三番目の分画（Bと命名）は、少量の生成物と、大量の
その他不純物が存在することを示した。分画セットAおよびCは、0℃に冷却する前に一つ
にまとめ（7.7g）、ジエチルエーテル（8mL）に溶解した。この時点で、1MのHClのエーテ
ル溶液（143mL）を注意しながら混合液に加えて、塩を形成させた。スラリーは、濾過す
る前に30分間、0℃で攪拌した。次に塩をオーブン内で一晩、室温で乾燥させた。これに
より白色の固体として生成物を得た（6.08g、18.2％）。1H NMR（300 MHz, d6-DMSO）:δ
11.28（1H、brs、NH+）、7.62-7.59（2H、m、ArH）、7.28-7.25（1H、m、ArH）、3.97-3.
90（1H、m、NCH2）、3.63-3.44（3H、m、NCH2）、3.09-3.01（2H、m、NCH2）、2.21-2.16
（1H、m、CH）、1.88（1H、t、J=5.4Hz、CH2）、1.77-1.69（2H、m、CH2CH3）、1.11(1H
、obs t、J=7.3Hz、CH2）、0.87(3H、obs t、J=7.3Hz、CH3）；13C NMR（75MHz、δ-CDCl
3）δ140.5、131.1、130.4、129.1、128.9、127.1、56.5、55.8、54.5、29.3、23.4、18.
2、15.9、10.8；MS（m/z）270（MH+、100）。
実施例IV
反応スキーム13を用いた(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-プロピル-3-アザビシクロ
[3,1,0]ヘキサンヒドロクロリドの調製
Figure 2015134786
 攪拌中の(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロ
クロリド（10g）の無水DMF（70mL）溶液に、窒素下でDIPEA（8.48mL、1.3当量）を加えた
。プロピルブロミド（6.15mL）を加える前に、反応液を30分間攪拌した。反応液を室温で
2時間攪拌した。反応液のTLCは、出発原料と生成物の混合物を示した。そのために、0.7
当量のDIPEAを更に加えて反応を続け、40℃に加熱して、4時間攪拌した。反応液を一晩、
室温で放置した。反応液のTLCは、主には生成物であり、少量の出発原料およびベースラ
イン物質が存在することを示した。次に、反応混合液を減圧して真空濃縮しDMFを除去し
た。こうして得た液体を静置して固化させた（ピンク色の固体）。これをDCM（150mL）に
加えて、水（100mL）で洗浄した。次に有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過して、真空濃縮した。再度ピンク色の固体を得た。この物質を、98％DCM：2％メタノ
ール：0.1％アンモニアを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そ
の結果、固体の形で純粋化合物（15.3g）を得た。該固体を酢酸エチル（150mL）でスラリ
ー状にし、飽和NaHCO3水溶液と混合した（75mL）。該固体は、塩基を加えながら溶解した
。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させる前に水（2x200mL）で洗浄し、濾過し
て、真空濃縮して油（8.8g）を得た。該油は、0℃に冷却する前にジエチルエーテル（9mL
）に加えた。この時点で1MのHClのエーテル（163mL）を混合液に慎重に加えて、塩を形成
させた。スラリーは、濾過する前に30分間、0℃で攪拌した。次に塩をオーブン内で、一
晩、室温で乾燥させた。こうして白色固体として生成物を得た（7.73g、66.7％）。1H NM
R（300 MHz, d6-DMSO）:δ11.19（1H、brs、NH+）、7.62-7.57（2H、m、ArH）、7.29-7.2
5（1H、m、ArH）、3.95-3.90（1H、dd、J=11.1、4.5Hz、NCH2）、3.64-3.59（1H、dd、J=
11.1、4.5Hz、NCH2）、3.55-3.41（2H、m、NCH2）、3.07-3.04（2H、m、NCH2）、2.21-2.
16（1H、m、CH）、1.88（1H、t、J=5.4Hz、CH2）、1.77-1.69（2H、m、CH2CH3）、1.11(1
H、obs t、J=7.3Hz、CH2）、0.87(3H、obs t、J=7.3Hz、CH3）；13C NMR（75MHz、δ-CDC
l3）δ140.5、131.1、130.4、129.1、128.9、127.1、56.5、55.8、54.5、29.3、23.4、18
.2、15.9、10.8；MS（m/z）270（MH+、100）。
実施例V
反応スキーム13を用いた(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-プロピル-3-アザビシクロ
[3,1,0]ヘキサンヒドロクロリドの調製
Figure 2015134786
 攪拌中の(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロ
クロリド（10g）の無水DMF（70mL）溶液に、窒素下でDIPEA（8.48g、1.3当量）を加えた
。プロピルブロミド（6.15mL）を加える前に、反応液を30分間攪拌した。反応液を室温で
2時間攪拌した。反応液のTLCは、出発原料と生成物の混合物を示した。そのために、更に
0.7当量のDIPEAを加えて反応を続け、40℃に加熱して、4時間攪拌した。反応液を一晩、
室温で放置した。反応液のTLCは、主には生成物であり、少量の出発原料およびベースラ
イン物質が存在することを示した。次に、反応混合液を減圧して真空濃縮しDMFを除去し
た。こうして液体を得、これを静置して固化させた（ピンク色の固体）。これをDCM（150
mL）に加えて、水（100mL）で洗浄した。次に有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過して、真空濃縮した。再度ピンク色の固体を得た。この物質を、98％DCM：2％
メタノール：0.1％アンモニアを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。その結果、固体の形で純粋化合物（15.9g）を得た（15％DMFが存在する）。該固体を
酢酸エチル（150mL）でスラリー状にし、飽和NaHCO3水溶液と混合した（75mL）。該固体
は、塩基を加えながら溶解した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させる前に水
（2x200mL）で洗浄し、濾過して、真空濃縮して油（8.9g）を得た。該油は、0℃に冷却す
る前にジエチルエーテル（9mL）に加えた。この時点で1MのHClのエーテル（165mL）を混
合液に慎重に加えて、塩を形成させた。スラリーは、濾過する前に30分間、0℃で攪拌し
た。次に塩をオーブン内で、一晩、室温で乾燥させた。こうして白色固体として生成物を
得た（8.61g、75％）。1H NMR（300 MHz, d6-DMSO）:δ11.20（1H、brs、NH+）、7.62-7.
57（2H、m、ArH）、7.29-7.25（1H、m、ArH）、3.94-3.90（1H、dd、J=11.1、4.5Hz、NCH
2）、3.64-3.59（1H、dd、J=11.1、4.5Hz、NCH2）、3.55-3.41（2H、m、NCH2）、3.07-3.
04（2H、m、NCH2）、2.21-2.16（1H、m、CH）、1.89（1H、obs t、J=5.4Hz、CH2）、1.80
-1.67（2H、m、CH2CH3）、1.11(1H、obs t、J=7.3Hz、CH2）、0.87(3H、t、J=7.3Hz、CH3
）；13C NMR（75MHz、δ-CDCl3）δ140.5、131.1、130.4、129.1、128.9、127.1、56.5、
55.8、54.5、29.3、23.4、18.3、15.9、10.9；MS（m/z）270（MH+、100）。
実施例VI
反応スキーム19を用いた3-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3,1,0]ヘ
キサンヒドロクロリドの調製
Figure 2015134786
 攪拌中の1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン（15
.8g）のDMF（63mL）溶液に、温度を20℃以下に保ちながら水素化ナトリウム（60重量％の
油；2.5g）を加えた。次に、1-ブロモブタン（9.9ml）を加える前に懸濁液を室温で20分
間攪拌した。次に溶液を室温で24時間攪拌し、この時TLC（20％酢酸エチルのヘキサン溶
液）は、反応が完了したことを示した。溶液を水（500ml）に入れて急冷し、エーテル（2
x250ml）で抽出し、抽出物を水（2x250ml）、飽和ブライン（2x250ml）で洗浄し、乾燥（
MgSO4）、蒸発させてイミドを15.6g（81％）得た。
上記のイミド（15.6g）をTHF（310ml）に溶解し、ボランのTHF（1M：225ml）溶液を、
温度を5℃以下に保ちながら加えた。該溶液を加熱して4時間還流し、この時TLC（20％酢
酸エチルのヘキサン溶液）は、反応が完了したことを示した。溶液を0℃まで冷却し、希
釈HCl（6M；200ml）を、温度を10℃以下に保ちながら加えて急冷した。次に「溶液をエー
テル（2x200ml）で抽出し、水性物を水酸化ナトリウム（5M：480ml）で塩基性にし、エー
テル（3x150ml）で抽出し、抽出物を一つにまとめて乾燥（MgSO4）し、蒸発させて収量3.
2gで原油を得た。
油をHClのエーテル（2M：20ml）溶液に加えて一晩、-20℃で保管し、生じた固体を濾過
して除き、エーテル（2x10ml）で洗浄した。TLC（20％酢酸エチルのヘキサン溶液）は、
二つの構成要素を示したので、固体を水（50ml）に溶解し、固形のK2CO3でpH10の塩基性
にしてからエーテル（3x100ml）で抽出した。抽出物を乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。次
に生成物をクロマトグラフィー［SiO2（22.7g）：（25％EtOAｃのヘキサン溶液）］で精
製して、必要な物質を黄色の油、0.7g(5%)として得た；1H NMR（300 MHz, CDCl3）:δ7.1
6-7.06（m、4H、ArH）、3.97（t、1H、J=6.3Hz、NCH2）、3.78（s、3H、NCH2）、2.34（s
、3H、ArCH3）、1.87（m、1H、CHCH2）、1.19(t、1H、J=5.5Hz、CHCH2）、0.87(m、1H、C
HCH2）；MS（m/z）188（MH+、100）。
実施例VII
反応スキーム20を用いた3-tert-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3,1
,0]ヘキサンヒドロクロリドの調製
A. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-オキソ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオンの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の1-(3,4-ジクロロフェニル)シクロプロパン-1,2-ジカルボン酸（28.3g）の塩化
アセチル（142ml）の溶液を3時間還流し、室温まで冷却して、蒸発させた。油をトルエン
（100ml）に溶解して、蒸発させて乾燥した。次に、ヘキサン（100ml）の中で半固体に粉
砕する前にこの操作を二回繰り返した。固体を濾過して除き、ヘキサンで洗浄して、窒素
雰囲気の下で吸引乾燥して、収量=26.7g（101％）で茶色の固体を得た；1H NMR（300 MHz
, CDCl3）δ7.52-7.46（m、2H、ArH）、7.27-7.24（m、1H、ArH）、3.35-3.30（m、1H、C
H）、2.13-2.10（m、1H、CH）、1.97-1.95（m、1H、CH）。
B. 2-(tert-ブチルカルバモイル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-シクロプロパン-1-カルボ
ン酸の合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、上記実施例VII、セクションAに記載した通りに調製した無水塩（26.7g）のT
HF（365ml）溶液に、tert-ブチルアミン（23ml）を、温度を20℃以下に保ちながら加えた
。次に懸濁液を室温で1時間攪拌し、この時TLC（50％酢酸エチルのヘキサン溶液）は、反
応の終了を示した。溶媒を蒸発して除き、生じた粘性の塊を次反応の原料に用いた。
C. 3-tert-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2,4-
ジオンの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、上記実施例VII、セクションBに記載した通りに調製したアミドおよび酢酸ナ
トリウム（4.3g）の無水酢酸（145ml）の溶液を加熱して4時間還流し、ここでTLC（50％
酢酸エチルのヘキサン溶液）は反応の完了を示したので、溶媒を蒸発して除き、油をシリ
カ（49.7g）に吸い取った。次に、生成物をクロマトグラフィー［SiO2（503.7g）：（10
％EtOAcのヘキサン溶液）］で精製して、必要物質を黄色の油として、収量23.7g（73％）
得た；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.52-7.46（m、2H、ArH）、7.23-7.20（m、1H、ArH）
、2.64-2.60（m、1H、CH）、1.72-1.66（m、2H、CH）、1.52（s、9H、But）。
D. 3-tert-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ［3.1.0］ヘキサン-2-オ
ンの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、上記実施例VII、セクションCに記載した通りに調製したイミド（23.7g）のT
HF（395ml）の5℃の溶液に、ボランのTHF（1M；304ml）溶液を、温度を5℃以下に保ちな
がら加えた。次に溶液を加熱して2時間還流し、ここでTLC（20％酢酸エチルのヘキサン溶
液）は反応の完了を示した。溶液を0℃に冷却し、希釈HCl（6M；400ml）を、温度を10℃
以下に保ちながら加えて急冷した。THFを蒸発して除き、白色の固体を濾過して除き、45
℃、真空下で一晩乾燥させ、所望生成物を17.0g（75％）得た。1H NMR（300 MHz, CDCl3
）δ7.71（d、1H、J=2.4Hz、ArH）、7.57（d、1H、J=8.4Hz、ArH）、7.36（dd、1H、J=8.
4Hz、J=2.4Hz、ArH）、4.86（br s、2H、CH2）、3.69-3.63（m、1H、CH）、3.46-3.43（m
、1H、CH）、2.37-2.31（m、1H、CH）、1.45-1.42（m、1H、CH）、1.32（s、9H、But）：
MS（m/z）299（MH+、100）。
E. 3-tert-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ［3.1.0］ヘキサンマレ
イン酸塩の合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、上記実施例VII、セクションDに記載した通りに調製したアミド（15.1g）のT
HF（270ml）溶液に、ボランのTHF（1M；203ml）溶液を20℃で加えた。次に溶液を加熱し
て16時間還流し、ここでTLC（20％酢酸エチルのヘキサン溶液）は反応の完了を示したの
で、溶液を室温に冷却し、THF（1M；130ml）の追加部分を20℃で加えた。次に溶液を再度
加熱して還流し、24時間維持した。TLCは、約50％の反応を示したので、溶液を0℃に冷却
し、温度を10℃以下に保ちながら希釈HCl（6M；400ml）を加えて急冷した。THFを蒸発し
て除き、白色の固体を濾過して除き、水性物を酢酸エチル（3x250ml）で抽出した。水性
物をNaOH（5M；500ml）で塩基性にし、生成物をエーテル（3x200ml）に抽出し、乾燥（Mg
SO4）、蒸発させて無色の油を5.9g（41％）得た。
粗アミンをマレイン酸（2.3g）のメタノール（11.5ml）溶液に加え、-20℃で一晩保存
した。固体を濾過して除き、メタノール（2.5ml）で洗浄し、45℃、真空で一晩乾燥させ
て、表題の化合物を得た（1.1g、5％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.31-7.19（m、2H
、ArH）、6.95-6.91（m、1H、ArH）、3.28（d、1H、J=8.4Hz、CH）、3.10（d、1H、J=8.4
Hz、CH）、2.48-2.40（m、4H、CH）、1.68-1.62（m、1H、CH）、1.47-1.33（m、5H、CH）
、0.92-0.87（m、3H、CH3）、0.77-0.74（m、1H、CH）：MS（m/z）284（MH+、100）。
実施例VIII
反応スキーム14を用いた1-アリール-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロク
ロリドの調製
A. 3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2,5-ジオンの合成
Figure 2015134786
 反応スキーム14の段階aおよびbに従って、無水臭化マレイン酸塩（52.8g、0.298mol）
のジエチルエーテル（250mL）溶液を5℃に冷却した。2MのメチルアミンのTHF（298mL、0.
596mol、2当量）溶液を、一時間かけて滴下して加え、反応液をさらに30分間、温度を10
℃以下に保ちながら攪拌した。生じた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（2x100mL）で
洗浄し、30分間風乾してから無水酢酸（368mL）に懸濁し、酢酸ナトリウム（12.2g、0.14
9mol、0.5当量）を加えた。反応液を60℃まで、2時間加熱してから溶媒を真空で除去した
。残留物をDCM（500mL）に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（2x500mL）および水（2x300
mL）で洗浄した。有機物をMgSO4（89g）で乾燥し、濾過、真空下で減圧した。生じた油を
トルエン（4x100mL）と一緒に共沸してベージュ色の固体としてN-メチル臭化マレイミド
を得た。収量＝41.4g（73％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ6.95（1H、s、CH）、3.07（
3H、s、NCH3）。
B. 3-アリール-1-メチル-ピロール-2,5-ジオン調製の一般的合成手順
反応スキーム14の段階cに従って、以下に3-アリール-1-メチル-ピロール-2,5-ジオンを
合成するための一般的手順を示す。N-メチル臭化マレイミド（1,4-ジオキサンの0.5M溶液
20mL、正味量1.96g、10mmol）、アリールボロン酸（11mmol、1.1当量）、フッ化セシウム
（3.4g、22mmol、2.2当量）、および[1,1’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パ
ラジウム(II)クロリド（0.4g、0.5mmol、5モル％）を40℃で1〜6時間攪拌した。反応液を
濾過し、固体を1,4-ジオキサン（5mL）で洗浄し、溶媒を真空で除いた（この段階で、二
種類の固体がジクロロメタンによる追加洗浄を必要とした）。残留物をDCM（5mL）内に取
り、次にフラッシュシリカクロマトグラフィーカートリッジ（20gシリカ）を通すか、ま
たはカラムクロマトグラフィー（30gシリカ、4:1ヘキサン：酢酸エチル、次に2:1ヘキサ
ン：酢酸エチルで溶出）のいずれかによって精製した。溶媒を真空で取り除き、必要とす
る組成生物を固体の形で得た。以下に示す化合物（NMRデータも以下に記載する）は、上
記一般手順を用いて調製された：
(1) 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-メチル-ピロール-2,5-ジオン
Figure 2015134786
 収量＝1.4g（61％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.88-7.81（1H、m、ArH）、7.72-7.
68（1H、m、ArH）、7.29-7.20（1H、m、ArH）、6.71（1H、s、CH）、3.07（3H、s、NCH3
）；MS（m/z）224［MH+］。
(2) 3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-メチル-ピロール-2,5-ジオン
Figure 2015134786
 収量＝1.2g（53％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.65-7.59（2H、m、ArH）、7.28-7.
21（1H、obs t、J=8.1Hz、ArH）、6.69（1H、s、CH）、3.06（3H、s、NCH3）、2.32-2.31
（3H、d、J=2.3Hz、ArCH3）；MS（m/z）220［MH+］。
(3) 3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1-メチル-ピロール-2,5-ジオン
Figure 2015134786
 収量＝1.4g（62％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.80-7.76（2H、m、ArH）、7.12-7.
06（1H、obs t、J=8.9Hz、ArH）、6.67（1H、s、CH）、3.08（3H、s、NCH3）、2.33（3H
、d、J=1.8Hz、ArCH3）；MS（m/z）220［MH+］。
(4) 3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-メチル-ピロール-2,5-ジオン
Figure 2015134786
 収量＝1.8g（78％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ8.39-8.31（1H、m、ArH）、7.02-6.
89（3H、m、2xArH、CH）、3.08（3H、s、NCH3）；MS（m/z）236［MH+］。
(5) 3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-メチル-ピロール-2,5-ジオン
Figure 2015134786
 収量＝2.0g（76％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.70-7.67（1H、d、J=8.4Hz、ArH）
、7.52（1H、d、J=1.9Hz、ArH）、7.37-7.33（1H、m、ArH）、7.02（1H、s、CH）、3.09
（3H、s、NCH3）；MS（m/z）236［MH+］。
(6) 3-(2-メトキシナフタレン-6-イル)-1-メチル-ピロール-2,5-ジオン
Figure 2015134786
 収量＝1.30g（65％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ8.62（br s、1H）、7.83（m、1H）
、7.76（m、2H）、7.18（m、1H）、7.12（m、1H）、6.75（s、1H）、3.94（s、3H）、3.0
9（s、3H）。
(7) 3-(2-エトキシナフタレン-6-イル)-1-メチル-ピロール-2,5-ジオン
Figure 2015134786
 収量＝1.02g（48％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ8.62（m、1H）、7.83（m、1H）、7
.75（m、2H）、7.18（m、1H）、7.11（m、1H）、6.76（s、1H）、4.17（q、2H、J=7Hz）
、3.10（s、3H）、1.49（t、3H、J=7Hz）；MS(M+1)282.1。
C. 1-アリル-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン調製の一般的合成
手順
反応スキーム14の段階dに従って、トリメチルスルホキソニウムクロリド（1.2当量）お
よび水素化ナトリウム（鉱油の60％分散液、1.2当量）をTHF（50倍容積）に懸濁し、還流
しながら2時間加熱（66℃）した。反応液を50℃まで冷まし、1-メチル-3-(アリール)ピロ
ール-2,5-ジオン（1当量）のTHF（10mL）溶液を一回で加えた。反応液を50℃で2〜4時間
加熱し、次に必要に応じて（TLCによる出発材料の消失から判断して）65℃で更に2時間加
熱してから室温まで冷却した。IMS（5mL）を加えて反応液を冷却し、真空で溶媒を取り除
いた。残留物をDCM（35mL）に取り、水（3x35mL）で洗浄した。一つにまとめた水性洗浄
物をDCM（15mL）で逆抽出し、有機部分を一つにまとめ、溶媒を真空で除去した。反応物
をカラムクロマトグラフィー（30gシリカ、酢酸エチルのヘキサン溶液の極性分画を増や
しながら溶出する）で精製し、溶媒を真空で取り除いて粗固形物として3-メチル-1-(アリ
ール)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオンを得た。以下に示す化合物（NMRデー
タも以下に記載する）は、上記一般手順を用いて調製された：
(1) 1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオ
ン
Figure 2015134786
 収量＝0.6g（40％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.32-7.26（1H、m、ArH）、7.20-7.
07（2H、m、ArH）、2.92（3H、s、NCH3）、2.75-2.71（1H、dd、J=8.1Hz、3.7Hz、CH）、
1.87-1.85（1H、obs t、J=4.2Hz、CH2）、1.81-1.77（1H、dd、J=8.1Hz、4.8Hz、CH2）；
MS（m/z）238［MH+］。
(2) 1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4
-ジオン
Figure 2015134786
 収量＝0.2g（16％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.19-7.14（1H、t、J=7.8Hz、ArH）
、7.10-7.02（2H、m、ArH）、2.91（3H、s、NCH3）、2.71-2.67（1H、dd、J=8.1Hz、4.0H
z、CH）、2.25（3H、d、J=1.9Hz、ArCH3）、1.87-1.78（2H、m、CH2）；MS（m/z）234［M
H+］。
(3) 1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4
-ジオン
Figure 2015134786
 収量＝0.5g（33％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.25-7.21（1H、m、ArH）、7.19-7.
14（1H、m、ArH）、7.02-6.96（1H、t、J=9.0Hz）、2.92（3H、s、NCH3）、2.69-2.65（1
H、dd、J=7.8Hz、4.1Hz、CH）、2.27-2.26（3H、d、J=2.2Hz、ArCH3）、1.84-1.77（2H、
m、CH2）；MS（m/z）234［MH+］。
(4) 1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオ
ン
Figure 2015134786
 収量＝0.7g（36％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.35-7.20（1H、m、ArH）、6.94-6.
79（2H、m、ArH）、2.92（3H、s、NCH3）、2.65-2.61（1H、dd、J=7.7Hz、4.1Hz、CH）、
1.89-1.83（2H、m、CH2）；MS（m/z）238［MH+］。
(5) 1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン
Figure 2015134786
 収量＝1.0g（47％）；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.45-7.44（1H、m、ArH）、7.29-7.
28（2H、m、ArH）、2.94（3H、s、NCH3）、2.62-2.58（1H、dd、J=7.7Hz、4.8Hz、CH）、
1.95-1.91（2H、m、CH2）；MS（m/z）270［MH+］。
(6) 1-(2-メトキシナフタレン-6-イル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4
-ジオン
Figure 2015134786
 収量＝580mg、（41％））；MS(M+1)282.1。1H NMR（CDCl3）δ7.79（m、1H）、7.69-7.
76（m、2H）、7.44（m、1H）、7.16（m、1H）、7.12（m、1H）、3.92（s、3H）、2.96（s
、3H）、2.78（m、1H）、1.87-1.97（m、2H）。
(7) 1-(2-エトキシナフタレン-6-イル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4
-ジオン
Figure 2015134786
 収量＝360mg、（39％））；1H NMR（CDCl3）δ7.78（m、1H）、7.71（m、2H）、7.43（
m、1H）、7.16（m、1H）、7.11（m、1H）、4.15（q、2H、J=7Hz）、2.95（s、3H）、2.78
（m、1H）、1.91（m、2H）；MS(M+1)296.1。
D. 1-アリル-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド調製の一般的合
成手順
反応スキーム14の段階eに従って、ボラン（1M錯体のTHF溶液、5当量）を＜0℃まで冷却
し、3-メチル-1-(アリール)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン（1当量）のTH
F溶液（10倍容積）を、温度を＜0℃に保ちながら滴下して加えた。反応液を室温で15分間
温めてから、加熱（67℃）して2時間還流した。反応液を＜0℃まで冷却し、6MのHCl（5倍
体積、温度を＜0℃に維持）を滴下して加えて急冷した。溶媒を真空で除去し、生じた白
色の残留物を、5MのNaOH（25mL）を加えて塩基性にし、DCM（2x20mL）で抽出した。有機
物を水（3x30mL）で洗浄し、次に真空で〜1mL体積まで濃縮した。生じた油をカラムクロ
マトグラフィー（15gシリカ、DCM、次に5％MeOHのDCM溶液で溶出）で精製し、粗遊離塩基
を得た。サンプルはジエチルエーテル（1mL）に溶解し、1MのHClのエーテル（10mL）溶液
を加えた。生じた白色の沈殿物は、-20℃で16時間保存してから遠心分離にかけた。エー
テルをデカンテーションして、固体は更に三回に分けたエーテルで洗浄した（洗浄する度
に遠心分離で物質を単離し、エーテルをデカンテーションした）。物質を真空、30℃で乾
燥させて、必要生成物を白色の固体として得た。以下に示す化合物（NMRデータも以下に
記載する）は、上記一般手順を用いて調製された：
(1) 1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
Figure 2015134786
 遊離塩基：1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.07-6.95（1H、m、ArH）、6.92-6.79（2H、m
、ArH）、3.23-3.20（1H、d、J=8.8Hz、CH2）、3.04-3.01（1H、d、J=8.8Hz、CH2）、2.4
8-2.42（2H、m、CH2）、2.32（3H、s、NCH3）、1.62-1.58（1H、m、CH）、1.39-1.38（1H
、m、CH2）0.74-0.70（1H、dd、J=8.1Hz、4.4Hz、CH2）。
塩酸塩：収量＝175mg（28％）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ12.16（1H、br-s、N+H）、
7.26-6.95（3H、m、ArH）、3.95（1H、br-s、CH2）、3.80（1H、br-s、CH2）、3.53（1H
、br-s、CH2）、3.42（1H、br-s、CH2）、2.92（3H、s、NCH3）、2.10（1H、br-s、CH2）
、1.95（1H、br-s、CH）、113（1H、br-s、CH2）；13CNMR（75MHz、CDCl3）δ151.67、15
1.03、148.51、147.90、134.70、123.77、123.64、117.64、116.88、116.65、60.10、56.
96、41.12、30.63、23.26、15.29；MS（m/z）210［MH+］；LC純度96.3％。
(2) 1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
Figure 2015134786
 遊離塩基：1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.13-7.03（2H、m、ArH）、6.80-6.75（1H、m
、ArH）、3.28-3.25（1H、d、J=8.9Hz、CH2）、3.08-3.05（1H、d、J=8.8Hz、CH2）、2.5
5-2.52（1H、d、J=8.5Hz、CH2）、2.47-2.43（1H、dd、J=8.8Hz、3.3Hz、CH2）、2.36（3
H、s、NCH3）、2.22（3H、s、ArCH3）、1.67-1.62（1H、m、CH）、1.43-1.39（1H、m、CH
2）0.79-0.75（1H、dd、J=8.1Hz、4.4Hz、CH2）。
塩酸塩：収量＝66mg（30％）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ12.12（1H、br-s、N+H）、7
.07-7.02（1H、t、J=7.9Hz、ArH）、6.87-6.80（2H、m、ArH）、3.94-3.91（1H、d、J=9.
2Hz、CH2）、3.78-3.75（1H、d、J=9.2Hz、CH2）、3.44-3.39（1H、m、CH2）、3.36-3.34
（1H、m、CH2）、2.88（3H、s、NCH3）、2.14（3H、s、ArCH3）、2.07-2.04（1H、m、CH2
）、1.91-1.88（1H、m、CH）、1.10-1.05（1H、obs t、J=7.6Hz、CH2）；13CNMR（75MHz
、CDCl3）δ162.68、159.43、137.39、137.29、131.69、131.61、124.01、123.79、122.4
4、122.40、113.92、113.63、59.88、56.85、40.75、30.71、23.17、15.48、13.91；MS（
m/z）206［MH+］；LC純度93.1％。
(3) 1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
Figure 2015134786
 遊離塩基：1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ6.97-6.94（1H、m、ArH）、6.93-6.88（2H、m
、ArH）、3.28-3.25（1H、d、J=8.4Hz、CH2）、3.08-3.05（1H、d、J=8.5Hz、CH2）、2.5
2-2.45（2H、m、CH2）、2.35（3H、s、NCH3）、2.24（3H、s、ArCH3）、1.64-1.59（1H、
m、CH）、1.38-1.35（1H、0bs t、J=4.3Hz、CH2）0.76-0.72（1H、dd、J=8.1Hz、4.4Hz、
CH2）。
塩酸塩：収量＝134mg（26％）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ12.21（1H、br-s、N+H）、
6.99-6.93（2H、m、ArH）、6.90-6.84（1H、t、J=8.8Hz、ArH）、3.98-3.93（1H、dd、J=
10.6Hz、5.1Hz、CH2）、3.83-3.78（1H、dd、J=10.8Hz、4.9Hz、CH2）、3.41-3.34（1H、
m、CH2）、3.27-3.21（1H、obs t、J=9.4Hz CH2）、2.87-2.85（3H、d、J=4.5Hz、NCH3）
、2.18（3H、s、ArCH3）、2.07-2.03（1H、m、CH2）、1.92-1.87（1H、m、CH）、1.09-1.
04（1H、obs t、J=7.5Hz、CH2）；13CNMR（75MHz、CDCl3）δ162.00、158.75、133.04、1
32.99、130.45、130.37、126.18、126.08、125.33、125.09、115.32、115.02、60.37、56
.99、40.85、30.71、22.73、15.25、14.28；MS（m/z）206［MH+］；LC純度98.6％。
(4) 1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
Figure 2015134786
 遊離塩基：1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.18-7.13（1H、m、ArH）、6.78-6.68（2H、m
、ArH）、3.20-3.16（1H、dd、J=8.5Hz、1.4Hz、CH2）、3.08-3.05（1H、d、J=8.5Hz、CH
2）、2.55-2.51（1H、dd、J=8.8Hz、3.3Hz、CH2）、2.40-2.37（1H、d、J=8.4Hz、CH2）
、2.32（3H、s、NCH3）、1.65-1.60（1H、m、CH）、1.35-1.32（1H、obs t、J=4.3Hz、CH
2）0.72-0.68（1H、dd、J=8.1Hz、4.4Hz、CH2）。
塩酸塩：収量＝136mg（19％）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ12.20（1H、br-s、N+H）、
7.22-7.17（1H、m、ArH）、6.89-6.75（2H、m、ArH）、3.94-3.85（2H、m、CH2）、3.37-
3.35（1H、d、J=8.1Hz、CH2）、3.17-3.14（1H、d、J=10.6Hz、CH2）、2.85（3H、s、NCH
3）、2.13（1H、br-s、CH2）、1.92-1.87（1H、m、CH）、1.18-1.13（1H、obs t、J=7.9H
z、CH2）；13CNMR（75MHz、CDCl3）δ164.29、164.13、163.75、163.59、160.97、160.81
、160.45、160.29、131.91、131.85、120.51、120.27、111.84、111.50、104.47、104.13
、103.79、59.76、56.90、41.03、26.69、22.42、13.37；MS（m/z）210［MH+］；LC純度9
5.1％。
(5) 1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
Figure 2015134786
 遊離塩基：1H NMR（300MHz、CDCl3）δ7.37-7.16（3H、m、ArH）、3.16-3.13（1H、d、
J=8.8Hz、CH2）、3.11-3.08（1H、d、J=8.8Hz、CH2）、2.70-2.66（1H、dd、J=8.8Hz、3.
7Hz、CH2）、2.45-2.43（1H、d、J=8.5Hz、CH2）、2.35（3H、s、NCH3）、1.66-1.61（1H
、m、CH）、1.41-1.38（1H、obs t、J=4.4Hz、CH2）0.74-0.70（1H、dd、J=8.1Hz、4.4Hz
、CH2）。
(6) 1-(2-メトキシナフタレン-6-イル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
Figure 2015134786
 遊離塩基：収量＝白色固体として276mg、（61%）。MS(M+1)254.2. 1H NMR（CDCl3）δ7
.62-7.68（m、2H）、7.54（m、1H）、7.22（m、1H）、7.08-7.14（m、2H）、3.90（s、3H
）、3.42（m、1H）、3.15（m、1H）、2.70（m、1H）、2.56（m、1H）、2.42（s、3H）、1
.77（m、1H）、1.48（m、1H）、0.91（m、1H）。
塩酸塩：収量＝白色の固体として155mg、（77%）。MS(M+1)254.2. 1H NMR（CDCl3）δ1
2.56（br s、1H）、7.67（m、2H）、7.55（m、1H）、7.21（m、1H）、7.14（m、1H）、7.
08（m、1H）、4.14（m、1H）、3.93（m、1H）、3.89（s、3H）、3.34（m、2H）、2.90（d
、2H、J=5Hz）、2.24（m、1H）、2.06（m、1H）、1.26（m、1H）.13C NMR（CDCl3）δ158
.18、133.92、132.89、129.22、128.87、127,83、126.15、125.43、119.81、105.85、60.
76、57.52、55.55、41.45、31.77、23.23、16.11。
(7) 1-(2-エトキシナフタレン-6-イル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
Figure 2015134786
 遊離塩基：収量＝白色の固体として192mg、（65%）。1H NMR（CDCl3）δ7.64（m、2H）
、7.54（m、1H）、7.21（m、1H）、7.07-7.15（m、2H）、4.13（q、2H、J=7Hz）、3.41（
m、1H）、3.15（m、1H）、2.69（m、1H）、2.56（m、1H）、2.42（s、3H）、1.77（m、1H
）、1.48（m、1H）、1.47（t、3H、J=7Hz）、0.91（m、1H）；MS(M+1)268.2。
塩酸塩：収量＝白色の固体として172mg、（81%）。1H NMR（CDCl3）δ12.50（br s、1H
）、7.66（m、2H）、7.54（m、1H）、7.20（m、1H）、7.14（m、1H）、7.07（m、1H）、4
.14（m、1H）、4.10（t、2H、J=7Hz）、3.93（m、1H）、3.34（m、2H）、2.90（d、3H、J
=5Hz）、2.22（m、1H）、2.06（m、1H）、1.45（t、3H、J=7Hz）、1.26（m、1H）。13C N
MR（CDCl3）δ157.50、133.96、132.76、129.17、128.81、127,79、126.14、125.37、120
.09、106.61、63.75、60.77、57.54、41.46、31.77、23.21、16.09、14.98；MS(M+1)268.
2。
実施例IX
反応スキーム15を用いた1-アリール-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロク
ロリドの調製
A. 3-ブロモ-1-エチルマレイミドの合成
Figure 2015134786
 冷却した（5℃）N-エチルマレイミド（20g、0.16モル）の四塩化炭素（20mL）溶液を、
窒素下、ポット温度を＜10℃に保つ速度で臭素（23g、0.14モル）を45分間かけて滴下し
て処理した。混合液を5℃で2時間攪拌した。ジクロロメタン（20mL）を該反応液に加えて
、N2を15分間、反応液に泡立てながら通気して過剰の臭素を取り除いた。反応液を、N2の
安定流を吹き込んで乾燥させ、次にエタノールに回収した。無水酢酸ナトリウム（12.3g
、0.15モル）を加えて、反応液を4時間還流した。混合液を真空で濃縮し、残留物を塩化
メチレン（300mL）に回収し、濾過し、真空で濃縮してオレンジ色の油を得た。純粋な3-
ブロモ-1-エチルマレイミドは、クロロホルムで再結晶化し、黄色みを帯びた固体を得た
（26g、82％）。MS(M+1)のピークは観察されなかった。1H NMR（CDCl3）δ1.20(t=, J=7.
22HZ, 3H), 3.62(q, J=7.22Hz,2H), 6.85(s,1H)。
B. 1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリ
ドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-エチルマレイミド（1.0g、5mmol）および3,4-ジフルオロフェニル
ボロン酸（850mg、5.4mmol）のジオキサン（15mL）溶液／懸濁液を、窒素流を用いて窒素
下で10分間脱気し、フッ化セシウム（1.6g、10.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（0.25
g、0.3mmol）で処理し、次に室温で1時間、40℃で45分間攪拌した。次に混合液を冷却し
、塩化メチレン（50mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通して濾過し（濾過
ケーキは塩化メチレンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレ
ンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し（塩化メチレンにて溶出）、淡い黄色の
固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールアミド中間
体を得た（973mg、84％）。
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、160mg、4.0mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（30mL）懸濁液を、窒素下でトリメチル−スルホキソニウムクロリド（0.58g、4.5mm
ol）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（937mg
、4.0mmol）を一回で加え、混合液を50℃で3時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化アン
モニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X50mL）で抽出し、一つにまと
めた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留固体を1:1の塩
化メチレン／ヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、1:1、2:1、次に3:1の塩化
メチレン／ヘプタンで溶出して二環式ジイミド中間体（429mg、42％）を非常に淡い黄色
の油として得た。1H NMR（CDCl3）δ1.09-1.16（m、3H）1.21-1.31（m、1H）1.73-1.87（
m、2H）2.72（dd、J=8.00、3.90Hz、1H）3.40-3.53（m、2H）、7.05-7.22（m、2H）7.26-
7.34（m、1H）。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（16mL、16mmol）を、窒素下で上記二環式ジイミ
ド中間体（429mg、1.7mmol）の無水THF（10mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室温で1
5分間攪拌し、4時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（10mL、盛んに気体を発生）を滴下
して注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（25mL）
およびエーテル（50mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（50mL）で
抽出した。一つにまとめた有機溶液を、水（25mL）で洗浄し、乾燥（Mg2SO4）、真空で濃
縮した。残留物をメタノール（23mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（7mL）で処理してか
ら室温で16時間、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物をエーテル
から破砕して白色の固体として1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-エチル-3-アザビシクロ[3
.1.0]ヘキサン、塩酸塩（105mg、21％）を得た。MS(M+1)224。 1H NMR（CDCl3）δ1.08-1
.19（m、j=6.64、6,64Hz、1H）1.49（t、3H）1.71-1,86（m、1H）1.90-2.03（m、1H）2.3
0（dd、1H）3.00-3.42（m、4H）3.89（dd、1H）4.06（dd、1H）6.69-7.20（m、3H）。13C
NMR（CDCl3）δ10,99、16.31、22.96、30.42、51.17、55.07、58.31、116.85、117.75、
123.82、135.79、148.65、149.29、150.63、151.28.
C. 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロ
クロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-エチルマレイミド（1.09g、5mmol）および3-クロロ-4-フルオロフ
ェニルボロン酸（945mg、5.4mmol）のジオキサン（15mL）溶液を、窒素流を用いて窒素下
で10分間脱気し、フッ化セシウム（1.6g、10.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（0.25g
、0.3mmol）で処理し、次に室温で1時間、40℃で45分間攪拌した。次に混合液を冷却して
塩化メチレン（50mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通して濾過し（濾過ケ
ーキは塩化メチレンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレン
に溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し（塩化メチレンにて溶出）淡黄色の固体を
得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールアミド中間体を得
た（1.0g、83％）。
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、160mg、3.95mmol）の無水テトラヒドロ
フラン（30mL）懸濁液を、窒素下でトリメチル−スルホキソニウムクロリド（0.56g、4.3
mmol）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（1.0
g、3.95mmol）を一回で加え、混合液を50℃で3時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X50mL）で抽出し、一つにま
とめた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留固体を1:1の
塩化メチレン／ヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、1:1、2:1、次に3:1の塩
化メチレン／ヘプタンで溶出して二環式ジイミド中間体（567mg、54％）を非常に淡い黄
色の油として得た。1H NMR（CDCl3）δ1.09-1.16（m、3H）1.21-1.31（m、1H）1.73-1,87
（m、2H）2.72（dd、J=8.00、3.90Hz、1H）3.40-3.53（m、2H）7.05-7.22（m、2H）7.26-
7.34（m、1H）。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（10.5mL、10.5mmol）を、窒素下で上記二環式ジ
イミド中間体（560mg、2.1mmol）の無水THF（10mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室
温で15分間攪拌し、4時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（10mL、盛んに気体を発生）を
滴下して注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（25
mL）およびエーテル（50mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（50mL
）で抽出した。一つにまとめた有機溶液を、水（25mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空
で濃縮した。残留物をメタノール（23mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（7mL）で処理し
てから室温で16時間、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物をエー
テルから破砕して白色の固体として1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-エチル-3-アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩（100mg、20％）を得た。MS(M+1)240.1。 1H NMR（CDC
l3）δ1.13-1.20（m、1H）1.51（t、J=7.22Hz、3H）1.93-2,02（m、1H）2.36（dd、J=6.6
4、4.69Hz、1H）2.95-3.30（m、4H）3.92（dd、J=10.84、5.17Hz、1H）4.10（dd、J=10.9
3、5.27Hz、1H）7.01-7.15（m、2H）7.23（dd、J=6.74、2.25Hz、1H）。13C NMR（CDCl3
）δ11,22、16.63、22.99、31.42、55.52、58.68、124.82、126.25、126.49、126.96、12
7.82、129.06、132.68、133.44、135.59。
D. 1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロ
クロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-エチルマレイミド（1.0g、5mmol）および3-フルオロ-4-メチルフ
ェニルボロン酸（830mg、5.4mmol）のジオキサン（15mL）溶液を、窒素流を用いて窒素下
で10分間脱気し、フッ化セシウム（1.6g、10.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（0.25g
、0.3mmol）で処理し、次に室温で1時間、40℃で45分間攪拌した。次に混合液で冷却し、
塩化メチレン（50mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通して濾過し（濾過ケ
ーキは塩化メチレンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレン
に溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し（塩化メチレンにて溶出）淡黄色の固体を
得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールアミド中間体を得
た（888mg、80％）。
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、152mg、3.8mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（30mL）懸濁液を、窒素下でトリメチル−スルホキソニウムクロリド（0.59g、4.2mm
ol）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（888mg
g、3.81mmol）を一回で加え、混合液を50℃で3時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X50mL）で抽出し、一つにま
とめた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留固体を1:1の
塩化メチレン／ヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、1:1、2:1、次に3:1の塩
化メチレン／ヘプタンで溶出して二環式ジイミド中間体（297mg、31％）を非常に淡い黄
色の油として得た。1H NMR（CDCl3）δ1.13（t、J=7.13Hz、3H）1.73-1.84（m、2H）2.24
-2.29（m、J=1.95Hz、1H）2.68（dd、J=8.00、3.90Hz、1H）3.42-3.53（m、2H）7.01-7.1
2（m、2H）7.18（t、J=7.91Hz、1H）。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（9.6mL、9.6mmol）を、窒素下で上記二環式ジイ
ミド中間体（297mg、1.2mmol）の無水THF（10mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室温
で15分間攪拌し、4時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（10mL、盛んに気体を発生）を滴
下して注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（25mL
）およびエーテル（50mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（50mL）
で抽出した。一つにまとめた有機溶液を、水（25mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で
濃縮した。残留物をメタノール（23mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（7mL）で処理して
から室温で16時間、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物をエーテ
ルから破砕して白色の固体として1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-エチル-3-アザビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩（165mg、63％）を得た。MS(M+1)220。 1H NMR（CDCl3）
δ1.13（t、J=7.61Hz、1H）1.48（t、J=7.22Hz、3H）1.91-2,00（m、1H）2.20-2.23（m、
J=1.76Hz、3H）2.25（dd、J=6.64、4.69Hz、1H）3.13-3.24（m、3H）3.24-3.36（m、1H）
3.87（dd、J=10.93、5.27Hz、1H）4.05（dd、J=10.84、5.37Hz、1H）6.76-6.88（m、2H）
7.03-7.16（m、1H）。13C NMR（CDCl3）δ11,13、14.40、16.54、23.05、30.69、51.49、
55.26、58.39、113.92、122.62、124.36、132.11、137.89、160.27、162.72。
E. 1-(3-メチル-4-フルオロフェニル)-3-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロ
クロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-エチルマレイミド（1.0g、5mmol）および3-メチル-4-フルオロフ
ェニルボロン酸（830mg、5.4mmol）のジオキサン（15mL）溶液を、窒素流を用いて窒素下
で10分間脱気し、フッ化セシウム（1.6g、10.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（0.25g
、0.3mmol）で処理し、次に室温で1時間、40℃で45分間攪拌した。次に混合液を冷却し塩
化メチレン（50mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通して濾過し（濾過ケー
キは塩化メチレンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに
溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し（塩化メチレンにて溶出）淡黄色の固体を得
て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールアミド中間体を得た
（982mg、88％）。
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、170mg、4.2mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（30mL）懸濁液を、窒素下でトリメチル−スルホキソニウムクロリド（0.60g、4.6mm
ol）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（982mg
、4.2mmol）を一回で加え、混合液を50℃で3時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化アン
モニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X50mL）で抽出し、一つにまと
めた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留固体を1:1の塩
化メチレン／ヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、1:1、2:1、次に3:1の塩化
メチレン／ヘプタンで溶出して二環式ジイミド中間体（460mg、50％）を非常に淡い黄色
の油として得た。1H NMR（CDCl3）δ1.13（t、J=7.13Hz、3H）1.73-1.84（m、2H）2.24-2
.29（m、J=1.95Hz、1H）2.68（dd、J=8.00、3.90Hz、1H）3.42-3.53（m、2H）7.01-7.12
（m、2H）7.18（t、J=7.91Hz、1H）。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（15mL、15mmol）を、窒素下で上記二環式ジイミ
ド中間体（470mg、1.9mmol）の無水THF（10mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室温で1
5分間攪拌し、4時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（10mL、盛んに気体を発生）を滴下
して注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（25mL）
およびエーテル（50mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（50mL）で
抽出した。一つにまとめた有機溶液を、水（25mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃
縮した。残留物をメタノール（23mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（7mL）で処理してか
ら室温で16時間、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物をエーテル
から破砕して白色の固体として1-(3-メチル-4-フルオロフェニル)-3-エチル-3-アザビシ
クロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩（400mg、89％）を得た。MS(M+1)220。 1H NMR（CDCl3）δ
1.10（t、J=7.61Hz、1H）1.47（t、J=7.22Hz、3H）1.88-1.97（m、1H）2.18-2.21（m、1H
）2.21-2.23（m、J=2.54、2.54Hz、3H）3.10-3.22（m、3H）3.23-3.33（m、1H）3.86（dd
、J=11.03、5.37Hz、1H）4.03（dd、J=10.93、5.47Hz、1H）6.87-7.03（m、3H）。13C NM
R（CDCl3）δ11.13、14.76、16.05、22.60、30.71、51.47、55.39、58.87、115.61、125.
67、126.44、130.74、133.59、159.54、161.98。
F. 1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリ
ドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-エチルマレイミド（0.7g、3.43mmol）および2,4-ジフルオロフェ
ニルボロン酸（0.85g、5.4mmol）のジオキサン（15mL）溶液を、窒素流を用いて窒素下で
10分間脱気し、フッ化セシウム（1.6g、10.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（0.25g、0
.3mmol）で処理し、次に室温で0.5時間、45℃で30分間、次に65℃で45分間攪拌した。次
に混合液を冷却し、塩化メチレン（50mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通
して濾過し（濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残
留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し（塩化メチレン60％お
よび酢酸エチル40％にて溶出）黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、黄
色の固体としてアリールアミド中間体を得た（922mg、80％）。
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、155mg、3.89mmol）の無水テトラヒドロ
フラン（30mL）懸濁液を、窒素下でトリメチル−スルホキソニウムクロリド（0.55g、4.2
5mmol）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（92
2mg、3.89mmol）を一回で加え、混合液を50℃で3時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化
アンモニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X50mL）で抽出し、一つに
まとめた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留固体を1:1
の塩化メチレン／ヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、1:1、2:1、次に3:1の
塩化メチレン／ヘプタンで溶出して二環式ジイミド中間体（460mg、59％）を非常に淡い
黄色の油として得た。1H NMR（CDCl3）δ1.14（t、J=7.13Hz、3H）1.76-1.83（m、1H）1.
83-1.93（m、1H）2.61（dd、J=8.40、3.71Hz、1H）3.41-3.55（m、2H）6.77-6.95（m、2H
）7.27-7.37（m、1H）。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（16mL、16mmol）を、窒素下で上記二環式ジイミ
ド中間体（460mg、2.2mmol）の無水THF（10mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室温で1
5分間攪拌し、4時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（10mL、盛んに気体を発生）を滴下
して注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（25mL）
およびエーテル（50mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（50mL）で
抽出した。一つにまとめた有機溶液を、水（25mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃
縮した。残留物をメタノール（23mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（7mL）で処理してか
ら室温で16時間、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物をエーテル
から破砕して白色の固体として1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-エチル-3-アザビシクロ[3
.1.0]ヘキサン、塩酸塩（250mg、62％）を得た。MS(M+1)224。1H NMR（CDCl3）δ1.15（t
、J=7.71Hz、1H）1.46（t、J=7.22Hz、3H）1.84-1.93（m、1H）2.17-2.25（m、1H）3.06-
3.21（m、3H）3.27-3.36（m、1H）3.84-3.99（m、2H）6.68-6.88（m、2H）7.14-7.25（m
、1H）。13C NMR（CDCl3）δ11,04、13.78、22.38、26.60、51.46、55.16、58.09、104.5
0、112.05、132.29。
G. 1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
の合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-エチルマレイミド（0.7g、3.43mmol）および2,4-ジクロロフェニ
ルボロン酸（1.03g、5.4mmol）のジオキサン（15mL）溶液を、窒素流を用いて窒素下で10
分間脱気し、フッ化セシウム（1.6g、10.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（0.25g、0.3
mmol）で処理し、次に室温で0.5時間、45℃で30分間、次に65℃で45分間攪拌した。次に
混合液を冷却し、塩化メチレン（50mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通し
て濾過し（濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留
物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し（塩化メチレン60％およ
び酢酸エチル40％にて溶出）黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、黄色
の固体としてアリールアミド中間体を得た（1.32g、87％）。
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、165mg、4.1mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（30mL）懸濁液を、窒素下でトリメチル−スルホキソニウムクロリド（0.58g、4.5mm
ol）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（1.1g
、4.1mmol）を一回で加え、混合液を50℃で3時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化アン
モニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X50mL）で抽出し、一つにまと
めた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留固体を1:1の塩
化メチレン／ヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、1:1、2:1、次に3:1の塩化
メチレン／ヘプタンで溶出して二環式ジイミド中間体（603mg、52％）を非常に淡い黄色
の油として得た。1H NMR（CDCl3）δ1.15（t、3H）1.86（dd、J=4.88、3.71Hz、1H）1.93
（dd、J=8.20、4.88Hz、1H）2.57（dd、J=8.30、3.81Hz、1H）3.44-3.53（m、2H）7.29（
dd、J=1.17Hz、2H）7.45（t、J=1.17HZ、1H）。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（5mL、5mmol）を、窒素下で上記二環式ジイミド
中間体（200mg、0.7mmol）の無水THF（10mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室温で15
分間攪拌し、4時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（10mL、盛んに気体を発生）を滴下し
て注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（25mL）お
よびエーテル（50mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（50mL）で抽
出した。一つにまとめた有機溶液を、水（25mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮
した。残留物をメタノール（23mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（7mL）で処理してから
室温で16時間、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物をエーテルか
ら破砕して白色の固体として1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0
]ヘキサン、塩酸塩（115mg、47％）を得た。MS(M+1)256.1。1H NMR（CDCl3）δ1.16-1.23
（m、1H）1.47（t、J=6.44Hz、3H）1.87-1.93（m、1H）2.23-2.31（m、1H）3.10-3.28（m
、3H）3.36-3.48（m、1H）3.81-3.98（m、2H）7.19-7.32（m、3H）。13C NMR（CDCl3）δ
11,13、14.34、23.43、30.37、51.57、55.36、57.48、128.15、129.96、133.00、133.69
、135.27、136.11。
H. 1-(ナフタレン-2-イル)-3-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの
合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-エチルマレイミド（1.0g、5mmol）およびナフタレン-2-ボロン酸
（930mg、5.4mmol）のジオキサン（15mL）溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し
、フッ化セシウム（1.6g、10.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（0.25g、0.3mmol）で処
理し、次に室温で1時間、40℃で45分間攪拌した。次に混合液を冷却し、塩化メチレン（5
0mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通して濾過し（濾過ケーキは塩化メチ
レンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリ
カゲルのカラムを通して濾過し（塩化メチレン60％および酢酸エチル40％にて溶出）淡黄
色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールアミド
中間体を得た（925mg、75％）。
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、145mg、3.68mmol）の無水テトラヒドロ
フラン（30mL）懸濁液を、窒素下でトリメチル−スルホキソニウムクロリド（0.52g、4.0
5mmol）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（92
5mg、3.68mmol）を一回で加え、混合液を50℃で3時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化
アンモニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X50mL）で抽出し、一つに
まとめた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留固体を1:1
の塩化メチレン／ヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、1:1、2:1、次に3:1の
塩化メチレン／ヘプタンで溶出して二環式ジイミド中間体（466mg、48％）を非常に淡い
黄色の油として得た。1H NMR（CDCl3）δ1.16（t、J=7.13Hz、3H）1.82-1.90（m、1H）1.
95（dd、J=8.20、4.69Hz、1H）2.80（dd、J=8.20、3.71Hz、1H）3.43-3.59（m、2H）7.43
-7.54（m、3H）7.73-7.92（m、4H）。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（16mL、16mmol）を、窒素下で上記二環式ジイミ
ド中間体（466mg、1.76mmol）の無水THF（10mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室温で
15分間攪拌し、4時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（10mL、盛んに気体を発生）を滴下
して注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（25mL）
およびエーテル（50mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（50mL）で
抽出した。一つにまとめた有機溶液を、水（25mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃
縮した。残留物をメタノール（23mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（7mL）で処理してか
ら室温で16時間、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物をエーテル
から破砕して白色の固体として1-(ナフタレン-2-イル)-3-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]
ヘキサン、塩酸塩（110mg、20％）を得た。MS(M+1)238。1H NMR（CDCl3）δ1.29（t、J=7
.42Hz、1H）1.53（t、J=6.44Hz、3H）2.07-2.14（m、1H）2.33-2.41（m、1H）3.16-3.26
（m、2H）3.26-3.38（m、2H）3.95（d、1H）4.20（d、J=7.22Hz、1H）7.23（s、1H）7.42
-7.54（m、2H）7.63（s、1H）7.73-7.86（m、3H）。13C NMR（CDCl3）δ158,83、156.34
、135.62、129.93、127.57、121.54、117.17、59.78、57.35、53.99、30.68、23.06、19.
05、16.29。
実施例X
反応スキーム16を用いた1-アリール-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ［3.1.0］ヘキサン
ヒドロクロリドの調製
A. 3-ブロモ-1-(1-メチルエチル)マレイミドの合成
Figure 2015134786
 冷却した（5℃）攪拌中の無水マレイン酸（29.4g、0.30モル）の無水エーテル（150mL
）の溶液を、窒素下で、温度を＜20℃に保つ速度でイソプロピルアミン（35.5g、0.60モ
ル）の無水エーテル（100mL）溶液を滴下して処理した。次に混合液を10℃で15分間攪拌
し、濾過、濾過ケーキを無水エーテルで濯ぎ、真空で乾燥させて白色の固体を得た、この
固体を無水酢酸（250mL）内に回収して、無水酢酸ナトリウム（12.3g、0.15モル）で処理
し、攪拌しながら、4.5時間75℃で加熱し、次に1.5時間100℃で加熱した。混合液を真空
で濃縮し、残留物を塩化メチレン（300mL）に回収して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2
00mL）、水（200mL）で洗浄、乾燥（MgSO4）して、真空で濃縮した。残留物を蒸留（約5m
m圧）して二種類の生成物を得た：一つは82℃で蒸留したN-イソプロピレン（13.0g）であ
り、もう一つは154℃で蒸留したN-イソプロピルマレイミドの酢酸塩付加物（12.9g）であ
る。酢酸塩付加物は、4:1アセトニトリル／トリエチルアミン（100mL）に溶解し、65℃で
4時間加熱てから真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解してシリカゲルのパッド
を通して濾過し（塩化メチレンで溶出）、更に3.5gのN-イソプロプルマレイミドを得た。
総収量はN-イソプロピルマレイミド16.5gであった（40％）。
攪拌中の氷冷したN-イソプロピルマレイミド（16.4g、0.118モル）の四塩化炭素（12mL
）溶液を、窒素下で、温度を＜9℃に保つ速度で臭素（6.41mL、0.25モル）を滴下して処
理し、次に3℃で2時間攪拌し、その間に混合液は固体ケーキを形成した。ケーキを窒素流
下に維持して、過剰の臭素およびCCl4を蒸発させた。次に、反応混合液を真空下に置いて
、残留する溶媒を除去した。エタノール（100mL）をフラスコに加え、続いて酢酸ナトリ
ウム（11g、0.134モル）を加え攪拌しながら16時間還流した。冷却した溶液をCelite（登
録商標）を通して濾過し（濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ）、濾過液を真空で濃縮し
、塩化メチレンに溶解してアルミナのパッドを通して濾過し（塩化メチレンで溶出）、再
度真空で濃縮した。残留物を2:1の石油エーテル／塩化メチレンに溶解し、シリカゲルの
カラムにかけて、2:1の石油エーテル／CH2Cl2、1:1の石油エーテル／CH2Cl2、、およびの
CH2Cl2単独で連続的に溶出し、本化合物を淡黄色の、低融点固体として得た（16.45g、収
率64％）。MS(M+1)のピークは観察されなかった。1H NMR（CDCl3）δ6.78（s、1H）4.30-
4.40（m、1H）、1.37（d、6H、J=8Hz））。
B. 1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリ
ドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(1-メチルエチル）マレイミド（1.09g、5mmol）および3,4-ジクロ
ロフェニルボロン酸（987mg、6.25mmol）のジオキサン（15mL）溶液を、窒素流を用いて
窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム（1.8g、11.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（
0.25g、0.3mmol）で処理し、次に室温で1時間、および40℃で3時間攪拌した。次に混合液
を冷却し、塩化メチレン（50mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通して濾過
し（濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩
化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し（塩化メチレンにて溶出）淡黄
色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、極淡黄色の固体としてアリールアミ
ド中間体を得た（1.024g、82％）。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR（CDCl3）
δ7.83（m、1H）、7.67（m、1H）、7.24（m、1H）、6.64（s、1H）、4.39（m、1H）、1.4
3（d、6H、J=7Hz）。
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、140mg、3.5mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（30mL）懸濁液を、窒素下でトリメチルスルホキソニウムクロリド（0.55g、4.25mmo
l）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（879mg
、3.5mmol）を一回で加え、混合液を50℃で3時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化アン
モニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X50mL）で抽出し、一つにまと
めた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留固体を1:1の塩
化メチレン／ヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、1:1、2:1、次に3:1の塩化
メチレン／ヘプタンで溶出して二環式ジイミド中間体（793mg、85％）を白色の固体とし
て得た。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR（CDCl3）δ7.29（m、1H）、7.07-7.
20（m、2H）、4.24（m、1H）、2.68（m、1H）、1.71-1.76（m、2H）、1.34（m、6H）。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（21mL、21mmol）を、窒素下で上記二環式ジイミ
ド中間体（780mg、2.94mmol）の無水THF（14mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室温で
15分間攪拌し、4時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（10mL、盛んに気体を発生）を滴下
して注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（30mL）
およびエーテル（60mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（60mL）で
抽出した。一つにまとめた有機溶液を、水（2X35mL ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で
濃縮した。残留物をメタノール（30mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（10mL）で処理し
てから室温で60時間（16時間のみ必要）、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃
縮し、残留物を少量のアセトニトリルを含有するエーテルから破砕して白色の固体として
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(2-プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩（5
85mg、73％）を得た。MS(M+1)238.2。1H NMR（CDCl3）δ7.08（m、2H）、6.92（m、1H）
、4.02（m、1H）、3.84（m、1H）、3.35（m、2H）、3.22（m、1H）、2.39（m、1H）、1.9
6（m、1H）、1.51（d、6H、J=6Hz）、1.10（m、1H）。13C NMR（CDCl3）δ151.82、149.3
4、135.59、123.85、118.08、116.89、59.75、57.30、53.97、30.80、23.19、19.04、16.
34。
C. 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(2-プロピル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ンヒドロクロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(1-メチルエチル）マレイミド（1.09g、5mmol）および3-クロロ-4
-フルオロフェニルボロン酸（1.09g、6.25mmol）のジオキサン（15mL）溶液を、窒素流を
用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム（1.8g、11.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH
2Cl2（0.25g、0.3mmol）で処理し、次に室温で1時間、および40℃で45分間攪拌した。次
に混合液を冷却し、塩化メチレン（50mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通
して濾過し（濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残
留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し（塩化メチレンにて溶
出）淡黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリー
ルアミド中間体を得た（1.10g、82％）。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR（CD
Cl3）δ8.03（m、1H）、7.80（m、1H）、7.20-7.30（m、1H）、6.65（s、1H）、4.40（m
、1H）、1.43（d、6H、J=7Hz）。
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、140mg、3.5mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（30mL）懸濁液を、窒素下でトリメチル−スルホキソニウムクロリド（0.55g、4.25m
mol）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（937m
g、3.5mmol）を一回で加え、混合液を50℃で3時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X50mL）で抽出し、一つにま
とめた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留固体を1:1の
塩化メチレン／ヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、1:1、2:1、次に3:1の塩
化メチレン／ヘプタンで溶出して二環式ジイミド中間体（628mg、64％）を極淡黄色の固
体として得た。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR（CDCl3）δ7.48（m、1H）、7
.27（m、1H）、7.14（m、1H）、4.23（m、1H）、2.69（m、1H）、1.74（m、2H）、1.34（
m、6H）。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（16mL、16mmol）を、窒素下で上記二環式ジイミ
ド中間体（620mg、2.2mmol）の無水THF（10mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室温で1
5分間攪拌し、4時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（10mL、盛んに気体を発生）を滴下
して注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（25mL）
およびエーテル（50mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（50mL）で
抽出した。一つにまとめた有機溶液を、水（25mL ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃
縮した。残留物をメタノール（23mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（7mL）で処理してか
ら室温で16時間、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物を少量のエ
ーテルから破砕して白色の固体として1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(2-プロピル)
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド（520mg、81％）を得た。MS(M+1)254.1
。1H NMR（CDCl3）δ7.25（m、1H）、7.08（m、2H）、4.04（m、1H）、3.85（m、1H）、3
.35（m、2H）、3.21（m、1H）、2.39（m、1H）、1.97（m、1H）、1.50（d、6H、J=7Hz）
、1.10（m、1H）。13C NMR（CDCl3）δ158.83、156.34、135.62、129.93、127.57、121.5
4、117.17、59.78、57.35、53.99、30.68、23.06、19.05、16.29。
D. 1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-(2-プロピル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
ヒドロクロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(1-メチルエチル）マレイミド（1.09g、5mmol）および3-フルオロ
-4-メチルフェニルボロン酸（962mg、6.25mmol）のジオキサン（15mL）溶液を、窒素流を
用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム（1.8g、11.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH
2Cl2（0.25g、0.3mmol）で処理し、次に室温で1時間、および40℃で1時間攪拌した。次に
混合液を冷却し、塩化メチレン（50mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通し
て濾過し（濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留
物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し（塩化メチレンにて溶出
）黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールア
ミド中間体を得た（1.11g、90％）。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR（CDCl3
）δ7.60（m、2H）、7.24（m、1H）、6.62（s、1H）、4.39（m、1H）、2.32（br s、3H）
、1.43（d、6H、J=7Hz）.
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、140mg、3.5mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（30mL）懸濁液を、窒素下でトリメチル−スルホキソニウムクロリド（0.55g、4.25m
mol）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（866m
g、3.5mmol）を一回で加え、混合液を50℃で3時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X50mL）で抽出し、一つにま
とめた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留油を1:1の塩
化メチレン／ヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、1:1、2:1、次に3:1の塩化
メチレン／ヘプタンで溶出して二環式ジイミド中間体（633mg、69％）を白色の固体とし
て得た。MS(M+1)262.1。1H NMR（CDCl3）δ7.17（m、1H）、7.09（m、1H）、7.04（m、1H
）、4.24（m、1H）、2.64（m、1H）、2.26（br s、3H）、1.70-1.80（m、2H）、1.34（m
、6H）。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（17mL、17mmol）を、窒素下で上記二環式ジイミ
ド中間体（619mg、2.37mmol）の無水THF（11mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室温で
15分間攪拌し、4時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（10mL、盛んに気体を発生）を滴下
して注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（25mL）
およびエーテル（50mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（50mL）で
抽出した。一つにまとめた有機溶液を、水（2X30mL ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で
濃縮した。残留物をメタノール（23mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（7mL）で処理して
から室温で60時間（14時間のみ必要）、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮
し、残留物をエーテルから破砕して白色の固体として1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-
3-(2-プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩（538mg、84％）を得た。MS(M+
1)234.2。 1H NMR（CDCl3）δ7.11（m、1H）、6.82（m、2H）、4.02（m、1H）、3.83（m
、1H）、3.32（m、2H）、3.23（m、1H）、2.35（m、1H）、2.21（s、3H）、1.94（s、1H
）、1.51（d、6H、J=7Hz）、1.10（m、1H）。13C NMR（CDCl3）δ132.13、124.39、124.2
2、122.68、114.06、113.84、59.68、57.22、53.98、30.88、23.16、19.02、16.58、14.4
1。
E. 1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(2-プロピル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
ヒドロクロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(1-メチルエチル）マレイミド（1.09g、5mmol）および4-フルオロ
-3-メチルフェニルボロン酸（962mg、6.25mmol）のジオキサン（15mL）溶液を、窒素流を
用いて窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム（1.8g、11.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH
2Cl2（0.25g、0.3mmol）で処理し、次に室温で1時間、および40℃で1時間攪拌した。次に
混合液を冷却し、塩化メチレン（50mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通し
て濾過し（濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留
物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し（塩化メチレンにて溶出
）黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、淡黄色の固体としてアリールア
ミド中間体を得た（1.14g、92％）。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR（CDCl3
）δ7.77（m、1H）、7.72（m、1H）、7.06（m、1H）、6.58（s、1H）、4.38（m、1H）、2
.32（br s、3H）、1.43（d、6H、J=7Hz）.
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、140mg、3.5mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（30mL）懸濁液を、窒素下でトリメチル−スルホキソニウムクロリド（0.55g、4.25m
mol）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（866m
g、3.5mmol）を一回で加え、混合液を50℃で3時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X50mL）で抽出し、一つにま
とめた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留油を1:1の塩
化メチレン／ヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、1:1、2:1、次に3:1の塩化
メチレン／ヘプタンで溶出して二環式ジイミド中間体（510mg、56％）を無色の油として
得た。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR（CDCl3）δ7.23（m、1H）、7.16（m、
1H）、6.99（m、1H）、4.23（m、1H）、2.63（m、1H）、2.27（br s、3H）、1.72（m、2H
）、1.34（m、6H）。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（7.5mL、7.5mmol）を、N2下で上記二環式ジイミ
ド中間体（268mg、1.026mmol）の無水THF（5mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室温で
15分間攪拌し、4時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（10mL、盛んに気体を発生）を滴下
して注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（15mL）
およびエーテル（30mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（30mL）で
抽出した。一つにまとめた有機溶液を、水（2X15mL ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で
濃縮した。残留物をメタノール（12mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（4mL）で処理して
から室温で14時間、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物をエーテ
ルから破砕して白色の固体として1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(2-プロピル)-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩（230mg、83％）を得た。MS(M+1)234.2。1H NMR（
CDCl3）δ6.96（m、3H）、4.03（m、1H）、3.86（m、1H）、3.29（m、2H）、3.17（m、1H
）、2.34（m、1H）、2.24（s、3H）、1.93（m、1H）、1.52（d、6H、J=7Hz）、1.09（m、
1H）。13C NMR（CDCl3）δ161.52、159.56、133.69、130.66、126.39、125.50、115.48、
59.48、57.57、53.98、30.70、22.57、18.87、15.83、14.58.
F. 1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-プロピル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒド
ロクロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(1-メチルエチル）マレイミド（1.09g、5mmol）および2,4-ジフル
オロフェニルボロン酸（987mg、6.25mmol）のジオキサン（15mL）溶液を、窒素流を用い
て窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム（1.8g、11.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2
（0.25g、0.3mmol）で処理し、次に室温で1時間、および60℃で1時間攪拌した。次に混合
液を冷却し、塩化メチレン（50mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通して濾
過し（濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を
塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し（塩化メチレンにて溶出）淡
黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、極淡黄色の固体としてアリールア
ミド中間体を得た（941、75％）。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR（CDCl3）
δ8.33（m、1H）、6.88-7.02（m、2H）、6.85（m、1H）、4.40（m、1H）、1.43（d、6H、
J=7Hz）。
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、140mg、3.5mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（30mL）懸濁液を、窒素下でトリメチル−スルホキソニウムクロリド（0.55g、4.25m
mol）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（879m
g、3.5mmol）を一回で加え、混合液を50℃で3時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X50mL）で抽出し、一つにま
とめた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留物を1:1の塩
化メチレン／ヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、1:1、3:2、次に2:1の塩化
メチレン／ヘプタンで溶出して二環式ジイミド中間体（292mg、32％）を淡黄色の固体と
して得た。MS(M+1)266.1。1H NMR（CDCl3）δ7.31（m、1H）、6.82-6.92（m、2H）、4.24
（m、1H）、2.57（m、1H）、1.84（m、1H）、1.74（m、1H）、1.35（m、6H）。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（8mL、8mmol）を、窒素下で上記二環式ジイミド
中間体（290mg、1.093mmol）の無水THF（5mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室温で15
分間攪拌し、4時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（5mL、盛んに気体を発生）を滴下し
て注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（15mL）お
よびエーテル（30mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（30mL）で抽
出した。一つにまとめた有機溶液を、水（20mL ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮
した。残留物をメタノール（15mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（5mL）で処理してから
室温で60時間（14時間のみ必要）、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、
残留物をエーテルから破砕して白色の固体として1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(2-プロ
ピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩（280mg、94％）を得た。MS(M+1)238.2。
1H NMR（CDCl3）δ7.21（m、1H）、6.82（m、2H）、3.88（m、2H）、3.39（m、1H）、3.3
1（m、1H）、3.18（m、1H）、2.32（m、1H）、1.86（m、1H）、1.49（m、6H）、1.14（m
、1H）。13C NMR（CDCl3）δ164.19、161.70、132.36、121.03、112.13、104.48、59.33
、56.71、53.61、26.77、22.61、18.82、13.69。
G. 1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(2-プロピル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロ
クロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(1-メチルエチル）マレイミド（1.09g、5mmol）および2,4-ジクロ
ロフェニルボロン酸（1.19g、6.25mmol）のジオキサン（15mL）溶液を、窒素流を用いて
窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム（1.8g、11.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（
0.25g、0.3mmol）で処理し、次に室温で1時間、および60℃で1時間攪拌した。次に混合液
を冷却し、塩化メチレン（50mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通して濾過
し（濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩
化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過し（塩化メチレンにて溶出）淡黄
色の油を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、白色の固体としてアリールアミド中間
体を得た（1.038g、73％）。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR（CDCl3）δ7.68
（m、1H）、7.52（m、1H）、7.34（m、1H）、6.94（s、1H）、4.40（m、1H）、1.44（d、
6H、J=7Hz）。
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、140mg、3.5mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（30mL）懸濁液を、窒素下でトリメチル−スルホキソニウムクロリド（0.55g、4.25m
mol）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（995m
g、3.5mmol）を一回で加え、混合液を50℃で3時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X50mL）で抽出し、一つにま
とめた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留油を1:1の塩
化メチレン／ヘプタンに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、1:1、次に2:1の塩化メチレ
ン／ヘプタンで溶出して二環式ジイミド中間体（523mg、50％）を淡黄色の固体として得
た。MS(M+1)ピークは存在しなかった。1H NMR（CDCl3）δ7.44（m、1H）、7.28（m、2H）
、4.25（m、1H）、2.51（m、1H）、1.90（m、1H）1.81（m、1H）、1.35（d、6H、J=7Hz）
。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（12mL、12mmol）を、窒素下で上記二環式ジイミ
ド中間体（498mg、1.67mmol）の無水THF（8mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室温で1
5分間攪拌し、4時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（7mL、盛んに気体を発生）を滴下し
て注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（20mL）お
よびエーテル（40mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（40mL）で抽
出した。一つにまとめた有機溶液を、水（2X25mL ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃
縮した。残留物をメタノール（15mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（5mL）で処理してか
ら室温で60時間（14時間のみ必要）、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し
、残留物をエーテルから破砕して白色の固体として1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(2-プロ
ピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩（347mg、68％）を得た。MS(M+1)270.1。
1H NMR（CDCl3）δ7.39（d、1H、J=2Hz）、7.29（d、1H、J=8Hz）、7.23（dd、1H、J=8Hz
、2Hz）、3.83（m、2H）、3.48（m、1H）、3.30（m、2H）、2.39（m、1H）、1.88（m、1H
）、1.50（m、6H）、1.16（m、1H）。13C NMR（CDCl3）δ136.06、135.20、133.78、133.
76、129.92、128.12、59.36、56.03、53.73、30.46、23.51、18.94、14.25。
H. 1-(2-ナフチル)-3-(2-プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの合
成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(1-メチルエチル）マレイミド（1.09g、5mmol）およびナフタレン
-2-ボロン酸（1.08g、6.25mmol）のジオキサン（15mL）溶液／懸濁液を、窒素流を用いて
窒素下で10分間脱気し、フッ化セシウム（1.8g、11.8mmol）およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（
0.25g、0.3mmol）で処理し、次に室温で1時間、および40℃で2時間攪拌した。次に混合液
を冷却し、塩化メチレン（50mL）で希釈した。混合液をCelite（登録商標）を通して濾過
し（濾過ケーキは塩化メチレンで濯いだ）、茶色の濾過液を真空で濃縮した。残留物を塩
化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムを通して濾過して（塩化メチレンにて溶出）固
体を得、これを冷石油エーテルから粉砕し、明黄色の固体としてアリールアミド中間体を
得た（1.045g、79％）。MS(M+1)のピークは存在しなかった。1H NMR（CDCl3）δ8.67（br
s、1H）、7.75-7.95（m、4H）、7.54（m、2H）、6.76（s、1H）、4.44（m、1H）、1.47
（d、6H、J=7Hz）。
攪拌中の水素化ナトリウムの油分散液（60％、120mg、3.0mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（25mL）懸濁液を、窒素下でトリメチル−スルホキソニウムクロリド（0.52g、4.0mm
ol）で処理し、次に2.5時間還流して冷却した（50℃）。上記アリールマレイミド（796mg
、3.0mmol）を一回で加え、混合液を50℃で2時間攪拌し、氷浴上で冷却し、飽和塩化アン
モニウム（10mL）で急冷した。生成物混合液をエーテル（2X40mL）で抽出し、一つにまと
めた抽出物を水（30mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留物を、少量の
塩化メチレンを含む石油エーテルに溶解し、シリカゲルカラムにかけて、15％酢酸エチル
／石油エーテルで溶出して二環式ジイミド中間体（577mg、69％）をオレンジ色の固体と
して得た。MS(M+1)280.2. 1H NMR（CDCl3）δ7.80-7.90（m、4H）、7.50（m、3H）、4.28
（m、1H）、2.77（m、1H）、1.90（m、1H）、1.81（m、1H）、1.38（m、6H）。
攪拌中の氷冷した1.0Nのボラン／THF（16mL、16mmol）を、窒素下で上記二環式ジイミ
ド中間体（560mg、2.00mmol）の無水THF（10mL）溶液を滴下して処理した。溶液を室温で
15分間攪拌し、8時間還流、氷浴上で冷却し、6NのHCl（7mL、盛んに気体を発生）を滴下
して注意深く処理した。溶液を白色の固体に凝縮し、これを5N水酸化ナトリウム（25mL）
およびエーテル（50mL）の間で分配した。有機層を分離し、水性物をエーテル（2X25mL）
で抽出した。一つにまとめた有機溶液を、水（25mL ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、真空で
濃縮した。残留物をメタノール（20mL）に溶解、4NのHCl／ジオキサン（7mL）で処理して
から室温で14時間、および55℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物をエーテ
ルから破砕して白色の固体として1-(2-ナフチル)-3-(2-プロピル)-3-アザビシクロ[3.1.0
]ヘキサン、塩酸塩（337mg、67％）を得た。MS(M+1)252.2。1H NMR（CDCl3）δ7.81（m、
3H）、7.63（br s、1H）、7.50（m、2H）、7.24（m、1H）、4.18（m、1H）、3.94（m、1H
）、3.35（m、3H）、2.49（m、1H）、2.11（m、1H）、1.57（d、6H、J=6Hz）、1.27（m、
1H）。13C NMR（CDCl3）δ135.66、133.21、132.41、128.77、127.65、127.54、126.67、
126.20、126.07、124.75、59.49、57.23、54.01、31.29、22.93、18.90、16.31。
実施例XI
反応スキーム17を用いた1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの調
製
A. 3-ブロモ-1(3,4-ジメトキシベンジル)マレイミドの合成
Figure 2015134786
 無水ブロモマレイン酸（Aldrich、20.0g、0.113モル）の無水テトラヒドロフラン（100
mL）溶液を、窒素下で、3,4-ジメトキシベンジルアミン（20.0g、0.1196モル）の無水THF
（40mL）溶液を30分間かけて滴下して処理し、次に攪拌した溶液を3時間乾留し、20時間
室温で維持した。混合液を真空で濃縮し、無水酢酸（135mL）に懸濁し、無水酢酸ナトリ
ウム（6.15g、75mmol）で処理して、窒素下で攪拌しながら4時間50℃に加熱した（数分後
に固体は溶解した）。混合液は真空で濃縮し、塩化メチレン（300mL）に溶解した。溶液
は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（150mL）で、次に水（150mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4
）、真空で濃縮して茶色の残留物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカ
ラム（容積〜400mL）を通し、塩化メチレンで溶出して褐色の固体を得て、これを酢酸エ
チル／ヘプタン（2 crops）から再結晶化して淡い褐色の固体として3-ブロモ-1(3,4-ジメ
トキシベンジル)マレイミド（24.75g、67％）を得た。MS(M+1)ピークは存在しなかった。
1H NMR（CDCl3）δ6.89-6.94（m、2H）、6.84（s、1H）、6.78（d、1H、J=8Hz）、4.63（
s、2H）、3.86（s、3H）、3.84（s、3H）。
B. 1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシベンジル）マレイミド（1.14g、3.5mmol）および
3,4-ジフルオロフェニルボロン酸（0.71g、4.5mmol）の無水ジオキサン（10mL）溶液を、
窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム（1.3g、8.5mmol）およびCl2
Pd(dppf).CH2Cl2（Aldrich、0.17g、0.21mmol）で処理し、室温で1時間、次に40℃で2時
間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン（50mL）で希釈し、数分間攪拌して、Celite
（登録商標）に通して濾過し（塩化メチレンで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。残留
物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を3％酢酸エチル／塩
化メチレンで溶出して黄色の固体を得て、これを冷石油エーテルから粉砕し、極淡黄色の
固体として中間体のアリールアミド（954mg、76％）。MS(M+1)のピークは存在しなかった
。1H NMR（CDCl3）δ7.84（m、1H）、7.68（m、1H）、7.24（m、1H）、6.93-6.99（m、2H
）、6.80（m、1H）、6.70（s、1H）、4.66（m、2H）、3.87（s、3H）、3.84（s、3H）。
冷却し（-20℃）、攪拌中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（431mg、3.35mmol）
の無水テトラヒドロフラン（10mL）溶液を、窒素下でn-ブチルリチウム／ヘキサン（2.4N
、1.2mL、2.85mmol）を滴下して処理して、30分間かけて徐々に50℃まで温めた。その間
に、中間体のアリールマレイミド（900mg、2.5mmol）の無水THF（10mL）溶液を50℃まで
加熱し、次にすばやく、一回で上記加熱懸濁液に加えた。次に混合液を50℃で2時間攪拌
し、氷浴で冷却した。飽和塩化アンモニア水溶液（2mL）を加えて急冷し、混合液を塩化
メチル（75mL）で希釈し、乾燥（MgSO4）、真空で濃縮した。残留物をCelite（登録商標
）を通して濾過し（塩化メチレンで濯ぎ）、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶
解し、シリカゲルのカラムにかけ、生成物を1％、2％、次に3％の酢酸エチル／塩化メチ
レンで溶出して、淡黄色の固体として中間体の二環式ジイミド（602mg、65％）を得た。M
S(M+1)374.2. 1H NMR（CDCl3）δ7.28（m、1H）、7.15（m、1H）、7.08（m、1H）、6.87-
6.92（m、2H）、6.78（m、1H）、4.50（m、2H）、3.85（s、2H）、3.84（s、2H）、2.72
（m、1H）、1.72（m、2H）。
冷却し（5℃）、攪拌中の1Nの水素化アルミニウムリチウム／THF（10.6mL、10.6mmol）
溶液を、窒素下で上記の中間体二環式ジイミド（597mg、1.6mmol）の無水THF（7mL）溶液
でゆっくり処理し、室温で1時間攪拌、6時間還流、冷却した(5℃)。水（0.4mL）、15％水
酸化ナトリウム（0.4mL）、および水（1.2mL）を注意深く滴下して加え、続けてTHFを追
加して攪拌し易くした。懸濁液を15分間攪拌し、Celite（登録商標）を通して濾過し（濾
過ケーキはTHFで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、
シリカゲルのカラムにかけて3:1塩化メチレン／酢酸エチルで溶出し、無色の粘性油とし
て中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（345mg、63％）を得た。MS(M+1)346.2。1H
NMR（CDCl3）δ7.03（m、1H）、6.86-6.95（m、2H）、6.78-6.85（m、3H）、3.88（s、3H
）、3.86（s、3H）、3.60（m、2H）、3.22（m、1H）、3.05（m、1H）、2.53（m、2H）、1
.64（m、1H）、1.52（m、1H）、0.75（m、1H）。
スターラーバーを備えた加圧チューブ内の中間体ジメトキシベンジル二環式アミン（34
5mg、1.00mmol）および無水炭酸カリウム（311mg、2.25mmol）の無水塩化メチレン（8mL
）混合液を、1-クロロエチルクロロホルマート（322mg、2.25mmol）で処理し、閉じて、4
5℃で4時間攪拌した。チューブを冷却して開け、内容物を濾過し（塩化メチレンで濯ぎ）
、濾過物を真空で濃縮した。残留物をメタノール（10mL）に溶解し、1時間還流、冷却後
にDOWEX（登録商標）550A-OH樹脂（3.0g、メタノールで予備濯ぎした）で処理して数分間
攪拌、濾過して、濾過物を真空で濃縮した。残留物をエーテルに回収して、Celite（登録
商標）を通して濾過し、濾過物を2NのHCl/エーテル（0.75mL、1.5mmol）で処理した。懸
濁液を攪拌し、濾過して固体の塩を集め、エーテルで濯ぎ、真空で乾燥して、白色の固体
として1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩（118mg、5
1％）を得た。MS(M+1)196.0。1H NMR（CDCl3）δ10.31（br s、1H）、9.83（br s、1H）
、7.11（m、1H）、7.00（m、1H）、6.93（m、1H）、3.75（m、1H）、3.50-3.70（m、3H）
、1.94（m、1H）、1.60（m、1H）、1.20（m、1H）。13C NMR（CDCl3）δ151.83、149.30
、135.20、123.66、118.07、116.84、50.91、47.73、31.02、23.61、15.74。
C. 1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒ
ドロクロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシベンジル）マレイミド（1.63g、5.0mmol）および
4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（1.35g、6.5mmol）の無水ジオキ
サン（15mL）溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム（2.0g
、13.2mmol）およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（Aldrich、0.25g、0.30mmol）で処理し、室温で
1時間、次に40℃で2時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン（70mL）で希釈し、数
分間攪拌して、Celite（登録商標）に通して濾過し（塩化メチレンで濯いだ）、濾過物を
真空で濃縮した。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物
を塩化メチレンで溶出して生成物を得て、これを石油エーテルから粉砕して黄色の固体と
して中間体のアリールマレイミド（1.05g、51％）を得た。MS(M+1)のピークは存在しなか
った。1H NMR（CDCl3）δ7.69（m、1H）、7.36（m、1H）、7.04（m、1H）、6.92-6.99（m
、3H）、6.79（m、1H）、4.68（s、2H）、3.87（s、3H）、3.85（s、3H）。
冷却し（-20℃）、攪拌中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（434mg、3.375mmol
）の無水テトラヒドロフラン（10mL）溶液を、窒素下でn-ブチルリチウム／ヘキサン（2.
4N、1.17mL、2.80mmol）を滴下して処理し、30分間かけて徐々に50℃まで温めた。その間
に中間体のアリールマレイミド（1.023g、2.5mmol）の無水THF（10mL）溶液を50℃まで加
熱し、次にすばやく、一回で上記加熱懸濁液に加えた。次に混合液を50℃で2時間攪拌し
、氷浴で冷却した。飽和塩化アンモニア水溶液（3mL）を加えて急冷し、混合液を塩化メ
チル（75mL）で希釈し、乾燥（MgSO4）、Celite（登録商標）を通して濾過し（塩化メチ
レンで濯ぎ）、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムに
かけ、生成物を2％酢酸エチル／塩化メチレンで溶出して、淡黄色の泡体として中間体の
二環式ジイミド（602mg、65％）を得た。MS（M+1）423.9。1H NMR（CDCl3）δ7.64（m、1
H）、7.56（m、1H）、7.28（m、1H）、6.88（m、2H）、6.79（m、1H）、4.53（m、2H）、
3.85（br s、6H）、2.71（m、1H）、1.91（m、1H）、1.76（m、1H）。
氷冷した、INのボラン／THF（7.5mL）の溶液を、窒素下で、上記二環式ジイミド中間体
（390mg、0.92mmol）の無水THF（4mL）溶液を滴下して処理し、次に室温で45分間攪拌、4
時間還流してから氷浴で冷却した。6NのHCl（5mL）を注意深く滴下して加え、混合液を真
空で鶯宿し、白色の固体残留物を5NのNaOH（15mL）およびエーテル（50mL）に分配した。
有機層を分離して、水性物をエーテル（2X30mL）で抽出した。ひとつにまとめた有機溶液
を乾燥（MgSO4）、真空で濃縮し、メタノール（15mL）に溶解して、4NのHCl／ジオキサン
（5mL）で処理し、次に室温で18時間および60℃で4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、
残留物をメタノール（25mL）に溶解、DOWEX（登録商標）550A-OH樹脂（3g）で処理し、15
分間攪拌、濾過し、炉株筒を真空で濃縮して無色ガラス体として中間体のジメトキシベン
ジル二環式アミン（272mg、75％）を得た。MS（M+1）MS（M+1）396.2。1H NMR（CDCl3）
δ7.43（m、2H）、7.12（m、1H）、6.86（m、1H）、6.78-6.82（m、2H）、3.88（s、3H）
、3.86（s、3H）、3.59（m、2H）、3.19（m、1H）、3.08（m、1H）、2.62（m、1H）、2.4
3（m、1H）、1.74（m、1H）、1.50（m、1H）、0.77（m、1H）。
スターラーバーを備えた加圧チューブ内の中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（
276mg、0.698mmol）および無水炭酸カリウム（207mg、1.5mmol）の無水塩化メチレン（5.
5mL）混合液を、1-クロロエチルクロロホルマート（0.21mL、1.93mmol）で処理し、閉じ
て、40℃で4時間攪拌した。チューブを冷却して開け、内容物を濾過し（塩化メチレンで
濯ぎ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物をメタノール（10mL）に溶解し、1時間還流し
て冷却し、DOWEX（登録商標）550A-OH樹脂（1.0g、メタノールで予備濯ぎした）で処理し
て数分間攪拌、濾過して、濾過物を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シ
リカゲルカラムにかけ、5％エタノール／塩化メチレン、次に10％（9:1エタノール／アン
モニア）／塩化メチレンで溶出して油を得て、これをエーテル（3mL）に溶解し、2NのHCl
/エーテル（0.5mL、1.0mmol）で処理し、数分間攪拌、濾過してエーテルで濯ぎ、集めて
真空で乾燥させ、白色の固体として1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩（91mg、46％）を得た。MS（M+1）246.0。1H NMR（C
DCl3）δ10.35（br s、1H）、9.87（br s、1H）、7.55（m、1H）、7.46（m、1H）、7.21
（m、1H）、3.60-3.80（m、3H）、3.51（m、1H）、2.03（m、1H）、1.68（m、1H）、1.22
（m、1H）。13C NMR（CDCl3）δ134.80、126.95、126.56、124.44、123.64、120.93、50.
19、47.27、26.85、22.28、13.56。
D. 1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリ
ドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシベンジル）マレイミド（1.14g、3.5mmol）および
3-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸（765mg、4.5mmol）の無水ジオキサン（10mL）
溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム（1.3g、8.5mmol）
およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（Aldrich、0.17g、0.21mmol）で処理し、室温で1時間、次に4
0℃で2時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン（50mL）で希釈し、数分間攪拌して
、Celite（登録商標）に通して濾過し（塩化メチレンで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮し
た。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を3％酢酸エ
チル／塩化メチレンで溶出して生成物を得て、これを石油エーテルから粉砕して黄色の固
体として中間体のアリールマレイミド（1.123g、86％）を得た。MS（M+1）372.1。1H NMR
（CDCl3）δ7.76（m、1H）、7.71（m、1H）、7.01（m、1H）、6.93-6.99（m、2H）、6.80
（m、1H）、6.60（s、1H）、4.65（s、2H）、3.93（s、3H）、3.87（s、3H）、3.84（s、
3H）。
冷却した（-20℃）、攪拌中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（515mg、4.00mmol
）の無水テトラヒドロフラン（12mL）溶液を、窒素下でn-ブチルリチウム／ヘキサン（2.
4N、1.42mL、3.4mmol）を滴下して処理し、30分間かけて徐々に50℃まで温めた。その間
に中間体のアリールマレイミド（1.114g、3.0mmol）の無水THF（13mL）溶液を50℃まで加
熱し、次にすばやく、一回で上記加熱懸濁液に加えた。次に混合液を50℃で1.5時間攪拌
し、氷浴で冷却した。飽和塩化アンモニア水溶液（2mL）を加えて急冷し、混合液を塩化
メチル（75mL）で希釈し、乾燥（MgSO4）、Celite（登録商標）を通して濾過し（塩化メ
チレンで濯ぎ）、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラム
にかけ、生成物を2％、次に3％の酢酸エチル／塩化メチレンで溶出して、淡いベージュ色
の固体として中間体の二環式ジイミド（622mg、54％）を得た。MS（M+1）386.2。1H NMR
（CDCl3）δ7.14（m、1H）、7.07（m、1H）、6.94（m、1H）、6.87-6.92（m、2H）、6.78
（m、1H）、4.50（m、2H）、3.87（s、3H）、3.85（s、3H）、3.84（s、3H）、2.67（m、
1H）、1.74（m、1H）、1.67（m、1H）。
冷却した（5℃）、攪拌中の1Nの水素化アルミニウムリチウム／THF（10.6mL、10.6mmol
）溶液を、窒素下で上記の中間体二環式ジイミド（617mg、1.6mmol）の無水THF（7mL）溶
液でゆっくり処理し、室温で1時間攪拌、6時間還流、冷却した(5℃)。水（0.4mL）、15％
水酸化ナトリウム（0.4mL）、および水（1.2mL）を注意深く滴下して加え、続けてTHFを
追加して攪拌し易くした。懸濁液を20分間攪拌し、Celite（登録商標）を通して濾過し（
濾過ケーキはTHFで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し
、シリカゲルのカラムにかけて3:1塩化メチレン／酢酸エチルで溶出し、無色の粘性油と
して中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（362mg、63％）を得た。MS（M+1）358.3
。1H NMR（CDCl3）δ6.78-6.88（m、6H）、3.88（s、3H）、3.86（s、3H）、3.84（s、3H
）、3.59（m、2H）、3.20（m、1H）、3.04（m、1H）、2.53（m、2H）、1.61（m、1H）、1
.46（m、1H）、0.73（m、1H）。
スターラーバーを備えた加圧チューブ内の中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（
358mg、1.00mmol）および無水炭酸カリウム（311mg、2.25mmol）の無水塩化メチレン（8m
L）混合液を、1-クロロエチルクロロホルマート（322mg、2.25mmol）で処理し、閉じて、
45℃で4時間攪拌した。チューブを冷却して開け、内容物を濾過し（塩化メチレンで濯ぎ
）、濾過物を真空で濃縮した。残留物をメタノール（10mL）に溶解し、1時間還流して冷
却し、DOWEX（登録商標）550A-OH樹脂（3.0g、メタノールで予備濯ぎした）で処理して数
分間攪拌、濾過して、濾過物を真空で濃縮した。残留物をエーテル中に回収して、Celite
（登録商標）を通して濾過し、濾過物を2N HCl／エーテル（0.75ml、1.5mmol）で処理し
た。懸濁液をしばらく攪拌し、固体塩を濾過して集め、エーテルで濯ぎ、真空で乾燥させ
、白色の固体として1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン、塩酸塩（125mg、51％）を得た。MS（M+1）208.0。1H NMR（CDCl3）δ10.27（br s、1
H）、9.76（br s、1H）、6.88-6.95（m、3H）、3.86（s、3H）、3.72（m、1H）、3.40-3.
65（m、3H）、1.89（m、1H）、1.54（m、1H）、1.18（m、1H）。13C NMR（CDCl3）δ153.
72、147.27、131.04、123.51、115.58、113.92、56.56、51.08、47.80、30.95、23.32、1
5.39。
E. 1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
の合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシベンジル）マレイミド（1.31g、4.0mmol）および
3-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸（770mg、5.0mmol）の無水ジオキサン（12mL）
溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム（1.5g、9.9mmol）
およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（Aldrich、0.20g、0.245mmol）で処理し、室温で1時間、次に
40℃で2時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン（60mL）で希釈し、数分間攪拌し
て、Celite（登録商標）に通して濾過し（塩化メチレンで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮
した。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を2％酢酸
エチル／塩化メチレンで溶出して黄色の固体として中間体のアリールマレイミド（1.12g
、79％）を得た。MS（M+1）356.1。1H NMR（CDCl3）δ7.63（m、1H）、7.59（m、1H）、7
.24（m、1H）、6.94-6.99（m、2H）、6.80（m、1H）、6.68（s、1H）、4.65（s、2H）、3
.87（s、3H）、3.84（s、3H）、2.31（s、3H）。
冷却した（-20℃）、攪拌中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（534mg、4.15mmol
）の無水テトラヒドロフラン（15mL）溶液を、窒素下でn-ブチルリチウム／ヘキサン（2.
5N、1.4mL、3.45mmol）を滴下して処理し、30分間かけて徐々に50℃まで温めた。その間
に中間体のアリールマレイミド（1.10g、3.1mmol）の無水THF（10mL）溶液を50℃まで加
熱し、次にすばやく、一回で上記加熱懸濁液に加えた。次に混合液を50℃で2時間攪拌し
、氷浴で冷却した。飽和塩化アンモニア水溶液（2mL）を加えて急冷し、混合液を塩化メ
チル（60mL）で希釈し、乾燥（MgSO4）、Celite（登録商標）を通して濾過し（塩化メチ
レンで濯ぎ）、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムに
かけ、生成物を2％酢酸エチル／塩化メチレンで溶出して、粘性の淡黄色の固体として中
間体の二環式ジイミド（615mg、54％）を得た。MS（M+1）370.2。1H NMR（CDCl3）δ7.16
（m、1H）、7.08（m、1H）、7.02（m、1H）、6.87-6.93（m、2H）、6.78（m、1H）、4.50
（m、2H）、3.85（s、3H）、3.84（s、3H）、2.69（m、1H）、2.25（br s、3H）、1.76（
m、1H）、1.68（m、1H）。
冷却した（5℃）、攪拌中の1Nの水素化アルミニウムリチウム／THF（11.5mL、11.5mmol
）溶液を、窒素下で上記の中間体二環式ジイミド（650mg、1.76mmol）の無水THF（10mL）
溶液でゆっくり処理し、室温で1時間攪拌、6時間還流、冷却した(5℃)。水（0.45mL）、1
5％水酸化ナトリウム（0.45mL）、および水（1.35mL）を注意深く滴下して加え、続けてT
HFを追加して攪拌し易くした。懸濁液を15分間攪拌し、Celite（登録商標）を通して濾過
し（濾過ケーキはTHFで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶
解し、シリカゲルのカラムにかけて3:1塩化メチレン／酢酸エチルで溶出し、無色の粘性
油として中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（347mg、58％）を得た。MS（M+1）34
2.2。1H NMR（CDCl3）δ7.05（m、1H）、6.88（m、1H）、6.73-6.83（m、4H）、3.88（s
、3H）、3.87（s、3H）、3.59（m、2H）、3.23（m、1H）、3.04（m、3H）、2.54（m、2H
）、2.21（br s、3H）、1.65（m、1H）、1.50（m、1H）、0.76（m、1H）。
スターラーバーを備えた加圧チューブ内の中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（
336mg、0.984mmol）および無水炭酸カリウム（286mg、2.07mmol）の無水塩化メチレン（8
mL）混合液を、1-クロロエチルクロロホルマート（0.29mL、2.71mmol）で処理し、閉じて
、40℃で4時間攪拌した。チューブを冷却して開け、内容物を濾過し（塩化メチレンで濯
ぎ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物をメタノール（12mL）に溶解し、1時間還流して
冷却し、DOWEX（登録商標）550A-OH樹脂（2.0g、メタノールで予備濯ぎした）で処理して
数分間攪拌、濾過して、濾過物を真空で濃縮した。残留物をエーテル中に回収して、Celi
te（登録商標）を通して濾過し、濾過物を2N HCl／エーテル（0.50ml、1.0mmol）で処理
した。懸濁液を攪拌し、固体塩を濾過して集め、エーテルで濯ぎ、真空で乾燥させ、白色
の固体として1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸
塩（125mg、51％）を得た。MS（M+1）192.1。1H NMR（CDCl3）δ10.29（br s、1H）、9.8
0（br s、1H）、7.11（m、1H）、6.78-6.88（m、2H）、3.75（m、1H）、3.50-3.65（m、3
H）、2.22（s、3H）、1.92（m、1H）、1.57（m、1H）、1.19（m、1H）。13C NMR（CDCl3
）δ162.72、137.90、132.05、124.30、122.66、114.08、50.75、47.72、31.06、23.57、
15.85、14.38。
F. 1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
の合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシベンジル）マレイミド（1.0g、3.06mmol）および
4-(4-フルオロ-3-メチル）フェニルボロン酸（0.52g、3.4mmol）の無水ジオキサン（10mL
）溶液を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム（1.3g、8.5mmol
）およびCl2Pd(dppf).CH2Cl2（Aldrich、0.17g、0.21mmol）で処理し、室温で1時間、次
に40℃で2時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン（50mL）で希釈し、数分間攪拌
して、Celite（登録商標）に通して濾過し（塩化メチレンで濯いだ）、濾過物を真空で濃
縮した。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を3％酢
酸エチル／塩化メチレンで溶出して黄色の固体を得て、これを石油エーテルから粉砕して
淡黄色の固体として中間体のアリールマレイミド（940g、79％）を得た。
冷却した（-20℃）、攪拌中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（370mg、2.86mmol
）の無水テトラヒドロフラン（15mL）溶液を、窒素下でn-ブチルリチウム／ヘキサン（2.
4N、1.1mL、2.03mmol）を滴下して処理し、30分間かけて徐々に50℃まで温めた。その間
に中間体のアリールマレイミド（0.94g、2.6mmol）の無水THF（10mL）溶液を50℃まで加
熱し、次にすばやく、一回で上記加熱懸濁液に加えた。次に混合液を50℃で2時間攪拌し
、氷浴で冷却した。飽和塩化アンモニア水溶液（1mL）を加えて急冷し、混合液を塩化メ
チル（75mL）で希釈し、乾燥（MgSO4）、Celite（登録商標）を通して濾過し（塩化メチ
レンで濯ぎ）、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムに
かけ、生成物を3％の酢酸エチル／塩化メチレンで溶出して、非常に淡い黄色の粘性油と
して中間体の二環式ジイミド（400mg、50％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ1.63-1.70（m、
1H）、1.74（dd、J=8.16、4.63Hz、1H）2.21-2.31（m、J=1.87Hz、3H） 2.67（dd、J=8.2
2、3.58Hz、1H） 3.85（d、J=2.76Hz、6H） 4.50（dd、2H） 6.82-7.03（m、2H） 7.08-7
.24（m、1H）。
冷却した（5℃）、攪拌中の1Nの水素化アルミニウムリチウム／THF（3.6mL、10mmol）
溶液を、窒素下で上記の中間体二環式ジイミド（400mg、1.2mmol）の無水THF（7mL）溶液
でゆっくり処理し、室温で1時間攪拌、6時間還流、冷却した(5℃)。水（0.4mL）、15％水
酸化ナトリウム（0.4mL）、および水（1.2mL）を注意深く滴下して加え、続けてTHFを追
加して攪拌し易くした。懸濁液を15分間攪拌し、Celite（登録商標）を通して濾過し（濾
過ケーキはTHFで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、
シリカゲルのカラムにかけて3:1塩化メチレン／酢酸エチルで溶出し、無色の粘性油とし
て中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（280mg、58％）を得た。
スターラーバーを備えた加圧チューブ内の中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（
280mg、0.76mmol）および無水炭酸カリウム（215mg、1.55mmol）の無水塩化メチレン（5m
L）混合液を、1-クロロエチルクロロホルマート（0.221mL、1.55mmol）で処理し、閉じて
、45℃で4時間攪拌した。チューブを冷却して開け、内容物を濾過し（塩化メチレンで濯
ぎ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物をメタノール（7mL）に溶解し、1時間還流して冷
却し、DOWEX（登録商標）550A-OH樹脂（2.0g、メタノールで予備濯ぎした）で処理して数
分間攪拌、濾過して、濾過物を真空で濃縮した。残留物をエーテル中に回収して、Celite
（登録商標）を通して濾過し、濾過物を2N HCl／エーテル（0.6ml、1.2mmol）で処理した
。懸濁液を数分間攪拌し、固体塩を濾過して集め、エーテルで濯ぎ、真空で乾燥させ、明
るいベージュ色の固体として1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]
ヘキサン、塩酸塩（125mg、51％）を得た。MS（M+1）192.1。1H NMR（CDCl3）δ1.10（t
、J=7.61Hz、1H） 1.88-1.97（m、1H） 2.18-2.21（m、1H） 2.21-2.23（m、J=2.54、2.5
4Hz、3H） 3.10-3.22（m、3H） 3.23-3.33（m、1H） 3.86（dd、J=11.03、5.37Hz、1H）
4.03（dd、J=10.93、5.47Hz、1H） 6.87-7.03（m、3H）。13C NMR（CDCl3）δ16.05、22.
60、30.71、51.47、55.39、58.87、115.61、125.67、126.44、130.74、133.59、159.54、
161.98。
G. 1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシベンジル）マレイミド（1.0g、3.06mmol）および
2-ナフタレンボロン酸（0.59g、3.4mmol）の無水ジオキサン（10mL）溶液を、窒素流を用
いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム（1.3g、8.5mmol）およびCl2Pd(dppf).C
H2Cl2（Aldrich、0.17g、0.21mmol）で処理し、室温で1時間、次に40℃で2時間攪拌した
。混合液を冷却し、塩化メチレン（50mL）で希釈し、数分間攪拌して、Celite（登録商標
）に通して濾過し（塩化メチレンで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物は塩化メ
チレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を3％酢酸エチル／塩化メチレン
で溶出して黄色の固体を得て、これを石油エーテルから粉砕して淡黄色の固体として中間
体のアリールマレイミド（690g、83％）を得た。
冷却した（-20℃）、攪拌中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（261mg、2.03mmol
）の無水テトラヒドロフラン（15mL）溶液を、窒素下でn-ブチルリチウム／ヘキサン（2.
4N、1.1mL、2.03mmol）を滴下して処理し、30分間かけて徐々に50℃まで温めた。その間
に中間体のアリールマレイミド（0.690g、2.6mmol）の無水THF（10mL）溶液を50℃まで加
熱し、次にすばやく、一回で上記加熱懸濁液に加えた。次に混合液を50℃で2時間攪拌し
、氷浴で冷却した。飽和塩化アンモニア水溶液（1mL）を加えて急冷し、混合液を塩化メ
チル（75mL）で希釈し、乾燥（MgSO4）、Celite（登録商標）を通して濾過し（塩化メチ
レンで濯ぎ）、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムに
かけ、生成物を3％の酢酸エチル／塩化メチレンで溶出して、非常に淡い黄色の粘性油と
して中間体の二環式ジイミド（400mg、50％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ1.78（dd、J=4.
59、3.61Hz、1H）1.91（dd、J=8.20、4.69Hz、1H） 2.81（dd、J=8.20、3.71Hz、1H） 3.
86（d、J=4.30Hz、6H） 4.54（dd、2H） 7.38-7.55（m、3H） 7.74-7.90（m、4H）。
。
冷却した（5℃）、攪拌中の1Nの水素化アルミニウムリチウム／THF（3.6mL、10mmol）
溶液を、窒素下で上記の中間体二環式ジイミド（360mg、1.0mmol）の無水THF（7mL）溶液
でゆっくり処理し、室温で1時間攪拌、6時間還流、冷却した(5℃)。水（0.4mL）、15％水
酸化ナトリウム（0.4mL）、および水（1.2mL）を注意深く滴下して加え、続けてTHFを追
加して攪拌し易くした。懸濁液を15分間攪拌し、Celite（登録商標）を通して濾過し（濾
過ケーキはTHFで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、
シリカゲルのカラムにかけて3:1塩化メチレン／酢酸エチルで溶出し、無色の粘性油とし
て中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（350mg、55％）を得た。
スターラーバーを備えた加圧チューブ内の中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（
340mg、0.95mmol）および無水炭酸カリウム（290mg、2.1mmol）の無水塩化メチレン（5mL
）混合液を、1-クロロエチルクロロホルマート（0.301mL、2.2mmol）で処理し、閉じて、
45℃で4時間攪拌した。チューブを冷却して開け、内容物を濾過し（塩化メチレンで濯ぎ
）、濾過物を真空で濃縮した。残留物をメタノール（7mL）に溶解し、1時間還流して冷却
し、DOWEX（登録商標）550A-OH樹脂（2.0g、メタノールで予備濯ぎした）で処理して数分
間攪拌、濾過して、濾過物を真空で濃縮した。残留物をエーテル中に回収して、Celite（
登録商標）を通して濾過し、濾過物を2N HCl／エーテル（0.6ml、1.2mmol）で処理した。
懸濁液を数分間攪拌し、固体塩を濾過して集め、エーテルで濯ぎ、真空で乾燥させ、明る
いベージュ色の固体として1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩
酸塩（95mg、53％）を得た。MS（M+1）210.1。1H NMR（DMSO-d6）δ1.14-1.23（m、1H）
1.49（t、J=5.27Hz、1H） 2.13-2.27（m、1H） 3.30-3.43（m、1H）、3.57（d、J=7.81Hz
、2H） 3.62-3.81（m、1H） 7.35（dd、J=8.59、1.76Hz、1H） 7.39-7.53（m、2H） 7.71
-7.91（m、4H）。13C NMR（DMSO-d6）δ16.44、24.13、31.37、47.45、49.92、125.43、1
25.74、126.40、127.03、128.10、128.74、132.38、133.55、137.64。
H. 1-(6-メトキシナフタレン-2-イル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
の合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシベンジル）マレイミド（1.31g、4.0mmol）および
6-メトキシナフタレン-2-ボロン酸（1.01g、5.0mmol）の無水ジオキサン（12mL）溶液を
、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム（1.5g、9.9mmol）およびC
l2Pd(dppf).CH2Cl2（Aldrich、0.20g、0.245mmol）で処理し、室温で1時間、次に40℃で2
時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン（60mL）で希釈し、数分間攪拌して、Celi
te（登録商標）に通して濾過し（塩化メチレンで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。残
留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を2％酢酸エチル／
塩化メチレンで溶出して黄色の固体として中間体のアリールマレイミド（1.10g、68％）
を得た。MS（M+1）404.2。1H NMR（CDCl3）δ8.62（m、1H）、7.82（m、1H）、7.75（m、
2H）、7.18（m、1H）、7.12（m、1H）、6.97-7.02（m、2H）、6.81（m、1H）、6.76（s、
1H）、4.69（s、2H）、3.94（s、3H）、3.88（s、3H）、3.85（s、3H）。
冷却した（-20℃）、攪拌中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（482mg、3.75mmol
）の無水テトラヒドロフラン（12mL）溶液を、窒素下でn-ブチルリチウム／ヘキサン（2.
5N、1.2mL、3.00mmol）を滴下して処理し、30分間かけて徐々に50℃まで温めた。その間
に中間体のアリールマレイミド（1.09g、2.7mmol）の無水THF（12mL）溶液を50℃まで加
熱し、次にすばやく、一回で上記加熱懸濁液に加えた。次に混合液を50℃で2時間攪拌し
、氷浴で冷却した。飽和塩化アンモニア水溶液（1mL）を加えて急冷し、混合液を塩化メ
チル（60mL）で希釈し、乾燥（MgSO4）、Celite（登録商標）を通して濾過し（塩化メチ
レンで濯ぎ）、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムに
かけ、生成物を2％の酢酸エチル／塩化メチレンで溶出して、淡いオレンジ色の個体とし
て中間体の二環式ジイミド（543mg、48％）を得た。MS（M+1）418.2。1H NMR（CDCl3）δ
7.78（m、1H）、7.67-7.75（m、2H）、7.42（m、1H）、7.15（m、1H）、7.11（m、1H）、
6.90-6.95（m、2H）、6.79（m、1H）、4.54（m、2H）、3.91（s、3H）、3.86（s、3H）、
3.85（s、3H）、2.77（m、1H）、1.88（m、1H）、1.75（m、1H）。
冷却した（5℃）、攪拌中の1Nの水素化アルミニウムリチウム／THF（8mL、8mmol）溶液
を、窒素下で上記の中間体二環式ジイミド（534mg、1.28mmol）の無水THF（6mL）溶液で
ゆっくり処理し、室温で1時間攪拌、6時間還流、冷却した(5℃)。水（0.3mL）、15％水酸
化ナトリウム（0.3mL）、および水（0.9mL）を注意深く滴下して加え、続けてTHFを追加
して攪拌し易くした。懸濁液を15分間攪拌し、Celite（登録商標）を通して濾過し（濾過
ケーキはTHFで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シ
リカゲルのカラムにかけて3:1塩化メチレン／酢酸エチルで溶出し、白色の固体として中
間体のジメトキシベンジル二環式アミン（345mg、69％）を得た。MS（M+1）390.2。1H NM
R（CDCl3）δ7.64（m、2H）、7.52（m、1H）、7.20（m、1H）、7.07-7.13（m、2H）、6.9
2（m、1H）、6.79-6.87（m、2H）、3.90（brs、6H）、3.87（s、3H）、3.64（m、2H）、3
.35（m、1H）、3.11（m、1H）、2.70（m、1H）、2.58（m、1H）、1.78（m、1H）、1.56（
m、1H）、0.87（m、1H）。
スターラーバーを備えた加圧チューブ内の中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（
325mg、0.8344mmol）および無水炭酸カリウム（243mg、1.76mmol）の無水塩化メチレン（
6.5mL）混合液を、1-クロロエチルクロロホルマート（0.25mL、2.3mmol）で処理し、閉じ
て、40℃で4時間攪拌した。チューブを冷却して開け、内容物を濾過し（塩化メチレンで
濯ぎ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物をメタノール（10mL）に溶解し、1時間還流し
て冷却し、DOWEX（登録商標）550A-OH樹脂（1.0g、メタノールで予備濯ぎした）で処理し
て数分間攪拌、濾過して、濾過物を真空で濃縮した。残留物を少量の塩化メチレンを含有
するエーテル中に回収して、Celite（登録商標）を通して濾過し、濾過物を2N HCl／エー
テル（0.60mL、1.2mmol）で処理した。懸濁液を攪拌し、固体塩を濾過して集め、エーテ
ルで濯ぎ、アセトニトリル中に懸濁し、濾過して集め、真空で乾燥させて白色の固体とし
て1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩（151mg、
66％）を得た。MS（M+1）240.1。1H NMR（DMSO-d6）δ9.90（br s、1H）、9.57（br s、1
H）、7.73（m、3H）、7.31（m、1H）、7.26（m、1H）、7.13（m、1H）、3.83（s、3H）、
3.71（m、1H）、3.45-3.55（m、2H）、3.39（m、1H）、2.14（m、1H）、1.43（m、1H）、
1.14（m、1H） 。13C NMR（DMSO-d6）δ157.78、134.96、133.67、129.58、128.96、127.
66、125.96、125.74、119.53、119.53、106.41、55.82、50.17、47.55、31.24、23.87、1
6.09。
I. 1-(6-エトキシナフタレン-2-イル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
の合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシベンジル）マレイミド（1.31g、4.0mmol）および
6-エトキシナフタレン-2-ボロン酸（1.08g、5.0mmol）の無水ジオキサン（12mL）溶液を
、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム（1.5g、9.9mmol）およびC
l2Pd(dppf).CH2Cl2（Aldrich、0.20g、0.245mmol）で処理し、室温で1時間、次に40℃で2
時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン（60mL）で希釈し、数分間攪拌して、Celi
te（登録商標）に通して濾過し（塩化メチレンで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。残
留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を2％酢酸エチル／
塩化メチレンで溶出して黄色の固体として中間体のアリールマレイミド（1.10g、68％）
を得た。MS（M+1）ピークは観察されなかった。1H NMR（CDCl3）δ8.62（m、1H）、7.81
（m、1H）、7.74（m、2H）、7.17（m、1H）、7.10（m、1H）、6.92-7.02（m、2H）、6.81
（m、1H）、6.75（s、1H）、4.69（s、2H）、4.16（q、2H、J=7Hz）、3.84（s、3H）、1.
48（t、3H、J=7Hz）。
冷却した（-20℃）、攪拌中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（515mg、4.00mmol
）の無水テトラヒドロフラン（15mL）溶液を、窒素下でn-ブチルリチウム／ヘキサン（2.
5N、1.32mL、3.30mmol）を滴下して処理し、30分間かけて徐々に50℃まで温めた。その間
に中間体のアリールマレイミド（1.23g、2.95mmol）の無水THF（10mL）溶液を50℃まで加
熱し、次にすばやく、一回で上記加熱懸濁液に加えた。次に混合液を50℃で2時間攪拌し
、氷浴で冷却した。飽和塩化アンモニア水溶液（3mL）を加えて急冷し、混合液を塩化メ
チル（70mL）で希釈し、乾燥（MgSO4）、Celite（登録商標）を通して濾過し（塩化メチ
レンで濯ぎ）、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムに
かけ、生成物を2％の酢酸エチル／塩化メチレンで溶出して、淡いオレンジ色の個体とし
て中間体の二環式ジイミド（700mg、55％）を得た。MS（M+1）432.2。1H NMR（CDCl3）δ
7.77（m、1H）、7.70（m、2H）、7.41（m、1H）、7.15（m、1H）、7.10（m、1H）、6.90-
6.95（m、2H）、6.79（m、1H）、4.54（m、2H）、4.14（q、2H、J=7Hz）、3.86（s、3H）
、3.85（s、3H）、2.77（m、1H）、1.88（m、1H）、1.75（m、1H）、1.47（t、3H、J=7Hz
）。
冷却した（5℃）、攪拌中の1Nの水素化アルミニウムリチウム／THF（11mL、11mmol）溶
液を、窒素下で上記の中間体二環式ジイミド（690mg、1.60mmol）の無水THF（10mL）溶液
でゆっくり処理し、室温で1時間攪拌、6時間還流、冷却した(5℃)。水（0.45mL）、15％
水酸化ナトリウム（0.45mL）、および水（1.35mL）を注意深く滴下して加え、続けてTHF
を追加して攪拌し易くした。懸濁液を15分間攪拌し、Celite（登録商標）を通して濾過し
（濾過ケーキはTHFで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解
し、シリカゲルのカラムにかけて、4:1塩化メチレン／酢酸エチルで溶出し、白色の固体
として中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（415mg、64％）を得た。MS（M+1）404.
8。1H NMR（CDCl3）δ7.63（m、2H）、7.51（m、1H）、7.19（m、1H）、7.06-7.13（m、2
H）、6.91（m、1H）、6.85（m、1H）、6.81（m、1H）、4.13（q、2H、J=7Hz）、3.89（s
、3H）、3.87（s、3H）、3.63（m、2H）、3.35（m、1H）、3.10（m、1H）、2.70（m、1H
）、2.58（m、1H）、1.77（m、1H）、1.56（m、1H）、1.46（t、3H、J=7Hz）、0.87（m、
1H）。
スターラーバーを備えた加圧チューブ内の中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（
403mg、1.00mmol）および無水炭酸カリウム（290mg、2.1mmol）の無水塩化メチレン（8mL
）混合液を、1-クロロエチルクロロホルマート（0.30mL、2.75mmol）で処理し、閉じて、
40℃で4時間攪拌した。チューブを冷却して開け、内容物を濾過し（塩化メチレンで濯ぎ
）、濾過物を真空で濃縮した。残留物をメタノール（12mL）に溶解し、1時間還流して冷
却し、DOWEX（登録商標）550A-OH樹脂（1.5g、メタノールで予備濯ぎした）で処理して数
分間攪拌、濾過して、濾過物を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカ
ゲルのカラムにかけ、10％（9:1エタノール／アンモニア）／塩化メチレンで溶出し、白
色の固体を得た。これを少量の塩化メチレンを含有する無水エーテルに回収して、2NのHC
l／エーテル（0.6mL、1.2mmol）で処理し、攪拌、濾過、収集、および真空で乾燥して白
色の固体として1-(6-エトキシナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩
酸塩（148mg、51％）を得た。MS（M+1）254.1。1H NMR（DMSO-d6）δ9.93（br s、1H）、
9.62（br s、1H）、7.73（m、3H）、7.31（m、1H）、7.25（m、1H）、7.12（m、1H）、4.
10（q、2H、J=7Hz）、3.71（m、1H）、3.51（m、2H）、3.38（m、1H）、2.15（m、1H）、
1.44（m、1H）、1.36（t、3H、J=7Hz）、1.14（m、1H） 。13C NMR（DMSO-d6）δ156.11
、133.98、132.81、128.71、128.27、127.98、126.73、125.04、118.89、106.21、62.84
、49.27、46.64、30.36、22.96、15.38、14.54。
J. 1-(4-メトキシナフタレン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの
合成
Figure 2015134786
 攪拌中の3-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシベンジル）マレイミド（3.26g、10.0mmol）およ
び4-メトキシナフタレン-1-ボロン酸（2.33g、12.5mmol）の無水ジオキサン（30mL）溶液
を、窒素流を用いて窒素下で10分間脱気し、次にフッ化セシウム（4.0g、26mmol）および
Cl2Pd(dppf).CH2Cl2（Aldrich、0.50g、0.61mmol）で処理し、室温で1時間、次に40℃で2
時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン（125mL）で希釈し、数分間攪拌して、Cel
ite（登録商標）に通して濾過し（塩化メチレンで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。
残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を3％酢酸エチル
／塩化メチレンで溶出して固体を得て、これを石油エーテルから粉砕して黄色の固体とし
て中間体のアリールマレイミド（3.555g、92％）を得た。MS（M+1）388.2。1H NMR（CDCl
3）δ8.07（m、1H）、8.00（m、1H）、7.50-7.62（m、2H）、7.39（m、1H）、7.50-7.62
（m、2H）、7.39（m、1H）、7.00-7.05（m、2H）、6.82（m、1H）、6.78（s、1H）、4.74
（s、2H）、3.89（s、3H）、3.86（s、3H）、2.73（s、3H）。
冷却した（-20℃）、攪拌中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（1.48g、11.5mmol
）の無水テトラヒドロフラン（35mL）溶液を、窒素下でn-ブチルリチウム／ヘキサン（2.
5N、4.0mL、10mmol）を滴下して処理し、30分間かけて徐々に50℃まで温めた。その間に
中間体のアリールマレイミド（3.50g、9.0mmol）の無水THF（35mL）溶液を50℃まで加熱
し、すばやく、一回で上記加熱懸濁液に加えた。次に混合液を50℃で2時間攪拌し、氷浴
で冷却した。飽和塩化アンモニア水溶液（5mL）を加えて急冷し、混合液を塩化メチル（2
00mL）で希釈し、乾燥（MgSO4）、Celite（登録商標）を通して濾過し（塩化メチレンで
濯ぎ）、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけ、
生成物を2％の酢酸エチル／塩化メチレンで溶出して最初に出発材料（680mg）を回収し、
次に酢酸エチル／メタンで溶出して中間体の二環式ジアミンを淡い褐色の個体として得た
（411mg、回収された出発材料を基礎にして14％）。MS（M+1）402.2。1H NMR（CDCl3）δ
8.04（m、1H）、7.78（m、1H）、7.55（m、1H）、7.45（m、1H）、7.36（m、1H）、7.28
（m、1H）、6.92-6.98（m、2H）、6.80（m、1H）、4.58（m、2H）、3.87（s、3H）、3.83
（s、3H）、2.71（m、1H）、2.69（s、3H）、1.95（m、1H）、1.90（m、1H）。
冷却した（5℃）、攪拌中の1Nの水素化アルミニウムリチウム／THF（6mL、6mmol）溶液
を、窒素下で上記の中間体二環式ジイミド（370mg、0.922mmol）の無水THF（5mL）溶液で
ゆっくり処理し、室温で1時間攪拌、6時間還流、冷却した(5℃)。水（0.23mL）、15％水
酸化ナトリウム（0.23mL）、および水（0.70mL）を注意深く滴下して加え、続けてTHFを
追加して攪拌し易くした。懸濁液を15分間攪拌し、Celite（登録商標）を通して濾過し（
濾過ケーキはTHFで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し
、シリカゲルのカラムにかけて、3:1塩化メチレン／酢酸エチルで溶出し、無色の粘性油
として中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（252mg、73％）を得た。MS（M+1）374.
3。1H NMR（CDCl3）δ8.35（m、1H）、8.00（m、1H）、7.51（m、2H）、7.37（m、1H）、
7.24（m、1H）、6.90（m、1H）、6.76-6.84（m、2H）、3.88（s、3H）、3.86（s、3H）、
3.62（m、2H）、3.32（m、1H）、3.20（m、1H）、2.82（m、1H）、2.67（s、3H）、2.55
（m、1H）、1.76（m、1H）、1.620（m、1H）、0.80（m、1H）。
スターラーバーを備えた加圧チューブ内の中間体のジメトキシベンジル二環式アミン（
240mg、0.643mmol）および無水炭酸カリウム（187mg、1.35mmol）の無水塩化メチレン（5
mL）混合液を、1-クロロエチルクロロホルマート（0.19mL、1.77mmol）で処理し、閉じて
、40℃で4時間攪拌した。チューブを冷却して開け、内容物を濾過し（塩化メチレンで濯
ぎ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物をメタノール（8mL）に溶解し、1時間還流して冷
却し、DOWEX（登録商標）550A-OH樹脂（1g、メタノールで予備濯ぎした）で処理して数分
間攪拌、濾過して、濾過物を真空で濃縮した。残留物をエーテルに溶解し、2.0NのHCl／
エーテル（0.4mL、0.8mmol）で処理し、懸濁液を数分間攪拌して、濾過し、エーテルで濯
ぎ、収集して真空で乾燥させ、白色の固体として1-(4-メトキシナフタレン-1-イル)-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩（149mg、89％）を得た。MS（M+1）224.1。1H NMR（
CDCl3）δ10.35（br s、1H）、9.93（br s、1H）、8.12（m、1H）、8.03（m、1H）7.56（
m、2H）、7.37（m、1H）、7.25（m、1H）、3.86（m、2H）、3.74（m、1H）、3.50（m、1H
）、2.67（s、3H）、2.06（m、1H）、1.78（m、1H）、1.24（m、1H） 。13C NMR（CDCl3
）δ135.42、133.17、131.95、126.68、126.40、126.15、125.33、124.70、51.94、48.04
、30.87、22.24、19.74、14.76。
実施例XII
反応スキーム4を用いた1-アリール-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの調
製
A. 1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
ヒドロクロリドの合成
Figure 2015134786
 氷冷した（3℃）ナトリウムアミド（460mg、11.5mmol）の無水テトラヒドロフラン（15
mL）の攪拌中懸濁液を、窒素下で、3-フルオロ-4-（トリフルオロメトキシ）フェニルア
セトニトリル（1.10g、5.0mmol）の無水THF（5mL）溶液で処理し、室温で2時間攪拌して
から氷浴で再冷却した。注射器を使って、エピクロロヒドリン（0.52mL、6.0mmol）を一
回で加え、混合液を室温で1時間攪拌し、氷浴で冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液
（5mL）で急冷した。生成物混合液を酢酸エチル（70mL）に回収し、有機層を分離した。
水性物を酢酸エチル（15mL）で抽出し、一つにまとめた有機溶液を乾燥（MgSO4）し、真
空で濃縮して、塩化メチレンに溶解して、シリカゲルのカラムにかけた。生成物は、3:1
塩化メチレン／酢酸エチルで溶出し、淡黄色の粘性油として中間体のヒドロキシメチルシ
クロプロピルニトリルを得た（887mg、65％）（NMRによれば3:1のsyn/anti異性体）。配
合物は若干不純物であったが、そのまま使用した。
攪拌中の、氷冷した（3℃）1NのLAH/THF溶液（4.5mL、4.5mmol）を、窒素下で、中間体
のヒドロキシメチルシクロプロピルニトリル（826mg、3.00mmol）を滴下して処理し、混
合液を氷浴上で2時間攪拌し、次に水（0.17mL）、15％水酸化ナトリウム（0.17mL）、お
よび水（0.50mL）で注意深く急冷した。懸濁液をTHFで希釈して攪拌し易くしてから15分
間攪拌し、Celite（登録商標）を通して濾過し（濾過ケーキはTHFで濯いだ）、濾過物を
真空で濃縮した。残留物を窒素下で無水1,2-ジクロロエタン（14mL）に溶解し、冷却（3
℃）、塩化チオニル（0.235mL、3.2mmol）を滴下し、処理した。室温で3時間攪拌した後
、溶液を真空で濃縮し、残留物を水（10mL）に回収して、5Nの水酸化ナトリウム（3mL）
を用いて塩基性にした。水溶液を塩化メチレン（4X20mL）で抽出し、一つにまとめた有機
溶液を水（30mL）で洗浄、乾燥（Na2SO4）し、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに
溶解し、シリカゲルのカラムにかけて10%（9:1エタノール／アンモニア）／塩化メチレン
で溶出し、淡黄色の油として二環式アミンの遊離塩基を得た（149mg、19％）を得た。MS(
M+1)262.1。以下記載する化合物は若干不純物であったが、そのまま使用した。
攪拌中の二環式アミン（144mg、0.55mmol）の無水エーテル（5mL）の溶液を2.0NのHCl
／エーテル（0.5mL、1.0mmol）で処理し、数分間攪拌し、濾過、エーテルで濯ぎ、集めて
真空で乾燥させて、白色の固体として1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル)-
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、塩酸塩（107mg、65％）を得た。MS（M+1）262.1。1H N
MR（CDCl3）δ10.35（br s、1H）、9.89（m、1H）、6.97-7.07（m、2H）、3.78（m、1H）
、3.55-3.70（m、3H）、1.99（m、1H）、1.65（m、1H）、1.24（m、1H） 。13C NMR（CDC
l3）δ155.76、153.23、139.09、124.15、123.28、116.30、50.35、47.44、30.80、23.74
、15.92。
B. 1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、氷冷した（3℃）ナトリウムアミド（2.3g、60mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（15mL）の懸濁液を、窒素下で、1-ナフタレンアセトニトリル（5g、30mmol）の無水
THF（5mL）溶液で処理し、室温で2時間攪拌してから氷浴で再冷却した。注射器を使って
、エピクロロヒドリン（2.3mL、30mmol）を一回で加え、混合液を室温で1時間攪拌し、氷
浴で冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）で急冷した。生成物混合液を酢酸エ
チル（70mL）に回収し、有機層を分離した。水性物を酢酸エチル（15mL）で抽出し、一つ
にまとめた有機溶液を乾燥（MgSO4）し、真空で濃縮して、塩化メチレンに溶解して、シ
リカゲルのカラムにかけた。生成物は、3:1塩化メチレン／酢酸エチルで溶出し、淡黄色
の粘性油として中間体のヒドロキシメチルシクロプロピルニトリルを得た（2g、30％）（
NMRによれば3:1のsyn/anti異性体）。
攪拌中の、氷冷した（3℃）1NのLAH/THF溶液（5.6mL、11.2mmol）を、窒素下で、中間
体のヒドロキシメチルシクロプロピルニトリル（2.0g、8.97mmol）を滴下して処理し、混
合液を氷浴上で2時間攪拌し、次に水（0.17mL）、15％水酸化ナトリウム（0.17mL）、お
よび水（0.50mL）で注意深く急冷した。懸濁液をTHFで希釈して攪拌し易くしてから15分
間攪拌し、Celite（登録商標）を通して濾過し（濾過ケーキはTHFで濯いだ）、濾過物を
真空で濃縮した。残留物を窒素下で無水1,2-ジクロロエタン（14mL）に溶解し、冷却（3
℃）、塩化チオニル（0.235mL、3.2mmol）を滴下し、処理した。室温で3時間攪拌した後
、溶液を真空で濃縮し、残留物を水（10mL）に回収して、5Nの水酸化ナトリウム（3mL）
を用いて塩基性にした。水溶液を塩化メチレン（4X20mL）で抽出し、一つにまとめた有機
溶液を水（30mL）で洗浄、乾燥（Na2SO4）し、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに
溶解し、シリカゲルのカラムにかけて10%（9:1エタノール／アンモニア）／塩化メチレン
で溶出し、淡黄色の油として二環式アミンの遊離塩基を得た（600mg、73％）を得た。
攪拌中の二環式アミン（100mg、3.96mmol）の無水エーテル（5mL）の溶液を2.0NのHCl
／エーテル（0.5mL、1.0mmol）で処理し、数分間攪拌し、濾過、エーテルで濯ぎ、集めて
真空で乾燥させて、白色の固体として1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘ
キサン、塩酸塩（100mg、85％）を得た。MS（M+1）211.1。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ
ppm 1.02-1.10（m、1H） 1.58（t、J=5.08Hz、1H） 2.05-2.16（m、1H） 3.24（d、J=10.
93Hz、1H） 3.48（dd、J=11.42、5.95Hz、1H） 3.69（dd、J=11.23、5.95Hz、1H） 3.71-
3.82（m、1H） 7.46（dd、J=8.20、7.03Hz、1H） 7.50-7.58（m、1H） 7.56-7.65（m、2H
） 7.82-7.89（m、1H） 7.95（d、J=7.42Hz、1H） 8.10（d、J=8.40Hz、1H） 。13C NMR
（DMSO-d6）δ14.28、22.74、30.75、47.76、51.73、124.72、126.29、126.62、127.23、
128.89、129.47、132.81、134.08、135.16。
C. 1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
の合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、氷冷した（3℃）1Mのナトリウムヘキサメチルジシラザン（17.1mL、17.2mmo
l）の無水テトラヒドロフラン（15mL）の懸濁液を、窒素下で、4-フルオロナフタレン-1-
アセトニトリル（1.6g、8.6mmol）の無水THF（5mL）溶液で処理し、室温で2時間攪拌して
から氷浴で再冷却した。注射器を使って、エピクロロヒドリン（0.75mL、9.5mmol）を一
回で加え、混合液を室温で1時間攪拌し、氷浴で冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液
（5mL）で急冷した。生成物混合液を酢酸エチル（70mL）に回収し、有機層を分離した。
水性物を酢酸エチル（15mL）で抽出し、一つにまとめた有機溶液を乾燥（MgSO4）し、真
空で濃縮して、塩化メチレンに溶解して、シリカゲルのカラムにかけた。生成物は、3:1
塩化メチレン／酢酸エチルで溶出し、淡黄色の粘性油として中間体のヒドロキシメチルシ
クロプロピルニトリルを得た（1g、50％）（NMRによれば3:1のsyn/anti異性体）。
攪拌中の、氷冷した（3℃）1NのLAH/THF溶液（2.6mL、5.2mmol）を、窒素下で、中間体
のヒドロキシメチルシクロプロピルニトリル（10g、4.2mmol）を滴下して処理し、混合液
を氷浴上で2時間攪拌し、次に水（0.17mL）、15％水酸化ナトリウム（0.17mL）、および
水（0.50mL）で注意深く急冷した。懸濁液をTHFで希釈して攪拌し易くしてから15分間攪
拌し、Celite（登録商標）を通して濾過し（濾過ケーキはTHFで濯いだ）、濾過物を真空
で濃縮した。残留物を窒素下で無水1,2-ジクロロエタン（14mL）に溶解し、冷却（3℃）
、塩化チオニル（0.235mL、3.2mmol）を滴下し、処理した。室温で3時間攪拌した後、溶
液を真空で濃縮し、残留物を水（10mL）に回収して、5Nの水酸化ナトリウム（3mL）を用
いて塩基性にした。水溶液を塩化メチレン（4X20mL）で抽出し、一つにまとめた有機溶液
を水（30mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、真空で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶
解し、シリカゲルのカラムにかけて10%（9:1エタノール／アンモニア）／塩化メチレンで
溶出し、淡黄色の油として二環式アミンの遊離塩基を得た（400mg、40％）を得た。
攪拌中の二環式アミン（100mg、0.44mmol）の無水エーテル（5mL）の溶液を2.0NのHCl
／エーテル（0.5mL、1.0mmol）で処理し、数分間攪拌し、濾過、エーテルで濯ぎ、集めて
真空で乾燥させ、白色の固体として1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)-3-アザビシクロ[3
.1.0]ヘキサン、塩酸塩（100mg、85％）を得た。MS（M+1）228.1。1H NMR（DMSO-d6）δ1
.06（t、J=6.93Hz、1H） 1.58（t、J=5.08Hz、1H） 2.03-2.19（m、1H） 3.16-3.28（m、
1H） 3.47（dd、J=11.42、5.95Hz、1H） 3.68（dd、J=11.13、5.86Hz、1H） 3.76（s、1H
） 7.29（dd、J=10.64、7.91Hz、1H） 7.47-7.81（m、3H） 8.08（d、J=8.00Hz、1H） 8.
15（d、J=8.40Hz、1H） 。13C NMR（DMSO-d6）δ22.77、30.27、47.72、51.66、109.93、
121.39、123.69、125.06、127.40、128.44、131.58、134.08。
実施例XIII
反応スキーム11を用いた1-アリール-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製
A. 3-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの
合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、1-(1-ナフタレン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン（500mg、2.4mmo
l）の1,2-ジクロロメタン（12mL）の溶液／懸濁液を、37％ホルムアルデヒド水溶液（1.2
mL、24mmol）、次いでナトリウムトリアセトキシボロンヒドリド（2.5g、12mmol）で処理
し、3時間攪拌し、次に1Nの水酸化ナトリウム（5mL）で処理した。有機層を分離し、水溶
液を2-プロパノールを含有する塩化メチレンで抽出した（2X10mL）。一つにまとめた有機
溶液を乾燥させ（MgSO4）、真空で濃縮して3-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザビシ
クロ[3.1.0]ヘキサンを得た（76mg、84％、クロマトグラフィーなしで本質的に純粋）。
これを無水エーテル（5mL）に溶解し、2NのHCl／エーテル（0.35mL、0.7mmol）で処理し
て数分間攪拌し、濾過、エーテルで濯ぎ、集めて真空で乾燥し、白色の固体として3-メチ
ル-1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン、塩酸塩を得た（72mg、82
％）。MS（M+1）224.1。1H NMR（DMSO-d6）δ0.97（dd、J=7.71、6.54Hz、1H） 1.97-2.1
0（m、1H） 2.14-2.24（m、1H） 2.77-2.81（m、J=4.69、4.69Hz、3H） 3.20-3.31（m、1
H） 3.67-3.76（m、2H） 3.94（dd、J=11.13、5.08Hz、1H）7.47（dd、J=8.20、7.03Hz、
1H） 7.51-7.58（m、1H） 7.59-7.66（m、2H）7.88（d、J=8.20Hz、1H） 7.95（d、J=7.
61Hz、1H） 8.15（d、J=8.40Hz、1H） 。13C NMR（DMSO-d6）δ14.53、22.27、30.45、56
.77、60.55、124.71、126.25、126.65、127.30、128.31、128.94、129.41、132.98、134.
02、134.97。
B. 3-メチル-1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロ
クロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン（215mg
、0.95mmol）の1,2-ジクロロメタン（12mL）の溶液／懸濁液を、37％ホルムアルデヒド水
溶液（0.5mL、9.5mmol）、次いでナトリウムトリアセトキシボロンヒドリド（1.25g、4.7
5mmol）で処理し、3時間攪拌し、次に1Nの水酸化ナトリウム（5mL）で処理した。有機層
を分離し、水溶液を少量の2-プロパノールを含有する塩化メチレンで抽出した（2X10mL）
。一つにまとめた有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、真空で濃縮して1-(4-フルオロナフタレ
ン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを得た（150mg、65％、クロマトグラフィー
なしで本質的に純粋）。これを無水エーテル（5mL）に溶解し、2NのHCl／エーテル（0.35
mL、0.7mmol）で処理して数分間攪拌し、濾過、エーテルで濯ぎ、集めて真空で乾燥し、
白色の固体として3-メチル-1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)-3-アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサン、塩酸塩を得た（150mg、82％）。MS（M+1）242.1。1H NMR（DMSO-d6）δ0.91-1
.01（m、1H） 2.01-2.09（m、1H） 2.13-2.24（m、1H） 2.72-2.84（m、J=4.69Hz、3H）
3.16-3.30（m、1H） 3.72（q、J=5.60Hz、2H） 3.93（dd、J=11.23、5.17Hz、1H）7.31（
dd、J=10.74、8.01Hz、1H） 7.48-7.79（m、3H） 8.07（d、J=8.20Hz、1H）8.20（d、J=8
.40Hz、1H） 。13C NMR（DMSO-d6）δ14.51、22.36、19.97、56.72、60.47、109.90、121
.34、123.61、125.04、127.43、128.50、131.39、134.24、157.08。
C. 1-(4-メチルナフタレン-1-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロク
ロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン（85mg
、0.38mmol）の1,2-ジクロロメタン（12mL）の溶液／懸濁液を、37％ホルムアルデヒド水
溶液（0.23mL、3.0mmol）、次いでナトリウムトリアセトキシボロンヒドリド（318mg、1.
5mmol）で処理し、3時間攪拌し、次に1Nの水酸化ナトリウム（5mL）で処理した。有機層
を分離し、水溶液を少量の2-プロパノールを含有する塩化メチレンで抽出した（2X10mL）
。一つにまとめた有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、真空で濃縮して1-(4-メチルナフタレン
-1-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを得た（76mg、84％、クロマトグラ
フィーなしで本質的に純粋）。これを無水エーテル（5mL）に溶解し、2NのHCl／エーテル
（0.35mL、0.7mmol）で処理して数分間攪拌し、濾過、エーテルで濯ぎ、集めて真空で乾
燥し、白色の固体として1-(4-メチルナフタレン-1-イル)-3-メチル-3-アザビシクロ［3.1
.0］ヘキサン、塩酸塩を得た（72mg、82％）。MS（M+1）238.1。1H NMR（CDCl3）δ12.70
（br s、1H）、8.16（m、1H）、8.04（m、1H）、7.58（m、2H）、7.37（m、1H）、7.26（
m、1H）、4.20（m、1H）、4.06（m、1H）、3.50（m、1H）、3.14（m、1H）、2.90（d、3H
、J=5Hz）、2.68（s、3H）、2.40（m、1H）、2.13（m、1H）、1.22（m、1H） 。13C NMR
（CDCl3）δ135.73、133.21、131.70、126.81、126.35、126.33、125.41、124.54、61.65
、57.62、41.52、30.97、22.37、19.75。
実施例XIV
反応スキーム5、6、および13を用いた1-アリール-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよ
び1-アリール-3-メチル-3-アザ-ビシクロ［3.1.0］ヘキサンの調製
A. シクロプロパンカルボニトリルの合成
(1) (1)〜(6)の代表的手順としての(1S,2R)-2-ヒドロキシメチル-1-ナフチル-シクロプ
ロパンカルボニトリルの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、-15〜-10℃の1-ナフチルアセトニトリル（15g、0.090モル）の無水THF（150
mL）の溶液に、窒素下で、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（NaHMDS、1MのTHF
溶液）90mLを、温度を-5℃に保ちながら添加漏斗を使ってゆっくり加えた。生じた茶色の
混合液を-10〜0℃の間で0.75時間攪拌した。R-エピクロロヒドリン（8.3g、0.090モルのT
HF溶液10mL）を、温度を-10℃以下に保ちながら、15分かけてゆっくり加えた。混合液を-
10〜0℃の間で0.5時間攪拌し、次にNaHMDS（90mL、0.090モル）を、温度を-10〜-15℃に
保ちながら加えた。混合液を45分間攪拌し、次に室温まで温めて20分間攪拌、水40mLで急
冷した。混合液を5分間攪拌して、放置し、層を分離した。下側の水層をEtOAc（〜75mL）
で再抽出した。有機物を一つにまとめ、100mLの飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過
し、濃縮して油を得た。EtOAc／ヘプタン（5〜50％）で溶出する短いシリカゲルプラグを
通したクロマトグラフィーにより生成物6.8gを得た。1H NMRはジアステレオマーの混合物
であることを示した（〜3:1のcis/trans）。該生成物を、特性分析せずに更に還元した。
1H NMR（400MHz、CDCl3、部分割当て）δ1.53-1.66（m、2H）、1.85-1.95（m、1H）、3.1
8（br、s、1H）、3.85-3.96（m、1H）、4.13-4.22（m、1H）、7.31-7.39（m、1H）、7.43
-7.55（m、2H）、7.57-7.65（m、1H）、7.78-7.91（m、2H）、8.46-8.54（m、1H）。
(2) (1R,2S)-2-ヒドロキシメチル-1-ナフチル-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 2015134786
 収率＝34％；1H NMR（400MHz、CDCl3、部分割当て）δ1.53-1.66（m、2H）、1.85-1.95
（m、1H）、3.18（br、s、1H）、3.85-3.96（m、1H）、4.13-4.22（m、1H）、7.31-7.39
（m、1H）、7.43-7.55（m、2H）、7.57-7.65（m、1H）、7.78-7.91（m、2H）、8.46-8.54
（m、1H）。
(3) (1S,2R)-2-ヒドロキシメチル-2-ナフチル-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 2015134786
 収率＝63％；1H NMR（400MHz、CDCl3、部分割当て）δ1.59-1.66（m、1H）、1.68-1.74
（m、1H）、1.98-2.07（m、1H）、2.41（br、s、1H）、3.85（dd、J=12.10、8.30Hz、1H
）、4.07-4.13（m、1H）、7.33（dd、J=8.49、2.05Hz、1H）、7.45-7.53（m、2H）、7.77
-7.87（m、4H）。
(4) (1R,2S)-2-ヒドロキシメチル-2-ナフチル-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 2015134786
 収率＝56％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.64-1.73（m、3H）、1.94-2.07（m、2H）、3
.97（dd、J=11.91、8.69Hz、1H）、4.28（dd、J=11.91、5.08Hz、1H）、7.39-7.45（m、1
H）、7.48-7.59（m、2H）、7.62-7.68（m、1H）、7.88（dd、J=15.18、8.15Hz、2H）、8.
48（dd、J=8.49、0.78Hz、1H）。
(5) (1S,2R)-2-ヒドロキシメチル-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)シクロプロパンカ
ルボニトリル
Figure 2015134786
 収率−単離せず；1H NMR（400MHz、CDCl3、部分割当て）δ1.44（dd、J=6.98、600Hz、
1H）、1.72（dd、J=9.42、5.91Hz、1H）、1.83-1.93（m、1H）、2.19-2.44（m、4H）、3.
77（dd、J=12.10、8.30Hz、1H）、4.00-4.08（m、1H）、6.88-7.01（m、2H）、7.08-7.21
（m、1H）。
(6) (1R,2S)-2-ヒドロキシメチル-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)シクロプロパンカ
ルボニトリル
Figure 2015134786
 収率＝40％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.24（d、J=7.13Hz、1H）、1.56（d、J=8.10H
z、1H）、1.83-1.92（m、1H）、2.23（d、J=1.76Hz、3H）、2.46（br. s., 1H）、3.76（
dd、J=12.06、8.25Hz、1H）、4.03（dd、J=12.10、5.17Hz、1H）、6.92（dd、J=10.54、1
.85Hz、1H）、6.98（dd、J=7.91、1.95Hz、1H）、7.02-7.21（m、1H）。
(7) (7)〜(12)の代表的手順としての(1S,2R)-2-ヒドロキシメチル-1-(4-クロロ-3-トリ
フルオロメチルフェニル)シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、-18℃の4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（11g、0.0
50モル）の無水THF（100mL）の溶液に、窒素下で、ナトリウムアミド1.95g（0.050モル、
1当量）を一回で加えた。生じた混合物を-15〜-5℃の間で1時間攪拌した。暗色の混合液
を-15℃に冷却し、R-エピクロロヒドリン（4.6g、0.050モルのTHF溶液10mL）を、温度を-
10℃以下に保ちながら、15分かけてゆっくり加えた。混合液を-15〜-5℃の間で0.75時間
攪拌し、次に-15℃に冷却し、更に1当量（1.95g）のナトリウムアミドを一回で加えた。
混合液を-10〜+5℃に保ちながら3.5時間攪拌し、次に室温まで温めて、50mlの飽和NH4Cl
で急冷した。混合液を5分間攪拌し、放置し、層を分離した。下側の水層をEtOAc（2x50mL
）で再抽出した。有機物を一つにまとめ、100mLの飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾
過し、濃縮して暗色の油を得た。EtOAc／ヘプタン（5〜35％）で溶出する短いシリカゲル
プラグを通したクロマトグラフィーにより赤黒い油として生成物5.5g（40％）を得た。1H
NMRはジアステレオマーの混合物であることを示した。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.42-
1.52（m、1H）、1.59-1.72（m、1H）、1.89-1.99（m、1H）、2.08（br. s., 1H）、3.79
（dd、J=12.08、8.33Hz、1H）、4.12（dd、J=12.13、4.90Hz、1H）、7.42-7.55（m、1H）
、7.56-7.63（m、1H）、7.67-7.76（m、1H）。
(8) (1R,2S)-2-ヒドロキシメチル-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)シクロ
プロパンカルボニトリル
Figure 2015134786
 収率=60％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.42-1.52（m、1H）、1.59-1.72（m、1H）、1.
89-1.99（m、1H）、2.08（br. s., 1H）、3.79（dd、J=12.08、8.33Hz、1H）、4.12（dd
、J=12.13、4.90Hz、1H）、7.42-7.55（m、1H）、7.56-7.63（m、1H）、7.67-7.76（m、1
H）。
(9) (1S,2R)-2-ヒドロキシメチル-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロプロパンカ
ルボニトリル
Figure 2015134786
 収率＝41％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.57-1.65（m、2H）、1.84-1.95（m、1H）、2
.61（q、J=5.27Hz、1H）、3.68-3.78（m、1H）、4.01-4.11（m、1H）、7.02-7.10（m、1H
）、7.29-7.40（m、1H）。
(10) (1R,2S)-2-ヒドロキシメチル-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロプロパンカ
ルボニトリル
Figure 2015134786
 収率＝39％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.55-1.65（m、2H）、1.84-1.95（m、1H）、2
.61（q、J=5.27Hz、1H）、3.68-3.78（m、1H）、4.01-4.11（m、1H）、7.00-7.10（m、1H
）、7.31-7.40（m、1H）。
(11) (1R,2S)-2-ヒドロキシメチル-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロプロパンカ
ルボニトリル
Figure 2015134786
 収率＝20％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.36-1.46（m、1H）、1.57-1.64（m、1H）、1
.84-1.95（m、1H）、2.07-2.20（m、1H）、3.76（dd、J=12.10、8.40Hz、1H）、4.05-4.1
2（m、1H）、7.10-7.15（m、1H）、7.17-7.23（m、1H）、7.33-7.37（m、1H）。
(12) (1R,2S)-2-ヒドロキシメチル-1-(3-クロロ,4-フルオロフェニル)シクロプロパンカ
ルボニトリル
Figure 2015134786
 収率＝34％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.37-1.46（m、1H）、1.54-1.65（m、1H）、1
.77（dd、J=9.47、5.95Hz、1H）、1.83-1.95（m、1H）、3.76（dd、J=12.10、8.40Hz、1H
）、4.06-4.13（m、1H）、7.12-7.16（m、1H）、7.17-7.22（m、1H）、7.33-7.38（m、1H
）。
B. シクロプロピルメタノール化合物の合成
(1) (1)〜(6)の代表的手順としての(1R,2S)-(2-アミノメチル-2-(1-ナフチル)シクロプ
ロピル)-メタノールの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、0〜5℃の水素化アルミニウムリチウム（LAH）（2.31g、0.061モル）のTHF（
30mL）のスラリーに、粗ニトリル、A(1)（THF80ml中に6.8g、（0.030モル））の溶液を、
温度を10℃以下に保ちながら添加漏斗を用いてゆっくり加えた。混合液を〜15に温めなが
ら45分間攪拌し、その後TLC分析（SiO2プレート、EtOAc／ヘプタン1:1）では出発材料は
観察されなかった。反応液を、H2O（2.5mL）、続いて15%NaOHを2.5mL、最後にH2Oを8mL滴
下して加え、注意深く急冷した。生じた灰白色のスラリーを1時間攪拌し、次いでCelite
パッドを通して濾過し、2x50mLのEtOAcで洗浄した。濾過物を濃縮して淡黄色の油を得た
。CH2Cl2/MeOH/NH4OH（20:1:0.1〜10:1:0.1）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより、明るい茶色をした油として純粋アミノアルコール3.3g（47％）を得た。1H NMR
（400MHz、CDCl3）δ1.01-1.09（m、J=5.22、5.22Hz、1H）、1.15（dd、J=8.64、4.93Hz
、1H）、1.70（br. s., 1H）、1.77-1.89（m、1H）、2.52（br. s., 1H）、3.34-3.56（m
、J=11.52、11.52Hz、2H）、3.58-3.69（m、1H）、4.17-4.30（d、J=11.23Hz、2H）、7.3
9-7.55（m、3H）、7.56-7.62（m、1H）、7.77（d、J=8.20Hz、1H）、7.84-7.91（m、1H）
、8.28（br. s., 1H）。
(2) (1R,2S)-(2-アミノメチル-2-(1-ナフチル)シクロプロピル)-メタノール
Figure 2015134786
 収率＝47％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.00-1.09（m、1H） 1.13（dd、J=8.59、4.78
Hz、1H） 1.81-1.93（m、1H） 2.61-3.05（m、4H） 3.41-3.51（m、1H） 3.55-3.64（m、
1H） 4.17-4.28（m、1H） 7.39-7.57（m、3H） 7.65（d、J=6.93Hz、1H）7.73-7.80（m、
1H） 7.85-7.91（m、1H） 8.30（br. s., 1H）。
(3) (1R,2S)-(2-アミノメチル-2-(2-ナフチル)シクロプロピル-メタノール
Figure 2015134786
 収率＝56％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ0.79-0.79（m、1H）、1.03（dd、J=8.59、4.7
8Hz、1H）、1.81-1.93（m、1H）、2.54（br.s., 3H）、2.64（d、J=12.59Hz、1H）3.40（
dd、J=12.15、11.08Hz、1H）、3.53（dd、J=12.59、0.78Hz、1H）、4.17（dd、J=12.20、
5.47Hz、1H） 7.41-7.54（m、3H）、7.77-7.83（m、3H）、7.85（d、J=1.37Hz、1H）。
(4) (1S,2R)-(2-アミノメチル-2-(2’-ナフチル)シクロプロピル)-メタノール
Figure 2015134786
 収率＝55％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ0.80（t、J=5.12Hz1H）、0.82（m、1H）、1.0
3（dd、J=8.59、4.78Hz、1H）、1.82-1.94（m、1H）、2.47-2.70（m、J=12.59Hz、4H） 3
.40（dd、J=12.15、11.08Hz、1H）、 3.53（dd、J=12.59、0.78Hz、1H） 4.17（dd、J=12
.20、5.47Hz、1H） 7.41-7.54（m、3H）、7.77-7.84（m、3H） 7.85（d、J=1.37、1H）。
(5) (1R,2S)-(2-アミノメチル-2-(3-フルオロ、4-メチルフェニル)シクロプロピル)-メ
タノール
Figure 2015134786
 収率＝38％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ0.67-0.75（m、J=5.17、5.17Hz、1H）、0.93
（dd、J=8.59、4.78Hz、1H）、1.66-1.77（m、1H）、2.23（d、J=1.85Hz、3H）、2.56（d
、J=12.59Hz、1H）、2.95（br.s.、3H） 3.32（dd、J=12.25、10.98Hz、1H）、3.43（dd
、J=12.54、0.83Hz、1H）、4.10（dd、J=12.30、5.47Hz、１H）、6.99-7.15（m、3H）。
(6) (1S,2R)-(2-アミノメチル-2-(3-フルオロ、4-メチルフェニル)シクロプロピル)-メ
タノール
Figure 2015134786
 収率＝43％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ0.72（t、J=5.17Hz、1H）、0.93（dd、J=8.59
、4.78Hz、1H）、1.65-1.77（m、1H）、2.23（d、J=1.85Hz、3H）、2.56（d、J=12.59Hz
、1H）、2.95（br.s.、3H） 3.32（dd、J=12.25、10.98Hz、1H）、3.43（dd、J=12.54、0
.83Hz、1H）、4.10（dd、J=12.30、5.47Hz、１H）、6.99-7.15（m、3H）。
(7) (7)〜(12)の代表的手順としての(1R,2S)-(2-アミノエチル-2-(4-クロロ-3-トリフル
オロメチルフェニル)シクロプロピル)-メタノールの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、上記実施例XIV.A(7)に従い調製した(1S,2R)-2-ヒドロキシメチル-1-(4-クロ
ロ-3-トリフルオロメチルフェニル)シクロプロパンカルボニトリル（）5.5g、20mmole）
のTHF（75mL）溶液に、室温、窒素下にBH3.Me2S（THFの2M溶液）を29.9mL加えた。反応フ
ラスコにDean Starkトラップを取付け、混合液を加熱して穏やかに還流した。混合液を3
時間還流し、その間に溶媒およびMe2Sを蒸留した（約20〜25mLを集めた）。TLC分析（SiO
2プレート、EtOAc／ヘプタン1:1）では出発材料は観察されなかった。混合液を室温まで
冷却し、MeOH（10mL）で注意深く急冷し、次に6NのHClを20mL加えて0.5時間還流した。混
合液を室温まで冷却し、固体のK2CO3を使って塩基性にした。生じたスラリーをEtOAc（75
mL）で希釈し、濾過して濃縮し、淡黄色の油を得た。CH2Cl2/MeOH/NH4OH（50:1:0.1〜10:
1:0.1）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、淡黄色の油として純粋アミ
ノアルコール2.35g（42％）を得た。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ0.72-0.84（m、1H）、0.
87-0.99（dd、J=7.86、4.44Hz、1H）、1.57-1.78（m、J=21.57Hz、2H）、2.60（d、J=12.
98Hz、1H）、2.92（s、3H）、3.24-3.48（m、2H）、3.53-3.71（m、J=3.61Hz、1H）、4.0
2-4.17（m、1H）、7.37-7.55（m、2H）、7.66（s、1H）。
(8) (1S,2R)-(2-アミノメチル-2-(4-クロロ,3-トリフルオロメチルフェニル)シクロプ
ロピル)-メタノール
Figure 2015134786
 収率＝35％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ0.80（t、J=5.31Hz、1H）、0.94（dd、J=8.69
、5.03Hz、1H）、1.61-1.77（m、1H） 2.61（d、J=12.90Hz、1H）、2.83（br.s.、3H）、
3.33（dd、J=12.26、10.98Hz、1H）、3.38-3.46（m、1H）、4.10（dd、J=12.31、5.35Hz
、1H）、7.40-7.46（m、1H）、7.47-7.53（m、1H）、7.67（d、J=2.01Hz、1H）。
(9) (1R,2S)-(2-アミノメチル-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロプロピル)-メタ
ノール
Figure 2015134786
 収率＝56％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ0.73-0.79（m、1H）、0.94（dd、J=8.71、5.0
1Hz、1H）、1.65-1.77（m、1H）、2.54-2.62（m、J=12.69Hz、1H）、2.78（d、J=10.74Hz
、3H）、3.32（dd、J=12.30、10.93Hz、1H）、3.40-3.48（m、1H）、4.10（dd、J=12.40
、5.37Hz、1H）、7.09-7.20（m、2H）7.28-7.36（m、1H）。
(10) (1S,2R)-(2-アミノメチル-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロプロピル)-メ
タノール
Figure 2015134786
 収率＝56％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ0.74-0.80（m、1H）、0.95（dd、J=8.69、4.9
8Hz、1H）、1.66-1.78（m、1H）、2.01（br.s.、J=74.09Hz、3H）、2.59（d、J=12.69Hz
、1H）、3.33（dd、J=12.30、10.93Hz、1H）、3.44（dd、J=12.74、0.93Hz、1H）、4.11
（dd、J=12.35、5.42Hz、1H）、7.11-7.15（m、1H）、7.18（dd、J=10.01、2.00Hz、1H）
、7.33（t、J=7.96Hz、1H）。
(11) (1R,2S)-(2-アミノメチル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-メ
タノール
Figure 2015134786
 収率＝47％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ0.74（t、J=5.22Hz、1H）、0.93（dd、J=8.69
、4.88Hz、1H）、1.61-1.75（m、1H）、2.57（d、J=12.79Hz、1H）、2.72（br.s.、3H）
、3.31（dd、J=12.30、10.93Hz、1H）、3.39（dd、J=12.79、0.98Hz、1H）、4.10（dd、J
=12.30、5.37Hz、1H）、7.07（t、J=8.69Hz、1H）、7.22-7.29（m、1H）、7.43（dd、J=7
.08、2.20Hz、1H）。
(12) (1S,2R)-(2-アミノメチル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-メ
タノール
Figure 2015134786
 収率＝55％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ0.75（m、1H）、0.93（dd、J=8.69、4.88Hz、
1H）、1.61-1.75（m、1H）、2.59（d、J=12.79Hz、1H）、2.74（br.s.、3H）、3.31（dd
、J=12.30、10.93Hz、1H）、3.39（dd、J=12.79、0.98Hz、1H）、4.10（dd、J=12.30、5.
37Hz、1H）、7.07（t、J=8.69Hz、1H）、7.22-7.28（m、1H）、7.45（dd、J=7.08、2.20H
z、1H）。
C. 各種ナフチルおよびフェニル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの合成
(1) (1)〜(6)の代表的手順としての1S,5R-(-)-(1-ナフチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘ
キサンヒドロクロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、上記実施例XIV B(1)に従って調製された(1R,2S)-(2-アミノメチル-2-(1-ナ
フチル)シクロプロピル)-メタノール（3.2g、0.014モル）のジクロロメタン(DCE)35mLの
溶液に、室温、窒素下で、注射器を用いて温度を50℃以下に保ちながら、SOCl2を1.2mL（
0.017モル、1.2当量）ゆっくり加えた（注記：反応は22℃から45℃を発熱する）。生じた
反応液を室温で3.5時間攪拌し、その後のTLC分析（SiO2プレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH（2
0:1:0.1〜10:1:0.1））は出発材料を示さなかった。混合液は水40mLを用いて急冷し、層
を分離した。有機層はH2O（2x50mL）で洗浄した。水層を一つにまとめ、10NのNaOHを用い
てpH=10（pH試験紙）に塩基性化し、2x100mLのCH2Cl2で抽出した。一つにまとめた有機物
をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して油を得た。油をMeOH（20mL）に溶解し、15mlの 2M HC
l/Et2Oで処理し、真空で濃縮して懸濁液を得た。スラリーを25mlのEt2Oを希釈し、35mLの
Et2Oで洗浄した。固体生成物を一晩乾燥させ（〜29mmHg、50℃）、白色の固体として純粋
生成物を1g（29％）得た。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.22（t、J=7.37Hz、1H）、1.58（
dd、J=6.00、4.73Hz、1H）、2.03-2.10（m、1H）、3.25-3.27（m、1H）、3.42（d、J=11.
52Hz、1H）、3.64（d、J=11.62Hz、1H）、3.74〜3.85（m、2H）、7.32-7.39（m、1H）、7
.40-7.48（m、2H）、7.48-7.55（m、1H）、7.75（d、J=8.20Hz、1H）、7.79-7.85（m、1H
）、8.04（d、J=8.30Hz、1H）、13C NMR（101MHz、CDCl3）δ14.54、22.43、30.89、51.8
9、123.92、125.60、126.24、126.93、129.04、129.17、133.55、134.04、LC/MS（m/z M+
1）210.0、[α]D（c=1、MeOH）、=-54.4。
(2) 1R,5S-(+)-1-(1-ナフチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率＝29％；1H NMR（400MHz、メタノール-d4）δ1.24-1.32（m、1H）、1.32-1.37（m
、1H）、2.23-2.31（m、1H）、3.47（d、J=11.71Hz、1H）、3.66（d、J=11.71Hz、1H）、
3.85（d、J=11.62Hz、1H）、3.93（dd、J=11.67、3.95Hz、1H）、7.46（dd、J=8.25、7.0
8Hz、1H）、7.50-7.57（m、1H）、7.57-7.65（m、2H）、7.86（d、J=8.20Hz、1H）、7.89
-7.95（m、1H）、8.17（d、J=8.49Hz、1H）、13C NMR（101MHz、CDCl3）δ22.36、30.65
、30.65、48.09、51.99、123.78、125.47、125.89、126.50、128.65、128.88、133.87、1
34.28、LC/MS（m/z M+1）210.0、[α]D（c=1、MeOH）、=+55.6。
(3) 1S,5R-(-)-1-(2-ナフチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率＝32％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.33-1.40（m、J=7.52、7.52、1H）、1.67（d
d、J=6.64、4.69Hz、1H）、2.03-2.11（m、1H）、3.63-3.80（m、3H）、3.85-3.94（m、J
=11.23、5.95Hz、1H）、7.23-7.29（m、1H）、7.43-7.52（m、2H）、7.66（d、J=1.56Hz
、1H）、7.75-7.83（m、3H）、9.81-9.98（m、J=7.81Hz、1H）、10.38（s、1H）、13C NM
R（101MHz、CDCl3）δ15.56、23.47、31.79、47.87、50.99、125.01、126.38、126.42、1
26.84、127.78、127.86、128.95、132.67、133.46、135.50、LC/MS（m/z M+1）210.1、[
α]D（c=1、MeOH）、=-82.2。
(4) 1R,5S-(+)-1-(2-ナフチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率＝30％；1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ1.14-1. 23（m、1H）、1.44-1.50（m、1H）
、2.17-2.26（m、1H）、3.36-3.43（m、1H）、3.47-3.61（m、2H）、3.75（d、J=11.23Hz
、1H）、7.36（dd、J=8.59、1.85Hz、1H）、7.42-7.53（m、2H）、7.50-7.57（m、1H）、
7.80（d、J=1.56Hz、1H）、7.82-7.90（m、3H）、9.76（br. s.、1H）、13C NMR（101MHz
、DMSO-d3）δ16.41、24.11、31.36、47.50、49.97、125.43、125.76、126.41、127.04、
128.07、128.15、128.74、132.39、133.55、137.62、）、LC/MS（m/z M+1）210.1、[α]D
（c=1、MeOH）、=+66.0。
(5) 1S,5R-(-)-1-(3-フルオロ、4-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒ
ドロクロリド
Figure 2015134786
 収率＝64％；1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ0.99-1.08（m、1H）、1.39-1.45（m、1H）
、2.05-2.13（m、1H）、2.17（d、J=1.37Hz、3H）、3.28-3.35（m、1H）、3.35-3.48（m
、2H）、3.63（d、J=10.64Hz、1H）、6.97（dd、J=7.81、1.76Hz、1H）、7.05（dd、J=11
.32、1.76Hz、1H）、7.19（t、J=8.10Hz、1H）、9.70（br. s.、1H）、9.96（br. s.、2H
）、13C NMR（101MHz、DMSO-d6）δ14.43（d、J=3.16Hz）、16.59、24.15、30.72（d、J=
2.01Hz）47.30、49.70、113.87（d、J=22.92Hz）122.91、123.01、132.18（d、J=5.66Hz
） 140.21（d、J=7.86Hz） 161.31（d、J=242.57Hz）、LC/MS（m/z M+1）192.1）、[α]D
（c=1、MeOH）、=-58.4。
(6) 1R,5S-(+)-1-(3-フルオロ、4-メチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒ
ドロクロリド
Figure 2015134786
 収率＝94％*粗；1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ1.00-1.09（m、1H）、1.36-1.44（m、1H
）、2.05-2.14（m、1H）、2.17（d、J=1.46Hz、3H）、3.32（d、J=11/13Hz、1H）、3.37-
3.47（m、2H）、3.63（d、J=11.13Hz、1H）、6.97（dd、J=7.81、1.85Hz、1H）、7.05（d
d、J=11.32、1.76Hz、1H）、7.20（t、J=8.15Hz、1H）、9.74（br. s.、1H）、13C NMR（
101MHz、DMSO-d6）δ14.44（d、J=3.16Hz）、16.54、24.13、30.71（d、J=2.11Hz、1C）4
7.34、49.73、113.89（d、J=22.91Hz）122.92（d、J=13.90Hz）、123.03、132.19（d、J=
5.75Hz） 140.19（d、J=7.86Hz） 161.31（d、J=242.57Hz）、LC/MS（m/z M+1）192.1）
、[α]D（c=1、MeOH）、＝+55.8。
(7) (7)〜(8)の代表的手順としての1S,5R-(-)-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェ
ニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の、上記実施例XIV B(7)に従って調製された(1R,2S)-(2-アミノメチル-2-(4
-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)シクロプロピル)-メタノール（2.35g、8.4mmol
）のジクロロメタン(DCE)50mLの溶液に、室温、窒素下で、注射器を用いて温度を40℃以
下に保ちながら、SOCl2を0.8mL（10.1mmoles、1.3当量）ゆっくり加えた。生じた反応液
を室温で2時間攪拌し、その後のTLC分析（SiO2プレート、CH2Cl2/MeOH/NH4OH（20:1:0.1
〜10:1:0.1））は出発材料を示さなかった。混合液は水125mLを用いて急冷し、CH2Cl2（7
5mL）で希釈して2〜3分間攪拌し、静置して層を分離した。有機層はH2O（75mL）で洗浄し
た。水層を一つにまとめ、10NのNaOHを用いてpH=10（pH試験紙）に塩基性化し、2x100mL
のCH2Cl2で抽出した。一つにまとめた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して油を得た
。油をMeOH（40mL）に溶解し、20mlの 2M HCl/Et2Oで処理し、真空で総体積〜5〜10mLに
濃縮して、30mLのEt2Oおよび5mLのヘプタンで希釈した。生じたスラリーを濾過し、35mL
の冷Et2Oで洗浄した。固体生成物を一晩乾燥させ（〜29mmHg、50℃）、白色の固体として
純粋生成物を1.8g（72％）得た。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.01-1.07（m、1H）、1.13-
1.18（m、1H）、1.77-1.85（m、1H）、3.19-3.33（m、3H）、3.42（d、J=11.13Hz、1H）
、5.10（br.s、2H）、7.29（dd、J~8.20、2.15Hz、1H）、7.42（d、J=8.40Hz、1H）、7.4
7（d、J=2.34Hz、1H）；13C NMR（101MHz、CDCl3）δ15.81、23.59、31.02、47.75、50.6
8、121.35、124.07、126.38、129.14（d、J=31.45Hz）、131.63（d、J=1.72Hz）、131.94
（d、J=0.96Hz）、132.21、137.50、LC/MS（m/z M+1 262.0）、[α]D（c=1、MeOH）、＝-
54.2。
(8) 1R,5S-(+)-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘ
キサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率＝43％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.17-1.26（m、1H）、2.03-2.11（m、J=6.64H
z、1H）、2.30-2.38（m、J=6.30、4.44Hz、1H）、2.87-2.98（m、J=2.15Hz、3H）、3.20-
3.29（m、1H）、3.31-3.41（m、1H）、3.89-4.00（m、1H）、4.09-4.18（m、1H）、7.28-
7.35（m、1H）、7.44-7.52（m、2H）、12.78（br.s.、1H）；13C NMR（101MHz、CDCl3）
δ15.95、23.64、31.02、47.75、50.68、121.35、124.07、126.51、129.12（d、J=31.45H
z）、131.62（d、J=1.72Hz）、131.96（d、J=0.96Hz）、132.21、137.50、LC/MS（m/z M+
1）262.0、[α]D（c=1、MeOH）、＝+58.3。
(9) 1S,5R-(-)-1-(4-クロロ-3-トリフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
ヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率＝68％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.16-1.27（m、J=7.52、7.52Hz、1H）、1.58-
1.69（m、1H）、1.91-2.04（m、1H）、3.49-3.69（m、J=5.47Hz、3H）、3.72-3.83（m、J
=11.03、5.76Hz、1H）、6.87-7.01（m、2H）、7.34（t、J=7.91Hz、1H）、9.86（s、1H）
、10.32（s、1H）；13C NMR（101MHz、CDCl3）δ16.14、23.91、30.99（d、J=1.82Hz）、
47.67、50.55、115.67（d、J=21.76Hz）、120.32（d、J=17.55Hz）、123.72（d、J=3.64H
z）、131.25、139.17（d、J=6.71Hz）、158.35（d、J=250.24Hz）、LC/MS（m/z M+1）212
.0、[α]D（c=1、MeOH）、＝-76.0。
(10) 1R,5S-(+)-1-(4-クロロ-3-トリフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率＝31％；1H NMR（400MHz、メタノール-d4）δ1.20（dd、J=6.54、4.90Hz、1H）、1
.26-1.32（m、1H）、2.17-2.24（m、1H）、3.51（d、J=11.53Hz、1H）、3.59-3.71（m、2
H）、3.76（d、J=11.35Hz、1H）、7.09-7.15（m、1H）、7.23（dd、J=10.48、2.15Hz、1H
）、7.43（t、J=8.05Hz、１H）；13C NMR（101MHz、メタノール-d4）δ15.34、23.74、30
.60（d、J=1.92Hz）、50.31、115.43（d、J=22.05Hz）、119.25（d、J=17.74Hz）、123.9
0（d、J=3.55Hz）130.79、140.30（d、J=7.09Hz）、158.16（d、J=247.84Hz）、LC/MS（m
/z M+1 121.0）、[α]D（c=1、MeOH）、＝+64.0。
(11) 1S,5R-(-)-1-(3-クロロ,4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒ
ドロクロリド
Figure 2015134786
 収率＝34％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.21（t、J=7.42Hz、1H）、1.59（dd、J=6.64
、4.88Hz、1H）、1.91-1.99（m、1H）、3.45-3.68（m、3H）、3.75（dd、J=11.23、6.15H
z、1H）、7.05-7.14（m、2H）、7.21-7.27（m、1H）、9.84（s、1H）、10.32（s、1H）；
13C NMR（101MHz、CDCl3）δ15.62、23.53、30.92、47.76、50.99、117.20（d、J=21.29H
z）、121.63（d、J=18.03Hz）、127.46（d、J=7.29Hz）、129.99、135.29（d、J=3.93Hz
）、157.58（d、J=249.76Hz）、LC/MS（m/z M+1 212.1）、[α]D（c=1、MeOH）、＝-42.8
。
(12) 1R,5S-(+)-1-(3-クロロ、4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
ヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率＝59％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.15-1.24（m、1H）、1.60（dd、J=6.54、4.7
8Hz、1H）、1.90-1.97（m、1H）、3.47-3.69（m、3H）、3.74（dd、J=11.27、6.10Hz、1H
）、7.04-7.12（m、2H）、7.21-7.26（m、1H）、9.81（br.s.、1H）、10.26（br.s.、1H
）；13C NMR（101MHz、CDCl3）δ19.22、27.40、34.82、51.77、54.96、121.04（d、J=21
.38Hz）、125.37（d、J=18.03Hz）、131.53（d、J=7.29Hz）、133.94、139.23（d、J=3.9
3Hz）、161.48（d、J=249.38Hz）、LC/MS（m/z M+1 212.1）、[α]D（c=1、MeOH）、＝+4
1.4。
D. 実施例XIV(C)(7)に示した代表的手段を用いた各種ナフチルおよびフェニル-3-メチル
-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの合成
(1) 1S,5R-(-)-1-(1-ナフチル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリ
ド
Figure 2015134786
 1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.22-1.31（m、1H）、2.14-2.21（m、1H）、2.45（d、J=6.
50Hz、1H）、2.91（d、J=4.76Hz、3H）、3.11-3.23（m、1H）、3.46-3.55（m、1H）、4.0
8（dd、J=11.07、5.31Hz、1H）、4.19-4.27（m、1H）、7.39-7.64（m、4H）、7.83（d、J
=8.14Hz、1H）、7.87-7.93（m、1H）、8.11-8.20（m、1H）、12.85（br.s.、1H）；13C N
MR（101MHz、CDCl3）δ15.05、22.11-22.56（m、1 C） 30.92、41.35、57.25-57.70（m、
1 C） 61.37、124.02、125.67、126.41、127.12、129.18、132.72、133.51、134.03、LC/
MS（m/z M+1 224.1）、[α]D（c=1、MeOH）、＝-60.6。
(2)1R,5S-(+)-1-(1-ナフチル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率＝58％；1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ0.93-1.03（m、1H）、2.01（br.s.、1H）、
2.14-2.25（m、1H）、2.79（s、3H）、3.19-3.34（m、1H）、3.89-4.01（m、1H）、7.48
（dd、J=8.10、7.22Hz、1H）、7.52-8.58（m、1H）、7.59（m、2H）、7.88（d、J=8.20Hz
、1H）、7.96（d、J=7.61Hz、1H）、8.16（d、J=8.40、1H）、11.30（br.s.、1H）；13C
NMR（101MHz、DMSO-d6）δ14.56、22.27、30.46、40.33、56.83、60.63、124.73、126.25
、126.65、127.29、128.92、129.41、132.98、134.02、 [α]D（c=1、MeOH）、＝+64.2。
(3) 1S,5R-(-)-1-(2-ナフチル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリ
ド
Figure 2015134786
 収率＝60％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.27-1.34（m、1H）、2.08-2.15（m、1H）、2
.29（dd、J=6.88、4.73Hz、1H）、2.92（d、J=4.69Hz、3H）、3.31-3.42（m、2H）、3.95
（dd、J=11.03、5.27Hz、1H）、4.18（dd、J=10.84、5.27Hz、1H）、7.20-7.27（m、1H）
、7.43-7.53（m、2H）、7.62（d、J=1.66Hz、1H）、7.74-7.85（m、3H）、12.64（br.s.
、1H）；13C NMR（101MHz、CDCl3）δ16.40、23.41、31.85、41.48、57.47、60.56、124.
70、126.19、126.52、126.99、127.73、127.90、129.08、132.69、133.43、135.34、LC/M
S（m/z M+1 224.1）、[α]D（c=1、MeOH）、＝-88.6。
(4) 1R,5S-(+)-1-(2-ナフチル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリ
ド
Figure 2015134786
 収率＝80％；1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ1.14-1.22（m、1H）、1.89（dd、J=5.91、5
.03Hz、1H）、2.17-2.24（m、1H）、2.81（d、J=4.49Hz、3H）、3.45-3.54（m、1H）、3.
60-3.69（m、2H）、3.95（dd、J=10.88、5.03Hz、1H）、7.35-7.53（m、3H）、7.76-7.89
（m、4H）；13C NMR（101MHz、DMSO-d6）δ16.13-16.48（m、1 C）24.17、31.18、40.32
、56.68、58.96-59.19（m、1 C）125.38、125.78、126.45、127.08、128.04、128.17、12
8.73、132.42、133.51、137.43、LC/MS（m/z M+1 210.1）、[α]D（c=1、MeOH）、＝+77.
8。
(5) 1S,5R-(-)-1-(3-フルオロ,4-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘ
キサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率＝63％；1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ1.01-1.09（m、1H）、1.76-1.84（m、1H）
2.05-2.12（m、1H）、2.17（d、J=1.37Hz、3H） 2.76（d、J=4.20Hz、3H） 3.38-3.53（m
、2H）、3.56（dd、J=10.98、4.83Hz、1H） 3.83（dd、J=10.93、4.88Hz、1H） 6.98（dd
、J=7.86、1.71Hz、1H）7.08（dd、J=11.32、1.56Hz、1H）7.19（m、1H）11.35（br.s.、
1H）；13C NMR（101MHz、DMSO-d6）δ ppm 14.44（d、J=3.1Hz）16.22、24.24、30.54（d
、J=1.2Hz）56.55、58.86、113.94（d、J=22.7Hz）122.96、123.19、132.18（d、J=5.7Hz
）139.95（d、J=7.8Hz） 161.32（d、J=242.8Hz）、LC/MS（m/z M+1 206.0）、[α]D（c=
1、MeOH）、＝-69.6。
(6) 1R,5S-(+)-1-(3-フルオロ,4-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘ
キサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率＝63％；1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ1.02-1.10（m、1H）、1.68-1.74（m、1H）
2.05-2.12（m、1H）、2.18（d、J=1.56Hz、3H） 2.77（d、J=4.30Hz、3H） 3.38-3.53（m
、2H）、3.58（dd、J=11.08、4.83Hz、1H） 3.84（dd、J=10.93、4.93Hz、1H）、6.98（d
d、J=7.81、1.76Hz、1H）7.08（dd、J=11.32、1.66Hz、1H）7.21（t、J=8.10Hz、1H） 11
.09（br.s.、1H）；13C NMR（101MHz、DMSO-d6）δ ppm 14.45（d、J=3.16Hz）16.22、24
.22、30.51、40.30、56.65、58.94、113.93（d、J=22.9Hz）123.05（d、J=3.26Hz）、123
.18、132.19（d、J=5.6Hz）、139.90（d、J=8.0Hz） 161.32（d、J=242.5Hz）、LC/MS（m
/z M+1 206.1）、[α]D（c=1、MeOH）、＝+48.0。
(7) １S.5R-(-)-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-メチル-3-アザビシク
ロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリドの合成
Figure 2015134786
 攪拌中の塩酸アミン（0.8g、3mmoles）のジクロロエタン（DCE）75mLの溶液に、室温、
窒素下で、ホルムアルデヒド（37％）2.1mL（28mmoles、9.2当量）、続いてナトリウムト
リアセトキシボロヒドリド2.98g（14mmoles）を加えた。生じた混合液を1〜2時間、室温
で攪拌し、その後LC/MS分析は所望生成物に対応する一つの主ピークを示した。混合液を2
0mLの1M NaOHを用いて急冷し、静置して層を分離した。水層を40mLのCH2Cl2で洗浄した。
一つにまとめた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過、濃縮して油を得た。該油をMeOH（5mL
）に溶解し、過剰量の2M HCl/Et2Oで処理した。15mLのEt2O／アセトニトリル／ヘプタン
（2:1:1）を追加して加えた。生じた検濁液を0〜5℃に冷却し、濾過し、生成物ケーキをE
t2O（10mL）で洗浄した。生成物を一晩乾燥（〜29mmHg、50℃）させて白色の固体として
純粋生成物を520mg（62％）得た。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.17-1.23（m、1H）、2.03
-2.09（m、1H）、2.33（dd、J=6.93、4.78Hz、1H）、2.92（d、J=4.59Hz、3H）、3.22-3.
31（m、J=9.18Hz、1H）、3.34-3.42（m、1H）、3.92（dd、J=11.03、5.27Hz、1H）、4.11
（dd、J=10.84、5.27Hz、1H）、7.31（dd、J=8.20、2.05、1H）、7.47（d、J=8.20Hz、1H
）、7.51（d、J=2.05Hz、1H）、12.74（br.s.、1H）；13C NMR（101MHz、CDCl3）δ15.76
-15.97（m、1 C） 23.64-23.81（m、1 C） 30.90-31.04（m、1 C） 47.56-47.70（m、1 C
）50.56-50.72（m、1 C）121.25-121.44（m、1 C）123.97-124.16（m、1 C）126.35-126.
74（m、1 C）129.01-129.41（m、1 C）、131,69、131.93、137.42、LC/MS（m/z M+1 276.
0）、[α]D（c=1、MeOH）、＝-60.2。
(8) 1R,5S-(+)-1-(4-クロロ,3-トリフルオロメチルフェニル)-3-メチル-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率80％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.17-1.25（m、1H）、2.03-2.10（m、1H）、2.3
3（dd、J=6.98、4.73Hz、1H）、2.92（d、J=4.69Hz、3H）、3.23-3.31（m、1H）、3.34-3
.44（m、1H）、3.92（dd、J=10.98、5.22Hz、1H）、4.11（dd、J=10.84、5.27Hz、1H）、
7.32（dd、J=8.30、2.05Hz、1H）、7.44-7.55（m、2H）、12.74（br.s.、1H）；13C NMR
（101MHz、CDCl3）δ16.31、23.59、31.04、41.35、57.16、60.04、121.34、124.06、126
.53（q、J=5.27Hz）、129.20（d、J=31.54Hz）、131.82、132.01、132.35（m）、LC/MS（
m/z M+1 276.1）、[α]D（c=1、MeOH）、＝+41.4。
(9) 1S,5R-(-)-1-(4-クロロ,3-トリフルオロメチルフェニル)-3-メチル-3-アザビシクロ
[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率81％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.10-1.27（1H）、1.97-2.07（m、1H）、2.29（
br.s.、1H）、2.91（s、3H）、3.19-3.39（m、2H）、3.90（br.s.、1H）、4.02-4.17（m
、1H）、6.91（d、J=7.81Hz、1H）、7.00（d、J=9.66Hz、1H）、7.35（t、J=7.71Hz、1H
）；13C NMR（101MHz、CDCl3）δ16.09-17.22（m、1 C） 23.85、31.04、41.65、57.32、
60.14、115.67（d、J=21.8Hz）、120.48（d、J=17.5Hz）、123.72、131.36、138.97、158
.37（d、J=250.3Hz）、LC/MS（m/z M+1 226.0）、[α]D（c=1、MeOH）、＝-79.8。
(10) 1R,5S-(+)-1-(4-クロロ,3-フルオロフェニル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘ
キサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率87％；1H NMR（400MHz、メタノール-d4）δ1.27（t、7.71Hz、1H）、1.47（dd、J=
6.78、4.83Hz、1H）、2.17-2.26（m、1H）、2.98（s、3H）、3.61（d、J=11.32Hz、1H）
、3.80（d、J=11.32Hz、1H）、4.03（d、J=11.23Hz、1H）、7.10-7.16（m、1H）、7.26（
dd、J=10.45、2.05Hz、1H）、7.43（t、J=8.10Hz、1H）；13C NMR（101MHz、メタノール-
d4）δ14.25、15.29、23.70、39.83、57.24、59.59、115.42（d、J=22.24Hz、1 C） 119.
36（d、J=17.74Hz、1 C） 123.87（d、J=3.64Hz、1 C） 130.81、140.03、158.16（d、J
=247.84Hz、1 C）、LC/MS（m/z M+1 226.0）、[α]D（c=1、MeOH）、＝+61.6。
(11) 1S,5R-(-)-1-(3-クロロ,4-フルオロフェニル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘ
キサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率78％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.03-1.16（m、1H） 1.84-2.01（m、2H） 2.84
（s、3H） 3.17-3.30（m、1H） 3.29-3.41（m、1H） 3.80（d、J=10.84Hz、1H） 3.97（d
、J=10.84Hz、1H） 6.97-7.11（m、2H） 7.18-7.29（m、1H）；13C NMR（101MHz、CDCl3
）δ15.88、18.47、23.27、30.72、40.96、57.26、60.30、117.17（d、J=21.4Hz）、121.
50（d、J=17.9Hz）、127.51（d、J=7.2Hz）、129.90、134.98（d、J=3.7Hz）、157.56（d
、J=249.8Hz）、LC/MS（m/z M+1 225.7）、[α]D（c=1、MeOH）、＝-46.2。
(12) 1R,5S-(+)-1-(3-クロロ,4-フルオロフェニル)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘ
キサンヒドロクロリド
Figure 2015134786
 収率59％；1H NMR（400MHz、CDCl3）δ1.14（t、J=7.81Hz、1H） 1.93-2.01（m、1H）
2.19（dd、J=6.74、4.69Hz、1H） 2.91（d、J=4.59Hz、3H） 3.23-3.32（m、1H） 3.37-3
.46（m、1H） 3.86（dd、J=10.88、5.12Hz、1H） 4.02（dd、J=10.84、5.17Hz、1H） 7.0
6-7.11（m、2H） 7.26-7.31（m、1H）；13C NMR（101MHz、CDCl3）δ15.83、23.43、30.9
1、41.26、57.23、60.20-60.54（m、J=0.6Hz）、117.26（d、J=21.3Hz）、121.61（d、J=
18.1Hz）、127.61（d、J=7.3Hz、130.00、135.14（d、J=3.9Hz）、157.61（d、J=249.9Hz
、157.63、LC/MS（m/z M+1 225.9）、[α]D（c=1、MeOH）、＝+60.5。
実施例XV
反応スキーム21を用いた1-アリール-4-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製
A. (±)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-(r/s)-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボ
ニトリルの調製
Figure 2015134786
 オーブンで乾燥させた500mLの三口丸底フラスコに、化合物3,4-ジクロロベンゾニトリ
ルおよびTHFを、アルゴン下で攪拌しながら加えた。溶液をドライアイス／MeCN浴中で-25
℃に冷却し、ナトリウムアミド5.3gを加えた。生じた黄色の懸濁液は、攪拌によりオレン
ジ色となり、2時間かけて室温まで温めた。茶色の混合液を-25℃に冷却し、エピクロロヒ
ドリンを10分間かけて滴下して加え、続いて二回目として、当量のナトリウムアミドを一
回で加えた。キツネ色の混合液を-25℃で攪拌し、8時間かけて15℃まで温めた。暗赤色の
混合液を（攪拌）しながら500mLの飽和塩化アンモニウムに加えた。有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで12時間乾燥させた。混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、乾燥し赤色の
油31gを得た。この半分をシリカゲル（250g）カラムにかけ、ヘキサンでまず溶出した。
その後10%EtOAcのヘキサン溶液まで、最終的には20％EtOAcヘキサン溶液まで極性を上げ
た。生成物の入ったチューブを一つにまとめ、濃縮し、高真空下で乾燥させてジアステレ
オマーの混合物として生成物を得た。収量：6.8g（42％）；LCMS；(+)ESI：m/z＝242[M]+
；；1H NMR（400MHz、CDCl3、掲載したsynイソマーに対応するピーク）δ7.43（m、2H、A
rH）、7.7.14（m、1H、ArH）、4.09（dd、1H、CHOH、J=12Hzおよび4.8Hz）、3.74（dd、1
H、CHOH、J=12Hzおよび8.4Hz）、2.73（bs、1H、OH）、1.91（m、1H、ArCCH2CH）、1.62
（m、2H、ArCCH 2 CH）。
B. (±)-1-アミノメチル-1-(3’,4’-ジクロロフェニル)シクロプロピル-(r/s)-2-メタ
ノールの調製
Figure 2015134786
 オーブンで乾燥させた500mLの三口丸底フラスコに、LAH（2.13g、0.056モル）およびジ
エチルエーテル（210mL）を加えた。混合液を氷浴で＜5℃まで冷却し、10分後に添加漏斗
を用いて、カルボニトリル（6.8g、0.028モル）のジエチルエーテル（90mL）の溶液を30
分かけて加え、その後内容物を氷浴温度で3時間攪拌した。反応スラリーを、25％当量のN
aOH溶液（5.5mL）を注意深く、ゆっくり加えて急冷し、氷浴温度で45分間攪拌した。水（
5mL）を加えて、内容物を濾過し、エーテルで洗浄した（2x50mL）。一つにまとめた濾過
物を減圧下で能塾し、高真空ポンプを使って一晩乾燥させ、無色の粘調な液体を得た。収
量：6.0g（87％）；LCMS；(+)ESI：m/z＝246[M]+；；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ7.50（d
、1H、ArH）、7.40（dd、1H、ArH）、4.32（dd、1H、CHOH）、3.43（d、1H、CH 2 N）、3.3
4（dd、1H、CHOH）、2.60（d、1H、CH 2 N）、1.71（m、1H、ArCCH2 CH）、0.94（dd、1H、A
rCCH 2 CH）、0.77（m、1H、ArCCH 2 CH）。
C. (±)-2-ヒドロキシメチル-1-(3’,4’-ジクロロフェニル)シクロプロピルメチル-(r/
s)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2015134786
 Boc無水物（5.91g、0.026モル）を一回で攪拌中のアミノアルコールの無水DCM（150mL
）溶液に加え、反応混合液を周囲温度、アルゴン下で4.5時間攪拌した。水（200mL）を反
応混合液に加え、有機層を分離した。有機層をブライン（100mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO
4）、濾過、濃縮して無色の液体としてN-bocアミノアルコールを得たが、これは放置され
て無色のガラス体となった。該物質は、これ以上精製せずに用いた。収量：9.0g（定量値
）；LCMS；(+)ESI：m/z＝368[M+Na]+。
D. (±)-4-オキソ-(3’,4’-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2015134786
 PDC（23g、0.06モル）を一回で攪拌中のN-bocアミノアルコールおよび分子篩（23g）の
無水DCM（200mL）溶液に加えた。生じた暗褐色の反応混合液を周囲温度、アルゴン下で3.
5時間攪拌した。反応混合液をジエチルエーテル（50mL）で希釈し、焼結漏斗を用いてCel
ite（登録商標）プラグを通し濾過し、ジクロロメタンで洗浄した（3X50mL）。暗褐色の
濾過物を濃縮し、粘調な茶色の液体を得て、これを約250gのシリカを用いたカラムクロマ
トグラフィーで精製した。カラムはまず100％ヘキサンで溶出し、勾配を9:1ヘキサン：Et
OAcに、次に8:2ヘキサン：EtOAcに変えた。生成物の入ったチューブをまとめ、濃縮し、
高真空ポンプで一晩乾燥させて所望生成物を得た。収量：4.1g；；LCMS；(+)ESI：m/z＝3
64[M+Na]+；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ7.43（d、1H、ArH）、7.36（d、1H、ArH）、7.09
（dd、1H、ArH）、4.03（dd、1H、CH2N）、3.91（d、1H、CH 2 N）、2.30（d、1H、ArCCH2C
H）、1.60（m、1H、ArCCH 2 CH）、1.54（s、9H、tert-Bu）、1.34（m、1H、ArCCH 2 CH）。
E. (±)-1-tert-ブチルオキシカルボニルアミノメチル-(r/s)-2-アセチル-1-(3’,4’-
ジクロロフェニル)-シクロプロパンの調製
Figure 2015134786
 メチルリチウム-エーテル（3.4mL、5.42mmole、1.6M）の溶液を、注射器を使って攪拌
中の、ドライアイス／アセトン浴温度に冷却されたN-boc（1.67g、4.7mmole）の無水THF
溶液に滴下して加えた。反応混合液を冷却しながら（＜-78℃）3時間攪拌し、次に周囲温
度まで温めた。反応混合液を1NのHCl水溶液（20mL）で急冷し、次に酢酸エチル（2x20mL
）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mL）で洗浄、乾燥（Na2SO4）、濾過
、濃縮して黄色の液体を得た。該化合物を、シリカ（〜100g）を用いた、10%EtOAc-ヘキ
サンおよびEtOAc-ヘキサンを20％に増加して溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し
た。所望分画を一つにまとめ、減圧して濃縮、乾燥させて所望生成物を得た。収量：1.17
g（70％）；LCMS；(+)ESI：m/z＝380[M+Na]+；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ7.39（m、2H、
ArH）、7.17（dd、1H、ArH）、4.50（bs、1H、NH）、3.52（m、2H、CH2N）、2.42（s、3H
、CH 3 ）、2.30（d、1H、ArCCH2CH）、1.66（m、1H、ArCCH 2 CH）、1.34（s、9H、tert-Bu
）、1.24（m、1H、ArCCH 2 CH）。
F. [1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-(1-ヒドロキシ-エチル)-シクロプロピルメチル]-カ
ルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2015134786
 上記実施例XV Eの生成物を50mLの丸底フラスコの中でメタノールに加え、Ar（g）下、
周囲温度で攪拌した。水素化ホウ素カリウムを滴下して加え、生じた懸濁液を一晩攪拌し
た。透明な溶液を得た。生じた溶液をEtOAc（10mL）および水（10mL）に分配した。水層
をEtOAc（2x10mL）で抽出し、一つにまとめた層をブライン（10mL）で洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウムで2時間乾燥し、濾過、減圧下で濃縮、1時間乾燥させて固体を得た。該
固体を20gのシリカの濾過パッドを用いて、4/1ヘキサン／EtOAc（v/v）、その後1/1ヘキ
サン／EtOAc（v/v）に切り替えて、主スポットとして集めて精製した。第二（所望の）ジ
アステレオマーを、不要のジアステレオマー、収率：0.321g、40％：および所望ジアステ
レオマー、収率：0.254g、32％を含め収集した；1H NMR、不要ジアステレオマー（300MHz
、CDCl3）δ7.34-40（m、2H、ArH）、7.15（m、1H、ArH）、4.93（bs、1H、NH）、3.50-6
1（m、3H、CH3）、3.25（m、2H、CH2N）、1.2-1.4（m、9H、tert-Bu）、0.95-1.0（m、1H
、ArCCH2）、0.54（m、1H、ArCCH2）；所望ジアステレオマー1-7：（300MHz、CDCl3）δ7
.37（d、1H、J=18Hz、ArH）、3.75（m、1H、ArH）、7.11（m、1H、ArH）、4.48（bs、1H
、NH）、3.78（m、3H、CH3）、3.57（m、1H、CH 2 N）、3.37（d、1H、J=5Hz、CH2N）、3.3
2（d、1H、J=5Hz、CHOH）、1.4（s、9H、tert-Bu）、1.23（m、1H、CH）、1.03（m、2H、
ArCCH2）。
G. (±)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-(r)-4-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの
調製
Figure 2015134786
 上記実施例XV Fの化合物をDCMに加え、Ar（g）下、攪拌しながら氷浴で冷却した。メタ
ンスルホニルクロリドを攪拌しながら10分間かけて滴下し、生じた懸濁液を一晩、周囲温
度まで温めた。生じた黄色の溶液を水（2x10mL）で洗浄し、DCM層を硫酸マグネシウムで
乾燥させた。混合液を濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この油を0.8mLのDCMに
溶解し、Ar（g）の下、氷浴中で冷却した。これにTFA0.8mLを加え、書うっじた溶液を周
囲温度で1時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、濃NaOHで急冷し、エーテル（2x10mL）
で抽出した。有機抽出物を一つにまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下
で濃縮した。油を2000ミクロンの調製プレートで先生し、10/1CHCl3/MeOH（v/v）で溶出
して所望の遊離塩基を得た。収率：0.030g 15％；LCMS；(+)ESI：m/z＝242[M+H]+（100）
；244［M+H]+（65）；UV（λmax=218）＝97％；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ3.72-36（m、
1H、ArH）、7.23-26（m、1H、ArH）、7.01-04（m、1H、ArH）、3.37（q、1H、J=7Hz、CHC
H3）、3.20-25（m、2H、CH2N）、1.55（m、1H、CHCH2）、1.22（m、3H、CHCH3）0.96（m
、2H、ArCCH2）；13C NMR（75MHz、CDCl3）δ130.3、129.3、126.7、55.7、50.7、32.4、
21.1、15.8。
H. (±)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-(r)-4-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの
調製
バイアルに上記実施例XV F由来の化合物130mg、ジエチルエーテル1mL、および2NのHCl
のジエチルエーテル溶液0.2mLを加えた。白色の沈殿が直ぐに出現し、懸濁液を室温で1時
間攪拌した。懸濁液を濾過し、集め、乾燥して白色の固体18mgを得た。LCMS(+)ESI：m/z
＝242[MH]+（100）；244［MH+2]+（65）；UV（λmax=218）＝95％；1H NMR（300MHz、MeO
H-d4）δ7.48-52（m、2H、ArH）、7.23-26（m、1H、ArH）、4.63（s(br)、2H、NH2）、3.
93（q、1H、J=7Hz、CHCH3）、3.68（m、2H、CH2N）、2.08（dd、1H、J=8Hz、5Hz、CHCH2
）、1.45（m、3H、CHCH3）、1.29（m、1H、CH）、1.16（m、2H、ArCCH2）。
実施例XVI
反応スキーム22を用いた1-アリール-4-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび1-
アリール-3,4-ジメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製
A. (±)-5-(3’,4’-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オンの調
製
Figure 2015134786
 TFA（7.5mL、96mmole）を、注射器を使って、10分間かけて、攪拌している、上記実施
例XV、Dに従い調製された無色のN-bocラクタム（4.1g、12mmole）の無水DCM（100mL）溶
液に、氷浴温度で滴下した。生じた明るい茶色の溶液を周辺温度で6時間攪拌した。反応
混合液を濃縮し、ジクロロメタン（100mL）に溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液（5
0mL）、ブライン（50mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）、濾過、濃縮して灰白色の固体を得
た。これを、高真空ポンプを使って一晩乾燥した。収量：2.7g（93％）；LCMS：(+)ESI：
m/z＝242[MH]+。
B. (±)-4-メチル1-(3’,4’-ジクロロフェニル)-2,4-デヒドロ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0
]ヘキサン-2-オンの調製
Figure 2015134786
 TMSCI（0.52mL、4.1mmole）のトルエン（2mL）溶液を、注射器を使って、氷浴中で冷却
された攪拌中のラクタム（0.9g、3.72mmole）およびトリエチルアミン（0.64mL、4.46mmo
le）の無水トルエン（12mL）溶液に加えた。生じた、白色に濁った溶液を50℃で4時間攪
拌し、次に氷浴で冷却した。混合物をCelite（登録商標）のプラグを通し、ヘキサン：ジ
エチルエーテル（1:1、10mL）で溶出して濾過し、更にヘキサン：ジエチルエーテル（1:1
、10mL）で洗浄した。一つに合わせた濾過物を高真空下で30分間濃縮および乾燥した。残
留物を無水ジメチルエーテル（10mL）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴を用いて約-3
0℃の温度に冷却した。MeLi（0.64mLｍ、4.46mmole）溶液を滴下し、-30℃（浴温度）で3
0分間攪拌し続けた。冷浴を取り除き、内容物を周囲温度で1時間攪拌した。塩化アンモニ
ウム水溶液（12mL中に0.5g）を加えて反応混合液を急冷し、中身を周囲温度で30分間攪拌
した。有機層を分離し、ブライン（25mL）で洗浄し、、乾燥（Na2SO4）、濾過、減圧下で
濃縮した。油を高真空下で2時間乾燥し、黄色の油を得た。該油を、シリカ（100g）を用
い、まずヘキサン：EtOAcで溶出し、徐々に極性を7:3、1:1、および2:8ヘキサン：EtOAc
に上げ溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。所望生成物を一つにまとめ
、減圧下で濃縮し、高真空で一晩乾燥させて生成物を得た。収量：0.6g（71％）；LCMS：
(+)ESI：m/z＝240[M]+。
C. (±)-トランス-4-メチル-1-(3',4'-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキ
サン
Figure 2015134786
 シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.24g、3.83mmole）を攪拌中のイミン（0.6g、2.5mmo
le）のエタノール（8mL）溶液に加えた。この混合液に、1.2MのCHl-エタノール（3.1mL、
3.83mmole）の溶液を滴下した。生じた白色の懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。反応混
合液を、ブライン（30mL）および2NのNaOH水溶液（3mL）の混合液に注ぎ込み、酢酸エチ
ル（3x20mL）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mL）で洗浄し、乾燥（Na
2SO4）、濾過、濃縮し、高真空下で乾燥させて明黄色の油を得た。該液体を、シリカ（10
0g）を用い、まず1％のMeOH-CHCl3で、徐々に極性を2％、3％、最終的に5％のMeOH-CHCl3
まで上昇させて溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。所望生成物の入っ
たチューブを一つにまとめ、濃縮し、高真空で乾燥させて無色の液体として生成物を得た
。収量：0.3g（47％）；1H NMR（300MHz、CD3OD）δ7.35（d、1H、J=8.4Hz、ArH）、7.28
（d、1H、J=2.1Hz、ArH）、7.06（dd、1H、J=8,1Hzおよび2.1Hz、ArH）、3.42（m、1H、-
CHCH3）、3.16（d、1H、J=11.4Hz、CH2N）、3.00（dd、1H、J=11.1Hz、0.6Hz、CH2N）、1
.73（m、1H、CHCH2）、1.14（d、3H、J=6.3Hz、CHCH3）、1.01（m、1H、ArCCH2）、0.76
（m、1H、ArCCH2）；13C NMR（300MHz、CDCl3）δ144.94、133.26、131.54、130.71、130
.05、127.95、56.35、53.58、33.74、32.82、17.36、13.02；LC-MS：（+）ESI：m/z＝242
[M]+（100）；UV（λmax=218）＝100％。
HCl-エーテル（2.0M、6.6mL、1.32mmole）の溶液を、攪拌中のアミン(0.16g、0.66mmol
e）の無水ジエチルエーテル（2mL）溶液に加えた。生じた白色の懸濁液を、周囲温度で30
分間攪拌した。反応混合液を濾過し、冷無水エーテル（5mL）で洗浄し、輝く白色の固体
を得て、更に高真空下に一定量まで乾燥させた。収量：0/.172g（94％）；1H NMR（300MH
z、CD3OD）δ7.49（m、2H、ArH）、7.23（dd、1H、J=8.4Hz、2.1Hz、ArH）、4.18（m、1H
、CHCH3）、3.71（d、1H、J=11.7Hz、CH2N）、3.62（dd、1H、J=11.7Hz、1.2Hz CH2N）
、2.22（m、1H、CHCH2）、1.44（d、3H、J=6.3Hz、CHCH3）、1.20（m、1H、ArCCH2）、0.
88（m、2H、ArCCH2）；LC-MS：(+)ESI：m/z＝242[M+]（100）；UV（λmax=218）＝100％
。
D. (±)-n-メチル-トランス-4-メチル-1-(3',4'-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.
1.0]ヘキサン
Figure 2015134786
 アミン（0.1g、0.41mmole）およびジイソプロピルエチルアミン（0.165mL、0.95mmole
）を無水DMF（1mL）に、周囲温度で30分間攪拌して溶解した。ヨードメタン（0.033mL、0
.54mmole）を加え、周囲温度で20時間攪拌し続けた。反応混合液を高真空下で1時間、濃
縮および乾燥させて半固体を得、これを、1%MeOH-EtOAcで溶出するシリカを用いたクロマ
トグラフィーで精製し、無色のガラス体として生成物を得た。収量：0.061g（58％）；1H
NMR（300MHz、CDCl3）δ7.40（d、1H、J=8.1Hz、ArH）、7.31（d、1H、J=2.1Hz、ArH）
、7.08（dd、1H、J=8.4Hz、2.1Hz、ArH）、3.36（d、1H、J=9Hz、CH2N）、2.74（m、1H、
CHCH3）、2.32（s、3H、CH3N）1.86（b、1H、ArCCH2CH）1.35（m、1H、ArCCH2）、1.16（
d、3H、J=6.3Hz、CHCH3）、0.73（m、1H、ArCCH2）；13C NMR（300MHz、CDCl3）δ144.9
、133.3、131.5、130.7、129.6、127.5、63.3、62.9、40.2、32.8、30.9、29.3、16.3、1
5.6；LC-MS：(+)ESI：m/z＝256[M+]（100）。
HCl-エーテル（2.0M、2.2mL、1.32mmole）の溶液をアミン（0.06g、0.23mmole）の無水
メタノール（2mL）の溶液に加え、周囲温度で30分間攪拌した。反応混合液を高真空下で
濃縮および乾燥し、灰白色の固体を得て、これを無水ジエチルエーテルを用いて粉砕し、
濾過し、冷無水エーテル（5mL）で洗浄、高真空下で乾燥して灰白色の固体を得た。収量
：0.030g（44％）；1H NMR（300MHz、CD3OD）δ7.49（m、2H、ArH）、7.21（dd、1H、J=8
.1Hz、2.1Hz、CHCH3）、3.98（m、2H、CH2N、CHCH3）、3.65（m、1H、CH2N）、2.93（s、
1H、CHCH2）、2.28（m、1H、CHCH3）、1.46（d、3H、CHCH3、J=6.3Hz）、1.23（m、1H、A
rCCH2）、0.89（m、1H、ArCCH2）；LC-MS：(+)ESI：m/z＝256[M+]（100）；UV（λmax=21
8）＝100％。
実施例XVII
反応スキーム23を用いた1-アリール-2-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび1-
アリール-2,3-ジメチル-3-アザ-ビシクロ［3.1.0］ヘキサンの調製
A. (±)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オンの調製
Figure 2015134786
 1(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオンおよびトルエ
ンを500mLの丸底フラスコの中で合わせ、氷浴中で冷やしながらAr（g）下で10分間攪拌し
た。添加漏斗を使ってRed-Al（登録商標）を数分間かけて滴下して加えた。添加終了後、
氷浴を取り除き、反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合液を氷浴で冷却し、5NのNa
OHを150mL注意して加えた。相を分離し、水相をトルエン（2x100ml）、DCM（3x100mL）で
抽出し、有機層を一つにまとめた。有機層をブライン（200mL）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで8時間乾燥した。混合物を濾過し、真空で濃縮、乾燥させて暗褐色の半固体を5g得た
。該半固体を20%EtOAcのヘキサン溶液を用い、極性を30%EtOAc、最終的に50％EtOAcまで
上げて溶出するシリカゲルカラムを使って精製した。生成物を含有する所望分画を一つに
まとめ、濃縮し、乾燥させて明黄色の固体を得た。収量：2.0g 30％；LCMS (+)ESI：m/z
＝242[M+]；m/z[M+Na]+；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ7.52（d、1H、ArH）、7.39（d、1H
、ArH）、7.28（dd、1H、ArH）、6.02（bs、1H、NH）、3.64（dd、1H、NHCH2）、3.40（d
、1H、NHCH2）、2.28（m、1H、NHCH2CH）、1.50（dd、1H、ArCCH2）、1.26（m、1H、ArCC
H2）。
B. (±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸te
rt-ブチルエステルの調製
Figure 2015134786
 50mLの丸側フラスコに1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-
オン、スターラーバー、トリエチルアミン、DMAP、およびDCMを加えた。生じた茶色の懸
濁液をAr（g）の下で攪拌し、これにDCM4.1mLにジ-tert-ブチルジカルボナートを溶かし
た溶液を10〜15分間かけて滴下し加えた。懸濁液は1時間以内に溶液となり、一晩連続し
て攪拌した。溶液をイソプロピルアミンで急冷し、室温で1時間攪拌した。有機溶液を0.5
NのHCl（25mL）、水（25mL）、およびブライン（25mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで1時間乾燥し、濾過、濃縮し、乾燥させた。茶色のタールを20mLのヘキサンで処
理し、冷凍庫の中で24時間置いた。生じた固体を周囲温度まで温め、ヘキサンを使って粉
砕した。生じた粉末を真空濾過して集め、高真空下で24時間乾燥させて粉末を得た。収量
：1.21g 43％；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ7.50（d、1H、J=1.8Hz、ArH）、7.39（d、1H
、J=9.0Hz、ArH）、7.24-28（m、1H、ArH）、3.91（dd、1H、J=5.4Hz、CHCH2）、3.79（d
、2H、J=9.0Hz、CH2N）、1.45-1.58（m、10H、tert-Bu、ArCCH2）、1.30（t、1H、J=4.8H
z、ArCCH2）。
C. (±)-[2-アセチル-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)]-シクロプロピルメチル]-カルバミン
酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2015134786
 火炎乾燥した10mLの丸底フラスコに、2mLのエーテルに1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オ
キソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸t-ブチルエステルを含む溶液と、1mL
のTHFをAr（g）の下で加えた。溶液をドライアイス／アセトン浴中で攪拌しながら冷却し
た。MeLiの溶液を滴下して加え、生じたオレンジ色の混合液を-78℃で3時間攪拌した。溶
液を周囲温度まで温めて、15mLの1N HClで急冷した。有機層をEtOAc（2x20mL）で抽出し
、一つにまとめた層をブライン（20mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで2時間乾
燥させ、濾過、減圧下で濃縮、1時間乾燥させて茶色の油を1.1g得た。油をシリカのフィ
ルターパッドにかけ100/1（v/v）CHCl3/MeOHで溶出して精製した。所望する分画を集め、
減圧下で濃縮し、乾燥させて黄色の油を得た。収量：0.659g 52％；1H NMR（300MHz、CD
Cl3）δ7.46（d、1H、J=2.1Hz、ArH）、7.39（d、1H、J=5.4Hz、ArH）、7.20（dd、1H、J
=5.4、2.1Hz、ArH）、4.73（m、1H、NH）、3.41（m、1H、CH2N）、3.15（m、1H、CH2N）
、2.04（s、3H、CH3）、1.80（m、1H、CHCH2N）、1.45-1.58（m、9H、tert-Bu）、1.20（
dd、2H、J=4.5Hz、ArCCH2）。
D. (±)-[2(3,4-ジクロロ-フェニル)-(r/s)-2-(1ヒドロキシ-エチル)-シクロプロピルメ
チル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2015134786
 (±)-[2-アセチル-2-(3,4-ジクロロフェニル)]-シクロプロピルメチル]-カルバミン酸t
ert-ブチルエステルを、50mLの丸底フラスコの中でメタノールに加えて、Ar（g）下、周
囲温度で攪拌した。水素化ホウ素カリウムを少量ずつ加えて、懸濁液を一晩攪拌した。生
じた懸濁液をEtOAc（10mL）および水（10mL）の間で分配した。水層をEtOAc（2x10mL）で
抽出し、一つにまとめた層をブライン（10mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで2
時間乾燥し、減圧下で濃縮し、1時間乾燥させて白色の粘調な固体を0.523g得た。固体を
、シリカのフィルターパッドにかけ4/1ヘキサン/EtOAc（v/v）、次に6/4ヘキサン/EtOAC
（v/v）に切り替えて溶出し、主要スポットを集めて精製した。第二（別の）ジアステレ
オマーは、白色の固体であった。収量：0.120g 18％；1H NMR：所望ジアステレオマー（
300MHz、DMSO-d6）δ7.50-53（m、2H、J=2.1Hz、ArH）、7.22-24（dd、1H、J=9.0Hz、J=1
.8Hz、ArH）、6.91（bs、1H、OH）、4.26（m、1H、NH）、3.50（m、1H、CH2N）、3.32（m
、1H、CH2N）、3.26（m、3H、CH3）、1.40（s、9H、tert-Bu）、1.02（m、2H、ArCCH2）
、0.55（m、1H、CHCH2N）；不要ジアステレオマー（未表示）：（300MHz、CDCl3）δ7.57
（m、1H、ArH）、7.50（d、1H、J=8.1Hz、ArH）、7.31（dd、1H、J=8.4、J=1.8Hz、ArH）
、7.11（bs、1H、OH）、4.63（d、1H、J=3.3Hz、NH）、3.46（m、1H）、3.33（s、3H）、
3.12（m、2H）、1.38（s、9H、tert-Bu）、1.30（m、1H）、0.85（d、2H、J=6.0Hz、ArCC
H2）、0.78（m、1H、CHCH2N）。
E. (±)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-(r/s)-2-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
ヒドロクロリドの調製
Figure 2015134786
 (±)-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-(R/S)-2-(1-ヒドロキシエチル)-シクロプロピルメチ
ル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをDCMおよびトリエチルアミンに加えて、、Ar（g
）下で攪拌しながら氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリドを攪拌しながら10分間
かけて滴下して加え、生じた懸濁液を周囲温度まで一晩温めた。生じた黄色の溶液を水（
2x10mL）で洗浄し、DCM層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合液を濾過し、減圧下で
濃縮して黄色の油を得た。この油を0.8mLのDCMに溶解し、Ar（g）下、氷浴中で冷却した
。これにTFAを0.8mL加えて、生じた溶液を周囲温度で1時間攪拌した。溶液を減圧下で濃
縮し、濃NaOHで急冷、エーテル（2x10mL）で抽出した。有機抽出物を一つにまとめ、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。油を、シリカのフィルターパッド
にかけ10/1CHCl3/MeOH（v/v）で溶出して、所望の遊離塩基を得た。収量：0.065g 30％
；LCMS (+)ESI：m/z＝242[M+H] +（100)；；UV（λmax=218）＝95％； 1H NMR（300MHz、
CDCl3）δ7.29-32（m、2H、ArH）、7.06（dd、1H、J=8.1Hz、J=2.1Hz、ArH）、4.36（s、
1H、NH）、3.53（q、1H、J=6.6Hz、CHNH）、3.28（dd、1H、J=11Hz、J=3.0Hz、CH2NH）、
3.00（d、1H、J=11Hz、CH2NH）、1.81（q、1H、J=4Hz、CHCH3）、1.01（t、1H、J=5Hz、A
rCCH2）、0.91（d、3H、J=7Hz、CH3）、0.68（dd、1H、J=8Hz、5.4、ArCCH2）；13C NMR
（75MHz、CDCl3）δ140.9、132.0、121.2、130.3、130.0、128.9、57.6、46.1、37.0、22
.2、18.9、15.6。
塩酸塩を調製するために、遊離塩基32mg、ジエチルエーテル1mL、および2NのHClのジエ
チルエーテル溶液0.2mLをバイアルに加えた。白色の沈殿が直ぐに出現し、懸濁液を周囲
温度で1時間攪拌した。懸濁液を濾過し、乾燥させて淡黄色の固体27mgを得た。LCMS（＋
）ESI：m/z=242〔M+H〕+（100）；UV（λmax=218）=95％；1HNMR（300MHｚ、MeOH-d４）
δ：7.60（d、1H、J=2Hz、ArH）、7.52（d、1H、J=8Hz、ArH）、7.33（dd、1H、J=8Hz、A
rH）、4.16（ｑ、1H、J=7Hz、NH）、3.74（dd、1H、J=11Hz、J=4Hz、CHNH２）、3.46（d
、1H、J=11Hz、CH２NH2）、2.34（q、1H、J=5Hz、CHCH2）、
1.21（m、1H、ArCCH2）、1.14（d、3H、J=7Hz、CH3）、1.01（m、1H、ArCCH2）。
F. (±)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-(r/s)-2,3-ジメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキ
サンの調製
Figure 2015134786
 乾燥した5mLの丸底フラスコに、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-(R/S)-2-メチル-3-ア
ザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ヒューニッヒ塩基、およびDMFをAr（g）下で攪拌しながら
加えた。メチルヨードは、攪拌しながら5分間かけて滴下して加え、生じた溶液を周囲温
度の下で一晩攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、乾燥させた後に精製した。不純物の除去
に失敗した残留物はHPLCで精製した。これを20/1 CHCl3/MeOH（v/v）で溶出する調製TLC
プレートを用いて更に精製した。所望のバンドを集め、CHCl3/MeOHで抽出し、濾過後に濃
縮して所望の遊離塩基を得た。収量：0.005g 15％；LCMS（+）ESI：m/z=256[MH]+（100
）；258[MH+2]+；（65）；1HNMR（300MHz、CDCl3）δ：7.33（d、H、J=12Hz、ArH）、7.3
2（d、1H、J=2Hz、ArH）、7.08（dd、1H、J=9Hz、J=2Hz、ArH）、3.31（q、1H、J=6Hz、C
HNH2）、2.83（s、2H、CH2N）、2.32（s、3H、NCH3）、1.79（m、1H、CH2CH）、1.40（t
（br）、1H、ArCCH2）、0.73（d、3H、J=7Hz、CHCH3）、0.60（dd、2H、J=8Hz、4Hz、ArC
CH2）；13CNMR（75MHz、CDCl3）δ：131.2、130.1、128.9、61.1、53.8、36.5、21.9、18
.4、11.6。
実施例XVIII
反応スキーム24を用いた1-アリール-2-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび1-
アリール2,3-ジメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの調製
A. (±)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-エ
ンの調製
Figure 2015134786
 オーブンで乾燥させた25mLの三口丸底フラスコに、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-
アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オン、トリエチルアミンのトルエン溶液6.6mLをAr（g
）下で攪拌しながら加えた。TMSClのトルエン溶液1.1mLを数分間かけて滴下して加えた。
混合液を40℃で4時間加熱し、次に表浴中で4℃まで冷却し、それにヘキサン／エーテル（
1/1、v/v）を6.6mL加えた。混合液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮し、高真空下で2時間
乾燥させて中間体770mgを得て、これを次の段階に用いた。火炎乾燥した10mLの丸底フラ
スコにスターラーバーを入れ、Ar（g）をパージし、ドライアイス／MeCN浴で-30℃に冷却
した。フラスコにメチルリチウムを加え、これに中間体のジエチルエーテル溶液2.85mLを
10分間かけて加えた。生じた黄色の溶液を-20〜-25℃で30分間攪拌し、次いで周囲温度で
1時間攪拌した。混合液を、146mgの塩化アンモニウムを含む4.9mLの水に注ぎ入れ、30分
間攪拌した。層を分離して、有機層をブライン（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで1時
間乾燥させた。混合液を濾過し、減圧下で濃縮、高真空下で乾燥して黄色の油を得た（48
8mg）。油をシリカ（12g）を用いたフィルターパッドでクロマトグラフィーにかけ、50/1
のCHCl3/MeOH（v/v）で溶出した。所望分画を集め、濃縮し、乾燥させて黄色の油として
所望化合物を得た：収量：0.409g 52％；LCMS（＋）ESI：m/z=240[NH]+（100）、242[MH
+2]+（60）；UV（λmax=218）=
95％；1HNMR（300MHz、CDCl3）δ：7.40（d、1H、J=8Hz、ArH）、7.35（d、1H、J=2Hz、A
rH）、7.10（dd、1H、J=8Hz、J=2Hz、ArH）、4.09（m、1H、CH2N）、3.80（d、1H、CH2N
）、2.09(m、1H、CH2CH)、1.92(m、3H、CH3)、1.44（dd、1H、J=12Hz、4Hz、ArCCH2）、0
.60（t、1H、J=4Hz、ArCCH2）。
B. (±)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-(r/s)-2-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
-2-エンの調製
Figure 2015134786
 乾燥させ、Ar（g）をパージした25mLの丸底フラスコに、実施例XVIII Aの生成物およびEt
OHを加えた。混合液を室温で5分間攪拌し、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え
、続けて1.25NのHClのメタノール溶液を10分間かけて滴下して加えた。生じた混合液を周
囲温度で2時間攪拌した。溶液をブライン／2N NaOH（20mL/1.5mL）の混合液に加え、EtOA
c（3x20mL）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン（10mL）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで1時間乾燥させた。混合液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮、高真空下で乾燥
させて、灰白色のワックスを435mg得た。該ワックスを20gのシリカ（230〜400メッシュ）
を用いて精製し、50/1および10/1までの勾配を付けたCHCl3/MeOH（v/v）で溶出した。2セ
ットの所望する分画を集めた：それぞれを減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥した。頂部セ
ット：黄色の油、収量：0.154g 37％；（+）ESI：m/z=242[MH]+（100）、244[MH+2]+（6
5）；UV（λmax=218）=99％；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ：7.36（d、H、J=5Hz、ArH）、
7.34（d、1H、J=1Hz、ArH）、7.11（dd、1H、J=9Hz、J=2Hz、ArH）、3.41（q、1H、J=6Hz
、CH2N）、3.17（dd、1H、J=12Hz、3Hz、CH2N）、2.99(d、1H、J=12Hz、CHCH3)、1.55(m
、1H、CH2CH)、1.08（d、3H、J=6Hz、CH3）、0.77-0.87（m、2H、ArCCH2）；13C NMR（75
MHz、CDCl3）δ：131.2、130.1、128.9、61.1、53.8、36.5、21.9、18.4、11.6；底部セ
ット：白色の固体、収量：0.141g 35％；LCMS（+）ESI：m/z=242[MH]+（100）、244[MH+
2]+（65）；UV（λmax=218）=99％；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ：7.41（d、H、J=8Hz、A
rH）、7.36（d、1H、J=2Hz、ArH）、7.12（dd、1H、J=9Hz、J=2Hz、ArH）、3.75（q、1H
、J=6Hz、CH2N）、3.44（m、1H、J=6Hz、CH2N）、3.33(d、1H、J=8Hz、CHCH3)、1.75(q、
1H、J=4Hz、CH2CH)、1.30（d、3H、J=3Hz、CH3）、1.10（m、2H、ArCCH2）；13C NMR（75
MHz、CDCl3）δ：139.0、132.6、131.3、130.7、130.6、128.3、60.5、47.6、36.0、24.9
、14.4、9.8．
塩酸塩の調製
頂部セット：バイアルに、上記の頂部セット分画から得た黄色の油50mg、ジエチルエー
テル0.5mL、および2NのHClのジエチルエーテル0.12mLを加えた。直ちに白色の沈殿が現れ
、懸濁液を周囲温度で1時間半攪拌した。懸濁液を濾過し、集め、乾燥させて白色の固体
を55mg得た。
下部セット：バイアルに、上記の下部セット分画から得た白色の固体52mg、ジエチルエ
ーテル1.0mL、および2NのHClのジエチルエーテル0.12mLを加えた。EtOH（0.5mL）を加え
て、均一な溶液を得た。直ぐに白色の沈殿が現れ、懸濁液を周囲温度で1時間半攪拌した
。懸濁液を濾過し、集め、乾燥させて白色の固体を40mg得た。
LCMS頂部セット：（+）ESI：m/z=242[MH]+（100）、244[MH+2]+（65）；UV（λmax=254
）=95％；底部セット：（+）ESI：m/z=242[MH]+（100）、244[MH+2]+（65）；UV（λmax=
254）=95％。
1H NMR頂部セット：（300MHz、DMSO-d6）δ：7.69（d、1H、J=2Hz、ArH）、7.61（d、1
H、J=8Hz、ArH）、7.33（dd、1H、J=8Hz、J=2Hz、ArH）、4.00（m、1H、CHCH3）、3.56（
m、1H、CH2N）、3.26(m、1H、CH2N)、1.90(m、1H、CH2CH)、1.15-22（m、4H、CH3、ArCCH
2）、1.01（m、1H、ArCCH2）；底部セット：（300MHz、DMSO-d6）δ：7.69（d、1H、J=2H
z、ArH）、7.61（d、1H、J=8Hz、ArH）、7.33（dd、1H、J=8Hz、J=2Hz、ArH）、4.00（m
、1H、CHCH3）、3.56（m、1H、CH2N）、3.26(m、1H、CH2N )、1.90(m、1H、CH2CH)、1.15
-22（m、4H、CH3、ArCCH2）、1.01（m、1H、ArCCH2）。
C. (±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-(r/s)-2,3-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン
Figure 2015134786
 オーブンで乾燥させ、Ar（g）をパージした丸底フラスコに、上記実施例XVIII Bに記載
の頂部セット分画から得た黄色の油、または底部セット分画から得た白色の固体のDMF溶
液およびヒューニッヒ塩基を加えた。これにMeIを、攪拌しながら滴下して加えた。生じ
た黄色の混合液を周囲温度で一晩攪拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を
取り除き、残留物を1.0mLの95％EtOHで処理した。フレーク状の白色の結晶／沈殿を真空
濾過によって集め、高真空下で乾燥させた。化合物（頂部セット由来）の性質：結晶、収
量：0.080g 79％；化合物（底部セット分画由来）の性質：結晶、収量：0.042g 40％。
LCMS
頂部セット：（+）ESI：m/z=256[MH]+（100）、258[MH+2]+（65）；UV（λmax=218）=9
9％；底部：（+）ESI：m/z=256〔MH〕+（100）、258〔MH+2〕+（65）；UV（λmax=218）=
99％
1H NMR
頂部セット：（300MHz、CDCl3）δ：7.45（d、1H、J=9Hz、ArH）、7.40（m、1H、ArH）
、7.14（dd、1H、J=9Hz、J=1Hz、ArH）、4.07（dd、1H、J=25Hz、J=6Hz、CH2N）、3.77（
q、2H、CH2N、CHCH3）、2.88(d、3H、J=5Hz、NCH3)、2.29(m、1H、CHCH2)、1.89（q、1H
、J=5Hz、ArCCH2）、1.56-65（m、3H、CHCH3）、1.24（t、1H、J=8Hz、ArCCH2）；底部セ
ット：（300MHz、CDCl3）δ：7.43（d、1H、J=9Hz、ArH）、7.4（d、1H、J=2Hz、ArH）、
7.14（dd、1H、J=9Hz、J=2Hz、ArH）、4.06（d、1H、J=11Hz、CH2N）、3.77（m、1H、CHC
H3）、3.30(m、1H、CHCH3)、2.88(s、3H、NCH3)、2.30（m、1H、CHCH2）、1.88（q、1H、
J=4Hz、ArCCH2）、1.63（d、3H、J=7Hz、CHCH3）、1.23（t、1H、J=8、ArCCH2）．
13C NMR
頂部セット：（75MHz、MeOH-d4）δ：139.6、132.4、132.1、130.3、70.2、58.8、39.6
、37.1、23.4、12.3、11.3
塩酸塩の調製
底部セット：バイアルに、上記実施例XVII Bに記載した底部セット分画から得た白色の
固体47mg、ジエチルエーテル1.0mL、および2NのHClのジエチルエーテル溶液0.12mLを加え
た。EtOH（0.5mL）を加えて均一な溶液を得た。直ぐに黄色の沈殿が現れ、懸濁液を周囲
温度で1時間半攪拌した。懸濁液を濾過し、集め、乾燥させて黄色の固体を40mg得た。LCM
S底部セット：（+）ESI：m/z=256[MH]+（100）、258[MH+2]+（65）；UV（λmax=218）=99
％；1HNMR 底部セット：（300MHz、MeOH-d4）δ：7.68（m、1H、ArH）、7.54（d、1H、J=
8Hz、ArH）、7.40（m、1H、ArH）、3.97（q、1H、J=6Hz、CH2N）、3.76（m、1H、CH2N）
、2.99(m、3H、NCH3)、2.0(m、1H、CHCH3)、1.37（d、3H、J=9Hz、CHCH3 ）、1.30（t、1
H、J=5Hz、ArCCH2）、1.21（m、1H、ArCCH2）
実施例XIX
モノアミン神経伝達物質取込に関する本発明の例示的化合物の効果
本発明の例示的化合物の、ノルエピネフィリン（NE）、ドーパミン（DA）、およびセロ
トニン（5-HT）の細胞取込への作用を、以下に参照する、既に報告されている技術を用い
て、各種ラット脳領域からのシナプトソーム標本について試験した。

Figure 2015134786
脳全体は、正常ラットから得た。シナプトソーム標本は、テフロン（登録商標）−ガラ
スホモジェナイザーを用いて、10倍量（w/v）の0.32Mショ糖（0〜4℃）の中で脳全体（5-
HT）、線条体（DA）、または脳下垂体（NE）から作成した。次にホモジェネートを1000xg
で10分間遠心分離した。上清を保持して、23000gで20分間遠心分離した。生じた沈殿物を
、200倍体積量の0.32Mのショ糖の中で、テフロン（登録商標）−ガラスホモジェナイザー
を用いて軽く懸濁させた（0〜4℃）。この標本の一部（250μL）を、0.2μCi/mLの[3H]5-
HT、[3H]DA、または[3H]NE、200μLの試験化合物（最終濃度が100nM、300nM、1μM、10μ
M、30μM、または100μMになるような）、およびKrebs-Ringer重炭酸緩衝液1mL（pH7.4）
と共にチューブに加えた。混合液を15（DAおよび5-HT取込み）または20（NE取込み）分間
、37℃でインキュベーションした。この期間終了時に、Whatman GF/Cガラスファイバーフ
ィルターで素速く濾過し、アッセイを終了した。フィルターを、4mlのKrebs-Ringer重炭
酸緩衝液（0〜4℃）で3回濯ぎ、フィルター上に保持された放射活性を、液体シンチレー
ションスペクトロメトリーを使って測定した。
各アッセイは、上記に引用した各刊行物の記載通りに、次のパラメータ／試薬／条件で
実施した。
Figure 2015134786
各実験では、それぞれの参照化合物を試験化合物と同時に試験し、アッセイの安定性を
評価した。試験は複数の濃度で行った（IC50値を決定するため）。アッセイは、標準作業
手順書に従って、安定性判定基準を満たした時に有効と判断された。
これら取込阻害アッセイの結果を以下に、試験化合物存在時に得られた、コントロール
値に対するパーセントとして示す。結果と一緒に、個々の値および平均値を示す。IC50値
（コントロール値の半最大阻害を引き起こす濃度）は、ヒルの曲線適合式（Hill equatio
n curvee fitting）を用いた阻害曲線の非線形回帰分析によって決定された。
Figure 2015134786
Figure 2015134786
Figure 2015134786
Figure 2015134786
Figure 2015134786
Figure 2015134786
前記結果から、本発明の新規1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生ずるため
にアリールおよびアザ置換基を様々に変更することによって達成される生物活性の変化に
ついては、非常に多様であることが容易に認識でき−それにより、任意の一種類のトラン
スポーターに対する絶対効力も大きく変化する可能性があり、かつ例示の化合物の間で異
なるパターンをとることが容易に認識できる。効力比の劇的変化は、例示の、多重アリー
ル置換化合物、ならびに複合多重アリール−アザ置換化合物で証明された。ドーパミン、
セロトニン、およびノルエピネフィリン輸送に影響する神経伝達物質取込阻害について効
力比が多様であることは、本発明の、各種新規化合物に豊富かつ異なる治療的可能性をも
たらした。本明細書の中で、本発明の例示的化合物によって証明された効力の絶対変化お
よび効力「比」の変化は共に、当業者による合理的に成功予想により予想されたものでも
予測可能なものもなかった。
表3に示したデータは、多重アリール置換化合物、および複合多重アリール−およびア
ザ−置換化合物は、ノルエピネフィリン、および／またはセロトニン、および／またはド
ーパミン取込の強力な（nM）インヒビターであることを証明している。このように、本発
明の化合物および関連組成物、ならびに方法は、哺乳動物被験体での生体アミン輸送を調
整するための、神経学的に活性なツールを提供する。これら被験体としては、in vitroま
たはex vivoの哺乳動物細胞、細胞培養、組織培養、または器官外植片、ならびに不安症
、もしくは抑鬱のような神経精神障害を含む中枢神経系（CNS）障害を示すか、またはそ
の発症リスクが高いヒトおよび他哺乳動物個体が上げられる。
ある態様では、本発明の多重アリール置換または複合多重アリール−およびアザ−置換
1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む、神経学的に活性な組成物は、哺乳動
物被験体でのノルエピネフィリンの細胞取込を阻害するのに有効である。別の態様では、
これらの組成物は、哺乳動物におけるセロトニンの細胞取込を効果的に阻害するだろう。
本発明の他の組成物は、哺乳動物被験体におけるドーパミンの細胞取込を阻害するのに有
効であろう。
前記実施例で描かれた様に、本発明の更なる神経生物学的活性組成物は、哺乳動物被験
体の複数の生体アミン神経伝達物質の取込み、例えばノルエピネフィリンとセロトニン、
ノルエピネフィリンとドーパミン、またはセロトニンとドーパミンの細胞取込みの阻害に
有効であろう。追加の実施対応では、本発明の組成物は、哺乳動物被験体におけるノルエ
ピネフィリン、セロトニン、およびドーパミンの細胞取込みの阻害に有効である。
更に詳細な態様では、表3に示す結果で例示される様に、本発明の神経生物学的活性組
成物は、驚くべきことに哺乳動物被験体において、ノルエピネフィリン、セロトニン、お
よびドーパミンから選択される二種類または三種類の生体アミンの細胞取込を、影響範囲
の複数の標的生体アミンを「不均一」に阻害する。本発明の例示的化合物について、本明
細書で実証された、明瞭に識別される二重および三重の再取込み阻害活性プロフィールは
、多重置換化合物、および複合多重アリール−およびアザ−置換化合物の強力、且つ予測
不能な性質を例証し、かつ本開示の教示によって、多様なCNS障害の治療を目的として、
本発明に含まれる追加の治療的使用を満たす明瞭な活性プロフィールを有する本発明の他
の置換1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成、選択、および使用できること
を証明している。
例示的態様では、本発明の化合物が仲介する差異的な再取込阻害は、全三種の神経伝達
物質、即ちノルエピネフィリン、ドーパミン、およびセロトニンそれぞれについての再取
込み阻害活性プロフィール／比率について、表3に例示した、次のおおよその阻害プロフ
ィール／比率：（2:1:1）；（3:10:1）；（2:5:1）；（12:1:5）；（15:1:12）；（3:8:5
）；（2:4:1）；（3:1:2）；および（2:4:1）から選択される再取込み阻害プロフィール
／比率をもたらした。これらの値は概数であるが、それらは、当業者によって容易にに決
定できるものとして、計測可能な形でin vivoでの差異取込み阻害プロフィール／比率と
相関するだろう。
関連態様では、本発明の神経生物学的活性組成物は、二種類または三種類の生体アミン
神経伝達物質の細胞取込みを、例えば同一の組成物が一種類または複数種類の神経伝達物
質の取込を阻害する効力に比べて2〜10倍阻害することによって、ノルエピネフィリン、
セロトニン、およびドーパミンを含む神経伝達物質群の少なくとも一つのメンバーの取込
みを不均等に阻害する。例示的態様では、多重アリール置換、または複合多重アリール−
およびアザ-置換1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを含む本発明の組成物は、
セロトニンの細胞取込を、同一組成物によるノルエピネフィリン、ドーパミン、またはノ
ルエピネフィリンとドーパミン両方の取込の阻害に比べて、少なくとも約2倍、3倍、5倍
、10倍、またはそれ以上阻害する。別の例示的態様では、本発明の別の1-アリール-3-ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、該組成物によるノルエピネフィリン、セロトニン、また
はノルエピネフィリンとセロトニンの両方の取込み阻害効力に比べ、少なくとも約2倍、3
倍、5倍、10倍、またはそれ以上ドーパミンの細胞取込を阻害する。別の例示的態様では
、ドーパミンの細胞取込みを、セロトニンの取込み阻害に関する組成物の効力よりも少な
くとも約2倍、3倍、5倍、10倍、またはそれ以上阻害する組成物が提供される。更に別の
態様では、ノルエピネフィリンおよびセロトニンの細胞取込み阻害についてはほぼ等しい
効力を示すが、同時にドーパミン取込みは、ノルエピネフィリンおよびセロトニンの取込
阻害に関する組成物の効力に比べ少なくとも約2倍、3倍、5倍、10倍、またはそれ以上阻
害する神経生物学的活性組成物が提供される。更に別の例示的態様では、本発明の組成物
は、セロトニンおよびドーパミンの細胞取込阻害についてはほぼ等しい効力を示すが、同
時にノルエピネフィリンの阻害は、セロトニンおよびドーパミン取込み阻害効力の約半分
を超えない。ある態様では、本発明の組成物は、ノルエピネフィリン、セロトニン、およ
びドーパミンの細胞取込み阻害について、ほぼ等しい効力を示す。
ノルエピネフィリン、および／またはセロトニン、および／またはドーパミンの取込み
を阻害する本発明の化合物は、広い範囲で治療的に使用して、げんりてきには、上記の各
種神経精神障害を含むCNS障害を処理する。ここで熟慮される特定のCNS障害は、発明の化
合物に対しより反応性であり、例えば幾つかの抑鬱の形態例でのようにノルエピネフィリ
ンおよび／またはセロトニンの取込みに比べドーパミンの取込みを優先的に阻害する。他
の障害は、セロトニン再取込みおよびドーパミン再取込みに比べノルエピネフィリンの再
取込みをより強力に阻害する本発明の化合物に対してより反応性であると判定されるだろ
う。他のCNS障害、例えば注意不足多動障害（ADHD）は、セロトニン再取込み比べてドー
パミンおよびノルエピネフィリンの再取込みを優先的に阻害する本発明の化合物により反
応するだろう。このように、本明細書に記載した、ある範囲の再取込み阻害プロフィール
／比率を示す基幹の例示的化合物は、多種多様なCNS障害に有用な薬物候補を提供し、現
在利用可能な薬物に比べ低い副作用プロフィールで特定の障害を効果的に処理するだろう
。
本発明は、本明細書に開示された特定の調合物、工程段階、および物質に限定されず、
調合物、工程段階、および物質はいくらか変わってもよいことが了解されるだろう。本明
細書で用いられた用語法は、特定の態様を記載するためだけの目的で用いられており、制
限を意図するものではなく、本発明は添付の請求の範囲およびその均等物によってのみ限
定されることが了解されるだろう。
本明細書に記載した全ての刊行物および特許は、例えば、該刊行物に記載された構築物
および方法論を記述および開示することを目的として、参照により本明細書に組み入れら
れる。上記および本文を通して論じた刊行物は、本出願の出願日以前に開示されたことに
ついてのみ提供されている。本明細書に含まれる事項は、発明者が先行発明の恩恵によっ
て上記開示を予見したことを認めたと解釈してはならない。
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Claims (93)

  1. 次式Iを有する化合物：
    式I
    Figure 2015134786
     ならびに、そのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩であって、
    式中：
    Arは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ（C1〜C
    ３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3
    アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1〜C3アルカノイル、
    ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ（C1〜C3
    ）アルキルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基であり；
    R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10ア
    ルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ア
    ルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲン
    で置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲン
    で独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキ
    シである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルか
    ら独立して選択され；かつ
    R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜
    C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環
    、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、
    ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキ
    ルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シ
    クロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ア
    リールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である置換したC1〜C6アルキル、C2〜
    C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され；ただし置換フェニル基が3,4-ジ
    クロロフェニルの時は、R3は水素であってはならない化合物、ならびにそのエナンチオマ
    ーおよび薬学的に許容しうる塩。
  2. フェニル基は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニ
    トロ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される二つの置換基で置換される、
    請求項１記載の化合物。
  3. 式中のR1およびR2は、水素またはメチルであり、かつR3は水素、メチル、エチル、プロ
    ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、またはシクロプロピルである
    、請求項２記載の化合物。
  4. 次のものから成る群から選択される請求項3記載の化合物：1-(2,4-ジフロオロフェニル
    )-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；3-エチル-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3
    -アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-
    ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ
    ン；1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3,4-
    ジフルオロフェニル)-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-3-エチル-1-
    (3,4-ジフルオロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-3-エチル-1-(3,4
    -ジフルオロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
    1-(3,4-ジフロオロフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3-
    クロロ-4-フルオロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3-クロロ-4
    -フルオロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3-クロロ-4-フルオ
    ロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メ
    チル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-
    メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3
    -メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-エチル
    -3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-エチ
    ル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-エ
    チル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-イソプロ
    ピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-
    イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェ
    ニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(4-クロロ-3-フル
    オロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェ
    ニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-
    メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3
    -メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-3-アザ
    -ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.
    0]ヘキサン；1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ
    ン；1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(4-フルオ
    ロ-3-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；3-エチル-1-(4-フル
    オロ-3-メチルフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(4-フルオロ-3-メチルフ
    ェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3-フルオロ-4-メチルフ
    ェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-
    3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-アザ-
    ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシク
    ロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシ
    クロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビ
    シクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[
    3.1.0]ヘキサン；1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3
    .1.0]ヘキサン；1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
    ；1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
    ；(1R,5S)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキ
    サン；(1S,5R)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]
    ヘキサン；(1R,5S)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-3-アザ-ビ
    シクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メ
    チル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；および1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-メチ
    ル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ならびに薬学的に許容しうるその塩、エナンチオ
    マー、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグ。
  5. (1R,5S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ
    ンおよび薬学的に許容しうるその塩である、請求項４記載の化合物。
  6. (1S,5R)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ
    ンならびに薬学的に許容しうるその塩である、請求項４記載の化合物。
  7. 3-エチル-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび薬学的
    に許容しうるその塩およびエナンチオマーである、請求項４記載の化合物。
  8. 1-(3-クロロ-4-トリフルオロフェニル)-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンな
    らびに薬学的に許容しうるその塩およびエナンチオマーである、請求項４記載の化合物。
  9. 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
    ならびに薬学的に許容しうるその塩およびエナンチオマーである、請求項４記載の化合物
    。
  10. (1R,5S)-1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキ
    サンおよび薬学的に許容しうるその塩である、請求項４記載の化合物。
  11. 以下より成る群から選択される請求項3記載の化合物：シス-1-(3,4-ジクロロフェニル)
    -2-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；シス-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジメ
    チル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；トランス-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-
    3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；トランス-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジメチル-3
    -アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；シス-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-アザ-ビ
    シクロ[3.1.0]ヘキサン；トランス-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-3-アザ-ビシク
    ロ[3.1.0]ヘキサン；トランス-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジメチル-3-アザ-ビシク
    ロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1
    .0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘ
    キサン；(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
    ；(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3
    ,4-ジクロロフェニル)-3-プロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3,4-
    ジクロロフェニル)-3-プロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3,4-ジク
    ロロフェニル)-3-プロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3,4-ジクロロフェニル
    )-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル
    )-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル
    )-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-シク
    ロプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-シ
    クロプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-
    シクロプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；3-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)
    -3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-3-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ア
    ザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-3-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビ
    シクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソブチル-3-アザ-ビシクロ[3.1
    .0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソブチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0
    ]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソブチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]
    ヘキサン；3-tert-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
    ；(1R,5S)-3-tert-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
    ；および(1S,5R)-3-tert-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘ
    キサン、ならびに薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和
    物、およびプロドラッグ。
  12. (1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、およ
    び薬学的に許容しうるその塩である、請求項１１記載の化合物。
  13. 次式IIの化合物：
    式II
    Figure 2015134786
     ならびにそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩であって、
    式中：
    R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10ア
    ルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ア
    ルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲン
    で置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲン
    で独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキ
    シである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルか
    ら独立して選択され；
    R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜
    C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環
    、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、
    ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキ
    ルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シ
    クロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ア
    リールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である、置換したC1〜C6アルキル、C2
    〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され；かつ
    R4およびR5は、独立して水素またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜
    C4アルキニル、ハロ（C1〜C3）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、
    C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキ
    ル、C1〜C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキル
    アミノ、およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基であ
    る化合物、ならびにそのエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩。
  14. R4およびR5は、水素、またはメチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル
    、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択
    される1〜4置換基である、請求項１３記載の化合物。
  15. R1およびR2は水素であり、R3は水素、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、R4
    およびR5は水素、メチル、クロロ、フルオロ、プロピル、メトキシ、およびエトキシから
    独立して選択される、請求項１４記載の化合物。
  16. 1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-
    イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシ
    クロ[3.1.0]ヘキサン；3-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ
    ン；(1R,5S)-3-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5
    R)-3-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；3-エチル-1-(ナ
    フタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；3-イソプロピル-1-(ナフタレン-2-
    イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-3-イソプロピル-1-(ナフタレン-2-イ
    ル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-3-イソプロピル-1-(ナフタレン-2-イル)
    -3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(2-メトキシナフタレン-6-イル)-3-アザビシクロ[
    3.1.0]ヘキサン；1-(2-メトキシナフタレン-6-イル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]
    ヘキサン；1-(2-エトキシナフタレン-6-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；および
    1-(2-エトキシナフタレン-6-イル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ならび
    に薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロ
    ドラッグから成る群より選択される、請求項１５記載の化合物。
  17. 1-(2-メトキシナフタレン-6-イル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、なら
    びに薬学的に許容しうるその塩およびエナンチオマーである、請求項１６記載の化合物。
  18. (1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび薬学的に許容
    しうるその塩である、請求項１６記載の化合物。
  19. (1S,5R)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび薬学的に許容
    しうるその塩である、請求項１６記載の化合物。
  20. (1R,5S)-3-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびそ
    の薬学的に許容しうるその塩である、請求項１６記載の化合物。
  21. (1S,5R)-3-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびそ
    の薬学的に許容しうるその塩である、請求項１６記載の化合物。
  22. 3-イソプロピル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ならびに
    薬学的に許容しうるその塩およびエナンチオマーである、請求項１６記載の化合物。
  23. 3-エチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ならび薬学的に
    許容しうるその塩およびエナンチオマーである、請求項１６記載の化合物。
  24. 次式IIIの化合物：
    式III
    Figure 2015134786
     ならびにエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩であって、式中：
    R1およびR2は、水素、非置換のC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10ア
    ルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ア
    ルコキシ、アリール置換C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、一つまたは複数のハロゲン
    で置換されたアリールオキシ、C1〜C6アルキル、一つまたは複数のシアノおよびハロゲン
    で独立して置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにC1〜C4ハロアルコキ
    シである、置換したC1〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、およびC3〜C10アルキニルか
    ら独立して選択され；
    R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルカノイル、C3〜
    C8シクロアルキル、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、飽和複素環
    、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ならびに置換基が一つまたは複数のシアノ、
    ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルキ
    ルオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルカノイル、C1〜C6アルカノイルオキシ、C3〜C8シ
    クロアルキル、C3〜C8シクロアルキルオキシ、C4〜C9シクロアルカノイル、アリール、ア
    リールオキシ、ヘテロアリール、および飽和複素環である、置換したC1〜C6アルキル、C2
    〜C10アルケニル、およびC2〜C10アルキニルから選択され；かつ
    R4およびR5は、独立して水素、またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2
    〜C4アルキニル、ハロ（C1〜C3）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル
    、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アル
    キル、C1〜C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキ
    ルアミノ、およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択される1〜4個の置換基で
    ある化合物、ならびにエナンチオマーおよび薬学的に許容しうる塩。
  25. R4およびR5は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニ
    トロ、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される、請求
    項２４記載の化合物。
  26. R1およびR2は水素であり、R3は水素、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、R4
    およびR5は水素、メチル、クロロ、フルオロ、プロピル、メトキシ、およびエトキシから
    独立して選択される、請求項２５記載の化合物。
  27. 1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(ナフタレン-1-
    イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザ-ビシ
    クロ[3.1.0]ヘキサン；3-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ
    ン；(1R,5S)-3-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5
    R)-3-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(1-フルオロ
    ナフタレン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(1-フルオロナフタレン-4-イ
    ル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
    1-(1-メチルナフタレン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；および3-メチル-1-(
    1-メチルナフタレン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンから成る群から選択され
    る請求項26記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体
    、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグ。
  28. 有効量の請求項１記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークルを
    含む薬学的組成物。
  29. 有効量の請求項４記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークルを
    含む薬学的組成物。
  30. 有効量の請求項１１記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークル
    を含む薬学的組成物。
  31. 有効量の請求項１３記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークル
    を含む薬学的組成物。
  32. 有効量の請求項１６記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークル
    を含む薬学的組成物。
  33. 有効量の請求項２４記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークル
    を含む薬学的組成物。
  34. 有効量の請求項２７記載の化合物、および薬学的に許容しうるその担体またはビークル
    を含む薬学的組成物。
  35. 実質的にその対応する(-)エナンチオマーを含まない、請求項１、１３、または２４記
    載の単離された(+)エナンチオマー。
  36. 実質的にその対応する(+)エナンチオマーを含まない、請求項１、１３、または２４記
    載の単離された(-)エナンチオマー。
  37. 次式IVの1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン、ならびにそのエナンチオマー
    およびジアステレオマーを生成するための方法であって：
    式IV
    Figure 2015134786
     式中Arは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ（C1
    〜C３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1
    〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1〜C3アルカノイ
    ル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ（C1
    〜C3）アルキルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基、非
    置換ナフチル基、またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニ
    ル、ハロ（C1〜C３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3ア
    ルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1〜
    C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、
    およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択された1〜4個の置換基を有するナフ
    チル基であり、
    （a）式中のArが上記に定義された通りである次式（i）
    Figure 2015134786
     の化合物とエピクロルヒドリンまたはそのエナンチオマーと反応させて、次式（ii）
    Figure 2015134786
     の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを生成する段階；
    （b）式（ii）の化合物を還元して、次式（iii）
    Figure 2015134786
     の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを生成する段階；
    （c）式（iii）の化合物を環化して1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン、
    またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを生成する段階を含む方法。
  38. （d）1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、またはそのエナンチオマーもしく
    はジアステレオマーを薬学的に許容しうる塩に変換する段階を更に含む、請求項３７記載
    の方法。
  39. エピクロロヒドリンまたはそのエナンチオマーは、S-(+)-エピクロロヒドリンであり、
    かつ1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはそのエナンチオマーもしくはジア
    ステレオマーは(1R,5S)-(+)-1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンである、請求
    項３７記載の方法。
  40. エピクロロヒドリンまたはそのエナンチオマーは、R-(-)-エピクロロヒドリンであり、
    かつ1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはそのエナンチオマーもしくはジア
    ステレオマーは(1S,5R)-(-)-1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンである、請求
    項３７記載の方法。
  41. 次式IVの1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを生成するための方法であって
    ：
    式IV
    Figure 2015134786
     式中Arは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ（C1
    〜C３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1
    〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1〜C3アルカノイ
    ル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ（C1
    〜C3）アルキルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基、非
    置換ナフチル基、またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニ
    ル、ハロ（C1〜C３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3ア
    ルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1〜
    C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、
    およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択された1〜4個の置換基を有するナフ
    チル基であり、
    （a）式中のArが上記に定義された通りである次式（i）
    Figure 2015134786
     の化合物とエピクロルヒドリンとを反応させて、次式（ii）
    Figure 2015134786
     の化合物を生成する段階；
    （b）式（ii）の化合物を還元して、次式（iii）
    Figure 2015134786
     の化合物を生成する段階；
    （c）式（iii）の化合物を（Boc）2Oと反応させて、次式（iv）
    Figure 2015134786
     の化合物を生成する段階、
    （d）式（iv）の化合物を環化させて、次式（v）
    Figure 2015134786
     の化合物を生成する段階；
    （e）式（v）の化合物を脱保護化して次式（vi）
    Figure 2015134786
     の化合物を生成する段階；ならびに
    （f）式（vi）の化合物を還元して1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを生
    成する段階を含む方法。
  42. （g）1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを薬学的に許容しうる塩に変換す
    る段階、
    を更に含む、請求項４１記載の方法。
  43. 段階（e）および(f)は、次の段階に置き換えられる請求項４1記載の方法：
    （g）式（v）の化合物をアルキル化して、式中のR1がメチル、エチル、またはイソプロ
    ピルである次式（x）
    Figure 2015134786
     の化合物を生成する段階；
    （h）式（x）の化合物を還元して、式中のR1がメチル、エチル、またはイソプロピルで
    ある次式（xi）
    Figure 2015134786
     の化合物を生成する段階；
    （i）式（xi）の化合物を脱保護化および環化して、式中のR1がメチル、エチル、ま
    たはイソプロピルである次式（xii）
    Figure 2015134786
     の化合物を生成する段階。
  44. （j）式（xii）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する段階、
    を更に含む、請求項４３記載の方法。
  45. （j）式（xii）の化合物をアルキル化し、式中のRおよびR1が独立してエチル、メチル
    、またはイソプロピルである次式（xiii）
    Figure 2015134786
     の化合物を生成する段階、を更に含む、請求項４３記載の方法。
  46. （k）式（xiii）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する段階、
    を更に含む、請求項４５記載の方法。
  47. 次式Vの1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを生成するための方法であって
    、
    式V
    Figure 2015134786
     式中のArは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハロ（
    C1〜C３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C
    1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1〜C3アルカノ
    イル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、およびジ（
    C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択される二つの置換基で置換されたフェニル基、
    非置換ナフチル基、またはハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキ
    ニル、ハロ（C1〜C３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3
    アルコキシ、C1〜C3アルコキシ（C1〜C3）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1
    〜C3アルカノイル、ハロ（C1〜C3）アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ
    、およびジ（C1〜C3）アルキルアミノから独立して選択された1〜4個の置換基を有するナ
    フチル基であり、かつRは水素、メチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基であ
    り、
    （a）式中のRが上記の定義通りである次式（vii）の化合物、
    Figure 2015134786
     を、式中のArが上記の定義通りである
    Figure 2015134786
     と反応させて、次式（viii）の化合物
    Figure 2015134786
     を生成する段階、
    （b）式（viii）の化合物をシクロプロパン化して次式（ix）の化合物
    Figure 2015134786
     を生成する段階；ならびに
    （c）式（ix）の化合物を還元して1-アリール-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサンを生
    成する段階を含む方法。
  48. （d）Rがメチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基の時に、段階（c）で生成
    された化合物を脱保護または脱アルキル化して、メチル、エチル、イソプロピル、または
    窒素保護基を取り除く段階、を更に含む請求項４７記載の方法。
  49. 1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを薬学的に許容しうる塩に変換する段階を
    更に含む、請求項４７または４８記載の方法。
  50. 1-(2,4-ジフロオロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；3-エチル-1
    -(2,4-ジフルオロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(2,4-ジフルオロフェ
    ニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3,4-ジフルオロフェニル)-
    3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシ
    クロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]
    ヘキサン；(1R,5S)-3-エチル-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキ
    サン；(1S,5R)-3-エチル-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
    ；1-(3,4-ジフロオロフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3
    -クロロ-4-フルオロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3-クロロ-
    4-フルオロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3-クロロ-4-フルオ
    ロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メ
    チル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-
    メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3
    -メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-エチル
    -3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-エチ
    ル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-エ
    チル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-イソプロ
    ピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-
    イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェ
    ニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(4-クロロ-3-フル
    オロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェ
    ニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-
    メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3
    -メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-3-アザ
    -ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.
    0]ヘキサン；1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ
    ン；1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(4-フルオ
    ロ-3-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；3-エチル-1-(4-フル
    オロ-3-メチルフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(4-フルオロ-3-メチルフ
    ェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3-フルオロ-4-メチルフ
    ェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-
    3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-アザ-
    ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシク
    ロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビシ
    クロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-メチル-3-アザ-ビ
    シクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-エチル-3-アザ-ビシクロ[
    3.1.0]ヘキサン；1-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3
    .1.0]ヘキサン；1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
    ；1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
    ；(1R,5S)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキ
    サン；(1S,5R)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]
    ヘキサン；(1R,5S)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-3-アザ-ビ
    シクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-メ
    チル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；および1-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-メチ
    ル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンから成る群から選択された化合物、または薬学的に
    許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグを
    有効量、ならびに薬学的に許容しうるそのための担体または賦形剤を含む、ノルエピネフ
    ィリン、セロトニン、おおびドーパミンから選択される一種類または複数の生体アミン神
    経伝達物質の哺乳動物被験体における細胞取込みを阻害するのに有効である神経生物学的
    に活性な化合物。
  51. 細胞取込みは、哺乳動物細胞または組織内で阻害される、請求項５０記載の神経生物学
    的に活性な化合物。
  52. シス-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；シス-1-
    (3,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；トランス-1-(
    3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；トランス-1-(3,4-
    ジクロロフェニル)-2,3-ジメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；シス-1-(3,4-ジク
    ロロフェニル)-4-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；トランス-1-(3,4-ジクロロ
    フェニル)-4-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；トランス-1-(3,4-ジクロロフェ
    ニル)-3,4-ジメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニ
    ル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-
    メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-エチル
    -3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-3-ア
    ザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-プロピル-3-アザ-ビシクロ[
    3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-プロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.
    0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-プロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘ
    キサン；1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
    (1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
    (1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；
    1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-シクロプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S
    )-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-シクロプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,
    5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-シクロプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；3-
    ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-3-ブチル
    -1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-3-ブチル-1-(3,
    4-ジクロロフェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-
    イソブチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イ
    ソブチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-イソ
    ブチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；3-tert-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-
    アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-3-tert-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-
    アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；および(1S,5R)-3-tert-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニ
    ル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンから成る群から選択される化合物、または薬学的に
    許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグ、
    ならびに薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含む、ノルエピネフィリン、セロトニン
    、おおびドーパミンから選択される一種類または複数の生体アミン神経伝達物質の哺乳動
    物被験体における細胞取込みを阻害するのに有効である神経生物学的に活性な化合物。
  53. 細胞取込は、哺乳動物細胞または組織内で阻害される、請求項５２記載の神経生物学的
    に活性な化合物。
  54. 1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-
    イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシ
    クロ[3.1.0]ヘキサン；3-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ
    ン；(1R,5S)-3-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5
    R)-3-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；3-エチル-1-(ナ
    フタレン-2-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；3-イソプロピル-1-(ナフタレン-2-
    イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-3-イソプロピル-1-(ナフタレン-2-イ
    ル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-3-イソプロピル-1-(ナフタレン-2-イル)
    -3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(2-メトキシナフタレン-6-イル)-3-アザビシクロ[
    3.1.0］ヘキサン；1-(2-メトキシナフタレン-6-イル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]
    ヘキサン；1-(2-エトキシナフタレン-6-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；および
    1-(2-エトキシナフタレン-6-イル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンから成る
    群より選択される化合物、または薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー、多形体、
    溶媒和物、水和物、およびプロドラッグを有効量、ならびに薬学的に許容しうる担体また
    は賦形剤を含む、ノルエピネフィリン、セロトニン、おおびドーパミンから選択される一
    種類または複数の生体アミン神経伝達物質の哺乳動物被験体における細胞取込みを阻害す
    るのに有効である神経生物学的に活性な化合物。
  55. 細胞取込は、哺乳動物細胞または組織内で阻害される、請求項５４記載の神経生物学的
    に活性な化合物。
  56. 1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1R,5S)-1-(ナフタレン-1-
    イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5R)-1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザ-ビシ
    クロ[3.1.0]ヘキサン；3-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ
    ン；(1R,5S)-3-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；(1S,5
    R)-3-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(1-フルオロ
    ナフタレン-4-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(1-フルオロナフタレン-4-イ
    ル)-3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；1-(1-メチルナフタレン-4-イル)-3-ア
    ザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン；および3-メチル-1-(1-メチルナフタレン-4-イル)-3-アザ-
    ビシクロ[3.1.0]ヘキサンから成る群から選択される化合物、または薬学的に許容しうる
    その塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグを有効量、な
    らびに薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含む、ノルエピネフィリン、セロトニン、
    おおびドーパミンから選択される一種類または複数の生体アミン神経伝達物質の哺乳動物
    被験体における細胞取込みを阻害するのに有効である神経生物学的に活性な化合物。
  57. 細胞取込は、哺乳動物細胞または組織内で阻害される、請求項５６記載の神経生物学的
    に活性な化合物。
  58. 哺乳動物被験体における中枢神経系（CNS）障害を処理または防止するための方法であ
    って、前記CNS障害を処理または防止する、あるいはCNS障害に関連する一つまたは複数の
    症状を緩和するのに十分な、有効量の請求項４または１１記載の化合物を前記被験体に投
    与することを含む方法。
  59. CNS障害は抑鬱である、請求項５８記載の方法。
  60. CNS障害は不安障害である、請求項５８記載の方法。
  61. CNS障害は注意欠損障害である、請求項５８記載の方法。
  62. 哺乳動物被験体における中枢神経系（CNS）障害を処理または防止するための方法であ
    って、前記CNS障害を処理または防止する、あるいはCNS障害に関連する一つまたは複数の
    症状を緩和するのに十分な、有効量の請求項１６または２７記載の化合物を前記被験体に
    投与することを含む方法。
  63. CNS障害は抑鬱である、請求項６２記載の方法。
  64. CNS障害は不安障害である、請求項６２記載の方法。
  65. CNS障害は注意欠損障害である、請求項６２記載の方法。
  66. 哺乳動物被験体における中枢神経系（CNS）障害を処理または防止するための方法であ
    って、前記CNS障害を処理または防止する、あるいはCNS障害に関連する一つまたは複数の
    症状を緩和するのに十分な、有効量の請求項２９または３０記載の薬学的組成物を前記被
    験体に投与することを含む方法。
  67. CNS障害は抑鬱である、請求項６６記載の方法。
  68. CNS障害は不安障害である、請求項６６記載の方法。
  69. CNS障害は注意欠損障害である、請求項６６記載の方法。
  70. 哺乳動物被験体における中枢神経系（CNS）障害を処理または防止するための方法であ
    って、前記CNS障害を処理または防止する、あるいはCNS障害に関連する一つまたは複数の
    症状を緩和するのに十分な、有効量の請求項３２または３４記載の薬学的組成物を前記被
    験体に投与することを含む方法。
  71. CNS障害は抑鬱である、請求項７０記載の方法。
  72. CNS障害は不安障害である、請求項７０記載の方法。
  73. CNS障害は注意欠損障害である、請求項７０記載の方法。
  74. 哺乳動物被験体における中枢神経系（CNS）障害を処理または防止するための方法であ
    って、前記CNS障害を処理または防止する、あるいはCNS障害に関連する一つまたは複数の
    症状を緩和するのに十分な、有効量の請求項４６または４８記載の神経学的に活性な組成
    物を前記被験体に投与することを含む方法。
  75. CNS障害は抑鬱である、請求項７４記載の方法。
  76. CNS障害は不安障害である、請求項７４記載の方法。
  77. CNS障害は注意欠損障害である、請求項７４記載の方法。
  78. 哺乳動物被験体における中枢神経系（CNS）障害を処理または防止するための方法であ
    って、前記CNS障害を処理または防止する、あるいはCNS障害に関連する一つまたは複数の
    症状を緩和するのに十分な、有効量の請求項５０または５２記載の神経学的に活性な組成
    物を前記被験体に投与することを含む方法。
  79. CNS障害は抑鬱である、請求項５７記載の方法。
  80. CNS障害は不安障害である、請求項５７記載の方法。
  81. CNS障害は注意欠損障害である、請求項５７記載の方法。
  82. 式中のArはフェニルまたは、アリール環に複数の置換を有する他の芳香族基であり、R
    は水素、C1〜C6アルキル、ハロ（C1〜C6）アルキル、C3〜C9シクロアルキル、C1〜C5アル
    コキシ（C1〜C6）アルキル、カルボキシ（C1〜C3）アルキル、C1〜C3アルカノイル、カル
    バマート、ハロ（C1〜C3）アルコキシ（C1〜C6）アルキル、C1〜C3アルキルアミノ（C1〜
    C6）アルキル、およびジ（C1〜C3）アルキルアミノ（C1〜C6）アルキル、シアノ（C1〜C6
    ）アルキル、メチル、エチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエチル、および2-メ
    トキシエチルから選択される、
    Figure 2015134786
    Figure 2015134786
    Figure 2015134786
     から成る群より選択される化合物。
  83. 多重置換1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成するための合成工程中間体
    または混合物として提供される、請求項８２記載の化合物。
  84. 化学構造
    Figure 2015134786
     を有する化合物。
  85. 化学構造
    Figure 2015134786
     を有する化合物。
  86. 化学構造
    Figure 2015134786
     を有する化合物。
  87. 化学構造
    Figure 2015134786
     を有する化合物。
  88. 化学構造
    Figure 2015134786
     を有する化合物。
  89. 化学構造
    Figure 2015134786
     を有する化合物。
  90. 化学構造
    Figure 2015134786
     を有する化合物。
  91. 化学構造
    Figure 2015134786
     を有する化合物。
  92. 化学構造
    Figure 2015134786
     を有する化合物。
  93. 多重置換1-アリール-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成するための合成工程中間体
    または混合物として提供される、請求項８４〜９２の何れかに記載の化合物。
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