KR20070094898A - 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 - Google Patents

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Abstract

투여 후 연장된 작용 시간을 나타내는 나노입자형 올란자핀의 주사가능한 제형, 그와 같은 제형을 제조하는 방법 및 사용하는 방법이 개시된다. 주사가능한 제형은 나노입자형 올란자핀을 포함한다.
올란자핀, 나노입자

Description

주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형{Injectable nanoparticulate olanzapine formulations}
발명의 기술 분야
본원 발명은 환자에게 더 나은 치료 순응도(compliance)와 이에 따라 환자를 위한 개선된 치료 효능 및 더 나은 총체적 정신 건강을 보증하는 향정신성 약물의 신규 전달 시스템에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본원 발명은 연장된 작용 지속 시간을 갖는 주사가능한 나노입자형 올란자핀(olanzapine) 제형을 포함한다.
발명의 종래기술
A. 올란자핀에 관한 종래기술
현재 중추 신경계 장애의 치료를 위해 이용가능한 수많은 약물이 있다. 이와 같은 약물 중에서, 정신 분열증 및 정신 분열형 장애(schizophreniform illness)와 같은 심각한 정신적 상태를 치료하기 위한 항정신병 약물로 알려진 카테고리가 있다. 그와 같은 상태를 위해 이용가능한 약물은 종종 바람직하지 못한 부작용과 관련되어 있고, 따라서 보다 안전하고 보다 효과적인 방식으로 증상을 조절하고 또는 제거하는 더 나은 생성물을 위한 필요성이 있어 왔다. 또한, 많은 환자들은 현재의 약물 치료에 반응하지 않거나 또는 부분적으로만 반응하고, 그와 같 은 부분적-반응자 또는 무-반응자를 평가하면 치료받은 사람들 중 40％ 내지 80％가 된다.
항정신병 약물이 도입된 이래로, 환자들이 약물로 유도된 추가적인 추체 증상(pyramidal symptom)으로 인한 문제를 겪기 쉬움이 관찰되었고, 이러한 추체 증상으로는 약물로 유도된 파킨슨 증후군, 급성 근긴장 이상증적 반응(acute dystonic reaction), 정좌불능증(akathisia), 지발성 안면 마비(tardive dyskinesia) 및 지발성 근긴장 이상(tardive dystonia)을 포함한다. 심슨 앵구스 척도(Simpson Angus Scale), 바네스 아카티시아 등급 척도(Barnes Akathisia Rating Scale) 및 비정상적 불수의 운동 척도(Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS)는 추가적인 추체 증상을 평가하기 위한 잘 알려진 척도들이다. 정신 분열증 치료를 위해 이용가능한 대다수의 약물은 정신 분열증 증상에 좋은 효과를 만들어 내는 투여량으로 사용되었을 때, 이와 같은 추가적인 추체 부작용들을 생성하기 쉽다. 상당 수의 환자들에게서 부작용의 심각성 및/또는 효능의 결핍은 종종 좋지 못한 치료 순응도 또는 치료의 종료를 만들게 된다.
다수의 약물은 진정 효과와 관련되어 있고, 또한 질병의 정서적인 증상에 바람직하지 못한 영향을 줄 수 있어, 우울증을 초래할 수 있다. 소정의 실례에서, 약물의 장기간의 사용은 상기에서 언급된 지발성 안면 마비 및 지발성 근긴장 이상과 같은 돌이킬 수 없는 상태에 이르게 한다. 그와 같은 약물을 필요로 하는 많은 환자들은 정신력을 완전히 통제할 수 없다는 사실과 관련시킬 때, 종종 환자들로 하여금 좋지 못한 치료 순응도와 감소된 치료 효과를 만들게 한다. 따라서, 연장 된 활성을 가져 더 낮은 빈도의 투여를 필요로 하는 약물의 투여 제형이 매우 바람직하다. 왜냐하면 그와 같은 투여 제형은 투약을 잊어버렸거나 또는 투약하지 않은 환자들에 의해 유발되는 복잡한 현상을 최소화시킬 수 있기 때문이다.
중추 신경계 질환의 치료에 유용하며 폭넓게 사용되고 있고 인기있는 항정신병 약물은 올란자핀인데, 이것은 자이프렉사정(Zyprexa®)(Eli Lilly, Indianapolis, Ind.)으로 상업적으로 입수가능하다. 자이프렉사정은 경구 투여용 정제 및 근육내 주사용 제형으로 모두 이용가능하다.
올란자핀은 화학명이 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(C17H20N4S)이고, 분자량이 312.439이며, 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure 112007042766916-PCT00001
올란자핀은 물에 거의 불용성인 노란색 결정형 고체이다. 이 화합물은 Chakrabarti 등에 의해 등재된 미국등록특허 제5,229,382호에서 개시되어 있고 청구되었으며, 이 특허는 참조 문헌으로 본원 명세서에 통합되어 있다.
올란자핀은 D-1 및 D-2 수용체에서 도파민의 안타고니스트(antagonist)이고, 또한 항무스카린성(antimuscarinic), 항콜린성(anti-cholinergic)이고, 5HT-2 수용체 부위의 안타고니스트이다. 또한, 이 화합물은 노르아드레날린에 의해 활성화된 알파-수용체에서 안타고니스트 활성을 갖는다. 이와 같은 활성은 상기 화합물이 이완, 불안 완화, 또는 항-구토성을 동반한 잠재적 신경 이완 효과가 있어서, 정신 분열증, 정신 분열형 장애, 및 급성 조증(acute mania)과 같은 정신 상태를 치료함에 있어 유용하다는 것을 나타낸다. 보다 낮은 투여량에서, 이 화합물은 경미한 불안 상태를 치료하는데 유용하다고 지시되고 있다.
올란자핀은 하기 수용체들: 세로토닌 5HT 2A/2C (각각, K I = 4 및 11 nM), 도파민 D 1-4(K I= 11-31 I 25 nM), 히스타민 H I (K I =7nM), 및 아드레날린성 (알파) 1 수용체 (K I = nM) GABAA, BZD, 및 (베타) 아드레날린성 수용체 (K I ＞ 10 μM). 에 결합하는 높은 친화력을 갖는 선택적 모노아민성 안타고니스트(monoaminergic antagonist)이다.
정신 분열증에 효능이 있는 다른 약물들과 마찬가지로, 올란자핀의 작용 메카니즘은 알려지지 않았다. 그러나, 정신 분열증에서 이 약물의 효능은 도파민과 세로토닌 타입 2 (5HT 2) 안타고니즘(antagonism)의 조합을 통해 중재된다고 제안되고 있다. 양극성 1 장애(Bipolar 1 Disorder)와 관련된 급성 조증 삽화(acute manic episode)의 치료에서 올란자핀의 작용 메카니즘은 알려지지 않았다.
유사한 수용체 친화력으로 도파민 및 5HT 2 이외의 수용체에서의 안타고니즘 은 올란자핀의 다른 치료 효능 및 부작용을 설명할 수 있다. 무스카린성 M 1-5 수용체에 대한 올란자핀의 안타고니즘은 올란자핀의 항콜린성 효과를 설명한다. 히스타민 H 1 수용체에 대한 올란자핀의 안타고니즘은 이 약물에서 관찰된 졸음증을 설명할 수 있다. 아드레날린성 (알파) 수용체에 대한 올란자핀의 안타고니즘은 이 약물에서 관찰되는 기립성 저혈압을 설명할 수 있다.
B. 나노입자형 약물에 관한 종래기술
약물의 생물학적 이용 가능성(bioavailability)이란 약물 투여 이후에 약물이 표적 조직에 이용가능하게 되는 정도이다. 투여 제형 및 약물의 용해율 (dissolution rate)과 같은 특성들을 포함하여, 많은 인자가 약물의 생물학적 이용 가능성에 영향을 줄 수 있다. 약물의 좋지 못한 생물학적 이용 가능성은 약제학적 조성물의 개발, 특히 물에서 좋지 못한 용해도를 갖는 활성 성분을 함유하는 조성물의 개발에서 직면하게 되는 중요한 문제가 된다. 좋지 못한 수(水) 용해성(water soluble) 약물은 정맥 투여 방법으로는 안전하지 못한 경향이 있어서, 이와 같은 약물은 완전히 용해가능한 약물과 결합(conjunction)하여 주로 사용된다.
입자성 약물의 용해율은 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 증가시킬 수 있음은 알려져 있다. 결과적으로, 미세하게 세분된 약물을 제조하는 방법이 연구되었고, 그와 같은 노력은 약제학적 조성물에서 약물 입자의 크기와 크기 범위를 조절하도록 만들어 주었다. 본원 명세서에서 참조 문헌으로 통 합되어 있는 Liversidge 등에 의해 등재된 미국등록특허 제5,145,684호는 입자 표면에 비-가교결합된(non-crosslinked) 표면 안정화제(surface stabilizer)를 갖는 약물 입자 및 그의 제조 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 특허는 올란자핀의 나노입자형 조성물을 개시하거나 또는 제안하고 있지 않다.
나노입자형 조성물을 제조하는 방법은 예를 들면, 모두 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호 및 제5,862,999호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; 및 "나노입자를 함유하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에 개시되어 있다. 그러나, 이 특허는 나노입자형 올란자핀의 제조방법을 개시하고 있지 않다.
또한, 나노입자형 조성물은 예를 들면, "멸균시 입자의 응집을 막기 위한 이온성 구름 점 개조물질(Ionic Cloud Point Modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,298,262호, "동결 건조시 입도 성장을 줄이는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,302,401호, "나노입자의 응집을 줄이기 위한 하전된 포스포리피드의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,336,507호, "입자의 응집을 막고 안정성을 높이기 위한 올린 10-G(Olin 10-G)를 함유하는 제형"에 관한 미국등록특허 제5,340,564호, "멸균시 나노입자의 응집을 최소화하기 위한 비-이온성 구름 점 개조물질(Non-Ionic Cloud Point Modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,346,702호, "멸균시 입자의 응집을 막기 위한 정제된 표면 개조물질(surface modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,352,459호, 모두 "표면 개조된 항암성 나노입자"에 관한 미국등록특허 제 5,399,363호 및 제5,494,683호, "타일록사폴의 나노입자 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,429,824호, "응집을 줄이기 위한 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호, "나노입자형 NSAID 제형"에 관한 미국등록특허 제5,518,738호, "표면 개조된 NSAID 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,552,160호, "소화가능 오일 또는 지방산에서의 나노입자형 분산액 형태의 화합물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,560,931호, "나노입자의 표면 개조물질인 폴리알킬렌 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,565,188호, "나노입자 조성물을 위한 안정화제 코팅으로서 술페이트된 비-이온성 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,569,448호, "소화가능 오일 또는 지방산에서의 나노입자형 분산액 형태의 화합물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,571,536호, "보호용 코팅막이 있는 재유화형 나노입자형 필름 매트릭스"에 관한 미국등록특허 제5,573,783호, "고분자량의 선형 폴리(에틸렌 옥사이드) 폴리머에 의해 안정화된 나노입자를 사용하는 GI 관 내에서의 부위-특이적 부착"에 관한 미국등록특허 제5,580,579호, "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구용 위장관 치료용 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,585,108호, "나노입자 조성물을 위한 안정화제 코팅으로서 부틸렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,587,143호, "유화용 안정화제로서 하이드록시프로필 셀룰로오스를 함유한 밀링된 나프록센"에 관한 미국등록특허 제5,591,456호, "나노결정을 위한 당-기초 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,622,938호, "이부프로펜의 R(-) 에난티오머를 함유하는 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,718,919호, " 베클로메타손 나노입자 분산액을 함유하는 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제5,747,001호, "정맥 투여된 나노입자 제형으로 유도된 부정적 생리적 반응의 감소"에 관한 미국등록특허 제5,834,025호, "셀룰로오스 함유 표면 안정화제를 사용하는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노입자형 제형"에 관한 미국등록특허 제6,045,829호, "셀룰로오스 함유 표면 안정화제를 사용하는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노입자형 제형의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제6,068,858호, "나노입자형 나프록센의 주사가능한 제형"에 관한 미국등록특허 제6,153,225호, "나노입자형 나프록센의 신규 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,165,506호, "인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노입자형 제형을 사용하는 단계를 포함하는 포유동물 치료 방법"에 관한 미국등록특허 제6,221,400호, "나노입자 분산액을 함유하는 네불라이즈된(nebulized) 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,264,922호, "나노입자형 조성물에서 결정 성장 및 입자 응집을 차단하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,267,989호, "PEG-유도체화된 리피드의 나노입자형 조성물을 위한 표면 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제6,270,806호, "속성으로 분해하는 고형 경구 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,316,029호, "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합(synergistic combination)을 포함하는 고형 투여 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호, "양이온성 표면 안정화제를 함유하는 생체 부착성 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,428,814호, "소규모 밀링"에 관한 미국등록특허 제6,431,478호, "상부 및/또는 하부 위장관으로의 약물 전달을 표적화하 는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,432,381호, "폴리머성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합(synergistic combination)을 포함하는 나노입자형 분산액"에 관한 미국등록특허 제6,592,903호, "위생적인 습윤성 밀링(wet milling) 장치"에 관한 미국등록특허 제6,582,285호, "무정형 사이클로스포린을 함유하는 나노입자 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,656,504호, "물질을 밀링하는 시스템 및 그 방법"에 관한 미국등록특허 제6,742,734호, "소규모 밀링 및 그 방법"에 관한 미국등록특허 제6,745,962호, "나노입자형 약물의 액성 액적 에어로졸(liquid droplet aerosol)"에 관한 미국등록특허 제6,811,767호, "급속 방출성(immediate release)과 제어된 방출성(controlled release) 모두를 갖는 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,908,626호에서 개시되어 있고, 상기 모든 특허는 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다. 또한, "제어 방출성 나노입자형 조성물"에 관한 것으로 2002년 1월 31일에 공개된 미국특허출원 제20020012675호와 "물질을 밀링하는 시스템 및 그 방법"에 관한 WO 02/098565호는 나노입자형 활성 약물 조성물을 개시하고 있으며, 이들은 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다. 그러나, 이와 같은 참조 문헌 중 어떠한 것도 올란자핀의 나노입자형 조성물을 개시하고 있지 않다.
무정형 소립자(small particle) 조성물은 예를 들면, "항균제용 약물의 입자형 조성물 및 그의 용도"에 관한 미국등록특허 제4,783,484호, "수(水)-불용성(water-insoluble) 유기 화합물의 균일한 크기의 입자를 만드는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,826,689호, "불용성 화합물의 균일한 크기의 입자를 만드는 방법" 에 관한 미국등록특허 제4,997,454호, "기체 방울을 포획하기 위한 균일한 크기의 미세한 비-응집성 다공성 입자 및 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,741,522호, 및 "초음파 후방 산란을 높이기 위한 미세 다공성 입자"에 관한 미국등록특허 제5,776,496호에서 개시되어 있다. 그러나, 이와 같은 참조 문헌은 나노입자형 올란자핀을 개시하고 있지 않다.
이러한 문제와, 종래 통상적인 올란자핀의 제형과 관련된 다른 문제들을 해결하는 나노입자형 올란자핀 제형을 위한 필요성이 종래 기술분야에서 있어 왔다. 본원 발명은 이와 같은 필요성을 만족한다.
발명의 요약
본원 발명은 주사가능한 나노입자형(nanoparticulate) 올란자핀 조성물에 관한 것이다. 조성물은 올란자핀 및 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함하고, 상기 표면 안정화제는 바람직하게는 올란자핀 입자의 표면에 흡착되어 있거나 또는 올란자핀 입자의 표면에 회합되어(associated) 있다. 나노입자형 올란자핀 입자는 약 5 미크론(micron) 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 표면 안정화제는 약 1주 또는 약 1주보다 더 긴 기간 동안 약물의 효능을 지속하도록 유효 평균 입자 크기로 올란자핀을 유지하는데 충분한 양으로 존재한다. 올란자핀 입자들의 나노입자 크기는 근육내 (intramuscular, IM) 또는 피하 (subcutaneous, SC) 루트 중 어느 하나로 투여되었을 때 바람직한 혈액내 프로파일 (blood profile)과 작용 지속 기간을 제공할 수 있도록 조절될 수 있다.
장기간 작용하는 항-정신병 약물이 바람직한데, 왜냐하면 그와 같은 약물로 치료된 환자 집단은 환자의 좋지 못한 치료 순응도로 인해 문제를 겪을 수 있고, 그 결과 투여된 약물에 대해 감소된 치료 효과로 귀착될 수 있기 때문이다. 하루에 복수회의 투여를 필요로 하는 약물, 또는 심지어 하루에 한 번 투여를 필요로 하는 약물은 이와 같은 환자 집단을 위해서는 바람직하지 않다. 1 주일에 한번 투여하는 제형과 같은, 더 간소한 투여 제형은 환자의 치료 순응도를 상당히 향상시킬 수 있고, 결과적으로 생활의 질을 향상시킬 수 있다. 본원 발명에 따른 조성물의 장점 및 특성이 본원 명세서에 기술되어 있다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 본원 발명의 나노입자형 올란자핀 조성물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 올란자핀, 하나 이상의 표면 안정화제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 뿐만 아니라, 소정의 바람직한 부형제를 포함한다.
추가로, 본원 발명은 나노입자형 올란자핀 조성물을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그와 같은 방법은 나노입자형 올란자핀 조성물을 제공하기에 충분한 시간 동안 및 그러한 조건 하에서, 올란자핀과 하나 이상의 표면 안정화제를 접촉시키는 단계를 포함한다. 하나 이상의 표면 안정화제는 올란자핀의 크기를 감소시키기 전에, 바람직하게는 그 동안에, 또는 그 이후에 올란자핀과 접촉될 수 있다.
또한, 본원 발명은 본원 발명에 따른 주사가능한 나노입자형 올란자핀 조성물을 사용하는 치료 방법, 예를 들면 향정신제 치료 및 중추 신경계 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본원 발명의 한 실시형태에서는, 올란자핀의 근육내 주사 또는 피하 주사가 사용된다. 이와 같은 방식의 약물 투여는 경구로 투여되었을 때보다 더 장기간 동안 환자의 시스템으로 약물을 천천히 방출시키는, 올란자핀의 근육내 또는 피하 축적 부위(depot)의 형성을 가능하게 한다. 약물이 방출되는 기간은 바람직하게는 약 1주까지이고, 약 2주 내지 약 6주, 및 약 2주 내지 약 12주이다. 추가적인 효능 기간이 본원 명세서에서 기술되어 있다. 이것은 치료 결과의 상승과 함께 환자의 치료 순응도를 개선시킨다. 또한, 올란자핀의 주사가능한 제형은 경구 투여에 비해 반응 시간을 상당히 감소시킨다. 현재 올란자핀의 통상적인 제형들(즉, 자이프렉사(Zyprexa®))이 주사가능하도록 제형화될 수 있지만, 그와 같은 통상적인 주사가능한 올란자핀 제형들은 약물(올란자핀)의 낮은 수(水) 용해도(water solubility)로 인해 제조하기에 어렵다.
향정신성 치료 및 중추 신경계 질환의 치료에서는, 필요한 치료량(therapeutic amount)의 약물을 생체 내에 전달하고 그 약물을 속효성 및 지속성이 있는 방식으로 생체 이용가능하도록 만드는, 올란자핀 투여 제형을 제공하는 것이 중요하다. 본원 발명의 나노입자형 올란자핀 제형은 약물 축적부위(drug depot)의 형성을 통하여, 바람직하게는 근육내 주사 이후에 약물 축적부위의 형성을 통하여 이러한 목적을 달성한다. 축적부위는 약물의 나노입자 크기의 조절을 통하여 약 1주 내지 약 12주 동안 거의 0차 반응의 반응속도로 약물을 혈류 내에 천천히 방출한다. 다양한 나노입자 크기는 다양한 속도로 용해될 것이고, 따라서 축적부위로부터 혈류 내에 다양한 방출 속도(release rate)로 약물을 방출할 것이다.
상기의 개괄적인 설명, 하기의 도면에 관한 간단한 설명 및 상세한 설명은 실시예를 위한 것이고 설명하기 위한 것이며, 청구된 본원 발명에 대한 추가적인 설명을 제공하기 위함이다. 다른 목적, 장점 및 신규한 특징은 하기의 발명에 대한 상세한 설명으로부터 당해 분야의 당업자에게 명백한 것일 것이다.
발명의 상세한 설명
본원 발명은 입자 크기의 조절, 따라서 용해율의 조절을 통하여 약 1주 이상의 기간 동안 유효 혈중 농도를 제공하도록 조절가능한 작용 지속 시간과 함께, 낮은 투여 부피(injection volume)에서도 높은 농도의 약물을 포함할 수 있도록 하는, 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형을 제공한다.
본원 발명의 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 조성물은 약 1주 내지 약 2주 동안, 약 1주 내지 약 3주 동안, 약 1주 내지 약 4주 동안, 약 1주 내지 약 5주 동안, 약 1주 내지 약 6주 동안, 약 1주 내지 약 7주 동안, 약 1주 내지 약 8주 동안, 약 1주 내지 약 9주 동안, 약 1주 내지 약 10주 동안, 약 1주 내지 약 11주 동안, 약 1주 내지 약 12주 동안, 및 약 2주 내지 약 6주 동안, 약 3주 내지 약 4주 동안, 약 3주 내지 약 7주 동안 등과 같은 소정의 조합 기간 동안 유효 농도의 약물을 제공한다.
본원 발명의 조성물은 근육내 주사 또는 피하 주사와 같은 주사로 투여되어, 약물 축적부위를 형성한다. 약물 축적부위는 약 1주 이상까지 유효 농도의 약물을 제공한다.
미국등록특허 제5,145,684호에서 개시된 바와 같이, 표면 안정화제와 활성 약물의 모든 조합이 안정한 나노입자형 조성물을 만들지는 않을 것이다. 놀랍게도 안정하고, 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형이 만들어질 수 있음이 발견되었다.
현재 올란자핀 제형들은 하기 문제점이 있는데: (1) 약물의 좋지 못한 용해도는 비교적 낮은 생물학적 이용가능성에 이르게 하고; (2) 약물 투여는 매일 수회 반복되어야만 하며; (3) 광범위한 다수의 부작용이 현재 약물의 투여 제형과 관련되어 있다.
본원 발명은 종래 올란자핀 제형에서 직면하게 되는 문제점을 극복한다. 구체적으로, 본원 발명의 나노입자형 올란자핀 제형은 하기 장점을 제공할 수 있는데: (1) 약물 투여 빈도 수의 감소 및/또는 투여 이후 약물의 치료 농도(therapeutic level)의 연장; (2) 보다 빠른 작용의 개시; (3) 동일한 약리 효과를 얻기 위해 필요한 올란자핀의 투여량 감소; (4) 증가된 생물학적 이용가능성; (5) 보다 높은 초기 용량(dose loading)과 보다 낮은 액성 용적선량(liquid dose volume)과 같은, 정맥 주사, 피하 주사 또는 근육내 주사를 위한 향상된 효율; (6) 높아진 Cmax 및 AUC 프로파일과 같은, 향상된 약동력학적 프로파일; (7) 비육된 상태에 투여되었을 때와 절식된 상태에 투여되었을 때를 비교하였을 때 실질적으로 유사하거나 또는 생물학적으로 동등한 나노입자형 올란자핀 조성물의 약동력학적 프로파일; (8) 표적이 되는 적용 부위를 코팅할 수 있고 일정 시간 동안 잔류될 수 있어, 약물의 효능을 높일 뿐만 아니라 약물 투여 빈도를 떨어뜨리거나 줄일 수 있는, 생체 부착성(bioadhesive) 올란자핀 제형; (9) 투여 이후 본원 발명에 따른 조성물에 존재하는 나노입자형 올란자핀 입자의 높은 재 분산성(redispersibility); (10) 점도가 낮은 액성 나노입자형 올란자핀 투여 제형이 만들어질 수 있고; (11) 나노입자형 올란자핀 조성물은 다른 활성 약물과 함께 사용될 수 있고; (12) 나노입자형 올란자핀 조성물은 멸균되어 여과될 수 있고; (13) 나노입자형 올란자핀 조성물은 비경구 투여에 적절하고; 및 (14) 나노입자 올란자핀 조성물은 유기 용매 또는 극단적인 pH를 필요로 하지 않는다.
본원 발명의 바람직한 투여 제형은 액성 주사가능한 제형이다. 그러나, 조성물은 주사 투여하기 전 재조립을 위해서, 동결건조와 같은 방법에 의해 분말 또는 고형으로 제형화될 수 있다. 투여 제형은 예를 들면, 제어 방출형(controlled release) 투여 제형, 지연 방출형 투여 제형(delayed release dosage form), 확장 방출형 투여 제형(extended release dosage form), 박동성 방출형 투여 제형(pulsatile release dosage form), 속효성 방출형(immediate release) 및 제어 방출형이 혼합된 투여 제형, 또는 이들의 조합이 될 수 있다.
본원 발명은 규정된 여러 정의를 사용하여 하기 출원서 내용 및 전체를 통해 본원 명세서에서 설명된다.
"약(about)"이 본원 명세서에서 사용될 때, "약"은 당해 분야의 당업자들에게 이해될 것이고, 사용되는 문맥에 따라서는 어느 정도 변화를 가할 수 있을 것이다. 사용되는 문맥에 따라 당해 분야의 당업자들에게 명백하지 않은 용어의 사용이 있다면, "약"은 특정 수치의 10％ 플러스 또는 10％ 마이너스 까지를 의미할 것이다.
"통상적인" 또는 "비-나노입자형 활성 약물"은 용해되거나 또는 약 5 미크론보다 큰 유효 평균 입자 크기를 갖는 활성 약물을 의미할 것이다. 본원 명세서에서 규정된 나노입자형 활성 약물은 약 5 미크론 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
"좋지 못한 수(水) 가용성(water soluble) 약물"이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 약 30 mg/ml 미만의 용해도, 바람직하게는 약 20 mg/ml 미만, 바람직하게는 약 10 mg/ml 미만, 바람직하게는 약 1 mg/ml 미만의 용해도를 갖는 약물을 의미한다.
본원 명세서에서 안정한 약물 입자를 사용될 때, '안정한'은 하기 파라미터 중 하나 이상을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 올란자핀 입자는 입자간 인력으로 인해 상당히 응집하거나 또는 덩어리로 만들어지지 않고, 또는 시간이 경과함에 따라 입자 크기가 상당히 증가하지 않으며; (2) 무정형 상에서 결정형 상으로의 변환 같은 것과 같이, 시간이 경과함에 따라 올란자핀 입자의 물리적 구조가 변경되지 않고; (3) 올란자핀 입자는 화학적으로 안정하며; 및/또는 (4) 본원 발명의 나노입자 제조에서는 올란자핀의 녹는점 또는 그 이상에서 올란자핀이 가열되지 않는다.
약물 투여량과 관련하여 '치료학적 유효량'이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 그와 같은 치료를 필요로 하는 상당수의 객체에게 약물이 투여되었을 때 특정 약리 반응을 제공하는 투여량을 의미한다. 특정 실시예에서는, 특정 객체에게 투여되는 '치료학적 유효량'이 당해 분야의 당업자들에게 '치료학적 유효량'으로 간주되지만, 본원 명세서에서 기술된 질환을 치료함에 있어서 항상 효과가 있는 것은 아니라는 점을 강조한다. 또한, 추가적으로, 특정 실시예에서 약물 투여량은 주사가능한 투여량으로 측정된다고 이해된다.
상승된 pK 프로파일
또한, 바람직하게는 본원 발명은 포유 동물 객체에게 투여되었을 때 바람직한 약동력학적 프로파일을 나타내는 올란자핀 조성물을 제공한다. 올란자핀 조성물의 바람직한 약동력학적 프로파일은 바람직하게는 (1) 투여 이후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 올란자핀의 Cmax가 바람직하게는, 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 올란자핀 제형(예를 들면, 자이프렉사®)의 Cmax 보다 더 크고; 및/또는 (2) 투여 이후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 올란자핀의 AUC가 바람직하게는 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 올란자핀 제형(예를 들면, 자이프렉사®)의 AUC보다 더 크게 되는 것을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본원 명세서에서 사용될 때 바람직한 약동력학적 프로파일은 올란자핀의 최초 주사 투여 이후에 측정된 약동력학적 프로파일이다.
통상적인 올란자핀 (예를 들면, 자이프렉사®)은 대사 과정에 따라 좌우되지만, 5-8시간 지나서 최고 혈장 농도에 도달하고, 약 35시간의 반감기를 갖는다.
본원 발명의 바람직한 주사가능한 올란자핀 조성물은 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 올란자핀 제형(예를 들면, 자이프렉스사®)과의 약동력학적 비교 테스트에서, 비-나노입자형 올란자핀 제형에 의해 보여진 Cmax보다 적어도 약 50％, 적어도 약 100％, 적어도 약 200％, 적어도 약 300％, 적어도 약 400％, 적어도 약 500％, 적어도 약 600％, 적어도 약 700％, 적어도 약 800％, 적어도 약 900％, 적어도 약 1000％, 적어도 약 1100％, 적어도 약 1200％, 적어도 약 1300％, 적어도 약 1400％, 적어도 약 1500％, 적어도 약 1600％, 적어도 약 1700％, 적어도 약 1800％, 적어도 약 1900％ 이상의 Cmax를 나타낸다.
본원 발명의 바람직한 주사가능한 올란자핀 조성물은 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 올란자핀 제형(예를 들면, 자이프렉스사®)과의 약동력학적 비교 테스트에서, 비-나노입자형 올란자핀 제제에 의해 보여진 AUC보다 적어도 약 25％, 적어도 약 50％, 적어도 약 75％, 적어도 약 100％, 적어도 약 125％, 적어도 약 150％, 적어도 약 175％, 적어도 약 200％, 적어도 약 225％, 적어도 약 250％, 적어도 약 275％, 적어도 약 300％, 적어도 약 350％, 적어도 약 400％, 적어도 약 450％, 적어도 약 500％, 적어도 약 550％, 적어도 약 600％, 적어도 약 650％, 적어도 약 700％, 적어도 약 750％, 적어도 약 800％, 적어도 약 850％, 적어도 약 900％, 적어도 약 950％, 적어도 약 1000％, 적어도 약 1050％, 적어도 약 1100％, 적어도 약 1150％, 또는 적어도 약 1200％ 이상의 AUC를 나타낸다.
약동력학적 프로파일에 따른 조성물의 조합
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 바람직한 약동력학적 프로파일을 제공하는 제 1 나노입자형 올란자핀 조성물은 바람직한 다른 약동력학적 프로파일을 제공하는 하나 이상의 다른 올란자핀 조성물과 동시에 투여되거나, 연속적으로 투여되거나 또는 혼합된다. 둘 이상의 올란자핀 조성물은 동시에 투여되거나, 연속적으로 투여되거나, 또는 혼합될 수 있다. 제 1 올란자핀 조성물이 나노입자형 입자 크기를 갖는 반면에, 추가되는 하나 이상의 올란자핀 조성물은 나노입자형일 수 있고, 용해된 형태일 수 있고, 또는 마이크로입자형 입자 크기를 가질 수 있다.
제2의, 제3의, 제4의 기타 올란자핀 조성물은 제1 올란자핀 조성물과, 및 이들 서로서로 예를 들면 (1) 올란자핀의 유효 평균 입자 크기; 또는 (2) 올란자핀 투여량을 달리할 수 있다. 그와 같은 혼합된 조성물은 필요한 투약 빈도를 줄일 수 있다.
제2 올란자핀 조성물이 나노입자형 입자 크기를 갖는다면, 이때 바람직하게는 제2 올란자핀 조성물에서 올란자핀 입자는 약물 입자의 표면에 회합된(associated) 하나 이상의 표면 안정화제를 갖는다. 하나 이상의 표면 안정화제는 제1 올란자핀 조성물에 존재하는 표면 안정화제(들)와 동일할 수 있고 또는 다를 수 있다.
"속효성(fast-acting)" 제형과 "장기간-지속성(longer-lasting)" 제형의 동시-투여가 목표라면, 바람직하게는 상기 두 개 제형이 단일한 제형, 예를 들면 이중-방출형(dual-release) 조성물로 혼합된다.
A. 올란자핀 조성물
본원 발명은 나노입자형 올란자핀 입자 및 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 표면 안정화제는 바람직하게는 올란자핀 입자 표면에 흡착되거나 또는 회합된다(associated). 본원 명세서에서 유용한 표면 안정화제들은 올란자핀 입자 또는 표면 안정화제 그 자체들과 화학적으로 반응하지 않는다. 바람직하게는, 표면 안정화제의 개별적인 분자들은 본질적으로 분자 간 가교-연결(intermolecular cross-linkage)이 없다. 조성물은 두 개 이상의 표면 안정화제를 포함할 수 있다.
또한, 본원 발명은 하나 이상의 비-독성인 생리적으로 허용가능한 캐리어(carrier), 아쥬반트(adjuvant), 또는 비히클, 총체적으로는 캐리어로 지칭되는 것을 더 포함하는 나노입자형 올란자핀 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주사 제형(예를 들면, 정맥, 근육내, 또는 피하)으로 제형화될 수 있다.
올란자핀은 결정형 상(crystalline phase), 무정형 상(amorphous phase), 반-결정형 상(semi-crystalline phase), 반-무정형 상(semi-amorphous phase), 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다.
조성물은 다음을 포함하지만(％ w/w에 기초함), 이것은 조성물을 설명하기 위한 것이며 이들에 제한되는 것은 아니다.
올란자핀 5-50％
표면 안정화제 0.1-50％
방부제(선택적) 0.05-0.25％
pH 조절제(pH adjusting agent) pH 약 6 내지 7
주사용 물 충분한 양
1. 표면 안정화제
올란자핀을 위한 표면 안정화제를 선택하는 것은 바람직한 제형을 실현함에 있어서 중요하고 필요한 실험이다. 하나 이상의 표면 안정화제의 조합이 본원 명세서에서 사용될 수 있다. 본원 명세서에서 사용될 수 있는 유용한 표면 안정화제는 공지된 유기성 약제학적 부형제 및 무기성 약제학적 부형제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 부형제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연물, 및 계면 활성제를 포함한다. 표면 안정화제는 비이온성, 이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 계면 활성제를 포함한다.
바람직한 표면 안정화제는 트윈 80과 같은 폴리소르베이트, 벤즈알코늄 클로라이드 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
유용한 표면 안정화제의 대표적인 예로는 저 점도 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC 또는 HPC-SL); 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC); 하이드록시메틸 셀룰로오스 (HMC); 에틸셀룰로오스; 포비돈; 플루로닉스(Pluronics); 소듐 데옥시콜레이트; PEG-포스포리피드; 타일록사폴(Tyloxapol) 및 다른 승인된 트리톤(triton), 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시틴 (포스파티드), 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거캔스(tragacanth), 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들면, 트윈 20(Tween 20®)(ICI Speciality Chemicals) 및 트윈 80(Tween 80®)(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 이용가능한 트윈(Tweens®)); 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, 카보왁스 3550(Carbowaxs 3550®) 및 카보왁스 934(Carbowaxs 934®) (Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 비결정형 셀룰로오스(noncrystalline cellulose), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드를 함유한 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머 (또한 타일록사폴, 슈페리온(superione), 및 트리톤으로 알려짐), 폴록사머 (예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인, 플루로닉스 F68(Pluronics F68®)과 플루로닉스 F108(Pluronics F108®)); 폴록사민 (예를 들면, 에틸렌디아민에 프로필렌옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4 작용기성(tetrafunctional) 블록 코폴리머이며 또한 폴록사민 908(Poloxamine 908®)로 알려진, 테트로닉 908(Tetronic 908®)(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)); 테트로닉 1508(Tetronic 1508®)(T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 트리톤 엑스-200(Tritons X-200®)(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 크로데스타스 F-110(Crodestas F-110®)(Croda Inc.); 올리온 1OG(Olin-1OG®)(Olin Chemicals, Stamford, CT) 또는 설팩턴트 10-G(Surfactant 10-G®)(Olin Chemicals, Stamford, CT)로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글라이시돌); 크로데스타스 SL-40(Crodestas SL-40®); 및 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.)인 SA9OHCO; 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노사이드; n-데실 β-D-말토피라노사이드; n-도데실 β-D-글루코피라노사이드; n-도데실 β-D-말토사이드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노사이드; n-헵틸 β-D-티오글루코사이드; n-헥실 β-D-글루코피라노사이드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노사이드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노사이드; 옥틸-β-D-티오글루코피라노사이드; PEG-유도체화된 포스포리피드, PEG-유도체화된 콜레스테롤, PEG-유도체화된 콜레스테롤 유도체, PEG-유도체화된 비타민 A, PEG-유도체화된 비타민 E, 리소자임, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤(random) 코폴리머, 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
포비돈 폴리머
본원 발명의 한 실시 형태에서, 포비돈 폴리머가 표면 안정화제로 사용된다. 주사가능한 조성물을 위한 포비돈 폴리머는 약 40,000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 또한, 폴리비돈, 포비도눔(povidonum), PVP, 및 폴리비닐피롤리돈으로 알려져 있는 포비돈 폴리머는 상표명 콜리돈(Kollidon®)(BASF Corp.) 및 플라스돈(Plasdone®)(ISP Technologies, Inc.)으로 판매되고 있다. 이들은 1-에테닐-2-피롤리디논 폴리머와 1-비닐-2-피롤리디논 폴리머라는 화학 명칭을 갖는 복잡 분산계(polydisperse) 거대분자형 분자(macromolecular molecule)이다. 포비돈 폴리머는 약 10,000 내지 약 700,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는 제품 시리즈로 상업적으로 제조된다. 포유 동물에게 투여되는 약물 화합물을 위한 표면 개조자(surface modifier)로서 사용하기 위해서, 포비돈 폴리머는 약 40,000 달톤 미만의 분자량을 가져야만 하는데, 왜냐하면 40,000 달톤 이상의 분자량은 그 덩어리를 제거하는 것이 어렵기 때문이다.
포비돈 폴리머는 예를 들면 레페의 공정(Reppe's process)에 의해 제조되는데, 상기 공정은 (1) 레페 부타디엔 합성법에 의하여 아세틸렌과 포름알데히드로부터 1,4-부탄디올을 얻는 단계; (2) 200℃에서 구리 하에 1,4-부탄디올을 탈수소화반응시켜 γ-부티로락톤을 생성하는 단계; 및 (3) γ-부티로락톤과 암모니아를 반응시켜 피롤리돈을 생성하는 단계를 포함한다. 아세틸렌으로 연속적으로 처리하여 비닐 피롤리돈 모노머를 얻는다. 중합반응은 H2O와 NH3 존재 하에서 가열에 의해 수행된다. 문헌 The Merck Index, 제 10판, pp. 7581 (Merck ＆ Co., Rahway, NJ, 1983)을 참조한다.
포비돈 폴리머의 제조 공정은 동일하지 않은 체인 길이의 분자를 포함하는 폴리머를 생성하고, 따라서 서로 다른 분자량을 갖는 폴리머를 생성한다. 분자의 분자량은 각각의 특정한 상업적으로 이용가능한 등급에 대해 약 평균 또는 중간치에서 다양하게 된다. 폴리머의 분자량을 직접적으로 측정하는 것은 어렵기 때문에, 다양한 분자량 등급을 분류하기 위해 가장 폭넓게 사용되는 방법은 점도 측정에 의한 K-값에 의한다. 다양한 등급의 포비돈 폴리머의 K-값은 평균 분자량과의 함수를 나타내고, 점도 측정에서 비롯되며 피켄쳐(Fikentscher)의 공식에 의해 계산된다.
중량 평균 분자량(weight-average of the molecular weight, Mw)은 광 산란과 같은 방법에 의해, 개별적인 분자들의 무게를 측정하는 방법에 의해 결정된다. 표 1은 다수의 상업적으로 이용 가능한 포비돈 폴리머의 분자량 데이타를 제공하며, 이들 모두 가용성이다.
<표 1>
Figure 112007042766916-PCT00002
＊ 분자량이 40,000 달톤 이상이기 때문에, 이 포비돈 폴리머는 비경구로 투여될(즉, 주사에 의해 투여될) 약물 화합물을 위한 표면 안정화제로서는 유용하지 않다.
＊＊ Mv는 점도-평균 분자량(viscosity-average molecular weight)이고, Mn은 수-평균 분자량(number-average molecular weight)이고, 및 Mw는 중량 평균 분자량이다. Mw와 Mn은 광 산란 및 초-원심 분리에 의해 측정되었고, Mv는 점도 측정에 의해 측정되었다.
표 1에서 제공된 데이타에 기초하면, 주사가능한 조성물을 위한 대표적이고, 바람직한 상업적으로 이용가능한 포비돈 폴리머는 플라스돈 C-15(Plasdone C-15®), 콜리돈 12 PF(Kollidon 12 PF®), 콜리돈 17 PF(Kollidon 17 PF®), 및 콜리돈 25(Kollidon 25®)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
양이온성 표면 안정화제
바람직한 투여 방법에 따라 달라지지만, 나노입자형 올란자핀의 생체 부착형 제형은, 결과로 만들어지는 조성물에 생체 부착성을 부여하는 하나 이상의 양이온성 표면 안정화제를 선택함으로써 제조될 수 있다. 유용한 양이온성 표면 안정화제가 하기에서 기술된다.
유용한 양이온성 표면 안정화제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 포스포리피드 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 안정화제, 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울(anthryul) 피리디늄 클로라이드, 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리라이신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타아크릴레이트 트리메틸암모늄브로마이드 브로마이드(PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB), 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타아크릴레이트 디메틸 술페이트, 1,2 디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[아미노(폴리에틸렌 글리콜)2000](소듐 염)(또한, DPPE-PEG(2000)-Amine Na로 알려짐)(Avanti Polar Lipids, Alabaster, Al), 폴리(2-메타아크릴옥시에틸 트리메틸암모늄 브로마이드)(Polysciences, Inc., Warrington, PA) (또한, S1OO1으로 알려짐), 에틸렌디아민에 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 연속적인 첨가에서 비롯되는 4 관능성(tetrafunctional) 블록 코폴리머이며 폴록사민 908(Poloxamine 908®)으로 또한 알려져 있는 테트로닉 908(Tetronic 908®)(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.), 리소자임, 알긴산과 같은 긴-체인 폴리머, 카라기난 (FMC Corp.) 및 폴리옥스(POLYOX) (Dow, Midland, MI)와 같은 비폴리머성 화합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
다른 유용한 양이온성 안정화제는 양이온성 리피드, 술포니움, 포스포니움 및 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C12 - 15디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이트(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또는 에톡실레이트 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12, C15, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드 (DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드 (ALIQUAT 336TM)), POLYQUAT 10TM, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄(steralkonium) 클로라이드 화합물 (스테아릴트리모늄 클로라이드 및 디-스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 스테아르알코늄 클로라이드), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4기(基)로 된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, MIRAPOLTM 및 ALKAQUATTM (Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염과 같은 4차 암모늄 화합물; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민, 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염, 및 알킬이미다졸리움 염과 같은 아민 염, 및 아민 옥사이드; 이마이드 아졸리니윰 염; 양자화된(protonated) 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸레이트(methylated) 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정화제와 다른 유용한 안정화제는 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (저자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)에 개시되어 있다.
비폴리머성(nonpolymeric) 양이온성 표면 안정화제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 하이드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 식 NR1R2R3R4 (＋)의 4차 암모늄 화합물과 같은 소정의 비폴리머성 화합물이다. 식 NR1R2R3R4 (＋)의 화합물에서:
(i) R1 내지 R4 중 어떤 것도 CH3가 아니고; 또는
(ii) R1 내지 R4 중 하나는 CH3이고; 또는
(iii) R1 내지 R4 중 세 개는 CH3이고; 또는
(iv) R1 내지 R4 모두 CH3이고; 또는
(v) R1 내지 R4 중 두 개는 CH3이고, R1 내지 R4 중 하나는 C6H5CH2이고, 및 R1 내지 R4 중 하나는 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고; 또는
(vi) R1 내지 R4 중 두 개는 CH3이고, R1 내지 R4 중 하나는 C6H5CH2이고, 및 R1 내지 R4 중 하나는 19개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고; 또는
(vii) R1 내지 R4 중 두 개는 CH3이고, R1 내지 R4 중 하나는 n＞1인 C6H5(CH2)n기이고; 또는
(viii) R1 내지 R4 중 두 개는 CH3이고, R1 내지 R4 중 하나는 C6H5CH2이고, 및 R1 내지 R4 중 하나는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고; 또는
(ix) R1 내지 R4 중 두 개는 CH3이고, R1 내지 R4 중 하나는 C6H5CH2이고, 및 R1 내지 R4 중 하나는 하나 이상의 할로겐을 포함하고; 또는
(x) R1 내지 R4 중 두 개는 CH3이고, R1 내지 R4 중 하나는 C6H5CH2이고, R1 내지 R4 중 하나는 하나 이상의 사이클릭 단편(cyclic fragment)을 포함하고; 또는
(xi) R1 내지 R4 중 두 개는 CH3이고, 및 R1 내지 R4 중 한 개는 페닐 고리이고; 또는
(xii) R1 내지 R4 중 두 개는 CH3이고, 및 R1 내지 R4 중 두 개는 순전히 알리파틱 프래그먼트(aliphatic fragment)이다.
그와 같은 화합물은 비헨알코늄(behenalkonium) 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 비헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄(cetrimonium) 클로라이드, 세틸아민(cethylamine) 하이드로플루오라이드, 클로르알릴메텐아민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼터니윰-22(Quaternium-22), 퀴터니윰-26(Quaternium-26), 쿼터니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드, 시스테인 하이드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레일 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3) 올레일 에테르 포스페이트, 지방성(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄벤토나이트, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드, 데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스타알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디하이드로클로라이드, 구아니딘 하이드로클로라이드, 피리독신 HCl, 이오페타민(iofetamine) 하이드로클로라이드, 메글루민(meglumine) 하이드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium) 브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테니윰-1(polyquatenium-1), 프로카인 하이드로클로라이드(procaine hydrochloride), 코코베타인(cocobetaine), 스테아르알코늄(stearalkonium) 벤토나이트, 스테아르알코늄(stearalkonium) 헥토나이트, 스테아릴 트리하이드록시에틸 프로필렌디아민 디하이드로플루오라이드, 지방성 트리모늄(tallow trimonium) 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
이와 같은 대부분의 표면 안정화제는 약제학적 부형제로 알려져 있으며, 미국 약제학적 협회(American Pharmaceutical Association) 및 영국의 약제학회(The Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 공동으로 간행된 Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에서 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
표면 안정화제는 상업적으로 입수가능하고 및/또는 당해 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 출원인은 이론적인 메카니즘에 구속되고 싶지 않지만, 표면 안정화제는 입자들 간의 역학 배리어(mechanical barrier) 또는 입체 배리어(steric barrier)로 작용하면서, 응집과 엉김을 위해 필요한 근접한 입자들 간의 접근을 최소화함으로써 올란자핀 입자들의 엉김 및/또는 응집을 방해하는 것이라고 믿어진다.
2. 부형제
대표적인 방부제는 메틸파라벤(％ w/w로 약 0.18％), 프로필파라벤(％ w/w로 약 0.02％), 페놀(％ w/w로 약 0.5％) 및 벤질 알코올(2％ v/v까지)을 포함한다. 대표적인 pH 조절제는 소듐 하이드록사이드이고, 대표적인 액성 캐리어는 주사용 멸균수이다. 다른 유용한 방부제, pH 조절제, 및 액성 캐리어는 당해 분야에서 잘 알려져 있다.
3. 나노입자형 올란자핀의 입자 크기
입자 크기가 본원 명세서에서 사용될 때, 입자 크기는 당해 분야에서 당업자들에 의해 잘 알려져 있는 통상적인 입자 크기 측정 방법에 의해 측정되는 바에 따라 중량 평균 입자 크기에 기초하여 결정된다. 그와 같은 방법으로는 예를 들면, 침강장(沈降場)) 흐름 분획법(分劃法))(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 광 산란(light scattering)및 디스크 원심분리(disk centrifugation)를 포함한다.
본원 발명의 조성물은 약 5 미크론 미만의 유효 평균 입자 크기(an effective average particle size)를 갖는 올란자핀 나노입자를 포함한다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 올란자핀 입자는 상기 개시된 방법으로 측정되었을 때, 약 4900 nm 미만, 약 4800 nm 미만, 약 4700 nm 미만, 약 4600 nm 미만, 약 4500 nm 미만, 약 4400 nm 미만, 약 4300 nm 미만, 약 4200 nm 미만, 약 4100 nm 미만, 약 4 미크론, 약 3900 nm 미만, 약 3800 nm 미만, 약 3700 nm 미만, 약 3600 nm 미만, 약 3500 nm 미만, 약 3400 nm 미만, 약 3300 nm 미만, 약 3200 nm 미만, 약 3100 nm 미만, 약 3 미크론, 약 2900 nm 미만, 약 2800 nm 미만, 약 2700 nm 미만, 약 2600 nm 미만, 약 2500 nm 미만, 약 2400 nm 미만, 약 2300 nm 미만, 약 2200 nm 미만, 약 2100 nm 미만, 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 140 nm 미만, 약 130 nm 미만, 약 120 nm 미만, 약 110 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 90 nm 미만, 약 80 nm 미만, 약 70 nm 미만, 약 60 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만의 입자 크기를 갖는다.
"약 5 미크론 미만의 유효 평균 입자 크기"는, 상기 개시된 방법에 의해 측정되었을 때, 나노입자형 올란자핀 입자들 중 적어도 50％ 이상이 약 5 미크론 미만의 중량 평균 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 본원 발명의 다른 실시형태에서, 나노입자형 올란자핀 입자들 중 약 70 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 또는 약 99 중량％ 이상이 유효 평균 미만의 입자 크기를 가지며, 즉 약 5 미크론 미만, 약 4900 nm 미만, 약 4800 nm 미만, 약 4700 nm 미만 기타 입자 크기를 갖는다(상기 단락에서 기술된 바와 같음).
나노입자형 올란자핀 조성물이 마이크로입자형 올란자핀 또는 비-올란자핀성 활성 약물 조성물과 배합된다면, 이때 그와 같은 조성물들은 용해되거나 또는 약 5 미크론 이상의 유효 평균 입자 크기(an effective average particle size of greater than about 5 microns)를 갖는다. "약 5 미크론 이상의 유효 평균 입자 크기"란 상기 개시된 방법에 의해 측정되었을 때, 마이크로입자형 올란자핀 또는 비-올란자핀 활성 약물 입자의 적어도 50％ 이상이 중량으로 약 5 미크론 이상의 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 마이크로 입자형 올란자핀 또는 비-올란자핀 활성 약물 입자 중 약 70 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 약 99 중량％ 이상이 약 5 미크론 이상의 입자 크기를 갖는다.
본원 발명에서, 나노입자형 올란자핀 조성물의 D50 값은 올란자핀 입자들 중 50 중량％이 해당되는 입자 크기이다. 유사한 방식으로, D90 및 D99는 각각 올란자핀 입자들 중 90 중량％ 및 99 중량％이 해당되는 입자 크기이다.
4. 나노입자형 올란자핀과 표면 안정화제의 농도
올란자핀 및 하나 이상의 표면 안정화제의 상대적인 양은 다양하게 변경시킬 수 있다. 개별적인 성분들의 최적의 양은 예를 들면, 친수성 친유성 평형가(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 융점, 및 안정화제의 수용액에서의 표면 장력 등에 따라 달라진다.
올란자핀의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 올란자핀 및 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량(total combined dry weight)에 대해, 약 99.5 중량％ 내지 약 0.001 중량％, 약 95 중량％ 내지 약 0.1 중량％, 약 90 중량％ 내지 약 0.5 중량％, 또는 약 5.0 중량％ 내지 약 50 중량％로 다양하게 할 수 있다.
하나 이상의 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 올란자핀 및 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량(total combined dry weight)에 대해, 약 0.5 중량％ 내지 약 99.999 중량％, 약 5.0 중량％ 내지 약 99.9 중량％, 약 10 중량％ 내지 약 99.5 중량％, 또는 약 0.1 중량％ 내지 약 50 중량％로 다양하게 할 수 있다.
5. 추가되는 활성 약물
본원 발명은 하나 이상의 비-올란자핀계 활성 약물과 함께 제형화되거나 또는 동시에-투여되는, 나노입자형 올란자핀 조성물을 제공한다. 그와 같은 혼합 조성물을 사용하는 방법이 또한 본원 발명에 포함된다. 비-올란자핀계 활성 약물은 결정형 상, 무정형 상, 반-결정형 상, 반-무정형 상, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
본원 발명의 나노입자형 올란자핀 조성물과 병행하여 투여되는 화합물은 나노입자형 올란자핀 조성물과 따로따로 제형화될 수 있고, 또는 나노입자형 올란자핀 조성물과 동시에 제형화될 수 있다. 나노입자형 올란자핀 조성물이 제2 활성 약물과 동시에 제형화될 때, 제2 활성 약물은 급속형-방출성, 속효적-개시(rapid-onset), 서방형-방출성(sustained-release), 이중형-방출성(dual-release) 제형과 같은 소정의 적합한 방식으로 제형화될 수 있다.
그와 같은 비-올란자핀계 활성 약물은 예를 들면, 치료용 약물이 될 수 있다. 치료용 약물은 생물제제(biologic)를 포함하여, 약제학적 약물이 될 수 있다. 활성 약물은 예를 들면, 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 항-비만(anti-obesity) 약물, 중추 신경계 흥분제(central nervous system stimulant), 카로티노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 저해제(elastase inhibitor), 항-진균제(anti-fungal), 종양 치료제(oncology therapies), 구토 방지제(anti-emetic), 진통제, 심혈관 작용제(cardiovascular agent), NSAID 및 COX-2 억제제와 같은 항-염증제, 구충제, 항-부정맥제, 항생제 (페니실린을 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 항간질제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린성제(antimuscarinic agent), 항마이코박테리아제(antimycobacterial agent), 항종양제(antineoplastic agent), 면역억제제(immunosuppressant), 항갑상선제(antithyroid agent), 항바이러스제(antiviral agent), 항불안제(anxiolytic), 진정제 (수면제와 신경이완제), 수렴제(astringent), 알파-아드레날린성 수용체 차단제(blocking agent), 베타-아드레노수용체 차단제, 혈액 제제(blood product) 및 대체품, 심장 수축 촉진제(cardiac inotropic agent), 조영제(contrast media), 코르티코스테로이드, 기침 억제제(cough suppressant) (거담제와 점액 용해제(mucolytic)), 진단약, 진단용 영상제(diagnostic imaging agent), 이뇨제, 도파민성제(dopaminergic)(항파킨슨제 (antiparkinsonian agent)), 지혈제, 면역제제(immunological agent), 지질 조절제(lipid regulating agent), 근육 이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선 칼시토닌 및 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사선 의약제, 성 호르몬 (스테로이드를 포함함), 항알레르기제, 각성제(stimulant) 및 식욕 감퇴제(anoretic), 교감신경 흥분제, 갑상선제(thyroid agent), 혈관 확장제(vasodilator), 및 크산틴을 포함하는 다양한 공지 약물 분류로부터 선택될 수 있다.
본원 발명의 조성물에 특히 유용한 제 2 활성 약물의 예로는 항우울제를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 유용한 항우울제 분류의 예로는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs), 트리사이클릭 항우울제, 및 모노아민 옥시데이즈 저해제(MAOI's)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 항우울제의 예로는 시탈로프람(Celexa®), 에스시탈로프람 HB(Lexapro®), 플루옥세틴 하이드로클로라이드(Prozac®), 파록세틴(Paxil®), 플루복사민(Lexapro®), 세르트랄린(Zoloft®), 벤라팍신(Effexor®), 아미트리프탈린(®), 데시프라민, 노르트립틸린, 둘록세틴(Cymbalta®), 미트라제핀(Remeron®), 페넬진(Nardil®), 트라닐시프로민(Parnate®), 네파조돈(Serzone®), 트라조돈(trazodone) 및 부프로피온(bupropion)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 특히 유용한 항우울제는 플루옥세틴(Prozac®)이다.
B. 주사가능한 올란자핀 제형을 제조하는 방법
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서는, 본원 발명의 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형을 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 하기 방법 중 하나를 포함한다: 마모(attrition), 침전, 증류, 또는 이들의 조합. 나노입자형 조성물을 만드는 대표적인 방법은 미국등록특허 제5,145,684호에 개시되어 있다. 또한, 나노입자형 조성물을 만드는 방법은 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,862,999호; "결정 성장 개조자와 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국등록특허 제5,665,331호; "결정 성장 개조자와 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,662,883호; "나노입자형 약제학적 약물의 미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,560,932호; "나노입자를 함유하는 X-레이 조영제용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "안정한 약물 나노입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,534,270호; "나노입자를 함유하는 치료용 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호; "응집을 줄이기 위한 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호에서 개시되어 있으며, 상기 특허는 본원 명세서에서 참조 문헌으로 통합되어 있다.
밀링, 균질화, 침전 등 이후에, 생성된 나노입자형 올란자핀 조성물은 주사 투여를 위한 액성 투여 제형으로 사용될 수 있다.
본원 발명의 한 실시 형태에서, 올란자핀 입자는 약 600 nm 미만의 유효 평균 입자 크기까지 축소된다. 바람직하게는 나노입자형 올란자핀의 유효 평균 입자 크기는 약 450 nm 미만, 더 바람직하게는 약 300 nm 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 250 nm 미만, 가장 바람직하게는 약 100 nm 미만이다. 액성 분산형 매질(liquid dispersion media)의 pH는 입자 크기를 감소시키는 공정 동안에, 바람직하게는 약 3.0 내지 약 8.0, 또는 약 5.0 내지 약 7.5, 더 바람직하게는 pH 약 7.4 내에서 유지된다. 바람직하게는, 입자 크기를 감소시키는 공정 동안에 사용되는 분산형 매질은 수성이다. 그러나, 올란자핀이 잘 용해되지 못하고 분산될 수 없는 소정의 매질도 분산형 매질로 사용될 수 있다. 비-수성 분산형 매질의 예로는 수성 염 용액, 홍화유(safflower oil) 및 에탄올, t-부탄올, 부탄올, 헥산 및 글리콜과 같은 용매를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
올란자핀의 입자 크기를 감소시키기 위해 기계적인 힘을 제공하기 위한 효과적인 방법은 볼 밀링(ball milling), 매질 밀링(media milling), 및 예를 들면 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)(Microfluidics Corp.)로 균질화하는 것을 포함한다. 볼 밀링은 밀링 매질(milling media), 약물, 안정화기, 및 액체를 사용하는 저 에너지 밀링 과정이다. 최적 속도로 회전되는 밀링 용기에 물질을 넣고, 매질이 떨어지면서 충돌에 의해 약물 입자 크기를 줄이게 된다. 입자 크기를 감소시키기 위한 에너지는 중력과 마모 매질(attrition media)의 질량에 의해 제공되기 때문에, 사용되는 매질은 고 밀도를 가져야만 한다.
매질 밀링은 고 에너지 밀링 과정이다. 약물, 안정화기 및 액체를 레저버(reservoir) 안에 넣고, 매질 및 회전축/임펠러를 포함하는 챔버에서 재순환시킨다. 회전축은 약물이 충격과 전단력(sheer force)을 받도록 매질을 휘젓어, 약물 입자 크기를 줄이게 된다.
균질화는 밀링 매질을 사용하지 않는 방법이다. 약물, 안정화기 및 액체 (또는 약물 및 액체, 입자 크기가 감소된 후에 안정화기가 첨가됨)는, 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)에서 인터액션 챔버(Interaction Chamber)라고 불리는 공정 구역에서 스팀으로 추진되는 공정의 구성요소가 된다. 처리될 생성물은 펌프로 인도되고, 외부로 밀어넣어 진다. 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)의 프라이밍 밸브(priming valve)는 펌프의 공기를 제거한다. 펌프가 생성물로 일단 채워진 후, 프라이밍 밸브를 닫고, 생성물을 인터액션 챔버를 통해 들어가게 한다. 인터액션 챔버의 외형은 입자 크기의 감소를 초래하는 강력한 전단력, 충돌, 캐비테이션(cavitation)을 만들어낸다. 구체적으로, 챔버 내에서는, 가압된 생성물이 두 개의 흐름으로 나누어지고 극도로 높은 속도로 가속화된다. 그런 다음, 형성된 제트 흐름이 서로 돌진하게 되고 인터액션 존(interaction zone)에서 충돌한다. 그 결과 생성된 생성물은 매우 미세하고 균일한 입자 또는 방울 크기를 갖게 된다. 또한, 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)는 생성물의 냉각이 가능하도록 열 교환기(heat exchanger)를 제공한다. 구체적으로 참조 문헌으로 통합된 미국등록특허 제5,510,118호는 나노입자형 입자를 생성하는 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)의 사용 방법에 관한 것이다.
올란자핀은, 프리믹스(premix)를 형성하기 위해서 본질적으로 불용성인 액성 매질에 첨가될 수 있다. 액성 매질에 있는 올란자핀의 농도는 약 5 내지 약 60％로 다양하게 할 수 있고, 바람직하게는 약 15 내지 약 50％(w/w)이고, 더 바람직하게는 약 20 내지 40％이다. 표면 안정화제가 프리믹스에 존재할 수 있고, 입자 크기를 감소시키는 동안에 존재할 수 있고, 또는 입자 크기를 감소시킨 후에 약물 분산액에 첨가될 수 있다. 표면 안정화제의 농도는 약 0.1 내지 약 50 중량％로 다양하게 할 수 있고, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20중량％이고, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 10 중량％이다.
프리믹스는 기계적인 수단을 가함으로써 곧바로 사용되어, 분산액에 있는 평균 올란자핀의 입자 크기를 목표로 하는 크기, 바람직하게는 약 5 미크론 미만까지 줄일 수 있다. 마모를 위해 볼 밀링이 사용될 때에는, 프리믹스는 바로 사용되는 것이 바람직하다. 다른 방법으로는, 올란자핀 및 표면 안정화제는 균질한 분산액에서 육안으로 볼 수 있는 큰 응집체가 보여지지 않을 때까지, 적절한 교반기 예를 들면 코우레스형 혼합기(Cowles type mixer)를 사용하여 액성 매질에서 분산시킬 수 있다. 마모를 위해 재순환용 매질(recirculating media)이 사용될 때에는, 프리믹스는 그와 같은 예비 밀링 분산 단계(premilling dispersion step)를 거치도록 하는 것이 바람직하다.
올란자핀 입자를 감소시키기 위해 통상적으로 사용되는 기계적인 수단은 분산 밀(dispersion mill)의 형태를 취할 수 있다. 적절한 분산 밀은 볼 밀(ball mill), 아트리터 밀(attritor mill), 바이브레이터리 밀(vibratory mill), 및 샌드 밀(sand mill) 및 비드 밀(bead mill)과 같은 매질 밀(media mill)을 포함한다. 목표로 하는 입자 크기의 감소를 제공하는데 필요한 밀링 시간이 비교적 더 짧기 때문에, 매질 밀이 바람직하다. 매질 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도(apparent viscosity)는 바람직하게는 약 100 내지 약 1000 센티푸아즈(centipoise)이고, 볼 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도는 바람직하게는 약 1 내지 약 100 센티푸아즈이다. 그와 같은 범위는 유효한 입자 크기 감소와 매질 침식 간에 최적의 조화를 제공하는 경향이 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
마모 시간은 광범위하게 변경시킬 수 있고, 특정 기계적 수단 및 선택된 공정 조건에 따라 주로 달라진다. 볼 밀링의 경우, 5일까지 또는 그 이상의 공정 시간이 요구된다. 택일적으로는, 고 전단 매질 밀(high shear media mill)을 사용하여 1일 미만의 공정 시간(1분 내지 수 시간까지의 체류 시간)이 가능해진다.
올란자핀을 상당히 분해시키지 않는 온도에서 올란자핀 입자 크기를 줄여야만 한다. 약 30℃ 미만에서 약 40℃ 미만의 공정 온도가 보통 바람직하다. 바람직하다면, 공정 장비는 통상적인 냉각 장치에 의해 냉각될 수 있다. 예를 들면, 냉각용 액체로 밀링 챔버를 둘러싸거나 또는 냉각용 액체에 담금으로써 온도 조절이 기대된다. 일반적으로, 본원 발명의 방법은 실온 조건 하에서 및 밀링 공정에 대해 안전하고 효과적인 공정 압력하에서 통상적으로 수행된다. 볼 밀, 아트리터 밀, 바이브레이터리 밀의 경우, 공정 압력이 상압(ambient pressure)인 경우가 일반적이다.
분쇄용 매질( Grinding Media )
분쇄용 매질은 폴리머성 레진(polymeric resin) 또는 유리 또는 지르코늄 실리케이트 또는 다른 적절한 조성물을 필수적으로 포함하며 바람직하게는 실질적으로 구형이 되는, 예를 들면 비드(bead)인 입자들을 포함할 수 있다. 택일적으로는, 분쇄용 매질은 코어 표면에 흡착된 폴리머성 레진 코팅을 갖는 그와 같은 코어를 포함할 수 있다.
일반적으로, 적절한 폴리머성 레진은 화학적으로 및 물리적으로 비활성이고, 금속, 용매 및 모노머가 실질적으로 없으며, 분쇄하는 동안에 깎아지거나 또는 부서르지는 것을 피할 수 있도록 강도와 파쇄성(friability)이 충분하다. 적절한 폴리머성 레진은 디비닐벤젠으로 가교결합된 폴리스티렌과 같은 가교결합된 폴리스티렌; 스티렌 코폴리머; 폴리카보네이트; 델린(Delrin®)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리아세탈; 비닐 클로라이드 폴리머와 코폴리머; 풀리우레탄; 폴리아미드; 예를 들면 테플론(Teflon®)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리(테트라플루오로에틸렌) 및 다른 플루오로폴리머; 고밀도 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 에스테르; 폴리하이드록시메타아크릴레이트; 폴리하이드록시에틸 아크릴레이트; 및 폴리실록산과 같은 실리콘-포함 폴리머 및 그 등가물을 포함한다. 폴리머는 생분해성이 될 수 있다. 대표적인 생분해성 폴리머는 폴리(락타이드)(poly(lactide)), 락타이드와 글리콜라이드의 폴리(글리콜라이드) 코폴리머, 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리(하이드록시에틸 메타아크릴레이트), 폴리(이미노 카보네이트), 폴리(N-아실하이드록시프롤린)에스테르, 폴리(N-팔미토일하이드록시프롤린)에스테르, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리(오르쏘에스테르), 폴리(카프로락톤), 및 폴리(포스파젠)을 포함한다. 생분해성 폴리머의 경우, 바람직하게는 매질 그 자체로 인한 오염물은 생체에서 제거될 수 있는 생물학적으로 허용가능한 생성물로 생체 내에서 대사될 수 있다.
분쇄용 매질의 크기는 바람직하게는 약 0.01 내지 약 3 mm 범위에 있다. 미세한 분쇄를 위해서, 분쇄용 매질의 크기는 바람직하게는 약 0.02 내지 약 2 mm, 더 바람직하게는 약 0.03 내지 약 1 mm가 된다.
폴리머성 레진은 약 약 0.8 내지 약 3.0 g/cm3 밀도를 갖는다.
본원 발명의 한 실시 형태에서, 올란자핀 입자는 연속적으로 만들어진다. 그와 같은 방법은 밀링 챔버(milling chamber)에 올란자핀을 연속적으로 주입하는 단계, 올란자핀과 분쇄용 매질을 접촉시키는 단계로 이 단계에서 챔버 내에서 올란자핀 입자 크기를 줄이는 단계, 및 밀링 챔버에서 나노입자형 올란자핀을 연속적으로 옮기는 단계를 포함한다.
분쇄용 매질은 2차 공정 단계에서 간단한 여과, 메쉬 필터(mesh filter) 또는 스크린(screen)을 통한 체질(sieving) 및 그 등가물과 같은 통상적인 방법을 사용하여, 밀링된 나노입자형 올란자핀으로부터 분리될 수 있다. 원심분리와 같은 다른 분리 방법들이 또한 사용될 수 있다. 택일적으로는, 입자 크기 감소가 완료된 후에 분쇄용 매질을 제거하기 위해 밀링 공정 동안에 스크린이 사용될 수 있다.
멸균 생성물 제조 방법
주사가능한 조성물의 개발은 멸균된 생성물의 제조를 필요로 한다. 본원 발명의 그와 같은 제조 공정은 통상적으로 알려진 멸균 현탁액의 제조 공정과 유사하다. 통상적인 멸균 현탁액 제조 공정도는 다음과 같다.
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선택적인 단계로서 삽입물에서 나타낸 바와 같이, 공정의 소정 단계들은 입자 크기를 감소시키는 방법 및/또는 멸균하는 방법에 따라 좌우된다. 예를 들면, 매질을 사용하지 않는 밀링 방법을 위해서는 매질의 상태를 조절하는 단계(매질 조건화)는 필요하지 않다. 화학적 및/또는 물리적 불안정성으로 인해 최종 멸균(terminal sterilization) 단계가 용이하지 않다면, 방부 처리 공정이 사용될 수 있다.
C. 치료 방법
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 인간을 포함하는 포유 동물의, 정신병 치료를 포함하는 중추 신경계 질환의 치료 방법을 제공하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 치료 방법은 본원 발명의 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형을 객체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원 명세서에서 "객체(subject)"가 사용될 때, "객체"는 인간 또는 인간을 제외한 동물을 포함하는 동물, 바람직하게는 포유 동물을 의미하기 위해 사용된다. 용어 중 환자와 객체는 상호 교환하여 사용될 수 있다.
올란자핀으로 치료될 수 있는 질환의 예로는 정신 분열병 및 관련 정신병, 양극성 조증(bipolar mania) 및/또는 양극성 장애(bipolar disorder), 발작(seizure), 강박 장애(obsessive/compulsive disorder), 범 불안 장애(generalized anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애 증상(post traumatic distress syndrome), 극단적인 부끄러움(extreme shyness), 당뇨병성 신경 통증(diabetic nerve pain), 흡연 중지 및 우울증을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 특히 바람직한 특징은 본원 발명의 약제학적 조성물이 투여된 후, 제어될 수 있는 연장된 작용 지속 시간을 나타내고, 투여된 후 최소한의 통증 또는 흥분을 생성하거나 또는 어떠한 통증 또는 흥분을 생성하지 않는다는 것이다. 예를 들면, 본원 발명의 조성물은 약 1주까지, 약 2주 내지 약 6주, 또는 약 2주 내지 약 12주 동안 유효 농도의 약물을 제공할 수 있다. 또한, 본원 발명의 주사가능한 제형은 주입된 작은 부피에서 높은 올란자핀 농도를 제공할 수 있다. 조성물 투여를 위한 일반적인 프로토콜은 올란자핀의 근육내 또는 피하 환약 주사를 포함한다.
통상적인 올란자핀(자이프렉사)(Zyprexa®)은 처음 10 mg으로 저녁에 1회 투여한다. 일반적인 최대 투여량은 20 mg이 되어야만 한다. 정신 분열병과 같은 정신병 치료를 위해서, 성인 투여량은 처음에는 5-10 mg/일이 되고, 수일 내에 표적 투여량을 10 mg/일이 된다.
올란자핀은 중변연 반응성(mesolimbic sensitivity)을 나타내고, 강경증(catalepsy)을 유도하는 투여량보다 더 낮은 투여량에서는 조건부 회피(conditioned avoidance)를 차단하고, 약물 판별 분석에서는 클로자핀(clozapine)을 대체하고, 프로락틴을 적당히 증가시키고, 추체 외로(extrapyramidal) 부작용을 거의 만들지 않고, 클로자핀만큼 효율적으로 정신 분열병의 양성 및 음성 증상을 감소시킨다. 그러나, 이러한 '비전형적인' 프로파일에도 불구하고, 올란자핀은 클로자핀 또는 리스페리돈(risperidone)보다 더 약한 알파-2 차단(blockade)을 나타낸다. 이것은 무스카린성의 5HT - 2, 및 D1 , D2 및 D4 수용체에 대해 비교적 높은 친화도를 갖는다. 실험에 의하면, 추체외로 부작용(extrapyramidal side effects, (EPSEs))을 거의 나타내지 않았고, 정신 분열증에서 좋은 반응을 제안하였다.
비경구 주사를 위한 적절한 조성물은 멸균된 주사가능한 용액 또는 현탁액에 생리적으로 허용가능한 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 재조립을 위한 멸균된 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 캐리어, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올류(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤 및 그 등가물), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 유지류(vegetable oil)(올리브유와 같은 식물성 유지) 및 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기성 에스테르류를 포함한다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면 활성제 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
또한, 나노입자형 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다. 미생물 성장의 차단은 파라벤류, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 및 그 등가물과 같은 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 보장받을 수 있다. 또한, 당, 소듐 클로라이드 및 그 등가물과 같은 등장성 제제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 제형의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은, 흡수를 지연시키는 제제의 사용에 의해 야기될 수 있다.
당업자들은 올란자핀의 유효량이 경험상 결정될 수 있고, 이것은 순수한 제형으로 사용될 수 있고, 또는 그와 같은 제형은 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 프로드러그(prodrug) 형태로 존재함을 알 것이다. 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물에서 올란자핀의 실질적인 투여량 정도는, 특정 조성물 및 투여 방법에서 바람직한 치료 반응을 얻도록 하는 유효 올란자핀 양을 얻기 위하여 다양하게 할 수 있다. 따라서, 선택된 투여량 정도는 바람직한 치료 효과, 투여 경로, 투여된 올란자핀의 역가(potency), 바람직한 치료 기간, 및 다른 인자들에 따라 달라진다.
하루 투여량을 보충하기 위해 사용될 수 있도록 투여 단위 조성물은 그와 같은 투여량 중 약수의(submultiple) 양을 포함할 수 있다. 그러나, 소정의 특정 환자를 위한 특정 투여량 정도는 다양한 인자: 이루고자 하는 세포의 또는 생리적인 반응의 형태와 정도; 사용되는 특정 약물 또는 조성물의 활성; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 및 섭취 상태; 투여 시간, 투여 경로, 및 약물의 배출 속도; 치료 기간; 특정 약물과 병행하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 동등한 인자에 따라 달라짐을 알 것이다.
도면에 관한 간단한 설명
도 1은 밀링되지 않은(unmilled) 올란자핀의 전자 현미경 사진(electron micrograph)을 보여준다.
도 2는 밀링된 나노입자형 올란자핀 제형의 전자 현미경 사진을 보여준다.
도 3은 밀링된 나노입자형 올란자핀 제형의 전자 현미경 사진을 보여준다.
도 4는 나노입자형 올란자핀 제형을 6 마리의 수컷 개에게 근육내 투여한 후 6 시간 이상의 기간에 걸쳐 혈장내 올란자핀 농도(ng/mL)를 그래프로 보여준다.
도 5는 나노입자형 올란자핀 제형을 6 마리의 수컷 개에게 근육내 투여한 후 6 시간 이상의 기간에 걸쳐 혈장내 올란자핀 농도(ng/mL)를 그래프로 보여준다.
하기 실시예는 본원 발명을 설명하기 위해 제안된다. 그러나, 본원 발명의 정신과 범위는 이러한 실시예에서 기재된 특정 조건 또는 상세한 내용에 제한되지 않으며, 하기 청구항의 범위에 의해서만 제한되어야 함을 이해해야 한다. 미국 등록특허를 포함하여, 본원 명세서에서 확인된 모든 참조 문헌은 참조 문헌으로 특별히 통합되어 있다.
실시예 1
이 실시예의 목적은 올란자핀의 적절한 나노입자형 제형을 확인하는 방법 순서를 설명하기 위한 것이다.
올란자핀의 비경구 투여를 위해 가장 적절한 안정화제를 찾기 위해서, 11개의 표면 안정화제를 스크리닝함으로써 이 연구를 수행할 수 있었다. 40％ 고체형에서 표면 안정화제 2.4％까지 분산액을 제형화할 수 있다.
<표 2>
Figure 112007042766916-PCT00004
상기 배합은, 투여하였을 때 서로 다른 작용 지속 기간을 가질 수 있는, 다양한 나노입자 크기의 안정한 분산액을 제조할 수 있다. 임상 전 및 임상 연구로 바람직한 연장된 작용 지속 기간과 관련되는, 최적의 제형 및 크기를 확인할 것이다.
실시예 2
이 실시예의 목적은 올란자핀의 나노입자형 제형을 제조하는 것이었다.
나노입자형 제형으로 혼합(incorporation)하기 전에, 올란자핀 약물 결정의 입자 크기를 먼저 측정하였다. 입자 크기 분석기 Horiba LA 910 (Horiba Instruments, Irvine, CA)을 사용하여 측정한 입자 크기는 평균이 137.08 미크론이었고, D90이 335.59 미크론 미만이었다. 도 1을 참조한다.
트윈 80 1％, 벤즈알코늄 클로라이드 0.1％ 및 덱스트로즈 20％와 배합한 올란자핀(Camida LLC, Newark, NJ) 10％의 수성 분산액을 분쇄용 매질인 500 미크론 폴리밀(PolyMill®)(Dow Chemical)(50-89％로 매질을 로딩함)과 함께, 나노밀(NanoMill®)(Elan Drug Delivery)에서 밀링하였다. 혼합물을 1009 - 5500 rpm의 속도에서 및 5-10℃의 온도에서, 약 30분 동안 밀링하였다.
밀링한 후, 밀링된 올란자핀 입자의 입자 크기를 탈이온화된 증류수에서 입자 크기 분석기 Horiba LA 910을 사용하여 측정하였다. 밀링된 올란자핀 입자들의 중간값(median)은 347 nm 이었고, 평균 크기는 606 nm, D90은 1.28 미크론, 및 D83은 1 미크론 미만이었다. 도 2를 참조한다.
실시예 3
이 실시예의 목적은 올란자핀의 나노입자형 제형을 제조하는 것이었다.
트윈 80 2.5％와 배합한 올란자핀(Camida LLC, Newark, NJ) 30％의 수성 분산액을 분쇄용 매질인 500 미크론 폴리밀(PolyMill®)(Dow Chemical)(50-89％로 매질을 로딩함)과 함께, 나노밀(NanoMill®) 0.01 (Elan Drug Delivery)에서 밀링하였다. 혼합물을 1009 - 5500 rpm의 속도에서 및 5-10℃의 온도에서, 약 30분 동안 밀링하였다.
밀링한 후, 밀링된 올란자핀 입자의 입자 크기를 탈이온화된 증류수에서 입자 크기 분석기 Horiba LA 910을 사용하여 측정하였다. 밀링된 올란자핀 입자들의 중간값은 990 nm 이었고, 평균 크기는 1.136 nm, D90은 2.07 미크론, 및 D50은 1 미크론 미만이었다. 도 3을 참조한다.
실시예 4
이 실시예의 목적은 실시예 2에서 제조된 나노입자형 올란자핀 제형의 생체 내에서의 특징을 측정하는 것이었다.
수컷 비글 도그(beagle dog)를 사용하는 생체 내 연구를 수행하여, 실시예 2에서 제조된 나노입자형 올란자핀 제형을 근육내(intramuscular, (IM)) 투여한 후 시간이 경과함에 따라 생체 내에 존재하는 올란자핀의 치료 농도(therapeutic level)를 측정하였다. 6마리의 도그에게 10 mg/kg(약 100 mg/동물)의 1회 근육내 투여량을 투여하였으며, 이것은 인간을 위한 하루 투여량의 약 10배가 되는 것이다. 투여 후 t = 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 및 49 시간, 투여 후 4, 7, 14, 및 28일이 될 때 혈액 샘플을 채취하였다. 168 시간에 걸친, 혈장내 농도 (ng/ml)를 도 4에서 나타낸다. 도 4에서 나타낸 바와 같이, 5 내지 22 ng/ml의 올란자핀의 치료 농도가 168 시간의 기간 동안 생체 내에서 존재하였다. 도 5는 투여된 모든 동물에서 5 내지 22 ng/ml의 올란자핀의 치료 농도가 168 시간의 기간 동안 생체 내에서 존재하였음을 추가로 입증한다.
본원 발명의 주사가능한 올란자핀 제형은 투여한 후 7일 이상 동안 혈장에서 측정가능하고 검출가능한 농도의 약물을 생성할 뿐만 아니라, 이 실시예는 (1) 실시예 2에서 제조된 올란자핀 제형이 23 게이지 니들로 주사가능하고(syringeable); (2) 실시예 2에서 제조된 올란자핀 제형이 포유 동물에서 잘 허용될(tolerated) 수 있음을 추가로 입증한다.
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본원 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않는다면, 다양한 개조 및 변경이 본원 발명의 방법 및 조성물에 가해질 수 있음은 당해 분야의 당업자들에게 있어서 명백할 것이다. 따라서, 본원 발명의 개조와 변경이 첨부된 청구범위 및 이들의 등가물의 범위 내에 포함된다면, 본원 발명은 이와 같은 개조와 변경을 포함한다.

Claims (31)

  1. (a) 약 1주 이상의 치료 효능을 갖게 하는 유효 평균 입자 크기의 올란자핀 나노입자;
    (b) 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer); 및
    (c) 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 주사가능한 나노입자형 올란자핀 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 축적 부위(depot)를 형성하도록 근육내 주사 또는 피하 주사를 통해 투여되는 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 축적 부위가 약 2주 내지 약 6주 기간 동안 치료 농도로 상기 올란자핀을 방출하는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 축적 부위가 약 2주 내지 약 12주 기간 동안 치료 농도로 상기 올란자핀을 방출하는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 축적 부위가 1주 내지 약 2주, 약 1주 내지 약 3주, 약 1주 내지 약 4주, 약 1주 내지 약 5주, 약 1주 내지 약 6주, 약 1주 내지 약 7주, 약 1주 내지 약 8주, 약 1주 내지 약 9주, 약 1주 내지 약 10주, 약 1주 내지 약 11주, 약 1주 내지 약 12주, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기간 동안 치료 농도로 상기 올란자핀을 방출하는 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 올란자핀은 결정형 상(phase), 무정형 상, 반-결정형(semi-crystalline) 상, 반-무정형(semi-amorphous) 상, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 올란자핀 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 5 미크론 미만인 것인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 올란자핀 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 4900 nm 미만, 약 4800 nm 미만, 약 4700 nm 미만, 약 4600 nm 미만, 약 4500 nm 미만, 약 4400 nm 미만, 약 4300 nm 미만, 약 4200 nm 미만, 약 4100 nm 미만, 약 4 미크론 미만, 약 3900 nm 미만, 약 3800 nm 미만, 약 3700 nm 미만, 약 3600 nm 미만, 약 3500 nm 미만, 약 3400 nm 미만, 약 3300 nm 미만, 약 3200 nm 미만, 약 3100 nm 미만, 약 3 미크론 미만, 약 2900 nm 미만, 약 2800 nm 미만, 약 2700 nm 미만, 약 2600 nm 미만, 약 2500 nm 미만, 약 2400 nm 미만, 약 2300 nm 미만, 약 2200 nm 미만, 약 2100 nm 미만, 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 140 nm 미만, 약 130 nm 미만, 약 120 nm 미만, 약 110 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 90 nm 미만, 약 80 nm 미만, 약 70 nm 미만, 약 60 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은
    (a) 상기 올란자핀이 다른 부형제들을 포함하지 않는, 상기 올란자핀 및 상기 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량에 대해, 약 99.5 중량％ 내지 약 0.001 중량％, 약 95 중량％ 내지 약 0.1 중량％, 약 90 중량％ 내지 약 0.5 중량％, 및 약 5.0 중량％ 내지 약 50 중량％로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 존재하고; 및
    (b) 상기 하나 이상의 표면 안정화제가 다른 부형제들을 포함하지 않는, 상기 올란자핀 및 상기 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해, 약 0.5 중량％ 내지 약 99.999 중량％, 약 5.0 중량％ 내지 약 99.9 중량％, 약 10 중량％ 내지 약 99.5 중량％, 및 약 0.1 중량％ 내지 약 50 중량％로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 존재하는 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 비-이온성 표면 안정화제, 이온성 표면 안정화제, 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제, 및 양쪽 이온성 표면 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 표면 안정화제는 세틸 피리디늄 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 포스파티드, 덱스트란, 글리세롤, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거캔스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 소듐 도데실술페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스(hypromellose), 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트(hypromellose phthalate), 비결정형 셀룰로오스(noncrystalline cellulose), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥사이드와 포름알데히드를 함유한 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머, 폴록사머, 폴록사민, 하전된 포스포리피드, 디옥틸술포숙시네이트, 술포숙신산 소듐의 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 알킬 아릴 폴레에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트 및 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실-β-D-글루코피라노사이 드; n-데실-β-D-말토피라노사이드; n-도데실-β-D-글루코피라노사이드; n-도데실-β-D-말토사이드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노사이드; n-헵틸-β-D-티오글루코사이드; n-헥실-β-D-글루코피라노사이드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일-β-D-글루코피라노사이드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노사이드; 옥틸-β-D-티오글루코피라노사이드; 리소자임, PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤(random) 코폴리머, 양이온성 폴리머, 양이온성 바이오폴리머, 양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 셀룰로오스 화합물, 양이온성 알기네이트, 양이온성 비폴리머성 화합물, 양이온성 포스포리피드, 양이온성 리피드, 폴리메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타아크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4차 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디하이드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디하이드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C12 - 15디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12 - 15디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리 스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡시레이트(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡시레이트 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12 트리메틸 암모늄 브로마이드, C15 트리메틸 암모늄 브로마이드, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드 (DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, 폴리쿼트 10(POLYQUAT 10TM), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드 화합물, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4기(基)로 된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOLTM), 알카쿼트(ALKAQUATTM), 알킬 피리디늄 염; 아민, 아민 염, 아민 옥사이드, 이마이드 아졸리늄 염, 양자화된 4차 아크릴아마이드, 메틸레이트 4차 폴리머, 및 양이온성 구아로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 폴리소르베이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 덱스트로스 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 표면 안정화제를 포함하는 것인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제1항의 올란자핀 조성물의 유효 평균 입자 크기와 상이한 유효 평균 입자 크기를 갖는 올란자핀 조성물을 하나 이상 더 포함하는 것인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 하나 이상의 비-올란자핀계(non-olanzapine) 활성 약물을 더 포함하는 것인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 하나 이상의 비-올란자핀계 약물이 항우울제인 것인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 항우울제가 플루옥세틴인 것인 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 23 게이지 니들로 주사가능한(syringeable) 것인 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 포유 동물에서 잘 허용되는 것인 조성물.
  19. 약 1주 이상의 치료 효능을 갖게 하는 유효 평균 입자 크기의 올란자핀 조성물을 제공하기에 충분한 시간 동안 및 조건 하에서, 올란자핀 또는 그의 염 입자와 하나 이상의 표면 안정화제를 접촉시키는 단계를 포함하는, 투여되면 근육내 축적 부위를 생성하는 주사가능한 나노입자형 올란자핀 조성물을 제조하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 분쇄, 습윤 분쇄(wet grinding), 균질화, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 올란자핀 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 5 미크론 미만인 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 올란자핀 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 4900 nm 미만, 약 4800 nm 미만, 약 4700 nm 미만, 약 4600 nm 미만, 약 4500 nm 미만, 약 4400 nm 미만, 약 4300 nm 미만, 약 4200 nm 미만, 약 4100 nm 미만, 약 4 미크론 미만, 약 3900 nm 미만, 약 3800 nm 미만, 약 3700 nm 미만, 약 3600 nm 미만, 약 3500 nm 미만, 약 3400 nm 미만, 약 3300 nm 미만, 약 3200 nm 미만, 약 3100 nm 미만, 약 3 미크론 미만, 약 2900 nm 미만, 약 2800 nm 미만, 약 2700 nm 미만, 약 2600 nm 미만, 약 2500 nm 미만, 약 2400 nm 미만, 약 2300 nm 미만, 약 2200 nm 미만, 약 2100 nm 미만, 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 140 nm 미만, 약 130 nm 미만, 약 120 nm 미만, 약 110 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 90 nm 미만, 약 80 nm 미만, 약 70 nm 미만, 약 60 nm 미만 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  23. (a) 약 1주 이상의 치료 효능을 갖게 하는 유효 평균 입자 크기의 올란자핀 나노입자;
    (b) 하나 이상의 표면 안정화제; 및
    (c) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 주사가능한 조성물의 유효량을 객체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 객체의 중추 신경계 질환을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 올란자핀 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 5 미크론 미만인 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 올란자핀 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 4900 nm 미만, 약 4800 nm 미만, 약 4700 nm 미만, 약 4600 nm 미만, 약 4500 nm 미만, 약 4400 nm 미만, 약 4300 nm 미만, 약 4200 nm 미만, 약 4100 nm 미만, 약 4 미크론 미만, 약 3900 nm 미만, 약 3800 nm 미만, 약 3700 nm 미만, 약 3600 nm 미만, 약 3500 nm 미만, 약 3400 nm 미만, 약 3300 nm 미만, 약 3200 nm 미만, 약 3100 nm 미만, 약 3 미크론 미만, 약 2900 nm 미만, 약 2800 nm 미만, 약 2700 nm 미만, 약 2600 nm 미만, 약 2500 nm 미만, 약 2400 nm 미만, 약 2300 nm 미만, 약 2200 nm 미만, 약 2100 nm 미만, 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 140 nm 미만, 약 130 nm 미만, 약 120 nm 미만, 약 110 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 90 nm 미만, 약 80 nm 미만, 약 70 nm 미만, 약 60 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 축적 부위가 약 2주 내지 약 6주 기간 동안 치료 농도로 상기 올란자핀을 방출하는 것인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 축적 부위가 약 2주 내지 약 12주 기간 동안 치료 농도로 상기 올란자핀을 방출하는 것인 방법.
  28. 제23항에 있어서, 상기 축적 부위가 1주 내지 약 2주, 약 1주 내지 약 3주, 약 1주 내지 약 4주, 약 1주 내지 약 5주, 약 1주 내지 약 6주, 약 1주 내지 약 7주, 약 1주 내지 약 8주, 약 1주 내지 약 9주, 약 1주 내지 약 10주, 약 1주 내지 약 11주, 약 1주 내지 약 12주, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기간 동안 치료 농도로 상기 올란자핀을 방출하는 것인 방법.
  29. 제23항에 있어서, 주사 투여 이후에 상기 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 상기 올란자핀의 AUC는 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 올란자핀 제제의 AUC보다 더 큰 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 AUC는 동일 투여량으로 투여된 올란자핀의 비-나노입 자형 제형에 의해 나타난 AUC보다, 약 25％ 이상, 약 50％ 이상, 약 75％ 이상, 약 100％ 이상, 약 125％ 이상, 약 150％ 이상, 약 175％ 이상, 약 200％ 이상, 약 225％ 이상, 약 250％ 이상, 약 275％ 이상, 약 300％ 이상, 약 350％ 이상, 약 400％ 이상, 약 450％ 이상, 약 500％ 이상, 약 550％ 이상, 약 600％ 이상, 약 750％ 이상, 약 700％ 이상, 약 750％ 이상, 약 800％ 이상, 약 850％ 이상, 약 900％ 이상, 약 950％ 이상, 약 1000％ 이상, 약 1050％ 이상, 약 1100％ 이상, 약 1150％ 이상, 또는 약 1200％ 이상 더 큰 것인 방법.
  31. 제23항에 있어서, 상기 방법은 정신 분열병 및 관련 정신병, 양극성 조증(bipolar mania), 양극성 장애(bipolar disorder), 발작(seizure), 강박 장애(obsessive/compulsive disorder), 범 불안 장애(generalized anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애 증상(post traumatic distress syndrome), 극단적인 부끄러움(extreme shyness), 당뇨병성 신경 통증(diabetic nerve pain), 흡연 중지 및 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증상을 치료하는데 사용되는 것인 방법.
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