TWI381839B - 作為抗菌劑之喹啉衍生物（二） - Google Patents

作為抗菌劑之喹啉衍生物（二） Download PDF

Info

Publication number
TWI381839B
TWI381839B TW095128223A TW95128223A TWI381839B TW I381839 B TWI381839 B TW I381839B TW 095128223 A TW095128223 A TW 095128223A TW 95128223 A TW95128223 A TW 95128223A TW I381839 B TWI381839 B TW I381839B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
formula
compound
het
Prior art date
Application number
TW095128223A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200744594A (en
Inventor
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Jerome Emile Georges Guillemont
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
David Francis Alain Lancois
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35768940&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI381839(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of TW200744594A publication Critical patent/TW200744594A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI381839B publication Critical patent/TWI381839B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

作為抗菌劑之喹啉衍生物(二)
本發明乃有關使用喹啉衍生物製造藥劑以治療細菌感染之用途。
對第一線抗生素藥劑之抗藥性為新興問題。一些重要實例包括青黴素抗藥性肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、抗萬古黴素(vancomycin)抗藥性腸球菌、甲氧西林(methicillin)抗藥性金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗藥性沙門氏菌。
抗生素藥劑抗藥性之後果相當嚴重。由抗藥性微生物引致之感染對治療失去反應能力，造成長期生病及較大死亡風險。治療失靈亦導致長期傳染性，使得住在社區內之受感染民眾人數增加，因而使一般民眾暴露於罹患抗藥性菌株感染之風險。醫院為抗微生物製劑抗藥性問題遍及全球之關鍵因素。高度易感染病患、密集且長期使用抗微生物製劑、及交叉感染之組合已導使產生高度抗藥性細菌病原之感染。
以抗微生物製劑自行用藥為促成抗藥性之另一重要因素。抗微生物製劑之自行用藥可能並非必要，常造成不適當用藥，或可能未含適量活性藥物。
建議療法之病患順從性為另一重要問題。病患 忘記用藥、感覺病況較好時中斷其治療、或者可能無力負擔完整療程，因而為微生物製造順應而非被殺死之理想環境。
由於對多種抗生素出現抗藥性，醫師們正面臨無有效療法之諸多感染；此等感染之發病、死亡率、及財政上之花費為全世界保健體系造成與日俱增之負擔。
因此，業界對於治療細菌感染(尤其是治療由抗藥性菌株引致的感染)之新穎化合物有強烈需求。
經取代之喹啉類已於美國專利案5,965,572中被揭示用以治療許多抗生素抗藥性感染，及於WO 00/34265中被揭示用以抑制細菌性微生物之生長。
WO 2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430與WO2005/075428揭示經取代之喹啉衍生物具有對抗分支桿菌，特別是對抗結合桿菌(Mycobacterium tuberculosis)。彼等經取代之喹啉衍生物之一特定化合物見述於Science(2005),307,223-227。
彼等公告案無任何一者揭示根據本發明之經取代之喹啉衍生物之用途。
發明概述
本發明乃有關使用化合物製造藥劑以治療細菌 感染之用途，該化合物為具下式(Ia)或(Ib)之化合物 其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其四級胺鹽、其立體異構物型、其互變異構物型或其N-氧化物型，式中：R1 為氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p 為等於1、2或3之整數；R2 為氫、烷基、羥基、巰基、視需要被胺基或單或二(烷基)胺基或具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等於1或2之整數及點線代表視需要之鍵)取代之烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)胺基(其中烷基可視需要被一或兩個各自獨立 地選自烷氧基、Ar、Het、嗎啉基或2-酮基吡咯啶基之取代基取代)、Ar、Het或具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等於1或2之整數及點線代表視需要之鍵)；R3 為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q 為等於零、1、2、3或4之整數；X 為直接鍵或CH2；R4與R5各自獨立地為氫、烷基或苄基；或R4與R5一起包括與其連接的N可形成選自下述組群之基團：吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、***基、六氫吡啶基、吡啶基、六氫吡基、咪唑啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、嗎啉基與硫代嗎啉基，各該等環視需要被烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、胺基、單-或二烷胺基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或嘧啶基取代；R6 為氫或具式之基團(式中s為等於零、1、2、3或4之整數；r為等於1、2、3、4或5之整數；R11為氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、 烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或兩個鄰位R11基團可一起和與其連接之苯環一起形成萘基；R7 為氫、烷基、Ar或Het；R8 為氫或烷基；R9 為酮基；或R8與R9一起形成基團-CH=CH-N=；R10 為氫、烷基、羥基、胺羰基、單-或二(烷基)胺羰基、Ar、Het、被一或兩個Het取代之烷基、被一或兩個Ar取代之烷基、Het-C(=O)-、Ar-C(=O)-；烷基 為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團；或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；或為連接於具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中各碳原子可視需要被羥基、烷氧基或酮基取代；Ar 為選自苯基、萘基、苊基(acenaphthyl)、四氫萘基之同素環，各者視需要被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自下述組群：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵基烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、胺羰基、嗎啉基與單-或二烷胺基羰基； Het 為選自下述組群之單環雜環：N-苯氧六氫吡啶基、六氫吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、***基、吡啶基、嘧啶基、吡基與嗒基；或為選自下述組群之雙環雜環：喹啉基、異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二英基(dioxinyl)或苯并[1,3]二環戊烯基；各單環與雙環雜環可視需要於碳原子上被1、2或3個獨立地選自鹵基、羥基、烷基或烷氧基之取代基取代；鹵基 為選自氟、氯、溴與碘基之取代基及鹵烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團、或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團、或連接於具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中一或多個碳原子被一或多個鹵原子取代；惟當R7為氫時，則基團亦可位於喹啉環之 位置4；及該細菌感染不為分支桿菌感染。
本發明亦有關治療哺乳動物，特別是溫血哺乳動物，更特別是人類，之細菌感染(惟該細菌感染不為分支桿菌細菌感染)之方法，該方法包括投與該哺乳動物有效量之本發明化合物。
根據式(Ia)與式(Ib)之化合物互相關連，例如，根據式(Ib)中R8等於酮基之化合物與根據式(Ia)中R2等於羥基之化合物具互變異構對等性(酮基-烯醇互變異構性)。
詳細說明
於本申請案之架構中，烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團；或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；或為連接於具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中各碳原子可視需要被羥基、烷氧基或酮基取代。較佳為，烷基係甲基、乙基或環己基甲基。
前文或後文所用所有界定中之烷基之引人關注之具體實例為C1-6烷基，其代表具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團，舉例而言如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基、己基等。較佳之亞組C1-6烷基為C1-4烷基，其代表具有1至4個碳 原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團，舉例而言如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基等。
於本申請案之架構中，Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基之同素環，各者視需要被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自下述組群：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵基烷氧基、羧基、烷氧羰基、胺羰基、嗎啉基與單-或二烷胺基羰基。較佳為，Ar係萘基或苯基，各者視需要被1或2個鹵基取代基取代。
於本申請案之架構中，Het為選自下述組群之單環雜環：N-苯氧六氫吡啶基、六氫吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基與嗒基；或為選自下述組群之雙環雜環：喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二英基或苯并[1,3]二環戊烯基；各單環與雙環雜環可視需要於碳原子上被1、2或3個獨立地選自鹵基、羥基、烷基或烷氧基之取代基取代。較佳為，Het係噻吩基、呋喃基或吡啶基；最佳為，Het係呋喃基。
於本申請案之架構中，鹵基為選自氟、氯、溴 與碘基之取代基及鹵烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團，或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團，或連接於具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中一或多個碳原子被一或多個鹵原子取代。較佳為，鹵基係溴、氟或氯基及鹵烷基係多鹵基C1-6烷基，其係界定為單-或多鹵基取代之C1-6烷基，例如，被一或多個氟原子取代之甲基，如，二氟甲基或三氟甲基、1,1-二氟-乙基等。於鹵烷基或多鹵基C1-6烷基之界定中，當一個以上鹵原子連接於烷基時，彼等可相同或不同。
於本申請案之架構中，式(Ia)或(Ib)化合物之喹啉環編號如下： 基團亦可位於喹啉環之任何可用位置。
於Het之界定中，意欲包含彼等雜環之所有可能之異構物型，例如，吡咯基包括1H-吡咯基與2H-吡咯基。
如未另行指明，則前文或後文所述式(Ia)或(Ib)化合物諸取代基(見例如R3)之界定中所列之Ar或 Het可經由任何適當之環碳或雜原子連接於式(Ia)或(Ib)分子之其餘部分。因此，例如，當Het為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。
從諸取代基拉入環系之線條表示該鍵結可與任何適當環原子連接。
醫藥上可接受之酸加成鹽係界定為包括根據式(Ia)或(Ib)化合物可形成之具治療活性之無毒酸加成鹽型。該酸加成鹽可藉由以適當酸例如無機酸如氫鹵酸(特別是鹽酸、氫溴酸)、硫酸、硝酸與磷酸；有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸與雙羥萘酸等處理根據式(Ia)或(Ib)化合物之鹼型而製得。
含酸性質子之根據式(Ia)或(Ib)之化合物亦可利用以適當有機及無機鹼處理，轉化成其具治療活性之無毒鹼加成鹽型。適當鹼鹽型包括，例如，銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽，特別是鋰、鈉、鉀、鎂與鈣鹽；與有機鹼[例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-還原葡萄糖胺、水巴明(hybramine)等鹽]形成之鹽；及與胺基酸(例如精胺酸與離胺酸)形成之鹽。
相反地，利用以適當鹼或酸處理，可將該等酸或鹼鹽型轉化為游離型。
於本申請案架構中所用之加成鹽一詞亦包括根據式(Ia)或(Ib)化合物以及其鹽可形成之溶劑合物，此等溶劑合物為，例如，水合物及醇合物。
前文所用之「四級胺」一詞界定式(I)化合物利用式(I)化合物的鹼性氮與適當季鹼化劑(例如，視需要經取代之烷基鹵化物、芳烷基鹵化物、烷羰基鹵化物、Ar羰基鹵化物、Het烷基鹵化物或Het羰基鹵化物，例如甲基碘或苄基碘)間之反應能形成之四級銨鹽。較佳為，Het代表選自呋喃基或噻吩基之單環雜環；或選自苯并呋喃基或苯并噻吩基之雙環雜環；各單環與雙環雜環可視需要被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵基、烷基與Ar。較佳為，該季鹼化劑係烷基鹵化物。亦可使用具有良好釋離基團之其他反應試劑，例如烷基三氟甲磺酸酯類、烷基甲磺酸酯類、及烷基對甲苯磺酸酯類。四級銨具有帶正電之氮。醫藥上可接受之抗衡離子包括氯基、溴基、碘基、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根。較佳為，該抗衡離子係碘基。可使用離子交換樹脂將選擇之抗衡離子引入。
式(Ia)或(Ib)化合物及一些中間體化合物於其結構中總是具有至少一個立體發生中心，而導致形成至少2個立體異構性不同之結構。
本文所用之「立體化學異構物型」一詞界定式 (Ia)或(Ib)化合物可具有之所有可能之異構物型。除非另外提及或指示，否則化合物之化學名稱代表所有可能立體化學異構型之混合物，該混合物含有基礎分子結構之所有非鏡像異構物與鏡像異構物。詳言之，立體發生中心可具有R-或S-組態；二價環狀(部分)飽和基團上之諸取代基可具有順式-或反式-組態。式(Ia)或(Ib)化合物之立體化學異構物型明顯地意欲涵蓋於本發明範圍之內。
根據CAS命名慣例，當分子中出現已知絕對組態的兩個立體發生中心時，則指定編號最小之對掌中心(基準中心)使用R或S敘述符號(根據Cahn-Ingold-Prelog順序規則)。第二個立體發生中心之組態使用相對敘述符號[R*,R*]或[R*,S*]表示，其中一直係以R*具體指明基準中心，[R*,R*]表示具有相同對掌性之中心，[R*,S*]則表示對掌性不同之中心。例如，若分子中編號最小之對掌中心具有S組態而第二個中心為R，則其立體敘述符號將標明為S-[R*,S*]。若係使用”α”與”β”：於編號最小的環系之不對稱碳原子上最優先取代基的位置總是任意地在由該環系決定的平均平面之”α”位置；該環系中其他不對稱碳原子上最優先取代基的位置相對於該基準原子上最優先取代基的位置，若係在由該環系決定的平均平面之同側，則命名為”α”，若係在由該環系決定的平均平面之另一側，則命名 為”β”。
當指明特定立體構型時，此係意指該形式實質上不含，亦即聯想為小於50%，較佳為小於20%，更佳為小於10%，又更佳為小於5%，進一步較佳為小於2%及最佳為小於1%其他異構物。因此，當式(Ia)或(Ib)化合物例如具體指明為呈(S)時，此意指該化合物實質上不含(R)異構物。
式(Ia)或(Ib)化合物可呈鏡像異構物之消旋混合物型予以合成，再依據技藝已知之解析程序彼此分離。式(Ia)或(Ib)之消旋化合物可利用與適當對掌酸反應，轉化為對應之非鏡像異構物鹽型。接著，將該非鏡像異構物鹽型，例如，藉由選擇或分級結晶法分離，利用鹼使其釋出鏡像異構物。分離式(Ia)或(Ib)化合物之鏡像異構物型之替代方法包括使用對掌靜止相之液相層析法。該等純立體化學異構物型亦可衍生自純立體化學異構物型之適當起始物質，只要反應之發生具立體專一性即可。較佳為，若需要專一性立體異構物，則可利用具立體專一性之製備方法合成該化合物；彼等方法係有利地使用純鏡像異構型之起始物質。
式(Ia)或(Ib)化合物之互變異構物型意欲包括其中例如烯醇基被轉化為酮基(酮基-烯醇互變異構性)之彼等式(Ia)或(Ib)化合物。
根據式(Ia)或(Ib)化合物之N-氧化物型意欲包 括其一或數個氮原子被氧化成所謂N-氧化物(特別是其中胺基團之氮被氧化之彼等N-氧化物)之式(Ia)或(Ib)化合物。
本發明亦涵蓋根據本發明具藥理活性的化合物之衍生化合物(通常稱為「前驅藥物」)，其於活體內降解獲得根據本發明之化合物。前驅藥物相較於其降解獲得之化合物，通常(惟並非總是如此)對標的受體之效力較低。在所需化合物具有使其投與困難或無效之化學或物理性質時，前驅藥物特別有用。例如，所需化合物可能僅微溶，難以通過黏膜上皮遞送，或可能具有不為所欲之短的血漿半衰期。有關前驅藥物之進一步討論見述於Stella,V.J.et al.,“Prodrugs”,Drug Delivery Systems,1985,pp.112-176及Drugs,1985,29,pp.455-473。
根據本發明之具藥理活性的化合物之前驅藥物型通常具有被酯化或醯胺化之酸基之根據式(Ia)或(Ib)之化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體化學異構物型、其互變異構物型及其N-氧化物型。涵蓋於該等酯化酸基者為具式-COORX之基團，其中RX為C1-6烷基、苯基、苄基或下列基團之一： 醯胺化之基團包括具式-CONRyRz之基團，其中Ry為H、C1-6烷基、苯基或苄基及Rz為-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。
具有胺基之根據本發明之化合物可以酮或醛例如甲醛衍生化，形成曼尼希鹼(Mannich base)。此鹼於水性溶液中依一級動力學原理水解。
下文所用之「式(Ia)或(Ib)化合物」一詞亦意欲包含其N-氧化物型、其鹽、其四級胺、其互變異構物型或其立體異構物型。其中特別引人關注者為具有純立體異構物性之式(Ia)或(Ib)化合物。
本發明引人關注之具體實例係有關彼等式(Ia)或(Ib)化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其四級胺、其立體異構物型、其互變異構物型及其N-氧化物型，其中R1 為氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p 為等於1、2或3之整數；R2 為氫、烷基、羥基、巰基、視需要被胺基或單或二(烷基)胺基或具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等於1或2之整數及點線代表視需要之鍵)取代之烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基) 胺基(其中烷基可視需要被一或兩個各自獨立地選自烷氧基、Ar、Het、嗎啉基或2-酮基吡咯啶基之取代基取代)、Het或具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等於1或2之整數及點線代表視需要之鍵)；R3 為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q 為等於零、1、2、3或4之整數；X 為直接鍵；R4與R5各自獨立地為氫、烷基或苄基；或R4與R5一起包括與其連接的N可形成選自下述組群之基團：吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、***基、六氫吡啶基、吡啶基、六氫吡基、咪唑啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、嗎啉基與硫代嗎啉基，各該等環視需要被烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、胺基、單-或二烷胺基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基與嘧啶基取代；R6 為具式之基團(式中s為等於零、1、2、 3或4之整數；r為等於1、2、3、4或5之整數；R11為氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或兩個鄰位R11基團可一起，和與其連接之苯環一起形成萘基；R7 為氫、烷基、Ar或Het；R8 為氫或烷基；R9 為酮基；或R8與R9一起形成基團-CH=CH-N=；R10 為氫、烷基、胺羰基、單-或二(烷基)胺羰基、Ar、Het、被一或兩個Het取代之烷基、被一或兩個Ar取代之烷基、Het-C(=O)-；烷基 為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團；或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；或為連接於具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中各碳原子可視需要被羥基、烷氧基或酮基取代；Ar 為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基之同素環，各者視需要被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自下述組群：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵基烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷羰 基、胺羰基、嗎啉基與單-或二烷胺基羰基；Het 為選自下述組群之單環雜環：N-苯氧六氫吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、***基、吡啶基、嘧啶基、吡基與嗒基；或為選自下述組群之雙環雜環：喹啉基、喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二英基或苯并[1,3]二環戊烯基；各單環與雙環雜環可視需要於碳原子上被1、2或3個獨立地選自鹵基、羥基、烷基或烷氧基之取代基取代；鹵基 為選自氟、氯、溴與碘基之取代基及鹵烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團、或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團、或連接於具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中一或多個碳原子被一或多個鹵原子取代。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中R11 為氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或 二(Ar)烷基者。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中當R6不為氫時，則R7為氫及當R7不為氫時，則R6為氫者。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中R6不為氫且R7為氫者。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中R7不為氫且R6為氫者。
較佳為，本發明係有關式(Ia)及(Ib)化合物中：R1 為氫、鹵基、氰基、Ar、Het、烷基、與烷氧基；p 為等於1、2或3之整數；R2 為氫、烷基、羥基、視需要被胺基或單或二(烷基)胺基或具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等於1或2之整數及點線代表視需要之鍵)取代之烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)胺基、Ar、Het或具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等於1 或2之整數及點線代表視需要之鍵)；R3 為烷基、Ar、Ar-烷基或Het；q 為等於零、1、2、或3之整數；X 為直接鍵或CH2；R4與R5各自獨立地為氫、烷基或苄基；或R4與R5一起包括與其連接的N可形成選自下述組群之基團：吡咯啶基、咪唑基、***基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡基、嗎啉基與硫代嗎啉基，彼等視需要被烷基與嘧啶基取代；R6 為氫或具式之基團(式中s為等於零、1、2、3或4之整數；r為等於1、2、3、4或5之整數；R11為氫、鹵基、或烷基；或兩個鄰位R11基團可一起，和與其連接之苯環一起形成萘基；R11較佳為氫、鹵基、或烷基；r 為等於1之整數；R7 為氫或Ar；R8 為氫或烷基；R9 為酮基；或R8與R9一起形成基團-CH=CH-N=；烷基 為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團；或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴 基團；或為連接於具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中各碳原子可視需要被羥基取代；Ar 為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基之同素環，各者視需要被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自下述組群：鹵基、鹵烷基、氰基、烷氧基與嗎啉基；Het 為選自下述組群之單環雜環：N-苯氧六氫吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、***基、吡啶基、嘧啶基、吡基與嗒基；或為選自下述組群之雙環雜環：喹啉基、異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二英基或苯并[1,3]二環戊烯基；各單環與雙環雜環可視需要於碳原子上被1、2或3個選自鹵基、羥基、烷基或烷氧基之取代基取代；鹵基 為選自氟、氯與溴基之取代基及鹵烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團、或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴 基團、或連接於具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中一或多個碳原子被一或多個鹵原子取代者。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中R1為氫、鹵基、Ar、Het、烷基或烷氧基；更佳為，R1為氫、鹵基、烷基或Het；又更特別是R1為氫、鹵基或Het；最佳為，R1為鹵基，特別是溴基者。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中p等於1者。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中R2為氫、烷基、視需要被胺基或單或二(烷基)胺基或具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等於1或2之整數及點線代表視需要之鍵)取代之烷氧基、單或二(烷基)胺基(其中烷基可視需要被一或兩個各自獨立地選自烷氧基或Ar之取代基取代)、Ar、Het或具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等於1或2之整數及點線代表視需要之鍵)者。更佳為，R2 為烷氧基、Het、Ar、烷基、單或二(烷基)胺基(其中烷基可視需要被一或兩個各自獨立地選自烷氧基或Ar之取代基取代)、具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、N-R10及t為等於1或2之整數)、視需要被胺基或單或二(烷基)胺基或具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、N-R10及t為等於1或2之整數)取代之烷氧基。又更佳為，R2為烷氧基、Het、Ar、單或二(烷基)胺基(其中烷基可視需要被一或兩個Ar取代基取代)、具式之基團(式中Z為N-R10，t為等於2之整數)、視需要被胺基或單或二(烷基)胺基或具式之基團(式中Z為CH2及t為等於2之整數)取代之烷氧基。最佳為，R2為烷氧基(例甲氧基)、Het或具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、N-R10及t為1或2)；特別是，R2為烷氧基。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中R3為萘基、苯基或Het，各者視需要被1或2個取代基取代，該取代基較佳為鹵基或鹵烷基，最佳為 鹵基。更佳為，R3為萘基、苯基、3,5-二鹵苯基、1,6-二鹵苯基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基。又更佳為R3為萘基、苯基、3,5-二鹵苯基、噻吩基、呋喃基或苯并呋喃基。最佳為，R3為視需要經取代之苯基，例如3,5-二鹵苯基、或萘基。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中q等於零、1或2者。更佳為，q等於1。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中R4與R5各自獨立地為氫或烷基，更佳為氫、甲基或乙基，最佳為甲基者。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中R4與R5一起包括與其連接的N，形成選自下述組群之基團：咪唑基、***基、六氫吡啶基、六氫吡基與硫代嗎啉基，各者視需要被烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基或烷硫基烷基取代，較佳為被烷基取代，最佳為被甲基或乙基取代者。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中 R6為氫或具式之基團(式中s為等於零、1或2之整數，較佳為零或1；r為等於1或2之整數，較佳為1；及R11為氫、鹵基、或烷基，較佳為氫或烷基者。更佳為，R6為具式之基團。最佳為，R6為苄基或苯基。較佳為r為1及R11為氫。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中R7為氫、烷基或Ar；更佳為氫或Ar，特別是氫或苯基；最佳為R7為氫者。
僅就根據(Ib)之化合物而言，較佳為，如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ib)化合物或其任何亞組中R8為烷基或氫，較佳為氫，及R9為氧者。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中R10為氫、烷基、羥基、被一或兩個Het取代之烷基、被一或兩個Ar取代之烷基、Het-C(=O)-；較佳為，R10為烷基或Ar；更佳為，R10為羥基、Het、被一或兩個Het取代之烷基、被一或兩個Ar取代之烷基者。
較佳為，如前文所述為引人關注之具體實例之 本發明化合物或其任何亞組係根據式(Ia)之化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其四級胺、其立體異構物型、其互變異構物型或其N-氧化物型。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中X為直接鍵者。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中X為CH2者。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中當R2為Het時，R3不為未經取代之苯基者。
較佳為，本發明係有關如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組中基團係位於位置4、5或8，特別是位置8者。
引人關注之化合物群為根據式(Ia)或(Ib)[較佳為(Ia)]之彼等化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其四級胺、其立體異構物型、其互變異構物型及其N-氧化物型，其中R1為氫、鹵基、Ar、烷 基或烷氧基；p=1；R2為氫、烷氧基或烷硫基；R3為萘基、苯基或噻吩基，各者視需要被1或2個選自鹵基與鹵烷基之取代基取代；q=0、1、2或3；R4與R5自獨立地為氫或烷基或R4與R5一起包括與其連接的N形成選自下述組群之基團：咪唑基、***基、六氫吡啶基、六氫吡基與硫代嗎啉基；R6為氫、烷基或鹵基；r等於1及R7為氫。
亦引人關注之化合物群為根據式(Ia)或(Ib)[較佳為(Ia)]之彼等化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其四級胺、其立體異構物型、其互變異構物型及其N-氧化物型，其中R1為氫、鹵基、烷基或Het，Het較佳為吡啶基；R2為烷基、視需要被胺基或單或二(烷基)胺基或具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、N-R10，較佳為Z為CH2，t為等於1或2之整數，及R10為氫、烷基、羥基、被一或兩個Het取代之烷基、被一或兩個Ar取代之烷基、Het-C(=O)-，較佳為R10為氫)取代之烷氧基、Ar、Het、具式之基團[式中Z為CH2、CH-R10、O、N-R10，t為等於1或2之整數，其中R10為氫、烷基、羥基、被一或兩個Het取代之烷基、被一或兩個Ar取代之烷基、Het-C(=O)-]；R3為Ar(較佳為苯基或萘基)或Het(較佳為噻吩基、呋喃 基、吡啶基、苯并呋喃基)，各該Ar或Het視需要被1或2個取代基取代，該取代基較佳為鹵基；R4與R5各為烷基，較佳為甲基；R6為氫、苯基、苄基或4-甲基苄基；R7為氫或苯基；R8為氫；R9為酮基。特別是，根據式(Ia)或(Ib)[較佳為(Ia)]之化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其四級胺、其立體異構物型、其互變異構物型及其N-氧化物型，其中R1為氫、鹵基或Het，Het較佳為吡啶基；R2為視需要被單或二(烷基)胺基或具式之基團(式中Z為CH2，t為等於2之整數)取代之烷氧基、單或二(烷基)胺基(其中烷基視需要被一或二個Ar取代)、具式之基團(式中Z為N-R10，t為等於2之整數)、或Het；R3為Ar(較佳為苯基或萘基)或Het(較佳為噻吩基、呋喃基、或苯并呋喃基)，各該Ar或Het視需要被1或2個取代基取代，該取代基較佳為鹵基；R4與R5各為烷基，較佳為甲基；R6為氫、苯基或苄基，特別是苯基或苄基；R7為氫。
引人關注之具體實例為使用如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組製備藥劑以治療革蘭氏陽性及/或革蘭氏陰性細菌感染之用途。
引人關注之具體實例為使用如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組製備藥劑以治療革蘭氏陽性細菌感染之用途。
引人關注之具體實例為使用如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組製備藥劑以治療革蘭氏陰性細菌感染之用途。
引人關注之具體實例為使用如前文所述為引人關注之具體實例之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亞組製備藥劑以治療細菌感染之用途，其中該式(Ia)或(Ib)化合物具有對抗至少一種細菌(特別是革蘭氏陽性細菌)之<10微升/毫升，更佳為<5微升/毫升，之IC90值；該IC90值係如下文所述進行測定。
本發明之較佳化合物為如下文實驗部分所述之化合物64、8、46、12、10、24、9、13、22、33、20、65、19、59、54、26、66、67、49、48、70、71、21、6、45、2、5、4、1、3、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其四級胺、其立體異構物型、其互變異構物型或其N-氧化物型。
本發明亦有關下述化合物： 其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其四級胺、其立體異構物型、其互變異構物型或其N-氧化物型。
一般而言，病原細菌可分類為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原菌。同時具有對抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性病原菌活性之抗生素化合物通常被視為具有寬譜活性。本發明化合物被認為具有對抗革蘭氏陽性及/或革蘭氏陰性病原菌之活性。特別是，本發明化合物具有對抗至少一種革蘭氏陽性細菌，較佳為對抗數種革蘭氏陽性細菌，更佳為對抗一或多種革蘭氏陽性細菌及/或一或多種革蘭氏陰性細菌之活性。式(II)中間產物中W1代表鹵基者，亦具有抗菌活性。
本發明化合物具有殺菌或制菌活性。
革蘭氏陽性與革蘭氏陰性嗜氧及厭氧細菌之實例包括葡萄球菌，例如金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；腸球菌，例如糞腸球菌(Enterococcus faecalis)；鏈球菌，例如肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae)、轉糖鏈球菌(S.mutans)、化膿性鏈球菌(S.pyogens)；桿菌，例如枯草桿菌(Bacillus subtilis)；李斯特菌，例如單核球增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)；嗜血桿菌，例如流行性感冒嗜血桿菌(Haemophilus influenza)；莫拉氏菌，例如卡它氏莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)；假單胞菌，例如綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)；及埃希氏菌(Escherichia)，例如大腸桿菌。革蘭氏陽性病原菌，舉例而言以葡萄球菌、腸球菌與鏈球菌特別重要，因為抗藥性菌株之發展一旦確立，即難以治療且難以自例如醫院環境根除。此等菌株之實例為甲氧西林抗藥性金黃葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林抗藥性凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、青黴素抗藥性肺炎鏈球菌及多重抗藥性糞腸球菌。
本發明化合物亦顯示對抗抗藥性細菌菌株之活性。
本發明化合物尤其具有對抗金黃葡萄球菌，包括抗藥性金黃葡萄球菌舉例而言如甲氧西林抗藥性金黃葡萄球菌(MRSA)、及肺炎鏈球菌之活性。
特別是，本發明化合物對於其生存能力取決於F1F0 ATP合成酶之適當作用之彼等細菌具有活性。於不擬拘泥於任何理論下，一般教示本發明化合物展現抑制F1F0 ATP合成酶，特別是抑制F1F0 ATP合成酶之F0複合體，更特別是抑制F1F0 ATP合成酶F0複合體之次單元c之活性，導使藉由耗盡細菌之細胞ATP量而殺害細菌。
前文或後文中，每當提及化合物可治療細菌感染時，係意指該化合物可治療一或多種細菌菌株之感染。
前文或後文中，每當提及細菌感染不為分支桿菌感染時，係意指該細菌感染不為一或多種分支桿菌菌株之感染。
如熟習此項技藝人士所悉知，投與本發明化合物之確實劑量與頻率取決於所用式(Ia)或(Ib)特定化合物、所治療之特定症狀、所治療症狀的嚴重性、該特定病患的年齡、體重、性別、飲食、投與時間與一般身體狀況、投與方式以及病患可能服用的其他藥物。再者，明顯易知地，該有效日劑量視治療對象的反應及/或視開列本發明化合物的醫師之評估而可增加或減少。
本發明化合物可呈視需要在醫藥上可接受載劑中之醫藥上可接受之形式投與。彼等化合物及含彼等化合物之組成物可利用例如區域性、局部或全身性等途徑投與。全身性投與包括將化合物引入身體組織內之任何方法，例如經腦脊髓膜內、硬腦(脊)膜外、肌內、經皮膚、靜脈內、腹膜內、皮下、舌下、直腸及經口投與。欲投與抗菌劑之特定劑量， 以及治療持續時間，可依需要調整。
可利用本發明化合物治療之細菌感染包括，例如，中樞神經系感染、外耳感染、中耳感染(例如急性中耳炎)、顱竇感染、眼感染、口腔感染(例如牙齒、牙齦及黏膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃腸感染、婦科感染、敗血症、骨骼與關節感染、皮膚與皮膚構造感染、細菌性心內膜炎、灼傷、外科手術之抗菌預防、及抑制免疫力病患(例如癌症化療病患、或器官移植病患)之抗菌預防。
既知式(Ia)或(Ib)化合物具有對抗細菌感染之活性，本發明化合物可與其他抗菌劑組合，以有效對抗細菌感染。
因此，本發明亦有關(a)式(Ia)或(Ib)化合物、與(b)一或多種其他抗菌劑之組合物，惟該一或多種其他抗菌劑不為抗分支桿菌劑。
本發明亦有關作為醫藥劑用途之(a)式(Ia)或(Ib)化合物、與(b)一或多種其他抗菌劑之組合物，惟該一或多種其他抗菌劑不為抗分支桿菌劑。
本發明亦包括一種醫藥組成物，其含有醫藥上可接受之載劑及作為活性成分之治療有效量之(a)式(Ia)或(Ib)化合物、與(b)一或多種其他抗菌劑，惟該一或多種其他抗菌劑不為抗分支桿菌劑。
本發明亦有關使用如上文界定之組合物或醫藥 組成物治療細菌感染之用途。
本發明醫藥組成物可具有供投與目的之各種醫藥形式。可引用之適當組成物為一般供全身性投與藥物用之所有組成物。製備本發明醫藥組成物時，可將有效量之作為活性成分之特定化合物(視需要呈加成鹽型)與醫藥上可接受之載劑密切摻合，該載劑視投與所需製劑形式而異，可有多種形式。彼等醫藥組成物係符合所需地呈適用於特別是經口或利用非經腸注射投與之單位劑量型。舉例而言，於製備呈口服劑量型之組成物時，任何常用醫藥介質均可使用，例如，於口服液體製劑例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液及溶液情形下之水、二醇類、油類、醇類等；或於粉劑、丸劑、膠囊及錠劑情形下之固體載劑例如澱粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。錠劑與膠囊由於容易投與而代表最有利之口服單位劑量型，此時，明顯地係使用固體醫藥載劑。非經腸組成物之載劑通常包括至少大部分的無菌水，惟亦可包含其他組成以，例如，幫助溶解。注射用溶液，例如，可使用包括食鹽溶液、葡萄糖溶液或食鹽與葡萄糖溶液混合物之載劑而製備。也可製備注射用懸浮液，此時，可使用適當液體載劑、懸浮劑等。亦包括於使用前才轉化為液體型製劑之固體型製劑。
視投與方式而定，醫藥組成物較佳為含有0.05 至99重量%，更佳為0.1至70重量%活性成分，及，1至99.95重量%，更佳為30至99.9重量%醫藥上可接受之載劑，所有百分比均以總組成物計。
組合物中式(Ia)或(Ib)化合物及其他抗菌劑之重量對重量比率可由熟習此項技藝人士決定。如熟習此項技藝人士所悉知，該比率及投與之確實劑量與頻率取決於所用式(Ia)或(Ib)特定化合物與其他抗菌劑、所治療之特定症狀、所治療症狀的嚴重性、該特定病患之年齡、體重、性別、飲食、投與時間與一般身體狀況、投與方式以及病患可能服用的其他藥物。再者，明顯易知地，該有效日劑量視治療對象的反應及/或視開列本發明化合物的醫師之評估而可增加或減少。
式(Ia)或(Ib)化合物與一或多種其他抗菌劑可組合於單一製劑中，或可將其調配於不同製劑中，俾使同時、分開或相繼投與。因此，本發明亦有關一種含有(a)式(Ia)或(Ib)化合物、與(b)一或多種其他抗菌劑(惟該一或多種其他抗菌劑不為抗分支桿菌劑)之產品，其為用於治療細菌感染之供同時、分開或相繼投與之組合製劑。
醫藥組成物可附加地含有此項技藝中已知之多種其他成分，例如，潤滑劑、安定劑、緩衝劑、乳化劑、黏度調控劑、界面活性劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
由於容易投與及劑量之均一性，前述醫藥組成物以調配成劑量單位型特別有利。本文所用之劑量單位型係指呈單位劑量之物理分立單位，各單位含有經計算與所需醫藥載劑結合下，可產生所需治療效果的預定量活性成分。此等劑量單位型之實例為錠劑(包含截痕或包衣錠劑)、膠囊、丸劑、粉包、雙層扁片、栓劑、注射溶液或懸浮液等，及其分離倍數。當然，根據本發明化合物之日劑量視所用化合物、投與方式、期望之治療及所治療之細菌感染而異。
可與式(I)化合物組合之其他抗菌劑為此項技藝中已知之抗菌劑。彼等其他抗菌劑包括β-內醯胺類之抗生素例如天然青黴素類、半合成青黴素類、天然頭孢菌素類、半合成頭孢菌素類、頭黴素類、1-歐沙西芬類(oxacephems)、棒酸類(clavulanic acids)、青黴烯類、碳青黴烯類、諾卡菌素類(nocardicins)、單內醯環類、四環素類、脫水四環素類、蒽環素類；胺基糖類；核苷類例如N-核苷類、C-核苷類、碳環核苷類、保米黴素(blasticidin)S；大環內酯類例如12員環大環內酯類、14員環大環內酯類、16員環大環內酯類；安沙黴素類(ansamycins)；胜肽類例如博來黴素類(bleomycins)、短桿菌素類、多黏菌素類、桿菌肽類、含內酯鍵結之大環胜肽抗生素類、放線菌素類、兩 性黴素、捲曲黴素、偏端黴素、持久殺菌素類、蜜柑黴素、新制癌菌素、史坦多黴素(stendomycin)、紫黴素、純黴素；環己醯亞胺；環絲胺酸；宛氏菌素(variotin)；肉瘤黴素A；新生黴素；灰黃黴素；氯黴素；絲裂黴素；煙曲菌素；孟寧素類(monensins)；硝吡咯菌素；磷黴素；梭鏈孢酸；D-(對羥苯基)甘胺酸；D-苯基甘胺酸；烯雙炔類。
可與本發明式(Ia)或(Ib)化合物組合之特定抗生素類為例如苄基青黴素(鉀、普魯卡因(procaine)、苄星)、苯氧甲基青黴素(鉀)、苯氧乙基青黴素鉀、苯氧丙基青黴素、羧苄青黴素(二鈉、苯基鈉、茚滿基鈉)、磺青黴素、羧基噻吩青黴素二鈉、甲氧西林、西林(oxacillin)鈉、可沙西林(cloxacillin)鈉、二可沙西林、氟氯青黴素、安匹西林(ampicillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌拉西林(piperacillin)鈉、羥胺苄青黴素、胺環己青黴素、海塔西林(hectacillin)、舒巴坦(sulbactam)鈉、鹽酸塔安比西林(talampicillin)、鹽酸胺苄青黴素碳酸酯、匹美西林(pivmecillinam)、頭孢胺苄、氯頭孢菌素、頭孢甘酸、羥胺苄頭孢菌素、頭孢環己烯、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢吡硫鈉、頭孢菌素鈉、氰甲頭孢菌素鈉、西蘇羅錠(cefsulodin)鈉、頭孢菌素II、頭孢三、頭孢哌酮鈉、頭孢羥唑、鹽酸頭孢替安(vefotiam)、頭孢唑啉(cefazolin)鈉、頭孢唑 肟鈉、頭孢噻肟酸(cefotaxime)鈉、鹽酸頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢胺呋肟、羅氏芬(ceftriaxone)鈉、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢替坦(cefotetan)、拉氧頭孢(latamoxef)、棒酸、伊米培南(imipenem)、胺曲南(aztreonam)、四環素、鹽酸氯四環素、脫甲基氯四環素、羥四環素、甲烯土黴素、去氧羥四環素、羅利四環素(rolitetracycline)、二甲胺四環素、鹽酸道諾紅菌素、小紅莓、阿克拉紅菌素(aclarubicin)、硫酸康黴素(kanamycin)、卡那黴素B(bekanamycin)、妥布黴素(tobramycin)、硫酸健大黴素(gentamycin)、達苄黴素(dibekacin)、丁胺卡那黴素、小諾米星(micronomicin)、核糖黴素、硫酸新黴素、硫酸巴龍黴素(paromomycin)、硫酸鏈黴素、雙氫鏈黴素、越黴素A、潮黴素B、安痢黴素(apramycin)、紫蘇黴素(sisomicin)、硫酸耐妥黴素(netilmicin)、鹽酸放線壯觀黴素(spectinomycin)、硫酸阿司米星(astromicin)、有效黴素、春雷黴素、保粒黴素(polyoxin)、殺稻瘟菌素S、紅黴素、伊托酸(estolate)紅黴素、磷酸竹桃黴素、三乙醯竹桃黴素、柱晶白黴素、交沙黴素(josamycin)、螺旋黴素、太樂菌素(tylosin)、依維菌素(ivermectin)、麥迪黴素(midecamycin)、硫酸博來黴素、硫酸培洛黴素(peplomycin)、短桿菌肽S、多黏菌素B、枯草桿菌 素、硫酸黏菌素、黏菌素甲磺酸鈉、恩拉黴素(enramycin)、蜜柑黴素、純黴素、硫酸捲曲黴素、紫黴素、恩維黴素(enviomycin)、萬古黴素(vancomycin)、放線菌素D、新制癌菌素、苯丁抑制素(bestatin)、胃蛋白酶抑制素、孟寧素、拉沙里菌素(lasalocid)、鹽黴素、兩性黴素B、製黴菌素、游黴素(natamycin)、曲古黴素(trichomycin)、光神黴素、林可黴素(lincomycin)、克林黴素(clindamycin)、棕櫚酸鹽酸克林黴素、黃黴素(flavophospholipol)、環絲胺酸、培西洛星(pecilocin)、灰黃黴素、氯黴素、棕櫚酸氯黴素、絲裂黴素C、硝吡咯菌素、磷黴素、梭鏈孢酸、培可黴素(bicozamycin)、泰妙素(tiamulin)、乾蠕孢菌素。
製法概述
根據本發明之化合物通常可利用一連串步驟予以製備，各該步驟為熟習此項技藝人士所悉知。
式(Ia)化合物中R2代表烷氧基、具式之基團(式中t與Z如上文所界定)、被具式之基團(式中t與Z如上文所界定)取代之烷氧基、單或二(烷基)胺基(其中烷基可視需要被一或兩個各自獨立地選自烷氧基或Ar或Het或嗎啉基或2-酮 基吡咯啶基之取代基取代)者，該R2以R2a表示及該化合物以式(Ia-1)表示，可利用使式(II)中間產物(式中W1代表適當釋離基例如鹵基如氯基等)與H-R2a或與R2a-H之適當鹽型，於適當溶劑例如醇(例如甲醇等)、乙腈存在下，及視需要於適當鹼例如KOH、碳酸二鉀存在下反應予以製備。
式(Ia)化合物中R2代表Het或烷基者，該R2以R2b表示及該化合物以式(Ia-2)表示，可利用使式(II)中間產物與R2b-B(OH)2，於適當觸媒例如Pd(PPh3)4、適當溶劑例如二甲醚或醇(例如甲醇等)、及適當鹼例如碳酸二鈉或碳酸二鉀存在下反應予以製備。
式(Ia)化合物中R2代表Het(例如吡啶基)者， 該R2以Het表示及該中間產物以式(Ia-3)表示，可利用使式(II)中間產物與，於適當觸媒例如Pd(PPh3)4、適當溶劑例如二甲醚或醇(例如甲醇等)、及適當鹼例如碳酸二鈉或碳酸二鉀存在下反應予以製備。
式(Ia)化合物中X為直接鍵者，該中間產物以式(Ia-4)表示，可利用使式(III)中間產物(式中W2代表適當釋離基例如鹵基如溴、氯基等)與式(IV)中間產物，於適當偶聯劑例如正丁基鋰、secBuLi存在下，於適當溶劑例如四氫呋喃存在下，及視需要於適當鹼例如2,2,6,6-四甲基六氫吡啶、NH(CH2CH2CH3)2、N,N-二異丙胺或三甲基伸乙二胺存在下反應予以製備。
式(Ib)化合物中R9代表酮基者，可利用使式(II)中間產物與適當酸例如HCl，於適當溶劑例如四氫呋喃存在下反應予以製備。
式(Ia)或(Ib)化合物中X代表CH2者，該化合物以式(Ia-5)或(Ib-1)表示，可利用使式(XX)或(XXI)中間產物與式(IV)中間產物於適當偶聯劑例如nBuLi、secBuLi存在下，於適當溶劑例如四氫呋喃存在下，及視需要於適當鹼例如2,2,6,6-四甲基六氫吡啶、NH(CH2CH2CH3)2、N,N-二異丙胺或三甲基伸乙二胺存在下反應予以製備。
於上述反應中，可將所得式(Ia)或(Ib)化合物單離，若需要，則可根據此項技藝中一般已知之方法，例如萃取、結晶化、蒸餾、研製及層析法予以純化。於式(Ia)或(Ib)化合物結晶下來之情形下，可利用過濾予以單離。否則，可藉添加適當溶劑例如水；乙腈；醇，例如甲醇、乙醇；及該等溶劑之組合物予以結晶化。替代地，亦可將反應混合物蒸發至乾，隨後利用層析法(例如逆相HPLC、急驟層析法等)純化殘留物。反應混合物亦可不先蒸發溶劑，而直接利用層析法進行純化。式(Ia)或(Ib)化合物亦可利用蒸發溶劑進行單離，隨後於適當溶劑(例如水；乙腈；醇例如甲醇、乙醇；及該等溶劑之組合物)中再結晶。
熟習此項技藝人士將認知可使用何種方法、何種溶劑最適用，否則尋找最適當之單離方法亦屬於例行實驗法。
式(Ia)或(Ib)化合物可進一步根據技藝已知之基團轉換反應彼此互相轉化。
式(Ia)或(Ib)化合物可根據技藝已知之轉化三價氮為其N-氧化物型之程序，將其轉化為對應之N-氧化物型。該N-氧化反應通常可利用使式(Ia)或(Ib)起始物質與適當有機或無機過氧化物反應進行。適當無機過氧化物包括，例如，過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當有機過氧化物包括過氧酸，例如，苯碳化過氧酸或經鹵基取代之苯碳化過氧酸例如3-氯苯碳化過氧酸、過氧烷酸例如過氧乙酸、烷基氫過氧化物例如第三丁基氫過氧化物。適當溶劑為，例如水、低級醇例如乙醇等、烴例如甲苯、酮例如2-丁酮、鹵化烴例如二氯甲烷，及該等溶劑之混合物。
式(Ia)化合物中R1代表鹵基者，該化合物以式(Ia-6)表示，可利用與，於適當觸媒例如Pd(PPh3)4、適當溶劑例如二甲醚或醇(例如甲醇等)、及適當鹼例如碳酸二鈉或碳酸二鉀存在下反應轉化為式(Ia)中R1代表Het(例如吡啶基)之化合物，該化合物以式(Ia-7)表示。
式(Ia-6)化合物亦可利用與Sn(CH3)4，於適當觸媒例如Pd(PPh3)4、適當溶劑例如甲苯存在下反應轉化為式(Ia)中R1代表甲基之化合物，該化合物以式(Ia-8)表示。
本發明之一些式式(Ia)或(Ib)化合物及一些中間體可能由諸立體化學異構物型之混合物組成。該等化合物及該等中間體之純立體化學異構物型可應用技藝已知程序製得。例如，非鏡像異構物可利用物理方法例如選擇結晶法或層析技術，例如逆流分佈法、液相層析法等，予以分離。鏡像異構物可自消旋混合物製取，其製法為先以適當解析劑(例如對掌酸)將該等消旋混合物轉化為非鏡像異構鹽或化合物之混合物；然後利用例如選擇結晶法或層析技術，例如液相層析等方法對該等非鏡像異構鹽或化合物之混合物進行物理性分離；最後再將該經分離之非鏡像異構鹽或化合物轉化為對應之鏡像異構物。亦可自純立體化學異構物型之適當中間體與起始物質製取純立體化學異構物型，只要中間反應之發生具立體專一性即可。
分離式(Ia)或(Ib)化合物及中間體之鏡像異構物型之替代方法包括液相層析法，特別是使用對掌靜止相之液相層析法。
需瞭解的是，於上文或下述製備中，反應產物可與反應介質單離，若需要，則根據此項技藝中一般已知之方法，例如萃取、結晶化、蒸餾、研製與層析法，進一步予以純化。
一些中間體及起始物質為已知化合物，係市售可得或可根據技藝已知程序或敘述於WO2004/011436或WO2005/070430之程序(將其併入本文以資參考)予以製備。
式(II)中間產物中X代表直接鍵者，該等中間產物以式(II-a)表示，可利用使式(V)中間產物(式中W1如上文所界定)與式(IV)中間產物於適當偶聯劑例如nBuLi、secBuLi存在下，於適當溶劑例如四氫呋喃存在下，及於適當鹼例如2,2,6,6-四甲基六氫吡啶、NH(CH2CH2CH3)2、N,N-二異丙胺或三甲基伸乙二胺存在下反應予以製備。
式(II)中間產物中X代表CH2者，該等中間產 物以式(II-b)表示，可利用使式(VI)中間產物與式(IV)中間產物於適當偶聯劑例如nBuLi、secBuLi存在下，於適當溶劑例如四氫呋喃存在下，及於適當鹼例如2,2,6,6-四甲基六氫吡啶、NH(CH2CH2CH3)2、N,N-二異丙胺或三甲基伸乙二胺存在下反應予以製備。
式(II)中間產物中R1為氫者，該等中間產物以式(II-c)表示，可利用使式(V)中間產物[式中R1為鹵基，該等中間產物以式(V-a)表示]與式(IV)中間產物於適當強鹼例如nBuLi、secBuLi存在下，及於適當溶劑例如四氫呋喃存在下反應予以製備。
式(V)中間產物係市售可得之化合物，或者可根據此項技藝中一般已知之習用反應程序製備。例 如，中間產物式(V)中R7為氫，R6為具式之基團(式中s為等於1之整數，W1為氯基)者，該等中間產物以式(V-b)表示，可根據下述反應圖式(1)製備： 式中所有變數均如式(Ia)中所界定。反應圖式(1)包含步驟(a)，其中係使適當經取代之苯胺與適當醯基氯(例如3-苯基丙醯氯、3-氟苯丙醯氯或對氯苯丙醯氯)，於適當鹼(例如三乙胺)及適當反應惰性溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)存在下反應。此反應可方便地在介於室溫與回流溫度之溫度範圍內進行。於接續之步驟(b)中，係使步驟(a)所得加合物與磷醯氯(POCl3)於適當溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)存在下反應(Vilsmeier-Haack甲醯化反應與隨後之環化 反應)。此反應可方便地在介於室溫與回流溫度之溫度範圍內進行。
很明顯地，於前述或下述諸反應中，反應產物可與反應介質單離，若需要，則根據此項技藝中一般已知之方法，例如萃取、結晶化與層析法，進一步予以純化。更明顯可知地，呈一種以上鏡像異構物型存在之反應產物可利用已知技術，特別是製備性層析法(例如製備性HPLC)，自其混合物中單離。典型地，可將式(Ia)及(Ib)化合物分離成為其異構物型。
式(V-a)中間產物中W1代表氯基者，該等中間產物以式(V-a-1)表示，可利用使式(VII)中間產物與POCl3反應予以製備。
式(VII)中間產物可利用使式(VIII)中間產物與4-甲基苯磺醯氯於適當溶劑(例如二氯甲烷)及適當鹼(例如碳酸二鉀)存在下反應予以製備。
式(VIII)中間產物可利用使式(IX)中間產物與適當氧化劑(例如3-氯苯碳化過氧酸)於適當溶劑(例如二氯甲烷)存在下反應予以製備。
式(IX)中間產物中R6為氫及R7為苯基者，該等中間產物以式(IX-a)表示，可利用使式(X)中間產物與3-氯-1-苯基-1-丙酮於適當酸(例如鹽酸、氯化鐵六水合物、氯化鋅)與適當溶劑(例如二***)及適當醇(例如乙醇)存在下反應予以製備。
式(IX)中間產物中R7為氫及R6為具式之基團(式中s為等於1之整數)者，該等中間產物以式(IX-b)表示，可利用使式(XI)中間產物於二苯醚存在下反應予以製備。
式(XI)中間產物可利用使式(XII)中間產物與式(XIII)中間產物於適當鹼(例如氫氧化鈉)存在下反應予以製備。
式(IV)中間產物係市售可得之化合物，或者可根據此項技藝中一般已知之習用反應程序製備。例如，中間產物式(IV)中q等於1者，該等中間產物以式(IV-a)表示，可根據下述反應圖式(2)製備：
反應圖式(2)包含步驟(a)，其中係使適當R3與適當醯基氯例如3-氯丙醯氯或4-氯丁醯氯，於適當路易氏酸(例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2)及適當反應惰性溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)存 在下進行Friedel-Craft反應。此反應可方便地在介於室溫與回流溫度之溫度範圍內進行。於接續之步驟(b)中，係利用使步驟(a)所得中間產物與適當胺HNR4R5反應，引入胺基基團(例如-NR4R5)。
式(IV-a)中間產物亦可利用使式(XIV)中間產物與HC(=O)H及適當胺基基團HNR4R5(例如NH(CH3)2.HCl於適當溶劑(例如醇，如甲醇、乙醇等)及適當酸(例如鹽酸)存在下反應予以製備。
式(VI)中間產物中W1代表氯基者，該等中間產物以式(VI-a)表示，可利用使式(XV)中間產物與POCl3於氯化苄基三乙銨(相轉移劑)及適當溶劑(例如乙腈)存在下反應予以製備。
式(XV)中間產物中R6為具式之基團(式中s為等於1之整數)者，該等中間產物以式(XV-a) 表示，可利用使式(XVI)中間產物與NH2-NH2於適當鹼(例如氫氧化鉀)及適當溶劑(例如1,2-乙二醇)存在下反應予以製備。
為式(XVI)中間產物之可利用使1-(2-胺基苯基)乙酮與β-酮基苯丙酸乙酯反應予以製備。
式(III)中間產物中R2代表C1-6烷氧基者，該等中間產物以式(III-a)表示，可利用使式(XVII)中間產物與適當C1-6烷基O-鹽，於適當溶劑(例如對應之C1-6烷基OH)存在下反應予以製備。
式(XVII)中間產物可利用使式(XVIII)中間產物與POCl3反應予以製備。
式(XVIII)中間產物中R7為氫及R6代表具式之基團(式中s為等於0之整數)者，該等中間產物以式(XVIII-a)表示，可利用使式(XIX)中間產物於AlCl3及適當溶劑(例如氯苯)存在下進行環化反應予以製備。
式(III)中間產物中，R1取代基可代表鹵基，此鹵基取代基可位於W2釋離基之位置。該等式(III)中間產物可以式表示。
式(XX)中間產物中R2代表C1-6烷氧基者，該等中間產物以式(XX-a)表示，可利用使式(VI-a)中間產物與C1-6烷氧基Na於適當醇(例如C1-6烷氧基OH)中反應予以製備。
茲以下述實例說明本發明而不擬構成侷限。
實驗部分
有些化合物中，(諸)立體發生碳原子之絕對立體化學組態尚未實驗確定。於彼等情形下，將首先分離出之立體化學異構物型命名為”A”，第二個為”B”，而未進一步參照實際的立體化學組態。然而，該等”A”與”B”異構物型可由熟習此項技藝人士使用技藝已知方法，例如，X光繞射法，明確地予以鑑定。其單離方法詳述於下文。
本發明化合物之合成係參照WO2005/070430，將其併入本文以資參考。
下文中，’M.P.’意指熔點，’DIPE’意指二異丙醚，’DMF’意指N,N-二甲基甲醯胺，’THF’意指四氫呋喃，’EtOAc’意指乙酸乙酯，’DCM’意指二氯甲烷。
A.中間產物之製備 實例A1 中間產物1之製備
於室溫，逐滴添加苯丙醯氯(0.488莫耳)至含4-溴苯胺(0.407莫耳)之Et3N(70毫升)與DCM(700毫升)溶液中，於室溫攪拌此混合物隔夜。將混合物 傾出至水與濃NH4OH中，以DCM萃取。乾燥(MgSO4)有機層，過濾，蒸發溶劑。殘留物以二***結晶化。使殘留物(119.67克)混於DCM中，以1N HCl洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，過濾，蒸發溶劑，得到107.67克中間產物1(87%)。
實例A2 中間產物2之製備
10℃下，逐滴添加三氯化磷(1.225莫耳)至DMF(0.525莫耳)中。接著於室溫添加中間產物1(0.175莫耳)。此混合物於80℃攪拌隔夜後，傾出至冰上，以DCM萃取。乾燥(MgSO4)有機層，過濾，蒸發溶劑。此產物不需進一步純化直接使用，得到77.62克中間產物2(67%)。
實例A3 a)中間產物3之製備
攪拌及回流加熱中間產物2(0.233莫耳)於30% MeONa之MeOH溶液(222.32毫升)與MeOH(776毫升)中之混合物隔夜，然後傾出至冰上，以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液： DCM/環己烷20/80，然後100/0；20-45微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑，得到25克中間產物3(33%)。
根據上述方法製備下述中間產物。
b)中間產物4之製備
攪拌及回流加熱中間產物2(0.045莫耳)於21% EtONa之EtOH溶液(50毫升)與EtOH(150毫升)中之混合物12小時。將混合物傾出至冰上，以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑，得到15.2克中間產物4(98%)。
實例A4 a)中間產物5之製備
於室溫，添加氯化鋁(1.31莫耳)至N-(3-溴苯基)-α-(苯基亞甲基)苯乙醯胺(0.1311莫耳)之氯苯(500毫升)混合物中。攪拌及回流加熱此混合物3 小時，然後冷卻至室溫，將其傾出至冰水中，過濾。濾液以H2O、然後以環己烷洗滌，乾燥，得到35.5克中間產物5(95%)。
b)中間產物6與中間產物7之製備
攪拌及回流加熱中間產物5(0.2815莫耳)於三氯化磷(320毫升)中之混合物1小時，然後冷卻至室溫，蒸發溶劑至乾。使殘留物混於H2O中，以DCM萃取此混合物。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑至乾。殘留物(58.2克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：甲苯/環己烷80/20；15-35微米)。收集兩個溶離份，蒸發溶劑，得到21克中間產物6與34.5克中間產物7。
c)中間產物8之製備
攪拌及回流加熱中間產物6(0.0659莫耳)於30% MeONa之MeOH溶液(0.329莫耳)與MeOH(300毫升)中之混合物2天，然後冷卻至室溫，傾出至冰上，予以過濾。濾液以H2O洗滌，乾燥，得到19克中間產物8(92%)。
實例A5 a)中間產物9之製備
於80℃，攪拌及加熱5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮(0.28莫耳)於3N NaOH(650毫升)中之混合物30分鐘，然後冷卻至室溫。添加苯丙醛(0.28莫耳)，攪拌及回流加熱此混合物隔夜。令混合物冷卻至室溫，以HOAc酸化至pH 5。過濾分離沉澱，以H2O洗滌，乾燥(真空)，得到50克中間產物9(52%)。
b)中間產物10之製備
於300℃，攪拌及加熱中間產物9(0.035莫耳)於1,1’-氧基雙苯(100毫升)中之混合物8小時，然後令其冷卻至室溫。進行此程序四次。合併該四個混合物，然後於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH 100/0，然後99/1)。收集純溶離份，蒸發溶劑，得到25.6克中間產物10(61%)。
實例A6 a)中間產物11之製備
添加HCl/二***(30毫升)至4-溴苯胺(0.139莫耳)之EtOH(250毫升)溶液中，攪拌此混合物30分鐘。添加氯化鐵六水合物(0.237莫耳)，接著添加氯化鋅(0.014莫耳)，此混合物於80℃攪拌30分鐘。添加3-氯-1-苯基-1-丙酮(0.146莫耳)，此混合物於80℃攪拌一夜。將混合物傾入水中，以EtOAc萃取。有機層以水、然後以10% K2CO3洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾分離及蒸發。殘留物(25克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH 100/0，然後97/3)(35-70微米)。收集純溶離份，蒸發，得到17.5克中間產物11(44%)。
b)中間產物12之製備
於室溫，分多次添加3-氯苯碳化過氧酸(0.12莫耳)至中間產物11(0.0598莫耳)之DCM(200毫升)溶液中，此混合物於室溫攪拌一夜。添加10% K2CO3，輕輕倒出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾分離， 蒸發至殘留150毫升容積之中間產物12。
c)中間產物13之製備
於室溫，分多次添加4-甲基苯磺醯氯(0.075莫耳)至中間產物12(0.0598莫耳)之10% K2CO3溶液(150毫升)與DCM(150毫升)溶液中，此混合物於室溫攪拌一夜。添加二***，過濾分離。沉澱以二***洗滌，蒸發至乾，得到14克中間產物13(78%)。
d)中間產物14之製備
攪拌及回流加熱中間產物13(0.047莫耳)於三氯化磷(150毫升)中之混合物48小時。蒸發此混合物，使殘留物混於NH4OH中，以DCM萃取。乾燥(MgSO4)有機層，過濾分離及蒸發，得到13克中間產物14(87%)。
實例A7 a)中間產物15之製備
於180℃，攪拌1-(2-胺苯基)乙酮(0.37莫耳)與β-酮基苯丙酸乙酯(1.48莫耳)之混合物隔夜。將混合物帶至室溫，過濾沉澱，以二***洗滌，乾燥。其殘留物以DIPE結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到56.6克中間產物15(58%)。
b)中間產物16之製備
於100℃，攪拌中間產物15(0.076莫耳)與肼(0.76莫耳)之1,2-乙二醇(240毫升)混合物1小時。添加KOH(0.266莫耳)，此混合物於180℃攪拌隔夜。添加H2O，酸化此混合物，以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物(12.05克)以DIPE結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到4.74克中間產物16。
c)中間產物17之製備
於80℃，緩緩添加三氯化磷(0.057莫耳)至中間產物16(0.019莫耳)與氯化苄基三乙銨(0.0532莫 耳)之乙腈(50毫升)混合物中。攪拌此混合物隔夜，蒸發溶劑。將混合物傾出至冰與10% Na2CO3上，並以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑，得到4.08克中間產物17。
d)中間產物17a之製備
於80℃，攪拌中間產物17(0.0153莫耳)與甲醇鈉(於MeOH中之30重量%溶液，7毫升)於MeOH(3毫升)中之混合物24小時。添加水，以EtOAc萃取此混合物。分離有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發溶劑至乾。殘留物以二異丙醚結晶化。過濾分離沉澱，乾燥。得到2.77克中間產物17a(69%)。
實例A8 a)中間產物18與中間產物19之製備
於0℃，攪拌氯化鋁(0.257莫耳)與3-氯丙醯氯(0.234莫耳)於1,2-二氯乙烷(100毫升)中之混合物。添加萘(0.234莫耳)之1,2-二氯乙烷(100毫升)溶液。此混合物於0℃攪拌1小時並將其傾出至冰水中。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶 劑。殘留物(56克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：環己烷/DCM 60/40；20-45微米)。收集兩個溶離份，蒸發溶劑，得到2個溶離份，31克溶離份1[為中間產物18(61%)]及14克溶離份2。使溶離份2混於DIPE中，然後過濾分離所得沉澱，乾燥，得到8.2克中間產物19。
b)中間產物20之製備
於80℃，攪拌中間產物18(0.0137莫耳)、N-甲基苯甲胺(0.015莫耳)與K2CO3(2克)於乙腈(100毫升)中之混合物2小時。添加H2O，以DCM萃取此混合物。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑，得到4.2克中間產物(100%)。
實例A9 中間產物21之製備
於80℃，攪拌1-(3,5-二氟苯基)乙酮(0.013莫耳)、甲醛(0.05莫耳)與N-甲基甲胺鹽酸鹽(0.052莫耳)於濃HCl(0.1毫升)與EtOH(20毫升)中之混合物20小時，然後冷卻至室溫。蒸發溶劑至乾，使殘留 物混於3N HCl中。此混合物以二***洗滌，以K2CO3鹼化並以二***萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑，得到2克中間產物21。
實例A10 a)中間產物22與中間產物23之製備
於-10℃，N2氣流下，逐滴添加1.6M丁基鋰(0.12莫耳)至2,2,6,6-四甲基六氫吡啶(0.12莫耳)之THF(200毫升)溶液中。此混合物於-10℃攪拌20分鐘，然後冷卻至-70℃。添加中間產物2(0.1莫耳)於THF(100毫升)中之混合物。此混合物於-70℃攪拌45分鐘。添加3-(二甲胺基)-1-苯基-1-丙酮(0.1莫耳)之THF(100毫升)溶液。此混合物於-70℃攪拌1小時，將其帶至-50℃並予以水解。於-50℃，添加H2O(100毫升)。此混合物於室溫攪拌30分鐘，並以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。使殘留物混於EtOAc中。過濾分離沉澱，以EtOAc與二***洗滌，真空乾燥，得到4克中間產物23(8%)。蒸發母層，殘留物(26克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1；15-40微米)。收集所 需溶離份，蒸發溶劑。殘留物以二***結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到1克中間產物22。
根據上述方法製備下述中間產物。
b)中間產物24之製備
於-20℃，N2氣流下，逐滴添加1.6M丁基鋰(0.0094莫耳)至2,2,6,6-四甲基六氫吡啶(0.0094莫耳)之THF(20毫升)混合物中。此混合物於-20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至-70℃。添加6-溴-2-氯-3-苯基喹啉(0.0062莫耳)之THF(40毫升)溶液。此混合物於-70℃攪拌1小時。添加中間產物21(0.0094莫耳)之THF(2毫升)溶液。此混合物從-70℃至室溫攪拌18小時。添加H2O與EtOAc。其有機層以 飽和NaCl洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物(4.3克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1；10微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑，得到0.77克中間產物24(23%)。
根據上述方法製備下述中間產物。
c)中間產物28之製備
於-10℃，N2氣流下，添加1.6M丁基鋰(0.029莫耳)至N-丙基-1-丙胺(0.029莫耳)之THF(50毫升)溶液中。攪拌此混合物20分鐘，然後冷卻至-70℃。 添加中間產物2(0.024莫耳)之THF(30毫升)溶液。此混合物於-70℃攪拌1小時。添加3-(二甲胺基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(0.029莫耳)之THF(20毫升)溶液。此混合物於-70℃攪拌1小時，然後帶至-20℃，以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0.1；20-45微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘留物(4.65克)以DIPE結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到2.7克中間產物28(M.P.：168℃)。蒸發母層，得到另外1.7克中間產物28。
d)中間產物25之製備
於-20℃，N2氣流下，添加1.6M丁基鋰(0.0112莫耳)至N-(1甲基乙基)-2-丙胺(0.0112莫耳)之THF(20毫升)溶液中。於-20℃攪拌此混合物30分鐘，然後冷卻至-70℃。添加中間產物17(0.0094莫耳)之THF(20毫升)溶液。攪拌此混合物45分鐘。添加中間產物21(0.0112莫耳)之THF(10毫升)溶液。此混合物於-70℃攪拌2小時，傾出至-30℃之 水中，以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物(4克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH 98/2；15-40微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘留物(3克)以DIPE結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到1.94克中間產物25(43%)(M.P.：140℃)。
e)中間產物26之製備
於-30℃，N2氣流下，逐滴添加1.6M丁基鋰(0.013莫耳)至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.013莫耳)之THF(20毫升)溶液中。於-20℃攪拌此混合物30分鐘，然後冷卻至-70℃。添加2-氯-4-甲基-3-苯基喹啉(0.011莫耳)之THF(20毫升)溶液。攪拌此混合物45分鐘。添加中間產物21(0.013莫耳)之THF(10毫升)溶液。此混合物於-70℃攪拌2小時。將其傾出至H2O中，以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物(5克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH 98/2；15-40微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑，得到4克中間產物26(78%)。
f)中間產物27之製備
於-70℃，N2氣流下，逐滴添加1.6M丁基鋰(0.0075莫耳)之己烷溶液至中間產物14(0.0062莫耳)之THF(20毫升)混合物中。此混合物於-70℃攪拌1小時。於-70℃，添加中間產物21(0.0075莫耳)之THF(10毫升)溶液。此混合物從-70℃至室溫攪拌18小時。添加H2O，此混合物以EtOAc萃取。其有機層以飽和NaCl洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物(3克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1；15-40微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑，得到1.1克中間產物27(39%)。
根據上述方法製備下述中間產物。
B.最終化合物之製備 實例B1 a)化合物1之製備
於-70℃，N2氣流下，逐滴添加1.6M丁基鋰(0.0019莫耳)至中間產物8(0.0016莫耳)之THF(5毫升)混合物中。此混合物於-70℃攪拌1小時。添 加中間產物21(0.0019莫耳)之THF(2毫升)溶液。添加H2O，此混合物以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1；10微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑，得到0.2克化合物1(28%，MH+：449)。
根據上述方法製備下述最終化合物。
b)化合物7之製備
於-20℃，N2氣流下，逐滴添加丁基鋰(0.0035莫耳)至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0034莫耳)之THF(10毫升)溶液中。此混合物於-20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至-70℃。添加中間產物(0.0029莫耳)之THF(10毫升)溶液。此混合物於-70℃攪拌2小時。於-70℃，添加中間產物21(0.0032莫耳)之THF(10毫升)溶液。此混合物於-70℃攪拌3小時，將其傾出至冰水上，以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物(1.4克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1；15-40微米)。收集所需溶離份，蒸發溶劑。殘留物(0.968克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2；15-40微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑。乾燥殘留物，得到0.151克化合物7(11%，油，NMR證實結構)。
實例B2 a)化合物8之製備
於室溫，添加30% MeONa溶液(2毫升)至中間產物23(0.002莫耳)之MeOH(2毫升)中。攪拌及回流加熱此混合物隔夜，將其傾出至冰上，以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物(0.62克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.5；15-40微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑。所得殘留物(0.39克)以DIPE結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到0.15克化合物8(M.P.：66℃)。
根據上述方法製備下述最終化合物。
b)化合物17之製備
於90℃，攪拌中間產物25(0.0004莫耳)與吡咯啶(0.0021莫耳)之混合物隔夜，然後傾出至H2O中，以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物(0.18克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1；10微米)。收集所需溶離份，蒸發溶劑，得到0.043克化合物17(20%，MH+：516)。
根據上述方法製備下述最終化合物。
c)化合物21之製備
於90℃，攪拌中間產物26(0.0006莫耳)、苯基酸(0.0019莫耳)、Pd(PPh3)4(0.00006莫耳)與Na2CO3(0.0032莫耳)於二甲醚(10毫升)中之混合物隔夜，將其傾出至H2O中，以CH2Cl2萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物(0.48克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：CH2Cl2/CH3OH 99/1；10微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑。產量：0.054克化合物21(16%，M.P.：173℃)。
d)化合物22之製備
攪拌及回流加熱中間產物24(0.0003莫耳)、咪唑(0.0018莫耳)與K2CO3(0.0011莫耳)於乙腈(10毫升)中之混合物48小時，然後冷卻至室溫。添加H2O，以EtOAc萃取此混合物。其有機層以飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物(0.23克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)。收集純溶離份，蒸發溶劑。產量：0.09克化合物22(42%)(熔點：136℃)。
根據上述方法製備下述最終化合物。
e)化合物42之製備
於100℃，N2氣流下，攪拌中間產物27(0.0005莫耳)、3-(1,3,2-二硼六圜-2-基)吡啶(0.0008莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0.0005莫耳)與2M K2CO3溶液(0.0027莫耳)於二甲醚(7毫升)及MeOH(3毫升)中之混合物18小時，然後冷卻至室溫。添加H2O，以EtOAc萃取此混合物。有機層以飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。使殘留物(0.34克)混於2-丙酮(6毫升)中。添加草酸，攪拌此混合物。過濾分離沉澱，於60℃真空乾燥，得到0.29克呈乙二酸鹽(1：2)之化合物42(80%，M.P.：151℃)。
根據上述方法製備下述最終化合物。
f)化合物45之製備
於90℃，攪拌中間產物37(0.0007莫耳)於N-甲基甲胺(10毫升)與乙腈(毫升)中之混合物12小時，將其傾出至H2O/K2CO3中，以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。所得殘留物(0.25克)於90℃攪拌72小時，並於液相色譜柱(kromasil)上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH 99/1；10微米)。收集所需產物溶離份，蒸發溶劑。使殘留物(0.08克)溶於草酸/2-丙醇中，並轉化成乙二酸鹽(1：2.5)。過濾分離沉澱，乾燥，得到0.07克化合物45(14%，M.P.：136℃)。
根據上述方法製備下述最終化合物。
g)化合物48之製備
於80℃，攪拌KOH(0.0011莫耳)於1-六氫吡啶乙醇(2毫升)中之混合物至KOH消失為止。添加中間產物23(0.0009莫耳)。此混合物於80℃攪拌隔夜，將其傾出至冰上，以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物(2.49克)以DIPE結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到0.308克化合物48(M.P.：131℃)。
根據上述方法製備下述最終化合物。
h)化合物50之製備
於80℃，攪拌中間產物23(0.000137莫耳)、N-甲基甲胺(0.000412莫耳，3當量)與K2CO3(3當量)於乙腈(2毫升)中之混合物12小時，將其傾出至H2O中，以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。所得殘留物於矽膠上利用管柱層析法純化，然後收集所需產物溶離份，蒸發溶劑，得到0.07克化合物50(54.79%，MH+：518)。
根據上述方法製備下述最終化合物。
實例B3 a)化合物64之製備
於100℃，N2氣流下，攪拌化合物9(0.0003莫耳)、3-(1,3,2-二硼六圜-2-基)吡啶(0.0006莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0.00003莫耳)與2M K2CO3溶液(0.0015莫耳)於二甲醚(6毫升)及MeOH(2毫升)中之混合物18小時，然後冷卻至室溫。添加H2O，以EtOAc萃取此混合物。有機層以飽和NaCl洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。使殘留物(0.14克)混於2-丙酮(2毫升)中。添加草酸(2當量)，攪拌此混合物10分鐘。過濾分離沉澱，以2-丙酮洗滌，於70℃真空乾燥，得到0.077克呈乙二酸鹽(1：1.5)之化合物64(38%，M.P.：156℃)。
根據上述方法製備下述最終化合物。
b)化合物66之製備
於100℃，攪拌化合物8(0.0003莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0.00003莫耳)、2M K2CO3溶液(0.0019莫耳)與3-(1,3,2-二硼六圜-2-基)吡啶(0.0011莫耳)於二甲醚(6毫升)中之混合物隔夜，然後將其傾出至H2O中，以DCM萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物於液相色譜柱上利用管柱層析法純化(溶洗液：甲苯/2-丙醇/NH4OH 80/20/1；10微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘留物(0.1克，51%)以DIPE/乙腈結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到0.057克化合物66(M.P.：180℃)。
根據上述方法製備下述最終化合物。
c)化合物68之製備
攪拌及回流加熱化合物10(0.0007莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0.00007莫耳)與四甲基錫烷(0.0016莫耳)於甲苯(6毫升)中之混合物隔夜。添加H2O，以DCM萃取此混合物。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.3；20微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑，得到0.038克化合物68(11%，MH+：447)。
實例B4 化合物69之製備
於80℃，攪拌中間產物32(0.0016莫耳)於6N HCl(5毫升)與THF(10毫升)中之混合物48小時，然後冷卻至室溫，將其傾出至10% K2CO3溶液中，以EtOAc萃取。其有機層以飽和NaCl洗滌，乾燥 (MgSO4)，過濾，蒸發溶劑。殘留物以二***/2-丙酮結晶化。過濾分離沉澱，乾燥。取部分(0.6克中之0.3克(44%))混於熱2-丙酮中。過濾分離沉澱，乾燥，得到0.2克化合物69(15%，M.P.：190℃)。
實例B5 a)化合物70之製備
N2下，於-20℃，緩緩添加正丁基鋰(0.0022莫耳)至二異丙胺(0.0022莫耳)之THF(10毫升)混合物中。攪拌此混合物20分鐘，然後冷卻至-70℃。添加中間產物17a(0.0019莫耳)之THF(10毫升)溶液，攪拌此混合物1小時。於-70℃，添加3-(二甲胺基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.0028莫耳)之THF(10毫升)溶液，攪拌此混合物1小時。添加H2O，以EtOAc萃取此混合物。分離有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發溶劑。殘留物(1.13克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：CH2Cl2/iPrOH/NH4OH 96/4/0.2；15-40微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑。產量：0.04克化合物70(4%；MH+：491)。
b)化合物71之製備
此化合物係根據B5a)製備。
其殘留物(1克)於矽膠上利用管柱層析法純化(溶洗液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1；15-40微米)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘留物(0.32克，37%)以二異丙醚結晶化。過濾分離沉澱，乾燥。產量：0.133克化合物71(15%，熔點：123℃)。
C.分析方法
化合物質量係使用LCMS(液相層析質譜分析法)記錄，茲敘述所用三個方法於下，其數據收集於下文表1。
LCMS-方法1
於Kromasil C18管柱上(Interchim,Montlucon,FR；5微米，4.6 x 150毫米)進行LCMS分析(正電離模式之電噴灑離子化，掃描方式為從100至900 amu)，流速1毫升/分鐘。使用兩個移動相(移動相A：30% 6.5mM乙酸銨+40%乙腈+30%甲酸(2毫升/升)；移動相B：100%乙腈)進行梯度條件：從100% A 1分鐘至4分鐘內成為100%B；100% B 5分鐘至 3分鐘內成為100%A，及以100%A再平衡2分鐘。
LCMS-方法2
於Kromasil C18管柱上(Interchim,Montlucon,FR；3.5微米，4.6 x 100毫米)進行LCMS分析[正與負(脈衝)電離模式之電噴灑離子化，從100掃描至1000 amu)，流速0.8毫升/分鐘。使用兩個移動相(移動相A：35% 6.5mM乙酸銨+30%乙腈+35%甲酸(2毫升/升)；移動相B：100%乙腈)進行梯度條件：從100% A 1分鐘至4分鐘內成為100%B；流速1.2毫升/分鐘之100% B 4分鐘至以0.8毫升/分鐘於3分鐘內成為100%A，及以100%A再平衡1.5分鐘。
LCMS-方法3
於Xterra MS C18管柱上(Waters,Milford,MA；5微米，4.6 x 150毫米)進行LCMS分析(正電離模式之電噴灑離子化，從100掃描至900 amu)，流速1毫升/分鐘。使用兩個移動相(移動相A：85% 6.5mM乙酸銨+15%乙腈；移動相B：20% 6.5mM乙酸銨+80%乙腈)進行梯度條件：從100% A 3分鐘至5分鐘內成為100%B；流速1.2毫升/分鐘之100% B 6分鐘至以0.8毫升/分鐘於3分鐘內成為100%A，及以100%A再平衡3分鐘。
藥理實例 製備供敏感性測試用之細菌懸浮液：
振盪下，於37℃，使此研究所用細菌生長於含100毫升Mueller-Hinton Broth(Becton Dickinson-cat.no.275730)之無菌去離子水之燒瓶中隔夜。貯液(0.5毫升/管)於-70℃貯存至使用前。於微量滴定盤中進行細菌滴定，測定菌落形成單位(CFUs)。通常，使用大約100 CFUs之接菌量供敏感性測試用。
抗菌敏感性測試：測定IC 90 微量滴定盤試驗
於平底之無菌96-槽塑膠微量滴定盤中，裝填補充0.25% BSA之180微升無菌去離子水。接著，於第2行添加容積45微升之諸化合物貯液(7.8 x最終測試濃度)。直接於微量滴定盤之第2行至第11行進行一系列五倍稀釋(45微升於180微升中)。各 微量滴定盤包含添加(第1行)及未添加(第12行)接菌體之未處理對照試樣。第12行除外，於各行第A至H列每槽添加視細菌種類而定之於容積100微升2.8x Mueller-Hinton肉汁培養基中之大約10至60 CFU細菌接菌體(100 TCID50)。於第12行第A至H列，添加不含接菌體之相同容積之肉汁培養基。常壓下，於37℃培養所有培養物24小時(打開培養箱空氣閥，連續通風)。接菌一天後，終止培養時，以螢光測定法定量細菌生長。因此於接菌3小時後，添加容積20微升之刃天青(resazurin)(0.6毫克/毫升)至所有槽，將諸盤再培養隔夜。顏色從藍轉為粉紅，表示細菌生長。利用以電腦調控之螢光測定器(Cytofluor Biosearch)，於激發波長530奈米及放射波長590奈米處讀取螢光。根據標準方法計算諸化合物達成之生長抑制%。IC90(以微克/毫升表示)係界定為抑制90%細菌生長之濃度，其結果示於表2。
洋菜稀釋法
可根據NCCLS標準*(其中所用培養基包含Mueller-Hinton洋菜)進行標準洋菜稀釋法，測定MIC99值(獲得99%抑制細菌生長之最小濃度)。
* Clinical laboratory standard institute.2005.Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically：approved standard-sixth edition
時間殺害試驗
化合物之殺菌或靜菌活性可使用微量肉汁稀釋法*，以時間殺害試驗予以測定。於金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及甲氧西林抗藥性金黃葡萄球菌(MRSA)之時間殺害試驗中，金黃葡萄球菌與MRSA之起始接菌量為每毫升Muller Hinton肉汁106 CFU。彼等抗菌化合物所用濃度為MIC(亦即微量滴定盤試驗中測定之IC90)之0.1至10倍。未接受抗菌劑之諸槽構成培養物生長之對照組。含微生物與測試化合物之諸盤於37℃培養。0、4、24、及48小時後，移取培養試樣，利用於無菌PBS中之系列稀釋法(10-1至10-6)及於Mueller Hinton洋菜上之平板培養法(200微升)測定活菌數。於37℃培養諸盤24小時，測定菌落數。利用每毫升之log10CFU對時間作圖，構成殺害曲線。殺菌效力通常界定為相較於未處理接菌體，每毫升CFU數降低3-log10。藥物之潛在遞移效果由於系列稀釋而移除，計算平板培養所用最高稀釋時之菌落數。於平板培養所用之10-2稀釋時，未觀察到遞移效果。此產生5 X 102 CFU/毫升或<2.7 log CFU/毫升之最低檢測濃度。
* Zurenko,G.E.et al.In vitro activities of U-100592 and U-100766,novel oxazolidinone antibacterial agents.Antimicrob.Agents Chemother.40,839-845(1996)。
細胞ATP量之測定
為了分析總細胞ATP濃度之變化(使用ATP生物發光套組，Roche)，利用於100毫升Mueller Hinton燒瓶中使黃金葡萄球菌(ATCC29213)貯株培養物生長，於37℃，在振盪培養箱中培養24小時(300 rpm)，以進行試驗。測量OD405奈米，並計算CFU/毫升。稀釋彼等培養物至1 x 106 CFU/毫升(供ATP測量之最終濃度：每槽1 x 105 CFU/100微升)，添加濃度為MIC(亦即微量滴定盤試驗中測定之IC90)之0.1至10倍之測試化合物。於300 rpm及37℃，培育彼等試管0、30及60分鐘。使用得自該等套蓋管之0.6毫升細菌懸浮液，添加至新的2毫升微量離心管中。添加0.6毫升溶胞試劑(Roche套組)，以最高速度振盪，並於室溫培育5分鐘。於冰上冷卻。令冷光儀加溫至30℃(具有注射器之Luminoskan Ascent Labsystems)。以100微升相同試樣裝填於一行(=6槽)。使用注射器裝置添加100微升蟲螢光素酶試劑至各槽；測量發光性1秒鐘。

Claims (26)

  1. 一種使用化合物製備藥劑以治療細菌感染之用途，其中該化合物為具下式(Ia)及式(Ib)之化合物 其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其四級胺鹽、其立體異構物型、其互變異構物型或其N-氧化物型，式中：R1 為氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p 為等於1、2或3之整數；R2 為氫、烷基、羥基、巰基、視需要被胺基或單或二(烷基)胺基或具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10， t為等於1或2之整數及點線代表視需要之鍵)取代之烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)胺基(其中烷基可視需要被一或兩個各自獨立地選自烷氧基、Ar、Het、嗎啉基或2-酮基吡咯啶基之取代基取代)、Ar、Het或具式之基團(式中Z為CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t為等於1或2之整數及點線代表視需要之鍵)；R3 Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q 為等於零、1、2、3或4之整數；X 為直接鍵或CH2；R4與R5各自獨立地為氫、烷基或苄基；或R4與R5一起包括與其連接的N可形成選自下述組群之基團：吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、***基、六氫吡啶基、吡啶基、六氫吡基、咪唑啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、嗎啉基與硫代嗎啉基，各該等環視需要被烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、胺基、單-或二烷胺基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或嘧啶基取代； R6 為氫或具式之基團(式中s為等於零、1、2、3或4之整數；r為等於1、2、3、4或5之整數；R11為氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或兩個鄰位R11基團可一起，和與其連接之苯環一起形成萘基；R7 為氫、烷基、Ar或Het；R8 為氫或烷基；R9 為酮基；或R8與R9一起形成基團-CH=CH-N=；R10 為氫、烷基、羥基、胺羰基、單-或二(烷基)胺羰基、Ar、Het、被一或兩個Het取代之烷基、被一或兩個Ar取代之烷基、Het-C(=O)-、Ar-C(=O)-；烷基 為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團；或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；或為連接於具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中各碳原子可視需要被羥基、烷氧基或酮基 取代；Ar 為選自苯基、萘基、苊基(acenaphthyl)、四氫萘基之同素環，各者視需要被1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自下述組群：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵基烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、胺羰基、嗎啉基與單-或二烷胺基羰基；Het 為選自下述組群之單環雜環：N-苯氧六氫吡啶基、六氫吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、***基、吡啶基、嘧啶基、吡基與嗒基；或為選自下述組群之雙環雜環：喹啉基、異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二英基(dioxinyl)或苯并[1,3]二環戊烯基；各單環與雙環雜環可視需要於碳原子上被1、2或3個獨立地選自鹵基、羥基、烷基或烷氧基之取代基取代；鹵基為選自氟、氯、溴與碘基之取代基及鹵烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽 和烴基團、或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團、或連接於具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基團；其中一或多個碳原子被一或多個鹵原子取代；其中基團亦可位於喹啉環之位置4；及該細菌感染不為分支桿菌感染。
  2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中R1為氫、鹵基或Het。
  3. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中R1為鹵基。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中p等於1。
  5. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中R2為烷氧基、Het、Ar、單或二(烷基)胺基(其中烷基可視需要被一或兩個Ar取代基取代)、具式之基團(式中Z為N-R10，t為等於2之整數)、視需要被胺基或單或二(烷基)胺基或具式之基團(式中Z為CH2及t為 等於2之整數)取代之烷氧基。
  6. 根據申請專利範圍第5項之用途，其中R2為烷氧基。
  7. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中R3為萘基、苯基或Het，各者視需要被1或2個取代基取代。
  8. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中R3為萘基、苯基、3,5-二鹵苯基、噻吩基、呋喃基或苯并呋喃基。
  9. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中q等於1。
  10. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中R4與R5各自獨立地為烷基。
  11. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中R6為苄基或苯基。
  12. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中R7為氫。
  13. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中X為直接鍵。
  14. 根據申請專利範圍第1至3項之任一項之用途，其中X為CH2。
  15. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該化合物為根據式(Ia)之化合物。
  16. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用 途，其中烷基為C1-6烷基。
  17. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該細菌感染係被革蘭氏陽性細菌感染。
  18. 一種組合物，其含有(a)如申請專利範圍第1至16項之任一項中界定之式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多種其他抗菌劑，惟該一或多種其他抗菌劑不為抗分支桿菌劑。
  19. 一種醫藥組成物，其含有醫藥上可接受之載劑及作為活性成分之治療有效量之(a)如申請專利範圍第1至16項之任一項中界定之式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多種其他抗菌劑，惟該一或多種其他抗菌劑不為抗分支桿菌劑。
  20. 一種使用如申請專利範圍第18項之組合物或如申請專利範圍第19項之醫藥組成物之用途，其用於製造供治療細菌感染之藥物。
  21. 一種產品，其含有(a)如申請專利範圍第1至16項之任一項中界定之式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多種其他抗菌劑(惟該一或多種其他抗菌劑不為抗分支桿菌劑)，為用於治療細菌感染之供同時、分開或相繼投與之組合製劑。
  22. 一種選自 之化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其四級胺、其立體異構物型或其N-氧化物型。
  23. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中細菌感染為葡萄球菌、腸球菌或鏈球菌感染。
  24. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中細菌感染為甲氧西林抗藥性金黃葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林抗藥性凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、青黴素抗藥性肺炎鏈球菌及多重抗藥性糞腸球菌感染。
  25. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中細菌感染為金黃葡萄球菌或肺炎鏈球菌感染。
  26. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中細菌感染為甲氧西林抗藥性金黃葡萄球菌(MRSA)感染。
TW095128223A 2005-08-03 2006-08-02 作為抗菌劑之喹啉衍生物（二） TWI381839B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05107159 2005-08-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200744594A TW200744594A (en) 2007-12-16
TWI381839B true TWI381839B (zh) 2013-01-11

Family

ID=35768940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095128223A TWI381839B (zh) 2005-08-03 2006-08-02 作為抗菌劑之喹啉衍生物（二）

Country Status (29)

Country Link
US (1) US8017606B2 (zh)
EP (1) EP1912647B1 (zh)
JP (1) JP5410753B2 (zh)
KR (1) KR101337237B1 (zh)
CN (1) CN101277695B (zh)
AR (1) AR054889A1 (zh)
AU (1) AU2006274879B2 (zh)
BR (1) BRPI0614524B8 (zh)
CA (1) CA2615901C (zh)
CY (1) CY1114908T1 (zh)
DK (1) DK1912647T3 (zh)
EA (1) EA014832B1 (zh)
ES (1) ES2437575T3 (zh)
HK (1) HK1124233A1 (zh)
HR (1) HRP20131116T1 (zh)
IL (1) IL189141A (zh)
JO (1) JO2952B1 (zh)
MX (1) MX2008001602A (zh)
MY (1) MY148241A (zh)
NO (1) NO341247B1 (zh)
NZ (1) NZ565283A (zh)
PL (1) PL1912647T3 (zh)
PT (1) PT1912647E (zh)
RS (1) RS53065B (zh)
SI (1) SI1912647T1 (zh)
TW (1) TWI381839B (zh)
UA (1) UA95916C2 (zh)
WO (1) WO2007014940A2 (zh)
ZA (1) ZA200801108B (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005016890D1 (de) * 2004-01-23 2009-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinderivate und ihre verwendung als mycobakterielle inhibitoren
JO2952B1 (en) 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO3271B1 (ar) * 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
CA2711912A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Jyoti Chattopadhyaya Quinoline, naphthalene and conformationally constrained quinoline or naphthalene derivates as anti-mycobacterial agents
JP5246715B2 (ja) * 2009-01-27 2013-07-24 独立行政法人科学技術振興機構 蛋白質架橋阻害剤およびその用途
WO2010144102A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, On Behalf Of U.S. Army Medical Research And Material Command Pentafluorosulfanyl analogs of mefloquine
ES2576491T3 (es) 2012-04-27 2016-07-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
MX358506B (es) 2012-04-27 2018-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina antibacterianos.
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
PE20150778A1 (es) 2012-10-16 2015-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de ror-gamma-t
WO2014062667A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
US9642858B2 (en) 2012-10-30 2017-05-09 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Use of resazurin, or analogs thereof, for antibacterial therapy
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
AU2014334619A1 (en) 2013-10-15 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
ES2742843T3 (es) 2013-10-15 2020-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t
ES2739621T3 (es) 2013-10-15 2020-02-03 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de alcohol secundario de ROR Gamma T de tipo quinolinilo
GB201904796D0 (en) * 2019-04-04 2019-05-22 Univ Sheffield Antimicrobial agent
AR121683A1 (es) * 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-heteroarilalquil-2-(heterociclil y heterociclilmetil)acetamida como agonistas de sstr4
AR121682A1 (es) * 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-(heterociclil y heterociclilalquil)-3-bencilpiridin-2-amina como agonistas de sstr4

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000078748A1 (en) * 1999-06-21 2000-12-28 Smithkline Beecham P.L.C. Quinoline derivatives as antibacterials
WO2001007432A2 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine derivatives as antibacterials
WO2004035569A2 (de) * 2002-10-10 2004-04-29 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
WO2004089947A2 (de) * 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem Ag Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317491D0 (en) 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
US6376670B1 (en) * 1997-06-19 2002-04-23 Sepracor Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
GB0101577D0 (en) * 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
AR040336A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
DK2301544T3 (da) * 2002-07-25 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinderivater som mellemprodukter til mykobakterielle inhibitorer
US7928104B2 (en) * 2003-11-20 2011-04-19 Dominique Jean-Pierre Mabire 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
CN1890224B (zh) * 2003-12-05 2011-06-08 詹森药业有限公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的6-取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
DE602005016890D1 (de) * 2004-01-23 2009-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinderivate und ihre verwendung als mycobakterielle inhibitoren
JO2952B1 (en) 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000078748A1 (en) * 1999-06-21 2000-12-28 Smithkline Beecham P.L.C. Quinoline derivatives as antibacterials
WO2001007432A2 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine derivatives as antibacterials
WO2004035569A2 (de) * 2002-10-10 2004-04-29 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
WO2004089947A2 (de) * 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem Ag Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Genther CS, et al. "Antifolate studies. Activities of 40 potential antimalarial compounds against sensitive and chlorguanide triazine resistant strains of folate-requiring bacteria and Escherichia coli" Journal of Medicinal Chemistry. 1977 20(2):237-243 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007014940A8 (en) 2007-07-05
NO20080955L (no) 2008-02-25
HRP20131116T1 (hr) 2013-12-20
SI1912647T1 (sl) 2014-01-31
NZ565283A (en) 2011-07-29
WO2007014940A2 (en) 2007-02-08
MX2008001602A (es) 2008-02-19
JP2009503024A (ja) 2009-01-29
BRPI0614524B1 (pt) 2020-05-19
WO2007014940A3 (en) 2007-03-29
HK1124233A1 (en) 2009-07-10
EA200800501A1 (ru) 2008-10-30
PT1912647E (pt) 2013-12-05
UA95916C2 (ru) 2011-09-26
US8017606B2 (en) 2011-09-13
ZA200801108B (en) 2009-05-27
BRPI0614524B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0614524A2 (pt) 2011-04-05
CA2615901C (en) 2014-06-03
CY1114908T1 (el) 2016-12-14
ES2437575T3 (es) 2014-01-13
CN101277695A (zh) 2008-10-01
PL1912647T3 (pl) 2014-02-28
EA014832B1 (ru) 2011-02-28
KR20080038380A (ko) 2008-05-06
RS53065B (en) 2014-04-30
EP1912647B1 (en) 2013-09-11
KR101337237B1 (ko) 2013-12-06
US20080255116A1 (en) 2008-10-16
IL189141A0 (en) 2008-08-07
MY148241A (en) 2013-03-29
AU2006274879A1 (en) 2007-02-08
TW200744594A (en) 2007-12-16
DK1912647T3 (da) 2013-12-02
CA2615901A1 (en) 2007-02-08
JO2952B1 (en) 2016-03-15
NO341247B1 (no) 2017-09-25
AR054889A1 (es) 2007-07-25
JP5410753B2 (ja) 2014-02-05
CN101277695B (zh) 2011-12-14
IL189141A (en) 2015-10-29
AU2006274879B2 (en) 2013-01-10
EP1912647A2 (en) 2008-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI381839B (zh) 作為抗菌劑之喹啉衍生物（二）
TWI422374B (zh) 作為抗菌劑之喹啉衍生物（三）
JP5466011B2 (ja) 抗菌性キノリン誘導体
KR101329587B1 (ko) 항균제로서의 퀴놀린 유도체
TWI385168B (zh) 作為抗菌劑之喹啉衍生物
TWI396536B (zh) 抗細菌之喹啉衍生物（三）
TWI392494B (zh) 作為抗細菌劑之喹啉衍生物（一）
TWI412364B (zh) 抗菌之喹啉衍生物（一）
TWI380819B (zh) 用作抗細菌劑之喹啉衍生物