NO341247B1 - Kinolinderivater som antibakterielle midler - Google Patents

Kinolinderivater som antibakterielle midler Download PDF

Info

Publication number
NO341247B1
NO341247B1 NO20080955A NO20080955A NO341247B1 NO 341247 B1 NO341247 B1 NO 341247B1 NO 20080955 A NO20080955 A NO 20080955A NO 20080955 A NO20080955 A NO 20080955A NO 341247 B1 NO341247 B1 NO 341247B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
het
hydrogen
Prior art date
Application number
NO20080955A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20080955L (no
Inventor
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
Jérôme Emile Georges Guillemont
David Francis Alain Lancois
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35768940&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO341247(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20080955L publication Critical patent/NO20080955L/no
Publication of NO341247B1 publication Critical patent/NO341247B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av kinolinderivater som angitt i krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon.
Resistens mot første-generasjons antibiotiske midler er et oppdukkende problem. Noen viktige eksempler omfatter penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae, vancomycin-resistente enterokokker, meticillin-resistente Staphylococcus aureus, multi-resistente salmonellabakterier.
Følgene av resistens mot antibiotiske midler er alvorlige. Infeksjoner forårsaket av resistente mikrober mislykkes i å reagere på behandling, og resulterer i forlenget sykdom og større dødsrisiko. Behandlingssvikt fører også til lengre infeksjonsperio-der, hvilket øker antallet av infiserte mennesker som ferdes i samfunnet og utsetter således den generelle befolkning for risikoen å bli smittet av en resistent infektiøs stamme.
Sykehus er en kritisk komponent av de antimikrobielle resistensproblem over hele verden. Kombinasjonen av høyt mottagelige pasienter, intensiv og forlenget anti-mikrobiell anvendelse og kryss-infeksjon har resultert i infeksjoner med høyt resistente bakterielle patogener.
Selv-medisinering med antimikrobielle midler er en annen vesentlig faktor som bi-drar til resistens. Selv-medisinerte antimikrobielle midler kan være unødvendige, er ofte utilfredsstillende dosert, eller kan ikke inneholde passende mengder av aktiv medisin.
Pasientenes føyelse til den anbefalte behandling er et ytterligere hovedproblem. Pasientene glemmer å ta medisinen, avbryter behandlingen når de begynner å føle seg bedre, eller har kanskje ikke råd til å gjennomføre en fullstendig kur, hvorved dette danner et ideelt miljø for mikrobene til å tilpasse seg fremfor å bli drept.
På grunn av den opptredende resistens mot flere antibiotika konfronteres leger med infeksjoner som det ikke finnes noen virksom terapi mot. Morbiditeten, mortaliteten og kostnadene av slike infeksjoner utgjør en økende belastning av helsesystemene verden over.
Det finnes derfor et stort behov for nye forbindelser for å behandle bakterielle infeksjoner, spesielt for behandling av infeksjoner forårsaket av resistente stammer. Substituerte kinoliner ble allerede beskrevet i US 5,965,572 (Amerikas forente sta-ter) for behandling av antibiotiske resistente infeksjoner og i WO 00/34265 for å hemme veksten av bakterielle mikroorganismer. Tilsvarende er også beskrevet i WO 95/06047 A, WO 2004/089947 A, WO 2005/070430 A, WO 00/78748 og WO 01/07432 A2.
WO 2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 og WO2005/075428 beskriver substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot My ko bakte ri er, spesielt mot Mycobacterium tuberculosis. Én spesiell forbindelse av disse substituerte kinolinderivater er beskrevet i Science (2005), 307, 223-227.
Ingen av disse publikasjoner beskriver anvendelsen av foreliggende substituerte kinolinderivater i henhold til denne oppfinnelse.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon, hvor nevnte forbindelse er en forbindelse med formel (Ia) og (Ib)
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, et kvaternært amin derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav, hvori R<1>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et helt tall lik 1, 2 eller 3; R<2>er hydrogen; alkyl; hydroksy; merkapto; alkyloksy valgfritt substituert med amino eller mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>, og t er et helt tall lik 1 eller 2, og den stiplede linje representerer en valgfri binding; alkyloksyalkyloksy; alkyltio; mono- eller di(alkyl)amino, hvori alkyl kan valgfritt være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl eller 2-oksopyrrolidinyl; Ar; Het eller et radikal med formel , hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>; t er et helt tall lik 1 eller 2; og den stiplede linje representerer en valgfri binding;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl;
q er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
X er en direkte binding eller CH2;
R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl; eller
R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av nevnte ringer valgfritt er substituert med alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksy, al kyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl eller pyrimidinyl;
R<6>er hydrogen eller et radikal med formel
hvori s er et helt tall lik
null, 1, 2, 3 eller 4; r er et helt tall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; og R<11>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller to nærliggende R<11->radikaler kan være tatt sammen og danner sammen med fenylringen som de er bundet til, et naftyl;
R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R<9>er okso; eller
R8 og R<9>sammen danner radikalet -CH=CH-N=;
R<10>er hydrogen, alkyl, hydroksyl, aminokarbonyl, mono- eller di(alkyl)aminokarbonyl, Ar, Het, alkyl substituert med én eller to Het, alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-, Ar-C(=0)-;
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso;
Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl,
tetrahydronaftyl, hver valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, halogenalkyl, alkyloksy,
haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, alkylkarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av N-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl eller alkyloksy;
halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og
jod og
halogenalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori et eller flere karbonatomer er substituert med et eller flere halogenatomer;
forutsatt at når R7 er hydrogen, da kan
-radikalet også være plassert
i stilling 4 i kinolinringen; og
forutsatt at den bakterielle infeksjon er noe annet enn en mykobakteriell infeksjon.
Forbindelsene i henhold til Formel (Ia) og (Ib) er innbyrdes beslektet ved det at f.eks. en forbindelse i henhold til Formel (Ib), hvor R<8>er lik okso, er den tautomere ekvivalent av en forbindelse i henhold til Formel (Ia) hvor R<2>er lik hydroksy (keto-enol-tautomerisme).
DETALJERT BESKRIVELSE
Innenfor rammen av denne søknad er alkyl et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso.
Fortrinnsvis er alkyl metyl, etyl eller cykloheksylmetyl.
En interessant utførelsesform av alkyl i alle definisjoner anvendt ovenfor eller i det følgende er Ci_6alkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer så som f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl, pentyl, heksyl og lignende. En foretrukken undergruppe av Ci_6alkyl er Ci_4alkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 4 karbonatomer så som f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl og lignende.
Innenfor rammen av denne søknad er Ar en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, halogenalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl. Fortrinnsvis er Ar naftyl eller fenyl, hver valgfritt substituert med 1 eller 2 halogen substituenter.
Innenfor rammen av denne søknad er Het en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av N-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl eller alkyloksy. Fortrinnsvis er Het tienyl eller furanyl eller pyridyl, mest foretrukket er Het furanyl.
Innenfor rammen av denne søknad er halogen en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod, og halogenalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori et eller flere karbonatomer er substituert med et eller flere halogenatomer. Fortrinnsvis er halogen brom, fluor eller klor og fortrinnsvis er halogenalkyl polyhaloCi_6alkyl som er definert som mo-no- eller polyhalosubstituert Ci_6alkyl, f.eks. metyl med et eller flere fluoratomer, f.eks. difluormetyl eller trifluormetyl, 1,1-difluor-etyl og lignende. I tilfelle flere enn ett halogenatom er bundet til en alkylgruppe innenfor definisjonen av halogenalkyl eller polyhaloCi_6alkyl, kan de være like eller forskjellige.
Innenfor rammen av denne søknad er kinolinringen i forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) nummerert som følger:
-radikalet kan være plassert på en hvilken som helst stilling i kinolin-
gruppen.
I definisjonen av Het er det meningen at det skal omfatte alle mulige isomere former av heterosyklusene, f.eks. omfatter pyrrolyl lW-pyrrolyl og 2W-pyrrolyl.
Ar eller Het oppført i definisjonene av substituentene av forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) (se f.eks. R<3>), som nevnt ovenfor eller i det følgende, kan være bundet til resten av molekylet med formel (Ia) eller (Ib) via et hvilket som helst ring-karbon eller heteroatom som er passende, hvis intet annet er sagt. Således, f.eks. når Het er imidazolyl, kan den være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl og lignende.
Linjer trukket fra substituenter inn i ringsystemer indikerer at bindingen kan være bundet til et hvilket som helst av de egnede ringatomer.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er definert til å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene i henhold til enten Formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne. Nevnte syreaddisjonssalter kan oppnås ved å behandle baseformen av forbindelsene i henhold til enten Formel (Ia) eller (Ib) med passende syrer, f.eks. uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyre, spesielt saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre; organiske syrer, f.eks. eddiksyre, hydroksyeddiksyre, propansyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsy-re, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykla-minsyre, salicylsyre, p-aminosalicylsyre og pamoinsyre.
Forbindelsene i henhold til enten Formel (Ia) eller (Ib) inneholdende sure protoner kan også omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske baseaddisjonssaltfor-merved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende base-saltformer omfatter f.eks. ammoniumsaltene, de alkaliske og jordalkaliske metall-salter, spesielt litium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsiumsalter, salter med organiske baser, f.eks. benzatin, /V-metyl-D-glukamin, hybraminsalter, og salter med aminosyrer, f.eks. arginin og lysin.
Omvendt kan nevnte syre eller baseaddisjonssaltformer omdannes til de frie former ved behandling med en passende base eller syre.
Uttrykket addisjonssalt som er anvendt innenfor rammen av denne søknad, omfatter også solvatene som forbindelsene i henhold til enten Formel (Ia) eller (Ib) samt saltene derav er i stand til å danne. Slike solvater er f.eks. hydrater og alhoholater.
Uttrykket "kvaternært amin" som er anvendt ovenfor, definerer de kvaternære ammoniumsalter som forbindelsene med formel (I) er istand til å danne ved omsetning mellom et basisk nitrogen i en forbindelse med formel (I) og et passende kvaterniseringsmiddel, så som f.eks. et valgfritt substituert alkylhalogenid, arylal-kylhalogenid, alkylkarbonylhalogenid, Arkarbonylhalogenid, Hetalkylhalogenid eller Hetkarbonylhalogenid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Fortrinnsvis representerer Het en monocyklisk heterosyklus valgt fra furanyl eller tienyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl og Ar. Fortrinnsvis er kvaterniseringsmiddelet alkylhalogenid. Andre reaktanter med gode avgående grupper kan også anvendes, så som alkyltrifluormetansulfonater, alkyl-metansulfonater, og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable mot-ioner omfatter klor, brom, jod, tri-fluoracetat, acetat, triflate, sulfat, sulfonat. Fortrinnsvis er mot-ionet jod. Mot-ionet som velges, kan innføres under anvendelse av ionebytterharpiks.
Forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) og noen av de intermediære forbindelser har uten unntak minst ett stereogent center i sin struktur, hvilket kan føre til minst 2 stereokjemisk forskjellige strukturer.
Uttrykket "stereokjemisk isomere former" som er anvendt heri, definerer alle mulige isomere former som forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) kan ha. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, angir den kjemiske betegnelse av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, idet nevnte blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer med den grunnleggende molekyl-struktur. Nærmere bestemt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på to-verdige cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis-eller trans-konfigurasjon. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) er åpenbart ment å være innbefattet innenfor omfanget av denne oppfinnelse.
Idet man følger CAS-nomenklaturkonvensjonene, når det foreligger to stereogene sentre med kjent absolutt konfigurasjon i et molekyl, tildeles en R- eller S-deskriptor (basert på Cahn-Ingold-Prelog-sekvensreglen) til det kirale senter med lavest tall, referansesentret. Konfigurasjonen av det andre stereogene senter angis ved bruk av relative deskriptorer [ R*, R*] eller [/?<*>,S<*>], hvor R<*>alltid er spesifisert som referansesenteret, og [/?*,/?*] angir sentre med lik kiralitet, og [R<*>,S<*>] angir sentre med forskjellig kiralitet. For eksempel hvis det kirale senter med lavest tall i molekylet har S-konfigurasjon, og det andre senter er R, vil stereodeskriptoren angis som S-[R*.S*]. Hvis " a" og "P" brukes, er posisjonen av den høyest prioriterte substituent på det asymmetriske karbonatom i ringsystemet som har lavest ringnummer, vilkårlig alltid i "a"-posisjon av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet. Posisjonen av den høyest prioriterte substituent på det andre asymmetriske karbonatom i ringsystemet i forhold til posisjonen av den høyest prioriterte substituent på referanseatomet benevnes "a", hvis det er på samme side av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet, eller "P" hvis det er på andre siden av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet.
Når en spesifikk stereoisomer form er antydet, betyr dette at nevnte form er hovedsakelig fri, dvs. forbundet med mindre enn 50 %, fortrinnsvis mindre enn 20 %, mer foretrukket mindre enn 10 %, enda mer foretrukket mindre enn 5%, ytterligere foretrukket mindre enn 2 % og mest foretrukket mindre enn 1 % av den(de) andre isomer(er). Således, når en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) er f.eks. spesifisert som (S), betyr dette at forbindelsen er hovedsakelig fri for (R)-isomeren.
Forbindelsene med enten formel (Ia) og (Ib) kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente resolusjonsprosedyrer. De racemiske forbindelser med enten formel (Ia) og (Ib) kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved omsetning med en passende kiral syre. Nevnte diastereomere saltformer separeres deretter, f.eks. ved selektiv eller fraksjonen krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alka-li. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) og (Ib) innebærer væskekromatografi under anvendelse av en kiral stasjonær fase. Nevnte rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen opptrer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil nevnte forbindelse syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil med fordel anvende enantiomert rene utgangsmaterialer.
De tautomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) er ment å skulle omfatte de forbindelser med enten formel (Ia) eller (Ib), hvori f.eks. en enol-gruppe er omdannet til en ketogruppe (keto-enol-tautomerisme).
N-oksidformene av forbindelsene i henhold til enten Formel (Ia) eller (Ib) er ment å skulle omfatte de forbindelser med enten formel (Ia) eller (Ib), hvori et eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte /V-oksid, spesielt de /V-oksider, hvori ni-trogenet i aminradikalet er oksidert.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som haren aminogruppe kan derivatiseres med et keton eller et aldehyd så som formaldehyd og danner en Mannichs base. Denne base vil hydrolysere med første ordens kinetikk i vandig løsning.
Anvendt i det følgende er uttrykket "forbindelser med formel (Ia) eller (Ib)" ment å skulle omfatte også deres /V-oksidformer, deres salter, deres katernære aminer, deres tautomere former eller deres stereokjemisk isomere former. Av spesiell inter-esse er de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) som er stereokjemisk rene.
En interessant utførelsesform av foreliggende oppfinnelse vedrører de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og N-oksidformene derav, hvori
R<1>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl;
p er et helt tall lik 1, 2 eller 3;
R<2>er hydrogen; alkyl; hydroksy; merkapto; alkyloksy valgfritt substituert med amino eller mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
, hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>, og t er et helt tall lik 1 eller 2, og den stiplede linje representerer en valgfri binding; alkyloksyalkyloksy; alkyltio; mono- eller di(alkyl)amino, hvori alkyl kan valgfritt være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl eller 2-oksopyrrolidinyl; Het eller et radikal med formel
, hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>; t er et helt tall lik 1
eller 2; og den stiplede linje representerer en valgfri binding;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl;
q er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
X er en direkte binding;
R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl; eller
R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av nevnte ringer valgfritt er substituert med alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl og pyrimidinyl;
R<6>er et radikal med formel
, hvori s er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller
4; r er et helt tall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; og R<11>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller to nærliggende R<n->radikaler kan være tatt sammen og danner sammen med fenylringen som de er bundet til, et naftyl;
R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R<9>er okso; eller
R8 og R<9>sammen danner radikalet -CH=CH-N=;
R<10>er hydrogen, alkyl, aminokarbonyl, mono-eller di(alkyl)aminokarbonyl, Ar,
Het, alkyl substituert med én eller to Het, alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-;
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso;
Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl,
tetrahydronaftyl, hver valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, halogenalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, alkylkarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av N-fenoksypiperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl eller alkyloksy;
halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og
jod og
halogenalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori et eller flere karbonatomer er substituert med et eller flere halogenatomer.
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførel-sesform, hvori R3 er naftyl, fenyl eller Het, hver valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter, hvor substituenten fortrinnsvis er et halogen eller halogenalkyl, mest foretrukket halogen. Mer foretrukket er R<3>naftyl, fenyl, 3,5-dihalofenyl, 1,6-dihalofenyl, tienyl, furanyl, benzofuranyl, pyridyl. Enda mer foretrukket er R<3>naftyl, fenyl, 3,5-dihalofenyl, tienyl, furanyl eller benzofuranyl. Mest foretrukket er R<3>valgfritt substituert fenyl, f.eks. 3,5-dihalofenyl eller naftyl.
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførel-sesform, hvori q er lik null, 1 eller 2. Mer foretrukket er q lik 1.
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførel-sesform, hvori R4 og R<5>hver uavhengig er hydrogen eller alkyl, mer foretrukket hydrogen, metyl eller etyl, mest foretrukket metyl.
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførel-sesform, hvori R4 og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, et radikal valgt fra gruppen bestående av imidazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl og tiomorfolinyl, valgfritt substituert med alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl eller alkyltioalkyl, fortrinnsvis substituert med alkyl, mest foretrukket substituert med metyl eller etyl.
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførel-
sesform, hvori R<6>er hydrogen eller et radikal med formel
, hvori s er et helt tall lik null, 1 eller 2, fortrinnsvis null eller 1; r er et helt tall lik 1 eller 2, fortrinnsvis 1; og R<11>er hydrogen, halogen, eller alkyl, fortrinnsvis hydrogen eller alkyl. Mer foretrukket er R<6>et radikal med formel
Mest foretrukket er R<6>
benzyl eller fenyl. Fortrinnsvis er r 1, og R<11>er hydrogen.
Fortrinnsvis, oppfinnelsen vedrører en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utfø- relsesform, hvori R<7>er hydrogen, alkyl eller Ar. Mer foretrukket hydrogen eller Ar, spesielt hydrogen eller fenyl. Mest foretrukket er R<7>hydrogen.
Bare for forbindelser i henhold til Formel (Ib) vedrører oppfinnelsen fortrinnsvis en forbindelse med formel (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, hvori R<8>er alkyl eller hydrogen, fortrinnsvis hydrogen, og R<9>er oksygen.
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførel-sesform, hvori R<10>er hydrogen, alkyl, hydroksyl, alkyl substituert med én eller to Het, alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-. Mer foretrukket er R<10>alkyl eller Ar. Mest foretrukket er R<10>hydroksyl, Het, alkyl substituert med ett Het, alkyl substituert med ett Ar.
Fortrinnsvis er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, forbindelser i henhold til Formel (Ia), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav eller N-oksidformene derav.
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførel-sesform, hvori X er en direkte binding.
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførel-sesform, hvori X er CH2.
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførel-sesform, hvori R3 er noe annet enn unsubstituert fenyl når R2 er Het.
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførel sesform, hvori
-radikalet er plassert i stilling 4, 5 eller 8, spesielt 8. En interessant gruppe av forbindelser er de forbindelser i henhold til Formel (Ia) eller (Ib), fortrinnsvis (Ia), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og N-oksidformene derav, hvor R<1>er hydrogen, halogen, Ar, alkyl eller alkyloksy; p = 1; R<2>er hydrogen, alkyloksy eller alkyltio; R<3>er naftyl, fenyl eller tienyl, hver valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen og halogenalkyl; q = 0, 1, 2 eller 3; R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen eller alkyl, eller R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, danner et radikal valgt fra gruppen bestående av imidazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl og tiomorfolinyl; R<6>er hydrogen, alkyl eller halogen; r er lik 1 og R7 er hydrogen. Også en interessant gruppe av forbindelser er de forbindelser i henhold til Formel (Ia) eller (Ib), fortrinnsvis (Ia), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav eller N-oksidformene derav, hvori RI er hydrogen, halogen, alkyl eller Het, hvori Het er fortrinnsvis pyridyl; R2 er alkyl, alkyloksy valgfritt substituert med mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
, hvori Z er CH2, CH-R10, O, N-R10, fortrinnsvis Z er CH2, t er et helt tall lik 1 eller 2, og RIO er hydrogen, alkyl, hydroksyl, alkyl substituert med én eller to Het, alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-, fortrinnsvis RIO er hydro gen; Ar; Het; et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R10, O, N-
R10 , t er et helt tall lik 1 eller 2, hvori RIO er hydrogen, alkyl, hydroksyl, alkyl substituert med én eller to Het, alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-; R3 er Ar, fortrinnsvis fenyl eller naftyl, eller Het, fortrinnsvis tienyl, furanyl, pyridyl, benzofuranyl ,hver av nevnte Ar eller Het valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter hvor substituenten fortrinnsvis er et halogen; R4 og R5 er hver alkyl, fortrinnsvis metyl; R6 er hydrogen, fenyl, benzyl eller 4-metylbenzyl; R7 er hydrogen eller fenyl; R8 er hydrogen; R9 er okso.
Spesielt forbindelser i henhold til Formel (Ia) eller (Ib), fortrinnsvis (Ia), de farma-søytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer
derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav eller N-oksidformene derav, hvori R<1>er hydrogen, halogen eller Het, hvori Het er fortrinnsvis pyridyl; R2 er alkyloksy valgfritt substituert med mono- eller di(alkyl)amino eller
et radikal med formel
, hvori Z er CH2, t er et helt tall lik 2; mono-eller di(alkyl)amino, hvori alkyl er valgfritt substituert med én eller to Ar; et radikal med formel
hvori Z er N-R<10>, t er et helt tall lik 2; eller Het; R<3>er Ar,
fortrinnsvis fenyl eller naftyl, eller Het, fortrinnsvis tienyl, furanyl eller benzofuranyl, hver av nevnte Ar eller Het valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter hvor substituenten fortrinnsvis er et halogen; R4 og R<5>er hver alkyl, fortrinnsvis metyl; R6 er hydrogen, fenyl eller benzyl, spesielt fenyl eller benzyl; R7 er hydrogen.
En interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform for fremstilling av et medikament for behandling av en infeksjon med en gram-positiv og/eller en gram-negativ bakterie.
En interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, for fremstilling av et medikament for behandling av en infeksjon med en gram-positiv bakterie.
En interessant utførelsesform er anvendelsen av forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, for fremstilling av et medikament for behandling av en infeksjon med en gram-negativ bakterie.
En interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon, hvori forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) har en IC90< 15ul/ml mot minst én bakterie, spesielt en gram-positiv bakterie, fortrinnsvis en IC90< 10 ul/ml, mer foretrukket en IC90< 5 ul/ml; idet IC90-verdien bestemmes som beskrevet i det følgende.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelsene 64, 8, 46, 12, 10, 24, 9, 13, 22, 33, 20, 65, 19, 59, 54, 26, 66, 67, 49, 48, 70, 71, 21, 6, 45, 2, 5, 4, 1, 3 som beskrevet i det følgende i den eksperimentelle del, et farmasøy-tisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, et kvaternært amin derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også følgende forbindelser:
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, et kvaternært amin derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav.
Generelt kan bakterielle patogener klassifiseres som enten gram-positive eller gram-negative patogener. Antibiotiske forbindelser med aktivitet mot både gram-positive og gram-negative patogener anses generelt som aktive i et bredt spekter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anses som aktive mot gram-positive og/eller gram-negative bakterielle patogener. Spesielt er foreliggende forbindelser aktive mot minst én gram-positiv bakterie, fortrinnsvis mot flere gram-positive bakterier, mer foretrukket mot en eller flere gram-positive bakterier og/eller en eller flere gram-negative bakterier.
Foreliggende forbindelser har baktericid eller bakteriostatisk aktivitet.
Eksempler på gram-positive og gram-negative aerobe og anaerobe bakterier, omfatter stafyllokokker, f.eks. S. aureus; enterokokker, f.eks. E. faecalis; streptokokker, f.eks. S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; basiller, f.eks. Bacillus subtilis; Listeria, f.eks. Listeria monocytogenes; Haemophilus, f.eks. H. influenza; Moraxella, f.eks. M. catarrhalis; Pseudomonas, f.eks. Pseudomonas aeruginosa; og Escherichia, f.eks. E. coli.
Gram-positive patogener, f.eks. stafyllokokker, enterokokker og streptokokker er spesielt viktige på grunn av utviklingen av resistente stammer som er både vanskelig å behandle og vanskelig å utrydde fra f.eks. et sykehusmiljø når de først har etablert seg. Eksempler på slike stammer er meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), meticillinresistente koagulase-negative stafyllokokker (MRCNS), penicillinresistente Streptococcus pneumoniae og multiresistente Enterococcus faecium.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også viser aktivitet mot resistente bakteriestammer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt aktive mot Staphylococcus aureus, iberegnet resistente Staphylococcus aureus så som f.eks. meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), og Streptococcus pneumoniae.
Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse aktive på slike bakterier hvis levedyktighet avhenger av en ordentlig fungerende F1F0 ATP-syntase. Uten at man ønsker å binde seg til noen bestemt teori, tror man at aktiviteten av foreliggende forbindelser ligger i å inhibere F1F0 ATP-syntase, spesielt inhibere F0-komplekset i F1F0 ATP-syntasen, mer spesielt inhibere delenhet c i FO-komplekset i F1F0 ATP-syntasen, hvilket fører til at bakteriene drepes ved utarming av de cellulære ATP-nivåer i bakteriene.
Når det ovenfor eller i det følgende sies at forbindelsene kan behandle en bakteriell infeksjon, menes det at forbindelsene kan behandle en infeksjon med én eller flere av de bakterielle stammer.
Når det ovenfor eller i det følgende sies at den bakterielle infeksjon er noe annet enn en mykobakteriell infeksjon, menes det at den bakterielle infeksjon er noe annet enn en infeksjon med én eller flere mykobakterielle stammer.
Den nøyaktige dosering og administrasjonshyppighet av foreliggende forbindelser avhenger av den bestemte forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) som brukes, den bestemte tilstand som skal behandles, alvoret av tilstanden som skal behandles, alderen, vekten, kjønnet, kostholdet, administrasjonstidspunktet og den generelle fysiske tilstand hos den bestemte pasient, administrasjonsmåten samt annen medisinering som individet måtte innta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den virksomme daglige mengde kan senkes eller heves avhengig av responsen hos individet som behandles, og/eller avhengig av bedømmelsen gjort av legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i en farmasøytisk akseptable form valgfritt i en farmasøytisk akseptabel bærer. Forbindelsene og sammensetningene omfattende forbindelsene kan administreres ved administra-sjonsruter så som topisk, lokalt eller systemisk. Systemisk anvendelse omfatter en hvilken som helst metode å innføre forbindelsen i kroppens vev, f.eks. intratekal, epidural, intramuskulær, transdermal, intravenøs, intraperitoneal, subkutan, sub-lingual, rektal, og oral administrasjon. Den spesifikke dosering av antibakterielt middel som skal doseres, samt behandlingens varighet, kan reguleres etter behov.
Bakterielle infeksjoner som kan behandles med foreliggende forbindelser, omfatter f.eks. infeksjoner i det sentrale nervesystem, ytterøreinfeksjoner, midtøreinfek-sjoner, så som akutt otitis media, infeksjoner i kraniale sinuser,øyeninfeksjoner, infeksjoner i munnhulen, så som infeksjoner i tennene, tannkjøttet og slimhinnene, infeksjoner i de øvre luftveier, infeksjoner i de lavere luftveier, genitourinære infeksjoner, gastrointestinale infeksjoner, gynekologiske infeksjoner, septicemi, ben- og leddinfeksjoner, hud- og hudstrukturinfeksjoner, bakteriell endocarditis, forbren-ninger, a nti bakteriell profylakse ved kirurgi, og a nti bakte rie 11 profylakse i immunun-dertrykkede pasienter, så som pasienter som mottar kreftkjemoterapi, eller organ-transplantasjonspasienter.
På bakgrunn av at forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er aktive mot gram-positive og/eller gram-negative bakterier, kan de foreliggende forbindelser kombineres med andre antibakterielle midler for virksomt å bekjempe bakterielle infeksjoner.
Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse også en kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), og (b) et eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), og (b) et eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, for anvendelse som medisin.
En farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), og (b) et eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, er også innbefattet av foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende farmasøytiske sammensetning kan ha forskjellige former for ad-ministrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan nevnes alle sammensetninger som det er vanlig å bruke for systemisk å administrere legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, kombineres en virksom mengde av de bestemte forbindelser, valgfritt i addisjonssaltform, som aktiv ingrediens i nær blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha et bredt utvalg av former avhengig av preparatformen som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform som spesielt er egnet for administrasjon oralt eller ved parenteral injek-sjon. For eksempel ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier brukes, så som f.eks. vann, glykol, ol-jer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere så som stivelse, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrasjonsmid-ler og lignende vedrørende pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av sin enkle administrasjon, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale enhetsdoseringsformer, i hvilket tilfelle man naturligvis bruker faste farmasøytiske bærere. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste til en stor del, selv om også andre ingredienser, f.eks. for å fremme løseligheten, kan innlemmes. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles, hvor bæreren utgjøres av en saltvannsløsning, glukoseløsning eller en blanding av saltvann- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan brukes. Også omfattet er faste preparater som er tenkt å skulle omvandles, kort tid før bruk, til flytende preparater.
Avhengig av administrasjonsmåte, vil den farmasøytiske sammensetning fortrinnsvis omfatte 0,05 til 99 vekt%, mer foretrukket fra 0,1 til 70 vekt% aktive ingredienser, og, fra 1 til 99,95 vekt%, mer foretrukket fra 30 til 99,9 vekt%, farmasøy-tisk akseptabel bærer, hvor alle prosentdeler er basert på den totale sammensetning.
Vekt-til-vekt-forholdene mellom forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) og (b) det eller de andre antibakterielle midler når de gis som kombinasjon, kan bestemmes av fagmannen. Forholdet og den nøyaktige dosering og administrasjonshyppighet avhenger av hvilken bestemte forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) og det eller de andre antibakterielle midler som brukes, den bestemte tilstand som behandles, alvoret av tilstanden som skal behandles, alderen, vekten, kjønnet, kostholdet, administrasjonstidspunktet og den generelle fysiske tilstand hos den bestemte pasient, administrasjonsmåten samt annen medisinering som individet måtte innta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengde kan reduseres eller økes avhengig av responsen hos det behandlede indi-vid, og/eller avhengig av bedømmelsen gjort av legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) og det eller de andre antibakterielle midler kan kombineres i ett enkelt preparat, eller de kan formuleres i atskilte preparater slik at de kan administreres samtidig, atskilt eller sekvensielt. Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse også et produkt eller et sett som inneholder (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, som et kombinert preparat for samtidig, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en bakteriell infeksjon.
Den farmasøytiske sammensetning kan i tillegg inneholde diverse andre ingredienser som er kjent innen faget, f.eks. et smøremiddel, stabiliseringsmiddel, buffer-middel, emulgerende middel, viskositetsregulerende middel, overflatebehandlende middel, konserveringsmiddel, smakstoff eller fargestoff.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å oppnå enkel administrasjon og enhetlig dose ring. Enhetsdoseringsformer som brukes heri, viser til fysisk atskilte enheter som er egnet som enhetsdoser, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktiv ingrediens som er beregnet til å fremkalle den ønskede terapeutiske virkning, i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (medregnet rilleforsynte eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, suppositorier, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og atskilte flertall derav. Den daglige dosering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil så klart variere med forbindelsen som brukes, administrasjonsmåten, den ønskede behandling og den bakterielle sykdom som er indikert.
De andre antibakterielle midler som kan kombineres med forbindelsene med formel (I), er antibakterielle midler som er kjent innen faget. De andre antibakterielle midler omfatter antibiotika av p-laktamgruppen så som naturlige penicilliner, semisyntetiske penicilliner, naturlige cephalogensporiner, semisyntetiske cephalogensporiner, cephamyciner, 1-oksacephemer, clavulaniske syrer, penemer, karbapenemer, nocardiciner, monobactamer; tetracykliner, anhydrotetracykliner, anthracykliner; aminoglykosider; nukleosider så som /V-nukleosider, C-nukleosider, karbocykliske nukleosider, blasticidin S; makroliderså som 12-leddede ringmakrolider, 14-leddede ringmakrolider, 16-leddede ringmakrolider; ansamyciner; peptider så som bleomyciner, gramicidiner, polymyksiner, bacitraciner, storringede peptidantibiotika som inneholder laktonbindinger, actinomyciner, amphomycin, capreomycin, dis-tamycin, enduracidiner, mikamycin, neocarzinostatin, stendomycin, viomycin, virginiamycin; cykloheksimid; cykloserin; variotin; sarkomycin A; novobiocin; griseofulvin; kloramfenikol; mitomyciner; fumagillin; monensiner; pyrrolnitrin; fosfomycin; fusidinsyre; D-(p-hydroksyfenyl)glycin; D-fenylglycin; enediyner.
Bestemte antibiotika som kan kombineres med de foreliggende forbindelser med formel (Ia) eller (Ib), er f.eks. benzylpenicillin (kalium, prokain, benzathin), fenok-symetylpenicillin(kalium), fenethicillinkalium, propicillin, karbenicillin (dinatrium, fenylnatrium, indanylnatrium), sulbenicillin, ticarcillindinatrium, meticillinnatrium, oksacillinnatrium, cloksacillinnatrium, dicloksacillin, flucloksacillin, ampicillin, mezlo-cillin, piperacillinnatrium, amoksicillin, ciklacillin, hektacillin, sulbactamnatrium, talampicillinhydroklorid, bacampicillinhydroklorid, pivmecillinam, cefaleksin, cefaclor, cefalogenglycin, cefadroxsil, cefradin, cefroxadin, cefapirinnatrium, cefa-logenthinnatrium, cephacetrilnatrium, cefsulodinnatrium, cefalogenridin, cefatrizin, cefoperazonnatrium, cefamandol, vefotiamhydroklorid, cefazolinnatrium, cefti-zoximnatrium, cefotaximnatrium, cefmenoximhydroklorid, cefuroxim, ceftriakson-natrium, ceftazidim, cefoxitin, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, klavulaninsyre, imipenem, aztreonam, tetracyklin, klortetracyklinhydroklorid, demetylklortetracyk-lin, oksytetracyklin, metacyklin, doksycyklin, rolitetracyklin, minocyklin, daunoru-bicinhydroklorid, doksorubicin, aklarubicin, kanamycinsulfat, bekanamycin, tobra-mycin, gentamycinsulfat, dibekacin, amikacin, mikronomicin, ribostamycin, neomy-cinsulfat, paromomycinsulfat, streptomycinsulfat, dihydrostreptomycin, destomycin A, hygromycin B, apramycin, sisomicin, netilmicinsulfat, spektinomycinhydroklorid, astromicinsulfat, validamycin, kasugamycin, polyoksin, blasticidin S, erytromycin, erytromycinestolat, oleandomycinfosfat, tracetyloleandomycin, kitasamycin, josa-mycin, spiramycin, tylosin, ivermektin, midekamycin, bleomycinsulfat, peplomycin-sulfat, gramicidin S, polymyksin B, bacitracin, kolistinsulfat, kolistinmetansulfonat-natrium, enramycin, mikamycin, virginiamycin, kapreomycinsulfat, viomycin, en-viomycin, vankomycin, aktinomycin D, neokarzinostatin, bestatin, pepstatin, mo-nensin, lasalocid, salinomycin, amphotericin B, nystatin, natamycin, trichomycin, mithramycin, lincomycin, clindamycin, clindamycinpalmitathydroklorid, flavofosfoli-pol, cykloserin, pecilocin, griseofulvin, kloramfenikol, kloramfenikolpalmitat, mitomycin C, pyrrolnitrin, fosfomycin, fusidinsyre, bicozamycin, tiamulin, siccanin.
GENERELL FREMSTILLING
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved flere påfølgen-de trinn, som alle er kjent for fagmannen.
Forbindelsene med formel (Ia), hvori R<2>representerer alkoksy; et radikal med for-
mel
hvori t og Z er definert som ovenfor; alkyloksy substituert med et radikal med formel hvori t og Z er definert som ovenfor; mono-eller di(alkyl)amino, hvori alkyl kan valgfritt være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl eller 2-oksopyrrolidinyl, hvor nevnte R<2>er representert ved R<2a>, og nevnte forbindelser er representert ved Formel (Ia-1), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (II), hvori Wi representerer en passende avgående gruppe, så som f.eks. halogen, f.eks. klor og lignende, med H-R<2a>eller med et passende salt form av R<2a->H valgfritt i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol og lignende, acetonitril, og valgfritt i nærvær av en passende base, så som f.eks. KOH, dikaliumkarbonat.
Forbindelsene med formel (Ia), hvori R<2>representerer Het eller alkyl, hvor nevnte R<2>er representert ved formel R<2b>, og nevnte forbindelser er representert ved Formel (Ia-2), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (II) med R<2b->B(OH)2, i nærvær av en passende katalysator, så som f.eks. Pd(PPh3)4, et passende løsningsmiddel, så som f.eks.-dimetyleter eller en alkohol, f.eks. metanol og lignende, og en passende base, så som f.eks. dinatriumkarbonat eller dikaliumkarbonat.
Forbindelsene med formel (Ia), hvori R<2>representerer Het, f.eks. pyridyl, hvor nevnte R2 er representert ved Het, og nevnte mellomprodukter er representert ved Formel (Ia-3), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (II) med , i nærvær av en passende katalysator, så som f.eks. Pd(PPh3)4, et passende løsningsmiddel, så som f.eks.-dimetyleter eller en alkohol, f.eks. metanol og lignende, og en passende base, så som f.eks. dinatriumkarbonat eller dikaliumkarbonat.
Forbindelsene med formel (Ia), hvori X er en direkte binding, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved Formel (Ia-4), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (III), hvori W2representerer en passende avgående gruppe, så som f.eks. halogen, f.eks. brom, klor og lignende, med et mellomprodukt med formel (IV) i nærvær av et passende koblingsmiddel, så som f.eks. n-butyllitium, secBuLi, og i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran, og valgfritt i nærvær av en passende base, så som f.eks. 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, NH(CH2CH2CI-l3)2, /V,/V-diisopropylamin eller trimetyletylendiamin.
Forbindelsene med formel (Ib), hvori R<9>representerer okso, kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (II) med en passende syre, så som f.eks. HCI, i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran. Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), hvori X representerer CH2, hvor nevnte forbindelser er representert ved Formel (Ia-5) eller (Ib-1), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XX) eller (XXI) med et mellomprodukt med formel (IV) i nærvær av en passende koblingsmiddel, så som nBuLi, secBuLi, og i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran, og valgfritt en passende base, så som f.eks. 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, NH(CH2CH2CH3)2, /V,/V-diisopropylamin eller trimetyletylendiamin.
I ovennevnte reaksjoner kan den oppnådde forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) isoleres, og, hvis nødvendig, renses i henhold til metodologier som er ålment kjent innen faget så som f.eks. ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
Hvis forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) utkrystalliserer, kan den isoleres ved filtrering. Ellers kan krystallisasjon forårsakes av tilsetning av et passende løsnings-middel, så som f.eks. vann; acetonitril; en alkohol, så som f.eks. metanol, etanol; og kombinasjoner av nevnte løsningsmidler. Alternativt kan reaksjonsblandingen også inndampes til tørrhet, etterfulgt av rensing av residuet ved kromatografi (f.eks. reversfasisk HPLC, flash-kromatografi og lignende). Reaksjonsblandingen kan også renses ved kromatografi uten på forhånd å inndampe løsningsmiddelet. Forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) kan også isoleres ved inndampning av løs-ningsmiddelet etterfulgt av omkrystallisering i et passende løsningsmiddel, så som f.eks. vann; acetonitril; en alkohol, så som f.eks. metanol; og kombinasjoner av nevnte løsningsmidler.
Fagmannen vil innse hvilken metode som bør anvendes, hvilket løsningsmiddel er det mest passende å anvende, eller det hører hjemme i rutineeksperimentering å finne den mest passende isolasjonsmetode.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan ytterligere fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) til hverandre i henhold til i faget kjente gruppetransformasjonsreaksjoner.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan omdannes til de tilsvarende N-oksidformer ifølge kjente prosedyrer for å omdanne et tre-verdig nitrogen til dets N-oksidform. Nevnte /V-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å omsette ut-gangsmaterialet med formel (Ia) eller (Ib) med et passende organisk eller uorga-nisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperok-sid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer så som f.eks. benzenkarboperoksosyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkyl-hydroperoksider, f.eks. t.butyl-hydro-peroksid. Passende løsningsmidler er f.eks. vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ke-toner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Forbindelsene med formel (Ia), hvori R<1>representerer halogen, hvor nevnte forbindelser er representert ved Formel (Ia-6), kan omdannes til en forbindelse med formel (Ia), hvori R<1>representerer Het, f.eks. pyridyl, hvor nevnte forbindelser er re-
presentert ved Formel (Ia-7), ved omsetning med
, i nærvær av en passende katalysator, så som f.eks. Pd(PPh3)4, et passende løsningsmiddel, så som f.eks. dimetyleter eller en alkohol, f.eks. metanol og lignende, og en passende base, så som f.eks. dinatriumkarbonat eller dikaliumkarbonat.
Forbindelsene med formel (Ia-6) kan også omdannes til en forbindelse med formel (Ia), hvori R<1>representerer metyl, hvor nevnte forbindelse er representert ved Formel (Ia-8), ved omsetning med Sn(CH3)4i nærvær av en passende katalysator, så som f.eks. Pd(PPh3)4, et passende løsningsmiddel, så som f.eks. toluen.
Noen av forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) og noen av mellomproduktene i foreliggende oppfinnelse kan bestå av en blanding av stereokjemisk isomere former. Rene stereokjemisk isomere former av nevnte forbindelser og nevnte mellomprodukter kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. For eksempel kan di-astereoisomerer separeres ved fysikalske metoder så som selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å omdanne nevnte racemiske blandinger med passende resolusjonsmidler så som f.eks. kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter fysisk å separere nevnte blandinger av diastereomere salter eller forbindelser ved f.eks. selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og til slutt å omdanne nevnte separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende mellomprodukter og utgangsmaterialer, forutsatt at de opptredende reaksjoner skjer stereospesifikt.
En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) og mellomprodukter innebærer væskekromatografi, spesielt væske kromatografi under anvendelse av en kiral stasjonær fase.
Det vil kunne innses at i ovennevnte eller følgende fremstillinger kan reaksjons-produktene isoleres fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig, ytterligere renses i henhold til metodologier som er ålment kjent innen faget så som f.eks. ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
Noen av mellomproduktene og utgangsmaterialer er kjente forbindelser og kan være kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til i faget kjente prosedyrer eller prosedyrer beskrevet i WO2004/011436 eller WO2005/070430.
Mellomprodukter med formel (II), hvori X er en direkte binding, hvor slike mellomprodukter er representert ved formel (II-a), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (V), hvori Wi er som definert ovenfor, med et mellomprodukt med formel (IV) i nærvær av en passende koblingsmiddel, så som nBuLi, secBuLi, og i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran, og en passende base, så som f.eks. 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, NH(CH2CH2CI-l3)2, /V,/V-diisopropylamin eller trimetyletylendiamin.
Mellomprodukter med formel (II), hvori X representerer CH2, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (II-b), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (VI) med et mellomprodukt med formel (IV) i nærvær av et passende koblingsmiddel, så som nBuLi, secBuLi, og i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran, og en passende base, så som f.eks. 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, NH(CH2CH2CH3)2, /V,/V-diisopropylamin eller trimetyletylendiamin.
Mellomprodukter med formel (II), hvori R<1>er hydrogen, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (II-c), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (V), hvori R<1>er halogen, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (V-a), med et mellomprodukt med formel (IV), i nærvær av en passende sterk base, så som f.eks. nBuLi, secBuLi, og i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran.
Mellomproduktene med formel (V) er forbindelser som enten er kommersielt til-gjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer som er ålment kjent innen faget. For eksempel kan mellomprodukter med formel (V), hvori R7 er hydrogen, R6 er et radikal med formel ivori s er et helt tall lik 1, og Wi er klor, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (V-b), fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema (1):
hvori alle variabler er definert som i Formel (Ia). Reaksjonsskjema (1) omfatter trinn (a) hvor et passende substituert anilin omsettes med et passende acylklorid så som 3-fenylpropionylklorid, 3-fluorbenzenpropionylklorid eller p-klorbenzen-propionylklorid, i nærvær av en passende base, så som trietylamin og et passende
reaksjons-inert løsningsmiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan med letthet utføres ved en temperatur i området mellom romstemperatur og tilbakeløpstemperaturen. I et neste trinn (b) omsettes adduktet oppnådd i trinn (a) med fosfory I klorid (POCI3) i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. /V,/V-dimetylformamid (Vilsmeier-Haacks formylering etterfulgt av cyklisering). Reaksjonen kan med letthet utføres ved en temperatur i området mellom romstemperatur og tilbakeløpstemperaturen.
Det er åpenbart at i de ovenstående og i følgende reaksjoner kan reaksjonsproduk-tene isoleres fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig, ytterligere renses i henhold til metodologier som er ålment kjent innen faget, så som ekstraksjon, krystallisasjon og kromatografi. Det er videre åpenbart at reaksjonsprodukter som forekommer i mer enn én enantiomer form, kan isoleres fra sin blanding ved hjelp av kjente teknikker, spesielt preparativ kromatografi, så som preparativ HPLC. Normalt kan forbindelser med formel (Ia) og (Ib) separeres i sine isomere former.
Mellomprodukter med formel (V-a), hvori Wi representerer klor, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (V-a-1), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (VII) med POCI3.
Mellomprodukter med formel (VII) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (VIII) med 4-metylbenzensulfonylklorid i nærvær av et passende løs-ningsmiddel, så som f.eks. metylenklorid, og en passende base, så som f.eks. dikaliumkarbonat.
Mellomprodukter med formel (VIII) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (IX) med en passende oksidasjonsmiddel, så som f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. metylenklorid.
Mellomprodukter med formel (IX), hvori R<6>er hydrogen, og R<7>er fenyl, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (IX-a), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (X) med 3-klor-l-fenyl-l-propanon i nærvær av en passende syre, så som f.eks. saltsyre, jernkloridheksahydrat, sinkklorid og et passende løsningsmiddel, så som f.eks. dietyleter og en passende alkohol, f.eks. etanol.
Mellomprodukter med formel (IX), hvori R7 er hydrogen, og R6 er et radikal med forme hvori s er et helt tall lik 1, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (IX-b), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XI) i nærvær av difenyleter.
Mellomprodukter med formel (XI) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XII) med et mellomprodukt med formel (XIII) i nærvær av en passende base, så som f.eks. natrium hyd roksid.
Mellomprodukter med formel (IV) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjen-gelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer som er ålment kjent innen faget. For eksempel kan intermediære forbindelser med formel (IV), hvori q er lik 1, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (IV-a), fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema (2):
Reaksjonsskjema (2) omfatter trinn (a) hvor et passende R3 omsettes ved Friedel-Crafts reaksjon med et passende acylklorid så som 3-klorpropionylklorid eller 4-klorbutyrylklorid, i nærvær av en passende Lewis syre, så som AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCI4eller ZnCI2og et passende reaksjons-inert løsningsmiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan med letthet utføres ved en temperatur i området mellom romstemperatur og tilbakeløpstemperaturen. I et neste trinn (b) inn-føres en aminogruppe (f.eks. -NR<4>R<5>) ved å omsette den intermediære forbindelse oppnådd i trinn (a) med et passende amin HNR<4>R<5>.
Mellomprodukter med formel (IV-a) kan også fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XIV) med HC(=0)H og en passende aminogruppe HNR<4>R<5>, så som f.eks. NH(CH3)2.HCI i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende, og en passende syre, så som f.eks. saltsyre.
Mellomprodukter med formel (VI), hvori Wi representerer klor, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (VI-a) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XV) med POCI3i nærvær av benzyltrietylammoniumklorid (fase-overføringsmiddel) og et passende løsningsmiddel, så som f.eks. acetonitril.
Mellomprodukter med formel (XV), hvori R<6>representerer et radikal med formel , hvori s er et helt tall lik 1, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (XV-a), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XVI) med NH2-NH2i nærvær av en passende base, så som f.eks. ka-liumhydroksid og et passende løsningsmiddel, så som f.eks. 1,2-etandiol.
som er et mellomprodukt med formel (XVI) kan fremstilles ved å
omsette l-(2-aminofenyl)etanon og p-oksobenzenpropansyre-etylester.
Mellomprodukter med formel (III), hvori R<2>representerer Ci_6alkyloksy, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (III-a), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XVII) med det passende C!.6alkylO- salt i nærvær av et passende løsningsmiddel, så som f.eks. det tilsvarende Ci.6alkylOH.
Mellomprodukter med formel (XVII) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XVIII) med POCI3.
Mellomprodukter med formel (XVIII), hvori R<7>er hydrogen, og R<6>representerer et radikal med formel , hvori s er et helt tall lik 0, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (XVIII-a), kan fremstilles ved cyklisering av et mellomprodukt med formel (XIX) i nærvær av AICI3og et passende løsnings-middel, så som f.eks. klorbenzen.
I mellomproduktene med formel (III) kan R<1->substituenten respresentere halogen, og deretter kan denne halogensubstituent ta plassen til den W2-avgående gruppe.
Nevnte mellomprodukter med formel (III) er representert ved formel
Mellomprodukter med formel (XX), hvori R2representerer Ci_6alkyloksy, hvor nevnte intermediære forbindelser er representert ved formel (XX-a), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (VI-a) med Ci-6alkyloksy-Na, i en passende alkohol, så som C^ealkylOH.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse uten å være begrensende for den.
EKSPERIMENTELL DEL
For noen forbindelser ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon for det(de) stereogene karbon atom (er) deri ikke bestemt eksperimentelt. I disse tilfeller be-tegnes den stereokjemiske isomere form som ble først isolert som "A" og den andre som "B", uten ytterligere henvisning til den virkelige stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "A" og "B" isomere former entydig karakteriseres av en per-son med kunnskaper i faget, under anvendelse av metoder som er kjent i faget, så som f.eks. røntgendiffraksjon. Isolasjonsmetoden er beskrevet i detalj nedenfor.
For syntese av foreliggende forbindelser henvises til WO2005/070430.
I det følgende betyr uttrykket<*>Smp.' smeltepunkt, 'DIPE' betyr diisopropyleter, 'DMF' betyr /V,/V-dimetylformamid, TH F' betyr tetrahydrofuran, 'EtOAc' betyr etyla-cetat, 'DCM' betyr diklormetan.
A. Fremstilling av mellomproduktene
Eksempel Al
Fremstilling av mellomprodukt 1
Benzenpropanoylklorid (0,488 mol) ble tilsatt dråpevis ved romstemperatur til en løsning av 4-brombenzenamin (0,407 mol) i Et3N (70ml) og DCM (700ml), og blandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Blandingen ble helt ut i vann og konsentrert NH4OH, og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Residuet (119,67g) ble tatt opp i DCM og vasket med HCI IN. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 107,67g av mellomprodukt 1 (87%).
Eksempel A2
Fremstilling av mellomprodukt 2
Fosfortriklorid (1,225 mol) ble tilsatt dråpevis ved 10°C til DMF (0,525 mol). Deretter ble mellomprodukt 1 (0,175 mol) tilsatt ved romstemperatur. Blandingen ble omrørt over natten ved 80°C, helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket gav 77,62 g av mellomprodukt 2 (67%).
Eksempel A3
a) Fremstilling av mellomprodukt 3
En blanding av mellomprodukt 2 (0,233 mol) i en 30% MeONa i MeOH-løsning
(222,32 ml) og MeOH (776 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten, deretter helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/cykloheksan 20/80 og deretter 100/0; 20-45um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 25g av mellomprodukt 3 (33%).
Følgende mellomprodukt ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
mellomprodukt 29
b) Fremstilling av mellomprodukt 4
En blanding av mellomprodukt 2 (0,045 mol) i en 21% EtONa i EtOH-løsning (50
ml) og EtOH (150 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Blandingen ble helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 15,2 g av mellomprodukt 4 (98%).
Eksempel A4
a) Fremstilling av mellomprodukt 5
Aluminumklorid (1,31 mol) ble tilsatt ved romstemperatur til en blanding av /V-(3-bromfenyl)-o-(fenylmetylen)benzenacetamid (0,1311 mol) i klorbenzen (500 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, deretter avkjølt til romstemperatur, helt ut i isvann og filtrert. Filtratet ble vasket med H20, deretter med cykloheksan og tørket, hvilket gav 35,5 g av mellomprodukt 5 (95%).
b) Fremstilling av mellomprodukt 6 og mellomprodukt 7
En blanding av mellomprodukt 5 (0,2815 mol) i fosfortriklorid (320 ml) ble omrørt
og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, deretter avkjølt til romstemperatur, og løs-ningsmiddelet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i H20. Blandingen ble
ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet til tørrhet. Residuet (58,2 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: toluen/cykloheksan 80/20; 15-35um). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 21 g av mellomprodukt 6 og 34,5 g av mellomprodukt 7.
c) Fremstilling av mellomprodukt 8
En blanding av mellomprodukt 6 (0,0659 mol) og en 30 % MeONa i MeOH-løsning
(0,329 mol) i MeOH (300 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 dager, deretter avkjølt til romstemperatur, helt ut i isvann og filtrert. Filtratet ble vasket med H20 og tørket, hvilket gav 19 g av mellomprodukt 8 (92%).
Eksempel A5
a) Fremstilling av mellomprodukt 9
En blanding av 5-brom-lH-indol-2,3-dion (0,28 mol) i 3N NaOH (650 ml) ble om-rørt og oppvarmet ved 80°C i 30 minutter, deretter avkjølt til romstemperatur. Benzenpropanal (0,28 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Blandingen fikk anta romstemperatur og ble surgjort til pH 5 med HOAc. Utfellingen ble avfiltrert, vasket med H20 og tørket (vakuum), hvilket gav 50 g av mellomprodukt 9 (52%).
b) Fremstilling av mellomprodukt 10
En blanding av mellomprodukt 9 (0,035 mol) i l,l'-oksybisbenzen (100 ml) ble om-rørt og oppvarmet ved 300°C i 8 timer, fikk deretter anta romstemperatur. Denne prosedyre ble utført fire ganger. De fire blandinger ble slått sammen og deretter renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 100/0, deretter 99/1). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 25,6 g av mellomprodukt 10 (61%).
Eksempel A6
a) Fremstilling av mellomprodukt 11
HCI/dietyleter (30 ml) ble tilsatt til en løsning av 4-brombenzenamin (0,139 mol) i
EtOH (250 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Jernklorid-heksahydrat
(0,237 mol) og deretter sinkklorid (0,014 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 30 minutter. 3-Klor-l-fenyl-l-propanon (0,146 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C i en natt. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med vann, deretter med K2C0310%, tørket (MgS04), avfiltrert og inndampet. Residuet (25 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 100/0 og deretter 97/3) (35-70um). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvilket gav 17,5g av mellomprodukt 11 (44%).
b) Fremstilling av mellomprodukt 12
3-Klorbenzenkarboperoksosyre (0,12 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved romstemperatur til en løsning av mellomprodukt 11 (0,0598 mol) i DCM (200 ml), og blandingen ble omrørt ved romstemperatur i én natt. K2C0310% ble tilsatt, det organiske lag ble dekantert, tørket (MgS04), avfiltrert og inndampet til et volum på 150 ml av mellomprodukt 12 var igjen.
c) Fremstilling av mellomprodukt 13
4-Metylbenzensulfonylklorid (0,075 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved romstemperatur
til en løsning av mellomprodukt 12 (0,0598 mol) i en 10 % K2C03-løsning (150 ml) og DCM (150ml), og blandingen ble omrørt ved romstemperatur i én natt. Dietyleter ble tilsatt og avfiltrert. Utfellingen ble vasket med dietyleter og inndampet til tørrhet, hvilket gav 14 g av mellomprodukt 13 (78%).
d) Fremstilling av mellomprodukt 14
En blanding av mellomprodukt 13 (0,047 mol) i fosfortriklorid (150 ml) ble omrørt
og oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen ble inndampet, residuet ble tatt opp i NH4OH og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04), avfiltrert og inndampet, hvilket gav 13 g av mellomprodukt 14 (87%).
Eksempel A7
a) Fremstilling av mellomprodukt 15
En blanding av l-(2-aminofenyl)etanon (0,37 mol) og p-oksobenzenpropansyre-etylester (1,48 mol) ble omrørt ved 180°C over natten. Blandingen ble bragt til romstemperatur. Utfellingen ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 56,6 g av mellomprodukt 15 (58%).
b) Fremstilling av mellomprodukt 16
En blanding av mellomprodukt 15 (0,076 mol) og hydrazin (0,76 mol) i 1,2-etandiol
(240 ml) ble omrørt ved 100°C i 1 time. KOH (0,266 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 180°C over natten. H20 ble tilsatt. Blandingen ble surgjort og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Residuet (12,05 g) ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 4,74 g av mellomprodukt 16.
c) Fremstilling av mellomprodukt 17
Fosforsyretriklorid (0,057 mol) ble tilsatt langsomt ved 80°C til en blanding av mellomprodukt 16 (0,019 mol) og benzyltrietylammoniumklorid (0,0532 mol) i acetonitril (50 ml). Blandingen ble omrørt over natten. Løsningsmiddelet ble inndampet. Blandingen ble helt ut i is og Na2C0310% og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 4,08 g av mellomprodukt 17.
d) Fremstilling av mellomprodukt 17a
En blanding av mellomprodukt 17 (0,0153 mol) og natriummetoksid (30 vekt%
løsning i MeOH, 7 ml) i MeOH (35 ml) ble omrørt ved 80°C i 24 timer. Vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra diisopropyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 2,77g av mellomprodukt 17a (69%).
Eksempel A8
a) Fremstilling av mellomprodukt 18 og mellomprodukt 19
En blanding av aluminiumklorid (0,257 mol) og 3-klorpropanoylklorid (0,234 mol) i 1,2-dikloretan (100 ml) ble omrørt ved 0°C. En løsning av naftalen (0,234 mol) i 1,2-dikloretan (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og helt ut i isvann. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsnings-middelet ble inndampet. Residuet (56 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/DCM 60/40; 20-45um). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 2 fraksjoner, 31 g av fraksjon 1 som mellomprodukt 18 (61%) og 14 g av fraksjon 2. Fraksjon 2 ble tatt opp i DIPE, deretter ble den resulterende utfelling avfiltrert og tørket, hvilket gav 8,2 g av mellomprodukt 19. b) Fremstilling av mellomprodukt 20
En blanding av mellomprodukt 18 (0,0137 mol), /V-metylbenzenmetanamin (0,015
mol) og K2C03(2 g) i acetonitril (100 ml) ble omrørt ved 80°C i 2 timer. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 4,2 g av mellomprodukt 20 (100%).
Eksempel A9
Fremstilling av mellomprodukt 21
En blanding av l-(3,5-difluorfenyl)etanon (0,013 mol), formaldehyd (0,05 mol) og /V-metylmetanamin-hydroklorid (0,052 mol) i konsentrert HCI (0,lml) i EtOH (20 ml) ble omrørt ved 80°C i 20 timer, deretter avkjølt til romstemperatur. Løsnings-middelet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i HCI 3N. Blandingen ble vasket med dietyleter, gjort basisk med K2C03og ekstrahert med dietyleter. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 2 g av mellomprodukt 21.
Eksempel A10
a) Fremstilling av mellomprodukt 22 og mellomprodukt 23
1,6M Butyllitium (0,12 mol) ble tilsatt dråpevis ved -10°C under N2-gjennomstrømning til en løsning av 2,2,6,6-tetrametylpiperidin (0,12 mol) i THF (200 ml). Blandingen ble omrørt ved -10°C i 20 minutter og deretter avkjølt til -70°C. En blanding av mellomprodukt 2 (0,1 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 45 minutter. En løsning av 3-(dimetylamino)-l-fenyl-1-propanon (0,1 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time, bragt til -50°C og hydrolysert. H20 (100 ml) ble tilsatt ved -50°C. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 30 minutter og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i EtOAc. Utfellingen ble avfiltrert, vasket med EtOAc og dietyleter og tørket in vacuo, hvilket gav 4 g av mellomprodukt 23 (8%). Opphavslaget ble inndampet. Residuet (26g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40um). De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav lg av mellomprodukt 22.
Følgende mellomprodukter ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
mellomprodukt 30
mellomprodukt 31 b) Fremstilling av mellomprodukt 24
1,6M Butyllitium (0,0094 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en blanding av
2,2,6,6-tetrametylpiperidin (0,0094 mol) i THF (20 ml) under ^-gjennomstrøm-ning. Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av 6-brom-2-klor-3-fenylkinolin (0,0062 mol) i THF (40 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time. En løsning av mellomprodukt 21 (0,0094 mol) i THF (25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt fra -70°C til romstemperatur i 18 timer. H20 og EtOAc ble tilsatt. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCI,
tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (4,3 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 10um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 0,77 g av mellomprodukt 24 (23%).
Følgende mellomprodukter ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
mellomprodukt 32
mellomprodukt 33 mellomprodukt 34 c) Fremstilling av mellomprodukt 28 1,6M Butyllitium (0,029 mol) ble tilsatt ved -10°C til en løsning av /V-propyl-1-propanamin (0,029 mol) i THF (50 ml) under N2-gjennomstrømning. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt 2 (0,024 mol) i THF (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time. En løsning av 3-(dimetylamino)-l-(2-tienyl)-l-propanon (0,029 mol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time, deretter bragt til -20°C og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1; 20-45um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (4,65 g) ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,7 g av mellomprodukt 28 (smp. :168°C). Opphavslaget ble inndampet, hvilket gav en annen l,7g av mellomprodukt 28. d) Fremstilling av mellomprodukt 25
1,6M Butyllitium (0,0112 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av /V-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,0112 mol) i THF (20 ml) under N2-gjennomstrømning. Blandingen ble omrørt ved -20°C i 30 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løs-ning av mellomprodukt 17 (0,0094 mol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 45 minutter. En løsning av mellomprodukt 21 (0,0112 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 2 timer, helt ut i H20 ved -30°C og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (4 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 98/2; 15-40um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (3 g) ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,94 g av mellomprodukt 25 (43%) (smp.:140°C).
e) Fremstilling av mellomprodukt 26
1,6M Butyllitium (0,013 mol) ble tilsatt dråpevis ved -30°C til en blanding av /V-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,013 mol) i THF (20 ml) under N2-gjennomstrømning. Blandingen ble omrørt ved -20°C i 30 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løs-ning av 2-klor-4-metyl-3-fenylkinolin (0,011 mol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 45 minutter. En løsning av mellomprodukt 21 (0,013 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 2 timer, helt ut i H20 og eks-
trahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (5 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH 98/2; 15-40um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 4 g av mellomprodukt 26 (78%).
f) Fremstilling av mellomprodukt 27
1,6M Butyllitium i heksan (0,0075 mol) ble tilsatt dråpevis ved -70°C til en blanding
av mellomprodukt 14 (0,0062 mol) i THF (20 ml) under N2-gjennomstrømning. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time. En løsning av mellomprodukt 21 (0,0075 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt ved -70°C. Blandingen ble omrørt fra -70°C til romstemperatur deretter omrørt i 18 timer. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (3 g) ble renset ved hjelp av ko-lon nekromatog raf i over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 1,1 g av mellomprodukt 27 (39%).
Følgende mellomprodukter ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
mellomprodukt 35
mellomprodukt 36 mellomprodukt 37 mellomprodukt 38 mellomprodukt 39 mellomprodukt 40
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
a) Fremstilling av forbindelse 1
1,6M Butyllitium (0,0019 mol) ble tilsatt dråpevis ved -70°C til en blanding av mellomprodukt 8 (0,0016 mol) i THF (5 ml) under N2-gjennomstrømning. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time. En løsning av mellomprodukt 21 (0,0019 mol) i THF (2 ml) ble tilsatt. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske
lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1; lOum). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løs-ningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 0,2 g av forbindelse 1 (28%, MH+: 449).
Følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
forbindelse 2 (MH+: 463)
forbindelse 3 (MH+: 463) forbindelse 4 (smp.:173°C) forbindelse 5 (MH+: 403) forbindelse 6 (MH+: 453) b) Fremstilling av forbindelse 7 Butyllitium (0,0035 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av /V-(l-metyl-etyl)-2-propanamin (0,0034 mol) i THF (10 ml) under N2-gjennomstrømning. Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt (0,0029 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 2 timer. En løsning av mellomprodukt 21 (0,0032 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt ved -70°C. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer, helt ut i isvann og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (1,4 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40um). Den ønskede fraksjon ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,968 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2; 15-40um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble tørket, hvilket gav 0,151g av forbindelse 7 (11%, olje, NMR bekrefter strukturen).
Eksempel B2
a) Fremstilling av forbindelse 8
En 30% MeONa-løsning (2 ml) ble tilsatt ved romstemperatur til en blanding av mellomprodukt 23 (0,002 mol) i MeOH (2ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten, helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,62 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/ NH4OH 95/5/0,5; 15-40um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Det oppnådde residuum (0,39 g) ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,15 g av forbindelse 8 (smp.:66°C).
Følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
forbindelse 9 (smp.:170°C)
forbindelse 10 (smp.:138°C) forbindelse 11 (smp.:215°C) som et etandisyresalt (1:1)
forbindelse 12 (smp.:160°C)
(ble fremstilt som etandisyre)
forbindelse 13 (smp.:60°C) forbindelse 14 (smp.:144°C) forbindelse 15 (MH+: 403) forbindelse 16 (smp.:132°C) som en etandisyresalt (1:1) b) Fremstilling av forbindelse 17
En blanding av mellomprodukt 25 (0,0004 mol) og pyrrolidin (0,0021 mol) ble om-rørt ved 90°C over natten, deretter helt ut i H20 og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,18 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/ MeOH/NH4OH 98/2/0,1; lOum). Den ønskede fraksjon ble oppsam let, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 0,043g av forbindelse 17 (20%, MH+: 516).
Følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
forbindelse 18 (MH+: 532)
forbindelse 19 (smp.:195°C) forbindelse 20 (MH+: 579) c) Fremstilling av forbindelse 21
En blanding av mellomprodukt 26 (0,0006 mol), fenylborsyre (0,0019 mol),
Pd(PPh3)4(0,00006 mol) og Na2C03(0,0032 mol) i dimetyleter (lOml) ble omrørt ved 90°C over natten, helt ut i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,48g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1; lOum). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,054g av forbindelse 21 (16%, smp.:173°C).
d) Fremstilling av forbindelse 22
En blanding av mellomprodukt 24 (0,0003 mol), imidazol (0,0018 mol) og K2C03
(0,0011 mol) i acetonitril (lOml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer, deretter avkjølt til romstemperatur. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig NaCI-løsning, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,23g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,09g av forbindelse 22 (42%) (smeltepunkt: 136°C).
Følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
forbindelse 23 (MH+: 743)
forbindelse 24 (smp.:200°C) forbindelse 25 (MH+: 699) forbindelse 26 (MH+: 725) forbindelse 27 (MH + : 624) forbindelse 28 (MH+: 656) forbindelse 29 (MH+: 610) forbindelse 30 (MH+: 594) forbindelse 31 (MH+: 703) forbindelse 32 (MH+: 649) forbindelse 33 (smp.:167°C) forbindelse 34 (MH+: 568) forbindelse 35 (MH+: 544) forbindelse 36 (MH+: 693) forbindelse 37 (MH+: 573) forbindelse 38 (MH+: 698) forbindelse 39 (MH+: 518) forbindelse 40 (MH+: 775) forbindelse 41 (smp.:217°C) e) Fremstilling av forbindelse 42
En blanding av mellomprodukt 27 (0,0005 mol), 3-(l,3,2-dioksaborinan-2-yl)pyridin (0,0008 mol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,0005 mol) og en 2M K2C03-løsning (0,0027 mol) i dimetyleter (7ml) og MeOH (3ml) ble omrørt ved 100°C i 18 timer under N2-gjennomstrømning, deretter avkjølt til romstemperatur. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig NaCI-løsning, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,34 g) ble tatt opp i 2-propanon (6 ml). Oksalsyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt. Utfellingen ble avfiltrert og tørket ved 60°C under vakuum, hvilket gav 0,29 g av forbindelse 42 som et etandisyresalt (1:2) (80%, smp.:151°C).
Følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
forbindelse 43 (MH+: 460)
forbindelse 44 (MH+: 450) f) Fremstilling av forbindelse 45
etandisyre (1:2,5)
En blanding av mellomprodukt 37 (0,0007 mol) i /V-metylmetanamin (10 ml) og acetonitril (10 ml) ble omrørt ved 90°C i 12 timer, helt ut i H20/K2C03og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Den oppnådde fraksjon (0,25 g) ble omrørt ved 90°C i 72 timer og renset ved hjelp av kolonnekromatografi over kromasil (eluent: DCM/MeOH 99/1; 10um). Det ønskede produktfraksjon ble oppsamlet, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,08 g) ble oppløst i oksalsyre/2-propanol og omdannet til etandisyresaltet (1:2,5). Utfellingen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,07 g av forbindelse 45 (14%, smp.:136°C).
Følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
forbindelse 46 (MH+: 524)
forbindelse 47 (MH+: 426) g) Fremstilling av forbindelse 48
En blanding av KOH (0,0011 mol) i 1-piperidinetanol (2 ml) ble omrørt ved 80°C til
KOH forsvant. Mellomprodukt 23 (0,0009 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80°C over natten, helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (2,49 g) ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,308 g av forbindelse 48 (smp.:131°C).
Følgende sluttforbindelse ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
forbindelse 49 (smp.:141°C)
h) Fremstilling av forbindelse 50
En blanding av mellomprodukt 23 (0,000137 mol), /v-metylmetanamin (0,000412
mol, 3 ekviv.) og K2C03(3 ekviv.) i acetonitril (2 ml) ble omrørt ved 80°C i 12 timer, helt ut i H20 og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Den oppnådde fraksjon ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel, deretter ble den ønskede produktfraksjon oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 0,07 g av forbindelse 50 (54,79%, MH+: 518).
Følgende sluttforbindelser ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
forbindelse 51 (MH + : 649)
forbindelse 52 (MH+: 544) forbindelse 53 (MH+: 556) forbindelse 54 (MH+: 677) forbindelse 55 (MH+: 608) forbindelse 56 (MH+ 648) forbindelse 57 (MH+: 636) forbindelse 58 (MH+: 617) forbindelse 59 (MH+: 684) forbindelse 60 (MH+: 562) forbindelse 61 (MH+: 572) forbindelse 62 (MH+: 615) forbindelse 63 (MH+: 601)
Eksempel B3
a) Fremstilling av forbindelse 64
En blanding av forbindelse 9 (0,0003 mol), 3-(l,3,2-dioksaborinan-2-yl)pyridin
(0,0006 mol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,00003 mol) og en 2M K2C03-løsning (0,0015 mol) i dimetyleter (6 ml) og MeOH (2 ml) ble omrørt ved 100°C i 18 timer under N2-gjennomstrømning, deretter avkjølt til romstemperatur. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,14 g) ble tatt opp i 2-propanon (2 ml). Oksalsyre (2 ekvivalenter) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter. Utfellingen ble filtrert, vasket med 2-propanon og tørket ved 70°C under vakuum, hvilket gav 0,077 g av forbindelse 64 som etandisyresalt (1:1,5) (38%, smp.:156°C).
Følgende sluttforbindelse ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
forbindelse 65 (smp.:177°C)
b) Fremstilling av forbindelse 66
En blanding av forbindelse 8 (0,0003 mol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium
(0,00003 mol), en 2M Na2C03-løsning (0,0019 mol) og 3-(l,3,2-dioksaborinan-2-yl)pyridin (0,0011 mol) i dimetyleter (6 ml) ble omrørt ved 100°C over natten, deretter helt ut i H20 og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over kromasil (eluent: toluen/2-propanol/NH4OH 80/20/1; lOum). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,1 g, 51%) ble krystallisert fra DIPE/acetonitril. Utfellingen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,057 g av forbindelse 66 (smp.:180°C).
Følgende sluttforbindelse ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
forbindelse 67 (smp.:199°C)
c) Fremstilling av forbindelse 68
En blanding av forbindelse 10 (0,0007 mol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0,00007 mol) og tetrametylstannan (0,0016 mol) i toluen (6 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsnings-middelet ble inndampet. Residuet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,3; 20um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet, hvilket gav 0,038 g av forbindelse 68 (11%, MH+: 447).
Eksempel B4
Fremstilling av forbindelse 69
En blanding av mellomprodukt 32 (0,0016 mol) i 6N HCI (5 ml) og THF (10 ml) ble omrørt ved 80°C i 48 timer, deretter avkjølt til romstemperatur, helt ut i en 10 % K2C03-løsning og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter/2-propanon. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. En del av denne fraksjon (0,3 g av 0,6 g (44%)) ble tatt opp i hett 2-propanon. Utfellingen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,2 g av forbindelse 69 (15%, smp.:190°C).
Eksempel B5
a) Fremstilling av forbindelse 70
n-Butyllitium (0,0022 mol) ble tilsatt langsomt ved -20°C til en blanding av diiso-propylamin (0,0022 mol) i THF (10 ml) under N2. Blandingen ble omrørt i 20 minutter og deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt 17a (0,0019 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time. En løsning av 3-(dimetylamino)-l-(l-naftalenyl)-l-propanon, (0,0028 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt ved -70°C. Blandingen ble omrørt i 1 time. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (1,13 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 96/4/0,2; 15-40nm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,04 g av forbindelse 70 (4%; MH+:491).
b) Fremstilling av forbindelse 71
Denne forbindelse er blitt fremstilt i henhold til B5a).
Residuet (lg) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40nm). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (0,32 g, 37%) ble krystallisert fra diisopropyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,133 g av forbindelse 71 (15%, smeltepunkt: 123°C).
C. Analytiske metoder
Massen av forbindelsene ble registrert med LCMS (væskekromatografi-massespektrometri). Tre metoder ble anvendt som er beskrevet nedenfor. Dataene er samlet i Tabell 1 nedenfor.
LCMS-metode 1
LCMS analyse ble utført (elektrospray-ionisering i positiv modus, med skannings-modus fra 100 til 900 amu) på en Kromasil C18-kolonne (Interchim, Montlugon, FR; 5 pm, 4,6 x 150 mm) med en strømningsrate på 1 ml/minutt. To mobile faser (mobil fase A: 30% 6,5mM ammoniumacetat + 40% acetonitril + 30% maursyre (2ml/l); mobil fase B: 100% acetonitril) ble anvendt for å utføre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100% B i 4 minutter, 100% B i 5 minutter til 100 % A i 3 minutter, og ekvilibrering på nytt med 100 % A i 2 minutter.
LCMS-metode 2
LCMS analyse ble utført (elektrospray-ionisering i både positiv og negativ (pulsert) modus med skanning fra 100 til 1000 amu) på en Kromasil C18-kolonne (Interchim, Montlucon, FR; 3,5 pm, 4,6 x 100 mm) med en strømningsrate på 0,8 ml/minutt. To mobile faser (mobil fase A: 35% 6,5mM ammoniumacetat + 30% acetonitril + 35% maursyre (2ml/l); mobil fase B: 100% acetonitril) ble anvendt til å utføre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100% B i 4 minutter, 100% B ved en strømningsrate på 1,2 ml/minutt i 4 minutter til 100 % A ved 0,8ml/minutt i 3 minutter, og ekvilibrering på nytt med 100 % A i 1,5 minutt.
LCMS-metode 3
LCMS analyse ble utført (elektrospray-ionisering i positiv modus, med skanning fra 100 til 900 amu) på en Xterra MS C18-kolonne (Waters, Milford, MA; 5 pm, 4,6 x 150 mm) med en strømningsrate på 1 ml/minutt. To mobile faser (mobil fase A:
85% 6,5mM ammoniumacetat + 15% acetonitril; mobil fase B: 20% 6,5 mM ammoniumacetat + 80% acetonitril) ble anvendt til å utføre en gradientbetingelse fra 100 % A i 3 minutter til 100% B i 5 minutter, 100% B ved en strømningsrate på 1,2 ml/minutt for 6 minutter til 100 % A ved 0,8ml/minutt i 3 minutter, og ekvilibrering på nytt med 100 % A i 3 minutter.
Farmakologiske eksempler
Fremstilling av bakteriesuspensjoner for mottagelighetstesting: Bakteriene som ble anvendt i denne studie, ble dyrket over natten i kolber inneholdende 100 ml Mueller-Hinton Broth (Becton Dickinson - eat. no. 275730) i sterilt avionisert vann, med risting, ved 37 °C. Stamløsninger (0,5 ml/rør) ble lagret ved -70 °C inntil bruk. Bakterietitrasjoner ble utført i mikrotiterplater og kolonidannen-de enheter (CFU) ble bestemt. Generelt ble et inokulasjonsnivå på tilnærmelsesvis 100 CFU anvendt for mottagelighetstesting.
Anti- bakteriell mottagelighetstesting: IC90- bestemmelse Mikrotiterplateanalyse
Flatbunnede, sterile 96-brønners plast-mikrotiterplater ble fylt med 180 pl sterilt av-ionisert vann, komplettert med 0,25 % BSA. Deretter ble stamløsninger (7,8 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelsene tilsatt i 45 pl volumer i kolonne 2. Serielle femfoldige fortynninger (45 pl i 180 pl) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 for å nå kolonne 11. Ubehandlede kontroll prøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inoculum ble tatt med i hver mikrotiterplate. Avhengig av bakte-rietypene ble tilnærmelsesvis 10 til 60 CFU per brønn av bakterieinoculum (100 TCID50), i et volum av 100 pl i 2,8x Mueller-Hintons buljongmedium, tilsatt til ra-dene A til H, unntatt kolonne 12. Det samme volum av buljongmedium uten inoculum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 24 timer under normal atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventila-sjon). Ved slutten av inkubasjonen, en dag etter inokulasjonen, ble den bakterielle vekst kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble resazurin (0,6 mg/ml) tilsatt i et volum av 20 pl til alle brønner 3 timer etter inokulasjonen, og platene ble inkubert over natten. En endring i farven fra blått til rosa antydet vekst av bakterier.
Fluorescensen ble avlest i et datamaskinstyrt fluorometer (Cytofluor Biosearch) ved eksitasjonsbølgelengden 530 nm og emisjonsbølgelengden 590 nm. % vekstinhibe-ring som ble oppnådd av forbindelsene, ble beregnet i henhold til standardmetoder. IC90(uttrykt i pg/ml) ble definert som den konsentrasjon som inhiberte den bakterielle vekst med 90%. Resultatene vises i tabell 2.
Agarfortynningsmetode.
MICgg-verdier (den minste konsentrasjon for å oppnå 99% inhibering av bakteriell vekst) kan bestemmes ved å utføre den standardiserte agarfortynningsmetode i henhold til NCCLS-standards<*>, hvor mediene som brukes, omfatter Mueller-Hinton-agar.
<*>Klinisk laboratorie-standardinstitutt. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard - sjette utgave
Tilintetgjørelsesanalyser
Den baktericide eller bakteriostatiske aktivitet av forbindelsene kan bestemmes i en tilintetgjørelsesanalyse overtid, ved bruk av buljong-mikrofortynningsmetoden<*>. I en tilintetgjørelsesanalyse over tid på Stafylococcus aureus og meticillinresistente S. aureus (MRSA), er utgangsinokuleringen av S. aurues og MRSA IO<6>CFU/ml i Muller-Hinton-buljong. De antibakterielle forbindelser brukes i konsentrasjonen 0,1 til 10 ganger MIC-verdien (dvs. IC90som ble bestemt i mikrotiterplateanalysen). Brønner som ikke mottar noe antibakterielt middel, utgjør kulturvekstkontrollen. Platene som inneholder mikroorganismen og testforbindelsene, inkuberes ved 37°C. Etter 0, 4, 24 og 48 timers inkubasjon, fjernes prøvene for å bestemme tellingen av levedyktige mikroorganismer ved seriell fortynning (10<1>til IO"<6>) i sterilt PBS og ut-såing på plater (200 ul) på Mueller-Hinton-agar. Platene inkuberes ved 37°C i 24 timer, og antallet kolonier bestemmes. Tilintetgjørelseskurver kan konstrueres ved å fremstille grafisk logi0CFU per ml som funksjon av tiden. En baktericid virkning defineres ofte som 3-logi0-reduksjon av antallet CFU per ml sammenlignet med ubehandlet inoculum. Den potensielle carryover-effekt av legemidlene fjernes ved serielle fortynninger og telling av koloniene ved den høyeste fortynning på IO"<2>som ble brukt for plateutsåingen. Dette resulterer i en påvisningsgrense 5 X IO<2>CFU/ml eller <2,7 log CFU/ml.
<*>Zurenko,G.E. et al. In wtro-aktivitet av U-100592 og U-100766, nye oksazolidi-non-antibakterielle midler. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Bestemmelse av cellulære ATP- nivåer
For å analysere forandringen i den samlede cellulære ATP-konsentrasjon (ved bruk av ATP bioluminescence Kit, Roche), utføres analyser ved å dyrke en kultur av S. aureus (ATCC29213)-stamløsning i 100 ml Mueller-Hinton-kolber og inkubere i en rysteinkubator i 24 timer ved 37°C (300 rpm). Mål OD405nm og beregn CFU/ml. Fortynn kulturene til 1 x IO<6>CFU/ml (endelig konsentrasjon for ATP-måling: 1 x IO<5>CFU/100 pl per brønn) og tilsett testforbindelse i konsentrasjonen 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90som ble bestemt i mikrotiterplateanalysen). Inkuber disse rør i 0, 30 og 60 minutter ved 300 rpm og 37°C. Bruk 0,6 ml bakteriell suspensjon fra snapp-lokkrørene og tilsett til nye 2 ml eppendorf-rør. Tilsett 0,6 ml cellelysisreagensmid-del (Roche kit), sentrifuger ved maksimal hastighet og inkuber i 5 minutter ved romtemperatur. Avkjøl på is. La luminometeret varmes opp til 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems med injektor). Fyll én kolonne (= 6 brønner) med 100 pl av samme prøve. Tilsett 100 pl Luciferase-reagensmiddel til hver brønn ved bruk av injektorsystemet. Mal luminescencen i 1 sek. BSU 43639 betyr Bacillus subtilis (ATCC43639); ECO 25922 betyr Escherichia coli (ATCC25922); ECO 35218 betyr Escherichia coli (ATCC35218); ECO 1403 betyr Escherichia coli (ATCC1403);EFA 14506 betyr Enterococcus faecalis (ATCC14506); EFA 29212 betyr Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 betyr Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 betyr Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402 betyr Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 betyr Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 betyr Streptococcus pyogens (ATCC8668); STA 43300 betyr Staphylococcus aureus (ATCC43300); STA 25923 betyr Staphylococcus aureus (ATCC25923); STA 29213 betyr Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETH betyr methicilline resistente Staphylococcus aureus (MRSA) (et klinisk isolat fra universitetet i Antwerpen).
ATCC betyr American Type Culture Collection.

Claims (25)

1. Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon, hvor nevnte forbindelse er en forbindelse med formel (Ia) og (Ib)
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, et kvaternært amin derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav, hvori R<1>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkylok sy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et helt tall lik 1, 2 eller 3; R<2>er hydrogen; alkyl; hydroksy; merkapto; alkyloksy valgfritt substituert med amino eller mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>, og t er et helt tall lik 1 eller 2, og den stiplede linje representerer en valgfri binding; alkyloksyalkyloksy; alkyltio; mono- eller di(alkyl)amino, hvori alkyl kan valgfritt være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig være valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl eller 2-oksopyrrolidinyl; Ar; Het eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>; t er et helt tall lik 1 eller 2; og den stiplede linje representerer en valgfri binding; R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl; q er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4; X er en enkeltbinding eller CH2; R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl; eller R4 og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av imidazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl og tiomorfolinyl; R<6>er hydrogen eller et radikal med formel
hvori s er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4; r er et helt tall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; ogR<11>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller to nærliggende R<11->radikaler kan være tatt sammen og danner sammen med fenylringen som de er bundet til, et naftyl; R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het; R<8>er hydrogen eller alkyl; R<9>er okso; eller R8 og R<9>sammen danner radikalet -CH=CH-N=; R<10>er hydrogen, alkyl, hydroksyl, aminokarbonyl, mono-eller di(alkyl)amino karbonyl, Ar, Het, alkyl substituert med én eller to Het, alkyl substituert med én eller to Ar, Het-C(=0)-, Ar-C(=0)-; alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 kar bonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso; Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, halogenalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, alkylkarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl; Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av N-fenoksy piperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl eller alkyloksy; halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod og halogenalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori et eller flere karbonatomer er substituert med et eller flere halogenatomer; hvor -radikalet også være plassert i stilling 4 i kinolinringen; og forutsatt at den bakterielle infeksjon er noe annet enn en mykobakteriell infeksjon.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori R<1>er hydrogen, halogen eller Het.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor R<1>er halogen.
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori p er lik 1.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<2>er alkyloksy; Het; Ar; mono- eller di(alkyl)amino, hvori alkyl kan valgfritt være substituert med én eller to Ar substituenter; et radikal med formel
hvori Z er N-R<10>; t er et helt tall lik 2; alkyloksy substituert med amino eller mono-eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2og t er et helt tall lik 2.
6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor R<2>er alkyloksy.
7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<3>er naftyl, fenyl eller Het, hver valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor R<3>er naftyl, fenyl, 3,5-dihalofenyl, tienyl, furanyl eller benzofuranyl.
9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori q er lik 1.
10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<4>og R<5>hver uavhengig er alkyl.
11. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<6>er benzyl eller fenyl.
12. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<7>er hydrogen.
13. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori X er en enkeltbinding.
14. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvori X er CH2.
15. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori forbindelsen er en forbindelse i henhold til Formel (Ia).
16. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori den bakterielle infeksjon er en infeksjon med en gram-positiv bakterie.
17. Kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 15, og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, hvor kombinasjonen er for anvendelse ved behandling av en bakteriell infeksjon forutsatt at bakterieinfeksjonen er noe annet enn en mykobakteriell infeksjon.
18. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 15, og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, hvor kombinasjonen er for anvendelse ved behandling av en bakteriell infeksjon, forutsatt at bakterieinfeksjonen er noe annet enn en mykobakteriell infeksjon.
19. Forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 15 for anvendelse ved behandling av en bakteriell infeksjon, forutsatt at den bakterielle infeksjonen er noe annet enn en mykobakteriell infeksjon.
20. Produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 15, og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at disse andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, som et kombinert preparat for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av en bakteriell infeksjon, forutsatt at den bakterielle infeksjonen er noe annet enn en mykobakteriell infeksjon.
21. Forbindelse valgt fra
eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, et kvaternært amin derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav.
22. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16, kombinasjon iføl-ge krav 17, sammensetning ifølge krav 18, forbindelse ifølge krav 19 eller produkt ifølge krav 20, hvor den bakterielle infeksjonen er en infeksjon med stafylokokker, enterokokker eller streptokokker.
23. Anvendelse, kombinasjon, sammensetning forbindelse eller produkt ifølge krav 22, hvor bakterieinfeksjonen er en infeksjon med meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), meticillin-resistente koagluase-negative stafylokokker (MRCNS), penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae eller fler-resistente Enterococcus faecium.
24. Anvendelse, kombinasjon, forbindelse eller produkt ifølge krav 23, hvor bakterieinfeksjonen er en infeksjon med Staphylococcus aureus eller Streptococcus pneumoniae.
25. Anvendelse, kombinasjon, sammensetning, forbindelse eller produkt ifølge krav 24, hvor bakterieinfeksjonen er en infeksjon med Staphylococcus aureus (MRSA).
NO20080955A 2005-08-03 2008-02-25 Kinolinderivater som antibakterielle midler NO341247B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05107159 2005-08-03
PCT/EP2006/064856 WO2007014940A2 (en) 2005-08-03 2006-07-31 Quinoline derivatives as antibacterical agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20080955L NO20080955L (no) 2008-02-25
NO341247B1 true NO341247B1 (no) 2017-09-25

Family

ID=35768940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20080955A NO341247B1 (no) 2005-08-03 2008-02-25 Kinolinderivater som antibakterielle midler

Country Status (29)

Country Link
US (1) US8017606B2 (no)
EP (1) EP1912647B1 (no)
JP (1) JP5410753B2 (no)
KR (1) KR101337237B1 (no)
CN (1) CN101277695B (no)
AR (1) AR054889A1 (no)
AU (1) AU2006274879B2 (no)
BR (1) BRPI0614524B8 (no)
CA (1) CA2615901C (no)
CY (1) CY1114908T1 (no)
DK (1) DK1912647T3 (no)
EA (1) EA014832B1 (no)
ES (1) ES2437575T3 (no)
HK (1) HK1124233A1 (no)
HR (1) HRP20131116T1 (no)
IL (1) IL189141A (no)
JO (1) JO2952B1 (no)
MX (1) MX2008001602A (no)
MY (1) MY148241A (no)
NO (1) NO341247B1 (no)
NZ (1) NZ565283A (no)
PL (1) PL1912647T3 (no)
PT (1) PT1912647E (no)
RS (1) RS53065B (no)
SI (1) SI1912647T1 (no)
TW (1) TWI381839B (no)
UA (1) UA95916C2 (no)
WO (1) WO2007014940A2 (no)
ZA (1) ZA200801108B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005016890D1 (de) * 2004-01-23 2009-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinderivate und ihre verwendung als mycobakterielle inhibitoren
JO2952B1 (en) 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO3271B1 (ar) * 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
CA2711912A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Jyoti Chattopadhyaya Quinoline, naphthalene and conformationally constrained quinoline or naphthalene derivates as anti-mycobacterial agents
JP5246715B2 (ja) * 2009-01-27 2013-07-24 独立行政法人科学技術振興機構 蛋白質架橋阻害剤およびその用途
WO2010144102A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, On Behalf Of U.S. Army Medical Research And Material Command Pentafluorosulfanyl analogs of mefloquine
ES2576491T3 (es) 2012-04-27 2016-07-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
MX358506B (es) 2012-04-27 2018-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina antibacterianos.
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
PE20150778A1 (es) 2012-10-16 2015-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de ror-gamma-t
WO2014062667A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
US9642858B2 (en) 2012-10-30 2017-05-09 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Use of resazurin, or analogs thereof, for antibacterial therapy
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
AU2014334619A1 (en) 2013-10-15 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
ES2742843T3 (es) 2013-10-15 2020-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t
ES2739621T3 (es) 2013-10-15 2020-02-03 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de alcohol secundario de ROR Gamma T de tipo quinolinilo
GB201904796D0 (en) * 2019-04-04 2019-05-22 Univ Sheffield Antimicrobial agent
AR121683A1 (es) * 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-heteroarilalquil-2-(heterociclil y heterociclilmetil)acetamida como agonistas de sstr4
AR121682A1 (es) * 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-(heterociclil y heterociclilalquil)-3-bencilpiridin-2-amina como agonistas de sstr4

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006047A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial quinolinyl-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkanol derivatives
WO2000078748A1 (en) * 1999-06-21 2000-12-28 Smithkline Beecham P.L.C. Quinoline derivatives as antibacterials
WO2001007432A2 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine derivatives as antibacterials
WO2004089947A2 (de) * 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem Ag Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
WO2005070430A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376670B1 (en) * 1997-06-19 2002-04-23 Sepracor Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
GB0101577D0 (en) * 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
AR040336A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
DK2301544T3 (da) * 2002-07-25 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinderivater som mellemprodukter til mykobakterielle inhibitorer
CA2500320A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-29 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Novel compounds with antibacterial activity
US7928104B2 (en) * 2003-11-20 2011-04-19 Dominique Jean-Pierre Mabire 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
CN1890224B (zh) * 2003-12-05 2011-06-08 詹森药业有限公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的6-取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
JO2952B1 (en) 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006047A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial quinolinyl-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkanol derivatives
WO2000078748A1 (en) * 1999-06-21 2000-12-28 Smithkline Beecham P.L.C. Quinoline derivatives as antibacterials
WO2001007432A2 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine derivatives as antibacterials
WO2004089947A2 (de) * 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem Ag Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
WO2005070430A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
NO20063748L (no) * 2004-01-23 2006-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Kinolinderivater og anvendelse derav som mykobakterielle inhibitorer

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007014940A8 (en) 2007-07-05
NO20080955L (no) 2008-02-25
HRP20131116T1 (hr) 2013-12-20
SI1912647T1 (sl) 2014-01-31
NZ565283A (en) 2011-07-29
WO2007014940A2 (en) 2007-02-08
MX2008001602A (es) 2008-02-19
JP2009503024A (ja) 2009-01-29
BRPI0614524B1 (pt) 2020-05-19
WO2007014940A3 (en) 2007-03-29
HK1124233A1 (en) 2009-07-10
EA200800501A1 (ru) 2008-10-30
PT1912647E (pt) 2013-12-05
UA95916C2 (ru) 2011-09-26
US8017606B2 (en) 2011-09-13
ZA200801108B (en) 2009-05-27
BRPI0614524B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0614524A2 (pt) 2011-04-05
CA2615901C (en) 2014-06-03
CY1114908T1 (el) 2016-12-14
ES2437575T3 (es) 2014-01-13
CN101277695A (zh) 2008-10-01
PL1912647T3 (pl) 2014-02-28
EA014832B1 (ru) 2011-02-28
KR20080038380A (ko) 2008-05-06
RS53065B (en) 2014-04-30
EP1912647B1 (en) 2013-09-11
KR101337237B1 (ko) 2013-12-06
US20080255116A1 (en) 2008-10-16
IL189141A0 (en) 2008-08-07
MY148241A (en) 2013-03-29
AU2006274879A1 (en) 2007-02-08
TW200744594A (en) 2007-12-16
DK1912647T3 (da) 2013-12-02
CA2615901A1 (en) 2007-02-08
JO2952B1 (en) 2016-03-15
AR054889A1 (es) 2007-07-25
JP5410753B2 (ja) 2014-02-05
CN101277695B (zh) 2011-12-14
IL189141A (en) 2015-10-29
AU2006274879B2 (en) 2013-01-10
EP1912647A2 (en) 2008-04-23
TWI381839B (zh) 2013-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341247B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO341242B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO340352B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO341983B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
NO341795B1 (no) Antibakterielle kinolinderivater
NO341285B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO342328B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO342701B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO341283B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees