NO342329B1 - Injiserbare nanopartikkelformede olanzapinpreparater,fremgangsmåte for fremstilling og anvendelser - Google Patents

Injiserbare nanopartikkelformede olanzapinpreparater,fremgangsmåte for fremstilling og anvendelser Download PDF

Info

Publication number
NO342329B1
NO342329B1 NO20073065A NO20073065A NO342329B1 NO 342329 B1 NO342329 B1 NO 342329B1 NO 20073065 A NO20073065 A NO 20073065A NO 20073065 A NO20073065 A NO 20073065A NO 342329 B1 NO342329 B1 NO 342329B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
olanzapine
less
weeks
week
preparation
Prior art date
Application number
NO20073065A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20073065L (no
Inventor
Gary Liversidge
Scott Jenkins
Elaine Liversidge
Original Assignee
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36407708&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342329(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alkermes Pharma Ireland Ltd filed Critical Alkermes Pharma Ireland Ltd
Publication of NO20073065L publication Critical patent/NO20073065L/no
Publication of NO342329B1 publication Critical patent/NO342329B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/148—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/905—Specially adapted for travel through blood circulatory system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Beskrevet er injiserbare formuleringer av nanopartikkelformet olanzapin som frembringer en forlenget virkningsvarighet ved administrering, og metoder for å fremstille og benytte slike formuleringer. De injiserbare formuleringer omfatter nanopartikkelformet olanzapin.

Description

Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot nyskapende tilførselssystemer for psykotropiske agenser som sikrer bedre pasientetterlevelse og derfor forbedret terapeutisk virkning og bedre samlet mental helse for pasienten. Nærmere bestemt omfatter den foreliggende oppfinnelse injiserbare nanopartikkelformede olanzapinformuleringer med en forlenget varighet av virkning.
For tiden er mange virkestoffer tilgjengelige til behandling av lidelser i sentralnervesystemet. Blant disse virkestoffer er en kategori som er kjent som antipsykotika til behandling av alvorlig mentale tilstander, slik som schizofreni og schizofreniforme sykdommer. De virkestoffer som er tilgjengelige for slike tilstander er ofte assosiert med uønskede bivirkninger, og det er et behov for bedre produkter som kontrollerer eller eliminerer symptomene på en tryggere og mer effektiv måte. Videre gir mange pasienter ikke respons på, eller gir bare delvis respons på, nåtidens virkestoffbehandling, og estimater på slike delvise eller ikke-respondenter varierer mellom 40%og 80% av de som blir behandlet.
Siden antipsykotika ble introdusert har det vært observert at pasienter tenderer til å lide fra virkestoffinduserte ekstrapyramidale symptomer, som inkluderer virkestoffindusert Parkinsonisme, akutte dystoniske reaksjoner, akatisi, tardiv dyskinesi og tardiv dystoni. Simpson Angus Scale, Bames Akathisia Rating Scale og Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) er velkjente skalaer for å fastslå ekstrapyramidale symptomer. Det store flertall av virkestoffer som er tilgjengelige for behandling av schizofreni er tilbøyelige til å produsere disse ekstrapyramidale bivirkninger ved anvendelse i doseringer som gir en gunstig virkning på sykdommens symptomer. Alvorlighetsgraden av skadelige hendelser og/eller mangel på effektivitet i et betydelig antall pasienter resulterer i dårlig etterlevelse eller terminering av behandling.
Mange av virkestoffene er assosiert med en sedativ virkning og kan også ha en uønsket innflytelse på sykdommens affektive symptomer, ved å forårsake depresjon. I noen tilfeller fører langvarig bruk av virkestoffet til irreversible tilstander, slik som tardiv dyskinesi og tardiv dystoni, som henvist til i det foregående. Dette, koplet med det faktum at mange av pasientene i behov av slike virkestoffer ikke har full kontroll over sine mentale evner, resultere ofte i dårlig pasientetterlevelse og minsket terapeutisk virkning. En doseringsform av et slikt virkestoff som har forlenget aktivitet, og derfor krever mindre hyppige administreringer, er i høy grad ønskelig. Dette fordi en slik doseringsform ville minimalisere komplikasjoner som forårsakes av pasienter som overser eller svikter i å ta en dose. Et vidt benyttet og populært antipsykotisk virkestoff
som er egnet i behandlingen av lidelser i sentralnervesystemet er olanzapin, som er kommersielt tilgjengelig som Zyprexa® (Eli Lilly, Indianapolis, Inc., USA), som er tilgjengelig i både oralt administrerte tabletter og intramuskulære injeksjonsformuleringer.
Olanzapin har det kjemiske navn 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-70H-tieno[2,3Z?][l,5]benzodiazepin (C17H20N4S), en molekylvekt på 312.439, og den følgende kjemiske struktur:
csu o
CX
Olanzapin er et gult krystallinsk fast stoff som er praktisk talt uløselig i vann. Forbindelsen er beskrevet og hevdet i US patent nr. 5.229.382 til Chakrabati et al..
Olanzapin er en antagonist til dopamin D-l og D-2 reseptorer, og har dessutenantimuskariniske, anti-kolinergiske egenskaper, og er en antagonist for 5HT-2reseptorpunkter. Forbindelsen har også antagonistisk aktivitet ved noradrenerge alfareseptorer. Disse egenskaper indikerer at forbindelsen er et mulig nevroleptikum med relakserende, anxiolytiske eller anti-emetiske egenskaper, og er egnet i behandling avpsykotiske tilstander, slik som schizofreni, schizofreniforme sykdommer og akutt mani. Ved lavere doser er forbindelsen indikert for anvendelse i behandlingen av milde engstelsestilstander.
Olanzapin er en selektiv monoaminerg antagonist med høy affinitet for å bindes til de følgende reseptorer serotonin 5HT 2a/2c (K i = 4 og 1 InM, respektive), dopamin D i_4 (K ! = 11-31 125 nM), histamin H[(KI = 7nM), og adrenerge (alfa) x reseptorer (K x = nM)GABA a, BZD og (beta) adrenerge reseptorer (K x > 10 pM).
Olanzapins virkningsmekanisme er ukjent, som med andre virkestoffer med effektivitet i schizofreni. Imidlertid har det vært foreslått at dette virkestoffs effektivitet i schizofreni blir formidlet via en kombinasjon av dopamin og serotonin type 2 (5HT 2)
3 antagonisme. Virkningsmekanismen for olanzapin i behandlingen av akutte maniske episoder i samband med Bipolar 1 lidelse er ukjent.
Antagonisme ved reseptor utover dopamin og 5HT 2 med liknende reseptor affiniteter kan forklare noe av den øvrige terapeutiske virkning og bivirkning av olanzapin. Olanzapins antagonisme for muskuriniske M 1.5 reseptorer forklarer dets antikolinerge virkninger. Olanzapins antagonisme for histamin H 1 reseptorer kan forklare somnolens som observert med dette virkestoff. Olanzapins antagonisme for adrenerge (alfa) reseptorer kan forklare ortostatisk hypotensjon som observert med dette virkestoff.
Tulloch, K.J. and Zed, P.J. "Intramuscular Olanzpine in the Management of Acute Agitation", The Annals of the Pharmacotherapy, desember 2004, Vol. 38, side 21282135, omtaler effekt og sikkerhet knyttet til anvendelse av intramuskulær olanzapine ved behandling av akutt aggitasjon.
Biotilgjengelighet er den grad i hvilken et virkestoff blir tilgjengelig for målvevet etter administrering. Mange faktorer kan påvirke biotilgjengelighet inklusive doseringsformen og ulike egenskaper, eksempelvis virkestoffets oppløsningshastighet. Svak biotilgjengelighet er et signifikant problem som møtes i utviklingen av farmasøytiske preparater, særskilt de som inneholder en aktiv bestanddel som er lite løselig i vann. Lite vannløselige virkestoffer tenderer til å være utrygge for intravenøse administrering steknikker, hvis de blir benyttet primært i samband med fullt løselige virkestoff substanser.
Pharmacetics - The Science of Dosage Form Design, 2nd Edition, Ed. M.E. Aulton, C.Churchill Livingstone, 2002, side 334-342, beskriver fysiske egenskaper knyttet tilformuleringer av suspensjoner og emulsjoner. Det er kjent at oppløsningshastigheten for et bestemt virkestoff kan øke med økende overflateareal, dvs. minkende partikkelstørrelse. Dermed har metoder for å fremstille fint oppdelte virkestoffer vært studert, og anstrengelser har vært gjort for å styre virkestoffpartiklers størrelse og størrelsesområde i farmasøytiske preparater. US patent nr. 5.145.684 til Liversidge et al., beskriver partikler av en virkestoffsubstans med en ikke tverrbundet overflatestabilisator absorbert på overflaten derav og metoder for fremstilling derav. Dettee patentet verken beskriver eller foreslår nanopartikkelformede preparater av olanzapin.
Metoder for å fremstille nanopartikkelformede preparater er beskrevet, for eksempel i US patent nr. 5.518.187 og 5.862.999, begge for "Method of Grinding Pharmaceutical Substances", US patent nr. 5.718.388, for "Continous Method of Grinding Pharma
ceutical Substances", og US patent nr. 5.510.118 for "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Disse patententene beskriver ikke metoder for å fremstille nanopartikkelformet olanzapin.
Nanopartikkelformede preparater er også, for eksempel, beskrevet i WO 2004/032980 Al «Gamma Irradiation of Solid Nanoparticulate Active Agents", i US patent nr. 5.298.262 for "Use of lonic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Strilization", 5.302.401 for "Method to Reduce particle Size Growth During Lyophilization", 5.336.507 for "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation", 5.340.564 for "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent ParticleAggregation and Increase Stability", 5.346.702 for "Use of Non-Ionic Cloud PointModifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization", 5.399.363 og 5.494.683, begge for "Surface Modified Anticancer Nanoparticles", 5.429.824 for "Use of Tyloxapil as a Nanoparticulate Stabilizer", 5.470.583 for "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", 5.518.738 for "Nanoparticulate NSAID Formulations", 5.552.160 for "Surface Modified NSAID Nanoparticles", 5.560.931 for "Formulatins of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids", 5.565.188 for "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles", 5.569.448 for "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings forNanoparticle Compositions", 5.571.536 for "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids", 5.573.783 for "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats", 5.580.579 for "Site-specificAdhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers", 5.585.108 for "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays", 5.587.143 for "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactantsas Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions", 5.591.456 for "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer", 5.622.938 for "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals", 5.718.919 for "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen", 5.747.001 for "Aerosols Containing BeclomethasoneNanoparticle Dispersions", 5.834.025 for "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions", 5.045.829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers", 6.068.858 for "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers", 6.153.225 for "Injectable Formulations
of Nanoparticulate Naproxen", 6.165.506 for "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen", 6.221.400 for "Methods of Treating Mammals Using Nanocrustalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors", 6.264.922 for "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions", 6.267.989 for "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compsositions", 6.270.806 for "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions", 6.316.029 for "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form", 6.375.986 for "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate", 6.428.814 for "Bioadhesive nanoparticulate compositions håving cationic surface stabilizers", 6.431.478 for "Small Scale Mill", 6.432.381 for "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract", 6.592.903 for "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate", 6.582.285 for "Apparatus for sanitary wet milling", 6.656.504 for "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphuous Cyclosporine", 6.742.734 for "System and Method for Milling Materials", 6.745.962 for "Small Scale Mill and Method Thereof", 6.811.767 for "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs", og 6.908.626 for "Compositions håving a combination of immediate release and controlled release characteristics". Dessuten beskriver US patentsøknad nr. 20020012675 Al, utgitt 31. januar 2002, for "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", og WO 02/098565 for "System and Method for Milling Materials", preparater av nanopartikkelformet aktivt agens. Ingen av disse referanser beskriver nanopartikkelformede preparater av olanzapin.
Amorfe preparater av små partikler er, for eksempel, beskrevet i US patent nr. 4.783.484 for "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent", 4.826.689 for "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-InsolubleOrganic Compounds", 4.997.454 for "Method for Making Uniformly Sized Particles From Insoluble Compounds", 5.741.522 for "Ultrasmall, Non-aggregated PorousParticles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods", og 5.776.496 for "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter". Disse referanser beskriver ikke nanopartikkelformet olanzapin.
Innen faget foreligger det et behov for nanopartikkelformede olanzapinformuleringer som overvinner disse og andre problemer i samband med tidligere konvensjonelle olanzapinformuleringer. Den foreliggende oppfinnelse imøtekommer disse behov.
Foreliggende oppfinnelse omfatter et injiserbart nanopartikkelformet olanzapinpreparat kjennetegnet ved at det omfatter:
(a) olanzapin nanopartikler, med terapeutisk virkning på én uke eller mer, hvori minst 50% av olanzapinpartiklene, vektmessig, har en partikkelstørrelse på mindre enn 2000 nm;
(b) minst én overflatestabilisator selektert fra gruppen bestående av benzalkoniumklorid, sorbitanestere, polyoksyetylen sorbitan fettsyreestere, hydroksypropylcellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidon, poloksamerer, lecitin, PEG-derivatiserte vitamin-E og natrium deoksycholat; og
(c) en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre et injiserbart nanopartikkelformet olanzapinpreparat kjennetegnet ved at det omfatter:
(a) olanzapin nanopartikler, med terapeutisk virkning på én uke eller mer, hvori minst 50% av olanzapinpartiklene, vektmessig, har en partikkelstørrelse på mindre enn 2000 nm;
(b) minst én overflatestabilisator selektert fra gruppen bestående av benzalkoniumklorid, sorbitanestere, polyoksyetylen sorbitan fettsyreestere, hydroksypropylcellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidon, poloksamerer, lecitin, PEG-derivatiserte vitamin-E og natrium deoksycholat; og
(c) en farmasøytisk akseptabel bærer og
minst ett ytterligere olanzapin preparat som har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse som er forskjellig fra et olanzapin preparat, hvori minst 50% av olanzapinpartiklene, vektmessig, har en størrelse på mindre enn 2000 nm.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også en fremgangsmåte for å fremstille et injiserbart nanopartikkelformet olanzapinpreparat ifølge hvilket som helst av de foregående kravene som frembringer et intramuskulært depot ved administrering, kjennetegnet ved at det omfatter:
kontakte partikler av olanzapin eller et salt derav med minst én overflatestabilisator over et tidsrom og under betingelser som er tilstrekkelige til å frembringe et olanzapinpreparat med en terapeutisk virkning på én uke eller mer, hvori minst 50% av olanzapinpartiklene, vektmessig, har en partikkelstørrelse på mindre enn 2000 nm.
Videre omfatter foreliggende oppfinnelse et injiserbart preparat ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 13 til bruk i behandling av lidelser i sentralnervesystemet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører injiserbare nanopartikkelformede olanzapinpreparater som beskrevet i krav 1. Preparatene omfatter olanzapin og minst en overflatestabilisator selektert fra gruppen bestående av benzalkoniumklorid, sorbitanestere, polyoksyetylen sorbitan fettsyreestere, hydroksypropylcellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidon, poloksamerer, lecitin, PEG-derivatiserte vitamin-Eog natrium deoksycholat, som helst er adsorbert på eller assosiert med olanzapinpartiklenes overflate.. Overflatestabilisatoren foreligger i en mengde som er tilstrekkelig til å holde olanzapinet ved en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse som opprettholder virkestoffets effektivitet over et tidsrom, slik som en uke eller mer enn en uke. Olanzapinpartiklenes nanopartikkelstørrelse kan bli manipulert for å gi den ønskelige blodprofil og varighet av virkning ved administrering ved enten intramuskulær (IM) eller subkutan (SC) rute.
Langtidsvirkende anti-psykotika er foretrukket, idet den pasientpopulasjon sombehandles med slike virkestoffer kan lide av svak pasientetterlevelse, noe som resulterer i minsket terapeutisk virkning for det administrerte virkestoff. Virkestoffer som krever multippel daglig administrering, eller endog daglig administrering, er ikke foretrukket for denne pasientpopulasjon. En enklere doseringsform, slik som en én dag per uke doseringsform, kan resultere i dramatisk forbedret pasientetterlevelse, og dermed forbedret livskvalitet. Fordeler og egenskaper for preparatene ifølge oppfinnelsen er beskrevet heri.
Et annet aspekt er rettet mot farmasøytiske preparater som omfatter et nanopartikkelformet olanzapinpreparat. De farmasøytiske preparater omfatter olanzapin, minst en overflatestabilisator, og minst en farmasøytisk akseptabel bærer, så vel som eventuelle ønskede eksipienser.
Det beskriver videre en metode for å fremstille et nanopartikkelformet olanzapinpreparat. En slik metode omfatter det å kontakte olanzapin og minst en overflatestabilisator over et tidsrom og under betingelser som er tilstrekkelige til å frembringe et nanopartikkelformet olanzapinpreparat. Den ene eller disse overflatestabilisatorer kan bli kontaktet med olanzapin enten før, helst i løpet av, eller etter størrelsesreduksjon av olanzapinet.
Det beskrives også metoder for behandling ved anvendelse av injiserbare nanopartikkelformede olanzapinpreparater ifølge oppfinnelsen for, for eksempel,
psykotropisk terapi og behandlingen av sentralnervesystemlidelser. I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir intramuskulær eller subkutan injisering av olanzapin benyttet. Administreringen av virkestoffet på denne måte muliggjør dannelsen av et intramuskulært eller subkutant depot av olanzapin som langsomt frigjør virkestoffet inn i pasientens system i løpet av et lengre tidsrom enn om administrert oralt. Tidsrommet over hvilket virkestoffet blir frigjort er helst opptil cirka en uke, fra cirka to uker til cirka seks uker, og fra cirka to uker til cirka tolv uker. Ytterligere tidsrom for effektivitet er beskrevet heri. Dette muliggjør forbedret pasientetterlevelse med forbedrede terapeutiske utbytter. Videre resulterer injiserbare formuleringer av olanzapin i signifikant kortere responstid sammenliknet med oral administrering. Mens nåtidens konvensjonelle formuleringer av olanzapin kan bli formulert for injeksjon (dvs. Zyprexa®), er slike konvensjonelle injiserbare olanzapinformuleringer vanskelige å fremstille på grunn av virkestoffet av vannløselighet.
I psykotropisk terapi og behandlingen av sentralnervestystemlidelser er det viktig å frembringe en olanzapindoseringsform som tilfører den påkrevde terapeutiske mengde av virkestoffer in vivo og gjør virkestoffet biotilgjengelig på en hurtig og konsistent måte. De nanopartikkelformede olanzapinformuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse oppnår disse mål via dannelsen av et virkestoffdepot, helst etter intramuskulær injeksjon. Depotet frigjør langsomt virkestoffet inn i blodstrømmen ved nesten nullte ordens kinetikk i løpet av en (1) til cirka tolv (12) uker ved hjelp av styring av virkestoffets nanopartikkelformede størrelse. Ulike nanopartikkelformede størrelser vil oppløses ved ulike hastigheter, og vil derfor frigjøre virkestoffet til blodstrømmen fra depotet ved ulike frigjøringshastigheter.
Både den foregående generelle beskrivelse og den følgende kortfattede beskrivelse av tegningene og detaljerte beskrivelse er eksempelvis og forklarende og er ment å skulle frembringe ytterligere forklaring av den oppfinnelse som hevdes. Andre mål, fordeler og nyskapende trekk vil med letthet vise seg for fagfolk ut fra den følgende detaljerte beskrivelse av oppfinnelsen.
Figur 1: Viser et elektromikroskopbilde av uoppmalt olanzapin.
Figur 2: Viser et elektromikroskopbilde av en oppmalt nanopartikkelformet olanzapinformulering.
Figur 3: Viser et elektronmikroskopbilde av en oppmalt nanopartikkelformet olanzapinformulering.
Figur 4: Viser grafisk plasmakonsentrasjonen (ng/ml) av olanzapin i løpet av en seks timers periode etter intramuskulær administrering til seks hannhunder av en nanopartikkelformet olanzapinformulering.
Figur 5: Viser grafisk plasmakonsentrasjonen (ng/ml) av olanzapin i løpet av en seks timers periode etter intramuskulær administrering til seks hannhunder av nanopartikkelformet olanzapinformulering.
Oppfinnelsen frembringer injiserbare nanopartikkelformede olanzapinformuleringer som kan omfatte høye virkestoffkonsentrasjoner i små injeksjonsvolumer, med varigheter av virkning som kan bli styrt til å gi effektive blodnivåer ved hjelp av manipulering av partikkelstørrelse og dermed oppløsning i løpet av perioder på en uke eller mer.
I andre utførelsesformer av oppfinnelsen frembringer preparatet ifølge oppfinnelsen effektive nivåer av virkestoff fra en uke til to uker, fra en uke til tre uker, fra en uke til fire uker, fra en uke til fem uker, fra en uke til seks uker, fra en uke til syv uker, fra en uke til åtte uker, fra en uke til ni uker, fra en uke til ti uker, fra en uke til elleve uker, fra en uke til tolv uker, og enhver kombinasjon derav, slik som fra to uker til seks uker, fra tre uker til fire uker, fra tre uker til syv uker etc.
Preparatene ifølge oppfinnelsen blir administrert via injeksjon, slik som ved intramuskulær eller subkutan, for å danne et virkestoffdepot. Virkestoffdepotet resulterer i effektive nivåer av virkestoff på en uke eller mer.
Som anvist i US patent nr. 5.145.684 vil ikke hver kombinasjon av overflatestabilisator og aktivt agens resultere i et stabilt nanopartikkelformet preparat. Det ble overraskende oppdaget at stabile, injiserbare, nanopartikkelformede olanzapinformuleringer kan bli frembrakt.
I nåtidige formuleringer av olanzapin lider fra de følgende problemer: (1) dårlig oppløselighet av virkestoffet resulterer i en relativt lav biotilgjengelighet; (2) dosering må bli repetert flere ganger hver dag; og(3) et bredt utvalg av bivirkninger er assosiert med virkestoffets nåtidige doseringsformer.
Den foreliggende oppfinnelse overvinner problemer som møtes med kjent teknikks olanzapinformuleringer. Nærmere bestemt kan nanopartikkelformede olanzapinformuleringer ifølge oppfinnelsen tilbys i følgende fordeler: (1) en minking i hyppigheten av dosering og/eller forlengede terapeutiske nivåer av virkestoff etter dosering; (2) hurtigere igangsetting av virkning; (3) mindre doser av olanzapin kreves for å oppnå den samme farmakologiske effekt; (4) økt biotilgjengelighet; (5) forbedrede ytelsesegenskaper for intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon, slik som høyere doselast og mindre volumer av flytende dose; (6) forbedrede farmakokinetiske profiler, slik som forbedrede Cmax og AUC profiler; (7) i det vesentlige liknende eller bioekvivalente farmakokinetiske profiler av de nanopartikkelformede olanzapinpreparater ved administrering i matet versus faste tilstand; (8) bioadhesive olanzapinformuleringer, som kan dekke det ønskede punkt for påføring og kan bli beholdt over et tidsrom, hvorved økende effektivitet av virkestoffet så vel som eliminasjon eller minking av hyppigheten for dosering; (9) høyere redispergerbarhet av de nanopartikkelformede olanzapinpartikler som foreligger i preparatene ifølge oppfinnelsen etter administrering; (10) lav viskositets flytende nanopartikkelformede olanzapin doseringsformer kan bli fremstilt; (11) de nanopartikkelformede olanzapinpreparater kan bli benyttet i samband med andre aktive agenser; (12) de nanopartikkelformede olanzapinpreparater kan bli sterilfiltrert; (13) de nanopartikkelformede olanzapinpreparater er egnet for parenteral administrering; og (14) de nanopartikkelformede olanzapinpreparater krever ikke organiske løsningsmidler eller ekstrem pH.
En foretrukket doseringsform ifølge oppfinnelsen er en flytende injiserbar formulering. Imidlertid kan preparatet også bli formulert i et pulver eller fast stoff for rekonstitusjon forut for injiserbar administrering, slik som ved frysetørring. Doseringsformen kan, for eksempel, være styrt frigjøringsdoseringsform, forsinket frigjøringsdoseringsform, forlenget frigjøringsdoseringsform, pulserende frigjøringsdoseringsform, blandet umiddelbar frigjøring og styrt frigjøringsdoseringsform eller en kombinasjon derav.
Den foreliggende oppfinnelse blir beskrevet heri ved anvendelse av flere definisjoner, som fremlagt i det følgende, og for øvrig i søknaden.
Ved anvendelse heri, vil "cirka" bli forstått av fagfolk og vil i noen grad variere avhengig av den sammenheng hvori den blir benyttet. Dersom det er anvendelser av termen som ikke er klare for fagfolk, gitt den sammenheng hvori den blir benyttet, vil "cirka" bety opptil pluss eller minus 10% av den særskilte term.
"Konvensjonell" eller "ikke-nanopartikkelformet aktivt agens" skal bety et aktivt agenssom blir solubilisert eller som har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mer enn cirka 5 mikron. Nanopartikkelformede aktive agenser som definert heri har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn cirka 5 mikron.
"Lite vannløselige virkestoffer" betyr ved anvendelse heri de som har en løselighet på mindre enn cirka 30 mg/ml, helst mindre enn cirka 20 mg/ml, helst mindre enn cirka 10mg/ml, eller helst mindre enn cirka 1 mg/ml.
Ved anvendelse heri, under henvisning til stabile virkestoffpartikler, vil "stabil" inkludere, men er ikke begrenset til, en eller flere av de følgende parametere: (1) at olanzapinpartiklene ikke merkbart flokkulerer eller agglomererer på grunn av sammentrekkende interpartikkelkrefter, eller på annen måte signifikant øker partikkelstørrelse over tid; (2) at olanzapinpartiklenes fysiske struktur ikke blir endret over tid, slik som ved omdanning fra en amorf fase til krystallinsk fase; (3) at olanzapinpartiklene er kjemisk stabile; og/eller (4) hvor olanzapinet ikke har vært utsatt for et oppvarmingstrinn ved eller over olanzapinets smeltepunkt i fremstillingen av nanopartiklene ifølge oppfinnelsen.
"Terapeutisk virksom mengde" skal, ved anvendelse heri, med hensyn til en virkestoffdosering, bety at doseringen som frembringer den spesifikke farmakologiske respons for hvilken virkestoffet blir administrert i et signifikant antall subjekter i behov av slik behandling. Det blir understreket at "terapeutisk virksom mengde", administrert til et bestemt subjekt i et bestemt tilfelle ikke alltid vil være virksom i behandling av de sykdommer som er beskrevet heri, selv om slik dosering blir ansett som en "terapeutisk virksom mengde" av fagfolk. Det skal videre bemerkes at, i særskilte tilfeller, blir virkestoffdoseringer målt som injiserbare doseringer.
Oppfinnelsen frembringer også helst olanzapinpreparater med en ønskelig farmakokinetisk profil ved administrering til pattedyrsubj ekter. Olanzapinpreparatenes ønskelige farmakokinetiske profil inkluderer helst, men er ikke begrenset til: (1) et Cmax for olanzapin, når testet i et pattedyrsubjekts plasma etter administrering, som helst er større enn Cmax for en ikke-nanopartikkelformet olanzapinformuleimg (eksempelvis,Zyprexa®), administrert ved den samme dosering; og/eller (2) en AUC for olanzapin, når testet i et pattedyrsubjektplasma etter administrering, som helst er større enn AUC
for en ikke-nanopartikkelformet olanzapinformulering (eksempelvis Zyprexa®),administrert ved den samme dosering. Den ønskelige farmakokinetiske profil er, ved anvendelse heri, den farmakokinetiske profil som måles etter den innledningsvise injiserbare dose av olanzapin.
Konvensjonelt olanzapin (eksempelvis Zyprexa®), når plasmatoppnivåer på 5-8 timer,og har en halveringstid på cirka 35 timer, avhengig av metabolisme.
Et foretrukket injiserbart olanzapinpreparat ifølge oppfinnelsen fremviser i sammenliknende farmakokinetisk testing med en ikke-nanopartikkelformet olanzapinformulering av (eksempelvis Zyprexa®), administrert ved den samme dosering, en Cmaz som er på minst cirka 50%, minst cirka 100%, minst cirka 200%, minst cirka 300%, minst cirka 400%, minst cirka 500%, minst cirka 600%, minst cirka 700%, minst cirka 800%, minst cirka 900%,minst cirka 1000%, minst cirka 1100%, minst cirka 1200%, minst cirka 1300%, minst cirka 1400%, minst cirka 1500%, minst cirka 1600%, minst cirka 1700%, minst cirka 1800%, minst cirka 1900% større enn den Cmax som fremvises av den ikke-nanopartikkelformede olanzapinformulering.
Et foretrukket injiserbart olanzapinpreparat ifølge oppfinnelsen fremviser i sammenliknende farmakokinetisk testing med en ikke-nanopartikkelformet olanzapinformulering (eksempelvis Zyprexa®), administrert ved samme dosering, en AUC som er minst cirka 25%, minst cirka 50%, minst cirka 75%, minst cirka 100%, minst cirka 125%, minst cirka 150%, minst cirka 175%, minst cirka 200%, minst cirka 225%, minst cirka 250%, minst cirka 275%, minst cirka 300%, minst cirka 350%, minst cirka 400%, minst cirka 450%, minst cirka 500%, minst cirka 550%, minst cirka 600%, minst cirka 650%, minst cirka 700%, minst cirka 750%, minst cirka 800%, minst cirka 850%, minst cirka 900%, minst cirka 950%, minst cirka 1000%, minst cirka 1050%, minst cirka 1100%, minst cirka 1150% eller minst cirka 1200% større enn den AUC som fremvises av den ikke-nanopartikkelformede olanzapinformulering.
I nok en annen utførelsesform av oppfinnelsen blir et første nanopartikkelformet olanzapinpreparat som frembringer en ønsket farmakokinetisk profil samadministrert, sekvensielt administrert eller kombinert med minst ett annet olanzapinpreparat som genererer en ønsket ulik farmakokinetisk profil. Mer enn to olanzapinpreparater kan bli samadministrert, sekvensielt administrert eller kombinert. Mens det første olanzapinpreparat har en nanopartikkelformet partikkelstørrelse kan den øvrige ene, eller de
øvrige olanzapinpreparater være nanopartikkelformede, solubiliserte, eller ha en mikropartikkelformet partikkelstørrelse.
Det andre, tredje, fjerde etc. olanzapinpreparat kan atskille seg fra det første, og fra hverandre, for eksempel: (1) i olanzapinets effektive gjennomsnittlige partikkelstørrelser; eller (2) i doseringen av olanzapin. Et slikt kombinasjonspreparat kan redusere den påkrevde dosefrekvens.
Dersom det andre olanzapinpreparat har en nanopartikkelformet partikkelstørrelse, har helst det andre preparats olanzapinpartikler minst én overflatestabilisator assosiert med virkestoffpartiklenes overflate. Den ene eller disse overflatestabilisatorer kan være den samme som, eller forskjellig fra, den overflatestabilisator/de overflatestabilisatorer som foreligger i det første olanzapinpreparat.
Når samadministrering av en "hurtigvirkende" formulering og en "langtidsvirkende" formulering er ønsket, blir de to formuleringer helst kombinert innen et enkelt preparat, for eksempel et dual-release preparat.
Den foreliggende oppfinnelse frembringer preparater som omfatter nanopartikkelformede olanzapinpartikler og minst én overflatestabilisator. Overflatestabilisatorene blir helst absorbert på eller assosiert med olanzapinpartiklenes overflate. Overflatestabilisatorer som er egnet heri reagerer ikke kjemisk med olanzapinpartiklene eller seg selv. Helst er overflatestabilisatorens individuelle molekyler i det vesentlige frie fra intermolekylære tverrbindinger. Preparatene kan omfatte to eller flere overflatestabilisatorer.
Den foreliggende oppfinnelse inkluderer også nanopartikkelformede olanzapinpreparater sammen med en eller flere giftige fysiologisk akseptable bærere, adjuvanser, vehikler, kollektivt henvist til som bærere. Preparatene kan bli formulert for parenteral injeksjon (eksempelvis intravenøs, intramuskulær eller subkutan).
Olanzapin kan være i en krystallinsk fase, en amorf fase, en halvkrystallinsk fase, en halvamorf fase eller en blanding derav.
Illustrative, men ikke begrensende preparater omfatter, på basis av % vekt/vekt:
Olanzapin
5 - 50%
Overfaltestabilisator 0.1- 50%
Konerveringsmidler (valgfritt) 0.05 - 0.25%pH justerende agens pH cirka 6 til cirka 7
Vann for injeksjon q.s.
Valget av en overflatestabilisator for olanzapin er ikke-triviell og krevde eksperimentering for å realisere en ønskelig formulering. Kombinasjoner av mer enn én overflatestabilisator kan bli benytte i oppfinnelsen. Egnede overflatestabilisatorer som blir benyttet i oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, kjente organiske og uorganiske farmasøytiske eksipienser. Det beskrives også eksipienser omfattende polymerer, lav molekylvekt oligomerer, naturlige produkter og surfaktanter. Overflatestabilisatorer inkluderer nonioniske, ioniske, anioniske, kationiske og zwitterioniske surfaktanter.
Foretrukne overflatestabilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til, et polysorbat, slik som Tween 80, benzalkonium klorid og kombinasjoner derav.
Det beskrives representative eksempler på egnede overflatestabilisatorer som inkluderer, men er ikke begrenset til, lavviskositets hydroksypropyl cellulose (HPC eller HPC-SL); hydroksypropyl metyl cellulose (HPMC); hydroksymetyl cellulose (HMC);etylcellulose; povidon, Pluronics, natrium deksykolat; PEG-fosfolipider; tyloxapol ogandre godkjente tritoner, polyvinylpyrrolidon, natrium lauryl sulfat, dioktylsulfosuksinat, gelatin, kasein, lecitin (fosfatider), dekstran, acacia gummi, kolesterol, tragakant, sterarinsyre, benzalkonium klorid, kalsium stearat, glyserol monostearat, cetostearyl alkohol, cetomakrogolvoks, sorbitanestere, polyoksyetylen alkyletere (eksempelvis, makrogol etere slik som cetomakrogol 1000), polyoksyetylen lakseroljederivater, polyoksyetylen sorbitan fettsyreestere (eksempelvis den kommersielt tilgjengelige Tweens®, slik som eksempelvis Tween 20® og Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); polyetylen glykoler (eksempelvis Karbovoks 3550® og 934® (Union Carbide)), polyoksyetylen stearater, kolloidal silisium dioksid, fosfater, karboksymetylcellulose kalsium, karboksymetylcellulose natrium, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose ftalat, ikke-krystallinsk cellulose,magnesium aluminium silikat, trietanolamin, polyvinyl alkohol (PVA), 4-(l,1,3,3tetrametylbutyl)-fenol polymerer med etylen oksid og formaldehyd (også kjent somtyloksapol, superion og triton), poloksamerer (eksempelvis Pluronics F68®, som er blokk kopolymerer av etylen oksid og propylen oksid); poloksaminer (eksempelvis Tetronic 908®, også kjent som Poloxamin 908®, som er en tetrafunksjonell blokk
kopolymer som er avledet fra sekvensiell tilsats av propylen oksid og etylen oksid til etylendiamin (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, som er et alkyl aryl polyetersulfonat (Rohm and Haas); Crodestas F-l 10®, som er en blanding av sukrose stearat ogsukrose distearat (Croda Inc.); p-isomonylfenoksypoly-(glycidol), også kjent som OlinIOG® eller Surfaktant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40®(Croda, inc.); og SA9OHCO, som er Ci8H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.); decanoyl-N-metylglukamid; n-dekyl Ø-D-glukopyranosid; ndekyl Ø-D-maltopyranosid; n-dodekyl Ø-D-glukopyranosid; n-dodekyl Ø-D-maltosid;heptanyl-N-metylglukamid; n-heptyl-Ø-D-glukopyranosid; n-heptyl Ø-D-tioglukosid; nheksyl Ø-D-glukopyranosid; nonanyl-N-metylglukamid; n-noyl Ø-D-glukopyranosid;oktanoyl-N-metylglukamid; n-oktyl-Ø-D-glukopyranosid; oktyl Ø-D-tioglukopyranosid;PEG-derivatisert fosfolipid, PEG-derivatisert kolesterol, PEG-derivatisert kolesterolderivat, PEG-derivatisert vitamin A, PEG-derivatisert vitamin E, lysozym, tilfeldigekopolymerer av vinyl pyrrolidon og vinyl acetat.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir en polydon polymer benyttet som en overflatestabilisator. Polydon polymerer for injiserbare preparater har helst en molekylvekt på mindre enn 40.000 dalton. Povidon polymerer, også kjent som polyvidon, povidonum, PVP og polyvinylpyrrolidon blir omsatt under varemerkene Kollidon® (BASF Corp.) og Plasdone® (ISP Technologies, Inc.). De er polydisperse makromolekylære molekyler, med et kjemisk navn l-etenyl-2-pyrrolidinon polymererog l-vinyl-2-pyrrolidinon polymerer. Povidon polymerer blir produsert kommersieltsom en serie av produkter med gjennomsnittlige molekylvekter som spenner fra cirka 10.000 til cirka 700.000 dalton. For å være egnet som en overflatemodifikator for en virkestofforbindelse som skal bli administrert til et pattedyr, må povidon polymeren ha en molekylvekt på mindre enn cirka 40.000 dalton, idet en molekylvekt på mer enn 40.000 dalton ville ha vanskelig for å klareres fra kroppen.
Povidon polymerer blir for eksempel fremstilt ved Reppe’s prosess, som omfatter: (1) oppnå 1,4-butndiol fra acetylen og formaldehyd ved Reppe butadiensyntese; (2)dehydrogener 1,4-butandiolen over kopper ved 200° for å danne y-smørsyrelakton; og(3) omsette y-smørsyrelakton med ammoniakk for å gi pyrrolidon. Påfølgende behandling med acetylen gir vinyl pyrrolidon mononeren. Polymerisering blir utført ved oppvarming i nærvær av H2O og NH3. Se The Merck Index, 10. utgave, s. 7581 (Merck & Co., Rahway, NJ, 1983).
Fremstillingsprosessen for povidon polymerer produserer polymerer som inneholder molekyler av ulik kjedelende, og således ulike molekylvekter. Molekylenes molekylvekter varierer rundt en middelverdi eller et gjennomsnitt for hver enkelt kommersielt tilgjengelig kvalitet. Fordi det er vanskelig å bestemme polymerens molekylvekt direkte er den bredest benyttede metode for å klassifisere ulik molekylvektkvaliteter ved hjelp av K-verdier, basert på viskositetsmålinger. K-verdiene for ulike kvaliteter av povidonpolymerer representerer en funksjon av den gjennomsnittlige molekylvekt, og er avledet fra viskositetsmålinger og beregnet ifølge o Fikentscher’s formel.
Vektgjennomsnittet av molekylvekten, Mw, blir bestemt ved metoder som måler vektene av de individuelle molekyler, slik som ved lysspredning. Tabell 1 frembringer molekylvektdata for flere kommersielt tilgjengelige polydon polymerer, hvorav alle er løselige.
TABELL 1
Povidon
K-vcrdi
Mv
Mw
Mn
__ _ .__ ___ _
-—__
(Dalton) **
_(Dalton)**
(Dalton)
Plasdon C-15®
17 ± 1
7,000_
_ 10,500
_3,000
Plasdon ^F30®
30.5 < 1.5
38,000
_62,500*
_16,500
Kollidon 12 PF®
11-14
3,900
2,000-3,000
1,300
Kollidon 17 PF®
_ 9300_
_ 7,000-11,000
2,500
JCqllidon25® _ _
_ 24-32^ __
„ 25,700 _
28,000-34,000
_6’009
* Fordi molekylvekten er større enn 40.000 dalton er denne polydon polymer ikke egnet som en overflatestabilisator for en virkestofforbindelse som skal bli administrert parenteralt (dvs. injisert).
** Mv er den viskositetsgjennomsnittlige molekylvekt, Mn er den antallsgjennomsnittlige molekylvekte, og Mw er den vekt gjennomsnittlige molekylvekt. Mw og Mn blir bestemt ved lysspredning og ultrasentrifugering, og Mv ble bestemt ved viskositetsmålinger.
Som beskrevet her basert på de data som er fremlagt i Tabell 1, vil eksempelvis foretrukne kommersielt tilgjengelige polydon polymerer for injiserbare preparater inkludere, men er ikke begrenset til, Plasdon C-15®, Kollidon 12 PF®, Kollidon 17 PF®og Kollidon 25®.
Avhengig av den ønskede metode for administrering kan bioadhesive formuleringer av nanopartikkelformet olanzapin bli preparert ved å velge en eller flere kationiske
17 overflatestabilisatorer som tilveiebringer bioadhesive egenskaper til det resulterende preparat. Egnede kationiske overflatestabilisatorer er beskrevet i det følgende.
Eksempler på egnede kationiske overflatestabilisatorer som beskrives her inkluderer, men er ikke begrenset til, polymerer, biopolymerer, polysakkarider, cellulosederivater, alginater, fosfolipider og ikke-polymere forbindelser, slik som zwitterioniskestabilisatorer, poly-n-metylpyridinium, antryul pyridinium klorid, kationiskefosfolipider, kitosan, polylysin, polyvinylimidazol, polybren, polymetylmetakrylat trimetylammoniumbromid bromid (PMMTMABr), heksyldesyltrimetylammonium bromid (HDMAB), polyvinylpyrrolidon-2-dimetylaminoetyl metakrylat dimetyl sulfat,1,2 Dipalmityl-sn-Glycero-3-Fosfoetanolamin-N-[Amino(Polyetylen Glykol)2000](natriumsalt) (også kjent som DPPE-PEG(2000)-Amin Na) (Avanti Polar Lipider,Alabaster, Al), Poly(2-metakryloksyetyl trimetylammonium bromid) Polysciences,Inc., Warrington, PA) (også kjent som S1001), poloksaminer slik som Tetronic 908®, også kjent som Poloksamine 908®, som er en tetrafunksjonell blokk kopolymer avledet fra sekvensiell tilsats av propylen oksid og etylen oksid til etylendiamin (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J., USA), lysozym, langkjedede polymerer slik som alginsyre, carrageenan (EMC Corp.) og POLYOX (Dow, Midland, MI, USA).
Andre egnede kationiske stabilisatorer som beskrives her inkluderer, men er ikke begrenset til, kationiske lipider, sulfonium, fosfonium og kvaternære ammoniumforbindelser, slik som stearyltrimetylammonium klorid, benzyl-di(2kloroetyl)etylammonium bromid, kokosnøtt trimetyl ammonium klorid eller bromid, kokosnøtt metyl dihydroksyetyl ammonium klorid eller bromid, dekyl trietyl ammonium klorid, dekyl dimetyl hydroksyetyl ammonium klorid eller bromid, C12i sdimetyl hydroksyetyl ammonium klorid eller bromid, kokosnøtt dimetyl hydroksysetyl ammonium klorid eller bromid, myristyl trimetyl ammonium metyl sulfat, lauryl dimetyl benzyl ammonium klorid eller bromid, lauryl dimetyl (etenoksy)4 ammonium klorid eller bromid, N-alkyl ('C^-isidimetylbenzyl ammonium klorid, N-alkyl (C14igjdimetylbenzyl ammonium klorid, N-alkyl (Cu-iajdimetyl-benzyl ammonium klorid,N-tetradekylidmetylbenzyl ammonium klorid monohydrat, dimetyl didekyl ammoniumklorid, N-alkyl og (C12-14 dimetyl 1-naftylmetyl ammonium klorid, trimetylammoniumhalogenid, alkyl-trimetylammoniumsalter og dialkyl-dimetylammoniumsalter, lauryltrimetyl ammonium klorid, etoksylert alkyamidoalkyldialkylammoniumsalt og/eller et etoksylert trialkyl ammoniumsalt, dialkylbenzen dialkylammonium klorid, Ndidekyldimetyl ammonium klorid, N-tetradekyldimetylbenzyl ammonium, kloridmonohdydrat, N-alkyl(Ci2-i4) dimetyl 1-naftylmetyl ammonium klorid og
18 dodekyldimetylbenzyl ammonium klorid, dialkyl benzenalkyl ammonium klorid, lauryl trimetyl ammonium klorid, alkylbenzyl metyl ammonium klorid, alkyl benzyl dimetyl ammonium bromid, C12, C15, C17 trimetyl ammonium bromider, dodekylbenzyl trietyl ammonium klorid, poly-diallyldimetylammonium klorid (DADMAC), dimetylammonium klorider, alkyldimetylammonium halogenider, tricetyl metyl ammonium klorid, dekyltrimetylammonium bromid, dodekyltrietylammonium bromid, tetradekyltrimetylammonium bromid, metyl trioktylammonium klorid (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, tetrabutylammonium bromid, benzyl trimetylammonium bromid, kolin estere(slik som kolin estere av fettsyrer), benzalkonium klorid, stearalkonium klorid forbindelser (slik som stearyltrimonium klorid og Distearyldimonium klorid), ketyl pyridinium brmid eller klorid, halidsalter av kvaternære polyoksyetylalkylaminer, MIRAPOL™ og ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), alkyl pyridiniumsalter; aminer, slik som alkylaminer, dialkylaminer, alkanolaminer, polyetylenpolyaminer, N,N-dialkylaminoalkyl akrylaterog vinyl pyridin, aminsalter, slik som lauryl aminacetat, stearyl aminacetat, alkylpyridiniumsalt, og alkylimidazoliumsalt, og amin oksider; imid azoliniumsalter; protonerte kvaternære akrylamider; metylerte kvaternære polymerer, slik som poly(daillyl dimetylammonium klorid] og poly-[N-metyl vinyl pyridinium klorid]; og kationisk guar.
Slike eksempelvise kationiske overflatestabilisatorer som beskrives her og andre egnede kationiske overflatestabilisatorer er beskrevet i J. Cross og E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. og D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991), og J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990).
Ikke-polymere kationiske overflatestabilisatorer som beskrives her kan være enhverikke-polymer forbindelse, slik som benzalkonium klorid, en karboniumforbindelse, enfosfoniumforbindelse, en oksoniumforbindelse, en haloniumforbindelse, en kationisk organometallisk forbindelse, en kvaternær fosforforbindelse, en pyridiniumforbindelse, en aniliniumforbindelse, en ammoniumforbindelse, en hydroksylammoniumforbindelse, en primær ammoniumforbindelse, en sekundær ammoniumforbindelse, en tertiær ammoniumforbindelse og kvaternære ammoniumforbindelser av formelen NRiR2R3R4(+). For forbindelser av formelen NR^RsR^:
(i) ingen av R1-R4 er CH3;
(ii) én av R1-R4 er CH3
(iii) tre av R1-R4 er CH3
(iv) samtlige av R1-R4 er CH3
(v) to av R1-R4 er CH3, én av R1-R4 er CH6H5CH2, og én av R1-R4 er enalkylkjede på syv karbonatomer eller mindre;
(vi) to av R1-R4 er CH3, én av R1-R4 er CH6H5CH2, og en av R1-R4 er enalkylkjede på nitten karbonatomer eller mer;
(vii) to av R1-R4 er CH3 og én av R1-R4 er gruppen C6H5(CH2)n, hvor n>l;
(viii)to av R1-R4 er CH3, én av R1-R4 er C6H5CH2, og én av R1-R4 omfatter minstett heteroatom;
(ix) to av R1-R4 er CH3, én av R1-R4 er C6HCH2, og én av R1-R4 omfatter minstett halogen;
(x) to av R1-R4 er CH3, én av R1-R4 er C6HCH2, og én av R1-R4 omfatter minstett syklisk fragment;
(xi) to av R1-R4 er CH3 og én av R1-R4 er en fenylring; eller
(xii) to av R1-R4 er CH3, én av R1-R4 er rent alifatiske fragmenter.
Slike forbindelser som beskrevet her inkluderer, men er ikke begrenset til, behenalkonium klorid, benzetonium klorid, cetylpyridinium klorid, behentrimonium klorid, lauralkonium klorid, cetalkonium klorid, cetrimonium bromid, cetrimonium klorid, cetylamin hydrofluorid, klorallylmetenamin klorid (Kvatemium-15),distearyldimonium klorid Kvaternium-22, Kvatemium-26, Kvaternium-18 hektoritt,dimetylaminoetylklorid hydroklorid, cystein hydroklorid, dietanolammonium POE (10) oletyl eter fosfat, dimetyl dioktadekylammoniumbentonitt, steeralkonium klorid, domifen bromid, denatonium benzoat, myristalkonium klorid, laurtrimonium klorid, etylendiamin dihydroklorid, guanidin hydroklorid, pyridoksin HC1, iofetamin hydroklorid, meglumin hydroklorid, metylbenzetonium klorid, myrtrimonium bromid, oleyltrimonium klorid, polykvaternium-1, prokainhydroklorid, kokosbetain,stearalkonium bentonitt, stearalkoniumhektonitt, stearyl trihydroksyetyl propylendiamin dihydrofluorid, talgtrimonium klorid og heksadekyltrimetyl ammonium bromid.
De fleste av disse overflatestabilisatorer er kjent som farmasøytiske eksipienser og er detaljert beskrevet i Handbook of Pharmaceutical Excipients, utgitt i fellesskap av the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000).
Overflatestabilisatorene er kommersielt tilgjengelige og/eller kan bli preparert ved innen faget kjente teknikker.
Selv om søkerne ikke ønsker å bli bundet av teoretiske mekanismer, blir det antatt at stabilisatoren hindrer flokkulering og/eller agglomerering av olanzapinpartiklene ved å fungere som en mekanisk eller sterisk barriere mellom partiklene, ved å minimalisere den nære, interpartikkulære tilnærming som er nødvendig for agglomerering og flokkulering.
Eksempelvise konserveringsmidler inkluderer metylparaben (cirka 0,18% basert på vekt-%), propylparaben (cirka 0,02% basert på vekt-%), phenol (cirka 0,5% basert påvekt-%) og benzyl alkohol (opp til 2 volum-%). Et eksempelvist pH justerende agens ernatrium hydroksid, og en eksempelvis flytende bærer er sterilt vann for injeksjon. Andre egnede konserveringsmidler, pH justerende agenser og flytende er velkjente innen faget.
Ved anvendelse heri blir partikkelstørrelse bestemt på basis av den vektgjennomsnittlige partikkelstørrelse som målt ved konvensjonelle partikkelstørrelsesmålende teknikker som er velkjente for fagfolk. Slike teknikker inkluderer, for eksempel, feltstrømsedimentasjonsfraksjonering, foton korrelasjons spektroskopi, lysspredning og sky vesentrifugering.
Preparatene ifølge oppfinnelsen omfatter olanzapin nanopartikler som har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn cirka 2000 nm, mindre enn cirka 1900 nm, mindre enn cirka 1800 nm, mindre enn cirka 1700 nm, mindre enn cirka 1600 nm, mindre enn cirka 1500 nm, mindre enn cirka 1400 nm, mindre enn cirka 1300 nm, mindre enn cirka 1200 nm, mindre enn cirka 1100 nm, mindre enn cirka 1000 nm, mindre enn cirka 900 nm, mindre enn cirka 800 nm, mindre enn cirka 700 nm, mindre enn cirka 600 nm, mindre enn cirka 500 nm, mindre enn cirka 400 nm, mindre enn cirka 300 nm, mindre enn cirka 250 nm, mindre enn cirka 200 nm, mindre enn cirka 150 nm, mindre enn cirka 140 nm, mindre enn cirka 130 nm, mindre enn cirka 120 nm, mindre enn cirka 110 nm, mindre enn cirka 100 nm, mindre enn cirka 90 nm, mindre enn cirka 80 nm, mindre enn cirka 70 nm, mindre enn cirka 60 nm, eller mindre enn cirka 50 nm, når målt ved de ovennevnte teknikker.
Med "en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn cirka 5 mikron" menes det at minst 50% av de nanopartikkelformede olanzapinpartikler har en vektgjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn cirka 5 mikron, når målt ved de ovennevnte teknikker. I andre utførelsesformer ifølge oppfinnelsen har minst cirka 70%, minst cirka 90%, minst cirka 95% eller minst cirka 99% av nanopartikkelformede olanzapinpartikler en partikkelstørrelse på mindre enn det effektive gjennomsnitt,
vektmessig, dvs. mindre enn cirka 5 mikron, mindre enn cirka 4900 nm, mindre enn cirka 4800 nm, mindre enn cirka 4700 nm etc. (som opplistet i ovenstående avsnitt).
Dersom det nanopartikkelformede olanzapinpreparat er kombinert med et mikropartikkelformet olanzapin eller ikke-olanzapin aktivt agenspreparat, da er et sliktpreparat enten solubilisert eller har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mer enn cirka 5 mikron. Med "en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mer enn cirka 5 mikron" menes at minst 50% av de mikropartikkelformede olanzapin- eller ikkeolanzapin aktive agenspartikler har en partikkelstørrelse på mer enn cirka 5 mikron, vektmessig, når målt ved de ovennevnte teknikker. I andre utførelsesformer ifølge oppfinnelsen har minst cirka 70%, minst cirka 90%, minst cirka 95% eller minst cirka 99%, vektmessig, av de mikropartikkelformede olanzapin- eller ikke-olanzapin aktiveagenspartikler en partikkelstørrelse på mer enn cirka 5 mikron.
I den foreliggende oppfinnelse er verdien for D50 av et nanopartikkelformet olanzapinpreparat den partikkelstørrelse under hvilken 50% av olanzapinpartiklene faller, vektmessig. Tilsvarende er D90 og D99 i partikkelstørrelser under hvilke henholdsvis 90% og 99% av olanzapinpartiklene faller, vektmessig.
De relative mengder av olanzapin og en eller flere overflatestabilisatorer kan variere bredt. Den optimale mengde av de individuelle komponenter kan avhenge, for eksempel, av den hydrofile lipofile balanse (HLB), smeltepunkt og overflatespenningen av stabilisatorens vannløsninger etc.
Olanzapins konsentrasjon kan variere fra cirka 99,5% til cirka 0,001%, fra cirka 95% til cirka 0,1%, fra cirka 90% til cirka 0,5%, eller fra cirka 5,0% til cirka 50%, vektmessig, på basis av den samlede kombinerte tørrvekt av olanzapinet og minst én overflatestabilisator, ikke inklusive øvrige eksipienser.
Konsentrasjonen av den minst ene overflatestabilisator kan variere fra cirka 0,5% til cirka 99,999%, fra cirka 5,0% til cirka 99,9%, fra cirka 10% til cirka 99,5%, eller fra cirka 0,1% til cirka 50%, vektmessig, basert på den samlede kombinerte tørrvekt av olanzapinet og minst én overflatestabilisator, ikke inklusive øvrige eksipienser.
Oppfinnelsen omfatter de nanopartikkelformede olanzapinpreparater ifølge oppfinnelsen som formulert eller samadministrert med ett eller flere ikke-olanzapin aktiveagenser. Metoder for å benytte slike kombinasjonspreparater er også omfattet av
22 oppfinnelsen. De ikke-olanzapin aktive agenser kan foreligge i en krystallinsk fase, enamorf fase, en halvkrystallinsk fase, en halvamorf fase, eller en blanding derav.
Forbindelsen som skal bli administrert i kombinasjon med et nanopartikkelformet olanzapinpreparat ifølge oppfinnelsen kan bli formulert separat fra det nanopartikkelformede olanzapinpreparat eller samformulert med det nanopartikkelformede olanzapinpreparat. Når et nanopartikkelformet olanzapinpreparat blir samformulert med et andre aktivt agens, kan det andre aktive agens bli formulert på enhver passende måte, slik som umiddelbart frigjørende, hurtig igangsettende, vedvarende frigjørende, eller dual-release form.
Slike ikke-olanzapin aktive agenser kan, for eksempel, være et terapeutisk agens. Etterapeutisk agens kan være et farmasøytisk agens, inklusive en biologic. Det aktive agens kan bli utvalgt fra et utvalg av kjente plasser av virkestoffer, inklusive for eksempel aminosyrer, proteiner, peptider, nukleotider, antifedme-virkestoffer, sentralnervesystem stimulanter, karotenoider, corticosteroider, elastase inhibitorer, antifungaler, onkologi terapier, anti-emetika, analgetika, kardiovaskulære agenser, antiinflammatoriske agenser, slik som NSAID’er og COX-2 inhibitorer, anti-helmintika,anti-arytmiske agenser, antibiotika (inklusive penicilliner), antikoagulanter, antidepressanter,antidiabetiske agenser, antiepileptika, antihistaminer, antihypertensive agenser, antimuskariniske agenser, antimykobakterelle agenser, antineoplastiske agenser, immunosuppressanter, antityroide agenser, antivirale agenser, anxiolytika, sedative (hypnotika og nevroleptika), astringenter, alfa-adrenerge reseptorblokkerendeagenser, beta-adrenoseptorblokkerende agenser, blodprodukter og substitutter, hjerteinotropiske agenser, kontrastmedier, corticosteroider, hostesuppressanter (ekspektoranter og mukolytika), diagnostiske agenser, diagnostiske imaging agenser, diuretika, dopaminergika (antiparkinson agenser), hæmostatika, immunologiske agenser, lipidregulerende agenser, muskelrelaksanter, parasympatomimetika, biskjoldbruskkjertelkalsitonin og bifosfonater, prostaglandiner, radioaktive farmasøytika, kjønnshormoner (inklusive steroider), anti-allergiske agenser, stimulanter og anoretika, sympatomimetika, skjoldbruskkjertelagenser, vasodilatorer og xantiner.
Eksempler på sekundære aktive agenser som er særskilt egnet i preparatene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, antidepressiva. Eksempel på klasser av egnede antidepressiva inkluderer, men er ikke begrenset til, selektive serotonin gjenopptaksinhibitorer (SSRI), trisykliske antidepressiva og monamin oksidase inhibitorer (MAOI). Eksempler på antidepressiva inkluderer, men er ikke begrenset til,
citalopram (Celexa®), escitalopram HB (Lexapro®), fluoxetin hydroklorid (Prozac®), paroxetin (Paxil®), fluvoksamin (Luvox®), sertralin (Zoloft®), venlafaxin (Effexor®), amitriptylin (Elavil®), desipramin, nortriptylin, duloxetin (Cymbalta®), mirtazepin (Remeron®), fenelzin (Nardil®), trancypromin (Pamate®), nefazodon (Serzone®), trazodon og bupropion (Wellbutrin®). Et særskilt velegnet antidepressivum er fluoxetin (Prozac®).
I et annet aspekt av oppfinnelsen er det frembrakt en metode for å preparere de injiserbare nanopartikkelformede olanzapinformuleringer ifølge oppfinnelsen. Metoden består av en av de følgende metoder: attrisjon, utfelling, damping eller kombinasjoner av disse. Eksempelvise metoder for å fremstille nanopartikkelformede preparater er beskrevet i US patent nr. 5.145.684. Metoder for å fremstille nanopartikkelformede preparater er også beskrevet i US patent nr. 5.518.187 for "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US patent nr. 5.718.388 for "Continous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US patent nr. 5.862.999 for "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US patent nr. 5.665.331 for "Co-Microprecipitation of NanoparticulatePharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; US patent nr. 5.662.883 for "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal GrowthModifiers"; US patent nr. 5.560.932 for "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents", US patent nr.5.543.133 for "Process of Preparing X-RayContrast Compositions Containing Nanoparticles"; US patent nr. 5.534.270 for "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; US patent nr. 5.510.118 for "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; og US patent nr. 5.470.483 for "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregations", som alle spesifikt er innkorporert under henvisning.
Etter oppmaling, homogenisering, utfelling etc., kan det resulterende nanopartikkelformede olanzapinpreparat bli benyttet en flytende doseringsformulering for injiserbar administrering.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er olanzapinpartiklene redusert til en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn cirka 600 nm. Helst er den effektive gjennomsnittlige partikkelstørrelse av det nanopartikkelformede olanzapin mindre enn cirka 450 nm, enda heller mindre enn cirka 300 nm, ytterligere enda heller mindre enn cirka 250 nm, og allerhelst mindre enn cirka 100 nm. Det flytende dispersjonsmediums pH blir helst holdt innen spennet på fra cirka 3,0 til cirka 8,0, eller cirka 5,0 til cirka 7,5,
enda heller, ved en pH på cirka 7,4, i løpet av størrelsesreduksjonsprosessen. Helst er dispersjonsmediet som benyttes til størrelsesreduksjonsprosessen vandig. Imidlertid kan ethvert medium hvori olanzapin er lite løselig og dispergerbart bli benyttet som et dispergeringsmedium. Ikke-vandige eksempler på dispergeringsmedier inkluderer, mener ikke begrenset til, vandige saltløsninger, saflorolje og løsningsmidler slik som etanol, tert-butanol, heksan og glykol.
Effektive metoder for å frembringe mekanisk kraft til partikkelstørrelsesreduksjon av olanzapin inkluderer kulemaling, mediamaling og homogenisering, for eksempel med en Microfluidizer® (Microfluidics Corp.). Kulemaling er en lavenergi oppmalingsprosess som benytter oppmalingsmedier, virkestoff, stabilisator og væske. Materialene blir plassert i et oppmalingskar som blir rotert ed optimal hastighet slik at mediene kaskaderer og reduserer virkestoffpartikkelstørrelsen ved sammenstøting. De medier som blir benyttet må ha en høy tetthet idet energien til partikkelreduksjonen blir frembrakt ved gravitet og attrisjonsmedienes masse.
Medieoppmaling er en høyenergi oppmalingsprosess. Virkestoff, stabilisator og væske blir plassert i et reservoar og resirkulert i et kammer som inneholder medier og en roterende aksel/impeller. Den roterende aksel agiterer mediene som utsetter virkestoffet for sammenstøting og skjærkrefter, hvorved virkestoffpartikkelstørrelsen reduseres.
Homogenisering er en teknikk som ikke benytter oppmalingsmedier. Virkestoff, stabilisator og væske (eller virkestoff og væske med stabilisatoren tilsatt etter partikkelstørrelsesreduksjon) utgjør en prosesstrøm som drives inn i en prosessone, som i Microfluidizer® blir kalt Interaction Chamber. Produktet som skal bli behandlet blir indusert inn i pumpen, og deretter tvunget ut. Primingsventilen for Microfluidizer® renser luft ut av pumpen. Straks pumpen er fylt med produktet blir primingsventilen lukket, og produktet blir tvunget gjennom interaksjonskammeret. Interaksjonskammerets geometri frembringer sterke krefter av avbøyning, støt og kavitasjon som er ansvarlige for partikkelstørrelsesreduksjon. Nærmere bestemt, inne i interaksjonskammeret blir det trykksatte produkt splittet i to strømmer og akselerert til ekstremt høye hastigheter. De dannede jetstråler blir deretter rettet mot hverandre og kolliderer i interaksjonssonen. Det resulterende produkt har meget fine og jevn partikkel- eller dråpestørrelse.Microfluidizer® frembringer også en varmeveksler for å tillate avkjøling av produktet. US patent nr. 5.510.118, viser til en prosess som benytter en Microfluidizer® som resulterer i nanopartikkelformede partikler.
Olanzapin kan bli tilsatt til et flytende medium, hvori det i det vesentlige er uløselig for å danne en premiks. Olanzapinets konsentrasjon i det flytende medium kan variere fra cirka 5 til cirka 60%, og er helst fra cirka 15 til cirka 50% (vekt/volum), og enda heller cirka 20 til cirka 40%. Overflatestabilisatoren kan foreligge i premiksen, eller den kan være i løpet av partikkelstørrelsesreduksjonen, eller den kan bli tilsatt til virkestoffdispersjonen etter partikkelstørrelsesreduksjonen. Overflatestabilisatorens konsentrasjon kan variere fra cirka 0,1 til cirka 50%, og er helst fra cirka 0,5 til cirka 20%, og enda heller fra cirka 1 til cirka 10%, vektmessig.
Premiksen kan bli benyttet direkte ved å underlegge den mekanisk anordning for å redusere den gjennomsnittlige olanzapin partikkelstørrelse i dispersjonen til den ønskede størrelse, helst mindre enn cirka 5 mikron. Det blir foretrukket at premiksen blir benyttet direkte når en kulemølle blir benyttet for attrisjon. Alternativt kan olanzapinet og overflatestabilisatoren bli dispergert i det flytende medium ved anvendelse av egnet agitasjon, eksempelvis en Cowles type mikser, inntil en homogen dispersjon blir observert, hvori det ikke er noen store agglomerater synlige for det nakne øyet. Det er foretrukket at premiksen blir underlagt et slikt formalings dispersjonstrinn når en resirkulerende mediemølle blir benyttet for attrisjon.
Den mekaniske anordning som benyttes for å redusere olanzapin partikkelstørrelsen kan bekvemt tas form av en dispersjonsmølle. Egnede dispersjonsmøller inkluderer en kulemølle, en attritormølle, en vibratorisk mølle og mediemøller, slik som en sandmølle og en småkulemølle (bead mill). En mediemølle er foretrukket på grunn av den relativt kortere oppmalingstid som kreves for å frembringe den ønskede reduksjon i partikkelstørrelse. For medieoppmaling er den tilsynelatende viskositet av premiks fortrinnsvis fra cirka 100 til cirka 100 centipoise, og for kuleoppmaling er den tilsynelatende viskositet av premiks fortrinnsvis fra cirka 1 opp til cirka 100 centipoise. Slike spennvidder tenderer til å gi en optimal balanse mellom effektiv partikkelstørrelsesreduksjon og media erosjon, men er ikke på noen måte begrensende.
Attrisjonstiden kan variere sterkt og avhenger primært av de særskilt valgte mekaniske anordninger og bearbeidingsbetingelser. For kulemøller kan bearbeidingstidsrom på opptil fem dager eller lengre være påkrevet. Alternativt er bearbeidingstidsrom på mindre enn en dag (oppholdstid på ett minutt opptil flere timer) mulig med anvendelse av en sterktskjærende mediemølle.
Olanzapinpartiklene må bli redusert i størrelse ved en temperatur som ikke signifikant degraderer olanzapin. Bearbeidingstemperaturer på mindre enn cirka 30° til mindre enn cirka 40°C blir vanligvis foretrukket. Om ønsket kan bearbeidingsutstyret også bli avkjølt med konvensjonelt avkjølingsutstyr. Styring av temperaturen, eksempelvis ved mantling eller neddykking av oppmalingskammeret med en kjølevæske, er tilsiktet. Generelt blir metoden ifølge oppfinnelsen utført under betingelser med omgivningstemperatur og ved bearbeidingstrykk som er trygge og effektive for oppmalingsprosessen. Omgivningsbearbeidingstrykk er typisk for kulemølle, attritormøller og vibratoriske møller.
Oppmalingsmediet kan omfatte partikler som fortrinnsvis i det vesentlige er sfæriske i form, eksempelvis småkuler som består i det vesentlige av polymer plast eller glass eller zirkonium silikat eller andre egnede preparater. Alternativt kan oppmalingsmediet omfatte en kjeme med et belegg av en polymer plast adhert derpå.
Generelt er egnede polymere plaster kjemisk og fysisk inerte, i det vesentlige frie for metaller, løsningsmiddel og monomerer, og av tilstrekkelig hardhet og sprøhet for å istandsette dem til å unngå å bli kappet eller knust under oppmaling. Egnede polymere plaster inkluderer tverrbundne polystyrener, slik som polystyren tverrbundet med divinylbenzen; styren kopolymeer; polykarbonater; polyacetaler, slik som Delrin® (E.I. du Pont de Nemours and Co.), vinyul klorid polymerer og kopolymerer; polyuretaner; polyamider; poly(tetrafluoretylener), f.eks. Teflon® (E.I. du Pont de Nemours and Co.), og andre fluorpolymerer, high density polyetylener; polypropylener; cellulose etere og -estere, slik som cellulose acetat; polyhydroksymetakrylat; polyhydroksytetyl akrylat;og silisiumholdige polymerer slik som polysiloksaner og liknende. Polymeren kan være biodegraderbar. Eksempelvise biodegraderbare polymerer inkluderer poly(laktider), poly(glykolid) kopolymerer av laktider og glykolid, polyanhydrider, poly(hydroksyetyl metacylat), poly(imino karbonater), poly(N-acylhydroksyprolin)estere, poly(N-palmitylhydroksyprolin) estere, etylen-vinyl acetat kopolymerer, poly(ortoestere), poly(kaprolaktoner) og poly(fosfazener). For biodegraderbare polymerer kan kontaminering fra selve mediet med fordel metabolisere in vivo til biologisk akseptable produkter som kan bli eliminert fra kroppen.
Oppmalingsmediet spenner helst i størrelse fra cirka 0,01 til cirka 3 mm. For fin oppmaling er oppmalingsmediet helst fra cirka 0,02 til cirka 2 mm, og enda heller fra cirka 0,03 til cirka 1 mm i størrelse.
Den polymere plast kan ha en tetthet på fra cirka 0,8 til cirka 3,0 g/cm2.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir olanzapinpartiklene fremstilt kontinuerlig. En slik metode omfatter kontinuerlig introduksjon av olanzapin inn i et oppmalingskammer, berøring av olanzapinet med oppmalingsmedium mens det befinner seg i kammeret for å redusere olanzapinets partikkelstørrelse, og kontinuerlig fjerning av det nanopartikkelformede olanzapin fra oppmalingskammeret.
Oppmalingsmediet kan bli separert fra det oppmålte nanopartikkelformede olanzapin ved anvendelse av konvensjonelle separasjonsteknikker i en sekundær prosess, slik som ved enkel filtrering, sikting gjennom et nettfilter eller en sikt og liknende. Andre separasjonsteknikker, slik som sentrifugering, kan også bli benyttet. Alternativt kan en sikt bli benyttet i løpet av oppmalingsprosessen for å fjeme oppmalingsmediet etter fullførelse av partikkelstørrelsesreduksjon.
Utvikling av injiserbare preparater krever produksjonen av et sterilt produkt. Produksjonsprosessen for den foreliggende oppfinnelse likner på typisk kjente produksjonsprosesser for sterile suspensjoner. Et strømningsdiagram for en typisk steril suspensjonsproduksjonsprosess er som følger:
Mediekondisj onering
Sammenføring
Partikkelstørrelsesreduksj on
Hetteglassfylling
Frysetørring og/eller avsluttende sterilisering
Som indikert ved de valgfrie trinn i parentes, er noe av bearbeidingen avhengig av metoden for partikkelstørrelsesreduksjon og/eller metoden for sterilisering. For eksempel er mediekondisj onering ikke påkrevet for en oppmalingsmetode som ikke benytter medium. Dersom avslutende sterilisering ikke er gjennomførbar på grunn av kjemisk og/eller fysisk ustabilitet, kan aseptisk bearbeiding bli benyttet.
Nok et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelse frembringer en metode for behandling av et pattedyr, inklusive et menneske, av lidelser i sentralnervesystemet inklusive, men ikke begrenset til, psykiatrisk behandling. Slik behandling omfatter administrering av den injiserbare nanopartikkelformede olanzapinformulering ifølge oppfinnelsen til subjektet. Ved anvendelse heri blir termen "subjekt" benyttet for å bety et dyr, helst pattedyr, inklusive et menneske eller ikke-menneske. Termene pasient ogsubjekt kan bi benyttet omvekslende.
Eksempler på lidelser som kan bli behandlet med olanzapin inkluderer, men er ikke begrenset til, schizofreni og beslektede psykoser, bipolar mani og/eller biplar lidelse, krampeanfall, obsessive/tvangsmessige lidelser, generalisert engstelseslidelse, posttraumatisk distress syndrom, ekstrem skyhet, diabetisk nervesmerte, røkeavslutning og depresjon.
Særskilt fordelaktige trekk ved den foreliggende oppfinnelse inkluderer at den farmasøytiske formulering ifølge oppfinnelsen fremviser en forlenget varighet av virkning som kan bli styrt ved administrering, og produserer minimal eller ingen smerte eller irritasjon ved administrering. For eksempel kan preparatet ifølge oppfinnelsen frembringe effektive nivåer av virkestoff i opptil cirka en uke, fra cirka to til cirka seks uker, eller fra cirka to til cirka tolv uker. Dessuten kan den injiserbare formulering ifølge oppfinnelsen frembringe en høy olanzapinkonsentrasjon i et lite volum for injeksjon. En generell protokoll for administrering derav omfatter en intramuskulær eller subkutan bolusinjeksjon av olanzapin.
Konvensjonelt olanzapin (Zyprexa®) har en begynnende enkeltstående kveldsdose på 10 mg. Den vanlige maksimumsdose burde være 30 mg. For behandling av psykoser, slik som schizofreni, er den voksende dosering 5-10 mg daglig innledningsvis, med enmåldose på 10 mg/dag innen flere dager.
Olanzapin fremviser mesolimbisk sensitivitet, blokkerer kondisjonert unngåelse av lavere doser enn de som induserer katalepsi, kan erstatte klozapin i en virkestoff diskrimineringstest, frembringer en beskjeden heving i prolaktin, frembringer få ekstrapyrimidale bivirkninger, og reduserer positive og negative symptomer av schizofreni like effektivt som klozapin. Imidlertid, trass i denne atypiske profil, har olanzapin en svakere alfa-2 blokkade enn klozapin eller risperidon. Det har relativt høy affinitetfor muckarin, 5HT - 2, og Dl, D2 og D4 reseptorer. Forsøk antyder en god respons ischizofreni med få ekstrapyrimidale bivirkninger (EPSE).
Preparater som er egnet for parenteral injeksjon kan omfatte fysiologisk akseptable sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner,og sterile pulvere for rekonstitusjon til sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. Eksempler på egnede vandige og ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, løsemidlereller vehikler inkluderer vann, etanol, polyoler (propylenglykol, polyetylen glykol, glyserol og liknende), egnede blandinger derav, vegetabilske oljer (slik som olivenolje) og injiserbare organiske estere, slik som etyl oleat. Egnet flyt kan, for eksempel, bli opprettholdt ved anvendelse av en dragering, slik som lecitin, ved opprettholdelsen av den påkrevde partikkelstørrelse i tilfellet med dispersjoner, og ved anvendelsen av surfaktanter.
De nanopartikkelformede preparater kan også inneholde adjuvanser, slik som konserverings-, fuktings-, emulgerings- og dispergerings agenser. Forebyggelse av vekst avmikroorganismer kan sikres ved ulike antibakterielle og antifungale agenser, slik som parabener, klor butanol, fenol, sorbinsyre og liknende. Det kan også være ønskelig å inkludere isotoniske agenser, slik som sukkere, natrium klorid og liknende. Forlenget absorpsjon av den injiserbare farmasøytiske form kan bli tilveiebrakt ved anvendelsen av agenser som forsinker absorpsjon, slik som aluminium monostearat og gelatin.
Fagfolk vil være klar over at virksomme mengder av olanzapin kan bli bestemt empirisk og kan bli benyttet i ren form eller, hvor slike former eksisterer, i farmasøytisk akseptabelt salt-, ester- eller prodrug-form. Faktiske doseringsnivåer av olanzapin i de nanopartikkelformede preparater ifølge oppfinnelsen kan bli variert for å oppnå en mengde av olanzapin som er virksom i å oppnå en ønsket terapeutisk respons for et bestemt preparat og metode for administrering. Det valgte doseringsnivået avhenger derfor av den ønskede terapeutiske virkning, administreringsruten, det administrerte olanzapins potensiale, den ønskede behandlingsvarighet og andre faktorer.
Doseringsenhetspreparater kan inneholde slike mengder av slike submultipler derav som kan bli benyttet for å utgjøre den daglige dose. Det skal imidlertid bemerkes at det spesifikke dosenivå for én bestemt pasient vil avhenge av et utvalg faktorer: typen og graden av cellulær eller fysiologisk respons som skal oppnås; aktiviteten av det spesifikke agens eller det preparat som benyttes; det spesifikke agens eller det preparat som benyttes; pasientens alder, kroppsvekt, generelle helse, kjønn og diett; tiden for administrering, ruten for administrering og agensets utskillingshastighet; varigheten av
behandlingen, virkestoffer som benyttes i kombinasjon eller sammenfallende med det spesifikke agens; og liknende faktorer som er velkjente innen de medisinske fag.
De følgende eksempler er gitt for å illustrere den foreliggende oppfinnelse.
5 Eksempel 1
Hensikten med dette eksempel er å illustrere prosedyren for å identifisere en egnet nanopartikkelformet formulering av olanzapin.
io Studien kan bli utført ved å screene elleve overflatestabilisatorer for å identifisere den mest egnede stabilisator for parenteral administrering av olanzapin. Dispersjonene kan bli formulert ved 40% faststoff til 2,4% overflatestabilisator.
TABELL 2
_Overflatestabilisator_
_Plasdone Cl5® (polyvinylpyrrolidon)_
Kollidon 17PF® _(en polyvinylpyrrolidon polymer)_
Providone K30® (en polyvinylpyrrolidon polymer) _Tyloxapol_
Pluronic F68® _(en høy molekylvekts polypksyalkylen eter)_
Pluronic F108® _(en høy molekylvekts polypksyalkylen eter)_
Tween 80® (en polyoksyetylen sorbitan fettsyreester) Dioktylsulfosuksinat (CAS nr. 577-11-7; aka Docusate Sodium)
B20-5000®
(en triblokk kopolymer overflatemodifikator) B20-5000-sulfonert
(en triblokk kopolymer overflatemodifikator) _Lecitin (CAS nr. 8002-43-5)_Providone K30® og Pluronic F108®
Slike kombinasjoner kan frembringe stabile dispersjoner av ulik nanopartikkelformet
5 størrelse som vil ha ulike varigheter for virkning ved administrering. Prekliniske og kliniske studier vil identifisere den optimale formulering og størrelse i samband med den ønskede forlengede virkningsvarighet.
Eksempel 2
Hensikten med dette eksempel var å preparere en nanopartikkelformet formulering av olanzpin.
Partikkelstørrelsen av olanzapin virkestoffkrystaller ble først målt forut for innkorpo
15 rering i en nanopartikkelformet formulering. Partikkelstørrelsen, som målt ved anvendelse av en Horiba LA 910 partikkelstørrelsesanalysator (Horiba Instruments, Irvine, CA,
USA), var et gjennomsnitt på 137,08 mikron, og en D90 på mindre enn 335,59 mikron. Se figur 1.
En vandig dispersjon av 10% olanzapin (Camida LLC, Newark, NJ, USA), kombinert med 1% Tween 80, 0,1% benzalkonium klorid og 20% dekstrose, ble oppmalt i en NanoMill® 0,01 (Elan Drug Delivery) sammen med 500 mikron PolyMill® oppmalingsmedium (Dow Chemical) (50-89% medielast). Blandingen ble oppmalt ved enhastighet på 1009 - 5500 omdreininger i minuttet, ved en temperatur på 5-10°C, i løpetav cirka 30 minutter.
Etter oppmaling ble de oppmålte olanzapinpartiklers partikkelstørrelse målt, i deionisert destillert vann, ved anvendelse av en Horiba LA 910 partikkelstørrelsesanalysator. Den mediane oppmålte olanzapin partikkelstørrelse var 347 nm, med en gjennomsnittsstørrelse på 606 nm, en D90 på 1,28 mikron og en D83 på mindre enn 1 mikron. Se figur 2.
Eksempel 3
Hensikten med dette eksempel var å preparere en nanopartikkelformet formulering av olanzapin.
En vandig dispersjona v 30% olanzapin (Camida LLC, Newark, NJ, USA), kombinert med 2,5% Tween 80, ble oppmalt i en NanoMill® 0,01 (Elan Drug Delivery) sammen med 500 mikron PolyMill® oppmalingsmedium (Dow Chemical) (50-89% medielast).Blandingen ble oppmalt ved en hastighet på 1009 - 5500 omdreininger i minuttet, veden temperatur på 5-10°C, i løpet av cirka 30 minutter.
Etter oppmaling ble de oppmålte olanzapinpartiklers partiikkelstørrelse målt, i deionisert destillert vann, ved anvendelse av en Horiba LA 910 partikkelstørrelsesadministrator. Den mediane oppmålte olanzapin partikkelstørrelse var 990 nm, med en gjennomsnittsstørrelse på 1.136 nm, en D90 på 2,07 mikron, og en D50 på mindre enn 1 mikron. Se figur 3.
Eksempel 4
Hensikten med dette eksemplet var å bestemme de in vivo kjennetegn for den nanopartikkelformede olanzapinformulering som ble preparert i Eksempel 2.
En in vivo studie, ved anvendelse av beagle hannhunder, ble utført for å bestemme de terapeutiske nivåer av olanzapin som forelå in vivo i løpet av et tidstrom etter intramuskulær (IM) administrering av den nanopartikkelformede olanzapinformulering som var preparert i Eksempel 2. Seks hunder ble gitt en enkel intramuskulær dose på 10 mg/kg (cirka 100 mg/dyr), noe som er cirka 10 ganger den daglige dose i mennesker. Blodprøver ble tatt ved t = 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 og 49 timer etter administrering, og 4, 7, 14 og 28 dager etter administrering. Plasmakonsentrasjonen (ng/ml) i løpet av en 168 timers periode er vist i figur 4. Som vist i figur 4 var terapeutiske nivåer av olanzapin på 5 til22 ng/ml tilstede in vivo i løpet av en 168 timers periode. Figur 5 demonstrerer videre at for alle doserte dyr var terapeutiske nivåer av olanzapin på 5 til22 ng/ml tilstede in vivo i løpet av en 168 timers periode.
I tillegg til å demonstrere at de injiserbare olanzapinformuleringer ifølge oppfinnelsen frembringer målbare og påviselige nivåer av virkestoff i plasmaet i løpet av mer enn syv dager etter administrering, demonstrerer dette eksempel videre: (1) at den olanzapinformulering som ble preparert som i Eksempel 2 er injiserbar med en 23 gauge nål; og (2) at den olanzapinformulering som ble preparert som i Eksempel 2 er godt tolerert av pattedyr.

Claims (18)

Patentkrav
1.
Injiserbart nanopartikkelformet olanzapinpreparat, karakterisert ved at det omfatter:
(a) olanzapin nanopartikler, med terapeutisk virkning på én uke eller mer, hvori minst 50% av olanzapinpartiklene, vektmessig, har en partikkelstørrelse på mindre enn 2000 nm;
(b) minst én overflatestabilisator selektert fra gruppen bestående av benzalkoniumklorid, sorbitanestere, polyoksyetylen sorbitan fettsyreestere, hydroksypropylcellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidon, poloksamerer, lecitin, PEG-derivatiserte vitamin-E og natrium deoksycholat; og
(c) en farmasøytisk akseptabel bærer.
2.
Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet blir administrert via intramuskulær eller subkutan injeksjon for å danne et depot hvori depoet frigjør olanzapinet i terapeutiske nivåer i løpet av et tidsrom som er utvalgt fra gruppen som består av fra to uker til seks uker, fra to uker til tolv uker, fra en uke til to uker, fra en uke til tre uker, fra en uke til fire uker, fra en uke til fem uker, fra en uke til seks uker, fra en uke til syv uker, fra en uke til åtte uker, fra en uke til ni uker, fra en uke til ti uker, fra en uke til elleve uker, fra en uke til tolv uker, og kombinasjoner derav.
3.
Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at olanzapinet er utvalgt fra den gruppe som består av en krystallinsk fase, en amorf fase og blandinger derav.
4.
Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at:
(a) olanzapinet er tilstede i en mengde som utvelges fra den gruppe som består av fra 99,5% til 0,001%, fra 95% til 0,1% og fra 90% til 0,5% , vektmessig, basert på den samlede kombinerte vekt av olanzapinet og minst én overflatestabilisator, ikke inklusive andre eksipienser; og
(b) den minst ene overflatestabilisator er tilstede i en mengde som utvelges fra den gruppe som består av fra 0,5% til 99,999% vektmessig, fra 5,0% til 99,9%
vektmessig, og fra 10% til 99,5%, vektmessig, basert på den samlede kombinerte tørrvekt av olanzapinet og minst én overflatestabilisator, ikke inklusive andre eksipienser.
5.
Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det omfatter en overflatestabilisator som er utvalgt fra den gruppe som består av et polysorbat, benzalkonium klorid, og en kombinasjon derav.
6.
Injiserbart nanopartikkelformet olanzapinpreparat, karakterisert ved at det omfatter:
(a) olanzapin nanopartikler, med terapeutisk virkning på én uke eller mer, hvori minst 50% av olanzapinpartiklene, vektmessig, har en partikkelstørrelse på mindre enn 2000 nm;
(b) minst én overflatestabilisator selektert fra gruppen bestående av benzalkoniumklorid, sorbitanestere, polyoksyetylen sorbitan fettsyreestere, hydroksypropylcellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidon, poloksamerer, lecitin, PEG-derivatiserte vitamin-E og natrium deoksycholat; og
(c) en farmasøytisk akseptabel bærer og
minst ett ytterligere olanzapin preparat som har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse som er forskjellig fra et olanzapin preparat, hvori minst 50% av olanzapinpartiklene, vektmessig, har en størrelse på mindre enn 2000 nm.
7.
Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav ytterligere omfattende et isotonisk agens, så som sukker.
8.
Preparatet ifølge krav 7, hvori det isotoniske agenset er dekstrose.
9.
Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at det ytterligere omfatter ett eller flere aktive agenser som ikke er olanzapin.
10.
Preparat ifølge krav 9, karakterisert
v e d at minst ett
agens som ikke er olanzapin er et antidepressivum.
11.
Preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at antidepressivumet er fluoxetin.
12.
Preparat ifølge krav 1, karakterisert
v e d at preparatet
er injiserbart med en 23 gange injeksjonsnål.
13.
Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at det er vel tolerert av et pattedyr.
14.
Fremgangsmåte for å fremstille et injiserbart nanopartikkelformet olanzapinpreparat ifølge hvilket som helst av de foregående kravene som frembringer et intramuskulært depot ved administrering, karakterisert ved at det omfatter:
kontakte partikler av olanzapin eller et salt derav med minst én overflatestabilisator over et tidsrom og under betingelser som er tilstrekkelige til å frembringe et olanzapinpreparat med en terapeutisk virkning på én uke eller mer, hvori minst 50% av olanzapinpartiklene, vektmessig, har en partikkelstørrelse på mindre enn 2000 nm.
15.
Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at kontakten omfatter oppmaling, våtmaling, homogenisering eller en kombinasjon derav.
16.
Et injiserbart preparat ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 13 til bruk i behandling av lidelser i sentralnervesystemet.
17.
Det injiserbare nanopartikkelformete olanzapinpreparatet til bruk ifølge krav 16, hvori lidelsen er selektert fra gruppen bestående av schizofreni og beslektede psykoser, bipolar mani, bipolar lidelse, krampeanfall, obsessive/tvangsmessige lidelser, generalisert engstelseslidelse, posttraumatisk distress syndrom, ekstrem skyhet, diabetisk nervesmerte, røykeavslutning og depresjon.
18.
Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, fremgangsmåten i kravene 14 og 15, eller preparatet til bruk i kravene 16 og 17, karakterisert v e d at den effektive gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av olanzapinpartiklene er valgt fra gruppen bestående av mindre enn 2000 nm, mindre enn 1900 nm, mindre enn 1800 nm, mindre enn 1700 nm, mindre enn 1600 nm, mindre enn 1500 nm, mindre enn 1400 nm, mindre enn 1300 nm, mindre enn 1200 nm, mindre enn 1100 nm, mindre enn 1000 nm, mindre enn 900 nm, mindre enn 800 nm, mindre enn 700 nm, mindre enn 600 nm, mindre enn 500 nm, mindre enn 400 nm, mindre enn 300 nm, mindre enn 250 nm, mindre enn 200 nm, mindre enn 150 nm, mindre enn 140 nm, mindre enn 130 nm, mindre enn 120 nm, mindre enn 110 nm, mindre enn 100 nm, mindre enn 90 nm, mindre enn 80 nm, mindre enn 70 nm, mindre enn 60 nm, og mindre enn 50 nm.
NO20073065A 2004-11-16 2007-06-15 Injiserbare nanopartikkelformede olanzapinpreparater,fremgangsmåte for fremstilling og anvendelser NO342329B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62874804P 2004-11-16 2004-11-16
PCT/US2005/041470 WO2006055603A2 (en) 2004-11-16 2005-11-16 Injectable nanoparticulate olanzapine formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20073065L NO20073065L (no) 2007-08-01
NO342329B1 true NO342329B1 (no) 2018-05-07

Family

ID=36407708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20073065A NO342329B1 (no) 2004-11-16 2007-06-15 Injiserbare nanopartikkelformede olanzapinpreparater,fremgangsmåte for fremstilling og anvendelser

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7910577B2 (no)
EP (2) EP1827374B1 (no)
JP (2) JP5324098B2 (no)
KR (2) KR101290115B1 (no)
CN (1) CN101106972A (no)
AU (1) AU2005307797B2 (no)
BR (1) BRPI0518187A (no)
CA (1) CA2587710C (no)
EA (1) EA200701065A1 (no)
ES (1) ES2526092T3 (no)
IL (1) IL183196A0 (no)
NO (1) NO342329B1 (no)
WO (1) WO2006055603A2 (no)
ZA (1) ZA200703919B (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
MX2008015275A (es) * 2006-05-30 2009-02-06 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de posaconazol en nanoparticulas.
US20090176813A1 (en) * 2006-06-23 2009-07-09 Lieven Elvire Colette Baert Aqueous suspensions of tmc278
JP2009543797A (ja) * 2006-07-10 2009-12-10 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ソラフェニブ製剤
CL2008000746A1 (es) 2007-03-14 2008-09-22 Tibotec Pharm Ltd Composicion farmaceutica en solucion que comprende tmc278 y un polimero soluble en agua; proceso de preparacion de dicha composicion; y uso de un polvo que comprende tmc278 para tratar sida.
JP2010526822A (ja) * 2007-05-07 2010-08-05 クエスター ファーマシューティカルズ，インク． ベンゾジアゼピン類の経鼻投与
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
JP6072539B2 (ja) 2009-05-27 2017-02-01 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド ナノ粒子活性物質組成物におけるフレーク状凝集の軽減
WO2011146583A2 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate cinacalcet formulations
US9469630B2 (en) 2010-10-18 2016-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Sustained-release formulation for injection
EP2685979B1 (en) * 2011-03-18 2016-08-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Injectable pharmaceutical compositions comprising a water-insoluble anti-psychotic, sorbitan laurate and polysorbate 20
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
WO2013142198A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
EP2827866B1 (en) 2012-03-19 2023-05-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
JP6219918B2 (ja) * 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
WO2014080285A2 (en) 2012-09-19 2014-05-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
CA2903433A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Vtv Therapeutics Llc Stable glucokinase activator compositions
AU2014342535B2 (en) 2013-10-28 2020-04-02 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for modulating neuronal excitability and motor behavior
US9452131B2 (en) 2014-03-20 2016-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
CA2998504C (en) * 2015-09-21 2023-06-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sustained release olanzapine formulations
US20170196802A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Abon Pharmaceuticals, Llc Long Acting Injectable Formulations
CN106265541A (zh) * 2016-08-31 2017-01-04 安徽省润生医药股份有限公司 一种注射用奥氮平及其制备方法
WO2018111008A1 (ko) * 2016-12-14 2018-06-21 에스케이바이오팜 주식회사 양극성 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
US10646443B2 (en) 2017-03-20 2020-05-12 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sustained release olanzapine formulations
AR112480A1 (es) 2017-08-24 2019-10-30 Novo Nordisk As Composiciones de glp-1 y sus usos
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
CN111569080A (zh) * 2019-01-30 2020-08-25 鸡西代悦科技有限公司 Plga在制备ssri类抗抑郁药物微球中的应用
US20230093542A1 (en) 2020-02-18 2023-03-23 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
CN114177135B (zh) * 2022-01-04 2022-11-15 朗天药业(湖北)有限公司 帕拉米韦药物组合物及其制备方法
WO2023139531A1 (en) * 2022-01-20 2023-07-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Olanzapine, compositions thereof and methods of use thereof
CN115073492B (zh) * 2022-08-22 2022-11-18 北京丹大生物技术有限公司 一种奥氮平衍生物抗原、奥氮平抗体及其应用
CN115252622B (zh) * 2022-09-26 2023-02-21 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) 醛糖还原酶阻化剂及其在制备用于治疗肺癌的药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4330626A (en) * 1980-03-19 1982-05-18 The Enzyme Center, Inc. Method of preparing high-activity, low-bacteria, urease enzyme
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4783484A (en) 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
FR2634376B1 (fr) * 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
WO1993000933A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 University Of Rochester Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
NZ248813A (en) 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5349957A (en) * 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5401492A (en) * 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5264610A (en) * 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US5362442A (en) * 1993-07-22 1994-11-08 2920913 Canada Inc. Method for sterilizing products with gamma radiation
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5466440A (en) * 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5593657A (en) * 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
ATE274341T1 (de) 1995-02-24 2004-09-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5573749A (en) * 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5472683A (en) * 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5643552A (en) * 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5637584A (en) 1995-03-24 1997-06-10 Eli Lilly And Company Solvate of olanzapine
US5631250A (en) 1995-03-24 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
EG23659A (en) 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) * 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
AU730856C (en) * 1996-05-07 2001-11-15 Pfizer Inc. Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol- 3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)- indol-2-one(=ziprasidone),it's preparation and it's use as dopamine D2 antagonist
UA57734C2 (uk) * 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
TW491847B (en) * 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
HU226167B1 (hu) 1996-09-23 2008-05-28 Lilly Co Eli Olanzapin-dihidrát D, elõállítása és az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények
ZA978515B (en) 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6617321B2 (en) 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
CZ300725B6 (cs) * 1997-09-30 2009-07-29 Eli Lilly And Company 2-Methylthienbenzodiazepinová formulace
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
US6123923A (en) * 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US6066292A (en) * 1997-12-19 2000-05-23 Bayer Corporation Sterilization process for pharmaceutical suspensions
US6150366A (en) * 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
US6153225A (en) 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
CA2344873A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
DE69939748D1 (de) * 1998-11-02 2008-11-27 Elan Pharma Int Ltd Multipartikuläre zusammensetzung von methylphenidat mit modifizierter freisetzung
IT1303692B1 (it) * 1998-11-03 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione.
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6524528B1 (en) * 1999-03-02 2003-02-25 Suzanne C. Gottuso Method of sterilizing a tattooing solution through irradiation
US6270806B1 (en) 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
ATE271922T1 (de) 1999-06-01 2004-08-15 Elan Pharma Int Ltd Kleinmühle und verfahren dafür
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
EP1136080A3 (en) * 2000-03-14 2002-06-05 Pfizer Products Inc. Use of o-vanillin and o-vanillin/trolox combinations
ES2334435T3 (es) 2000-04-26 2010-03-10 Elan Pharma International Limited Aparato de molienda humeda higienica.
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20040067936A1 (en) 2000-08-31 2004-04-08 Reguri Buchi Reddy Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
US6623761B2 (en) * 2000-12-22 2003-09-23 Hassan Emadeldin M. Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials
CA2449490C (en) 2001-06-05 2010-10-05 Elan Pharma International Limited System and method for milling materials
PT1443912E (pt) 2001-10-12 2007-11-28 Elan Pharma Int Ltd Composições tendo uma combinação de características de libertação imediata e de libertação controlada
US20030166509A1 (en) * 2001-11-20 2003-09-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Compositions for sustained action product delivery and methods of use thereof
AU2002367119A1 (en) 2001-12-24 2003-07-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form I of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10H thieno [2,3-b][1,5]benzodiazepine
ATE464880T1 (de) * 2002-02-04 2010-05-15 Elan Pharma Int Ltd Arzneistoffnanopartikel mit lysozym- oberflächenstabilisator
EP2283864A1 (en) * 2002-07-16 2011-02-16 Elan Pharma International Ltd. Liquid dosage compositions fo stable nanoparticulate active agents
AU2003300324A1 (en) 2002-12-24 2004-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
HU226410B1 (en) 2003-04-22 2008-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
MXPA06003599A (es) * 2003-10-01 2006-06-20 Debio Rech Pharma Sa Dispositivo y metodo para producir particulas.
US7807828B2 (en) 2005-08-11 2010-10-05 Hypnion, Inc. Olanzapine analogs and methods of use thereof
US7404228B2 (en) * 2005-09-16 2008-07-29 Hodges David L Paint roller frame

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K.J. Tulloch and P.J. Zed, "Intramuscular Olanzpine in the Management of Acute Agitation", The Annals of Pharmacotherapy (december 2004), 38, 2128-2135, Dated: 01.01.0001 *
Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, 2nd Edition, Ed.: M.E. Aulton, Churchill Livingstone, (2002), 334-342, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5324098B2 (ja) 2013-10-23
EP1827374A2 (en) 2007-09-05
KR101290115B1 (ko) 2013-07-29
NO20073065L (no) 2007-08-01
US7910577B2 (en) 2011-03-22
US20110195095A1 (en) 2011-08-11
KR20070094898A (ko) 2007-09-27
ZA200703919B (en) 2008-09-25
WO2006055603A3 (en) 2006-11-30
EA200701065A1 (ru) 2007-12-28
CA2587710C (en) 2014-10-21
AU2005307797B2 (en) 2011-06-02
IL183196A0 (en) 2007-08-19
JP2013091649A (ja) 2013-05-16
CN101106972A (zh) 2008-01-16
KR20130030305A (ko) 2013-03-26
CA2587710A1 (en) 2006-05-26
WO2006055603A2 (en) 2006-05-26
AU2005307797A1 (en) 2006-05-26
ES2526092T3 (es) 2015-01-05
EP2623095A1 (en) 2013-08-07
JP2008520581A (ja) 2008-06-19
US20060154918A1 (en) 2006-07-13
EP1827374B1 (en) 2014-11-05
BRPI0518187A (pt) 2008-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005307797B2 (en) Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
AU2005316473B2 (en) Nanoparticulate tacrolimus formulations
US7390505B2 (en) Nanoparticulate topiramate formulations
US20070148100A1 (en) Nanoparticulate aripiprazole formulations
CA2601312A1 (en) Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
JP2009543797A (ja) ナノ粒子ソラフェニブ製剤
US20150238505A1 (en) Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
CA2643492A1 (en) Nanoparticulate carvedilol formulations
MX2007005885A (en) Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
MX2007006559A (en) Nanoparticulate benzothiophene formulations

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ALKERMES PHARMA IRELAND LTD, IE

MM1K Lapsed by not paying the annual fees