CN111569080A - Plga在制备ssri类抗抑郁药物微球中的应用 - Google Patents

Plga在制备ssri类抗抑郁药物微球中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111569080A
CN111569080A CN201910094224.6A CN201910094224A CN111569080A CN 111569080 A CN111569080 A CN 111569080A CN 201910094224 A CN201910094224 A CN 201910094224A CN 111569080 A CN111569080 A CN 111569080A
Authority
CN
China
Prior art keywords
microspheres
ssri
plga
antidepressant drug
ssri antidepressant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910094224.6A
Other languages
English (en)
Inventor
华鹏
王昀
许恒劲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jixi Daiyue Technology Co ltd
Original Assignee
Jixi Daiyue Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jixi Daiyue Technology Co ltd filed Critical Jixi Daiyue Technology Co ltd
Priority to CN201910094224.6A priority Critical patent/CN111569080A/zh
Publication of CN111569080A publication Critical patent/CN111569080A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了医药制剂领域的PLGA在制备SSRI类抗抑郁药物微球中的应用。本发明还公开了一种SSRI类抗抑郁药物微球，其由PLGA与SSRI类抗抑郁药物结合得到，微球粒径为18‑22μm，同时公开了该微球的制备方法。SSRI类抗抑郁药物与药用辅料PLGA结合，可以使药物在人体中以相对较短的时间内使血药浓度达到抗抑郁的效果，降低血药浓度上升的过程中的不良反应；可以平稳释放抗抑郁药物，彻底改善患者的依从性、服药安全性。SSRI类药物与PLGA在人体用药安全角度的表现相得益彰。SSRI类抗抑郁药物微球通过注射方式给药，避免了口服吸收过程中肝代谢过程中导致的个体血药浓度差异问题。

Description

PLGA在制备SSRI类抗抑郁药物微球中的应用
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及PLGA在制备SSRI类抗抑郁药物微球中的应用。
背景技术
随着现代生活压力日益增大，人们的心理问题也越来越普遍，社会上越来越多的人认识到了心理健康的重要性，无论是在心理治疗还是心理咨询方面国内外的需求都越发广泛、强烈，其领域日益普及并被社会认可。很多人主观上都愿意在专业人员的帮助下改善心理健康水平，进而提升自己的生活质量，这开启了一个积极的观念转变。心理治疗从业者和普及者的人数爆发增长，业务水平也越来越高，预计在经过未来几十年的发展，心理治疗必将成为身心健康的重要一环。在心理治疗过程中，心理疏导治疗与药物干涉、辅助，二者各占半壁江山，相辅相成，缺一不可。
目前市售的抗抑郁药产品，皆为传统剂型，不具有微球剂型所具有的缓释、一次性给药、作用时间长等优点。以盐酸舍曲林片(胶囊)为例，其适应症与舍曲林治疗抑郁症的相关症状一致(包括伴随焦虑、有或无躁狂史的抑郁症)，疗效满意后，继续服用舍曲林可有效地防止抑郁症的复发和再发。舍曲林也用于治疗强迫症。治疗时不可私自改变用量，给药量变化会引起严重后果。
(一)心理治疗领域中曾有一种观点：接受药物的人可以维持生活，而进行心理治疗的人更可能创造生活。当下心理治疗领域普遍达成共识，心理治疗配合药物治疗才是此领域最佳治疗方案。但心理治疗用药现在普遍存在如下弊端：
(1)抗抑郁药是众多精神药物的一个大类，主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态。根据作用机制的不同，第一代抗抑郁药物主要有两种，即单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环类抗抑郁药(TCAs)。
单胺氧化酶是一种能够催化氧化生物体内的各种胺类物质，如多巴胺、5-羟色胺(记为5-HT)、去甲肾上腺素、色胺等。研究表明，单胺氧化酶过多，会产生过量的胺类代谢物，而这些产物认为是各类精神疾病的重要因素。单胺氧化酶是人体内天然存在的一种酶，催化单胺类物质氧化脱氨反应的酶。人体内含有两种单胺氧化酶：单胺氧化酶A和单胺氧化酶B。单胺氧化酶A主要分布在儿茶酚胺能神经元中；单胺氧化酶B主要分布在5-羟色胺(5-HT)能神经元、组胺能神经元和神经胶质细胞中，这两种亚型均可以使单胺类神经递质失活。而单胺氧化酶抑制剂则能够通过抑制单胺氧化酶的对单胺类物质的氧化活性，从而达到减轻或者消除由各种原因引起的单胺类物质减少或单胺氧化酶活性过高导致的疾病。MAOI类药物，其中一个重要的分支是可逆的A型MAOI，主要作用是能可逆性且选择性地抑制单胺氧化酶A(MAO-A)，阻止脑内5-HT和去甲肾上腺素(记为NE或NA)降解，同时增加脑内突触间隙5-HT和NE的浓度，起抗抑郁作用。这类药物除抑制单胺氧化酶，对肝脏的药物代谢酶也有抑制作用，同时单胺氧化酶也存在于肝、肾等组织器官中，单胺氧化酶的减少将会引起肝脏、肾脏毒性，引起***性低血压，起效缓慢，药物配伍禁忌多，需要特别注意酪胺类食物。
三环类抗抑郁药(TCAs)是临床上治疗抑郁症最常用的药物之一，其核心结构是中间一个七元杂环两边连接一个苯环构成。TCAs阻断了去甲肾上腺素(NA)能和5羟色胺(5-HT)能神经末梢对NE和5-HT的再摄取，增加了突触间隙单胺类递质的浓度，临床上表现为抑郁症状的改善。目前研究发现，抗抑郁药对递质再摄取的抑制作用是立即发生的，而长期用药后则可以降低受体的敏感性(下调作用)，这与抗抑郁药的临床效应滞后(用药2～3周后起效)密切相关。NE再摄取的阻断使神经突触间隙内源性NE浓度增加，进而可以降低突触前膜α2受体的敏感性，长期使用还可能减少中枢α2受体的数目。5-HT再摄取的抑制首先也是增加胞体部位突触间隙内源性5-HT浓度，通过下调突触前胞体膜的5-HT1A受体，增加末梢释放5-HT，最终达到抗抑郁作用。TCAs还有很强的阻断5-HT2A受体作用。但因TCA具有抗胆碱作用，为此带来了不少来自抗胆碱作用的不良反应，如口干、便秘、视物模糊等。此类药物还有心血管方面的不良反应，如心律失常、直立性低血压、心功能不全等。
(2)口服药物存在有首过效应，导致每个患者口服相同剂量的药物时体内血药浓度会有所不同，从而产生的药效也有明显的差异(肝药代谢酶基因差异)。当医师得到不准确的信息而改变药物的剂量时会使患者承受更大的风险。
(3)血药浓度不稳定，血药浓度变化超出正常范围会对患者造成刺激，尤其是在精神/心理治疗领域更为明显。为达到有效药效，短期会超过中毒/不耐受浓度。超过常规发挥药效用量部分的中毒/不耐受浓度会引起病情反复，甚至导致***倾向，给病人和家属带来极大的困扰，尤其是病人依从性差而家属无力抽身照顾的情况。在之前的临床实践中，医生在血药浓度的控制方面表示出认可价值但掌控不足的无奈：当得到不准确、不客观信息时，医生可能做出不利于心理治疗方案的决策，包括盲目换药、改变剂量和调整治疗方案等等，这不仅影响疗效，而且可能同时升高副作用风险，医源性的依从性也会降低，亦或引起部分患者的抵触情绪。
(4)监管服药困难，以此引出的安全性问题或治疗效果不佳，如：
服药监管难带来的安全问题：心理治疗不等同于精神治疗，极少存在24h监管情况，而且服用相关药的危险也远高于常规药物，每位心理医生/心理治疗师都面临的担心是：当患者自行持有药物时以某种方式私自服用大量药物造成血药浓度达到致死量，或对人体造成不可逆的永久性伤害等等。
服药监管带来的依从性问题：患者不按节律服药，依从性差，主动/被动拒绝服药的现象非常普遍，研究表示，只有30％的患者会完全遵从医嘱服药。在某些特定情况下还需要对依从性太差的患者采取强制措施，引起不必要的精神痛苦。
未完全按照医嘱服药也会降低药物的药效，例如：某医嘱“此药日服3次”，是指以8小时/次(根据半衰期来确定)，在体内消除快的药物，如果服药间隔时间太长，血药浓度太低，就不易达到治疗的效果；而消除慢的药物，如果用药过于频繁，则容易在体内蓄积，引起中毒。而心理治疗领域此点表现更加明显，且病情存在主观性，具体表现症状为如下某种或同时出现：抑郁，焦虑，惊恐，亢奋，强迫倾向，行为动力缺失等等。
此外，也会因精神医师/心理医生得到不准确、不客观信息时可能做出不利于心理治疗方案的决策，包括盲目换药，改变剂量和调整治疗方案等等而二次引起新的心理问题，从而丧失对心理医生/精神医师的信任，继而造成连锁效应，诱发诸多问题。
(二)抑郁症的病因主要包括社会心理因素和生物学因素。目前认为抑郁由单胺能神经元活动不足引起。而单胺包括5-HT、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)胆碱等，单胺的低下导致了抑郁，单胺增加抗抑郁。
SSRI类抗抑郁药(如舍曲林、氟伏沙明、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、艾司西酞普兰或其简单衍生物)的基本药理作用为可选择性的抑制中枢神经***的5-羟色胺(5-HT)的再摄取，使突触间隙中的5-羟色胺浓度增高，发挥抗抑郁作用。5-HT受体亚型复杂，且作用于不同的受体亚型后产生的生理效果均不相同，目前发现的共有7个5-HT受体亚家族，13种亚型。其中以5-HT1A为代表的受体的减少和功能降低被普遍认为是导致抑郁症发生的重要原因。随着深入研究发现5-HT1A受体存在于突触前受体(自身受体)和突触后受体：突触前受***于中缝核，当突触间隙5-HT升高，会负反馈抑制5-HT的分泌，加重抑郁症状；而突触后受***于海马体，5-HT与其结合会激活5-HT的分泌极大的改善了抑郁症状。此外5-HT1B和5-HT4受体的激活以及5-HT2A、5-HT2C、5-HT3和5-HT7受体的拮抗均可产生抗抑郁的效果。
目前为止的SSRI类以口服药物为主，可完全吸收，不受食物的影响，易透过血脑屏障，生物利用度高，但作为口服药会存在首过作用，可能会因此扩大个体差异。通过维持治疗可以预防恶化及复发，对于伴有焦虑症状疗效更好，配伍禁忌较少。给药后仅1％-15％存在于体循环中，血浆蛋白结合率为80％-95％，导致药物起效缓慢，需要较长的时间。中枢神经***的5-HT在中枢和外周神经***中广泛的参与多种生理过程，包括胃肠道和血小板、引起食欲、认知以及情绪功能等，但由于5-HT参与的生理过程中在未达到抗抑郁的效果时间段下，5-HT受体被抑制，5-HT分泌减少，进而影响其他一些正常的生理过程。下以氟西汀、盐酸舍曲林为例：
氟西汀(fluoxetine)：通过抑制突触前膜对5-HT的再摄取，对肾上腺素能α1、α2受体、胆碱能毒蕈碱M1、M2受体及H1受体无影响，其突出优点是对心血管***副作用小，抗胆碱能副反应轻微。对各型抑郁障碍患者均有明显抗抑郁、抗焦虑作用，为安全有效、不良反应轻的新一代抗抑郁药。对老年抑郁症和躯体疾病伴随的抑郁尤为适用。
盐酸舍曲林：盐酸舍曲林作为SSRI类中的一员，是一种新型抗抑郁药，这一类药拥有相同的作用机制，即可选择地抑制5-HT转运体，拮抗突触前膜对5-HT的重摄取，从而强效升高突触间隙5-HT含量，增强5-HT的功能而发挥作用，其5-HT再摄取抑制作用比氟西汀强5倍，选择性大8倍，在5种SSRIs中效价最高，对不同程度、亚型的抑郁症，包括具有焦虑和失眠的抑郁、精神运动性抑制性抑郁和精神病性抑郁均有效，能明显改善抑郁患者的认知功能。应用***评价方法对国内关于舍曲林与氟西汀的对照研究提示，舍曲林与氟西汀的临床疗效无显著差异，但舍曲林在激越、口干方面的不良反应少于氟西汀。舍曲林与胆碱能受体、5-HT、DA、肾上腺素能受体(α1、α2、β)、组胺受体、γ-氨基丁酸(GABA)受体以及苯二氮类受体没有明显亲和性，而且它也是唯一对DA再摄取产生作用的SSRIs，能有效缓解伴焦虑抑郁原发性高血压患者的焦虑抑郁情绪，可提高降压疗效，改善血压昼夜节律及心率变异性，在合并抑郁症的心血管疾病患者的治疗中得到了广泛的关注。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供PLGA在制备SSRI类抗抑郁药物微球中的应用。具体技术方案如下：
PLGA在制备SSRI类抗抑郁药物微球中的应用。
进一步地，所述SSRI类抗抑郁药物包括舍曲林、氟伏沙明、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、艾司西普酞及其衍生物。
本发明提供一种SSRI类抗抑郁药物微球，由PLGA与SSRI类抗抑郁药物结合得到，微球粒径为18-22μm。
上述SSRI类抗抑郁药物微球的制备方法，包括如下步骤：
(1)PLGA溶解于有机溶剂制备成浓度为2-8wt％的溶液，按照SSRI类抗抑郁药物与PLGA的投料质量比1:12-1:18将药物缓慢加入到上述溶液中，预搅拌匀化，超声处理，以此作为分散相；以质量分数1％-3％的聚乙烯醇水溶液为连续相；
(2)将分散相以0.02-0.08ml/s的速度加入至连续相中，连续相：分散相(v/v)＝1:0.9-1:1.1，调整pH为6.0-6.5，30-35℃条件下，使搅拌器体积：搅拌面积＝0.3-0.5，封闭反应***匀化0.5-1.5h，匀化速度为800-1500r/min；
(3)匀化结束后敞开捕集***，采用捕集法去除、回收有机溶剂；
(4)筛分18-22μm的微球，去离子水洗涤，真空干燥处理，所得微球即为SSRI类抗抑郁药物微球。
进一步地，所述PLGA中LA与GA的质量比为50:50，PLGA的分子量为5000-15000，端基为羧基，粘度IV为0.152dL/g。
进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯按照体积比1:0.05组成的混合溶剂。
进一步地，所述超声处理的频率为20kHz-28kHz，处理时间为10-20min。
进一步地，所述真空干燥处理的具体操作为：向去离子水洗涤后的微球中加入5wt％甘露醇溶液，-30℃预冻1-3h，-45℃真空干燥。
本发明还提供一种SSRI类抗抑郁药物微球的注射剂，包括上述的SSRI类抗抑郁药物微球以及助悬剂，所述SSRI类抗抑郁药物微球与助悬剂的质量比为2.0:1-3.0:1。
进一步地，所述助悬剂为0.3-3wt％的羧甲基纤维素钠和3-15wt％的甘露醇按照体积比1：1组成的混合物。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本申请提供PLGA在制备SSRI类抗抑郁药物微球中的应用，SSRI类抗抑郁药物与药用辅料PLGA结合制备药物微球，其兼顾了SSRI类抗抑郁药物与微球制剂的优势，可以使药物在人体中以相对较短的时间内使血药浓度到达抗抑郁的效果，减小血药浓度上升的过程中的不良反应；可以延长药物作用时间，减少给药次数，一次给药长达一周至数月，用药期间(到达有效浓度后)血药浓度趋于一个稳定数值。因微球制剂的缓释作用(每个周期为半个月至数个月，乃至更长)，不必将药物直接交予患者，从而避免“为达到有效药效，短期内超过中毒/不耐受浓度或承担超过常规发挥药效用量部分引起的病情反复甚至引起***倾向，继而影响心理医生的判断、治疗，甚至使患者失去对医生的信任或丧失医生权威等风险”，彻底改善患者的依从性、服药安全性。
2.因PLGA的缓释性、可降解性、无毒害性及生物兼容性好等特点，而成为现代医药领域应用的热点，可有效解决目前心理治疗类药物的技术问题。SSRI类药物更加友好、安全，微球剂型SSRI药物的血药浓度上升迅速、平稳，能够缩短其副作用作用时间，PLGA与SSRI类药物的结合，充分变现了药物特性+微球特性的优势。SSRI类药物与PLGA在人体用药安全角度的表现相得益彰，于心理治疗领域会有跨时代的意义。
3.粒径对微球的性质具有重要影响，随着粒径增大药物的释放速率减小，随着粒径增大载药率/包封率增大，随着粒径减小突释增大，生物利用度与粒径呈正相关。微球粒径均一更能保证药物释放浓度稳定(24h微球平均释放速率×微球数量＝日给药量)，通过改变粒径从而间接调节释放时间，尤其是在心理治疗领域的医学层面上可以了解药物浓度与疗效的直接关系，同时也避免了其在应用上的给药不稳定和不安全问题。
本申请提供的SSRI类抗抑郁药物微球的制备方法从有机溶剂选择、药物性质、微球性质、制备温度、pH值、载体材料选择、匀化方式(理化)、乳化方式、去溶剂方式、去溶剂速度、固化方式、干燥方式、残留溶液影响、分散相/连续相的比例、溶解差异、包裹/镶嵌方式、突释效应，以及微球表面粗糙程度、粒径均一程度、球体圆整程度、分散情况考虑而确定，以此制备的SSRI类抗抑郁药物微球在筛分前粒径大部分为18-20μm，微球粒径均一、表面光滑、圆整无粘连，使得SSRI类抗抑郁药物微球的释药稳定可控、生物利用度高、突释作用低。
4.SSRI类抗抑郁药物微球通过注射方式给药，避免了口服吸收过程肝代谢过程中导致的个体血药浓度差异问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式中的技术方案，下面将对具体实施方式描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1中单一的盐酸舍曲林微球SEM图。
图2为实施例1中盐酸舍曲林微球SEM图。
图3为实施例1中盐酸舍曲林微球在筛分之前的粒径分布图。
图4为实施例1中盐酸舍曲林微球利用紫外-可见分光光度法的载药检测结果。
图5为实施例1中盐酸舍曲林微球利用一般鉴别试验的载药检测结果。
图6为盐酸舍曲林浓度与吸光度的标准曲线。
图7为实施例1筛分的盐酸舍曲林微球的体外释放曲线。
图8为实施例1未经筛分的盐酸舍曲林微球的体外释放曲线。
图9为实施例1盐酸舍曲林微球注射给药的血药浓度曲线。
图10为灌胃给药盐酸舍曲林片剂的血药浓度曲线。
具体实施方式
实施例1
盐酸舍曲林微球的制备，包括如下步骤：
(1)将PLGA(50：50，M＝5000-15000，端基为羧基，IV＝0.152)溶解于有机溶剂制备成浓度为5wt％的溶液，按投料质量比舍曲林：PLGA＝1：15，将舍曲林缓慢加入上述溶液中，预搅拌匀化，25kHz条件下超声15min，作为分散相；以质量分数1％的聚乙烯醇水溶液为连续相；
其中，有机溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯按照体积比1:0.05组成的混合溶剂。
(2)将分散相以0.05ml/s的速度加入至连续相中，连续相：分散相(v/v)＝(1:0.9)-(1:1.1)，调整pH为6.5，32℃条件下，使搅拌器体积：搅拌面积＝0.4，封闭反应***匀化1h，匀化速度为1000r/min。
(3)匀化结束后敞开捕集***，采用捕集法(冷凝、收集)去除、回收二氯甲烷、乙酸乙酯混合溶剂，以降低制备成本，防止污染环境。
(4)上述制备的微球粒径大部分为18-22μm(如图2和图3)，筛分其中18-22μm的微球(去除过大或过小微球)，去离子水洗涤三次，加入5wt％甘露醇溶液-30℃预冻2h，-45℃真空干燥，储存，所得即为盐酸舍曲林微球。
如图1-3所示，所制备的盐酸舍曲林微球的粒径均一、表面光滑、圆整无粘连，使得盐酸舍曲林微球的释药稳定可控、生物利用度高、突释作用低。
盐酸舍曲林微球在筛分之前检测微球的粒径分布，采用马尔文激光粒度仪进行检测。
计算公式为：
Figure BDA0001964106610000121
其中，D82：粒径18μm-22μm微球占总体微球的比例；di：粒径为d的微球占微球总体的微分量。
盐酸舍曲林微球筛分之前粒径分布图如图3所示，粒径18μm-22μm微球占总体微球的比例约为82％。
实施例2
对于实施例1制备的盐酸舍曲林微球依照最新版《中国药典》要求，做出如下检验：
(1)用乙醇、去离子水洗涤几次微球，通过乙腈、去离子水、乙醇等溶剂破坏，并于溶液中萃取盐酸舍曲林。将萃取的盐酸舍曲林用乙醇溶解并稀释制成浓度约0.2m g/ml的溶液，根据紫外-可见分光光度法(通则0401)测定，在266nm、274nm和282nm的波长处应有明显吸收。
依照紫外分光光度计显示，本微球制品溶解前、溶解后的紫外吸收光谱如图4所示，于266nm、274nm和282nm(±0.2nm)处有最大吸收峰，峰位置与药典规定相符，且其包裹药物盐酸舍曲林未变性、变质，可判断微球载药成功。
(2)用乙醇、去离子水洗涤几次微球，通过乙腈、去离子水、乙醇等溶剂破坏，并于溶液中萃取盐酸舍曲林。然后取少量溶液用稀硝酸酸化，滴加硝酸银溶液，产生白色凝乳状沉淀(如图5-A和5-B)；取部分沉淀加入氨试液，沉淀溶解，再滴加稀硝酸酸化后，沉淀复形成(如图5-C和5-D)，且制备过程、检验过程无任何产生干扰鉴别的物质。本品的乙醇-水(1：1)溶液显氯化物鉴别(C1)的反应(通则0301一般鉴别试验)。
如图5所示，包裹药物为盐酸舍曲林且未变性、变质，微球载药成功，进一步证实该微球的实际应用潜力。
实施例3
1.实施例1制备的盐酸舍曲林微球的载药量和包封率的测定：
(1)标准曲线
取盐酸舍曲林原料药20mg于100ml容量瓶中，使用稀释剂定容至刻度，得到0.2mg/ml的溶液，作为对照品储备液；用稀释剂将对照品储备液稀释，制备成质量浓度为5，10，20，50，100，200μg/ml的系列标准溶液。所采用的稀释剂为乙醇与乙腈的混合溶液，乙醇：乙腈(v/v)＝50:50。使用紫外分光光度计检测每个水平的样品在274nm处的吸光度值。结果如表1所示。
表1
浓度μg/ml 吸光度
0 0.001
5 0.021
10 0.036
20 0.075
50 0.185
100 0.362
200 0.718
将所得吸光度值作为纵坐标，其对应的浓度作为横坐标绘制曲线，并求得线性方程。线性方程为：Y＝0.0036X-0.0026(R2＝0.9999)，如图6。
表明盐酸舍曲林浓度在5-200μg/ml的范围内，浓度与吸光度成正比。
(2)盐酸舍曲林微球的载药量和包封率的测定
称取盐酸舍曲林微球25mg左右于10ml容量瓶中，用稀释剂定容至刻度，用紫外分光光度计检测吸光度，根据线性方程计算微球中盐酸舍曲林的浓度以及载药量，进行两个重复，结果如表2。
称取盐酸舍曲林微球35mg左右于10ml容量瓶中，用稀释剂定容至刻度，用紫外分光光度计检测吸光度，根据线性方程计算微球中盐酸舍曲林(AP1)的浓度以及包封率，进行两个重复，结果如表3。
Figure BDA0001964106610000141
Figure BDA0001964106610000142
表2.载药量
Figure BDA0001964106610000143
表3.包封率
Figure BDA0001964106610000144
2.体外释放
称取冷冻干燥的盐酸舍曲林微球500mg置于透析袋中，扎紧口袋，之后再将透析袋悬置于烧杯之中，以20mmol/L，pH＝6.8的PBS缓冲液为溶出介质，最后把放有透析袋的烧杯放置并固定在37℃(±1℃)恒温水浴中，转速60r/min。最初的取样间隔点为12h及24h共2个点，之后的取样间隔为24h，一共取样14个点。取样时取溶液5ml(并补液5ml)。
采用液相色谱法来检测盐酸舍曲林释放量。
色谱条件及流动相：
(1)进样量20ul，柱温25℃，波长220nm，流速1ml/min，运行时间20min。
(2)流动相：取磷酸二氢钾5.75g，用水溶解稀释至1000ml，加三乙胺5M，用磷酸调节pH至5.0；该溶液：甲醇(35：65，采用双通道进样)。
(3)稀释液：甲醇：乙腈＝50:50，精确量取甲醇50ml与乙腈50ml，混匀即可。
(4)C8色谱柱：4.6*250mm 5um。
样品配制：将取出的溶液用稀释液稀释2倍后，直接进样。
Figure BDA0001964106610000151
Cn：各时间点下测浓度，L：参与溶出的微球主药含量，V2：溶出介质体积
Figure BDA0001964106610000152
An：各时点下测得释放量，V1：各时间点下固定取样体积，V2：溶出介质体积
图7和8分别为实施例1中经筛分的粒径20μm左右的微球样品、未经筛分的微球样品的体外释放曲线。
由图7和8可见，实施例1中制备的20μm左右的盐酸舍曲林微球无明显突释，释放时间更长。较未筛选的微球，微球粒径均一更能保证药物释放浓度稳定，延长药物的作用时间。
3.血药浓度
(1)动物实验
取正常家兔4只(公母各2只)，体重(1.3-1.7kg)禁食不禁水15h。然后将4只家兔随机分成A、B两组(每组一公一母)。A组盐酸舍曲林微球注射给药1g，给药后取血液样品间隔为2h，共取4个样，之后每隔8h取样。B组灌胃给药盐酸舍曲林片剂(盐酸舍曲林含量5mg)，每隔24h重新灌胃给药1次，给药后每隔2h取样一次共6次样，之后每隔4h再次取样。采用耳缘静脉采血。整个实验期间A、B两个组的家兔正常给与饮食。
(2)采用液相色谱法来检测血液中盐酸舍曲林量
色谱条件及流动相：
(1)进样量20ul，柱温40℃，波长210nm，流速0.8ml/min，运行时间30min。
(2)流动相：0.03mol/L醋酸铵-甲醇(24:76双通道进样)。
(3)稀释液：甲醇；提取溶剂，乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:20。
(4)C18色谱柱：4.6*150mm 5um。
样品处理：1ml的血浆中加入5ml的提取溶剂置于10ml离心管，于恒温30℃的水浴锅中震荡5min。低速6000r/min、离心10min，然后取上清液2ml后40℃真空干燥。
加入100μl甲醇，快速震荡5min再进样。
A组盐酸舍曲林微球注射给药的血药浓度曲线如图9所示，B组灌胃给药盐酸舍曲林片剂的血药浓度曲线如图10所示。
由图9和图10可知，盐酸舍曲林微球注射给药可以使药物在人体中以相对较短的时间内使血药浓度到达抗抑郁的效果，减小血药浓度上升的过程中的不良反应。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.PLGA在制备SSRI类抗抑郁药物微球中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述SSRI类抗抑郁药物包括舍曲林、氟伏沙明、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、艾司西普酞及其衍生物。
3.一种SSRI类抗抑郁药物微球，其特征在于，所述微球由PLGA与SSRI类抗抑郁药物结合得到，微球粒径为18-22μm。
4.权利要求3所述SSRI类抗抑郁药物微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)PLGA溶解于有机溶剂制备成浓度为2-8wt％的溶液，按照SSRI类抗抑郁药物与PLGA的投料质量比1:12-1:18将药物缓慢加入到上述溶液中，预搅拌匀化，超声处理，以此作为分散相；以质量分数1％-3％的聚乙烯醇水溶液为连续相；
(2)将分散相以0.02-0.08ml/s的速度加入至连续相中，连续相：分散相(v/v)＝1:0.9-1:1.1，调整pH为6.0-6.5，30-35℃条件下，使搅拌器体积：搅拌面积＝0.3-0.5，封闭反应***匀化0.5-1.5h，匀化速度为800-1500r/min；
(3)匀化结束后敞开捕集***，采用捕集法去除、回收有机溶剂；
(4)筛分18-22μm的微球，去离子水洗涤，真空干燥处理，所得微球即为SSRI类抗抑郁药物微球。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述PLGA中LA与GA的质量比为50:50，PLGA的分子量为5000-15000，端基为羧基，粘度IV为0.152dL/g。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯按照体积比1:0.05组成的混合溶剂。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述超声处理的频率为20kHz-28kHz，处理时间为10-20min。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述真空干燥处理的具体操作为：向去离子水洗涤后的微球中加入5wt％甘露醇溶液，-30℃预冻1-3h，-45℃真空干燥。
9.一种SSRI类抗抑郁药物微球的注射剂，其特征在于，包括权利要求3所述的SSRI类抗抑郁药物微球以及助悬剂，所述SSRI类抗抑郁药物微球与助悬剂的质量比为2.0:1-3.0:1。
10.根据权利要求9所述的SSRI类抗抑郁药物微球的注射剂，其特征在于，所述助悬剂为0.3-3wt％的羧甲基纤维素钠和3-15wt％的甘露醇按照体积比1：1组成的混合物。
CN201910094224.6A 2019-01-30 2019-01-30 Plga在制备ssri类抗抑郁药物微球中的应用 Pending CN111569080A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910094224.6A CN111569080A (zh) 2019-01-30 2019-01-30 Plga在制备ssri类抗抑郁药物微球中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910094224.6A CN111569080A (zh) 2019-01-30 2019-01-30 Plga在制备ssri类抗抑郁药物微球中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111569080A true CN111569080A (zh) 2020-08-25

Family

ID=72124138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910094224.6A Pending CN111569080A (zh) 2019-01-30 2019-01-30 Plga在制备ssri类抗抑郁药物微球中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111569080A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116850146A (zh) * 2023-05-22 2023-10-10 济南大学 伏硫西汀自由碱或其药用盐长效缓释制剂及其制备方法
CN116919920A (zh) * 2023-06-30 2023-10-24 山东泰合医药科技有限公司 昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球组合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020132854A1 (en) * 2000-09-21 2002-09-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
CN101106972A (zh) * 2004-11-16 2008-01-16 伊兰制药国际有限公司 注射用纳米微粒奥氮平制剂
US20120121711A1 (en) * 2009-07-31 2012-05-17 Xi'an Libang Medical Technology Co., Ltd. Microsphere drug carrier, preparation method, composition and use thereof
CN111278429A (zh) * 2017-11-01 2020-06-12 韩国化学研究院 含有艾司西酞普兰的微球缓释注射剂以及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020132854A1 (en) * 2000-09-21 2002-09-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
CN101106972A (zh) * 2004-11-16 2008-01-16 伊兰制药国际有限公司 注射用纳米微粒奥氮平制剂
US20120121711A1 (en) * 2009-07-31 2012-05-17 Xi'an Libang Medical Technology Co., Ltd. Microsphere drug carrier, preparation method, composition and use thereof
CN111278429A (zh) * 2017-11-01 2020-06-12 韩国化学研究院 含有艾司西酞普兰的微球缓释注射剂以及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LAITH H. SAMEIN等: "Preparation and characterization of biodegradable microspherers containing sertraline hydrochloride", 《IRAQI J. PHARM. SCI》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116850146A (zh) * 2023-05-22 2023-10-10 济南大学 伏硫西汀自由碱或其药用盐长效缓释制剂及其制备方法
CN116850146B (zh) * 2023-05-22 2024-05-14 济南大学 伏硫西汀自由碱或其药用盐长效缓释制剂及其制备方法
CN116919920A (zh) * 2023-06-30 2023-10-24 山东泰合医药科技有限公司 昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球组合物及其制备方法和应用
CN116919920B (zh) * 2023-06-30 2024-06-04 山东泰合医药科技有限公司 昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球组合物及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8420624B2 (en) Methods for treating or preventing symptoms of hormonal variations
CN113395962A (zh) 加波沙朵用于降低***风险和快速缓解抑郁症
CN111569080A (zh) Plga在制备ssri类抗抑郁药物微球中的应用
CN103316026A (zh) 含芬特明和托吡酯的联合产品及其制备方法
WO2023050010A1 (en) Encapsulated microparticles and nanoparticles of dimethyltryptamines
CN107441104A (zh) 人参二醇皂苷Rb组分防治糖尿病并发症及代谢紊乱相关疾病的医药用途
JP2017036271A (ja) 活動意欲向上剤
NO20001717L (no) Serotonin-inneholdende formulering for oral administrering og anvendelse av samme
CN113384541B (zh) 一种用于防治早期神经退行性疾病的鼻腔纳米自噬诱导剂及其制备方法
CN114432266B (zh) 一种稳定的盐酸环苯扎林缓释胶囊
Feng et al. Study on the immunomodulatory effect of quercetin nanoparticles loaded with chitosan on a mouse model of ovalbumin-induced food allergy
CN112245587B (zh) 含nad和胆碱酯酶抑制剂的药物组合物及其用途
US20160022649A1 (en) Use of inhibitors of mtor to improve vascular functions in apoe4 carriers
Uthman et al. Progressive myoclonic epilepsies
Si et al. Melatonin‐Loaded Nanoparticles for Enhanced Antidepressant Effects and HPA Hormone Modulation
TW202131910A (zh) 使用mtorc1調節劑的治療方法
JP2015510901A (ja) シネフリン及びトピラマートを含む組み合わせ製品
CN106177962A (zh) 含沙格雷酯的药物组合物用于治疗或预防脂肪肝、肝纤维化和/或肝损伤的用途
CN102579403B (zh) 盐酸度洛西汀药物组合物
RU2267319C2 (ru) Фармацевтическая композиция и способ лечения синдрома хронической усталости с ее использованием
EP2905021B1 (en) Combination for the prophylaxis and treatment of behavioural, mental and cognitive disorders
RU2814110C1 (ru) Анксиолитическое, седативное и антистрессорное средство и способ его получения
US10849856B2 (en) Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
CN112245588A (zh) 含nad和nmda受体拮抗剂的药物组合物及其用途
RU2309731C1 (ru) Гранулят эметина гидрохлорида, способ его получения и лекарственная форма на его основе

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination