NO334797B1 - Anvendelse av tiazolderivater for fremstilling av et medikament for beskyttelse av mitokondrier - Google Patents
Anvendelse av tiazolderivater for fremstilling av et medikament for beskyttelse av mitokondrier Download PDFInfo
- Publication number
- NO334797B1 NO334797B1 NO20040280A NO20040280A NO334797B1 NO 334797 B1 NO334797 B1 NO 334797B1 NO 20040280 A NO20040280 A NO 20040280A NO 20040280 A NO20040280 A NO 20040280A NO 334797 B1 NO334797 B1 NO 334797B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen atom
- residue
- alkyl
- hydroxy
- syndrome
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 title abstract description 27
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 119
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 97
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 7
- 201000000915 Chronic Progressive External Ophthalmoplegia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 6
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 claims description 6
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006136 Leigh Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017507 Leigh syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009564 MELAS Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013233 NARP syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013234 Pearson syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 6
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000001749 optic atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N Cyperquat Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 3
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000037050 permeability transition Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 2
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000007272 Apoptosis Inducing Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010033604 Apoptosis Inducing Factor Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067028 Mitochondrial Permeability Transition Pore Proteins 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010053961 Mitochondrial toxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000002311 liver mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 231100000296 mitochondrial toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000002943 spectrophotometric absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cleaning By Liquid Or Steam (AREA)
- Accessory Of Washing/Drying Machine, Commercial Washing/Drying Machine, Other Washing/Drying Machine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
22 Oppfinnelsen vedrører forbindelser med den generelle formel (1) hvori: A representerer en av restene hvori R5uavhengig representerer et hydrogenatom eller alkyl; R6, R7og R8 10 uavhengig representerer et hydrogenatom, alkyl, cykloalkyl, hydroksy eller alkoksy; representerer et hydrogenatom eller alkyl; og R9, R10 og R12 uavhengig representerer et hydrogenatom, alkyl, hydroksy eller alkoksy; B representerer et hydrogenatom eller alkyl; n representerer et heltall 0 til 5; R1 og R2 uavhengig representerer et hydrogenatom, alkyl eller cykloalkyl; R3 og R4 sammen med nitrogenatomet som bærer dem danner en eventuelt substituert heterocyklus inneholdende totalt I til 2 heteroatomer og 5 til 7 elementer. Disse forbindelser kan anvendes til fremstilling av en medisin for beskyttelse av mitokondrier og spesielt en medisin for forebygging eller behandling av cirrhose.
Description
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er anvendelse av tiazolderivatene med den generelle formel (I) beskrevet nedenfor for fremstilling av et medikament ment for å beskytte mitokondrier og spesielt et medikament ment for forhindre eller behandle cirrhose i leveren.
Søkeren har allerede i PCT Patentsøknad WO 01/26656 beskrevet tiazol-, oksazol- og imidazolderivater som hemmer lipid-peroksydasjon og/eller monoaminoksydaser og/eller modulerer natriumkanalene. Slike egenskaper gjør disse forbindelser anvendelige for terapeutiske applikasjoner så som spesielt behandling av neurodegenerative sykdommer eller smerte.
Søkeren har nylig oppdaget på en overraskende måte at visse spesifikke forbindelser blant de som er beskrevet i PCT Patentsøknad WO 01/26656 videre har evnen til å beskytte mitokondrier, hvilket åpner for nye terapeutiske applikasjoner, så som for eksempel forebygging eller behandling av cirrhose i leveren.
Faktisk motvirker disse forbindelser svelling av mitokondrier når den blir fremkalt med midler som kan forårsake at det mitokondrielle membranpotensialet faller. Det er nå alminnelig fastslått at svelling av mitokondriene blir forårsaket av en modifikasjon av permeabiliteten til den indre membran av mitokondriene til små molekyler med en molekylvekt større enn 1500 dalton. Dette fenomen betegnet permeabilitetsovergang etter et fall i membranpotensialet er forbundet med den irreversible åpning av en sterkt ledende pore, osmotisk svelling av matriksen og frigjøring av mitokondrielle faktorer med evne til å utløse de innledende trinn av apoptose (cytochrome c, apoptose-induserende faktor): se Gunter, T.E. og Pfeiffer, D.R., Mechanisms by which mitochondria transport calcium, Am. J. Physiol. (1990), 258, C755-C786; Hunter, D.R. og Haword, R.A., The Ca -induced membrane transition in mitochondria. III. Transitional Ca<2+>release, Arch. Biochem. Biophys. (1979), 195, 468-477; Bratton, S.B. og Cohen, G.M., Apoptotic death sensor: an organelle's alter ego, TRENDS (2001), 22, 306-315).
Det blir da spesielt viktig å finne forbindelser som ville forhindre eller redusere svellingen av mitokondrier ved å motvirke åpningen av denne sterkt ledende pore. Denne egenskap som kan demonstreres på isolerte mitokondrier kan gi kliniske fordeler ved terapeutiske indikasjoner som er forskjellig fra dem som er beskrevet i PCT Patentsøknad WO 01/26656, som består av mitokondrielle funksjonelle eller genetisk forstyrrelser.
Sammenhengen mellom svellingen av mitokondrier og visse patologier er spesielt beskrevet i de følgende referanser: - for mitokondrielle sykdommer med genetisk opprinnelse: Clostre, Mitochondries: "découvertes physiopatologiques récentes og nouvelles perspectives thérapeutiques", Ann. Pharm. Fr. (2001), 59, 3-21; - for sepsis (septisk sjokk): Fink, Cytopathic hypoksi. Mitochondrial dysfunction as en mechanism contributing to organ dysfunction in sepsis, Crit. Care Clin. (2001), 17, 219-237; - for cirrhose i leveren: Tsukamoto et al, Current concept in the patogenesis of alcoholic liver injury, FASEB J (2001), 15(8): 1335-49; - for hjerte-, nyre- eller hepatisk toksisitet fremkalt med medikamentøse midler: Lewis et al., Mitochondrial toxisity of antiviral drugs, Nat. Med., 1(5), 417-22.
Det faktum at forbindelsene med den generelle formel (I) beskrevet nedenfor forhindrer svellingen av mitokondrier muliggjør derfor anvendelse av dem spesielt for fremstilling av et medikament ment for å behandle en sykdom / en forstyrrelse valgt fra de følgende sykdommer / forstyrrelser: myopathier, amyopathier, ptosis, optisk atrofi, pigment-retinopati, døvhet, hepatomegalia, hepatisk cytolyse, hypertrof kardiomyopati, kronisk progressiv utvendig oftalmoplegi, Kearns-Sayre syndrom, Leigh's syndrom, Leber's syndrom, NARP syndrom, MELAS syndromer, Pearson's syndrom, sepsis, cirrhose i leveren og hjerte-, nyre- eller hepatisk toksisitet fremkalt med medikamentøse midler.
Fortrinnsvis blir forbindelsene med den generelle formel (I) beskrevet nedenfor anvendt for fremstilling av et medikament ment for å behandle en sykdom / en forstyrrelse valgt fra de følgende sykdommer / forstyrrelser: amyopathier, ptosis, optisk atrofi, pigment-retinopati, døvhet, hepatisk cytolyse, kronisk progressiv utvendig oftalmoplegi, Kearns-Sayre syndrom, Leigh's syndrom, Leber's syndrom, NARP syndrom, MELAS syndromer, Pearson's syndrom, sepsis, cirrhose i leveren og hjerte-, nyre- eller hepatisk toksisitet fremkalt med medikamentøse midler.
Nærmere bestemt blir forbindelsene med den generelle formel (I) beskrevet nedenfor anvendt for fremstilling av et medikament ment for å behandle en sykdom / forstyrrelse valgt fra de følgende sykdommer / forstyrrelser: amyopathie, ptosis, optisk atrofi, pigment-retinopati, døvhet, hepatisk cytolyse, kronisk progressiv utvendig oftalmoplegi, Kearns-Sayre syndrom, Leigh's syndrom, Leber's syndrom, NARP syndrom, MELAS syndromer, Pearson's syndrom, cirrhose i leveren og hjerte-, nyre- eller hepatisk toksisitet fremkalt med medikamentøse midler.
Helt spesielt blir forbindelsene med den generelle formel (I) beskrevet nedenfor anvendt for fremstilling av et medikament ment for å behandle cirrhose i leveren.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med den generelle formel (I)
hvor
A representerer en (Al) rest
hvor R<5>representerer et hydrogenatom eller en alkylrest, R6 representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest, R<7>representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest og R Qrepresenterer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest,
eller også A representerer en (A2) rest
hvor R<9>og R<10>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, alkyl- eller alkoksyrest, R 11 representerer et hydrogenatom eller en alkylrest og R 19 representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, alkyl- eller alkoksyrest;
B representerer et hydrogenatom eller en alkylrest;
n representerer et helt tall fra 0 til 5;
R 1 og R 0uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkyl eller cykloalkylrest;
R<3>og R4 uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylrest, eller R3 og R<4>danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en heterocyklisk gruppe inneholdende totalt 1 til 2 heteroatomer og 5 til 7 elementer, idet de manglende elementer i den heterocykliske gruppe er valgt fra -CHR13-, -NR14-, -O- og -S-, R<13>representerer et hydrogenatom, en OH-gruppe eller en alkyl- eller alkoksyrest, og R<14>representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, -COR<15>, -COOR1<5>eller -CONR16R<17>rest,<R15>representerer en alkylrest, og R16og R<17>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylrest;
eller de farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med den generelle formel (I),
anvendes for fremstilling av et medikament for å beskytte mitokondriene.
Med alkyl eller alkoksy, hvis det ikke er spesifisert på annen måte, menes en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest inneholdende 1 til 6 karbonatomer. Med cykloalkyl, hvis det ikke er spesifisert på annen måte, menes et monocyklisk karbonsystem inneholdende 3 til 7 karbonatomer. Til slutt menes med halogen fluor-, klor-, brom- eller jodatomer.
I tillegg, hvis det ikke er spesifisert på annen måte, menes med en eventuelt substituert rest en rest inneholdende én eller flere substituenter valgt uavhengig av gruppen inneholdende et halogenatom og alkyl- og alkoksyrester.
Med heterocyklisk gruppe, menes spesielt piperidin-, piperazin-, morfolin- og tiomorfolinrester. Med lineær eller forgrenet alkyl som har 1 til 6 karbonatomer, menes spesielt metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl- og tert-butyl-, pentyl-, neopentyl-, isopentyl-, heksyl-, isoheksylrester.
Med farmasøytisk akseptabelt salt menes spesielt addisjonssalter av uorganiske syrer så som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, difosfat og nitrat eller organiske syrer så som acetat, maleat, fumarat, tartrat, succinat, citrat, laktat, metansulfonat, p-toluensulfonat, pamoat og stearat. Saltene dannet fra baser så som natrium- eller kaliumhydroksyd ligger også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse når de kan anvendes. For andre eksempler på farmasøytisk akseptable salter kan det vises til "Salt selection for basisk drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Videre kan visse forbindelser med den generelle formel (I) presenteres i form av enantiomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter de to enantiomere former og alle kombinasjoner av disse former omfattende de "R,S" racemiske blandinger. I et forsøk på å forenkle situasjonen, skal det når ingen spesifikk konfigurasjon er angitt i den strukturelle formel, forstås at de to enantiomere former og deres blandinger er representert.
Fortrinnsvis er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse slik at de omfatter minst ett av de følgende karakteristika:
• A representerer en (Al) rest
hvor R<5>representerer et hydrogenatom eller en metylrest, R<6>representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest, R<7>representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest, og R orepresenterer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest,
eller også representerer A en (A2) rest
hvor R<9>og R<10>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, alkyl-eller alkoksyrest, R 11 representerer et hydrogenatom eller en metylrest og R<12>representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, alkyl- eller alkoksyrest; • B representerer et hydrogenatom eller en metyl eller etylgruppe; • n representerer et helt tall fra 0 til 3; • R og R representerer uavhengig et hydrogenatom eller en alkylrest; • R3 og R<4>representerer uavhengig et hydrogenatom eller en alkylrest, eller R3 og R<4>danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en heterocyklisk gruppe inneholdende totalt 1 til 2 heteroatomer og 5 til 7 elementer, idet de øvrige elementer i den heterocykliske gruppe er valgt fra -CHR<13->, -NR<14->, -O- og -S-, R<13>representerer et hydrogenatom, en OH-gruppe eller en metyl- eller metoksyrest, og R<14>representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, -COR<15>, -COOR<15>eller -CONR16R17rest, R<15>representerer en alkylrest, og R<16>og R17 uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylrest.
Mer foretrukket er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse slik at de omfatter minst ett av de følgende karakteristika:
• A representerer en (Al) rest
hvor R<5>representerer et hydrogenatom, R<6>representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest, R7 representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest, og R orepresenterer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest,
eller også A representerer en (A2) rest
hvor R<9>og R<10>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, alkyl-eller alkoksyrest, R 11 representerer et hydrogenatom og R 19 representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, alkyl- eller alkoksyrest; • B representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe; • n representerer et helt tall fra 0 til 2; • én av R<1>og R<2>representerer et hydrogenatom, den andre representerer et hydrogenatom eller en alkyl- eller cykloalkylrest; • R<3>og R<4>representerer uavhengig et hydrogenatom eller en alkylrest, ellerR<3>og R<4>danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en heterocyklisk gruppe med 6 elementer inneholdende totalt 1 til 2 heteroatomer, idet de andre elementer i den heterocykliske gruppe er valgt fra -CHR<13->, -NR<14->, -O- og -S-, R<13>representerer et hydrogenatom, en OH-gruppe eller en metylrest, og R<14>representerer et hydrogenatom eller en alkylrest.
Enda sterkere foretrukket er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse slik at de omfatter minst ett av de følgende karakteristika:
• A representerer en (Al) rest
hvor R<5>representerer et hydrogenatom, R<6>representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest, R representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest, og R o representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest,
eller også representerer A en (A2) rest
hvor R<9>og R<10>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, metyl-, etyl-, metoksy- eller etoksyrest,R11representerer et hydrogenatom og R<12>representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, metyl-, etyl-, metoksy- eller etoksyrest; • B representerer et hydrogenatom; • n representerer et helt tall fra 0 til 1; • én av R 1 og R 9 representerer et hydrogenatom, den andre representerer et hydrogenatom eller en alkylrest (og fortrinnsvis en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende 1 til 3 karbonatomer, spesielt en metyl- eller etylrest); • en R<3>og R<4>representerer uavhengig et hydrogenatom eller en alkylrest, ellerR<3>og R<4>danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en heterocyklisk gruppe med 6 elementer inneholdende totalt 1 til 2 heteroatomer, idet de andre elementer i den heterocykliske gruppe er valgt fra -CHR<13->, -NR<14->, -O- og -S-, R<13>representerer et
hydrogenatom, en OH-gruppe eller en metylrest, og R<14>representerer et hydrogenatom eller en alkylrest.
Spesielt foretrukket er (Al) resten en rest
hvor R<5>representerer et hydrogenatom eller en alkylrest (og spesielt et hydrogenatom), R<6>representerer en alkylrest (spesielt isopropyl- eller te/t-butylrest og mer spesielt tert-butylresten), og R<7>representerer en alkylrest (spesielt isopropyl- eller tert-butylresten, og mer spesielt te/t-butylresten).
Også spesielt foretrukket er (A2) resten en rest
hvor R<9>representerer et hydrogenatom eller en metyl- eller metoksyrest (og spesielt et hydrogenatom), R<11>representerer et hydrogenatom eller en metylrest (og spesielt et hydrogenatom), og R 12 representerer et hydrogenatom eller en metyl- eller metoksyrest
(og spesielt et hydrogenatom)
Videre:
- er tilfeller hvor n representerer 0 mer spesielt foretrukket; - varianten ifølge foreliggende oppfinnelse hvori A representerer en (Al) rest, vil generelt være foretrukket fremfor den hvori A representerer en (A2) rest; - tilfellet hvor R3 eller R<4>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylrest, er foretrukket i forhold til dem hvor R3 eller R<4>sammen med nitrogenatomet som bærer dem danner en heterocyklus; - når R<3>eller R4 representerer en alkylrest, er den fortrinnsvis en alkylrest inneholdende 1 til 3 karbonatomer og spesielt en metyl- eller etylrest (helt spesielt en metylrest); - nar R<3>og R<4>sammen med nitrogenatomet som bærer dem danner en heterocyklisk gruppe, er denne heterocykliske gruppe fortrinnsvis en piperazinyl-, morfolinyl- eller tiomorfolinylrest (og mer foretrukket en piperazinylrest) eller også en piperidinylrest substituert (fortrinnsvis i stilling 3 eller 4) med en hydroksyrest; - når R<6>, R<7>eller R8 representerer en alkylrest, er den fortrinnsvis en alkylrest inneholdende 3 til 6 karbonatomer og spesielt en tert- butyl- eller isopropylrest.
Spesielt kan de følgende forbindelser anvendes ifølge oppfinnelsen:
- 4-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N-metyl-2-tiazolmetanamin; - N-metyl[4-(10H-fenotiazin-2-yl)-l,3-tiazol-2-yl]metanamin; - 2,6-ditert-butyl-4- {2-[(4-metylpiperazin-1 -yl)metyl]-1,3-tiazol-4-yl} fenol; - 4-[2-(aminometyl)-l,3-tiazol-4-yl]-2,6-di(fetr-butyl)fenol; - 2,6-dite/t-butyl-4- {2-[ 1 -(metylamino)etyl]-1,3-tiazol-4-yl} fenol;
eller deres farmasøytisk akseptable salter.
De farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i form av et fast stoff, for eksempel pulvere, granuler, tabletter, gelatinkapsler, liposomer eller suppositorier. Passende faste bærere kan for eksempel være kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talkum, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidin og voks.
De farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også presenteres i væskeform, for eksempel løsninger, emulsjoner, suspensjoner eller siruper. Passende flytende bærere kan for eksempel være vann, organiske løsningsmidler så som glyserol eller glykoler så vel som deres blandinger i varierende forhold i vann.
Administreringen av et medikament ifølge oppfinnelsen kan utføres ad topisk, oral, parenteral vei, ved intramuskulær injeksjon, etc.
Dosen av et produkt ifølge foreliggende oppfinnelse tilsiktet behandling av sykdommene eller forstyrrelsene nevnt ovenfor, varierer i henhold til administreringsmetoden, alderen og kroppsvekten til pasienten som skal behandles så vel som individets tilstand, og den vil til slutt avgjøres av den behandlende lege eller veterinær. En slik mengde bestemt av den behandlende lege eller veterinær blir betegnet her som "terapeutisk effektiv mengde".
Som en illustrasjon ligger administreringsdosen tiltenkt for et medikament ifølge oppfinnelsen mellom 0,1 mg til 10 g avhengig av typen aktiv forbindelse som blir anvendt.
Fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i PCT Patentsøknad WO 01/26656.
Hvis det ikke er definert annerledes, har alle de tekniske og vitenskapelige betegnelser som anvendes her samme betydning som det som normalt forstås av en vanlig spesialist på området som foreliggende oppfinnelse tilhører. Tilsvarende er alle publikasjonene, patentsøknadene, alle patentene og alle de andre referanser som er nevnt her inntatt som referanse.
De følgende eksempler er gitt for å illustrere prosedyrene ovenfor og bør på ingen måte betraktes som begrensende for omfanget av foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPLER
De følgende forbindelser:
- 4-[3,5-bis(l, 1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl] -N-metyl-2-tiazolmetanamin-hydroklorid (forbindelse 1), -N-metyl[4-(10H-fenotiazin-2-yl)-l,3-tiazol-2-yl]metanamin-hydroklorid (forbindelse 2), - 2,6-ditert-butyl-4- {2-[(4-metylpiperazin-1 -yl)metyl]-1,3-tiazol-4-yl} fenol hydroklorid (forbindelse 3), - 4-[2-(aminometyl)-l,3-tiazol-4-yl]-2,6-di(efrt-butyl)fenol hydroklorid (forbindelse 4) og - 2,6-dite/-?-butyl-4- {2-[ 1 -(metylamino)etyl]-1,3-tiazol-4-yl} fenol hydroklorid
(forbindelse 5)
ble underkastet testen for undersøkelser av svelling av isolerte mitokondrier fra rottelever som beskrevet nedenfor.
Alle forbindelsene nevnt ovenfor ble beskrevet i PCT Søknad WO 01/26656 eller er tilgjengelig ved syntesemetoder lignende dem som er beskrevet i dette dokument.
Testen består av å måle interaksjonen av forbindelsenes påvirkning på svellingen av isolerte mitokondrier fra rottelever målt ved spektrofotometrisk absorbans. Svellingen av de isolerte mitokondrier fra leveren blir anvendt som en indikator for modifikasjonen av permeabilitetsovegang og kan fremkalles ved forskjellig midler: tert-butylhydroperoksyd (t-BH); metylfenylpyridiniumionet (MPP<+>) og kaliumdihydrogenfosfat (Pi) i nærvær av kalsium (Ca ).
t-BH blir metabolisert med glutationperoksydasesystemet, som fjerner den reduktive evnen til mitokondriene representert ved NAD(P)H og glutation (GSH), og hvilket fører til oksydasjon av SH-gruppene.
MPP<+>er en inhibitor for I komplekset i elektrontransportkjede-mitokondriene som forårsaker en dannelse av frie radikaler, en reduksjon av membranpotensialet som letter åpningen av overgangsporen og ekstrusjon av cytochrome c.
Pi utløses permeabilitetsovegang ved redusering av ADP-konsentrasjonen til matriksen ved å stimulere lipidperoksydasjon og dannelse av mitokondrielle frie radikaler.
Leveren fra Sprague-Dawley-rotter som veier 240-260 g, fastet fra dagen før, (Charles River, Frankrike) blir fjernet, veiet, oppskåret i 50 ml ekstraksjonsbuffer (225 mM mannitol; 75 mM sukrose; 0,2 mM EDTA; 5 mM TRIS-HCl, pH 7,4 ved 4°C) og homogenisert i henhold til forskriften beskrevet av Johnson og Lardy (Isolation of liver and kidney mitochondria, Methods Enzymol. (1967), 10, 94-96) og Holtzman et al.
(Effects of osmolar changes on isolatet mitochondria of brain and liver, J. Neurochem.
(1978), 30,1409-1419) ved anvendelse av en glasshomogenisator (5 slag). Homogenisatet blir sentrifugert i 5 minutter ved 1,085 g. Den resulterende supernatant blir sentrifugert ved 17 000 g i 10 minutter. Deretter blir pelleten tatt opp i 12,5 ml ekstraksjonsbuffer ved forsiktig røring under anvendelse av en glasstav, og deretter blir suspensjonen sentrifugert ved 17 000 g i 10 minutter. Pelleten som oppnås blir gjenoppslemmet som en suspensjon i 1 ml ekstraksjonsbuffer ved 4 °C. Konsentrasjonen av mitokondrielle proteiner (68,48 + 1,17 mg/ml) blir bestemt ved Lowry-metoden
(Proteinmåling med folin-fenolreagens, JBiol. Chem, 93, 1951: 265-275). Den mitokondrielle suspensjon blir lagret i is og anvendt innen 3 timer.
MMiUSÆJyÆÅUSÆÆtQkondriem
Kvantifisering av svellingen av mitokondriene blir utført ved måling med en spektrofotometer(Shimadzu UV-2401PC)lysspredning ved 540 nm. Mitokondriene (sluttkonsentrasjon på 0,5 mg proteiner/ml for induksjon av svelling med Pi eller 1 mg/ml for t-BH og MPP+) blir inkubert i 3,6 ml buffer inneholdende: når induseren er t-BH: 225 mM mannitol, 75 mM sukrose, 3 mM HEPES, 5 mM
succinat og 0,5 nmol rotenon / mg proteiner, pH 7,4, ved 25 °C;
når induseren er MPP+: 225 mM mannitol, 75 mM sukrose, 5 mM HEPES,
5 mM/0,5 mM glutamat/malat, pH 7,4, ved 25 °C; - når induseren er Pi: 150 mM sukrose, 65 mM KC1,2,5 mM succinat, 5 uM rotenon og 10 mM HEPES - KOH, pH 7,4, ved 30 °C.
Et volum på 1,8 ml av den tilsvarende suspensjon blir innført i målekyvetten i spektrofotometeret samt i den såkalte referansekyvette i nærvær av forbindelsene som skal testes. Måling av absorbansvariasjonen (AA540) i de to kyvetter blir utført parallelt.
Ij}É^Å^oit.qy^y?UingenaymUqkg^^^
Når induseren er t-BH: etter inkubering i 2 min ved 25 °C blir 70 nmoles CaCk tilsatt og 2 minutter senere blir 200 uM t-BH innført i målekyvetten [modifisert Broekemeir og Pfeiffer metode (Cyklosporin A er en sterk inhibitor av den innvendige membranpermeabilitetsovergang i levermitokondrier, J. Biol. Chem. (1989), 264, 7826-7830)].
Når induseren er MPP+: etter inkubering i 5 min ved 25 °C blir 1 mM MPP+ og 50 uM Ca innført i målekyvetten fulgt 2 minutter senere av 300 uM Pi [modifisert metode av Cassarino et al. (The parkinsonian neurotoxin MPP+ opens the mitochondrial permeability transition pore and releases cytochrome c in isolated mitochondria via an oxydative mechanism, Biochim. Biophys. Acta (1999), 1453, 49-62)].
Når induseren er Pi: etter inkubering i 1 min ved 30 °C blir 10 uM CaCb innført i de to kyvetter. Fem minutter senere blir svellingen utløst ved innføring av 4 mM kaliumdihydrogenfosfat bare i målekyvetten [modifisert metode av Kowaltowski et al. (Effect of inorganic phosphate concentration on the nature of inner mitochondrial membran alterations mediated by Ca ions. A proposed method of phosphate-stimulated lipid peroxidation, J. Biol. Chem. (1996), 271, 2929-2934) og Elimadi et al. (Trimetazidin counteracts the hepatic injury assosiated with ischemia - reperfusion by preserving mitochondrial function, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1998), 286, 23-28)].
Hastigheten av absorbansreduksjon A540er proporsjonal med rekrutteringshastigheten til mitokondriene i overgangspermeabilitetsmodifikasjonsfase. Denne hastighet blir uttrykt ved AA54o/min/mg protein, beregnet fra tangenten til den bratteste del av absorbansen som en funksjon av tiden (UV-2101/3101PC Optional Kinetics Software). Effektiviteten av produktene, hvis virkninger blir testet to til tre ganger, blir beregnet gjennom deres evne til å redusere i en betydelig grad rekrutteringshastigheten til mitokondriene i permeabilitetsmodifikasjonsfasen. Sammenligningene blir utført ved anvendelse av variansanalyse. En verdi på/> < 0,05 blir betraktet som statistisk signifikant.
Resultater
Forbindelser 1 til 5 nevnt ovenfor har i en konsentrasjon lik eller mindre enn 25 uM betydelig redusert rekrutteringshastigheten til mitokondriene i
permeabilitetsmodifikasjonsfasen fremkalt enten ved tBH, MPP+ eller Pi.
Claims (10)
1. Anvendelse av en forbindelse med den generelle formel (I) (I)
i form av en racemisk blanding, av en enantiomer eller av hvilken som helst kombinasjon av disse former, hvor: A representerer en (Al) rest hvor R<5>representerer et hydrogenatom eller en alkylrest, R6 representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest, R n representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest, og RQ representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest, eller også representerer A en (A2) rest hvor R<9>og R<10>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, alkyl- eller alkoksyrest, R<11>representerer et hydrogenatom eller en alkylrest, og R<12>representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, alkyl- eller alkoksyrest; B representerer et hydrogenatom eller en alkylrest; n representerer et helt tall fra 0 til 5; R og R uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkyl- eller cykloalkylrest; R<3>og R4 uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylrest, eller R3 og R<4>danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en heterocyklisk gruppe inneholdende totalt 1 til 2 heteroatomer og 5 til 7 elementer, idet de øvrige elementer i den heterocykliske gruppe er valgt fra -CHR<13->, -NR<14->, -O- og -S-, R<13>representerer et hydrogenatom, en OH-gruppe eller en alkyl- eller alkoksyrest, og R<14>representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, -COR<15>, -COOR1<5>eller -CONR16R<17>rest,<R15>representerer en alkylrest, og R16og R<17>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylrest; idet det skal forstås at en alkoksy eller alkylrest, hvis det ikke er spesifisert på annen måte, er lineær eller forgrenet og inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, og at en cykloalkylrest, hvis det ikke er spesifisert på annen måte, inneholder fra 3 til 7 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med den generelle formel (I) for fremstilling av et medikament for å behandle en sykdom / forstyrrelse valgt fra de følgende sykdommer / forstyrrelser: myopathier, amyopathier, ptosis, optisk atrofi, pigmentretinopati, døvhet, hepatomegali, hepatisk cytolyse, hypertrof kardiomyopati, kronisk progressiv ytre oftalmoplegi, Kearns-Sayre syndrom, Leigh's syndrom, Leber's syndrom, NARP syndrom, MELAS syndromer, Pearson's syndrom, sepsis, cirrhose i leveren og hjerte-, nyre- eller hepatisk toksisitet fremkalt ved medikamentøse midler.
2. Anvendelse ifølge krav 1 hvori: • A representerer en (Al) rest
hvor R<5>representerer et hydrogenatom eller en metylrest, R<6>representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest, R representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest og R8 representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest,
eller også representerer A en (A2) rest
hvor R<9>og R<10>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, alkyl-eller alkoksyrest, R 11 representerer et hydrogenatom eller en metylrest og R<12>representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, alkyl- eller alkoksyrest; • B representerer et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe; • n representerer et helt tall fra 0 til 3; • R 1 og R 9 uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylrest; • R<3>og R<4>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylrest eller R<3>og R<4>danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en heterocyklisk gruppe inneholdende totalt 1 til 2 heteroatomer og 5 til 7 elementer, idet de øvrige elementer i den heterocykliske gruppe er valgt fra -CHR13-, -NR14-, -O- og -S-, R<13>representerer et hydrogenatom, en OH-gruppe eller en metyl- eller metoksyrest, og R<14>representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, -COR<15>, -COOR<15>eller -CONR<16>R<17>rest, R<15>representerer en alkylrest, og R<16>og R<17>representerer uavhengig et hydrogenatom eller en alkylrest.
3. Anvendelse ifølge krav 1 hvori: • A representerer en (Al) rest
hvor R<5>representerer et hydrogenatom, R<6>representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest, R7 representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest, og R orepresenterer et hydrogenatom eller en alkyl-, cykloalkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest,
eller også representerer A en (A2) rest
hvor R<9>og R<10>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, alkyl-eller alkoksyrest, R 11 representerer et hydrogenatom, og R 12 representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, alkyl- eller alkoksyrest; • B representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe; • n representerer et helt tall fra 0 til 2; • én av R<1>og R<2>representerer et hydrogenatom, den andre representerer et hydrogenatom eller en alkyl- eller cykloalkylrest; • R3 og R<4>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylrest, eller R3 og R<4>danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en heterocyklisk gruppe med 6 elementer inneholdende totalt 1 til 2 heteroatomer, idet de øvrige elementer i den heterocykliske gruppe er valgt fra -CHR<13->, -NR<14->, -O- og -S-, R<13>representerer et hydrogenatom, en OH-gruppe eller en metylrest, og R<14>representerer et hydrogenatom eller en alkylrest.
4. Anvendelse ifølge krav 1 hvori: • A representerer en (Al) rest
hvor R<5>representerer et hydrogenatom, R<6>representerer et hydrogenatom eller en alkyl, hydroksy eller alkoksyrest, R representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest og R orepresenterer et hydrogenatom eller en alkyl-, hydroksy- eller alkoksyrest,
eller også A representerer en (A2) rest
hvor R<9>og R<10>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, metyl-, etyl-, metoksy- eller etoksyrest,R11representerer et hydrogenatom, og R<12>representerer et hydrogenatom eller en hydroksy-, metyl-, etyl-, metoksy- eller etoksyrest; • B representerer et hydrogenatom; • n representerer et helt tall fra 0 til 1; • én av R 1 og R 0 representerer et hydrogenatom, idet den andre representerer et hydrogenatom eller en alkylrest (og fortrinnsvis en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende 1 til 3 karbonatomer, spesielt en metyl- eller etylrest); • R<3>og R<4>uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylrest, eller R3 og R<4>danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en heterocyklisk gruppe med 6 elementer inneholdende totalt 1 til 2 heteroatomer, idet de øvrige elementer i den heterocykliske gruppe er valgt fra -CHR<13->, -NR<14->, -O- og -S-, R<13>representerer et hydrogenatom, en OH-gruppe eller en metylrest, og R<14>representerer et hydrogenatom eller en alkylrest.
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvori n representerer 0.
6. Anvendelse ifølge ett av kravene 1 til 5, hvori A representerer en (Al) rest.
7. Anvendelse ifølge krav 1, hvori én av de følgende forbindelser blir anvendt: - 4-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N-metyl-2-tiazolmetanamin; - N-metyl[4-(10H-fenotiazin-2-yl)-l,3-tiazol-2-yl]metanamin; - 2,6-ditert-butyl-4- {2-[(4-metylpiperazin-1 -yl)metyl]-1,3-tiazol-4-yl} fenol; - 4-[2-(aminometyl)-l,3-tiazol-4-yl]-2,6-di(fetr-butyl)fenol; - 2,6-dite/-?-butyl-4- {2-[ 1 -(metylamino)etyl]-1,3-tiazol-4-yl} fenol;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av én av de sistnevnte.
8. Anvendelse ifølge ett av kravene 1 til 7, hvori medikamentet som blir fremstilt er ment for å behandle en sykdom / forstyrrelse valgt fra de følgende sykdommer / forstyrrelser: amyopathier, ptosis, optisk atrofi, pigmentretinopati, døvhet, hepatisk cytolyse, kronisk progressiv utvendig oftalmoplegi, Kearns-Sayre syndrom, Leigh's syndrom, Leber's syndrom, NARP syndrom, MELAS syndromer, Pearson's syndrom, sepsis, cirrhose i leveren og hjerte-, nyre- eller hepatisk toksisitet fremkalt by medikamentous midler.
9. Anvendelse ifølge krav 8,karakterisert vedat medikamentet fremstilt er ment for å behandle en sykdom / en lidelse valgt fra de følgende sykdommer / forstyrrelser: amyopathies, ptosis, optisk atrofi, pigmentary retinopati, deafness, hepatisk cytolyse, kronisk progressive ytre oftalmoplegia, Kearns-Sayre syndrom, Leigh's syndrom, Leber's syndrom, NARP syndrom, MELAS syndromer, Pearson's syndrom, sepsis, cirrhose i leveren og hjerte-, nyre- eller hepatisk toksisitet fremkalt med medikamentøse midler.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvori medikamentet som blir fremstilt er ment for å behandle cirrhose i leveren.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0109979A FR2827772B1 (fr) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Utilisation de derives de thiazoles pour preparer un medicament destine a proteger les mitochondries |
| PCT/FR2002/002660 WO2003009843A1 (fr) | 2001-07-26 | 2002-07-25 | Utilisation de derives de thiazoles pour preparer un medicament destine a proteger les mithochondries |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20040280L NO20040280L (no) | 2004-01-21 |
| NO334797B1 true NO334797B1 (no) | 2014-05-26 |
Family
ID=8865922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20040280A NO334797B1 (no) | 2001-07-26 | 2004-01-21 | Anvendelse av tiazolderivater for fremstilling av et medikament for beskyttelse av mitokondrier |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7345066B2 (no) |
| EP (1) | EP1414447B1 (no) |
| JP (1) | JP4491229B2 (no) |
| KR (1) | KR20040030843A (no) |
| CN (1) | CN1533276B (no) |
| AT (1) | ATE333876T1 (no) |
| AU (1) | AU2002341008B8 (no) |
| BR (1) | BR0211423A (no) |
| CA (1) | CA2455635C (no) |
| CY (1) | CY1106212T1 (no) |
| DE (1) | DE60213424T2 (no) |
| DK (1) | DK1414447T3 (no) |
| ES (1) | ES2268099T3 (no) |
| FR (1) | FR2827772B1 (no) |
| HK (1) | HK1069326A1 (no) |
| HU (2) | HU228783B1 (no) |
| IL (2) | IL159548A0 (no) |
| IS (1) | IS2366B (no) |
| MX (1) | MXPA04000752A (no) |
| NO (1) | NO334797B1 (no) |
| NZ (1) | NZ530368A (no) |
| PL (1) | PL206706B1 (no) |
| PT (1) | PT1414447E (no) |
| RU (1) | RU2297832C2 (no) |
| TW (1) | TWI309568B (no) |
| WO (1) | WO2003009843A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7291641B2 (en) * | 1999-10-11 | 2007-11-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments |
| US7101917B2 (en) | 2003-04-14 | 2006-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Mitochrondrial permeability transition pore affinity labels and modulators |
| US7915304B2 (en) | 2006-10-24 | 2011-03-29 | Congenia S.R.L. | Phenyl substituted maleimides as medicaments for blocking degenerative tissue damages by inhibiting MPT |
| KR100970814B1 (ko) * | 2009-06-01 | 2010-07-16 | 주식회사 동아지질 | 석션 드레인 공법에 사용되는 배수재 연결구 |
| JP6958860B2 (ja) | 2017-11-07 | 2021-11-02 | 学校法人自治医科大学 | ミトコンドリアの機能障害の改善剤、及びミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状の予防又は治療薬、並びにそれらの用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4914207A (en) * | 1989-05-09 | 1990-04-03 | Pfizer Inc. | Arylthiazolylimidazoles |
| AU654507B2 (en) * | 1990-09-25 | 1994-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
| HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| FR2764889B1 (fr) * | 1997-06-20 | 2000-09-01 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6262069B1 (en) * | 1997-08-29 | 2001-07-17 | Protherics Molecular Design Limited | 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors |
| US6518292B1 (en) * | 1999-03-12 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues |
| DE60022508T2 (de) * | 1999-06-14 | 2006-06-08 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Inhibitoren von serin proteasen |
| TWI283577B (en) * | 1999-10-11 | 2007-07-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof |
| FR2800615B1 (fr) * | 1999-11-05 | 2002-05-03 | Sod Conseils Rech Applic | Produit comprenant au moins une substance inhibitrice des no synthases en association avec au moins une substance inhibitrice des phospholipases a2 |
-
2000
- 2000-07-13 HU HU0500484A patent/HU228783B1/hu unknown
-
2001
- 2001-07-26 FR FR0109979A patent/FR2827772B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-18 TW TW091116026A patent/TWI309568B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 EP EP02774830A patent/EP1414447B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 MX MXPA04000752A patent/MXPA04000752A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 HU HU0500557A patent/HU229425B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 BR BR0211423-2A patent/BR0211423A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-07-25 PT PT02774830T patent/PT1414447E/pt unknown
- 2002-07-25 KR KR10-2004-7000996A patent/KR20040030843A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-25 AT AT02774830T patent/ATE333876T1/de active
- 2002-07-25 US US10/483,823 patent/US7345066B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 CN CN028145097A patent/CN1533276B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 AU AU2002341008A patent/AU2002341008B8/en not_active Ceased
- 2002-07-25 DE DE60213424T patent/DE60213424T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 IL IL15954802A patent/IL159548A0/xx unknown
- 2002-07-25 RU RU2004105653/15A patent/RU2297832C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 CA CA2455635A patent/CA2455635C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 JP JP2003515236A patent/JP4491229B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 ES ES02774830T patent/ES2268099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 WO PCT/FR2002/002660 patent/WO2003009843A1/fr active IP Right Grant
- 2002-07-25 DK DK02774830T patent/DK1414447T3/da active
- 2002-07-25 NZ NZ530368A patent/NZ530368A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 PL PL368315A patent/PL206706B1/pl unknown
-
2003
- 2003-12-24 IL IL159548A patent/IL159548A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-09 IS IS7100A patent/IS2366B/is unknown
- 2004-01-21 NO NO20040280A patent/NO334797B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-07 HK HK05101934.2A patent/HK1069326A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-23 CY CY20061101513T patent/CY1106212T1/el unknown
-
2007
- 2007-02-20 US US11/708,526 patent/US20070185174A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-16 US US11/894,004 patent/US20080039451A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200062712A1 (en) | Aldehyde trapping compounds and uses thereof | |
| US20130123312A1 (en) | Compositions and Methods of Using R(+) Pramipexole | |
| JP2008110962A (ja) | Ｎｒｆ２活性化物質を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤 | |
| CZ198296A3 (en) | Preparations for treating arteriosclerosis and xanthoma | |
| WO2008016095A1 (fr) | REMÈDE PRÉVENTIF OU CURATIF POUR LES KÉRATOCONJONCTIVITES CONTENANT UN ACTIVATEUR DE Nrf2 EN TANT QUE MATIÈRE ACTIVE | |
| KR19990063907A (ko) | 히드록심산 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US8563500B2 (en) | Methods and compounds for treating diseases caused by reactive oxygen species | |
| US20080039451A1 (en) | Use of thiazole derivatives for preparing a medicament intended to protect the mitochondria | |
| CN110662535A (zh) | 用于治疗与线粒体活性氧(ros)产生相关的疾病的去甲基茴三硫衍生物 | |
| US11685713B2 (en) | Small molecule SHC blockers used for treating liver disease and metabolic disease | |
| EP1623981A1 (en) | Anti-leishmania agent | |
| US20220241223A1 (en) | Use of disulfiram or its derivatives for the treatment of mitochondrial diseases or dysfunction | |
| WO1998010760A1 (fr) | Potentialisateur d'activite de glutathione-reductase contenant de la troglitazone | |
| AU2007202612A1 (en) | Use of thiazole derivatives for preparing a medicament intended to protect the mitochondria | |
| WO2024008788A1 (fr) | Utilisation de l'ebselen ou l'un de ses derives pour traiter des pathologies ou dysfonctionnements des mitochondries | |
| US20120245223A1 (en) | Use of gymnodimine, analogues and derivatives for the treatment and/or prevention of neurodegenerative diseases associated with tau and b-amyloid | |
| LV13886B (lv) | Farmaceitiska kompoz&imacr;cija mitohondriju kompleksa I protekcijai pret ksenobiotiku izsauktiem boj&amacr;jumiem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: IPSEN PHARMA SAS, FR |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |