NO341242B1 - Kinolinderivater som antibakterielle midler - Google Patents

Kinolinderivater som antibakterielle midler Download PDF

Info

Publication number
NO341242B1
NO341242B1 NO20081026A NO20081026A NO341242B1 NO 341242 B1 NO341242 B1 NO 341242B1 NO 20081026 A NO20081026 A NO 20081026A NO 20081026 A NO20081026 A NO 20081026A NO 341242 B1 NO341242 B1 NO 341242B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
halogen
hydrogen
Prior art date
Application number
NO20081026A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20081026L (no
Inventor
Leo Jacobus Jozef Backx
Lieven Meerpoel
Jérôme Emile Georges Guillemont
David Francis Alain Lancois
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Elisabeth Thérèse Jeanne Pasquier
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35744723&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO341242(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20081026L publication Critical patent/NO20081026L/no
Publication of NO341242B1 publication Critical patent/NO341242B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av kinolinderivater for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av stafylokokker, enterokokker eller streptokokker, hvor kinolinderivatet har en formel og struktur som angitt i krav 1.
Resistens mot første-generasjons antibiotiske midler er et oppdukkende problem. Noen viktige eksempler omfatter penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae, vancomycin-resistente enterokokker, meticillin-resistente Staphylococcus aureus, multi-resistente salmonellabakterier.
Følgene av resistens mot antibiotiske midler er alvorlige. Infeksjoner forårsaket av resistente mikrober mislykkes i å reagere på behandling, og resulterer i forlenget sykdom og større dødsrisiko. Behandlingssvikt fører også til lengre infeksjonsperio-der, hvilket øker antallet av infiserte mennesker som ferdes i samfunnet og utsetter således den generelle befolkning for risikoen å bli smittet av en resistent infektiøs stamme.
Sykehus er en kritisk komponent av det antimikrobielle resistensproblem over hele verden. Kombinasjonen av høyt mottagelige pasienter, intensiv og forlenget anti-mikrobiell anvendelse og kryss-infeksjon har resultert i infeksjoner med høyt resistente bakterielle patogener.
Selv-medisinering med antimikrobielle midler er en annen vesentlig faktor som bi-drar til resistens. Selv-medisinerte antimikrobielle midler kan være unødvendige, er ofte utilfredsstillende dosert, eller behøver ikke inneholde passende mengder av aktiv medisin.
Pasienters føyelse til den anbefalte behandling er et ytterligere hovedproblem. Pasienter glemmer å ta medisinen, avbryter behandlingen når de begynner å føle seg bedre eller har kanskje ikke råd til å gjennomføre en fullstendig kur, hvorved de danner et ideelt miljø for mikrobene til å tilpasse seg fremfor å bli drept.
På grunn av den opptredende resistens mot flere antibiotika, konfronteres leger med infeksjoner som det ikke finnes noen virksom terapi mot. Morbiditeten, morta-liteten og kostnadene av slike infeksjoner utgjør en økende belastning av helsesys-temene verden over.
Det finnes derfor et stort behov for nye forbindelser for å behandle bakterielle infeksjoner, spesielt for behandling av infeksjoner forårsaket av resistente stammer.
Substituerte kinoliner ble allerede beskrevet i US 5.965.572 (Amerikas forente sta-ter) for behandling av antibiotiske resistente infeksjoner og i WO 00/34265 for å hemme veksten av bakterielle mikroorganismer.
WO 2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 og WO2005/075428 beskriver substituerte kinolinderivater med aktivitet mot mykobakterier, spesielt mot My-cobacterium tuberkulosis. Én spesiell forbindelse blant disse substituerte kinolinderivater er beskrevet i Science (2005), 307, 223-227. Tilsvarende er også beskrevet i WO 95/06047, i GB 807750 A og i Synett, Thieme International, Stuttgart, DE, no. 10, 1. okt. 2002, s. 1579-1594.
Ingen av disse publikasjoner beskriver anvendelsen av foreliggende substituerte kinolinderivater i henhold til denne oppfinnelsen.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av stafylokokker, enterokokker eller streptokokker, idet nevnte forbindelse er en forbindelse med formel (I)
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, et kvaternært amin derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav, hvori: R<1>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et helt tall lik 1, 2 eller 3; s er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4; R<2>er hydrogen; halogen; alkyl; hydroksy; merkapto; alkyloksy valgfritt substituert med amino eller mono eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<8>, O, S, N-R<8>, og t er et helt tall lik 1 eller 2,og den stiplede linje representerer en valgfri binding; alkyloksyalkyloksy; alkyltio; mono eller di(alkyl)amino, hvori alkyl kan valgfritt være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl eller 2-oksopyrrolidinyl; Ar; Het eller et radikal med formel
hvori Z
er CH2, CH-R<8>, O, S, N-R<8>; t er et helt tall lik 1 eller 2; og den stiplede linje representerer en valgfri binding;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl;
q er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
R4 ogR<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl; eller
R4 og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imi-dazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tria-zinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av nevnte ringer valgfritt er substituert med alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl og pyrimidinyl;
R<6>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl eller to nærliggende R<6->radikaler kan være tatt sammen og danner sammen med fenylringen som de er bundet til, et naftyl;
r er et helt tall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; og
R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;
R<8>er hydrogen, alkyl, hydroksyl, aminokarbonyl, mono-eller di(alkyl)aminokarbonyl, Ar, Het, alkyl substituert med ett eller to Het, alkyl substituert med ett eller to Ar, Het-C(=0)- eller Ar-C(=0)-;
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan valgfritt være substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso;
Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, halogenalkyl, alkyloksy, halogenalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, alkylkarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl eller alkyloksy;
halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod og
halogenalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere halogenatomer;
forutsatt at når radikalet
er plassert i stilling 3 i kinolingruppen; R<7>er plassert i stilling 4 i kinolingruppen, og R<2>er plassert i stilling 2 i kinolingruppen og representerer hydrogen, hydroksy, merkapto, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Y er CH2, O, S, NH eller /V-alkyl;
da er s 1, 2, 3 eller 4.
DETALJERT BESKRIVELSE
I rammen av denne søknad er alkyl et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom valgfritt kan være substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso.
Fortrinnsvis er alkyl metyl, etyl eller cykloheksylmetyl. Mer foretrukket er alkyl Ci_6alkyl som, som en gruppe eller en del av en gruppe så som i halogenalkyl, omfatter de rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer så som metyl, etyl, butyl, pentyl, heksyl, 2-metylbutyl og lignende. En foretrukken undergruppe av Ci^alkyl er C^alkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 4 karbonatomer så som f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl og lignende.
I rammen av denne søknad er Ar en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, halogenalkyl, alkyloksy, halogenalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl. Fortrinnsvis er Ar naftyl eller fenyl, hver valgfritt substituert med 1 eller 2 halogensubstituenter.
I rammen av denne søknad er Het en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]-dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl eller alkyloksy. Fortrinnsvis er Het tienyl.
I rammen av denne søknad er halogen en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod, og halogenalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere halogenatomer. Fortrinnsvis er halogen brom, fluor eller klor og fortrinnsvis er halogenalkyl polyhalogenCi_6alkyl som er definert som mono- eller polyhalogensubstituert Ci_6alkyl f.eks. metyl med én eller flere fluor-atomer f.eks. difluormetyl eller trifluormetyl, 1,1-difluor-etyl og lignende. Hvis mer enn ett halogenatom er bundet til en alkylgruppe innenfor definisjonen av halogenalkyl eller polyhalogenCi-6alkyl, kan de være like eller forskjellige.
I rammen av denne søknad er kinolingruppen nummerert som følger:
-radikalet, R<2>, R<7>og R<1>kan være plassert i en hvilken som
helst tilgjengelig stilling i kinolingruppen.
I definisjonen av Het er det meningen at det skal omfatte alle mulige isomere former av heterosyklusene, f.eks. omfatter pyrrolyl lW-pyrrolyl og 2W-pyrrolyl.
Ar eller Het oppført i definisjonene av substituentene av forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) (se f.eks. R<3>), som nevnt ovenfor eller i det følgende, kan være bundet til resten av molekylet med formel (Ia) eller (Ib) via et hvilket som helst ring-karbon eller heteroatom som er passende, hvis intet annet er sagt. Således, f.eks. når Het er imidazolyl, kan det være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl og lignende.
Linjer trukket fra substituenter inn i ringsystemer antyder at bindingen kan være bundet til et hvilket som helst av de passende ringatomer.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er definert til å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene i henhold til formel (I) er istand til å danne. Nevnte syreaddisjonssalter kan oppnås ved behandling av baseformen av forbindelsene i henhold til formel (I) med passende syrer, f.eks. uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyre, spesielt saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre; organiske syrer, f.eks. eddiksyre, hydroksy-eddiksyre, propansyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklaminsyre, salicylsyre, p-amino-salicylsyre og embonsyre.
Forbindelsene i henhold til formel (I) som inneholder sure protoner kan også omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske baseaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter f.eks. ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, spesielt lit-ium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsiumsaltene, salter med organiske baser, f.eks. the benzatin-, N-metyl-D-glukamin-, hybraminsaltene, og salter med aminosyrer, f.eks. arginin og lysin.
Omvendt kan nevnte syre- eller baseaddisjonssaltformer omdannes til de frie former ved behandling med en passende base eller syre.
Uttrykket addisjonssalt som er brukt i rammen av denne søknad, omfatter også solvatene som forbindelsene i henhold til formel (I) samt saltene derav er istand til å danne. Slike solvater er f.eks. hydrater og alkoholater.
Uttrykket "kvaternært amin" som er brukt ovenfor, definerer de kvaternære am-moniumsalter som forbindelsene med formel (I) er istand til å danne ved omsetning mellom et basisk nitrogen av en forbindelse med formel (I) og et passende kva-terniseringsmiddel, så som f.eks. an valgfritt substituert alkylhalogenid, arylalkyl-halogenid, alkylkarbonylhalogenid, Ar-karbonylhalogenid, Het-alkylhalogenid eller Het-karbonylhalogenid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Fortrinnsvis representerer Het en monocyklisk heterosyklus valgt fra furanyl eller tienyl eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl og Ar. Fortrinnsvis er kvaterniseringsmiddelet alkylhalogenid. Andre reaktanter med gode avgående grupper kan også anvendes, så som alkyltrifluormetansulfonater, alkyl-metansulfonater, og alkyl p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable mot-ioner omfatter klor, brom, jod, tri-fluoracetat, acetat, trifluormetansulfonat, sulfat, sulfonat. Fortrinnsvis er mot-ionet jod. Mot-ionet som velges, kan innføres under anvendelse av ionebytterharpiks.
Forbindelser med formel (I) og noen av de intermediære forbindelser har uten unn-tak minst to stereogene sentre i sin struktur som kan føre til minst 4 stereokjemisk forskjellige strukturer.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) er åpenbart ment å være innbefattet innenfor omfanget av denne oppfinnelse.
Idet man følger CAS-nomenklaturkonvensjonene når det foreligger to stereogene sentre med kjent absolutt konfigurasjon i et molekyl, tildeles en R- eller S-deskriptor (basert på Cahn-Ingold-Prelog-sekvensregelen) til det kirale senter med lavest tall, referansesentret. Konfigurasjonen av det andre stereogene senter angis ved bruk av relative deskriptorer [ R*, R*] eller [/?<*>,S<*>], hvor R<*>alltid er spesifisert som referansesenteret, og [ R*, R*] angir sentre med lik kiralitet, og [Æ<*>,S<*>] angir sentre med forskjellig kiralitet. For eksempel hvis det kirale senter med lavest tall i molekylet har S-konfigurasjon, og det andre senter er R, vil stereodeskriptoren angis som S-[R*.S*]. Hvis " a" og "P" brukes, er posisjonen for den høyest prioriterte substituent på det asymmetriske karbonatom i ringsystemet som har lavest ringnummer, vilkårlig alltid i "a"-posisjon for det midlere plan som bestemmes av ringsystemet. Posisjonen for den høyest prioriterte substituent på det andre asymmetriske karbonatom i ringsystemet i forhold til posisjonen for den høyest prioriterte substituent på referanseatomet benevnes "a", hvis den er på samme side av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet eller "P" hvis den er på andre siden av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet.
Når en spesifikk stereoisomer form er antydet, betyr dette at nevnte form er hovedsakelig fri, dvs. forbundet med mindre enn 50 %, fortrinnsvis mindre enn 20 %, mer foretrukket mindre enn 10 %, enda mer mer foretrukket mindre enn 5%, videre fortrinnsvis mindre enn 2 % og mest foretrukket mindre enn 1 % av den (de) andre isomer(er). Således, når en forbindelse med formel (I) er f.eks. spesifisert som (aS, PR), betyr dette at forbindelsen er hovedsakelig fri for (aR, pS)-isomeren.
Forbindelsene med enten formel (I) kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente resolu-sjonsprosedyrer. De racemiske forbindelser med enten formel (I) kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved omsetning med en passende kiral sy-re. Nevnte diastereomere saltformer separeres deretter, f.eks. ved selektiv eller fraksjonen krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med enten formel (I) innebærer væskekromatografi under anvendelse av en kiral stasjonær fase. Nevnte rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen opptrer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil nevnte forbindelse syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil med fordel anvende enantiomert rene utgangsmaterialer.
De tautomere former av forbindelsene med enten formel (I) er ment å skulle omfatte de forbindelser med enten formel (I), hvori f.eks. en enolgruppe er omdannet til en ketogruppe (keto-enol-tautomerisme).
N-oksidformene av forbindelsene i henhold til formel (I) er ment å skulle omfatte forbindelsene med formel (I), hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid, spesielt de /V-oksider, hvori nitrogenet i aminradikalet er oksidert.
Forbindelser i henhold til oppfinnelsen med en aminogruppe kan være derivatisert med et keton eller et aldehyd så som formaldehyd og danner en Mannich-base. Denne base vil hydrolysere med første ordens kinetikk i vandig løsning.
Anvendt i det følgende er uttrykket "forbindelser med formel (I)" ment å skulle omfatte også deres /V-oksidformer, deres salter, deres katernære aminer, deres tautomere former eller deres stereokjemisk isomere former. Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (I) som er stereokjemisk rene.
En interessant utførelsesform av foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav eller N-oksidformene derav, hvori
R<1>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl;
p er et helt tall lik 1, 2 eller 3;
s er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
R<2>er hydrogen; halogen; alkyl; hydroksy; merkapto; alkyloksy valgfritt substituert med amino eller mono eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<8>, O, S, N-R<8>, og t er et helt tall lik 1 eller 2, og
den stiplede linje representerer en valgfri binding; alkyloksyalkyloksy; alkyltio; mono eller di(alkyl)amino, hvori alkyl kan valgfritt være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl
eller 2-oksopyrrolidinyl; Het eller et radikal med formel
hvori Z er
CH2, CH-R<8>, O, S, N-R<8>; t er et helt tall lik 1 eller 2; og den stiplede linje representerer en valgfri binding;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl;
q er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
R4 ogR<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl; eller
R4 og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imi-dazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tria-zinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, valgfritt substituert med alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl og pyrimidinyl;
R<6>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl eller
to nærliggende R<6->radikaler kan være tatt sammen og danner sammen med fenylringen som de er bundet til, et naftyl;
r er et helt tall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; og
R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;
R<8>er hydrogen, alkyl, aminokarbonyl, mono-eller di(alkyl)aminokarbonyl, Ar, Het, alkyl substituert med ett eller to Het, alkyl substituert med ett eller to Ar, Het-C(=0)-
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6
karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan valgfritt være substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso;
Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, halogenalkyl, alkyloksy, halogenalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, alkylkarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl eller alkyloksy;
halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod og
halogenalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere halogenatomer;
forutsatt at når radikalet
er plassert i stilling 3 i kinolingruppen; R<7>er plassert i stilling 4 i kinolingruppen, og R2 er plassert i stilling 2 i kinolingruppen og representerer hydrogen, hydroksy, merkapto, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Y er CH2, O, S, NH eller /V-alkyl;
da er s 1, 2, 3 eller 4.
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, forutsatt at når radikalet
er plassert i stilling 3 i kinolingruppen; R7 er plassert i stilling 4 i kinolingruppen og R2 er plassert i stilling 2 i kinolingruppen, da er s 1, 2, 3 eller 4. Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, forutsatt at når radikalet er plassert i stilling 3 i kinolingruppen; da er s 1, 2, 3 eller 4. Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, forutsatt at radikalet er ikke plassert i stilling 3 i kinolingruppen. Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, hvori forbindelsene har følgende formel Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I-a-1), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I-a-1-1), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, hvori forbindelsene har følgende formel Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, hvori forbindelsene har følgende formel
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, hvori: R<1>er hydrogen, halogen, cyano, Ar, Het, alkyl eller alkyloksy; p er et helt tall lik 1, 2, 3 eller 4; spesielt 1 eller 2; mer spesielt 1; s er et helt tall av 0 eller 1; R<2>er hydrogen; alkyl; hydroksy; alkyloksy valgfritt substituert med amino eller mono eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>og t er et helt tall lik 1 eller 2 og den stiplede linje representerer en valgfri binding; alkyloksyalkyloksy; alkyltio; mono eller di(alkyl)amino; Ar; Het eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>; t er et helt tall lik 1 eller 2; og den stiplede linje representerer en valgfri binding; spesielt R2 er hydrogen, hydroksy, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio eller et radikal med formel
hvori Y er O ; mer spesielt R<2>er
hydrogen, halogen eller alkyl, enda mer mer spesielt R<2>er hydrogen eller alkyl;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl eller Het; spesielt Ar;
q er et helt tall lik null, 1, 2 eller 3; spesielt 1;
R4 ogR<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl; eller
R4 og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, valgfritt substituert med alkyl og pyrimidinyl; spesielt er R4 og R<5>alkyl; mer spesielt er R<4>og R<5>Ci^alkyl, fortrinnsvis metyl;
R<6>er hydrogen, halogen eller alkyl eller
to nærliggende R<6->radikaler kan være tatt sammen og danner sammen med fenylringen som de er bundet til, et naftyl;
r er et helt tall lik 1; og
R<7>er hydrogen eller Ar; spesielt hydrogen eller fenyl;
alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan valgfritt være substituert med hydroksy;
Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, halogenalkyl, cyano, alkyloksy og morfolinyl;
Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksypiperidinyl, furanyl, tienyl, pyridinyl, pyrimidinyl eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller ben-zo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 alkyl substituenter; og
halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor og brom.
For forbindelser i henhold til formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, er R<1>fortrinnsvis hydrogen, halogen, Ar, Het, alkyl eller alkyloksy. Mer foretrukket er R<1>hydrogen, halogen, Ar, alkyl eller alkyloksy; enda mer mer foretrukket R<1>er hydrogen eller halogen, spesielt halogen. Mest foretrukket er R<1>brom eller klor, eller R<1>er Ci_4alkyl.
For forbindelser i henhold til formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, er p fortrinnsvis lik 1 eller 2. Mer foretrukket er p lik 1.
For forbindelser i henhold til formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, er R<2>fortrinnsvis hydrogen; halogen; alkyl; hydroksy; merkapto; alkyloksy valgfritt substituert med amino eller mono eller
di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<8>, O,
S, N-R<8>, og t er et helt tall liki eller 2, og den stiplede linje representerer en valgfri binding; alkyloksyalkyloksy; alkyltio; mono eller di(alkyl)amino, hvori alkyl kan
valgfritt være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig være valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl eller 2-oksopyrrolidinyl; Het eller et
radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<8>, O, S, N-R<8>; t er et helt
tall lik 1 eller 2; og den stiplede linje representerer en valgfri binding.
Også en interessant gruppe av forbindelser med formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, er de forbindelser, hvori R<2>er hydrogen; alkyl; alkyloksy valgfritt substituert med amino eller mono eller
di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>, og t er et helt tall lik 1 eller 2, og den stiplede linje representerer en valgfri binding; mono eller di(alkyl)amino; Ar; Het eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<10>, O, S, N-R<10>; t er et helt tall lik 1 eller 2; og
den stiplede linje representerer en valgfri binding. Mer foretrukket er R2 hydrogen, halogen, alkyl, alkyloksy eller alkyltio. Enda mer mer foretrukket er R<2>hydrogen, halogen eller Ci-6alkyl (f.eks. etyl). Mest foretrukket er R<2>hydrogen eller Ci_6alkyl (f.eks. etyl), eller R<2>er hydrogen eller halogen, eller R2 er Ci_4alkyloksy.
For forbindelser i henhold til formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, er R<3>fortrinnsvis naftyl, fenyl eller Het, hver valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter, hvilken substituent fortrinnsvis er et halogen eller halogenalkyl, mest foretrukket et halogen. Mer foretrukket er R<3>valgfritt substituert naftyl eller valgfritt substituert fenyl. Mest foretrukket er R3 naftyl eller valgfritt substituert fenyl (f.eks. 3-halofenyl eller 3,5-dihalofenyl).
For forbindelser i henhold til formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, er q lik null, 1 eller 2. Mer foretrukket er q lik 1, eller q er lik 3.
For forbindelser i henhold til formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, er R4 og R<5>hver uavhengig hydrogen eller alkyl, mer foretrukket hydrogen eller Ci^alkyl, f.eks. metyl eller etyl, mest foretrukket6alkyl, f.eks. metyl.
For forbindelser i henhold til formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, danner R<4>og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, et radikal valgt fra gruppen bestående av imidazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl og tiomorfolinyl, valgfritt substituert med alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl eller alkyltioalkyl, fortrinnsvis substituert med alkyl, mest foretrukket substituert med metyl eller etyl.
For forbindelser i henhold til formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, er R6 hydrogen, halogen, halogenalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl. Mer foretrukket er R6 hydrogen, alkyl eller halogen. Mest foretrukket er R<6>hydrogen. Fortrinnsvis r er 1 eller 2. Mer foretrukket er r lik 1.
For forbindelser i henhold til formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, er R7 fortrinnsvis hydrogen eller alkyl, mer foretrukket hydrogen eller Ci_6alkyl.
For forbindelser i henhold til formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, er R<8>fortrinnsvis hydrogen, alkyl, aminokarbonyl, mo-no-eller di(alkyl)aminokarbonyl, Ar, Het, alkyl substituert med ett eller to Het, alkyl substituert med ett eller to Ar, Het-C(=0)-.
For forbindelser i henhold til formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, er s fortrinnsvis et helt tall lik 0 eller 1.
En interessant gruppe av forbindelser med formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som definert ovenfor, er de forbindelser hvori R<1>er hydrogen eller halogen, spesielt halogen, f.eks. brom;
p er lik 1;
s er lik 0 eller 1;
R<2>er hydrogen, halogen, alkyl eller alkyloksy; spesielt hydrogen, C^alkyl eller C^alkyloksy;
R3 er valgfritt substituert fenyl eller valgfritt substituert naftyl, spesielt 3-halofenyl, 3,5-dihalofenyl eller naftyl;
R<4>ogR<5>er Ci_6alkyl, spesielt metyl.
R6 er hydrogen, og r er 1.
R7 er hydrogen eller alkyl, spesielt hydrogen, metyl eller etyl.
En interessant utføreIsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, for fremstilling av et medikament for behandling av en infeksjon forårsaket av stafylokokker, enterokokker eller streptokokker.
En interessant utføre Isesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (I), eller en hvilken som helst undergruppe derav, som beskrevet ovenfor, for fremstilling av et medikament for behandling av en slik bakteriell infeksjon, hvori forbindelsen med formel (I) har en IC90< 15 ul/ml mot minst én bakterie, spesielt en gram-positiv bakterie, fortrinnsvis en IC90< 10 ul/ml, mer foretrukket en IC90< 5 ul/ml; hvor IC90-verdien er bestemt som beskrevet i det følgende.
Fortrinnsvis i forbindelsene med formel (I) eller en hvilken som helst undergruppe derav som nevnt ovenfor som interessant utførelsesform, representerer uttrykket "alkyl" Ci_6alkyl, mer foretrukket Ci_4alkyl.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelsene 1, 2, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12 og 13 som beskrevet i det følgende i eksperimentdelen, et farma-søytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, et kvaternært amin derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse valgt fra som angitt i krav 16, samt slike forbindelser inkludert et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, et kvaternært amin derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en /V-oksidform derav som angitt i krav 17.
Foreliggende forbindelser har baktericid eller bakteriostatisk aktivitet.
Eksempler av gram-positive og gram-negative aerobe og anaerobe bakterier, omfatter stafylokokker, f.eks. S. aureus; enterokokker, f.eks. E. faecalis; streptokokker, f.eks. S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; basiller, f.eks. Bacillus subtilis; Listeria, f.eks. Listeria monocytogenes; Haemophilus, f.eks. H. influenza; Moraxella, f.eks. M. catarrhalis; Pseudomonas, f.eks. Pseudomonas aeruginosa; og Escherichia, f.eks. E. coli.
Gram-positiv patogener, f.eks. stafyllokokker, enterokokker og streptokokker, er spesielt viktige fordi utviklingen av resistente stammer er både vanskelig å behandle og vanskelig å utrydde fra f.eks. et sykehusmiljø når de først har etablert seg. Eksempler på slike stammer er meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), meticillinresistente koagulase-negative stafyllokokker (MRCNS), penicillinresistente Streptococcus pneumoniae og multiresistente Enterococcus faecium.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser også aktivitet mot resistente bakteriestammer av stafylokokker, enterokokker og streptokokker.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt aktive mot Staphylococcus aureus, iberegnet resistente Staphylococcus aureus så som f.eks. meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) og Streptococcus pneumoniae.
Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse aktive mot slike bakterier, hvis levedyktighet avhenger av en ordentlig fungerende F1F0 ATP-syntase. Uten at man ønsker å binde seg til noen bestemt teori, tror man at aktiviteten av foreliggende forbindelser ligger i å inhibere F1F0 ATP-syntase, spesielt inhibere F0-komplekset i F1F0 ATP-syntasen, mer spesielt inhibere delenhet c i FO-komplekset i F1F0 ATP-syntasen, hvilket fører til at bakteriene drepes ved utarming av de cellulære ATP-nivåer i bakteriene.
Når det ovenfor eller i det følgende sies at forbindelsene kan behandle en bakteriell infeksjon, menes det at forbindelsene kan behandle en infeksjon med én eller flere bakteriestammer av den typen som er nevnt ovenfor.
Den nøyaktige dosering og administrasjonsfrekvensen av foreliggende forbindelser avhenger av den spesielle forbindelse med formel (I) som anvendes, den bestemte tilstand som skal behandles, alvoret av tilstanden som skal behandles, alderen, vekten, kjønnet, kostholdet, administrasjonstidspunktet og den generelle fysiske tilstand hos den bestemte pasient, administrasjonsmåten samt annen medisinering som individet måtte innta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den virksomme daglige mengde kan senkes eller heves avhengig av responsen hos individet som behandles, og/eller avhengig av bedømmelsen gjort av legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i en farmasøytisk akseptabel form valgfritt i en farmasøytisk akseptabel bærer. Forbindelsene og sammensetninger omfattende forbindelsene kan administreres på måter så som topisk, lokalt eller systemisk. Systemisk anvendelse omfatter en hvilken som helst metode for å innføre forbindelsen inn i kroppens vev, f.eks. intratekalt, epiduralt, intramuskulært, transdermalt, intravenøst, intraperitonealt, subkutant, sublingualt, rektalt og oralt. Den spesifikke dosering av antibakterielt middel som administreres, samt varigheten av behandlingen, kan tilpasses etter behov.
Bakterielle infeksjoner som kan behandles med foreliggende forbindelser, omfatter f.eks. infeksjoner i det sentrale nervesystem, ytterøreinfeksjoner, midtøre-infeksjoner, så som akutt otitis media, infeksjoner i kraniale sinuser, øyeninfeksjo-ner, infeksjoner i munnhulen, så som infeksjoner i tennene, tannkjøttet og slimhin-nene, infeksjoner i de øvre luftveier, infeksjoner i de lavere luftveier, genitourinære infeksjoner, gastrointestinale infeksjoner, gynekologiske infeksjoner, septicemi, ben- og leddinfeksjoner, hud- og hudstrukturinfeksjoner, bakteriell endocarditis, forbrenninger, antibakteriell profylakse ved kirurgi, og antibakteriell profylakse i immunundertrykte pasienter, så som pasienter som mottar kreftkjemoterapi, eller organtransplantasjonspasienter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (I), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler.
En farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse med formel (I), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, er også omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende farmasøytiske sammensetning kan ha forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan nevnes alle sammensetninger som det er vanlig å bruke for å administrere legemidler systemisk. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kombineres en virksom mengde av de bestemte forbindelser, valgfritt i addisjonssalt-form, som aktiv ingrediens i nær blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha et bredt utvalg av former avhengig av preparatformen som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform som spesielt er egnet for administrasjon oralt eller ved parente-ral injeksjon. For eksempel ved fremstilling av sammensetningene i oral doserings-form kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier brukes, så som f.eks. vann, glykol, oljer, alkoholer og lignende vedrørende orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere så som stivelse, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegra-sjonsmidler og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av sin enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest for-delaktige orale enhetsdoseringsformer, i hvilket tilfelle man naturligvis bruker faste farmasøytiske bærere. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste til en stor del, selv om også andre ingredienser, f.eks. for å fremme løseligheten, kan innlemmes. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles, hvor bæreren utgjøres av en saltvannsløsning, glukoseløsning eller en blanding av saltvann- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan brukes. Også omfattet er faste preparater tenkt å skulle omvandles, kort tid før bruk, til flytende preparater.
Avhengig av administrasjonsmåte vil den farmasøytiske sammensetning fortrinnsvis omfatte 0,05 til 99 vekt%, mer foretrukket fra 0,1 til 70 vekt% aktive ingredienser, og, fra 1 til 99,95 vekt%, mer foretrukket fra 30 til 99,9 vekt%, farmasøytisk akseptabel bærer, hvor alle prosentdeler er basert på den totale sammensetning.
Vekt/vekt-forholdet mellom forbindelsen med formel (I) og (b) den(de) andre antibakterielle middel(midler) når de gis som en kombinasjon, kan bestemmes for en person med utdannelse i faget. Nevnte forhold og den nøyaktige dosering og administrasjonsfrekvensen avhenger av den spesielle forbindelse med formel (I) og den(de) andre antibakterielle middel(midler), den bestemte tilstand som skal behandles, alvoret av tilstanden som skal behandles, alderen, vekten, kjønnet, kostholdet, administrasjonstidspunktet og den generelle fysiske tilstand hos den bestemte pasient, administrasjonsmåten samt annen medisinering som individet måtte innta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den virksomme daglige mengde kan senkes eller heves avhengig av responsen hos individet som behandles, og/eller avhengig av bedømmelsen gjort av legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (I) og det eller de andre antibakterielle midler kan kombineres i et enkelt preparat, eller de kan formuleres i separate preparater slik at de kan administreres simultant, separat eller sekvensielt. Således vedrører foreliggende oppfinnelse også et produkt som inneholder (a) en forbindelse med formel (I), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, som et kombinert preparat for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av en bakteriell infeksjon.
Den farmasøytiske sammensetning kan i tillegg inneholde diverse andre ingredienser som er kjent innen faget, f.eks. et smøremiddel, stabiliseringsmiddel, buffer- middel, emulgerende middel, viskositetsregulerende middel, overflatebehandlende middel, konserveringsmiddel, smakstoff eller fargestoff.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å oppnå enkel administrasjon og enhetlig dosering. Enhetsdoseringsformer som brukes heri, viser til fysisk atskilte enheter egnet som enhetsdoser, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktiv ingrediens som er beregnet til å fremkalle den ønskede terapeutiske virkning, blandet med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (medregnet rilleforsynte eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, suppositorier, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og atskilte multipler derav.
Den daglige dosering av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen vil naturligvis varie-re med forbindelsen som anvendes, administrasjonsmåten, den ønskede behandling og den bakterielle sykdom som er antydet.
De andre antibakterielle midler som kan kombineres med forbindelsene med formel (I), er antibakterielle midler kjent innen faget. De andre antibakterielle midler omfatter antibiotika av p-laktamgruppen så som naturlige penicilliner, semisyntetiske penicilliner, naturlige cephalogensporiner, semisyntetiske cephalogensporiner, cep-hamyciner, 1-oxacephemer, clavulaniske syrer, penemer, karbapenemer, nocardi-ciner, monobactamer; tetracykliner, anhydrotetracykliner, antracykliner; aminogly-kosider; nukleosider så som /V-nukleosider, C-nukleosider, karbocykliske nukleosider, blasticidin S; makroliderså som 12-leddede ringmakrolider, 14-leddede ringmakrolider, 16-leddede ringmakrolider; ansamyciner; peptider så som bleomyciner, gramicidiner, polymyxiner, bacitraciner, storringede peptidantibiotika som inneholder laktonbindinger, actinomyciner, amphomycin, capreomycin, distamycin, en-duracidiner, mikamycin, neocarzinostatin, stendomycin, viomycin, virginiamycin; cykloheksimid; cykloserin; variotin; sarkomycin A; novobiocin; griseofulvin; kloramfenikol; mitomyciner; fumagillin; monensiner; pyrrolnitrin; fosfomycin; fusidinsyre; D-(p-hydroksyfenyl)glycin; D-fenylglysin; enediyner.
Bestemte antibiotika som kan kombineres med de foreliggende forbindelser med formel (I) er f.eks. benzylpenicillin (kalium, prokain, benzatin), fenoksymetyl-penicillin(kalium), fenethicillinkalium, propicillin, karbenicillin (dinatrium, fenyl-natrium, indanylnatrium), sulbenicillin, ticarcillindinatrium, meticillinnatrium, oksa-cillinnatrium, cloksacillinnatrium, dicloksacillin, flucloksacillin, ampicillin, mezlocillin, piperacillinnatrium, amoksicillin, ciklacillin, hectacillin, sulbactamnatrium, talampi-cillinhydroklorid, bacampicillinhydroklorid, pivmecillinam, cefaleksin, cefaclor, cefa-logenglycin, cefadroxsil, cefradin, cefroxadin, cefapirinnatrium, cefalogenthinna-trium, cephacetrilnatrium, cefsulodinnatrium, cefalogenridin, cefatrizin, cefope-razonnatrium, cefamandol, vefotiamhydroklorid, cefazolinnatrium, ceftizoximna-trium, cefotaximnatrium, cefmenoximhydroklorid, cefuroxim, ceftriaksonnatrium, ceftazidim, cefoxitin, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, klavulaninsyre, imipenem, aztreonam, tetracyklin, klortetracyklinhydroklorid, demetylklortetracyklin, oksy-tetracyklin, metacyklin, doksycyklin, rolitetracyklin, minocyklin, daunorubicinhydro-klorid, doksorubicin, aklarubicin, kanamycinsulfat, bekanamycin, tobramycin, gen-tamycinsulfat, dibekacin, amikacin, mikronomicin, ribostamycin, neomycinsulfat, paromomycinsulfat, streptomycinsulfat, dihydrostreptomycin, destomycin A, hygromycin B, apramycin, sisomicin, netilmicinsulfat, spektinomycinhydroklorid, astromicinsulfat, validamycin, kasugamycin, polyoksin, blasticidin S, erytromycin, erytromycinestolat, oleandomycinfosfat, tracetyloleandomycin, kitasamycin, jo-samycin, spiramycin, tylosin, ivermektin, midekamycin, bleomycinsulfat, peplomy-cinsulfat, gramicidin S, polymyksin B, bacitracin, kolistinsulfat, kolistinmetansul-fonatnatrium, enramycin, mikamycin, virginiamycin, kapreomycinsulfat, viomycin, enviomycin, vankomycin, aktinomycin D, neocarzinostatin, bestatin, pepstatin, mo-nensin, lasalocid, salinomycin, amphotericin B, nystatin, natamycin, trichomycin, mithramycin, lincomycin, clindamycin, clindamycinpalmitathydroklorid, flavofosfoli-pol, cykloserin, pecilocin, griseofulvin, kloramfenikol, kloramfenikolpalmitat, mitomycin C, pyrrolnitrin, fosfomycin, fusidinsyre, bicozamycin, tiamulin, siccanin.
GENERELL FREMSTILLING
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved en rekke trinn, som alle er kjent av fagmannen.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (II) med et mellomprodukt med formel (III) i nærvær av et egnet koblingsmiddel, så som f.eks. n-butyllitium, secBuLi, og i nærvær av et egnet løsningsmid-del, så som f.eks. tetrahydrofuran, og valgfritt i nærvær av en egnet base, så som f.eks. 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, NH(CH2CH2CH3)2, /V,/V-diisopropylamin eller trimetyletylendiamin.
I ovenstående reaksjon kan den oppnådde forbindelse med formel (I) isoleres, og, hvis nødvendig, renses i henhold til metodologier som er generelt kjent i faget så som f.eks. ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
Hvis forbindelsen med formel (I) utkrystalliserer, kan den isoleres ved filtrering. Ellers kan krystallisasjon være forårsaket av tilsetning av et passende løsningsmid-del, så som f.eks. vann; acetonitril; en alkohol, så som f.eks. metanol, etanol; og kombinasjoner av nevnte løsningsmidler. Alternativt kan reaksjonsblandingen også inndampes til tørrhet, etterfulgt av rensing av residuet ved kromatografi (f.eks. reversfasisk HPLC, flash-kromatografi og lignende). Reaksjonsblandingen kan også renses ved kromatografi uten tidligere inndampning av løsningsmiddelet. Forbindelsen med formel (I) kan også isoleres ved inndampning av løsningsmiddelet etterfulgt av omkrystallisering i et passende løsningsmiddel, så som f.eks. vann; acetonitril; en alkohol, så som f.eks. metanol; og kombinasjoner av nevnte løsningsmid-ler.
Fagmannen vil forstå hvilken metode som bør anvendes, hvilket løsningsmiddel er det mest passende å anvende eller det henhører til rutineeksperimentering å finne den mest egnede isolasjonsmetode.
Forbindelsene med formel (I), hvori q er lik 2, 3 eller 4, hvor nevnte forbindelser er representert ved formel (I-a), kan også fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XVIII), hvori q' er 0, 1 eller 2, med et primært eller sekundært amin HNR<4>R<5>i nærvær av en passende katalysator, så som f.eks. Rh(cod)2BF4, valgfritt i nærvær av en andre katalysator (for reduksjonen), så som f.eks. Ir(cod)2BF4, i nærvær av en egnet ligand, så som f.eks. Xantphos, i et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran, og en alkohol, f.eks. metanol, i nærvær av CO og H2(undertrykk) ved forhøyet temperatur. Denne omsetning utføres fortrinnsvis for mellomprodukter med formel (XVIII), hvori q' er 1.
Forbindelsene med formel (I) kan videre fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (I) til hverandre i henhold til i faget kjente gruppeomdannelsereaksjo-ner.
Forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) kan omdannes til de tilsvarende N-oksidformer ifølge kjente prosedyrer for å omdanne et tre-verdig nitrogen til dets N-oksidform. Nevnte /V-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å omsette utgangsmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk perok-sid. Passende uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall-eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer så som f.eks. benzenkarboperokso-syre eller halogensubstituert benzen ka rboperoksosy re, f.eks. 3-klorbenzenkarbo-peroksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t.butylhydroperoksid. Passende løsningsmidler er f.eks. vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Forbindelser med formel (I), hvori R<1>representerer halogen, kan omdannes til en forbindelse med formel (I), hvori R<1>representerer Het, f.eks. pyridyl, ved
omsetning med
i nærvær av en passende katalysator, så som f.eks.
Pd(PPh3)4, et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. dimetyleter eller en alkohol, f.eks. metanol og lignende, og en egnet base, så som f.eks. dinatriumkarbonat eller dikaliumkarbonat.
Forbindelser med formel (I), hvori R<1>representerer halogen, kan også omdannes til en forbindelse med formel (I), hvori R<1>representerer metyl, ved omsetning med
Sn(CH3)4i nærvær av en passende katalysator, så som f.eks. Pd(PPh3)4, et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. toluen.
Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av mellomproduktene i foreliggende oppfinnelse kan bestå av en blanding av stereokjemisk isomere former. Rene stereokjemisk isomere former av nevnte forbindelser og nevnte mellomprodukter kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysikalske metoder så som selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å omdanne nevnte racemiske blandinger med passende resolusjonsmidler så som f.eks. kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter fysisk å separere nevnte blandinger av diastereomere salter eller forbindelser ved f.eks. selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og til slutt å omdanne nevnte separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende mellomprodukter og utgangsmaterialer, forutsatt at de opptredende reaksjoner skjer stereospesifikt.
En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) og mellomprodukter innebærer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi under anvendelse av en kiral stasjonær fase.
Det vil kunne innses at i ovennevnte eller følgende fremstillinger kan reaksjons-produktene isoleres fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig, ytterligere renses i henhold til metodologier som er ålment kjent innen faget så som f.eks. ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
Noen av mellomproduktene og utgangsmaterialer er kjente forbindelser og kan være kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til i faget kjente prosedyrer eller prosedyrer beskrevet i WO2004/011436 eller WO2005/070430.
Mellomprodukter med formel (II), hvori
radikalet er plassert i stilling 2 i kinolinringen, s er et helt tall lik 1, og stilling 4 i kinolinringen er usubstituert, hvor nevnte mellomprodukter er representert ved formel (II-a), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (IV) med fenyloksybenzen i nærvær av etylacetat.
Mellomprodukter med formel (IV), hvori R<2>og R<7>representerer hydrogen, hvor nevnte mellomprodukter er representert ved formel (IV-a), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (V) med et mellomprodukt med formel (VI) i nærvær av en egnet base, så som f.eks. natriumhydroksid.
Mellomprodukter med formel (II), hvori ad i ka let er plassert i stilling 2 i kinolinringen, og s er 0, hvor nevnte mellomprodukter er representert ved formel (II-b), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (VII), hvori Wi representerer en passende avgående gruppe, så som f.eks. halogen, f.eks. klor og lignende, med et mellomprodukt med formel (VIII), hvori W2representerer en passende avgående gruppe, så som f.eks. halogen, f.eks. klor, brom og lignende, i nærvær av Zn, klortrimetylsilan, 1,2-dibrometan og Pd(PPh3)4og et egnet løsningsmiddel så som f.eks. tetrahydrofuran.
Mellomprodukter med formel (VII), hvori Wi representerer klor, hvor nevnte mellomprodukter er representert ved formel (VII-a), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (IX) med POCI3.
Mellomprodukter med formel (IX) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (X) med 4-metylbenzensulfonylklorid i nærvær av et egnet løsnings-middel, så som f.eks. metylenklorid, og en egnet base, så som f.eks. dikaliumkarbonat.
Mellomprodukter med formel (X) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XI) med et passende oksidasjonsmiddel, så som f.eks. 3-klorbenzen-karbo-peroksosyre, i nærvær av et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. metylenklorid.
Mellomprodukter med formel (II), hvori s er 0, hvor nevnte mellomprodukter er representert ved formel (II-c), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XII) med Et3SiH i nærvær av en passende syre, så som f.eks. trifluor-eddiksyre, og et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. metylenklorid.
Mellomprodukter med formel (XII) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XIII), hvori W3representerer en passende avgående gruppe, så som f.eks. halogen, f.eks. klor eller brom og lignende, med et mellomprodukt med formel (XIV) i nærvær av et egnet koblingsmiddel, så som f.eks. n-butyllitium, secBuLi, og i nærvær av et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran, og valg fritt i nærvær av en egnet base, så som f.eks. 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, NH(CH2CH2CH3)2, /V,/V-diisopropylamin eller trimetyletylendiamin.
Mellomprodukter med formel (XII), hvori -radikalet er plassert i stilling 8 i kinolinringen, R2 er plassert i stilling 2, R<7>er plassert i stilling 4, og R<1>er plassert i stilling 6 i kinolinringen, hvor nevnte mellomprodukter er representert ved formel (XII-a), kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XV) med et mellomprodukt med formel (XIV) i nærvær av et egnet koblingsmiddel, så som f.eks. /7-butyllitium, secBuLi, og i nærvær av et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran, og valgfritt i nærvær av en egnet base, så som f.eks. 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, NH(CH2CH2CH3)2, /v,/v-diisopropylamin eller trimetyletylendiamin.
Mellomprodukter med formel (III) er forbindelser som er enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer som er generelt kjent i faget. For eksempel kan intermediære forbindelser med formel
(III), hvori q er lik 1, hvor nevnte mellomprodukter er representert ved formel (III-a), fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema (1):
Reaksjonsskjema (1) omfatter trinn (a), hvori en passende R<3>omsettes ved Frie-del-Crafts reaksjon med et passende acylklorid så som 3-klorpropionylklorid eller 4-klorbutyrylklorid, i nærvær av en passende Lewis-syre, så som AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCI4eller ZnCI2og et passende reaksjons-inert løsningsmiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan med letthet utføres ved en temperatur vari-erende mellom romstemperatur og tilbakeløpstemperaturen. I et neste trinn (b) innføres en aminogruppe (f.eks. -NR<4>R<5>) ved omsetning av den intermediære forbindelse oppnådd i trinn (a) med et passende amin HNR<4>R<5>.
Mellomprodukter med formel (III) kan også fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XVI) og et mellomprodukt med formel (XVII) med formaldehyd i nærvær av et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol, og en passende syre, f.eks. HCI.
Det er åpenbart at i de foregående og i de følgende reaksjoner kan reaksjonspro-duktene isoleres fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig, videre renses i henhold til metodologier som er generelt kjent i faget, så som ekstraksjon, krystallisasjon og kromatografi. Det er videre åpenbart at reaksjonsprodukter som foreligger i mer enn én enantiomer form, kan isoleres fra sin blanding ved hjelp av kjente teknikker, spesielt preparativ kromatografi, så som preparativ HPLC, kiral kromatografi. Individuelle diastereoisomerer eller individuelle enantiomerer kan også oppnås ved superkritisk væskekromatografi (SCF).
Mellomprodukter med formel (XVIII) kan fremstilles ved først å omsette et passende substituert kinolin med formel (XIII) med et passende substituert deoksybenzoin i nærvær av en passende katalysator, så som f.eks. palladiumdiacetat, en egnet ligand, så som f.eks. X-PHOS, en egnet base, så som f.eks. cesiumkarbonat, et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. xylen, under N2-strøm (se trinn (a) i skjemaet nedenfor). I et neste trinn (b) omsettes produktet oppnådd i trinn (a) med et passende Grignard-reagens (f.eks. CH2=CH-(CH2)q-Mg-Br, så som f.eks. allylmagne-siumbromid, i et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse uten å være begrensende for den.
EKSPERIMENTELL DEL
Blant noen forbindelser ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon for det eller de stereogene karbonatomer deri ikke eksperimentelt bestemt. I disse tilfeller betegnes den stereokjemisk isomere form som som først ble isolert, som "A" og den andre som "B", uten videre henvisning til den egentlige stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "A"- og "B"-isomere former entydig karakteriseres av en person med kunnskaper i faget, under anvendelse av i faget kjente metoder så som f.eks. røntgendiffraksjon.
Hvis "A" og "B" er stereoisomere blandinger, spesielt blandinger av diastereoisomerer, kan de ytterligere separeres, hvorved de respektive første fraksjoner som isoleres, betegnes "Al" henholdsvis "Bl", og den andre som "A2" henholdsvis "B2", uten ytterliger henvisning til den virkelige stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "Al"-, "A2"- og "Bl"-, "B2"-isomere former, spesielt nevnte "Al"-, "A2"- og "Bl"-, "B2"-enantiomere former, entydig karakteriseres av en person med kunnskaper i faget, under anvendelse av i faget kjente metoder så som f.eks. røntgen-diffraksjon.
For syntese av foreliggende forbindelser, henvises til WO2005/075428, som er inn-lemmet heri ifølge referanse.
I det følgende er "DIPE" definert som diisopropyleter, "THF" er definert som tetrahydrofuran, "HOAc" er definert som eddiksyre, "EtOAc" er definert som etylacetat, Rt betyr retensjonstid oppnådd i LCMS-metoden og er uttrykt i minutter.
A. Fremstillin<g>av de intermediære forbindelser
Eksempel Al
Fremstilling av mellomprodukt 1 og mellomprodukt 2
En blanding av 5-brom-iA<y->indol-2,3-dion (0,221 mol) i NaOH 3N (500 ml) ble om-rørt ved 80°C i 30 minutter og deretter avkjølt til romstemperatur. 4-Fenyl-2-butanon (0,221 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og tilbakeløpskokt for 90 minutter, avkjølt til romstemperatur og surgjort med HOAc inntil pH=5. Utfellingen ble avfiltrert, vasket med H20 og tørket. Utbytte: 75g (95%) av en blanding av mellomprodukt 1 og mellomprodukt 2.
Eksempel A2
Fremstilling av mellomprodukt 3
En blanding av mellomprodukt 1 og mellomprodukt 2 (0,21 mol) i l,l'-oksy-bis[benzen] (600 ml) ble omrørt ved 300°C i 12 timer. EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med HCI 6N, gjort basisk med K2C03fast og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsnings-middelet ble inndampet. Residuet (36g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1; 15-40 um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: llg (16%) av mellomprodukt 3.
Eksempel A3
Fremstilling av mellomprodukt 4
En blanding av l-(3-fluorfenyl)etanon (0,195 mol), formaldehyd (0,235 mol) og NH(CH3)2.HCI (0,235 mol) i etanol (300ml) og HCI kons. (Imi) ble omrørt og tilba-keløpskokt over natten, deretter bragt til romstemperatur. Utfellingen ble filtrert, vasket med etanol og tørket. Moderlaget ble inndampet. Residuet ble tatt opp i dietyleter. Utfellingen ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket. Denne fraksjon ble tatt opp i K2C0310%. Utfellingen ble vasket med CH2CI2og tørket. Utbytte: 18,84g (49%) av mellomprodukt 4.
Eksempel A4
a) Fremstilling av mellomprodukt 5
En blanding av 6-brom-2(JW)-kinolinon (0,089 mol) i POCI3(55 ml) ble omrørt ved
60°C over natten, deretter ved 100°C i 3 timer, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i CH2CI2, helt ut i isvann, gjort basisk med NH4OH konsentrert og filtrert over celitt og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, tør-ket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 14,5g av mellomprodukt 5 (67%).
b) Fremstilling av mellomprodukt 6
En blanding av Zn (0,029 mol) og 1,2-dibrometan (0,001 mol) i THF (6 ml) ble om-rørt og tilbakeløpskokt i 10 minutter, deretter avkjølt til romstemperatur. Klortrimetylsilan (0,001 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 30 minutter. En løsning av brommetylbenzen (0,025 mol) i THF (25 ml) ble tilsatt dråpevis ved 5°C i 90 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. En løsning av mellomprodukt 5 (fremstilt i henhold til A4.a) (0,021 mol) i THF (75 ml) ble tilsatt. Pd(PPh3)4(0,0008 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og tilbakeløpskokt i 2 timer, deretter avkjølt til romstemperatur, helt ut i NH4CI 10% og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med H20, deretter med mettet NaCI, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (12 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/CH2CI250/50; 20-45um). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte av den andre fraksjon: 2,5 g av mellomprodukt 6.
Eksempel A5
a) Fremstilling av mellomprodukt 7
n-BuLi (1,6 M) (0,066 mol) ble tilsatt dråpevis ved -50°C til en blanding av 6-brom-2-klor-3-etylkinolin (0,055 mol) i THF (150 ml). Blandingen ble omrørt ved -50°C i 1 time. En løsning av benzaldehyd (0,066 mol) i THF (70 ml) ble tilsatt ved -70°C. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time, helt ut i H20 ved 0°C og ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Residuet (15 g) ble krystallisert fra DIPE/iPrOH. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 7,6 g av mellomprodukt 7 (46%).
b) Fremstilling av mellomprodukt 8
En blanding av mellomprodukt 7 (fremstilt i henhold til A5.a) (0,021 mol), Et3SiH
(0,21 mol) og CF3COOH (0,21 mol) i CH2CI2(100 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 3 dager. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, vasket med K2C0310%, tørket over magnesiumsulfat og filtrert,
og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (8 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/AcOEt 95/5; 15-40 um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 3,8 g av mellomprodukt 8 (64%, m.p.: 66°C).
Eksempel A6
a) Fremstilling av mellomprodukt 9
n-Butyllitium (0,055 mol) ble tilsatt langsomt ved -70°C til en blanding av 7-brom-2-klor-3-etylkinolin (0,037 mol) i THF (100 ml) under N2-strøm. Blandingen ble om-rørt i 2 timer, deretter ble en løsning av benzaldehyd (0,055 mol) i THF (55 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer, vann ble tilsatt ved -20°C, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (12,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/AcOEt 80/20; 15-40um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 6,1 g av mellomprodukt 9 (56%).
b) Fremstilling av mellomprodukt 10
En blanding av mellomprodukt 9 (fremstilt i henhold til A6.a) (0,0205 mol), Et3SiH
(0,205 mol) og CF3COOH (0,205 mol) i CH2CI2(300 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 7 dager. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, vasket med K2C0310%, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (7,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/AcOEt 95/5; 15-40 um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 4,8 g av mellomprodukt 10 (83%).
Eksempel A7
a) Fremstilling av mellomprodukt 11
n-Butyllitium (0,0090 mol) ble tilsatt langsomt ved -20°C til en blanding av 2,2,6,6-tetrametylpiperidin (0,0090 mol) i THF (15 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av 6-brom-2-klor-4-fenylkinolin (0,0060 mol) i THF (40 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time. En løsning av benzaldehyd (0,0090 mol) i THF (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -70°C, deretter 3 timer ved romstemperatur. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (3,0 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/AcOEt: 95/5; 15-40um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 1,8 g av mellomprodukt 11 (71%).
b) Fremstilling av mellomprodukt 12
En blanding av mellomprodukt 11 (fremstilt i henhold til A7.a) (0,0042 mol), Et3SiH
(0,0424 mol) og CF3COOH (0,0424 mol) i CH2CI2(100 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 24 timer. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske lag ble separert, vasket med K2C0310%, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (1,3 g) ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,66 g av mellomprodukt 12
(38%, m.p.: 121°C)
Eksempel A8
a) Fremstilling av mellomprodukt 13
En blanding av deoksybenzoin (1 mmol),
(1 mmol), XPHOS (0,08
mmol), palladiumdiacetat (0,04 mmol), cesiumkarbonat (2 mmol) i xylen (4 ml) ble gjennomspylt med N2og oppvarmet ved 145°C i 20 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romstemperatur og 2 ml av H20 og 10 ml av CH2CI2ble tilsatt. Laget ble separert (Extralute), og det separerte organiske lag ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved HPLC på RP med NH4HC03-buffer. Produktfraksjonene ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: mellomprodukt 13.
b) Fremstilling av mellomprodukt 14
Mellomprodukt 13 (0,000466 mol) ble oppløst i THF (3 ml) og en løsning av allyl-magnesiumbromid (IM i Et20, 1 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ved
romstemperatur ble 2 ml mettet NH4CI-løsning tilsatt, og omrøringen fortsatte i 1 time. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2, laget ble separert på "extralute", og det organiske lag ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved HPLC på RP med NH4HC03-buffer. Utbytte: 0,053 g (17 %) av mellomprodukt 14.
B. Fremstillin<g>av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
Fremstilling av forbindelse 1 og forbindelse 4
n-BuLi 1,6M (0,0072 mol) ble tilsatt ved -20°C til en blanding av /V-(l-metyletyl)-2-propanamin.hydroklorid (1:1) (0,0071 mol) i THF (25ml) under nitrogenstrøm. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt 3 (0,0061 mol) i THF (5ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer. En løsning av mellomprodukt 4 (0,0061 mol) i THF (5ml) ble tilsatt ved -70°C. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer. NH4CI 10% ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (3,4g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40um). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Det første residuum (0,9 g) ble krystallisert fra diisopropyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,49 g av forbindelse 1 (diastereoisomer A) (smp.): 136°C). Den andre residuum (0,79 g) ble krystallisert fra diisopropyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,105 g av forbindelse 4 (diastereoisomer B) (m.p.: 179°C).
Eksempel B2
Fremstilling av forbindelse 2 og forbindelse 3
n-BuLi 1,6M (0,0072 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av /V-(l-metyletyl)-2-propanamin-hydroklorid (1:1) (0,0071 mol) i THF (25 ml) under nitro-genstrøm. Blandingen ble omrørt i 20 minutter. Deretter avkjølt til -70°C . En løs-ning av mellomprodukt 3 (0,0061 mol) i THF (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble om-rørt i 2 timer. En løsning av 3-(dimetylamino)-l-(l-naftalenyl)-l-propanon (0,0062 mol) i THF (5ml) ble tilsatt ved -70°C. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer. NH4CI 10% ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH30H/NH40H 97/3/0,1; 15-40um). To fraksjoner ble oppsamlet, og løs-ningsmiddelet ble inndampet. Det første residuum (0,61 g) ble krystallisert fra DIPE. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,303 g av forbindelse 2 (diastereoisomer A) (smp. 143°C). Den andre residum (0,56 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,104 g av forbindelse 3 (diastereoisomer B) (smp.: 69°C).
Eksempel B3
Fremstilling av forbindelse 5 og forbindelse 6
n-Butyllitium (0,013 mol) ble tilsatt langsomt ved -20°C til en blanding av diiso-propyl amin (0,013 mol) i THF (50 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt 8 (0,0106 mol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time. En løsning av 3-(dimetylamino)-l-(l-naftalenyl)- 1-propanon (0,013 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med
EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (5,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH^I^ MeOH 99/1; 15-40um). To fraksjoner ble opp samlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,33 g av forbindelse 5 (diastereoisomer A) (3%, MH+ = 509, Rt: 5,46) og 0,11 g av forbindelse 6 (diastereoisomer B) (1%, MH+ = 509, Rt: 5,58).
Følgende forbindelse ble fremstilt i henhold til ovennevnte prosedyre. Rensingen av residuet (<*>) er antydet fordi den var forskjellig fra den ovenfor beskrevne rensing.
Eksempel B4
Fremstilling av forbindelse 7 og 8
n-Butyllitium (0,0043 mol) ble tilsatt langsomt ved -20°C til en blanding av diiso-propylamin (0,0043 mol) i THF (10 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt i 20 minutter, deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomprodukt 10 (fremstilt i henhold til A6.b) (0,0036 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2
timer. En løsning av 3-(dimetylamino)-l-(l-naftalenyl)-l-propanon (0,0043 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble separert, tørket over magnesium-
sulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet. Residuet (<*>) (1,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CHzCIz/MeOH/NhUOH 98/2/0,2; 15-40um). To fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: 0,17 g av fraksjon 1 og 0,15 g av fraksjon 2. Fraksjon 1 ble krystallisert fra MeOH. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,082 g av forbindelse 7 (5%, diastereoisomer A). Fraksjon 2 ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/MeOH: 98/2; 15-40um). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmid-delet ble inndampet. Utbytte: 0,13 g av forbindelse 8 (7%, diastereoisomer B, MH+ = 509, Rt: 5,58).
Følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til ovennevnte prosedyre. Rensingen av residuet (<*>) er antydet fordi den var forskjellig fra den ovenfor beskrevne rensing.
Eksempel B5
Fremstilling av forbindelse 12
En blanding av mellomprodukt 14 (0,000125 mol), dimetylamin (0,000125 mol), Rh(cod)2BF4(0,000005 mol), Ir(cod)2BF4(0,01 mmol), Xantphos (0,02 mmol) i THF (15 ml) og MeOH (15 ml) under CO (7atm) og H2(33atm) ble oppvarmet i en auto-klav ved 100°C i 48 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i CH2CI2, og løsningen ble filtrert gjennom ena Silica SCX-kolonne (IST 530-0100-C) for å fange opp forbindelsen. Kolonnen ble vasket med CHzCIz/MeOH: 90/10, og produktet ble frigitt med CH2CI2-MeOH/NH370/30. Løsningen ble konsentrert, og residuet ble renset ved HPLC på RP med NH4HC03-buffer. Produktfraksjonene ble oppsamlet, og løsningsmiddelet ble inndampet. Utbytte: forbindelse 12 (dia A/dia B 19/81) (MH+ = 483, Rt: 6,42).
Forbindelse 13 (dia A/dia B 35/65)
(MH+ = 469, Rt: 6,17)
ble fremstilt i henhold til protokollen beskrevet ovenfor for forbindelse 12.
C. Analytiske metoder
Massen av forbindelsene ble registrert med LCMS (væskekromatografi-massespektrometri). Tre metoder ble anvendt som er beskrevet nedenfor. Dataene er samlet i Tabell 1 nedenfor.
Generell prosedyre A
HPLC-gradienten ble levert av et Alliance HT 2795-system (Waters) bestående av en kvaternær pumpe med utgasser, en autosampler og DAD-detektor. Strømningen fra kolonnen ble spaltet til MS-detektoren. MS-detektorene ble konfigurert med en elektrospray-ioniseringskilde. Kapillærnålspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble holdt på 100°C på LCT (tiden for Flight-Z-spray-massespektrometer fra Waters) og 3,15 kV og 110 °C på ZQ (enkelt firpols Z-spray-massespektrometer fra Waters). Nitrogen ble brukt som forstøvningsgass. Datainnhentingen ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx-datasystem.
Generell prosedyre B
HPLC-gradienten ble levert av et Alliance HT 2790 (Waters)-system bestående av en kvaternær pumpe med avgasser, en autosampler, en kolonneovn (innstilt på 40°C) og en DAD-detektor. Strømningen fra kolonnen ble spaltet til MS-detektoren. MS-detektorene ble konfigurert med en elektrospray-ioniseringskilde. Massespektra ble innhentet ved skanning fra 100 til 1000 i 1 sekund ved bruk av en oppholdstid på 0,1 sekund. Kapillærnålspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble holdt på 140°C. Nitrogen ble brukt som forstøvningsgass. Datainnhentingen ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx-datasystem.
LCMS- metode 1
I tillegg til den generelle prosedyre A: LCMS analyse ble utført (elektrospray-ionisering i positiv modus, med skanningsmodus fra 100 til 900 amu) på en Kromasil C18-kolonne (Interchim, Montlugon, FR; 5 um, 4,6 x 150 mm) med en strøm-ningsrate på 1 ml/minutt. To mobile faser (mobil fase A: 30% 6,5mM ammoniumacetat + 40% acetonitril + 30% maursyre (2ml/l); mobil fase B: 100% acetonitril) ble anvendt for å utføre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100% B i 4 minutter, 100% B i 5 minutter til 100 % A i 3 minutter, og ekvilibrering på nytt med 100 % A i 2 minutter.
LCMS- metode 2
I tillegg til den generelle prosedyre A: LCMS analyse ble utført (elektrospray-ionisering i både positiv og negativ (pulsert) modus med skanning fra 100 til 1000 amu) på en Kromasil C18-kolonne (Interchim, Montlucon, FR; 3,5 um, 4,6 x 100 mm) med en strømningsrate på 0,8 ml/minutt. To mobile faser (mobil fase A: 35% 6,5mM ammoniumacetat + 30% acetonitril + 35% maursyre (2ml/l); mobil fase B: 100% acetonitril) ble anvendt til å utføre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100% B i 4 minutter, 100% B ved en strømningsrate på 1,2 ml/minutt i 4 minutter til 100 % A ved 0,8ml/minutt i 3 minutter, og ekvilibrering på nytt med 100 % A i 1,5 minutt.
LCMS- metode 3
I tillegg til the general prosedyre B: Reversfase-HPLC ble utført på en Xterra MS C18-kolonne (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet av 1,6 ml/min. Tre mobile faser (mobil fase A: 95% 25 mM ammoniumacetat + 5 % acetonitril; mobil fase B: acetonitril; mobil fase C: metanol) ble anvendt til å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A til 1 % A, 49 % B og 50 % C i 6,5 minutter, til 1 % A og 99 % B i 1 minutt og hold disse betingelser i 1 minutt og ekvilibrere på nytt med 100 % A i 1,5 minutter. Et injeksjonsvolum på 10 ul ble anvendt. Konusspenningen var 10 V for positiv ioniseringsmodus og 20 V for negativ ioniseringsmodus.
Farmakologiske eksempler
Fremstilling av bakterielle suspensjoner for mottagelighetstesting: Bakteriene som ble anvendt i denne studie, ble dyrket over natten i kolber innehol-dende 100 ml Mueller-Hinton Broth (Becton Dickinson - eat. no. 275730) i sterilt avionisert vann, med risting, ved 37 °C. Stamløsninger (0,5 ml/rør) ble lagret ved -70 °C inntil bruk. Bakterietitrasjoner ble utført i mikrotiterplater, og kolonidannen-de enheter (CFU) ble bestemt. Generelt ble et inokulasjonsnivå på tilnærmelsesvis 100 CFU anvendt for mottagelighetstesting.
Antibakteriell mottagelighetstesting: IC90- bestemmelse Mikrotiterplatetest
Flatbunnede, sterile 96-brønners plast-mikrotiterplater ble fylt med 180 ul sterilt av-ionisert vann, komplettert med 0,25 % BSA. Deretter ble stamløsninger (7,8 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelsene tilsatt i 45 ul volumer i kolonne 2. Serielle femfoldige fortynninger (45 ul i 180 ul) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 for å nå kolonne 11. Ubehandlede kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inoculum ble tatt med i hver mikrotiterplate. Avhengig av bakte-rietypene ble tilnærmelsesvis 10 til 60 CFU per brønn av bakterie-inoculum (100 TCID50), i et volum av 100 ul i 2,8x Mueller-Hintons buljongmedium, tilsatt til ra-dene A til H, unntatt kolonne 12. Det samme volum av buljongmedium uten inoculum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 24 timer under normal atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventila-sjon). Ved slutten av inkubasjonen, en dag etter inokulasjonen, ble den bakterielle vekst kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble resazurin (0,6 mg/ml) tilsatt i et volum av 20 ul til alle brønner 3 timer etter inokulasjonen, og platene ble inkubert over natten. En endring i farven fra blått til rosa antydet vekst av bakterier.
Fluorescensen ble avlest i et datamaskinstyrt fluorometer (Cytofluor Biosearch) ved eksitasjonsbølgelengden 530 nm og emisjonsbølgelengden 590 nm. % vekstinhibe-ring som ble oppnådd av forbindelsene, ble beregnet i henhold til standardmetoder. IC90(uttrykt i ug/ml) ble definert som den konsentrasjon som inhiberte den bakterielle vekst med 90%. Resultatene er vist i Tabell 2.
Agarfortynningsmetoden.
MICgg-verdier (den minste konsentrasjon for å oppnå 99% inhibering av bakteriell vekst) kan bestemmes ved å utføre den standardiserte agarfortynningsmetode i henhold til NCCLS-standards<*>, hvor mediene som brukes, omfatter Mueller-Hinton-agar.
<*>Klinisk laboratorie-standardinstitutt. 2005. Methods for dilution Antimicrobial
susceptibility tests for bakteria that grows Aerobically: approved standard - sjette utgave
Time kill assays
Den baktericide eller bakteriostatiske aktivitet av forbindelsene kan bestemmes i en tilintetgjørelsesanalyse over tid, ved bruk av buljong-mikrofortynningsmetoden<*>. I en tilintetgjørelsesanalyse over tid på Stafylococcus aureus og meticillinresistente S. aureus (MRSA), er utgangsinokuleringen av S. aurues og MRSA IO<6>CFU/ml i Muller-Hinton-buljong. De antibakterielle forbindelser brukes i konsentrasjonen 0,1 til 10 ganger MIC-verdien (dvs. IC90som ble bestemt i mikrotiterplateanalysen). Brønner som ikke mottar noe antibakterielt middel, utgjør kulturvekstkontrollen. Platene som inneholder mikroorganismen og testforbindelsene, inkuberes ved 37°C. Etter 0, 4, 24 og 48 timers inkubasjon, fjernes prøvene for å bestemme tellingen av levedyktige mikroorganismer ved seriell fortynning (10<1>til IO"<6>) i sterilt PBS og utsåing på plater (200 ul) på Mueller-Hinton-agar. Platene inkuberes ved 37°C i 24 timer, og antallet kolonier bestemmes. Tilintetgjørelseskurver kan konstrueres ved å fremstille grafisk logi0CFU per ml som funksjon av tiden. En baktericid virkning defineres ofte som 3-logi0-reduksjon av antallet CFU per ml sammenlignet med ubehandlet inoculum. Den potensielle carryover-effekt av legemidlene fjernes ved serielle fortynninger og telling av koloniene ved den høyeste fortynning som ble anvendt for plateutsåingen. Ingen carryover-virkning iakttas ved fortynningen IO"<2>som ble anvendt for plateutsåingen. Dette resulterer i påvisningsgrensen 5 X IO<2>CFU/ml eller <2,7 log CFU/ml.
<*>Zurenko,G.E. et al. In wtro-aktivitet av U-100592 og U-100766, nye oksazolidi-non-antibakterielle midler. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Bestemmelse av cellulære ATP-nivåer
For å analysere forandringen i den samlede cellulære ATP-konsentrasjon (ved bruk av ATP bioluminescence Kit, Roche), utføres analyser ved å dyrke en kultur av S. aureus (ATCC29213)-stamløsning i 100 ml Mueller-Hinton-kolber og inkubere i en rysteinkubator i 24 timer ved 37°C (300 rpm). Mål OD405nm og beregn CFU/ml. Fortynn kulturene til 1 x IO<6>CFU/ml (endelig konsentrasjon for ATP-måling: 1 x IO<5>CFU/100 ul per brønn) og tilsett testforbindelse i konsentrasjonen 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90som ble bestemt i mikrotiterplateanalysen). Inkuber disse rør i 0, 30 og 60 minutter ved 300 rpm og 37°C. Bruk 0,6 ml bakteriell suspensjon fra snapp-lokkrørene og tilsett til nye 2 ml eppendorf-rør. Tilsett 0,6 ml cellelysisreagensmid- del (Roene kit), sentrifuger ved maksimal hastighet og inkuber i 5 minutter ved romtemperatur. Avkjøl på is. La luminometeret varmes opp til 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems med injektor). Fyll én kolonne (= 6 brønner) med 100 ul av samme prøve. Tilsett 100 ul Luciferase-reagensmiddel til hver brønn ved bruk av injektorsystemet. Mål luminescencen i 1 sek.
BSU 43639 betyr Bacillus subtilis (ATCC43639); EFA 14506 betyr Enterococcus faecalis (ATCC14506); EFA 29212 betyr Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 betyr Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 betyr Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402 betyr Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 betyr Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 betyr Streptococcus pyogens (ATCC8668); STA 25923 betyr Staphylococcus aureus (ATCC25923); STA 29213 betyr Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETH betyr methicilline resistant Staphylococcus aureus (MRSA) (et klinisk isolat fra universitetet i Antwerpen).
ATCC betyr American Type Culture Collection.

Claims (20)

1. Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av stafylokokker, enterokokker eller streptokokker, idet nevnte forbindelse er en forbindelse med formel (I)
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, et kvaternært amin derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav, hvori: R<1>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et helt tall lik 1, 2 eller 3; s er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4; R<2>er hydrogen; halogen; alkyl; hydroksy; merkapto; alkyloksy valgfritt substituert med amino eller mono eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<8>, O, S, N-R<8>og t er et helt tall lik 1 eller 2 og den stiplede linje representerer en valgfri binding; alkyloksyalkyloksy; alkyltio; mono eller di(alkyl)amino, hvori alkyl kan valgfritt være substituert med én eller to substituenter hver uavhengig være valgt fra alkyloksy eller Ar eller Het eller morfolinyl eller 2-oksopyrrolidinyl; Ar; Het eller et radikal med formel
hvori Z er CH2, CH-R<8>, O, S, N-R<8>; t er et helt tall lik 1 eller 2; og den stiplede linje representerer en valgfri binding; R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl; q er et helt tall lik null, 1, 2, 3 eller 4; R4 ogR<5>hver uavhengig er hydrogen, alkyl eller benzyl; eller R4 og R<5>sammen og iberegnet N-atomet som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imi-dazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tria-zinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av nevnte ringer valgfritt er substituert med alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl og pyrimidinyl; R<6>er hydrogen, halogen, halogenalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl eller to nærliggende R<6->radikaler kan være tatt sammen og danner sammen med fenylringen som de er bundet til, et naftyl; r er et helt tall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; og R<7>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het; R<8>er hydrogen, alkyl, hydroksyl, aminokarbonyl, mono- eller di(alkyl)aminokarbonyl, Ar, Het, alkyl substituert med ett eller to Het, alkyl substituert med ett eller to Ar, Het-C(=0)- eller Ar-C(=0)-; alkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom valgfritt kan være substituert med hydroksy, alkyloksy eller okso; Ar er en homosyklus valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, halogenalkyl, alkyloksy, halogenalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, alkylkarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono-eller dialkylaminokarbonyl; Het er en monocyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av /V-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl eller en bicyklisk heterosyklus valgt fra gruppen bestående av kinolinyl, isokinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterosyklus kan valgfritt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, alkyl eller alkyloksy; halogen er en substituent valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod og halogenalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal med fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal med fra 1 til 6 karbonatomer; hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere halogenatomer; forutsatt at når radikalet
er plassert i stilling 3 i kinolingruppen; R<7>er plassert i stilling 4 i kinolingruppen, og R<2>er plassert i stilling 2 i kinolingruppen og representerer hydrogen, hydroksy, merkapto, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Y er CH2, O, S, NH eller /V-alkyl; da er s 1, 2, 3 eller 4.
2. Anvendelse ifølge krav 1 forutsatt at radikalet forbindelsen med formel (I) ikke er plassert i stilling 3 i kinolingruppen.
3. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<1>er hydrogen eller halogen.
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori p er lik 1.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<2>er hydrogen eller halogen.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<3>er valgfritt substituert naftyl eller valgfritt substituert fenyl.
7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori q er lik 1 eller 3.
8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R4 og R<5>hver uavhengig er Ci-6alkyl.
9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<6>er hydrogen.
10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<7>er hydrogen eller alkyl.
11. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori s er et helt tall lik 0 eller 1.
12. Kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (I) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 11, og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, hvor kombinasjonen er for anvendelse ved behandling av en infeksjon forårsaket av en bakteriell infeksjon forårsaket av stafylokokker, enterokokker eller streptokokker.
13. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse med formel (I) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 11, og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, hvor sammensetningen er for anvendelse ved behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av stafylokokker, enterokokker eller streptokokker.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kavene 1 til 11 for anvendelse ved behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av stafylokokker, enterokokker eller streptokokker.
15. Produkt som inneholder (a) en forbindelse med formel (I) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 11, og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, som et kombinert preparat for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse ved behandlingen av en bakteriell infeksjon forårsaket av stafylokokker, enterokokker eller streptokokker.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse valgt fra:
hvilken fremgangsmåte omfatter reaksjonen av de følgende respektive intermedia-ter:
med et primært eller sekundært amin (HN(CH3)2ved nærvær av en egnet katalysator, eventuelt ved nærvær av en andre katalysator, ved nærvær av en egnet ligand, et egnet oppløsningsmiddel og ved nærvær av CO og H2(under trykk) ved høy temperatur.
17. Forbindelse valgt fra
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, et kvaternært amin derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en N-oksidform derav.
18. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, kombinasjon iføl-ge krav 2, sammensetning ifølge krav 13, forbindelse ifølge krav 14 eller produkt ifølge krav 15, hvor den bakterielle infeksjon er en infeksjon med meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), meticillin-resistente koagulase-negative stafylokokker (MRCNS), penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae eller fler-res iste nte Enterococcus faecium.
19. Anvendelse, kombinasjon, sammensetning, forbindelse eller produkt ifølge krav 18, hvor den bakterielle infeksjonen er en infeksjon med Staphylococcus aureus eller Streptococcus pneumoniae.
20. Anvendelse, kombinasjon, sammensetning, forbindelse eller produkt ifølge krav 19, hvor den bakterielle infeksjonen er en infeksjon med Staphylococcus aureus (MRSA).
NO20081026A 2005-08-03 2008-02-27 Kinolinderivater som antibakterielle midler NO341242B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05107164 2005-08-03
PCT/EP2006/064858 WO2007014941A2 (en) 2005-08-03 2006-07-31 Quinoline derivatives as antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20081026L NO20081026L (no) 2008-02-27
NO341242B1 true NO341242B1 (no) 2017-09-25

Family

ID=35744723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20081026A NO341242B1 (no) 2005-08-03 2008-02-27 Kinolinderivater som antibakterielle midler

Country Status (31)

Country Link
US (1) US8802671B2 (no)
EP (1) EP1912648B1 (no)
JP (1) JP5302680B2 (no)
KR (1) KR101413997B1 (no)
CN (2) CN101277696A (no)
AP (1) AP2654A (no)
AR (1) AR054890A1 (no)
AU (1) AU2006274880B2 (no)
BR (1) BRPI0614493B8 (no)
CA (1) CA2615903C (no)
CY (1) CY1114318T1 (no)
DK (1) DK1912648T3 (no)
EA (1) EA014833B1 (no)
ES (1) ES2414956T3 (no)
HK (1) HK1124234A1 (no)
HR (1) HRP20130540T1 (no)
IL (1) IL189142A0 (no)
JO (1) JO2855B1 (no)
ME (1) ME01616B (no)
MX (1) MX2008001603A (no)
MY (1) MY159560A (no)
NO (1) NO341242B1 (no)
NZ (1) NZ565947A (no)
PL (1) PL1912648T3 (no)
PT (1) PT1912648E (no)
RS (1) RS52808B (no)
SI (1) SI1912648T1 (no)
TW (1) TWI422374B (no)
UA (1) UA95915C2 (no)
WO (1) WO2007014941A2 (no)
ZA (1) ZA200801110B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004186452A (ja) 2002-12-04 2004-07-02 Renesas Technology Corp 不揮発性半導体記憶装置およびその製造方法
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO3271B1 (ar) * 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
EA038350B1 (ru) 2012-04-27 2021-08-12 Янссен Фармацевтика Нв Антибактериальные хинолиновые производные
ES2576491T3 (es) 2012-04-27 2016-07-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
MX358508B (es) 2012-10-16 2018-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de receptor nuclear de acido retinoico-gamma-t.
ES2628365T3 (es) 2012-10-16 2017-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Moduladores de quinolinilo unidos a fenilo de ROR-GAMA-T
US9303015B2 (en) 2012-10-16 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
EP3057421B1 (en) 2013-10-15 2019-11-20 Janssen Pharmaceutica NV Alkyl linked quinolinyl modulators of ror(gamma)t
CA2927182A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of ror.gamma.t
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
CN109111396B (zh) * 2018-08-28 2021-09-03 广东工业大学 一种喹啉芳香乙烯衍生物及其制备方法和应用
CN109111397B (zh) * 2018-08-28 2021-12-10 广东工业大学 一种喹啉芳香乙烯类衍生物及其制备方法和应用
CN112110907B (zh) * 2020-10-09 2021-12-21 中央民族大学 一种含1，4-二氧六环二聚双噻吩结构的化合物及其制备方法和应用
CN112079825B (zh) * 2020-10-09 2021-12-21 中央民族大学 含1，3-二氧戊环二聚双噻吩结构的化合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB807750A (en) * 1956-06-15 1959-01-21 Rhone Poulenc Sa Improvements in or relating to piperazine derivatives
WO1995006047A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial quinolinyl-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkanol derivatives
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005075428A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2270123A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Department Of The Army, U.S. Government Compounds, compositions and methods for treating antibiotic-resistant infections
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
AR040336A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
PL360102A3 (en) 2003-05-13 2004-11-15 "ENERGOMAR-NORD" Sp.z o.o. Method for manufacturing highly reactive calcium sorbing agents and facility designed for manufacturing highly reactive calcium sorbing agents
AP2188A (en) 2004-01-23 2010-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors.
PT1711181E (pt) 2004-01-23 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados quinolina e sua utilização como inibidores micobacterianos
CA2528849C (en) * 2005-06-08 2014-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterial agents
US20070018948A1 (en) 2005-07-22 2007-01-25 Elaine Chen Apparatus for stabilizing an electronic device during data input and device control

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB807750A (en) * 1956-06-15 1959-01-21 Rhone Poulenc Sa Improvements in or relating to piperazine derivatives
WO1995006047A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial quinolinyl-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkanol derivatives
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005075428A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors
NO20063821L (no) * 2004-01-29 2006-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Kinolinderivater for anvendelse som mykobakterielle inhibitorer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRIES K ET AL: "A DIARYLQUINOLINE DRUG ACTIVE ON THE ATP SYNTHASE OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS" SCIENCE, AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE,, US, vol. 307, 14 January 2005 (2005-01-14), side 223-227, Dated: 01.01.0001 *
BELLER M ET AL: "ADVANCES AND ADVENTURES IN AMINATION REACTIONS OF OLEFINS AND ALKYNES" SYNLETT, THIEME INTERNATIONAL, STUTTGART, DE, no. 10, 1 October 2002 (2002-10-01), side 1579-1594, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
RS52808B (en) 2013-10-31
JO2855B1 (en) 2015-03-15
WO2007014941A8 (en) 2007-05-31
JP2009503025A (ja) 2009-01-29
UA95915C2 (ru) 2011-09-26
ZA200801110B (en) 2011-10-26
JP5302680B2 (ja) 2013-10-02
BRPI0614493B8 (pt) 2021-05-25
NZ565947A (en) 2011-05-27
MY159560A (en) 2017-01-13
TWI422374B (zh) 2014-01-11
TW200744595A (en) 2007-12-16
CY1114318T1 (el) 2016-08-31
BRPI0614493B1 (pt) 2019-11-12
WO2007014941A3 (en) 2007-03-29
CA2615903C (en) 2016-08-30
CN101277696B8 (zh) 2016-07-06
EA014833B1 (ru) 2011-02-28
CN101277696A (zh) 2008-10-01
PT1912648E (pt) 2013-06-27
NO20081026L (no) 2008-02-27
DK1912648T3 (da) 2013-06-24
PL1912648T3 (pl) 2013-08-30
US20080207687A1 (en) 2008-08-28
ES2414956T3 (es) 2013-07-23
HK1124234A1 (zh) 2009-07-10
CN101277696B (zh) 2015-09-02
KR101413997B1 (ko) 2014-07-01
ME01616B (me) 2014-09-20
IL189142A0 (en) 2008-08-07
EP1912648A2 (en) 2008-04-23
CA2615903A1 (en) 2007-02-08
AR054890A1 (es) 2007-07-25
AU2006274880A1 (en) 2007-02-08
AU2006274880B2 (en) 2012-12-13
BRPI0614493A2 (pt) 2011-03-29
EP1912648B1 (en) 2013-04-10
AP2654A (en) 2013-04-25
KR20080035666A (ko) 2008-04-23
US8802671B2 (en) 2014-08-12
EA200800508A1 (ru) 2008-06-30
SI1912648T1 (sl) 2013-07-31
MX2008001603A (es) 2008-02-19
WO2007014941A2 (en) 2007-02-08
HRP20130540T1 (en) 2013-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341242B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
AU2006274879B2 (en) Quinoline derivatives as antibacterical agents
NO340352B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO341983B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
NO341795B1 (no) Antibakterielle kinolinderivater
NO341285B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO342328B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO342701B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
NO342774B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
AU2006263884B2 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
RU2446159C2 (ru) Антибактериальные производные хинолина

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees