NO340352B1 - Kinolinderivater som antibakterielle midler - Google Patents

Kinolinderivater som antibakterielle midler Download PDF

Info

Publication number
NO340352B1
NO340352B1 NO20080064A NO20080064A NO340352B1 NO 340352 B1 NO340352 B1 NO 340352B1 NO 20080064 A NO20080064 A NO 20080064A NO 20080064 A NO20080064 A NO 20080064A NO 340352 B1 NO340352 B1 NO 340352B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
alkyloxy
compound
halogen
use according
Prior art date
Application number
NO20080064A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20080064L (no
Inventor
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
Jérôme Emile Georges Guillemont
David Francis Alain Lancois
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36649056&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO340352(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20080064L publication Critical patent/NO20080064L/no
Publication of NO340352B1 publication Critical patent/NO340352B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av kinolinderivater for fremstilling av et legemiddel for behandling av en bakteriell infeksjon.
Resistens mot antibiotiske midler fra første linje er et opptredende problem. Noen viktige eksempler omfatter penicillinresistente Streptococcuspneumoniae, vancomycin-resistente enterokokker, meticillinresistente Stafylococcus aureus, multiresistente salmonellae.
Konsekvensene av resistens mot antibiotiske midler er alvorlige. Infeksjoner forårsaket av resistente mikrober reagerer ikke på behandling, og fører til langtrukket sykdom og større dødsrisiko. Behandlingssvikt fører også til lengre smitteperioder, hvilket øker antallet infiserte mennesker som beveger seg i samfunnet og dermed utsetter den generelle befolkning for faren å pådra seg en resistent infeksjonsstamme.
Sykehus er en kritisk komponent i det antimikrobielle resistensproblem verden over. Kombinasjonen av høyt mottakelige pasienter, intensiv og vedvarende bruk av antimikrobielle midler, og kryss-infeksjon har resultert i infeksjoner med høyt resistente bakterielle patogener.
Selvmedisinering med antimikrobielle midler er en ytterligere hovedfaktor som bidrar til resistens. Selvmedisinerte antimikrobielle midler kan være unødvendige, blir ofte for lavt dosert, eller inneholder eventuelt ikke tilstrekkelige mengder aktivt legemiddel.
Pasienters føyelse til den anbefalte behandling er et ytterligere hovedproblem. Pasienter glemmer å ta medisinen, avbryter behandlingen når de begynner å føle seg bedre, eller har kanskje ikke råd til å gjennomføre en fullstendig kur, hvorved de danner et ideelt miljø for mikrobene til å tilpasse seg heller enn å bli drept.
På grunn av den opptredende resistens mot flere antibiotika, konfronteres leger med infeksjoner som det ikke finnes noen virksom terapi mot. Morbiditeten, mortaliteten og kostnadene av slike infeksjoner utgjør en økende belastning av helsesystemene verden over.
Det finnes derfor et stort behov for nye forbindelser for å behandle bakterielle infeksjoner, spesielt for behandling av infeksjoner forårsaket av resistente stammer.
WO 2004/011436 beskriver substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot Mykobakterier, spesielt mot Mykobakterie tuberculosis. En spesiell forbindelse av disse substituerte kinolinderivater beskrives i Science (2005), 307, 223-227.
Man har nå funnet at kinolinderivater som beskrives i WO 2004/011436, også oppviser aktivitet mot andre bakterier enn Mykobakterier.
Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci, hvilken forbindelse er en forbindelse med formel
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav eller en iV-oksidform derav, hvor
R<1>er hydrogen, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ar eller Het;
p er et heltall lik 1 eller 2;
R<2>er Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksy-Ci.6-alkyloksy eller Ci-6-alkyltio;
R<3>er Ci.6-alkyl, Ar, Het eller Het<1>;
hver R<4>og R<5>uavhengig er hydrogen, Ci-6-alkyl eller benzyl; eller
R<4>og R<5>sammen og medregnet N'et som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyra zolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl-oksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl;
R<6>er hydrogen, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl-oksy, Ci-6-alkyltio; eller
to hosliggende R<6->radikaler sammen kan danne et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-;
r er et heltall lik 1 eller 2;
R<7>er hydrogen, Ci-6-alkyl, Ar, Het eller Het<1>;
Ar er en homocyklus valgt fra gruppen fenyl, naftyl, acenaftyl, 1,2-dihydroacenaftyl, tetrahydronaftyl, hvor hver homocyklus valgfritt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, polyhalogen-Ci-6-alkyl-oksy, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, karboksyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller di-(Ci-6-alkyl)aminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterocyklus valgt fra gruppen iV-fenoksypiperi-dinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; hvor hver monocykliske heterocyklus valgfritt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci.6-alkyloksy-Ci.6-alkyl eller Ar-C(=0)-;
Het<1>er en bicyklisk heterocyklus valgt fra gruppen kinolinyl, kinoksalinyl,
indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzo-
tiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hvor hver bicykliske heterocyklus valgfritt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl og Ar-C(=0)-.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci i et pattedyr, spesielt et varmblodig pattedyr, mer spesielt et menneske, hvilken fremgangsmåte omfatter å administrere en virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til pattedyret.
Anvendt ovenfor eller i det følgende defineres Ci-6-alkyl som en gruppe eller del av en gruppe rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer så som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, pentyl, heksyl, 2-metyl-butyl og lignende.
Anvendt ovenfor eller i det følgende, danner uttrykket (=0) en karbonylenhet når det er festet på et karbonatom.
Uttrykket halogen er generisk for fluor, klor, brom og jod. Anvendt ovenfor eller i det følgende defineres polyhalogen-Ci-6-alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe som mono- eller polyhalogensubstituert Ci-6-alkyl, for eksempel metyl med ett eller flere fluoratomer, for eksempel difluormetyl eller trifluormetyl, 1,1-difluoretyl og lignende. I tilfeller hvor flere enn ett halogenatom er festet på en alkylgruppe innen definisjonen av polyhalogen-Ci-6-alkyl, kan disse være like eller forskjellige.
I definisjonen av Het eller Het<1>, eller når R<4>og R<5>er tatt sammen, skal alle de mulige isomere former for heterocykluser være omfattet, for eksempel omfatter pyrrolyl IH-pyrrolyl og 2i/-pyrrolyl.
Ar, Het eller Het<1>som er oppført i definisjonene av substituentene av forbindelsene med formel (I) (se for eksempel R<3>) som nevnes i det forutgående eller følgende, kan være festet på resten av molekylet med formel (I) via et hvilket som helst ringkarbonatom eller heteroatom som passende, hvis intet annet er nevnt. For eksempel når Het er imidazolyl, kan det dermed være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl og lignende. Linjer trukket fra substituenter inn i ringsystemer viser at bindingen kan være festet på et hvilket som helst egnet ringatom.
Når to hosliggende R<6->radikaler er tatt sammen for å danne et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-, betyr dette at de to hosliggende R<6->radikaler sammen med fenylringen som de er bundet til, danner et naftyl.
For terapeutisk anvendelse, er salter av forbindelsene med formel (I) slike hvor mot-ionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan også salter av syrer og baser som ikke er farmasøytisk akseptable, finne anvendelse, for eksempel ved fremstilling eller rensing av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, være seg de er farmasøytisk akseptable eller ikke, er innbefattet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnes ovenfor eller i det følgende, skal omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) har evnen til å danne. Sistnevnte kan bekvemt oppnås ved å behandle baseformen med egnede syrer så som uorganiske syrer, for eksempel hydro-halogensyrer, feks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, for eksempel eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksyl-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfamsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omvandles ved behandling med alkali, til sin frie baseform.
Forbindelsene med formel (I) som inneholder sure protoner, kan omvandles til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med egnede organiske og uorganiske baser. Egnede basesaltformer omfatter for eksempel ammoniumsalter, alkali- ogjordalkalimetallsalter, feks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsalter og lignende, salter med organiske baser, feks. primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer så som metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylaminisomerer, dimetylamin, dietylamin, dietanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-H-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, kinolin og iso-kinolin, benzatin, iV-metyl-D-glukamin, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol, hydrabaminsalts, og salter med aminosyrer så som for eksempel argjnin, lysin og lig nende. Omvendt kan saltformen omvandles ved behandling med syre til den frie syre-form.
Uttrykket addisjonssalt omfatter også hydratene og løsningsmiddeladdisjonsformene som forbindelsene med formel ( X) har evnen til å danne. Eksempler på slike former er feks. hydrater, alkoholater og lignende.
iV-oksidformene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal omfatte forbindelsene med formel (I) hvor ett eller flere tertiære nitrogenatomer er oksidert til det såkalte iV-oksid.
Forbindelsene med formel (I) kan omvandles til de tilsvarende iV-oksidformer ved å følge prosedyrer som er kjent innen faget for å omvandle et treverdig nitrogen til sin iV-oksidform. Denne iV-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å omsette utgangs-stoffet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Egnede uorganiske peroksider omfatter for eksempel hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jord-alkalimetallperoksider, feks. natriumperoksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer så som for eksempel benzenkarboperoksosyre eller halogensubstituerte benzenkarboperoksosyre, feks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, feks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, feks. f-butylhydro-peroksid. Egnede løsningsmidler er for eksempel vann, lavere alkoholer, feks. etanol og lignende, hydrokarboner, feks. toluen, ketoner, feks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, feks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Det vil være underforstått at noen av forbindelsene med formel (I) og deres iV-oksider eller addisjonssalter kan inneholde ett eller flere kiralitetssentre og kan forekomme som stereokjemisk isomere former.
Uttrykket "stereokjemisk isomere former" som brukes ovenfor eller i det følgende, defi-nerer alle de mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (I), og deres iV-oksider, addisjonssalter eller fysiologisk funksjonelle derivater kan ha. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, viser den kjemiske betegnelse av forbindelsene til blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, hvilke blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer med den grunnleggende molekylære struktur.
Spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på toverdige cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller£rø«s-konfigurasjon. Forbindelser som omfatter dobbeltbindinger, kan ha E ("entgegen")- eller Z ("zusammen")-stereokjemi ved dobbeltbindingen.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) skal åpenbart være innbefattet innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Idet man følger CAS-nomenklaturkonvensj onene, når det foreligger to stereogene sentre med kjent absolutt konfigurasjon i et molekyl, tildeles en R- eller S-deskriptor (basert på Cahn-Ingold-Prelog-sekvensreglen) til det kirale senter med lavest tall, referansesentret. Konfigurasjonen av det andre stereogene senter angis ved bruk av relative deskriptorer [ R*, R*] eller [ R*, S*], hvori?<*>alltid er spesifisert som referansesenteret, og [ R*, R*] angir sentre med lik kiralitet, og [i?<*>,^<*>] angir sentre med forskjellig kiralitet. For eksempel hvis det kirale senter med lavest tall i molekylet har ^-konfigurasjon, og det andre senter er R, vil stereodeskriptoren angis som S-fi?*, £*]. Hvis "T" og "4'" brukes, er posisjonen av den høyest prioriterte substituent på det asymmetriske karbonatom i ringsystemet som har lavest ringnummer, vilkårlig alltid i "t"-posisjon av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet. Posisjonen av den høyest prioriterte substituent på det andre asymmetriske karbonatom i ringsystemet i forhold til posisjonen av den høyest prioriterte substituent på referanseatomet benevnes "t", hvis det er på samme side av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet, eller "4'" hvis det er på andre siden av det midlere plan som bestemmes av ringsystemet.
I formelen under angis de to asymmetriske karbonatomer på den laterale kjede av foreliggende forbindelser med<*>.
Stereodeskriptorene cis, trans, E, Z, R, S er velkjent for en person med kunnskaper innen faget. Det vises også til J.Am.Chem.Soc, 1982, 104, 5521-5523, som er innlemmet heri ved henvisning.
Når det angis en bestemt stereoisomer form, betyr dette at denne form i det vesentlige er fri, dvs. forbundet med mindre enn 50%, fortrinnsvis mindre enn 20%, mer foretrukket mindre enn 10%, enda mer foretrukket mindre enn 5%, ytterligere foretrukket mindre enn 2% og mest foretrukket mindre enn 1% av den eller de øvrige isomerer. Når en for bindelse med formel (I) for eksempel angis som (aS, PR), betyr dette således at forbindelsen er i det vesentlige fri for (ocR, pS)-isomer.
Forbindelsene med formel (I) kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan atskilles fra hverandre ved bruk av atskillelsesprosedyrer som er kjent innen faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan omvandles til de tilsvarende diastereomere saltformer ved omsetning med en egnet kiral syre. Disse diastereomere saltformer atskilles deretter, for eksempel ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon, og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte å atskille de enantio-mere former av forbindelsene med formel (I) omfatter væskekromatografi ved bruk av en kiral stasjonær fase. Disse rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former for de passende utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen finner sted stereospesifikt. Hvis det ønskes en bestemt stereoisomer, vil denne forbindelse fortrinnsvis syntetiseres ved bruk av stereospesifikke fremstillings-måter. Disse metoder vil med fordel benytte seg av enantiomert rene utgangsstoffer.
Oppfinnelsen omfatter også derivative forbindelser (vanligvis benevnt "prodroger") av de farmakologisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen, som degraderes in vivo for å gi forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Prodroger er vanligvis (men ikke alltid) mindre potente ved målreseptoren enn forbindelsene som de degraderes til. Prodroger er spesielt nyttige når den ønskede forbindelse har kjemiske eller fysikalske egenskaper som gjør det vanskelig eller ineffektivt å administrere den. For eksempel kan den ønskede forbindelse være dårlig oppløselig, den kan transporteres dårlig gjennom mukosalt epitel, eller den kan ha en uønsket kort halveringstid i plasma. En nærmere diskusjon om prodroger finnes i Stella, V. J. et al, "Prodrugs", DrugDelivery Systems, 1985, s. 112-176, og Drugs, 1985, 29, s. 455-473.
Prodrogeformer av de farmakologisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen vil generelt være forbindelser med enten formel (I), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddi-sjonssalter derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og iV-oksidformene derav, som har en syregruppe som er forestret eller amidert. Omfattet i slike forestrede syregrupper er grupper med formel -COORx, hvor Rx er Ci-6-alkyl, fenyl, benzyl eller en av de følgende grupper:
Amiderte grupper omfatter grupper med formel -CONR<y>R<z>, hvor Ry er H, Ci-6-alkyl, fenyl eller benzyl, og R<z>er -OH, H, Ci-6-alkyl, fenyl eller benzyl.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en aminogruppe, kan derivatiseres med et keton eller et aldehyd så som formaldehyd, for å danne en Mannich-base. Denne base vil hydrolyseres med første ordens kinetikk i vandig oppløsning.
Når det brukes heri, skal uttrykket "forbindelser med formel (I)" også omfatte deres N-oksidformer, deres addisjonssalter eller deres stereokjemisk isomere former. Av spesiell interesse er forbindelser med formel (I) som er stereokjemisk rene.
En første interessant utførelse av foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci, hvilken forbindelse er en forbindelse med formel
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav eller en iV-oksidform derav, hvor
R<1>er hydrogen, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl, Ar eller Het;
p er et heltall lik 1 eller 2;
R<2>er Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyloksy eller Ci-6-alkyltio;
R<3>er Ar, Het eller Het<1>;
hver R<4>og R<5>uavhengig er hydrogen, Ci-6-alkyl eller benzyl; eller
R<4>og R<5>sammen og medregnet N'et som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl-oksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl;
R<6>er hydrogen, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl-oksy, Ci-6-alkyltio; eller
to hosliggende R<6->radikaler sammen kan danne et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-;
r er et heltall lik 1 eller 2;
R<7>er hydrogen, Ci-6-alkyl, Ar, Het eller Het<1>;
Ar er en homocyklus valgt fra gruppen fenyl, naftyl, acenaftyl,
tetrahydronaftyl, hvor hver homocyklus valgfritt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, polyhalogen-Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, karboksyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller di-(Ci-6-alkyl)aminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterocyklus valgt fra gruppen iV-fenoksypiperi-dinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; hvor hver monocykliske heterocyklus valgfritt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci.6-alkyloksy-Ci.6-alkyl eller Ar-C(=0)-;
Het<1>er en bicyklisk heterocyklus valgt fra gruppen kinolinyl, kinoksalinyl,
indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzo-tiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hvor hver bicykliske heterocyklus valgfritt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl og Ar-C(=0)-.
En andre interessant utførelse av foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, vedrører en forbindelse med formel (I-a)
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav eller en iV-oksidform derav.
En tredje interessant utførelse av foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, vedrører en forbindelse med formel (I-b) et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav eller en iV-oksidform derav.
En fjerde interessant utførelse vedrører forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor R<1>representerer hydrogen, halogen, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ar eller Het; fortrinnsvis hydrogen, halogen, Ci-6-alkyl, Ar eller Het; mer foretrukket hydrogen, halogen, valgfritt substituert fenyl eller Het; enda mer foretrukket hydrogen, halogen, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert furanyl, eller pyridinyl; enda mer foretrukket hydrogen, halogen eller valgfritt substituert fenyl; mest foretrukket halogen, så som for eksempel brom eller klor, spesielt brom.
En femte interessant utførelse vedrører forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor R<1>er halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, Ar eller Het; fortrinnsvis halogen, Ar eller Het; mer foretrukket halogen, valgfritt substituert fenyl, eller Het; enda mer foretrukket halogen, fenyl, valgfritt substituert furanyl, eller pyridinyl; mest foretrukket halogen eller fenyl.
En sjette interessant utførelse vedrører forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor R<1>er hydrogen, halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ar eller Het, hvor Ar fortrinnsvis er valgfritt substituert fenyl, enda mer foretrukket er Ar fenyl, og hvor Het fortrinnsvis er valgfritt substituert furanyl eller pyridinyl.
En syvende interessant utførelse vedrører forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor R<2>er Ci-6-alkyloksy eller Ci-6-alkyltio, spesielt metoksy eller metyltio; fortrinnsvis Ci-6-alkyloksy; mer foretrukket metoksy.
En åttende interessant utførelse vedrører forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor R<3>er Ci-6-alkyl, Ar eller Het eller hvor R<3>er Ar eller Het eller hvor R<3>er Ar eller Het<1>; fortrinnsvis er R<3>Ar; mer foretrukket valgfritt substituert fenyl eller valgfritt substituert naftyl; enda mer foretrukket fenyl valgfritt substituert med halogen eller Ci-6-alkyloksy, eller naftyl valgfritt substituert med halogen eller Ci-6-alkyloksy; mest foretrukket fenyl valgfritt substituert med 1 eller 2 halogen, spesielt fluor, eller naftyl, spesielt 1-naftyl eller 2-naftyl.
En niende interessant utførelse vedrører forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen eller Ci-6-alkyl; eller R<4>og R<5>sammen og medregnet N'et som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl; mer foretrukket er R<4>Ci-6-alkyl og R<5>er hydrogen eller Ci-6-alkyl; eller R<4>og R<5>kan sammen og medregnet N'et som de er bundet til, danne et radikal valgt fra gruppen pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl; enda mer foretrukket er R<4>Ci-6-alkyl og R<5>er hydrogen eller Ci-6-alkyl; eller R<4>og R<5>kan sammen og medregnet N'et som de er bundet til, danne et radikal valgt fra gruppen pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl; mest foretrukket er R<4>Ci-6-alkyl, spesielt metyl eller etyl, mer spesielt metyl, og R<5>er hydrogen eller Ci-6-alkyl, spesielt metyl eller etyl, mer spesielt metyl.
En tiende interessant utførelse vedrører forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen, Ci-6-alkyl eller benzyl; fortrinnsvis er hver R<4>og R<5>uavhengig hydrogen eller Ci-6-alkyl; mer foretrukket er R<4>Ci-6-alkyl og R<5>er hydrogen eller Ci-6-alkyl; mest foretrukket er R<4>og R<5>Ci-6-alkyl, spesielt metyl eller etyl, mer spesielt metyl.
En ellevte interessant utførelse er forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor R<4>og R<5>sammen og medregnet N'et som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl; fortrinnsvis danner R<4>og R<5>sammen og medregnet N'et som de er bundet til, et radikal valgt fra gruppen pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl; mer foretrukket danner R<4>og R<5>sammen og medregnet N'et som de er bundet til, et radikal valgt fra gruppen pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkyl-oksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl; enda mer foretrukket danner R<4>og R<5>sammen og medregnet N'et som de er bundet til, et radikal valgt fra gruppen imidazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)-amino, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl; eller R<4>og R<5>danner sammen og medregnet N'et som de er bundet til, et radikal valgt fra gruppen pyrrolidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, triazolyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl-oksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkyloksy-Ci.6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl; mest foretrukket danner R<4>og R<5>sammen og medregnet N'et som de er bundet til, imidazolyl.
Fortrinnsvis er substituentene på ringsystemet når R<4>og R<5>er tatt sammen, valgt fra amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyltio og pyrimidinyl; mer foretrukket er substituentene valgt fra Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyltio og pyrimidinyl; enda mer foretrukket er substituentene valgt fra Ci-6-alkyl og pyrimidinyl.
En tolvte interessant utførelse vedrører forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor R<6>er hydrogen, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkyl; eller to hosliggende R<6->radikaler kan sammen danne et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-; eller R<6>er hydrogen, halogen, Ci-6-alkyloksy eller Ci-6-alkyl; eller to hosliggende R<6->radikaler kan sammen danne et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-; fortrinnsvis er R<6>hydrogen, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkyl; mer foretrukket er R<6>hydrogen, halogen eller Ci-6-alkyl; enda mer foretrukket er R<6>hydrogen eller halogen; mest foretrukket er R<6>hydrogen.
En trettende interessant utførelse vedrører forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor R<7>er hydrogen.
En fjortende interessant utførelse vedrører forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor r er et heltall liki.
En femtende interessant utførelse vedrører forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor p er et heltall liki.
En sekstende interessant utførelse vedrører forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, forutsatt at når én R<1>er Ci-6-alkyl, da er p et heltall lik 2, og den andre R<1->substituent er valgt fra halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl, Ar og Het.
En syttende interessant utførelse er forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor forbindelsen er noe annet enn (aS, PR)-6-brom-a-[2-(dimetylamino)etyl]-2-metoksy-a-l-naftalenyl-P-fenyl-3-kinolinetanol, et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav eller en iV-oksidform derav.
En attende interessant utførelse er anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, for fremstilling av et legemiddel for behandling av en infeksjon med en grampositiv og/eller en gramnegativ bakterie.
En nittende interessant utførelse er anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, for fremstilling av et legemiddel for behandling av en infeksjon med en grampositiv bakterie.
En tyvende interessant utførelse er anvendelse av forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, for fremstilling av et legemiddel for behandling av en infeksjon med en gramnegativ bakterie.
En tjueførste interessant utførelse er anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, for fremstilling av et legemiddel for behandling av en bakteriell infeksjon, hvor forbindelsen med formel (I) har en ICgo-verdi < 15 ul/ml mot minst én bakterie, spesielt en grampositiv bakterie; fortrinnsvis en ICgo-verdi < 10 ul/ml; mer foretrukket en ICgo-verdi < 5 ul/ml; hvor ICgo-verdien bestemmes slik som det skal beskrives i det følgende.
En tjueandre interessant utførelse vedrører anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci, hvilken forbindelse er en forbindelse med formel et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav eller en iV-oksidform derav, hvor
R<1>er hydrogen, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ar eller Het;
p er et heltall lik 1 eller 2;
R<2>er Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyloksy eller Ci-6-alkyltio;
R<3>er Ci-e-alkyl, Ar, Het eller Het<1>;
hver R<4>og R<5>uavhengig er hydrogen, Ci-6-alkyl eller benzyl; eller
R<4>og R<5>sammen og medregnet N'et som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl-oksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl;
R<6>er hydrogen, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl-oksy, Ci-6-alkyltio; eller
to hosliggende R<6->radikaler sammen kan danne et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-;
r er et heltall lik 1 eller 2;
R<7>er hydrogen, Ci-6-alkyl, Ar, Het eller Het<1>;
Ar er en homocyklus valgt fra gruppen fenyl, naftyl, acenaftyl, 1,2-dihydroacenaftyl, tetrahydronaftyl, hvor hver homocyklus valgfritt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, polyhalogen-Ci-6-alkyl-oksy, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, karboksyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller di-(Ci-6-alkyl)aminokarbonyl;
Het er en monocyklisk heterocyklus valgt fra gruppen iV-fenoksypiperi-dinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; hvor hver monocykliske heterocyklus valgfritt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci.6-alkyloksy-Ci.6-alkyl og Ar-C(=0)-;
Het<1>er en bicyklisk heterocyklus valgt fra gruppen kinolinyl, kinoksalinyl,
indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotia-zolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hvor hver bicykliske heterocyklus valgfritt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl og Ar-C(=0)-;
forutsatt at når R<3>er Ar, Het eller Het<1>; da er R<1>hydroksy-Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkyl-oksy.
Fortrinnsvis er forbindelsene med formel (F) forbindelser hvor én eller flere, fortrinnsvis alle, de følgende definisjoner gjelder: R<1>er halogen, spesielt brom; hydroksy-Ci-6-alkyl, spesielt hydroksymetyl; eller Ci-6-alkyloksy, spesielt metoksy;
R<2>er Ci-6-alkyloksy, spesielt metoksy;
R<3>er Ci-6-alkyl, fenyl eller naftyl;
R<4>ogR<5>erCi.6-alkyl;
R<6>er hydrogen;
R<7>er hydrogen;
per 1;
r er 1.
Interessante forbindelser med formel (F) er forbindelsene K, L, M, N, P og Q.
Også interessante forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er slike forbindelser med formel (I) hvor én eller flere, fortrinnsvis alle, de følgende definisjoner gjelder: a) R<1>er hydrogen; Ci-6-alkyl; halogen, spesielt brom eller klor; hydroksy-Ci-6-alkyl; Ci-6-alkyloksy; valgfritt substituert fenyl, spesielt fenyl; eller Het, spesielt furanyl valgfritt substituert med hydroksy-Ci-6-alkyl, eller pyridyl; b) R<2>er Ci-6-alkyloksy, spesielt metoksy eller etoksy; Ci-6-alkyltio, spesielt metyltio; eller Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyloksy; c) R<3>er fenyl valgfritt substituert med 1 eller 2 halogen, spesielt fluor eller klor; naftyl valgfritt substituert med 1 eller 2 halogen eller Ci-6-alkyloksy; tienyl; piperidinyl substituert med Ar-C(=0); 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl; benzo[l,3]dioksolyl; eller acenaftyl; furanyl; eller Ci-6-alkyl; d) hver av R<4>og R<5>er uavhengig hydrogen; Ci-6-alkyl; benzyl; eller R<4>og R<5>danner sammen og medregnet N'et som de er bundet til, et radikal valgt fra imidazolyl; pyrazinyl substituert med Ci-6-alkyl; piperazinyl substituert med Ci-6-alkyl; piperazinyl substituert med pyrimidinyl; piperidinyl; piperidinyl substituert med dimetylamino; tiomorfolinyl; morfolinyl; pyrrolidinyl; eller triazolyl; e) R<6>er hydrogen; halogen, spesielt klor, fluor eller brom; Ci-6-alkyl; Ci-6-alkyl-oksy, eller to hosliggende R<6->radikaler daner sammen et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-;
f) R<7>er hydrogen.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelsene 50, 206, 31, 26, 27, 32, 33, 109, 39, 44, 41, forbindelsene A, E og F, et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav eller en iV-oksidform derav.
En annen gruppe foretrukne forbindelser er forbindelsene som defineres i krav 30, dvs. forbindelsene 36, 46, 206, 31, 26, 33, 13, 39, 44, forbindelsene A, E, F, R og S, et far-masøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav eller en iV-oksidform derav.
Enda andre foretrukne forbindelser er forbindelse R og forbindelse S, et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav eller en iV-oksidform derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse ifølge krav 35, dvs. forbindelsene A til I, K til Z, A' til R', et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav eller en iV-oksidform derav, spesielt forbindelsene K til Z og A' til R', et farma-søytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav eller en iV-oksidform derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse med formel (I) eller enhver undergruppe derav som er nevnt ovenfor som interessant utførelse, hvor Ar er 1,2-dihydroacenaftyl.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles i henhold til metodene som beskrives i WO 2004/011436, som er innlemmet heri ved henvisning.
Generelt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved bruk av en rekke trinn, som hvert er kjent for fagmannen.
Spesielt kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å omsette en mellomproduktforbindelse med formel (II) med en mellomproduktforbindelse med formel (III) i henhold til det følgende reaksjonsskjema (1):
ved bruk av BuLi i en blanding av diisopropylamin og tetrahydrofuran, og hvor alle variabler har betydningene som angis i formel ( I). Omrøring kan forsterke reaksjons-hastigheten. Omsetningen kan bekvemt utføres ved en temperatur i området mellom -20 og-70°C.
Utgangsstoffene og mellomproduktforbindelsene med formel (IT) og ( ISS) er forbindelser som enten er tilgjengelige i handelen, eller som kan fremstilles ved bruk av konvensjonelle reaksjonsprosedyrer som er ålment kjent innen faget. For eksempel kan mellom - produktforbindelser med formel (II-a) fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema (2):
hvor alle variabler har betydningene som angis i formel ( I). Reaksjonsskjema (2) omfatter trinn (a), hvor et egnet substituert anilin omsettes med et egnet acylklorid så som 3-fenylpropionylklorid, 3-fluorbenzenpropanoylklorid eller/>-klorbenzen-
propanoylklorid, i nærvær av en egnet base, så som trietylamin, og et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Omsetningen kan bekvemt utføres ved en temperatur i området mellom romtemperatur og tilbakeløps-temperatur. I et følgende trinn (b) omsettes adduktet som ble oppnådd i trinn (a), med fosforylklorid (POCI3) i nærvær av A^/V-dimetylformamid (Vilsmeier-Haack-formyle-ring fulgt av cyklisering). Omsetningen kan bekvemt utføres ved en temperatur i området mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperatur. I et følgende trinn (c) innføres en spesiell R<2->gruppe, hvor R<2>for eksempel er et Ci-6-alkyloksy- eller Ci-6-alkyltioradikal, ved å omsette mellomproduktforbindelsen oppnådd i trinn (b) med en forbindelse H-X-Ci-e-alkyl, hvor X er S eller O.
Det er åpenbart at i de ovenfor beskrevne og følgende omsetninger, kan reaksjons-produktene isoleres fra reaksjonsmediet og, om nødvendig, renses ytterligere i henhold til metoder som er generelt kjent innen fageti henhold til methodologies, så som ekstra-hering, krystallisasjon og kromatografi. Det er dessuten åpenbart at produkter som fore-kommer i flere enn én enantiomer form, kan isoleres fra sin blanding ved ruk av kjente teknikker, spesielt preparativ kromatografi, så som preparativ HPLC. Typisk kan forbindelser med formel ( S) atskilles til sine isomere former.
Mellomproduktforbindelsene med formel ( ISS) er forbindelser som enten er tilgjengelige i handelen, eller som kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer som er ålment kjent innen faget. For eksempel kan mellomproduktforbindelser med formel (III-a) hvor R<3>er Ar substituert med s substituenter R<10>, hvor hver R<10>er uavhengig valgt fra gruppen hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, polyhalogen-Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, karboksyl, Ci-6-alkyloksy-karbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller di-(Ci-6-alkyl)aminokarbonyl og s er et heltall lik null, 1, 2 eller 3, fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema (3):
Reaksjonsskjema (3) omfatter trinn (a), hvor et egnet substituert Ar, spesielt et egnet substituert fenyl, omsettes ved Friedel-Craft-reaksjon med et passende acylklorid, så som 3-klorpropionylklorid, i nærvær av en egnet Lewis-syre, så som for eksempel AICI3, FeCb, SnCU, TiCU eller ZnCb, og et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Omsetningen kan bekvemt utføres ved en temperatur i området mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperatur. I et følgende trinn (b) innføres en aminogruppe (-NR^<5>) ved å omsette mellomproduktforbindelsen som ble oppnådd i trinn (a), med HNR^5.
Generelt kan bakterielle patogener klassifiseres som enten gram-positive eller gram-negative patogener. Anibiotiske forbindelser med aktivitet mot både gram-positive og gram-negative patogener anses generelt å ha et bredt aktivitetsspekter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anses å være aktive mot gram-positive og/eller gram-negative bakterielle patogener, spesielt mot gram-positive bakterielle patogener. Spesielt er foreliggende forbindelser aktive mot minst én gram-positiv bakterie, fortrinnsvis mot flere gram-positive bakterier, mer foretrukket mot én eller flere gram-positive bakterier og/eller én eller flere gram-negative bakterier.
Foreliggende forbindelser har baktericid eller bakteriostatisk aktivitet.
Eksempler på gram-positive og gram-negative aerobiske og anaerobiske bakterier omfatter Stafylokokker, for eksempel S. aureus; Enterokokker, for eksempel E. faecalis; Streptokokker, for eksempel S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; Baciller, for eksempel Bacillus subtilis; Listeria, for eksempel Listeria monocytogenes; Haemophilus, for eksempel H. influenza; Moraxella, for eksempel M. catarrhalis; Pseudomonas, for eksempel Pseudomonas aeruginosa; og Escherichia, for eksempel E. coli.
Gram-positive patogener, for eksempel stafylokokker, enterokokker og streptokokker, er spesielt viktige på grunn av utviklingen av resistente stammer som er både vanskelige å behandle og vanskelige å fjerne fra for eksempel et sykehusmiljø når de først har etablert seg. Eksempler på slike stammer er meticillinresistente Stajylococcus aureus (MRSA), meticillinresistente koagulase-negative stafylokokker (MRCNS), penicillin-resistente Streptococcuspneumoniae og multiresistente Enterococcus faecium.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser også aktivitet mot resistente bakteriestammer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt aktive mot Stafylococcus aureus, including resistente Stafylococcus aureus så som for eksempel meticillinresistente Stafylococcus aureus (MRSA), og Streptococcuspneumoniae.
Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse aktive på slike bakterier hvis levedyktighet avhenger av en ordentlig fungerende F1F0 ATP-syntase. Uten at man ønsker å binde seg til noen bestemt teori, tror man at aktiviteten av foreliggende forbindelser ligger i å inhibere F1F0 ATP-syntase, spesielt inhibere FO-kompleks av F1F0 ATP-syntase, mer spesielt inhibere delenhet c av FO-kompleks av F1F0 ATP-syntase, hvilket fører til at bakteriene drepes ved deplesjon av de cellulære ATP-nivåer i bakteriene.
Når det ovenfor eller i det følgende sies at forbindelsene kan behandle en bakteriell infeksjon, menes det at forbindelsene kan behandle en infeksjon med én eller flere av de bakterielle stammer.
Når det ovenfor eller i det følgende sies at den bakterielle infeksjon er noe annet enn en mykobakteriell infeksjon, menes det at den bakterielle infeksjon er noe annet enn en infeksjon med én eller flere mykobakterielle stammer.
Den nøyaktige dosering og administrasjonshyppighet av foreliggende forbindelser avhenger av den bestemte forbindelse med formel ( I) som brukes, den bestemte tilstand som skal behandles, alvoret av tilstanden som skal behandles, alderen, vekten, kjønnet, kostholdet, administrasjonstidspunktet og den generelle fysiske tilstand hos den bestemte pasient, administrasjonsmåten samt annen medisinering som individet måtte innta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den virksomme daglige mengde kan senkes eller heves avhengig av responsen hos individet som behandles, og/eller avhengig av bedømmelsen gjort av legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i en farmasøytisk akseptabel form, valgfritt i en farmasøytisk akseptabel bærer. Forbindelsene og sam-mensetningene som omfatter forbindelsene, kan administreres via ruter så som topisk, lokalt eller systemisk. Systemisk anvendelse omfatter enhver metode for å innføre forbindelsen i kroppsvevene, feks. intratekal, epidural, intramuskulær, transdermal, intra-venøs, intraperitoneal, subkutan, sublingual, rektal og oral administrasjon. Den bestemte dosering av det antibakterielle middel som skal administreres, samt behandlingens varighet, kan justeres etter behov.
Bakterielle infeksjoner som kan behandles med foreliggende forbindelser, omfatter for eksempel infeksjoner i det sentrale nervesystem, ytterøreinfeksjoner, midtøreinfek-sjoner, så som akutt otitis media, infeksjoner i kraniale sinuser, øyeinfeksjoner, infeksjoner i munnhulen, så som infeksjoner i tennene, tannkjørtet og slimhinnene, infeksjoner i de øvre luftveier, infeksjoner i de lavere luftveier, genitourinære infeksjoner, gastrointestinale infeksjoner, gynekologiske infeksjoner, septicemi, ben- og leddinfek-sjoner, hud- og hudstruktuirnfeksjoner, bakteriell endocarditis, forbrenninger, antibakteriell profylakse ved kirurgi, og antibakteriell profylakse i immunundertrykkede pasienter, så som pasienter som mottar kreftkjemoterapi, eller organtransplantasjonspasienter.
Forutsatt at forbindelsene med formel (I) er aktive mot gram-positive og/eller gram-negative bakterier, kan de foreliggende forbindelser kombineres med andre antibakterielle midler for virksomt å bekjempe bakterielle infeksjoner.
Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse også en kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (I) og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (I), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, for bruk som legemiddel.
En farmasøytisk sammensetning som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk virksom mengde av (a) en forbindelse med formel (I), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, er også omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en kombinasjon eller en farma-søytisk sammensetning som definert ovenfor, for behandling av en bakteriell infeksjon, spesielt en annen bakteriell infeksjon enn en mykobakteriell infeksjon.
Den foreliggende farmasøytiske sammensetning kan ha forskjellige former for adminis-trasjonsformål. Som passende sammensetninger kan nevnes alle sammensetninger som det er vanlig å bruke for å systemis administrere legemidler. For å fremstille de farma-søytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, kombineres en virksom mengde av de bestemte forbindelser, valgfritt i addisjonssaltform, som aktiv ingrediens i nær blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha et bredt utvalg av former avhengig av preparatformen som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform som spesielt er egnet for administrasjon oralt eller ved parenteral injeksjon. For eksempel ved fremstilling av sammen-setningene i oral doseringsform, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier brukes, så som for eksempel vann, glykol, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere så som stivelse, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, binde-midler, desintegrasjonsmidler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av sin enkle administrasjon, representerer tableter og kapsler de mest fordelaktige orale enhetsdoseringsformer, i hvilket tilfelle man såklart bruker faste farmasøytiske bærere. For parenterale sammensetninger, vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste til stor del, selv om også andre ingredienser, for eksempel for å fremme løseligheten, kan innlemmes. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles, hvor bæreren utgjøres av en saltvannsløsning, glukoseløsning eller en blanding av saltvann- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan brukes. Også omfattet er faste preparater som er tenkt å skulle omvandles, kort tid før bruk, til flytende preparater.
Avhengig av administrasjonsmåte, vil den farmasøytiske sammensetning fortrinnsvis omfatte 0,05 til 99 vekt%, mer foretrukket fra 0,1 til 70 vekt% aktive ingredienser, og, fra 1 til 99,95 vekt%, mer foretrukket fra 30 til 99,9 vekt%, farmasøytisk akseptabel bærer, hvor alle prosentdeler er basert på den totale sammensetning.
Vekt-til-vekt-forholdene mellom forbindelsen med formel (I) og (b) det eller de andre antibakterielle midler når de gis som kombinasjon, kan bestemmes av fagmannen. For-holdet og den nøyaktige dosering og administrasjonshyppighet avhenger av hvilken bestemte forbindelse med formel (I) og det eller de andre antibakterielle midler som brukes, den bestemte tilstand som behandles, alvoret av tilstanden som skal behandles, alderen, vekten, kjønnet, kostholdet, administrasjonstidspunktet og den generelle fysiske tilstand hos den bestemte pasient, administrasjonsmåten samt annen medisinering som individet måtte innta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengde kan reduseres eller økes avhengig av responsen hos det behandlede individ, og/eller avhengig av bedømmelsen gjort av legen som foreskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (I) og det eller de andre antibakterielle midler kan kombineres i ett enkelt preparat, eller de kan formuleres i atskilte preparater slik at de kan administreres samtidig, atskilt eller sekvensielt. Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse også et produkt eller et sett som inneholder (a) en forbindelse med formel (I), og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, som et kombinert preparat for samtidig, atskilt eller sekvensiell bruk ved behandling av en bakteriell infeksjon.
Den farmasøytiske sammensetning kan i tillegg inneholde diverse andre ingredienser som er kjent innen faget, for eksempel et smøremiddel, stabiliseringsmiddel, buffer-middel, emulgerende middel, viskositetsregulerende middel, overflatebehandlende middel, konserveringsmiddel, smakstoff eller fargestoff.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å oppnå enkel administrasjon og enhetlig dosering. Enhetsdoseringsformer som brukes heri, viser til fysisk atskilte enheter som er egnet som enhetsdoser, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktiv ingrediens som er beregnet til å fremkalle den ønskede terapeutiske virkning, i forbindelse med den nød-vendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsform er er tabletter (medregnet rilleforsynte eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, suppositorier, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og atskilte flertall derav.
Den daglige dosering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil så klart variere med forbindelsen som brukes, administrasjonsmåten, den ønskede behandling og den bakterielle sykdom som er indikert.
De andre antibakterielle midler som kan kombineres med forbindelsene med formel (I), er antibakterielle midler som er kjent innen faget. De andre antibakterielle midler omfatter antibiotika av P-laktamgruppen så som naturlige penicilliner, semisyntetiske penicilliner, naturlige cephalogensporiner, semisyntetiske cephalogensporiner, cepha-myciner, 1-oksacephemer, clavulaniske syrer, penemer, karbapenemer, nocardieiner, monobactamer; tetracykliner, anhydrotetracykliner, anthracykliner; aminoglycosider; nukleosider så som iV-nukleosider, C-nukleosider, karbocykliske nukleosider, blasticidin S; makrolider så som 12-leddede ringmakrolider, 14-leddede ringmakrolider, 16-leddede ringmakrolider; ansamyciner; peptider så som bleomyciner, gramicidiner, polymyksiner, bacitraciner, storringede peptidantibiotika som inneholder lakton-bindinger, actinomyciner, amphomycin, capreomycin, distamycin, endursyreiner, mikamycin, neocarzinostatin, stendomycin, viomycin, virginiamycin; cykloheksimid; cykloserin; variotin; sarkomycin A; novobiocin; griseofulvin; kloramfenikol; mito-myciner; fumagjllin; monensiner; pyrrolnitrin; fosfomycin; fusidinsyre; D-fø?-hydroksy-fenyl)glycin; D-fenylglycin; enediyner.
Bestemte antibiotika som kan kombineres med de foreliggende forbindelser med formel ( X), er for eksempel benzylpenicillin (kalium, prokain, benzathin), fenoksymetyl-penicillin(kalium), fenethicillinkalium, propicillin, karbenicillin (dinatrium, fenyl-natrium, indanylnatrium), sulbenicillin, ticarcillindinatrium, meticillinnatrium, oksa-cillinnatrium, cloksacillinnatrium, dicloksacillin, flucloksacillin, ampicillin, mezlocillin, piperacillinnatrium, amoksicillin, ciklacillin, hektacillin, sulbactamnatrium, talampicil-linhydroklorid, bacampicillinhydroklorid, pivmecillinam, cefaleksin, cefaklor, cefalo-genglycin, cefadroksil, cefradin, cefroksadin, cefapirinnatrium, cefalogenthinnatrium, cephacetrilnatrium, cefsulodinnatrium, cefalogenridin, cefatrizin, cefoperazonnatrium, cefamandol, vefotiamhydroklorid, cefazolinnatrium, ceftizoksimnatrium, cefotaksim-natrium, cefmenoksimhydroklorid, cefuroksim, ceftriaksonnatrium, ceftazidim, cefok-sitin, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, klavulaninsyre, imipenem, aztreonam, tetra-cyklin, klortetracyklinhydroklorid, demetylklortetracyklin, oksytetracyklin, metacyklin, doksycyklin, rolitetracyklin, minocyklin, daunorubicinhydroklorid, doksorubicin, akla-rubicin, kanamycinsulfat, bekanamycin, tobramycin, gentamycinsulfat, dibekacin, ami-kacin, mikronomicin, ribostamycin, neomycinsulfat, paromomycinsulfat, streptomycin-sulfat, dihydrostreptomycin, destomycin A, hygromycin B, apramycin, sisomicin, netilmicinsulfat, spektinomycinhydroklorid, astromicinsulfat, validamycin, kasuga-mycin, polyoksin, blasticidin S, erytromycin, erytromycinestolat, oleandomycinfosfat, tracetyloleandomycin, kitasamycin, josamycin, spiramycin, tylosin, ivermektin, mide-kamycin, bleomycinsulfat, peplomycinsulfat, gramicidin S, polymyksin B, bacitracin, kolistinsulfat, kolistinmetansulfonatnatrium, enramycin, mikamycin, virginiamycin, kapreomycinsulfat, viomycin, enviomycin, vankomycin, aktinomycin D, neokarzino-statin, bestatin, pepstatin, monensin, lasalocid, salinomycin, amphotericin B, nystatin, natamycin, trichomycin, mithramycin, lincomycin, clindamycin, clindamycinpalmitat-hydroklorid, flavofosfolipol, cykloserin, pecilocin, griseofulvin, kloramfenikol, klor-amfenikolpalmitat, mitomycin C, pyrrolnitrin, fosfomycin, fusidinsyre, bicozamycin, tiamulin, siccanin.
EKSPERIMENTELL DEL
For enkelte forbindelser ble den absolutte stereokjemi ske konfigurasjon for det eller de stereogene karbonatomer deri ikke bestemt eksperimentelt. I disse tilfeller ble den stereokjemisk isomere form som ble isolert først, benevnt "A", og den andre "B", uten noen ytterligere henvisning til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan de isomere "A"- og "B"-former karakteriseres utvetydig av en person med kunnskaper innen faget, ved bruk metoder som er kjent innen faget, så som for eksempel røntgen-diffraksjon.
Hvis "A" og "B" er stereoisomere blandinger, kan de separeres ytterligere, hvor de først isolerte fraksjoner benevnes henholdsvis "Al" og "Bl", og den andre henholdsvis "A2" og "B2", uten noen nærmere henvisning til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan disse isomere "A1,A2"- og "Bl,B2"-former karakteriseres utvetydig av en person med kunnskaper innen faget, ved bruk av metoder som er kjent innen faget, så som for eksempel røntgendiffraksjon.
Når en forbindelse ovenfor eller i det følgende benevnes "A" eller "B", betyr dette at forbindelsen er en blanding av to enantiomerer. Når en forbindelse ovenfor eller i det følgende benevnes "Al", "A2", "Bl" eller "B2", betyr dette at forbindelsen er en enantiomer.
Forbindelser heri som også beskrives i WO2004/011436, har samme forbindelses-nummer som i WO2004/011436. Eksempelnumrene i tabellene nedenfor viser til eksempelnumrene i WO 2004/011436, og angir i henhold til hvilken prosedyre forbindelsene ble fremstilt.
Ytterligere forbindelser er navngitt ved bruk av bokstaver.
Forbindelsene A, B og C ble fremstilt i henhold til prosedyrene som beskrives i WO 2004/011436. Det følgende skjema viser syntesebanen for forbindelsene A, B og C. Eksempelnumrene A8, A9, B12 og B13 tilsvarer prosedyrene i WO 2004/011436. Foreliggende mellomprodukt 1 ble fremstilt på samme måte som mellomprodukt 12 i WO 2004/011436, dvs. i henhold til eksempel A8 i WO 2004/011436, men utgående fra 1,3-difluorbenzen. Utbytte: 57% av foreliggende mellomprodukt 1.
Foreliggende mellomprodukt 2 ble fremstilt på samme måte som mellomprodukt 14 i WO 2004/011436, dvs. i henhold til eksempel A9 i WO 2004/011436, men utgående fra foreliggende mellomprodukt 1 og idet man omsatte det med N-etylbenzylamin. Utbytte: 88% av foreliggende mellomprodukt 2.
Forbindelse C ble fremstilt som følger:
Foreliggende mellomprodukt 2 ble omsatt med mellomproduktforbindelse 3 i WO 2004/011436 på samme måte som det beskrives i eksempel B12 i WO 2004/011436. Residuet (5,4 g) som ble oppnådd i henhold til prosedyren i B12, som er en blanding av diastereoisomerer, ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2Cl2/cykloheksan: 60/40). To fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet ble inndampet. Den andre fraksjon ble krystallisert fra diisopropyleter, hvilket gav 0,83 g forbindelse C (diastereoisomer B) (utbytte: 13%).
Forbindelsene A og B ble fremstilt som følger:
Residuet som ble oppnådd i syntesen av forbindelse C, ble omsatt med 1-kloretylklorformiat på samme måte som det beskrives i eksempel B13 i WO 2004/011436. Residuet (l,7g) som ble oppnådd i henhold til prosedyren i eksempel B13, som er en blanding av diastereoisomerer, ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 98/2/0,1). To fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet. Fraksjonene ble krystallisert atskilt fra diisopropyleter, hvilket gav 0,3 lg av forbindelse B (diastereoisomer A) (utbytte:27%) og 0,52g av forbindelse A (diastereoisomer B) (utbytte:45%).
Forbindelse D ble fremstilt i henhold til prosedyrene som beskrives i WO 2004/011436. Skjemaet under viser syntesebanen for forbindelse D. Eksempelnumrene A9, B12 og B13 tilsvarer prosedyrene i WO 2004/011436.
Foreliggende mellomprodukt 3 ble fremstilt på samme måte som mellomprodukt 14 i WO 2004/011436, dvs. i henhold til eksempel A9 i WO 2004/011436, men utgående fra 3-klorpropiofenon. Utbytte: 98% av foreliggende mellomprodukt 3.
Forbindelse J ble fremstilt som følger:
Foreliggende mellomprodukt 3 ble omsatt med mellomproduktforbindelse 3 i WO 2004/011436 på samme måte som det beskrives i eksempel B12 i WO 2004/011436. Det erholdte residuum (4,9g) ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2). Én fraksjon ble samlet, og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: l,43g av forbindelse J, som er en blanding av diastereoisomerer.
Forbindelse D ble fremstilt som følger:
Forbindelse J ble omsatt med 1-kloretylformiat på samme måte som det beskrives i eksempel B13 i WO 2004/011436. Residuet (1,2 g) som ble oppnådd i henhold til prosedyren i eksempel B13, ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 95/5/0,5). To fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet ble inndampet. Den andre fraksjon ble krystallisert fra diisopropyleter, hvilket gav 0,08 g av forbindelse D (diastereoisomer B) (utbytte: 10%).
Forbindelser E og F ble fremstilt ved å atskille forbindelse 4 (diastereoisomer B) i WO 2004/011436 til sine enantiomerer ved bruk av den følgende prosedyre: Sluttforbindelse 4 i WO 2004/011436 (2,5g) ble atskilt til sine enantiomerer ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan/etanol 99,95/0,05; kolonne: CFflRACEL OD). To rene fraksjoner ble samlet, og deres løsningsmidler ble inndampet. Utbytte: 0,5 g av forbindelse E (enantiomer Bl) (smp. 180°C) og 0,12g av forbindelse F (enantiomer B2)
(smp. 175°C).
Forbindelse G ble fremstilt som følger:
En blanding av forbindelse 115 i WO 2004/011436 (fremstilt i henhold til B15 i WO 2004/011436) (0,00028 mol), pyridin-3-borsyre-l,3-propandiolcyklisk ester (0,00055 mol), Pd[P(Ph3)]4(0,00003 mol) og Na2C032M (0,0011 mol) i dimetoksyetan (4ml) ble omrørt ved 90°C i 1,5 timer og deretter helt ut i H2O og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble atskilt, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2/CH3OH 95/5; 5um). De rene fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 0,09 g av forbindelse G (60%) (smp. 20FC).
Forbindelse H ble fremstilt som følger:
En blanding av forbindelse 15 i WO 2004/011436 (fremstilt i henhold til B7 i WO 2004/011436) (0,0009 mol), 2-furanborsyre (0,0018 mol), Pd[P(Ph3)]4(0,00009 mol) og Na2C032M (0,0036 mol) i dimetoksyetan (10 ml) ble omrørt ved 90°C i 6 timer, deretter helt ut i H2O og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble atskilt, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,57g) ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 10 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 0,23 g residuum. Denne fraksjon ble krystallisert fra diisopropyleter/acetonitril. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,071 g av forbindelse H (15%) (smp. 215°C).
Forbindelse I ble fremstilt i henhold til prosedyrene som beskrives i WO 2004/011436. Skjemaet under viser syntesebanen for forbindelse I. Eksempelnumrene Al0 og Bl tilsvarer prosedyrene i WO 2004/011436.
En blanding av handelstilgjengelig 5-acetyl-l,2-dihydroacenaftylen (0,0407 mol) og dimetylaminhydroklorid (0,0858 mol) i paraformaldehyd (37% i vann, 4ml), HCl/iPrOH (1 ml) og etanol (100 ml) ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i H2O/HCI 3N/CH2CI2. Det van-dige sjikt ble gjort basisk og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble atskilt, tør-ket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 4,9 g av mellomprodukt 4 (48%).
w-BuLi 1,6M (0,0102 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av diisopropylamin (0,0091 mol) i tetrahydrofuran (15 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter og deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomproduktforbindelse 3 i WO 2004/011436 (0,0091 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 2 timer. En løsning av foreliggende mellomprodukt 4 (0,01 mol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved - 70°C i 3 timer, helt ut i isvann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble atskilt, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (6,5g) ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,2; 15-40 um). To fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet.
Utbytte: 0,96g Fl, 0,72g F2. Fl ble krystallisert fra dietyleter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,87 g av forbindelse I (17%).
Forbindelsene Q og P ble fremstilt i henhold til syntesebanen som vises under.
Forbindelse Q ble syntetisert som følger:
n-BuLi (1,6M i heksan, 14,1 ml, 0,0225 mol) ble tilsatt dråpevis ved -70°C under en nitrogenstrøm til en løsning av forbindelse 14 i WO 2004/011436 (fremstilt i henhold til B7 i WO 2004/011436) (5,0 g, 9,0 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml). Blandingen ble omrørt i 90 minutter ved -70°C, og deretter tilsatte man A^A^-dimetylformamid (5,5 ml, 0,072 mol). Den dannede blanding ble omrørt i 2 timer ved -70°C. Deretter tilsatte man vann. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra diisopropyleter og CH3OH. Utbytte: 1,7 g av mellomprodukt 5 (A)
(38%). Mellomprodukt 6 ble fremstilt fra forbindelse 15 i henhold til den samme prosedyre som ble beskrevet for mellomprodukt 5.
Natriumborhydrid (7,6 mg, 0,2 mmol) ble tilsatt ved 0°C til en løsning av foreliggende mellomprodukt 5 (0,1 g, 0,2 mmol) i CH3OH (2 ml) og tetrahydrofuran (2 ml). Blan dingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C, hydrolysert med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med vann og deretter saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet (0,09 g) ble krystallisert fra CH3OH. Utbytte: forbindelse Q (A) (15%; smp: 187°C).
Forbindelse P (B) (196°C) ble syntetisert fra foreliggende mellomprodukt 6 i henhold til den samme prosedyre som ble beskrevet for forbindelse Q.
Forbindelse R ble fremstilt fra forbindelse 56 som følger:
Forbindelse 56 (0,0016 mol) ble renset ved kolonnekromatografi over Chiralpak AD (elueringsmiddel: etanol 100%). To fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Den andre fraksjon var forbindelse R. Utbytte: 0,397g.
Forbindelse S ble fremstilt som følger:
En blanding av mellomproduktforbindelse 13 fra WO2004/011436 (0,016 mol), N-benzylmetylamin (0,016 mol) og K2CO3(0,0176 mol) i acetonitril (50 ml) ble omrørt ved 80°C i 4 timer og fikk deretter anta romtemperatur, og ble helt ut i vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaCl, tørket (MgSC>4) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 4,85 g av foreliggende mellomprodukt 7.
nBuLi 1,6M i heksan (0,0159 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C under en N2-strøm til en løsning av iV-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,0159 mol) i tetrahydrofuran (30ml) .
Blandingen ble omrørt ved -20°C i 20 minutter og deretter avkjølt til -70°C. En løsning av mellomproduktforbindelse 3 fra WO2004/011436 (0,0132 mol) i tetrahydrofuran (45 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og 30 minutter. En løsning av foreliggende mellomprodukt 7 (0,0159 mol) i tetrahydrofuran (45 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 3 timer og ble deretter helt ut på ice ved -30°C og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaCl, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12100 deretter cykloheksan/EtOAc 90/10; 15-40 um). To fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet ble inndampet. Den andre fraksjon gav 3,3 g av forbindelse S'.
1-kloretylklorformiat (0,0048 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av forbindelse S' (0,0048 mol) i diklormetan (34,5 ml). Blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time, og fikk deretter anta romtemperatur og ble inndampet til tørrhet. Metanol (34,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 30 minutter, og fikk deretter anta romtemperatur og ble inndampet til tørrhet. Residuet (2,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel:CH2Cl2/CH3OH/NH40H: 96/4/0,1; 15-40 um). Fire fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 0,11 g Fl; 0,13 g F2; 0,12 g F3 og 0,17 g F4. Fl, F2 og F3 ble renset ved kolonnekromatografi overkromasil (elueringsmiddel: CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 98/2/0,1; 10 um). To fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 0,113 g Fl og 0,13 g F2. Begge fraksjoner ble krystallisert fra diisopropyleter/di etyl eter. Utfellingen ble avfiltrert og tørket. Utbytte: 0,05 g Fl (A-diastereoisomer) og 0,12 g av forbindelse S (B)
(198°C).
Forbindelsene K til O, R til Z, A' til R' ble fremstilt i henhold til prosedyrene som beskrives i WO 2004/011436.1 de følgende tabeller tilsvarer eksempelnumrene som angis for hver forbindelse, det tilsvarende eksempelnummer i WO 2004/011436 og angir i henhold til hvilken prosedyre som forbindelsene ble fremstilt.
Tabellene 1 til 5 lister opp forbindelser med formel (I) i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Analytiske metoder
Massen av noen forbindelser ble registrert med LCMS (væskekromatografi masse-spektrometri). Metodene som ble brukt, beskrives I det følgende. Dataene er samlet i tabell 6 nedenfor.
Generell prosedyre 1:
HPLC-gradienten ble levert av et Alliance HT 2795 (Waters)-system bestående av en kvaternær pumpe med avgasser, en autosampler og DAD-detektor. Strømningen fra
kolonnen ble spaltet til MS-detektoren. MS-detektorene ble konfigurert med en elektrospray-ioniseringskilde. Kapillærnålspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble holdt på 100°C. Nitrogen ble brukt som forstøvningsgass. Datainnhentingen ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx-datasystem.
Generell prosedyre 2:
HPLC-gradienten ble levert av et Alliance HT 2790 (Waters)-system bestående av en kvaternær pumpe med avgasser, en autosampler, en kolonneovn (stilt på 40°C) og DAD-detektor. Strømningen fra kolonnen ble spaltet til MS-detektoren. MS-detektorene ble konfigurert med en elektrospray-ioniseringskilde. Massespektra ble innhentet ved skanning fra 100 til 1000 i 1 sekund ved bruk av en oppholdstid på 0,1 sekund. Kapillærnålspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble holdt på 140°C. Nitrogen ble brukt som forstøvningsgass. Datainnhentingen ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx-datasystem.
LCMS-metode 1
I tillegg til generell prosedyre 1: LCMS-analyse ble utført (elektrosprayionisering i positiv modus, skannemodus fra 100 til 900 amu) på en Kromasil C18-kolonne (Inter-chim, Montlucon, FR; 5 um, 4,6 x 150 mm) med strømningsraten 1 ml/minutt. To mobile faser (mobil fase A: 30% 6,5 mM ammoniumacetat + 40% acetonitril + 30% maursyre (2 ml/l); mobil fase B: 100% acetonitril) ble brukt til å kjøre en gradientbetingelse fra 100% A i 1 minutt til 100% B i 4 minutter, 100% B i 5 minutter til 100% A i 3 minutter, og gjenekvilibrere med 100% A i 2 minutter.
LCMS-metode 2
I tillegg til generell prosedyre 1: Reversfase-HPLC ble utført på en Sunfire C18-kolonne (3,5 um, 4,6 x 100 mm) med strømningsraten 0,8 ml/min. Tre mobile faser (mobil fase A: 100% 7 mM ammoniumacetat; mobil fase B: 100% acetonitril; mobil fase C: 0,2% maursyre + 99,8% ultrarent vann) ble brukt for å kjøre en gradientbetingelse fra 25% A
, 50% B og 25% C (hold i 1 minutt) til 100% B i 4 minutter, 100% B i 4 minutter og gjenekvilibrere med utgangsbetingelsene i 2 minutter. Et injeksjonsvolum på 10 ul ble brukt.
Konusspenningen var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektra ble innhentet ved skanning fra 100 til 1000 i 0,4 sekunder ved bruk av en sinking mellom skanningene på 0,3 sekunder.
LCMS-metode 3
I tillegg til generell prosedyre 2: Reversfase-HPLC ble utført på en Xterra MS Cl 8-kolonne (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) med strømningsraten 1,6 ml/min. To mobile faser (mobil fase A: 70% metanol + 30% H2O; mobil fase B: 0,1% maursyre i H20/metanol 95/5) ble brukt for å kjøre en gradi entbetingelse fra 100% B til 5% B + 95% A i 12 minutter. Et injeksjonsvolum på 10 ul ble brukt.
Konusspenningen var 10 V for positiv ioniseringsmodus og 20 V for negativ ioniseringsmodus.
Farmakologiske eksempler
Preparering av bakterielle suspensjoner for følsomhetstesting:
Bakteriene som ble brukt i denne studie, ble dyrket over natten i kolber som inneholdt 100 ml Mueller-Hinton-kraft (Becton Dickinson - katalognr. 275730) i sterilt avionisert vann, under rysting, ved 37°C. Stamløsninger (0,5 ml/rør) ble lagret ved -70°C inntil bruk. Bakterietitrasjoner ble utført i mikrotiterplater for å påvise TCID50, hvor TCID50 representerer fortynningen som gir opphav til bakteriell vekst i 50% av de podede kul-turer.
Generelt brukte man et podingsnivå på ca. 100 TCID50for følsomhetstesting.
Antibakteriellfølsomhetstesting: IC90- bestemmelse
Mikrotiterplateanalyse
Flatbunnede, sterile 96-brønners plastmikrotiterplater ble fylt med 180 ul sterilt avionisert vann, supplementert med 0,25% BSA. Dereter tilsatte man stamløsninger (7,8 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelser i 45 ul-volumer i kolonne 2. Serielle 5-gang- ers fortynninger (45 ul i 180 ul) ble fremstilt direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 for å nå kolonne 11. Ubehandlede kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) podestoff ble innlemmet i hver mikrotiterplate. Avhengig av bakterietypen, tilsatte man ca. 10 til 60 CFU per brønn av bakteriepodestoff (100 TCID50), i et volum på 100 ul i 2,8 x Mueller-Fiinton-kraftmedium, til rekkene A til H, unntatt kolonne 12. Det samme volum kraftmedium uten podestoff ble tilsatt til kolonne 12 i rekke A til H. Kulturene ble inkubert ved 37°C i 24 timer under en normal atmosfære (inkubator med åpen luft-ventil og kontinuerlig ventilasjon). I slutten av inkubasjonen, én dag etter podingen, kvantifiserte man den bakterielle vekst fluormetrisk. Derfor tilsatte man resazurin (0,6 mg/ml) i volumet 20 ul til alle brønner 3 timer etter innpodingen, og platene ble gjen-inkubert over natten. En forandret farge fra blå til rosa viste en vekst av bakterier.
Fluorescensen ble avlest i et datamaskinstyrt fluorimeter (Cytofluor Biosearch) ved eksitasjonsbølgelengden 530 nm og emisjonsbølgelengden 590 nm. % vekstinhibering som ble oppnådd av forbindelsene, ble beregnet i henhold til standardmetoder. IC90(uttrykt i ug/ml) ble definert som den konsentrasjon som inhiberte den bakterielle vekst med 90%. Resultatene vises i tabell 7.
Agarfortynningsmetode
MIC99-verdier (den minimale konsentrasjon for å oppnå 99% inhibering av bakteriell vekst) kan bestemmes ved å utføre standard Agar-fortynningsmetoden i henhold til NCCLS-standards<*>, hvor mediene som brukes, omfatter Mueller-Hinton-agar.
<*>Klinisk laboratorie-standardinstitutt. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bakteria that grows Aerobically: approved standard - sjette utgave Drepeanalyse over tid
Den baktericidale eller bakteriostatiske aktivitet av forbindelsene kan bestemmes i en drepeanalyse over tid, ved bruk av kraft-mikrofortynningsmetoden<*>. I en drepeanalyse over tid på Stafylococcus aureus og meticillinresistente S. aureus (MRSA), er utgangspodingen av S. aurues og MRSA IO<6>CFU/ml i Muller-Hinton-kraft. De antibakterielle forbindelser brukes i konsentrasjonen 0,1 til 10 ganger MIC-verdien (dvs. IC90som ble bestemt i mikrotiterplateanalysen). Brønner som ikke mottar noe anti-bakterielt middel, utgjør kulturvekstkontrollen. Platene som inneholder mikroorganis-men og testforbindelsene, inkuberes ved 37°C. Etter 0, 4, 24 og 48 timers inkubasjon, fjernes prøvene for å bestemme tellingen av levedyktige mikroorganismer ved seriell fortynning (IO"<1>til IO"6) i sterilt PBS og stryking på plater (200 ul) på Mueller-Hinton-agar. Platene inkuberes ved 37°C i 24 timer, og antallet kolonier bestemmes. Drepe-kurver kan konstrueres ved å plotte logioCFU per ml mot tiden. En baktericidal virkning defineres ofte som 3-logio-reduksjon av antallet CFU per ml sammenlignet med ubehandlet podestoff. Den potensielle carryover-effekt av legemidlene fjernes ved serielle fortynninger og telling av koloniene ved den høyeste fortynning som ble brukt for platestrykning.
<*>Zurenko,G.E. et al. In v/7/*o-aktivitet av U-l00592 og U-l00766, nye oksazolidinon-antibakterielle midler. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Bestemmelse av cellulære ATP- nivåer
For å analysere forandringen i den samlede cellulære ATP-konsentrasjon (ved bruk av ATP bioluminescence Kit, Roche), utføres analyser ved å dyrke en kultur av S. aureus (ATCC29213)-stamløsning i 100 ml Mueller-Hinton-kolber og inkubere i en ryste-inkubator i 24 timer ved 37°C (300 rpm). Mål OD405nm og beregn CFU/ml. Fortynn kulturene til 1 x IO<6>CFU/ml (endelig konsentrasjon for ATP-måling: 1 x 10<5>CFU/100 ul per brønn) og tilsett testforbindelse i konsentrasjonen 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90som ble bestemt i mikrotiterplateanalysen). Inkuber disse rør i 0, 30 og 60 minutter ved 300 rpm og 37°C. Bruk 0,6 ml bakteriell suspensjon fra sneppkorkrørene og tilsett til nye 2 ml eppendorf-rør. Tilsett 0,6 ml cellelysisreagensmiddel (Roche kit), sentri-fuger ved maksimal hastighet og inkuber i 5 minutter ved romtemperatur. Avkjøl på is. La luminometeret varmes opp til 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems med injektor). Fyll én kolonne (= 6 brønner) med 100 ul av samme prøve. Tilsett 100 ul Luciferase-reagensmiddel til hver brønn ved bruk av injektorsystemet. Måle luminescence i 1 sek.
BSU 43639 betyr Bacillus subtilis (ATCC43639); ECO 25922 betyr Escherichia coli (ATCC25922); EF A 14506 betyr Enterococcus faecalis (ATCC14506); EF A 29212 betyr Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 betyr Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 betyr Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402 betyr Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 betyr Streptococcuspneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 betyr Streptococcuspyogens (ATCC8668); STA 43300 betyr Stafylococcus aureus (ATCC43300); STA 25923 betyr Stafylococcus aureus (ATCC25923); STA 29213 betyr Stafylococcus aureus (ATCC29213); STARMETH betyr meticillinresistente Stafylococcus aureus (MRSA) (et klinisk isolat fra Universi-tetet i Antwerpen). ATCC betyr American Type Tissue Culture.

Claims (38)

1. Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et legemiddel for behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci, hvilken forbindelse er en forbindelse med formel
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav eller en iV-oksidform derav, hvor R<1>er hydrogen, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl, hydroksy- Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ar eller Het; p er et heltall lik 1 eller 2; R<2>er Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksy-Ci.6-alkyloksy eller Ci-6-alkyltio; R<3>er Ci.6-alkyl, Ar, Het eller Het<1>; hver R<4>og R<5>uavhengig er hydrogen, Ci-6-alkyl eller benzyl; eller R<4>og R<5>sammen og medregnet N'et som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl-oksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyltio, Ci_6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl; R<6>er hydrogen, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl- oksy, Ci-6-alkyltio; eller to hosliggende R<6->radikaler sammen kan danne et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-; r er et heltall lik 1 eller 2; R<7>er hydrogen, Ci-6-alkyl, Ar, Het eller Het<1>; Ar er en homocyklus valgt fra gruppen fenyl, naftyl, acenaftyl, 1,2- dihydroacenaftyl, tetrahydronaftyl, hvor hver homocyklus valgfritt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, polyhalogen-Ci-6-alkyl-oksy, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, karboksyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller di-(Ci-6-alkyl)aminokarbonyl; Het er en monocyklisk heterocyklus valgt fra gruppen iV-fenoksypiperi- dinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; hvor hver monocykliske heterocyklus valgfritt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci.6-alkyloksy-Ci.6-alkyl og Ar-C(=0)-; Het<1>er en bicyklisk heterocyklus valgt fra gruppen kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzo-tiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hvor hver bicykliske heterocyklus valgfritt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl og Ar-C(=0)-; forutsatt at forbindelsen er noe annet enn (aS, PR)-6-brom-a-[2-(dimetylamino)etyl]-2-metoksy-a-l-naftalenyl-P-fenyl-3-kinolinetanol, et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav eller en iV-oksidform derav.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor R<1>er hydrogen, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl, Ar eller Het; R<3>er Ar, Het eller Het<1>, og Ar er en homocyklus valgt fra gruppen fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hvor hver homocyklus valgfritt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra gruppen hydroksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyl, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, polyhalogen-Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, karboksyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller di-(Ci-6-alkyl)aminokarbonyl.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor forbindelsen med formel ( X) er en forbindelse som har følgende formel
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav eller en iV-oksidform derav.
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de forutgående krav, hvor forbindelsen med formel (I) eller (I-a) er en forbindelse som har den følgende formel et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, en stereokjemisk isomer form derav eller en iV-oksidform derav.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de forutgående krav, hvor R<1>er hydrogen; Ci-6-alkyl; halogen; hydroksy-Ci-6-alkyl; Ci-6-alkyloksy; valgfritt substituert fenyl; eller Het.
6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor R<1>er hydrogen, halogen, valgfritt substituert fenyl eller Het.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor R<1>er hydrogen, halogen eller valgfritt substituert fenyl.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor R<1>er halogen.
9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de forutgående krav, hvor R<2>er Ci-6-alkyloksy eller Ci-6-alkyltio.
10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de forutgående krav, hvor R<3>er Ci-6-alkyl, Ar eller Het.
11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor R<3>er Ar eller Het.
12. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvor R3 er Ar eller Het<1>.
13. Anvendelse ifølge krav 10, 11 eller 12, hvor R<3>er Ar.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvor R<3>er valgfritt substituert fenyl eller valgfritt substituert naftyl.
15. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de forutgående krav, hvor R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen, Ci-6-alkyl eller benzyl.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvor R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen eller Ci-6-alkyl.
17. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14, hvor R<4>og R<5>sammen og medregnet N'et som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl.
18. Anvendelse ifølge krav 17, hvor R<4>og R<5>sammen og medregnet N'et som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra gruppen pyrrolidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hver av disse ringer valgfritt kan være substituert med Ci-6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, amino, mono- eller di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkyltio, Ci-6-alkyl-oksy-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyltio-Ci-6-alkyl eller pyrimidinyl.
19. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de forutgående krav, hvor R<6>er hydrogen, halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, eller Ci-6-alkyl; eller to hosliggende R<6->radikaler sammen kan danne et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-.
20. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, hvor R<6>er hydrogen, halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, eller to hosliggende R<6->radikaler sammen kan danne et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-.
21. Anvendelse ifølge krav 19 eller 20, hvor R<6>er hydrogen eller halogen.
22. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de forutgående krav, hvor R<7>er hydrogen.
23. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de forutgående krav, hvor r er et heltall liki.
24. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 5 til 23, hvor p er et heltall liki.
25. Anvendelse ifølge krav 3, forutsatt at når én R<1>er Ci-6-alkyl, da er den andre R<1->substituent valgt fra halogen, polyhalogen-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl, Ar og Het.
26. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de forutgående krav, hvor den bakterielle infeksjon er en infeksjon med en grampositiv bakterie.
27. Anvendelse ifølge krav 1, hvor R<1>er hydrogen; Ci-6-alkyl; halogen; hydroksy-Ci-6-alkyl; Ci-6-alkyloksy; fenyl; furanyl valgfritt substituert med hydroksy-Ci-6-alkyl; eller pyridyl; R<2>er Ci-6-alkyloksy; Ci-6-alkyltio; eller Ci-6-alkyloksy-Ci-6-alkyloksy; R<3>er fenyl valgfritt substituert med 1 eller 2 halogen; naftyl valgfritt substituert med 1 eller 2 halogen eller Ci-6-alkyloksy; tienyl; piperidinyl substituert med Ar-C(=0); 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl; benzo[l,3]dioksolyl; acenaftyl; furanyl; eller Ci-6-alkyl; hver av R<4>og R<5>uavhengig er hydrogen; Ci-6-alkyl; benzyl; eller R<4>og R<5>sammen og medregnet N'et som de er bundet til, kan danne et radikal valgt fra imidazolyl; pyrazinyl substituert med Ci-6-alkyl; piperazinyl substituert med Ci-6-alkyl; piperazinyl substituert med pyrimidinyl; piperidinyl; piperidinyl substituert med dimetylamino; tiomorfolinyl; morfolinyl; pyrrolidinyl; eller triazolyl; R6 er hydrogen; halogen; Ci-6-alkyl; Ci-6-alkyl-oksy, eller to hosliggende R<6->radikaler sammen kan danne et toverdig radikal med formel -CH=CH-CH=CH-; R<7>er hydrogen.
28. Anvendelse ifølge krav 1, forutsatt at når R<3>er Ar, Het eller Het<1>; da er R<1>hydroksy-Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkyloksy.
29. Anvendelse ifølge krav 28, hvor R<1>er halogen, hydroksy-Ci-6-alkyl, eller Ci-6-alkyloksy; R<2>er Ci-6-alkyloksy; R<3>er Ci-6-alkyl, fenyl eller naftyl;R<4>og R<5>er Ci-6-alkyl; R<6>er hydrogen; R<7>er hydrogen; p er 1; r er 1.
30. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (I) er valgt fra de føl-gende forbindelser:
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav eller en iV-oksidform derav, og hvor (A) eller (B) betyr at forbindelsen er en blanding av to enantiomerer og (A) isoleres først og (B) deretter; (Al), (A2), (Bl) og (B2) betyr at forbindelsen er en enantiomer; (Al) og (A2) representerer henholdsvis den første og den andre fraksjon isolert fra (A); og (Bl) og (B2) representerer henholdsvis den første og den andre fraksjon isolert fra (B).
31. Kombinasjon av (a) en forbindelse med formel (I) ifølge definisj onen i et hvilket som helst av kravene 1 til 30 og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, hvor kombinasjonen er for anvendelse ved behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci.
32. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk virksom mengde av (a) en forbindelse med formel (I) ifølge definisjonen i et hvilket som helst av kravene 1 til 30 og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, hvor sammensetningen er for anvendelse ved behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci..
33. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 30, for anvendelse ved behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci.
34. Et produkt som inneholder (a) en forbindelse med formel (I) ifølge definisjonen i et hvilket som helst av kravene 1 til 30, og (b) ett eller flere andre antibakterielle midler, forutsatt at det eller de andre antibakterielle midler er noe annet enn antimykobakterielle midler, som kombinert preparat for samtidig, atskilt eller sekvensiell anvendelse ved behandling av en bakteriell infeksjon forårsaket av Staphylococci, Enterococci eller Streptococci..
35. Forbindelse med formel (I), hvor forbindelsen er valgt fra de følgende forbindelser:
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav eller en iV-oksidform derav, og hvor: (A) eller (B) betyr at forbindelsen er en blanding av to enantiomerer og (A) isoleres først og (B) deretter; (Al), (A2), (Bl) og (B2) betyr at forbindelsen er en enantiomer; (Al) og (A2) representerer henholdsvis den første og den andre fraksjon isolert fra (A); og (Bl) og (B2) representerer henholdsvis den første og den andre fraksjon isolert fra (B).
36. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 30, kombinasjon ifølge krav 31, sammensetning ifølge krav 32, forbindelse ifølge krav 33 eller produkt ifølge krav 34, hvor den bakterielle infeksjon er en infeksjon med methicillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA), methicillin-resistente koagulasenegative stafylokokker (MRCNS), penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae eller multiresistente Enterococcus faecium.
37. Anvendelse, kombinasjon, sammensetning, forbindelse eller produkt ifølge krav 36, hvor den bakterielle infeksjon er en infeksjon med Staphylococcus aureus eller Streptococcus pneumoniae.
38. Anvendelse, kombinasjon, sammensetning, forbindelse eller produkt ifølge krav 37, hvor den bakterielle infeksjon er en infeksjon med Staphylococcus aureus (MRSA).
NO20080064A 2005-06-08 2008-01-04 Kinolinderivater som antibakterielle midler NO340352B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05105023 2005-06-08
US11/296,918 US7709498B2 (en) 2005-06-08 2005-12-08 Quinoline derivatives as antibacterial agents
PCT/EP2006/062934 WO2006131519A1 (en) 2005-06-08 2006-06-06 Quinoline derivatives as antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20080064L NO20080064L (no) 2008-01-04
NO340352B1 true NO340352B1 (no) 2017-04-10

Family

ID=36649056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20080064A NO340352B1 (no) 2005-06-08 2008-01-04 Kinolinderivater som antibakterielle midler

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7709498B2 (no)
EP (1) EP1901743B1 (no)
CN (1) CN101232884B (no)
AP (1) AP2383A (no)
AR (1) AR051989A1 (no)
AU (1) AU2005242142B8 (no)
BR (1) BRPI0506121A (no)
CA (1) CA2528849C (no)
CY (1) CY1114990T1 (no)
DK (1) DK1901743T3 (no)
EE (1) EE05697B1 (no)
ES (1) ES2452736T3 (no)
HK (1) HK1122210A1 (no)
HR (1) HRP20140206T1 (no)
IL (1) IL187904A (no)
JO (1) JO2977B1 (no)
LV (1) LV13534B (no)
ME (1) ME01783B (no)
NO (1) NO340352B1 (no)
NZ (1) NZ563824A (no)
PA (1) PA8678901A1 (no)
PL (1) PL1901743T3 (no)
PT (1) PT1901743E (no)
RS (1) RS53191B (no)
SG (1) SG165348A1 (no)
SI (1) SI1901743T1 (no)
TR (1) TR200504891A2 (no)
WO (1) WO2006131519A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101070304B (zh) * 2002-07-25 2011-10-26 詹森药业有限公司 喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的应用
KR101371653B1 (ko) * 2004-05-28 2014-03-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. 약물 내성 마이코박테리아 질환 치료를 위한 치환된 퀴놀린유도체의 용도
UA88701C2 (ru) * 2005-06-28 2009-11-10 Янссэн Фармацэвтика Н.В. Производные хинолина как антибактериальные агенты
JO2855B1 (en) * 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JP5682051B2 (ja) * 2006-05-18 2015-03-11 ファーマサイクリックス，インク． 細胞内キナーゼ阻害剤
JO3271B1 (ar) * 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2684B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO2970B1 (en) 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
RU2404971C2 (ru) * 2008-12-02 2010-11-27 ЗАО "Фарм-Синтез" Новые производные хинолина, способ их получения, их применение для лечения микобактериальных инфекций, фармацевтическая композиция на их основе
WO2011058113A1 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
PT2841426T (pt) 2012-04-27 2016-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina antibacterianos
DK2841425T3 (en) 2012-04-27 2016-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv ANTIBACTERIAL QUINOLIN DERIVATIVES
CN105330595B (zh) * 2014-07-14 2019-12-10 上海嘉坦医药科技有限公司 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
CA2954872C (en) * 2014-07-14 2019-08-13 Cisen Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and anti-mycobacterial use thereof
US20180000810A1 (en) * 2015-01-27 2018-01-04 Janssen Pharmaceutica Nv Dispersible compositions
CN108473428B (zh) * 2016-01-13 2021-07-23 上海嘉坦医药科技有限公司 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型
WO2021057190A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 上海阳帆医药科技有限公司 喹啉类化合物、其制备方法和用途
CN110804016B (zh) * 2019-12-05 2022-11-04 福建省微生物研究所 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006047A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial quinolinyl-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkanol derivatives
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005070924A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005117875A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG20543A (en) 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
JP2001503411A (ja) * 1996-10-28 2001-03-13 ディパートメント オブ ジ アーミー，ユー．エス．ガバメント 抗生物質耐性感染症の処置のための化合物、組成物および方法
US6103905A (en) 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
WO1999037635A1 (en) 1998-01-26 1999-07-29 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006047A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial quinolinyl-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkanol derivatives
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
WO2005070924A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors
NO20063747L (no) * 2004-01-23 2006-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte kinoliner og deres anvendelse som mykobakterielle inhibitorer
WO2005117875A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases
NO20066041L (no) * 2004-05-28 2007-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Anvendelse av substituerte kinolinderivater for behandlingen og legemiddelresistente mykobakterielle sykdommer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRIES K ET AL: "A DIARYLQUINOLINE DRUG ACTIVE ON THE ATP SYNTHASE OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS" SCIENCE, AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE,, US, vol. 307, 14 January 2005 (2005-01-14), pages 223-227, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1901743B1 (en) 2013-12-25
NO20080064L (no) 2008-01-04
AU2005242142A1 (en) 2007-01-04
CN101232884A (zh) 2008-07-30
CY1114990T1 (el) 2016-12-14
EE05697B1 (et) 2014-02-17
PT1901743E (pt) 2014-03-25
SG165348A1 (en) 2010-10-28
AP2007004264A0 (en) 2007-12-31
HK1122210A1 (zh) 2009-05-15
BRPI0506121A (pt) 2007-02-13
SI1901743T1 (sl) 2014-04-30
ES2452736T3 (es) 2014-04-02
WO2006131519A1 (en) 2006-12-14
IL187904A (en) 2015-05-31
AU2005242142B2 (en) 2011-06-23
AR051989A1 (es) 2007-02-21
EP1901743A1 (en) 2008-03-26
AU2005242142B8 (en) 2011-11-10
AP2383A (en) 2012-03-16
IL187904A0 (en) 2008-03-20
LV13534B (en) 2007-06-20
HRP20140206T1 (hr) 2014-04-11
US7709498B2 (en) 2010-05-04
JO2977B1 (en) 2016-03-15
TR200504891A2 (tr) 2007-01-22
PL1901743T3 (pl) 2014-05-30
CA2528849A1 (en) 2006-12-08
ME01783B (me) 2014-09-20
DK1901743T3 (da) 2014-03-31
NZ563824A (en) 2010-11-26
US20060281741A1 (en) 2006-12-14
EE200500034A (et) 2007-02-15
RS53191B (en) 2014-06-30
CA2528849C (en) 2014-01-14
CN101232884B (zh) 2016-01-20
PA8678901A1 (es) 2007-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340352B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
EP1912647B1 (en) Quinoline derivatives as antibacterical agents
JP5302680B2 (ja) 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体
US20130030016A1 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
AU2006274873B2 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
US20130030017A1 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
NO342701B1 (no) Kinolinderivater som antibakterielle midler
TWI380819B (zh) 用作抗細菌劑之喹啉衍生物
US20100197727A1 (en) Quinoline Derivatives as Antibacterial Agents
MXPA05013412A (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
BG109179A (bg) Хинолинови производни като антибактериални средства
EA010601B1 (ru) Производные хинолина в качестве антибактериальных агентов

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees