NO337705B1 - Substituerte kinoliner og deres anvendelse som mykobakterielle inhibitorer - Google Patents

Substituerte kinoliner og deres anvendelse som mykobakterielle inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO337705B1
NO337705B1 NO20063747A NO20063747A NO337705B1 NO 337705 B1 NO337705 B1 NO 337705B1 NO 20063747 A NO20063747 A NO 20063747A NO 20063747 A NO20063747 A NO 20063747A NO 337705 B1 NO337705 B1 NO 337705B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
halo
formula
alkyloxy
Prior art date
Application number
NO20063747A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20063747L (no
Inventor
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
Jérôme Emile Georges Guillemont
David Francis Alain Lancois
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20063747L publication Critical patent/NO20063747L/no
Publication of NO337705B1 publication Critical patent/NO337705B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte kinolinderivater nyttige for behandlingen av mykobakterielle sykdommer, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier slik som Mycobacterium ( M.) tuberculosis, M. bovis, M. avium og M. marinum, hvor nevnte derivater har den struktur og sammensetning som er angitt i krav 1.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Mycobacterium tuberculosis er det forårsakende organisme for tuberkulose (TB), en alvorlig og potensielt fatal infeksjon med en verdensomspennende utbredelse. Estimater fra Verdens helseorganisasjon indikerer at mer enn 8 millioner mennesker pådrar seg TB hvert år, og 2 millioner mennesker dør av tuberkulose årlig. I det siste tiår har TB-tilfeller vokst 20 % global med den høyeste belastning i de fattigste samfunnene. Hvis disse trender fortsetter, vil TB-utbredelse øke med 41 % i de neste tjue år. Femti år siden introduksjonen av en effektiv kjemoterapi forblir TB etter AIDS, den førende smittefarlige årsak til voksen mortalitet i verden. Kompliserende for TB-epidemien er den økende tendens til multilegemiddelresistente stammer, og den dødelige symbiose med HIV. Mennesker som er HIV-positiv og smittet med TB, har 30 ganger større sannsynlige for å utvikle aktiv TB enn mennesker som er HTV-negative, og TB er ansvarlig for dødsfallet til én av hvert tredje menneske med HIV/AIDS globalt.
Eksisterende metoder for behandling av tuberkulose involverer alle kombinasjonen av flere midler. For eksempel er regimet anbefalt av U.S. Public Health Service en kombinasjon av isoniazid, rifampicin og pyrazinamid i to måneder, etterfulgt av isoniazid og rifampicin alene i ytterligere fire måneder. Det fortsettes med disse legemidler i ytterligere sju måneder i pasienter smittet med HIV. For pasienter smittet med multilegemiddelresistente stammer avM tuberculosis, legges midler slik som etambutol, streptomycin, kanamycin, amicacin, capreomycin, etionamid, cykloserin, ciprofoxacin og ofloksacin til kombinasjonsterapiene. Det eksisterer ikke noe enkelt middel som er effektivt i den kliniske behandling av tuberkulose, heller ikke noen kombinasjon av midler som tilbyr muligheten for terapi med mindre enn seks måneders varighet.
Det er et sterkt medisinsk behov for nye legemidler som forbedrer dagens behandling ved å muliggjøre regimer som fremmer pasient- og tilveiebringeroverensstemmelse. Kortere regimer og de som krever mindre tilsyn er den beste måte for å oppnå dette. Det meste av behandlingsgevinsten kommer i de første 2 måneder, under den intensive, eller baktericidale, fase når fire legemidler gis sammen; den bakterielle belastning reduseres sterkt, og pasienter blir ikke-smittefarlige. Den 4- til 6-måneders fortsettelses- eller steriliseringsfase er nødvendig for å eliminere bestandige basiller og for å minimere risikoen for tilbakefall. Et potent steriliseringslegemiddel som korter behandling med 2 måneder eller mindre ville være høyst fordelaktig. Legemidler som letter overensstemmelse ved å kreve mindre intensivt tilsyn er også nødvendige. Åpenbart ville en forbindelse som reduserer både den totale behandlingslengde og frekvensen på legemiddeladministrasjon gi den største fordel.
TB-epidemien kompliseres av den økende utbredelse av multilegemiddelresistente stammer eller MDR-TB. Opptil fire prosent av alle tilfeller globalt anses å være MDR-TB - de resistente for de mest effektive legemidler i fire-legemiddelstandarden, isoniazid og rifampin. MDR-TB er dødelig når ubehandlet og kan ikke behandles adekvat gjennom standardterapien, så behandling krever opptil 2 år med "andrelinje" legemidler. Disse legemidler er ofte toksiske, dyre og marginalt effektive. I fravær av en effektiv terapi fortsetter smittefarlige MDR-TB-pasienter å spre sykdommen, og utvikler nye infeksjoner med MDR-TB-stammer. Det er et sterkt medisinsk behov for et nytt legemiddel med en ny virkningsmekanisme, som sannsynlig vil vise aktivitet mot MDR-stammer.
Begrepet "legemiddelresistens" som anvendt i det foregående eller heretter, er et begrep godt forstått av fagmannen i mikrobiologi. En legemiddelresistent mykobakterie er en mykobakterie som ikke lenger er følsomt for i det minste ett tidligere effektivt legemiddel; som har utviklet evnen til å stå imot antibiotikaangrep av i det minste ett tidligere effektivt legemiddel. En legemiddelresistent stamme kan bringe videre denne evnen til å stå imot til sitt avkom. Denne resistens kan skyldes tilfeldige genetiske mutasjoner i bakteriecellen som endrer dens følsomhet for et enkelt legemiddel eller for forskjellige legemidler.
MDR-tuberkulose er en spesifikk form for legemiddelresistent tuberkulose som skyldes en bakterie resistent for i det minste isoniazid og rifampicin (med eller uten resistens for andre legemidler), som for tiden er de to kraftigste anti-TB-legemidler.
Formålet med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye forbindelser, spesielt substituerte kinolinderivater, som har egenskapen at de hemmer vekst av mykobakterier inklusive legemiddelresistente eller multilegemiddelresistente mykobakterier, og derfor er nyttige for behandlingen av mykobakterielle sykdommer, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier slik som Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis og M. marinum.
Substituerte kinoliner ble allerede beskrevet i US 5 965 572 (Amerikas forente stater) for behandling av antibiotika-resistente infeksjoner og i WO 00/34265 for å hemme veksten av bakterielle mikroorganismer. Ingen av disse publikasjoner beskriver de substituerte kinolinderivater i henhold til foreliggende oppfinnelse.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte kinolinderivater ifølge formel (Ia) og (Ib)
eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, et kvaternært amin derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en iV-oksidform derav, hvori: R<1>er hydrogen, halo, haloalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4; R<2>er hydrogen, hydroksy, tio, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori
Y er CH2, O, S, NH eller N-alkyl;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl;
R<4>er hydrogen, alkyl eller benzyl;
R<5>er hydrogen, halo, haloalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio,
alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller
to nærliggende R<5->radikaler kan kombineres for å danne sammen med fenylringen til
hvilken de er bundet en naftyl;
r er et heltall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; og
R<6>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;
R er hydrogen eller alkyl;
o
R er okso; eller
R og R danner sammen radikalet-CH=CH-N=;
Z er CH2eller C(=0);
alkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et a cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom eventuelt kan være
substituert med halo, hydroksy, alkyloksy eller okso;
Ar er en homocykel valgt fra gruppen av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl,
hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl; Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra gruppen av N-fenoksypiperidinyl,
pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterocykel valgt fra gruppen av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller
benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterocykel kan eventuelt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter valgt
fra gruppen av halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy;
halo er en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor, brom og jod og haloalkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6
karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer, hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere haloatomer.
Forbindelsene ifølge formel (Ia) og (Ib) er innbyrdes forbundet ved at f. eks. en forbindelse ifølge formel (Ib), med R o lik okso er den tautomere ekvivalent av en forbindelse ifølge formel (Ia) med R lik hydroksy (keto-enol-tautomeri).
DETALJERT BESKRIVELSE
Innenfor rammen av denne søknad er alkyl et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom eventuelt kan være substituert med halo, hydroksy, alkyloksy eller okso.
Fortrinnsvis er alkyl metyl, etyl eller cykloheksylmetyl.
Innenfor rammen av denne søknad er Ar en homocykel valgt fra gruppen av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl. Fortrinnsvis er Ar naftyl eller fenyl, hver eventuelt substituert med 1 eller 2 halosubstituenter.
Fortrinnsvis er Het tienyl eller furanyl eller pyridyl, mest foretrukket er Het furanyl.
Innenfor rammen av denne søknad er halo en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor, brom og jod og haloalkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer, hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere halo atomer. Fortrinnsvis er halo brom, fluor eller klor og fortrinnsvis er haloalkyl trifluor-metyl.
Når anvendt heretter, er begrepet "forbindelser med formel (Ia) eller (Ib)" ment å også inkludere deres iV-oksidformer, deres salter, deres kvaternære aminer, deres tautomere former og deres stereokjemisk isomere former. Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) som er stereokjemisk rene.
Fortrinnsvis er R<5>hydrogen, halo, haloalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl.
Fortrinnsvis vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori:
R<1>er hydrogen, halo, cyano, Ar, Het, alkyl, og alkyloksy; p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4; R er hydrogen, hydroksy, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio eller et radikal med formel
hvori Y er O;
R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl eller Het;
R<4>er hydrogen, alkyl eller benzyl;
R<5>er hydrogen, halo eller alkyl; eller
to vicinale R<5->radikaler kan tas sammen for å danne sammen med fenylringen til
hvilken de er bundet en naftyl;
r er et heltall lik 1; og
R<6>er hydrogen;
R er hydrogen eller alkyl;
o
R er okso; og
R og R danner sammen radikalet -CH=CH-N=;
alkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6
karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom eventuelt kan være
substituert med halo eller hydroksy;
Ar er en homocykel valgt fra gruppen av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl,
hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av halo, haloalkyl, cyano, alkyloksy og morfolinyl;
Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra gruppen av N-fenoksypiperidinyl,
furanyl, tienyl, pyridinyl, pyrimidinyl; eller en bicyklisk heterocykel valgt fra gruppen av benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]-dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterocykel kan eventuelt være
substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 alkylsubstituenter; og
halo er en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor og brom.
For forbindelser ifølge enten formel (Ia) eller (Ib) er fortrinnsvis R<1>hydrogen, halo, Ar, Het, alkyl eller alkyloksy. Mer foretrukket er R<1>halo. Mest foretrukket er R<1>brom.
Fortrinnsvis er p lik 1.
Fortrinnsvis er R<2>hydrogen, alkyloksy eller alkyltio. Mer foretrukket er R<2>alkyloksy. Mest foretrukket er R metyloksy.
Fortrinnsvis er R 3 naftyl, fenyl eller Het, hver eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter, denne substituent er fortrinnsvis et halo eller haloalkyl, mest foretrukket er et halo. Mer foretrukket er R 3 naftyl eller fenyl. Mest foretrukket er R 3 naftyl.
Fortrinnsvis er R<4>hydrogen eller alkyl, mer foretrukket alkyl, slik som metyl eller etyl. Mest foretrukket er R<4>metyl.
Fortrinnsvis er R<5>hydrogen, alkyl eller halo. Mest foretrukket er R<5>hydrogen.
Fortrinnsvis er r 1 eller 2.
Fortrinnsvis er R<6>hydrogen eller metyl. Mest foretrukket er R<6>hydrogen.
Fortrinnsvis er Z CH2.
Fortrinnsvis er Z C(=0).
For forbindelser ifølge bare formel (Ib) er fortrinnsvis R alkyl, fortrinnsvis metyl, og R<8>er oksygen.
En interessant gruppe forbindelser er forbindelsene med formel (Ia), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og iV-oksidformene derav.
En interessant gruppe forbindelser er de forbindelser ifølge formel (Ia), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de kvaternære aminer derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og iV-oksidformene derav, hvor R<1>er hydrogen, halo, Ar, Het, alkyl eller alkyloksy;
p = 1; R 2 er hydrogen, alkyloksy eller alkylti• o; R 3 er naftyl, fenyl eller Het, hver eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen av halo og haloalkyl; R<4>er hydrogen eller alkyl; R5 er hydrogen, alkyl eller halo; r er lik 1 og R<6>er hydrogen.
En interessant gruppe forbindelser er de forbindelser ifølge formel (Ia) hvori R<1>er hydrogen; halo, f.eks. brom; alkyl, f.eks. metyl; eller Het, f.eks. furanyl; R<2>er alkyloksy, f.eks. metyloksy; R er naftyl, fenyl eller Het, hver eventuelt substituert med halo, f.eks. fenyl eventuelt substituert med halo, naftyl eller furanyl; R4 er alkyl, f.eks. metyl eller etyl; R<5>er hydrogen eller halo, f.eks. klor; R<6>er hydrogen; Z er CH2eller C(=0).
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er definert å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene i henhold til enten formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne. Syreaddisjonssaltene kan oppnås ved å behandle baseformen av forbindelsene i henhold til enten formel (Ia) eller (Ib) med passende syrer, for eksempel uorganiske syrer, for eksempel hydrohalosyre, spesielt saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre; organiske syrer, for eksempel eddiksyre, hydroksyeddiksyre, propansyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksal-syre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre og pamoinsyre.
Forbindelsene i henhold til enten formel (Ia) eller (Ib) inneholdende sure protoner kan også omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske baseaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, spesielt litium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsiumsalter, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, iV-metyl-D-glukamin-, hybraminsaltene, og salter med aminosyrer, for eksempel arginin og lysin.
Omvendt kan syre- eller baseaddisjonssaltformene omdannes til de frie former ved behandling med en passende base eller syre.
Begrepet addisjonssalt som anvendt innenfor rammen av denne søknad, omfatter også solvatene som forbindelsene i henhold til enten formel (Ia) eller (Ib) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er, for eksempel, hydrater og alkoholater.
Begrepet "kvaternært amin" som anvendt i det foregående, definerer de kvaternære ammoniumsalter som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) og et passende kvaterniseringsmiddel, slik som, for eksempel, et eventuelt substituert alkylhalid, arylhalid eller arylalkylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyltrifluormetan-sulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det utvalgte motion kan introduseres ved å anvende ionebytterresiner.
Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt heri, definerer alle mulige isomere former som forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med den grunnleggende molekyl-struktur. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjonen. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Ved å følge CAS-nomenklaturkonvensjonene, når to stereogene sentre med kjent absolutt konfigurasjon er til stede i et molekyl, tilordnes en R- eller Æ-deskriptor (basert på Cahn-Ingold-Prelogs sekvensregel) til det lavest nummererte kirale senter, referansesenteret. Konfigurasjonen til det andre stereogene senter indikeres ved å anvende relative deskriptorer [ R*, R* ] eller [ R*, S*], hvori?<*>alltid er spesifisert som referansesenteret og [ R*, R*] indikerer sentere med den samme kiralitet og indikerer sentere med ulik kiralitet. For eksempel, hvis det lavest nummererte kirale senter i molekylet har en ^-konfigurasjon og det andre senter er R, ville stereo-deskriptoren spesifiseres som S-[ R*, S*\. Hvis "a" og "P" anvendes: er posisjonen til substituenten med den høyeste prioritet på det asymmetriske karbonatom i ringsystemet som har det laveste ringnummer, vilkårlig alltid i "oc"-stilling til midtplanet bestemt av ringsystemet. Posisjonen til substituenten med den høyeste prioritet på det andre asymmetriske karbonatom i ringsystemet relativt til posisjonen av substituent med den høyeste prioritet på referanseatomet benevnes "a", hvis den er på den samme side av midtplanet bestemt av ringsystemet, eller "P", hvis den er på den andre side av midtplanet bestemt av ringsystemet.
Forbindelser med enten formel (Ia) eller (Ib) og noen av intermediatforbindelsene har alltid minst to stereogene sentre i sin struktur som kan føre til minst 4 stereokjemisk forskjellige strukturer.
Forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) som fremstilt i prosessene beskrevet under, kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer hvilke kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med enten formel (Ia) eller (Ib) kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigis derfra med alkali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) involverer væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene utgangsmaterialer.
De tautomere former av forbindelsene med enten formel (Ia) eller (Ib) er ment å omfatte de forbindelser med enten formel (Ia) eller (Ib) hvori f.eks. en enolgruppe er omdannet til en ketogruppe (keto-enol-tautomeri).
iV-oksidformene av forbindelsene i henhold til enten formel (Ia) eller (Ib) er ment å omfatte de forbindelser med enten formel (Ia) eller (Ib) hvori ett eller flere nitrogen-atomer er oksidert til det såkalte iV-oksid, spesielt de iV-oksider hvori nitrogenet i amin-radikalet er oksidert.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har overraskende blitt vist å være passende for behandlingen av mykobakterielle sykdommer, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier, inklusive legemiddelresistente og multilegemiddelresistente mykobakterier, slik som Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis ogM. marinum. Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også forbindelser med enten formel (Ia) eller (Ib) som definert i det foregående, de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og iV-oksidformene derav, for anvendelse som en medisin.
Oppfinnelsen vedrører også en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for systemisk administrering av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, eventuelt i addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, spesielt, for administrasjon oralt eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske medier anvendes slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres letthet i administrasjon, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsenhetsformer i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan, for eksempel, fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukose-løsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. Også inkludert er preparater i fast form hvilke er ment å omdannes, kort før bruk, til preparater i flytende form.
Avhengig av administrasjonsmåten vil den farmasøytiske sammensetning fortrinnsvis omfatte fra 0,05 til 99 vekt%, mer foretrukket fra 0,1 til 70 vekt% av den aktive ingrediens med formel (Ia) eller (Ib), og, fra 1 til 99,95 vekt%, mer foretrukket fra 30 til 99,9 vekt% av en farmasøytisk akseptabel bærer, alle prosentdeler er basert på den totale sammensetning.
Den farmasøytiske sammensetning kan i tillegg inneholde forskjellige andre ingredienser kjent i faget, for eksempel, et smøremiddel, stabiliseringsmiddel, bufferingsmiddel, emulgeringsmiddel, viskositetsregulerende middel, surfaktant, preservativ, smaksstoff eller fargestoff.
Det er spesielt fordelaktige å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for letthet av administrasjon og doseringsuniformitet. Enhetsdoseringsform som anvendt heri, refererer til fysisk atskilte enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forutbestemme kvantitet av aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, suppositorier, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og segregerte multipler derav.
Den dagelige dosering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil, selvfølgelig, variere med den anvendte forbindelse, administrasjonsmåten, den ønskede behandling og den indikerte mykobakterielle sykdom. Imidlertid vil generelt tilfredsstillende resultater oppnås når forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres ved en dagelig dosering som ikke overskrider 1 g, f.eks. i området fra 10 til 50 mg/kg kroppsvekt.
Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse også anvendelsen av en forbindelse med enten formel (Ia) eller (Ib), de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav, de stereokjemisk isomere former derav, de tautomere former derav og iV-oksidformene derav, samt enhver av de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger derav for fremstillingen av et medikament for forebyggingen eller behandlingen av mykobakterielle sykdommer.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan også kombineres med ett eller flere andre antimykobakterielle midler.
De andre mykobakterielle midler som kan kombineres med forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er for eksempel rifampicin (=rifampin); isoniazid; pyrazinamid; amikacin; etionamid; moxifloksacin; etambutol; streptomycin; para-aminosalisylsyre; cykloserin; capreomycin; kanamycin; tioacetazon; PA-824; kinoloner/fluorkinoloner slik som for eksempel ofloksacin, ciprofloksacin, sparfloksacin; makrolider slik som for eksempel klaritromycin, clofazimin, amoksicillin med clavulansyre; rifamyciner; rifabutin; rifapentin.
Fortrinnsvis kombineres de foreliggende forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) med rifapentin og moxifloksacin.
GENERELL FREMSTILLING
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved en rekke trinn, som hver er kjent for fagmannen.
Forbindelser med formel (Ia) og (Ib) hvori Z er CH2, forbindelsene er representert ved formel (Ia-1) og (Ib-1), kan fremstilles (a) ved å reagere et intermediat med formel (II-a) og (Il-b) med paraformaldehyd i et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel toluen. med R 1 til R 8, p og r som som angitt ovenfor, (b) å reagere et intermediat med formel (ni-a) og (JH-b) med en passende base i et passende løsningsmiddel,
med R 1 til R 8, p og r som definert i krav 1 og Wi som representerer en passende utgående gruppe;
eller, hvis ønsket, å omdanne forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget, og videre, hvis ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali, eller å omdanne baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og, hvis ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former, kvaternære aminer, tautomere former eller iV-oksidformer derav.
I reaksjonene over kan den oppnådde forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) isoleres, og, hvis nødvendig, renses i henhold til metodologier generelt kjent i faget slik som, for eksempel, ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
I tilfelle forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) krystalliserer ut, kan den isoleres ved filtrering. Ellers kan krystallisasjon forårsakes av tilsetningen av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel vann; acetonitril; en alkohol, slik som for eksempel metanol, etanol; og kombinasjoner av nevnte løsningsmidler. Alternativt kan reaksjonsblandingen også inndampes til tørrhet, etterfulgt av rensing av residuet ved kromatografi (f.eks. omvendtfase HPLC, flashkromatografi og lignende). Reaksjonsblandingen kan også renses ved kromatografi uten tidligere inndamping av løsningsmidlet. Forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) kan også isoleres ved inndamping av løsningsmidlet etterfulgt av omkrystallisasjon i et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel vann; acetonitril; en alkohol, slik som for eksempel metanol; og kombinasjoner av nevnte løsningsmidler.
Fagmannen vil gjenkjenne hvilken metode som bør anvendes, hvilket løsningsmiddel som er det mest passende å anvende eller det hører til rutineeksperimentering å finne den mest passende isoleringsmetode.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan videre fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) til hverandre i henhold til kjente gruppe-transformasjonsreaksjoner i faget.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan omdannes til de tilsvarende iV-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets iV-oksidform. iV-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere utgangs-materialet med formel (Ia) eller (Ib) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatte, for eksempel, hydrogenperoksid, alkalimetall-eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatter peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t-butylhydroperoksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<4>er alkyl, kan omdannes til et passende kvaternært amin ved reaksjon med et passende kvaterniseringsmiddel, slik som, for eksempel, et eventuelt substituert alkylhalid, f.eks. ICH3, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel aceton.
Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av de aktuelle intermediatene kan bestå av en blanding av stereokjemisk isomere former. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved å først omdanne de racemiske blandinger med passende oppløsningsmidler slik som, for eksempel, kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter fysisk separere blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved, for eksempel, selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og til sist omdanne de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende intermediater og utgangsmaterialer, forutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereospesifikt.
En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) og intermediater involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase.
Det skal forstås at i de over eller de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til metodologier generelt kjent i faget slik som, for eksempel, ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
Noen av intermediatene og utgangsmaterialene er kjente forbindelser og kan være kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer i faget.
Intermediater med formel (H-a) og (II-b) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (TV-a) og (TV-b) med et passende avbeskyttelsesmiddel, slik som for eksempel 1 -kloretylklorformat, i et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel 1,2-dikloretan og en passende alkohol, slik som for eksempel metanol og lignende. Intermediater med formel (H-a) eller (II-b) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV-a) eller (IV-b) med ammoniumformat i nærvær av palladium på trekull og i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol. Intermediater med formel (IV-a) eller (IV-b) hvori R<1>er halo, kan frigi halosubstituenten under sin transformasjon til intermediater med formel (E-a) eller (E-b).
Intermediater med formel (IV-a) og (IV-b) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (V-a) og (V-b) med et intermediat med formel (VI) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som for eksempel n-BuLi, i nærvær av en passende base, slik som for eksempel iV,iV-diisopropylamin, og i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (TV-a) eller (TV-b) hvori R<1>representerer Het og p er 1, intermediatene er representert ved formel (IV-a-1) eller (IV-b-1), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (TV-a) eller (IV-b) hvori R1 representerer halo, intermediatene er representert ved formel (IV-a-2) eller (IV-b-2), med et intermediat med formel (VII) i nærvær av en passende katalysator, slik som for eksempel Pd(PPli3)4, en passende base, slik som for eksempel K2CO3, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel dimetyleter og en passende alkohol, slik som for eksempel metanol og lignende.
Intermediater med formel (III-a) eller (III-b) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (H-a) eller (II-b) med et intermediat med formel (VIII) hvori Wi-(C=0) representerer gruppen som skal introduseres og R representerer resten av intermediatet, slik som for eksempel l,l'-karbonylbis-l//-imidazol, metylklorformiat eller etylklorformiat, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran.
Intermediatforbindelsene med formel (V-a) eller (V-b) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget. For eksempel kan intermediater med formel (V-a-1) fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema (1):
hvori alle variabler er definert som i formel (Ia) og (Ib). Reaksjonsskjema (1) omfatter trinn (a) hvor et passende substituert anilin reageres med et passende acylklorid slik som 3-fenylpropionylklorid, 3-fluorbenzenpropionylklorid eller p-klorbenzen-propionylklorid, i nærvær av en passende base, slik som trietylamin og et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan beleilig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (b) reageres adduktet oppnådd i trinn (a) med fosforylklorid (POCI3) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel A^iV-dimetylformamid (Vilsmeier-Haack formylering etterfulgt av cyklisering). Reaksjonen kan beleilig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (c) introduseres en spesifikk R - gruppe, hvori R<2>er et alkyloksy- eller alkyltioradikal ved å reagere intermediatforbindelsen oppnådd i trinn (b) med en forbindelse -X-Alk, hvori X=S eller O og Alk er en alkylgruppe som definert i formel (Ia) og (Ib), slik som for eksempel natrium-metanolat, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol.
Intermediater i henhold til formel (V-a-2) kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema (2), hvori i et første trinn (a) et substituert indol-2,3-dion reageres med et substituert 3-fenylpropionaldehyd i nærvær av en passende base slik som natrium-hydroksid (Pfitzinger-reaksjon), hvoretter karboksylsyreforbindelsen i et neste trinn (b) dekarboksyleres ved høy temperatur i nærvær av et passende reaksjonsinert løsnings-middel slik som difenyleter.
Det er åpenbart at i de foregående og i de følgende reaksjoner kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsmedium og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til metodologier generelt kjent i faget, slik som ekstraksjon, krystallisasjon og kromatografi. Det er videre åpenbart at reaksjonsprodukter som eksisterer i mer enn én enantiomer form, kan isoleres fra sin blanding ved kjente teknikker, spesielt preparativ kromatografi, slik som preparativ HPLC. Typisk kan forbindelser med formel (Ia) og (Ib) separeres til sine isomere former.
Intermediatene med formel (VI) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget. For eksempel kan intermediatforbindelser med formel (VI) fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema (3):
Reaksjonsskjema (3) omfatter trinn (a) hvor R , for eksempel en passende substituert fenyl, naftyl, eller Het, reageres ved Friedel-Craft-reaksjon med et passende acylklorid slik som 3-klorpropionylklorid eller 4-klorbutyrylklorid, i nærvær av en passende Lewis-syre, slik som AICI3, FeCl3, SnCU, TiCU eller ZnCb og eventuelt et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan beleilig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (b) introduseres en aminogruppe (-NR^C^-CeHs) ved å reagere intermediatforbindelsen oppnådd i trinn (a) med et primært eller sekundært amin, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel acetonitril, og eventuelt i nærvær av en passende base, slik som for eksempel K2CO3.
De følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse.
EKSPERIMENTELL DEL
For noen forbindelser ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon til de(t) stereogene karbonatom(er) deri ikke bestemt eksperimentelt. I disse tilfeller er den stereokjemisk isomere form som først ble isolert benevnt som "A" og den andre som
"B", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "A"- og "B"-isomere former bli entydigkarakterisertav en fagmann, ved å anvende kjente metoder i faget slik som, for eksempel, røntgendiffraksjon. Isolerings-metoden er beskrevet i detalj under.
For noen av intermediatene og noen av sluttforbindelsene er stereokjemiske konfigurasjoner indikert i strukturene. Disse konfigurasjoner er relative konfigurasjoner som indikerer at gruppene det gjelder er lokalisert i det samme eller motsatte plane av molekylet
<*>R betyr at det kirale senter er absolutt R eller absolutt S.
<*>S betyr at det kirale senter er absolutt R eller absolutt S.
Eksperimentell del
Heretter betyr begrepet "smp." smeltepunkt, "THF" betyr tetrahydrofuran, "EtOAc" betyr etylacetat, "MeOH" betyr metanol, "DME" betyr dimetyleter, "DIPE" betyr diisopropyleter, "DMF" betyr N,N-dimetylformamid, "EtjN" betyr trietylamin, "Pd(PPh3)4" betyr tetrakis(trifenylfosfin)palladium, "CDI" betyr l,l'-karbonylbis-lH-imidazol.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel Al
Fremstilling av intermediat 1
Benzenpropanoylklorid (0,488 mol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av 4-brombenzenamin (0,407 mol) i Et3N (70 ml) og CH2C12(700 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble helt ut i vann og konsentrert NH4OH, og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Residuet (119,67 g) ble tatt opp i CH2C12og vasket med HC11 N. Det organiske sjikt ble tørket (MgSO^, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 107,67 g av intermediat 1.
Eksempel A2
Fremstilling av intermediat 2
Reaksjonen ble utført to ganger. POCI3(1,225 mol) ble tilsatt dråpevis ved 10 °C til DMF (0,525 mol). Deretter ble intermediat 1 (0,175 mol) tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt natten over ved 80 °C, helt ut på is og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 77,62 g (67 %) av intermediat 2. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel A3
Fremstilling av intermediat 3
En blanding av intermediat 2 (0,233 mol) i CH3ONa (30 %) i MeOH (222,32 ml) og MeOH (776 ml) ble omrørt og refluksert natten over, deretter helt ut på is og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/cykloheksan 20/80 og deretter 100/0; 20-45 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 25 g (33 %) av intermediat 3 (smp.: 84 °C).
Eksempel A4
a) Fremstilling av intermediater 4 og 5
En blanding av aluminiumklorid (34,3 g, 0,257 mol) og 3-klorpropanoylklorid (29,7 g, 0,234 mol) i 1,2-dikloretan (150 ml) ble omrørt ved 0 °C. En løsning av naftalen (30 g, 0,234 mol) i 1,2-dikloretan (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 5 °C i 2 timer og helt ut i isvann. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (56 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/ CH2CI2: 60/40; 20-45 um). To fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet for å gi intermediat 4 (31 g, 61 %) som en olje. Den andre fraksjon (14 g) ble tatt opp i DJPE for å gi intermediat 5 (8,2 g, 16 %; smp.: 68 °C) som et blekt gult fast stoff. b) Fremstilling av intermediat 6
Aluminiumklorid (0,3 mol) ble forsiktig satt til 1,3-difluorbenzen (0,26 mol) og de ble
varmet med kraftig omrøring til 50 °C. 3-klorpropanoylklorid (0,26 mol) ble tilsatt dråpevis over en 15-minutters periode ved 40 °C (avkjølt på is) og blandingen ble omrørt ved 50 °C. Blandingen ble helt i vann (250 ml), is (250 g) og HC1 (25 ml) og den ble omrørt i 20 minutter Det dannede presipitat ble filtrert fra og ekstrahert med CH2CI2og vann. Utbytte: 40 g av intermediat 6 (75 %).
Eksempel A5
a) Fremstilling av intermediat 7
En blanding av intermediat 4 (3 g; 0,0137 mol), N-benzylmetylamin (2 ml; 0,0150 mol)
i acetonitril (100 ml) ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Ved romtemperatur ble vann tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert og tørket
(MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH^Ck/MeOH: 97/3; 20-45 um) for å gi en olje. Utbytte: 4,2 g av intermediat 7. b) Fremstilling av intermediat 8
En blanding av intermediat 6 (0,015 mol), N-etylbenzenmetanamin (0,016 mol) og
K2C03(0,016 mol) i acetonitril (30 ml) ble omrørt ved 70 °C i 2 timer, helt ut i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 4 g av intermediat 8 (88 %).
Eksempel A6
a) Fremstilling av intermediat 9
n-butyllitium (0,0075 mol) ble tilsatt ved -20 °C til en løsning av diisopropylamin
(0,0075 mol) i THF (50ml). Blandingen ble avkjølt til -70 °C. Intermediat 3 (0,0062 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time og 30 minutter. Intermediat 7 (0,0075 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og 30 minutter. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/EtOAc 90/10; 15-40 um). De
rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 1,5 g av en blanding av to diastereoisomerer (38 %), dvs. intermediat 9.
b) Fremstilling av intermediat 10 n-butyllitium (0,0075 mol) ble tilsatt ved -20 °C til en løsning av diisopropylamin (0,0075 mol) i THF (50 ml). Blandingen ble avkjølt til -70 °C. Intermediat 3 (0,0061 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time og 30 minutter. 4-[metyl-(fenylmetyl)amino]-l-fenyl-1-butanon (0,0073 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og 30 minutter. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (4,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: 100 % CH2CI2; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga: 1,43 g av et intermediat 10 (40 %, blanding av diastereoisomerer: 60/40). c) Fremstilling av intermediater 11 og 12
n-butyllitium (0,0075 mol) ble tilsatt ved -20 °C til en løsning av diisopropylamin
(0,0075 mol) i THF (50 ml). Blandingen ble avkjølt til -70 °C. Intermediat 3 (0,00824 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 1 time og 30 minutter. Intermediat 8 (0,0099 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og 30 minutter. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (5,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH^CVcykloheksan 60/40; 15-40 um). To fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Hvilket ga: 0,95 g av intermediat 11 som diastereoisomer A (15 %, smp.: 171 °C) og 0,83 g av intermediat 12 som diastereoisomer B (13 %, MH+: 631).
Eksempel A7
Fremstilling av intermediat 17
Intermediat 9 (1,58 mmol), 2-furanborsyre (2,69 mmol), Pd(PPh3)4(0,158 mmol), DME (30 ml), MeOH (10 ml) og K2C03(1,6 ml) ble varmet under mikrobølger (300 W, 68 °C) i 10 minutter. Blandingen ble avkjølt, helt i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (1,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/EtOAc 90/10; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 0,47 g av intermediat 17 som en blanding av diastereoisomerer (60/40) (41 %).
Eksempel A8
a-1) Fremstilling av intermediat 13 og 14
Intermediat 13 (diastereoisomer A) Intermediat 14 (diastereoisomer B) 1 -kloretylklorformat (15 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av intermediat 9 (0,0023 mol) i 1,2-dikloretan (30 ml). Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 1 time. Løsningsmidlet ble inndampet. MeOH (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og refluksert i 30 minutter. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (<*>) (1,49 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: C^Ck/MeOH/NHjOH 97/3/0,1; 15-40 um). To fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Det første residu (0,23 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga: 0,168 g (13 %) av intermediat 13 (diastereoisomer A) (smp.: 204 °C). Det andre residu (0,32 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,298 g (23 %) av intermediat 14 (diastereoisomer B) (smp.: 225 °C). a-2) Fremstilling av intermediater 15 og 16
Intermediat 13 (diastereoisomer A) (0,9 g) ble renset ved kiral kromatografi over silikagel (eluent: 100 % etanol). To fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 0,420 g av intermediat 15 (enantiomer Al) (smp.: 161 °C, MH+: 541) og 0,397 g av intermediat 16 (enantiomer A2) (smp.: 158 °C, MH+: 541).
a-3) Fremstilling av intermediater 44 og 45
En blanding av intermediat 43 (fremstilt i henhold til A6.a) (1,5 g, 2,62 mol), ammoniumformat (0,83 g, 0,013 mol) og palladium på tjærekull (10 %, 1,5 g) i metanol (30 ml) ble varmet under refluks i 1 time. Blandingen ble avkjølt og filtrert på en kort pute av celite. Vann ble tilsatt. Det organiske sjikt ble ekstrahert med etylacetat, separert, tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (1,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: MeOH/AcNEL;: 60/40, kromasil Ci8, 5 um) De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet hvilket ga to fraksjoner. Utbytte: 0,14 g av intermediat 44 som diastereoisomer A (12 %) og 0,26 g av intermediat 45 som diastereoisomer B (22 %).
Eksempel A9
Fremstilling av intermediat 18
En blanding av intermediat 39 fremstilt i henhold til eksempel A8.a-1) (0,0002 mol) og CDI (0,0003 mol) i THF (7 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer, helt ut i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 0,15 g av intermediat 18 (diastereoisomer A)
(84 %).
B. Fremstilling av forbindelsene
Eksempel Bl
Fremstilling av forbindelse 1
En blanding av intermediat 13 (fremstilt i henhold til eksempel A8. a-1) (0,00009 mol) og paraformaldehyd (0,0001 mol) i toluen (5 ml) ble omrørt ved 80 °C. Blandingen ble inndampet. Residuet (<*>) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CEkCb/MeOH 99/1; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 0,025 g av forbindelse 1 (diastereoisomer A) (49 %, smp.: 112 °C).
Følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til prosedyren over. Rensingen av residuet
(<*>) er indikert hvis forskjellig fra den over beskrevne rensing.
Eksempel B2
Fremstilling av forbindelse 2
En blanding av intermediat 37 (diastereoisomer A fremstilt i henhold til eksempel A8.a-1) (0,00009 mol) og paraformaldehyd (0,0001 mol) i toluen (5 ml) ble omrørt ved 80 °C. Blandingen ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CEfeCb/MeOH 99/1; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,06 g, 92 %) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,026 g av forbindelse 2 (diastereoisomer A) (40%, smp.: 201 °C).
Eksempel B3
Fremstilling av forbindelse 3
En blanding av intermediat 30 (diastereoisomer B fremstilt i henhold til eksempel A8.a-1) (0,00009 mol) og paraformaldehyd (0,0001 mol) i toluen (5 ml) ble omrørt ved 80 °C. Blandingen ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CEfeCb/MeOH 99/1; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,11 g, 100 %) ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Hvilket ga: 0,033 g av forbindelse 3 (diastereoisomer B ) (33 %, smp.: 189 °C).
Eksempel B4
Fremstilling av forbindelse 4
En blanding av forbindelse 7 (diastereoisomer A fremstilt i henhold til eksempel Bl) (0,lmmol) og jodmetan (0,1 mmol) i aceton (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Presipitatet ble filtrert, vasket med aceton og tørket. Utbytte: 0,031 g forbindelse 4 som et hydrojodid (diastereoisomer A) (48 %, smp.: 211 °C)
Eksempel B5
Fremstilling av forbindelse 5
Natriumhydrid (0,011 g) ble tilsatt ved 0 °C til en blanding av intermediat 18 (fremstilt i henhold til eksempel A9) (0,0001 mol) i THF (10 ml) under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter, helt ut i H20 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: cykloheksan/EtOAc 80/20; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,09 g, 67 %) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,034 g av forbindelse 5 (diastereoisomer A) (smp.: 192 °C).
Eksempel B6
Fremstilling av forbindelse 20
En blanding av intermediat 44 (diastereoisomer A fremstilt i henhold til eksempel A8a-3) (0,12 g, 0,298 mmol) og paraformaldehyd (0,358 mmol) i toluen (5 ml) ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Vann ble tilsatt ved romtemperatur og det organiske sjikt ble ekstrahert med etylacetat, separert, tørket (MgSC>4), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,13 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 99/1/0,1, 10 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Utbytte: 0,075 g av forbindelse 20 (diastereoisomer A) (61 %,MH+: 415).
C. Analytiske metoder
Forbindelsenes masse ble registrert med LCMS (væskekromatografi massespektrometri). Tre metoder ble anvendt hvilke er beskrevet under. Dataene er samlet i tabell 1 under.
LCMS- metode 1
LCMS-analyse ble utført (elektrosprayionisasjon i positiv form, skanningsform fra 100 til 900 amu) på en Kromasil C18-kolonne (Interchim, Montlucon, FR; 5 um, 4,6 x 150 mm) med en strømningshastighet på 1 ml/minutt. To mobilfaser (mobilfase A: 30 % 6,5 mM ammoniumacetat + 40 % acetonitril + 30 % maursyre (2 ml/l); mobilfase B: 100 % acetonitril) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100 % B i 4 minutter, 100 % B i 5 minutter til 100 % A i 3 minutter, og ekvilibrert på nytt med 100 % A i 2 minutter.
LCMS- metode 2
LCMS-analyse ble utført (elektrosprayionisasjon i både positiv og negativ (pulset) form skanning fra 100 til 1000 amu) på en Kromasil C18-kolonne (Interchim, Montlucon, FR; 3,5 um, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 0,8 ml/minutt. To mobilfaser (mobilfase A: 35 % 6,5 mM ammoniumacetat + 30 % acetonitril + 35 % maursyre (2 ml/l); mobilfase B: 100 % acetonitril) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100 % B i 4 minutter, 100 % B ved en strømningshastighet på 1,2 ml/minutt i 4 minutter til 100 % A ved 0,8 ml/minutt i 3 minutter, og ekvilibrert på nytt med 100 % A i 1,5 minutter.
LCMS- metode 3
LCMS-analyse ble utført (elektrosprayionisasjon i både positiv og negativ (pulset) form skanning fra 100 til 1000 amu) på en Sunfire C18-kolonne (Waters, Millford USA; 3,5 Hm, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 0,8 ml/minutt. To mobilfaser (mobilfase A: 35 % 6,5 mM ammoniumacetat + 30 % acetonitril + 35 % maursyre (2 ml/l); mobilfase B: 100 % acetonitril) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100 % B i 4 minutter, 100 % B ved en strømningshastighet på 1,2 ml/minutt i 4 minutter til 100 % A ved 0,8 ml/minutt i 3 minutter, og ekvilibrert på nytt med 100 % A i 1,5 minutt.
LCMS- metode 4
LCMS-analyse ble utført (elektrosprayionisasjon i både positiv og negativ (pulset) form skanning fra 100 til 1000 amu) på en Sunfire C18-kolonne (Waters, Millford USA; 3,5 um, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 0,8 ml/minutt. To mobilfaser (mobilfase A: 25 % 6,5 mM ammoniumacetat + 50 % acetonitril + 25 % maursyre (2 ml/l); mobilfase B: 100 % acetonitril) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A i 1 minutt til 100 % B i 4 minutter, 100 % B ved en strømningshastighet på 1,2 ml/minutt i 4 minutter tillOO % A ved 0,8 ml/minutt i 3 minutter, og ekvilibrert på nytt med 100 % A i 1,5 minutt.
D. Farmakologiske eksempler
D.l. I n- vitro- metode for testing av forbindelser mot M. tuberculosis.
Flatbunnede, sterile 96-brønns plast mikrotiterplater ble fylt med 100 ul Middlebrook (lx) buljongmedium. Deretter ble bruksløsninger (10 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 25 ul volumer til en serie av duplikatbrønner i kolonne 2 for å tillate evaluering av deres effekter på bakterievekst. Serielle femdobbelt fortynninger ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til 11 ved å anvende et kundetilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettetupper ble byttet ut etter hver 3. fortynning for å minimere pipetteringsfeil med høyhydrofobe forbindelser. Ubehandlede kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Omtrent 5000 CFU per brønn av Mycobacterium tuberculosis (stamme H37RV), i et volum på 100 jxl i Middlebrook (lx) buljongmedium, ble satt til radene A til H, unntatt kolonne 12. Det samme volum av buljongmedium uten inokulum ble satt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i 7 dager i en fuktet atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Én dag før slutten av inkubasjonen, 6 dager etter inokulasjon, ble resazurin (1:5) tilsatt til alle brønner i et volum på 20 ul og plater ble inkubert i ytterligere 24 timer ved 37 °C. På dag 7 ble bakterieveksten kvantifisert fluorometrisk.
Fluorescensen ble avlest i et computerkontrollert fluorometer (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) ved en eksitasjonsbølgelengde på 530 nm og en emisjons-bølgelengde på 590 nm. Prosent veksthemming oppnådd av forbindelsene ble beregnet i henhold til standardmetoder, og MIC-data (som representerer IC90er uttrykket i mikrogram/ml) ble beregnet. D.2. I n- vitro- metode for testing av forbindelser for antibakteriell aktivitet mot stamme
M. Smegmatis ATCC607.
Flatbunnede, sterile 96-brønns plast mikrotiterplater ble fylt med 180 ul sterilt deionisert vann, supplert med 0,25 % BSA. Deretter ble bruksløsninger (7,8 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 ul volumer til en serie av duplikatbrønner 1 kolonne 2 for å tillate evaluering av deres effekter på bakterievekst. Serielle femdobbelte fortynninger (45 jaI i 180 ul) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til 11 ved å anvende et kundetilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettetupper ble byttet ut etter hver 3. fortynning for å minimere pipetteringsfeil med høyhydrofobe forbindelser. Ubehandlede kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Omtrent 250 CFU per brønn av bakterieinokulum, i et volum på 100 ul i 2,8x Mueller-Hinton buljongmedium, ble satt til radene A til H, unntatt kolonne 12. Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble satt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i 48 timer i en fuktet 5 % C02-atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Ved slutten av inkubasjonen, to dager etter inokulasjon, ble bakterieveksten kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble Alamar Blue (10x) tilsatt til alle brønner i et volum på 20 ul og plater ble inkubert i ytterligere 2 timer ved 50 °C.
Fluorescensen ble avlest i et computerkontrollert fluorometer (Cytofluor, Biosearch) ved en eksitasjonsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm (økning 30). Prosent veksthemming oppnådd av forbindelsene ble beregnet i henhold til standardmetoder. pICsovar definert som den 50 % hemmende konsentrasjon for bakterievekst. Resultatene er vist i tabell 2.

Claims (11)

1. Forbindelse med formel eller
et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, et kvaternært amin derav, en stereokjemisk isomer form derav, en tautomer form derav eller en /V-oksidform derav, hvori: R<1>er hydrogen, halo, haloalkyl, cyano, hydroksy, Ar, Het, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4; R<2>er hydrogen, hydroksy, tio, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono- eller di(alkyl)amino eller et radikal med formel
hvori Y er CH2, O, S, NH eller N-alkyl;R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het eller Het-alkyl;R<4>er hydrogen, alkyl eller benzyl; R<5>er hydrogen, halo, haloalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl; eller to nærliggende R<5->radikaler kan kombineres for å danne sammen med fenylringen til hvilken de er bundet en naftyl; r er et heltall lik 1, 2, 3, 4 eller 5; ogR<6>er hydrogen, alkyl, Ar eller Het;R<7>er hydrogen eller alkyl;R<8>er okso; eller R7 ogR<8>danner sammen radikalet -CH=CH-N=; Z er CH2eller C(=0); alkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et a cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom eventuelt kan være substituert med halo, hydroksy, alkyloksy eller okso; Ar er en homocykel valgt fra gruppen av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl og mono- eller dialkylaminokarbonyl; Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra gruppen av N-fenoksypiperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl; eller en bicyklisk heterocykel valgt fra gruppen av kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterocykel kan eventuelt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen av halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy; halo er en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor, brom og jod og haloalkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer eller et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer, hvori ett eller flere karbonatomer er substituert med ett eller flere haloatomer.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Z er CH2.
3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<5>er hydrogen, halo, haloalkyl, hydroksy, Ar, alkyl, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, Ar-alkyl eller di(Ar)alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori R<1>er hydrogen, halo, cyano, Ar, Het, alkyl, og alkyloksy; p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4; R<2>er hydrogen, hydroksy, alkyloksy, alkyloksyalkyloksy, alkyltio eller et radikal med formel
hvori Y er O; R<3>er alkyl, Ar, Ar-alkyl eller Het; R<4>er hydrogen, alkyl eller benzyl; R<5>er hydrogen, halo eller alkyl; eller to nærliggende R<5->radikaler kan kombineres for å danne sammen med fenylringen til hvilken de er bundet en naftyl; r er et heltall lik 1; og R<6>er hydrogen; R<7>er hydrogen eller alkyl; R<8>er okso; eller R7 ogR<8>danner sammen radikalet -CH=CH-N=; alkyl er et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer; eller er et cyklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til et rett eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom eventuelt kan være substituert med halo eller hydroksy; Ar er en homocykel valgt fra gruppen av fenyl, naftyl, acenaftyl, tetrahydronaftyl, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av halo, haloalkyl, cyano, alkyloksy og morfolinyl; Het er en monocyklisk heterocykel valgt fra gruppen av N-fenoksypiperidinyl, furanyl, tienyl, pyridinyl, pyrimidinyl; eller en bicyklisk heterocykel valgt fra gruppen av benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksinyl eller benzo[l,3]-dioksolyl; hver monocykliske og bicykliske heterocykel kan eventuelt være substituert på et karbonatom med 1, 2 eller 3 alkylsubstituenter; og halo er en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor og brom.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (Ia) og hvori R<1>er hydrogen, halo, Ar, Het, alkyl eller alkyloksy; p = 1; R2 er hydrogen, alkyloksy eller alkyltio; R<3>er naftyl, fenyl eller Het, hver eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen av halo og haloalkyl; R<4>er hydrogen eller alkyl; R5 er hydrogen, alkyl eller halo; r er lik 1 og R6 er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 3, 4 eller 5, hvori forbindelsen er en forbindelse ifølge formel (Ia) hvori R<1>er hydrogen, halo, alkyl eller Het; R2 er alkyloksy; R3 er naftyl, fenyl eller Het, hver eventuelt substituert med halo; R<4>er alkyl; R<5>er hydrogen eller halo; R<6>er hydrogen; Z er CH2eller C(=0).
7. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav hvor alkyl er metyl, etyl eller cykloheksylmetyl.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav for anvendelse som en medisin.
9. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 7.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 eller en sammensetning ifølge krav 9 for fremstilling av et medikament for behandling av mykobakterielle sykdommer.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert veda) å reagere et intermediat med formel (II-a) og (II-b) med paraformaldehyd i et passende løsningsmiddel
med R1 til R<8>, p og r som definert i krav 1; b) å reagere et intermediat med formel (III-a) og (III-b) med en passende base i et passende løsningsmiddel,
med R1 til R<8>, p og r som definert i krav 1 og W i som representerer en passende utgående gruppe; eller, hvis ønsket, å omdanne forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget, og videre, hvis ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali, eller å omdanne baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og, hvis ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former, kvaternære aminer, tautomere former eller /V-oksidformer derav.
NO20063747A 2004-01-23 2006-08-22 Substituerte kinoliner og deres anvendelse som mykobakterielle inhibitorer NO337705B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53876804P 2004-01-23 2004-01-23
PCT/EP2005/050267 WO2005070924A1 (en) 2004-01-23 2005-01-21 Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20063747L NO20063747L (no) 2006-08-22
NO337705B1 true NO337705B1 (no) 2016-06-06

Family

ID=34807224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20063747A NO337705B1 (no) 2004-01-23 2006-08-22 Substituerte kinoliner og deres anvendelse som mykobakterielle inhibitorer

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7338949B2 (no)
EP (1) EP1711492B1 (no)
JP (1) JP4773975B2 (no)
KR (1) KR101150172B1 (no)
CN (1) CN1910177B (no)
AP (1) AP2188A (no)
AT (1) ATE392423T1 (no)
AU (1) AU2005206330B2 (no)
BR (1) BRPI0507076B8 (no)
CA (1) CA2553266C (no)
DE (1) DE602005006101T2 (no)
EA (1) EA011359B1 (no)
ES (1) ES2306082T3 (no)
HK (1) HK1100927A1 (no)
IL (1) IL177013A0 (no)
NO (1) NO337705B1 (no)
NZ (1) NZ547277A (no)
UA (1) UA85570C2 (no)
WO (1) WO2005070924A1 (no)
ZA (1) ZA200606070B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005210036B2 (en) * 2004-01-29 2010-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors
CA2528849C (en) 2005-06-08 2014-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterial agents
JO2855B1 (en) 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2837B1 (en) * 2005-08-03 2014-09-15 جانسن فارمسيتكا ان في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
EP1917245A1 (de) 2005-08-21 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
JO2970B1 (en) 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2684B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO3271B1 (ar) 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2685B1 (en) 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
US20110059948A1 (en) * 2008-01-14 2011-03-10 Jyoti Chattopadhyaya Quinoline, naphthalene and conformationally constrained quinoline or naphthalene derivatives as anti-mycobacterial agents
EA038350B1 (ru) * 2012-04-27 2021-08-12 Янссен Фармацевтика Нв Антибактериальные хинолиновые производные
ES2576491T3 (es) * 2012-04-27 2016-07-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
US10674732B2 (en) * 2015-04-29 2020-06-09 The State Of Israel, Ministry Of Agriculture & Rural Development Agricultural Research Organization Anti-phytopathogenic compositions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965572A (en) * 1996-10-28 1999-10-12 The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
WO2000034265A2 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2209066C2 (ru) * 1997-06-02 2003-07-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные (имидазол-5-ил)метил-2-хинолинона в качестве ингибиторов пролиферации клеток гладкой мышцы
HUP0003364A3 (en) * 1997-06-19 2002-03-28 Sepracor Inc Marlborough Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
DE60130976T2 (de) * 2000-02-24 2008-07-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Dosierschema enthaldend farnesyl protein transferase inhibitoren für die behandlung von krebs
BR0114253A (pt) * 2000-10-02 2003-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico
PL222801B1 (pl) * 2002-07-25 2016-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinoliny, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca je

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965572A (en) * 1996-10-28 1999-10-12 The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
WO2000034265A2 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0507076A (pt) 2007-06-19
AU2005206330B2 (en) 2010-09-16
KR20060127016A (ko) 2006-12-11
AU2005206330A1 (en) 2005-08-04
EA200601363A1 (ru) 2006-12-29
IL177013A0 (en) 2006-12-10
ATE392423T1 (de) 2008-05-15
WO2005070924A1 (en) 2005-08-04
WO2005070924A8 (en) 2006-05-11
NO20063747L (no) 2006-08-22
BRPI0507076B8 (pt) 2021-05-25
UA85570C2 (uk) 2009-02-10
AP2188A (en) 2010-12-14
CA2553266C (en) 2013-03-12
EP1711492A1 (en) 2006-10-18
ES2306082T3 (es) 2008-11-01
KR101150172B1 (ko) 2012-05-25
CA2553266A1 (en) 2005-08-04
US20070082895A1 (en) 2007-04-12
DE602005006101D1 (de) 2008-05-29
HK1100927A1 (en) 2007-10-05
NZ547277A (en) 2009-08-28
DE602005006101T2 (de) 2009-07-02
ZA200606070B (en) 2007-12-27
JP4773975B2 (ja) 2011-09-14
JP2007518775A (ja) 2007-07-12
US7338949B2 (en) 2008-03-04
CN1910177A (zh) 2007-02-07
BRPI0507076B1 (pt) 2019-06-25
CN1910177B (zh) 2010-05-05
AP2006003693A0 (en) 2006-08-31
EA011359B1 (ru) 2009-02-27
EP1711492B1 (en) 2008-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO337705B1 (no) Substituerte kinoliner og deres anvendelse som mykobakterielle inhibitorer
NO337814B1 (no) Kinolinderivater og anvendelse derav som mykobakterielle inhibitorer
NO337253B1 (no) Kinolinderivater for anvendelse som mykobakterielle inhibitorer
JP4484703B2 (ja) キノリン誘導体およびミコバクテリア抑制剤としてのそれらの使用
DK2099758T3 (en) ANTIBACTERIAL QUINOLIN DERIVATIVES
NO342095B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
AU2009296888A1 (en) Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers
MXPA06008313A (en) Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors
MXPA06008315A (en) Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees