JP4491229B2 - ミトコンドリアを保護するための医薬を調製するためのチアゾール誘導体の使用 - Google Patents
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Description
本発明はミトコンドリアを保護するための医薬、特に、肝硬変を予防叉は治療するための医薬を調製するための、後記一般式(I)のチアゾール誘導体の使用を目的とする。
本出願人は、既に、PCT特許出願 WO 01/26656号において、脂質の過酸化及び/叉はモノアミンオキシダーゼを抑制する及び/叉はナトリウムチャンネルを調節するチアゾール、オキサゾール及びイミダゾール誘導体について記載した。これらの性質により、これらの化合物は、特に、神経変性疾患叉は疼痛の治療のごとき有用な治療的用途を有する。
本出願人は、今般、驚くべきことに、PCT特許出願 WO 01/26656号に記載される化合物中のある特定の化合物は、更に、ミトコンドリアを保護する能力を有しており、このことにより、例えば、肝硬変の予防叉は治療という新規な治療的用途が開けるということを知見した。
実際に、これらの化合物は、ミトコンドリア膜電位を降下させることのできる薬剤によって誘発された場合のミトコンドリアの膨潤(swelling)を抑制する。今日、ミトコンドリアの膨潤は1500ダルトンより大きい分子量を有する小さい分子への、ミトコンドリアの内部膜の透過性(permeability)の変性(modification)によって惹起されることは確認されている。ミトコンドリア膜電位の降下後に生じる、透過性亢進(permeability transition)と呼ばれるこの現象は、高コンダクタンス孔(conductance pore)の不可逆的開放、マトリックスの浸透膨潤(osmotic swelling)及び初期段階のアポトーシス(枯死)を開始させる能力を有するミトコンドリア因子(mitochondrial factor)(シトクロムc、 アポトーシス誘発因子)の放出を伴なう：Gunter,T.E.及びPfeiffer,D.R., Mechanisms by which
mitochondria transport calcium, Am.J.Physiol.(1990),258,C755-C786；Hunter,D.R.,
及びHaword,R.A., The Ca2+-induced membrane transition in Mitochondria. III.
Transitional Ca2+ release, Arch.Biochem.Biophys.(1979),195,468-477；Bratton,S.B.
及びCohen,G.M., Apoptotic death sensor：an organelle’s alter ego, TRENDS(2001),
22,306-315参照。
mitochondria transport calcium, Am.J.Physiol.(1990),258,C755-C786；Hunter,D.R.,
及びHaword,R.A., The Ca2+-induced membrane transition in Mitochondria. III.
Transitional Ca2+ release, Arch.Biochem.Biophys.(1979),195,468-477；Bratton,S.B.
及びCohen,G.M., Apoptotic death sensor：an organelle’s alter ego, TRENDS(2001),
22,306-315参照。
従って、この高コンダクタンス孔の開放を抑制することによりミトコンドリアの膨潤を予防叉は減少させる化合物を見出すことが有用になっている。単離されたミトコンドリアについて示されるこの性質は、ミトコンドリア機能性叉は遺伝性障害からなる、PCT特許出願 WO 01/26656号に記載されるものとは異なる治療の指示において診療的な利益をもたらし得る。
ミトコンドリアの膨潤とある種の病気の関係は、特に、下記の文献に記載されている：
−遺伝起源のミトコンドリア病について：Clostre, Mitochondries：“decoubvertes
physiopathologiques recentes and nouvelles perspectives therapeutiques“,
Ann.Pharm.Fr.(2001),59,3-21；
−敗血症(肺血病性ショック)について：Fink, Cytopathic hypoxia. Mitochondrial
dysfunction as a mechanism contributing to organ dysfunction in sepsis, Crit.
Care Clin.(2001),17,219-237；
−肝硬変について：Tsukamoto et.al., Current concept in the pathogenesis of
alcoholic liver injury, FASEB J (2001),15(8):1335-49；
−薬物によって誘発される心臓、腎臓叉は肝臓毒性について：Lewis et.al.,
Mitochondrial toxicity of antiviral drugs, Nat.Med.,1(5),417-22。
−遺伝起源のミトコンドリア病について：Clostre, Mitochondries：“decoubvertes
physiopathologiques recentes and nouvelles perspectives therapeutiques“,
Ann.Pharm.Fr.(2001),59,3-21；
−敗血症(肺血病性ショック)について：Fink, Cytopathic hypoxia. Mitochondrial
dysfunction as a mechanism contributing to organ dysfunction in sepsis, Crit.
Care Clin.(2001),17,219-237；
−肝硬変について：Tsukamoto et.al., Current concept in the pathogenesis of
alcoholic liver injury, FASEB J (2001),15(8):1335-49；
−薬物によって誘発される心臓、腎臓叉は肝臓毒性について：Lewis et.al.,
Mitochondrial toxicity of antiviral drugs, Nat.Med.,1(5),417-22。
後記一般式(I)の化合物がミトコンドリアの膨潤を抑制するという事実は、この化合物を、特に、下記の疾患/障害から選ばれた疾患/障害を治療するための医薬の調製に使用することを可能にしている：ミオパシー(筋障害)、アミオパシー、下垂症、視神経萎縮、網膜色素変性症、難聴、肝腫、肝細胞崩解、肥大型心筋症、慢性進行性外部眼筋麻痺、キーンズ-セイヤー症候群、リー症候群、レーベル症候群、NARP症候群、MELAS症候群、ピアソン症候群、敗血症、肝硬変及び薬物によって誘発される心臓、腎臓叉は肝臓毒性。
後記一般式(I)の化合物は、下記の疾患/障害から選ばれた疾患/障害を治療するための医薬の調製に使用することが好ましい：アミオパシー、下垂症、視神経萎縮、網膜色素変性症、難聴、肝細胞崩解、慢性進行性外部眼筋麻痺、キーンズ-セイヤー症候群、リー症候群、レーベル症候群、NARP症候群、MELAS症候群、ピアソン症候群、敗血症、肝硬変及び薬物によって誘発される心臓、腎臓叉は肝臓毒。
後記一般式(I)の化合物は、下記の疾患/障害から選ばれた疾患/障害を治療するための医薬の調製に使用することがより好ましい：アミオパシー、下垂症、視神経萎縮、網膜色素変性症、難聴、肝細胞崩解、慢性進行性外部眼筋麻痺、キーンズ-セイヤー症候群、リー症候群、レーベル症候群、NARP症候群、MELAS症候群、ピアソン症候群、肝硬変及び薬剤によって誘発される心臓、腎臓叉は肝臓毒。
後記一般式(I)の化合物は、特に、肝硬変を治療するための医薬の調製に使用される。
本発明によれば、一般式(I)
[式中、Aは、(A1)基
(式中、R5は水素原子叉はアルキル基を表し、R6は水素原子叉はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ叉はアルコキシ基を表し、R7は水素原子叉はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ叉はアルコキシ基を表し、R8は水素原子叉はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ叉はアルコキシ基を表す)を表すか、叉は、Aは、(A2)基
(式中、R9及びR10は、独立して、水素原子叉はヒドロキシ、アルキル叉はアルコキシ基を表し、R11は水素原子叉はアルキル基を表し、R12は水素原子叉はヒドロキシ、アルキル叉はアルコキシ基を表す)を表し；
Bは、水素原子叉はアルキル基を表し；
ｎは０〜５の整数を表し；
R1及びR2は、独立して、水素原子叉はアルキル叉はシクロアルキル基を表し；
R3及びR4は、独立して、水素原子叉はアルキル基を表すか、叉は、R3及びR4は、これらを担持している窒素原子と共に、全体で１〜２個のヘテロ原子を含有するかつ５〜７員の複素環を形成しており、この複素環の残りの構成員(missing member)は-CHR13-、-NR14-、-O-及び-S-から選ばれたものであり、R13は水素原子、-OH基叉はアルキル叉はアルコキシ基を表し、R14は水素原子叉はアルキル、-COR15、-COOR15叉は-CONR16R17基を表し、R15はアルキル基を表し、R16及びR17は、独立して、水素原子叉はアルキル基を表す]で表される化合物叉は一般式(I)の化合物の製剤学的に許容される塩は、ミトコンドリアを保護するための医薬の調製に使用し得る。
Bは、水素原子叉はアルキル基を表し；
ｎは０〜５の整数を表し；
R1及びR2は、独立して、水素原子叉はアルキル叉はシクロアルキル基を表し；
R3及びR4は、独立して、水素原子叉はアルキル基を表すか、叉は、R3及びR4は、これらを担持している窒素原子と共に、全体で１〜２個のヘテロ原子を含有するかつ５〜７員の複素環を形成しており、この複素環の残りの構成員(missing member)は-CHR13-、-NR14-、-O-及び-S-から選ばれたものであり、R13は水素原子、-OH基叉はアルキル叉はアルコキシ基を表し、R14は水素原子叉はアルキル、-COR15、-COOR15叉は-CONR16R17基を表し、R15はアルキル基を表し、R16及びR17は、独立して、水素原子叉はアルキル基を表す]で表される化合物叉は一般式(I)の化合物の製剤学的に許容される塩は、ミトコンドリアを保護するための医薬の調製に使用し得る。
アルキル叉はアルコキシは、特に規定しない限り、１〜６個の炭素原子を含有する線状叉は分岐鎖状アルキル叉はアルコキシ基を意味する。最後に、ハロゲン原子は弗素、塩素、臭素叉は沃素原子を意味する。
なお、特に規定しない限り、場合により置換されている基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基からなる群から選ばれた１個叉はそれ以上の置換基を含有する基を意味する。
複素環は、特に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリン基を意味する。１〜６個の炭素原子を含有する線状叉は分岐鎖状アルキル基は、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを意味する。
製剤学的に許容される塩は、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩叉は硝酸塩のごとき無機酸の付加塩、叉は、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモエート(pamoate)及びステアリン酸塩のごとき有機酸の付加塩を意味する。また、水酸化ナトリウム叉はカリウムのごとき塩基から形成された塩も、これらが使用され得る場合には、本発明の範囲内に包含される。製剤学的に許容される塩の他の例については、“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217を参照し得る。
更に、一般式(I)の化合物は鏡像体の形で提供され得る。本発明の化合物は、２種の鏡像体の形及び“R,S”ラセミ混合物を包含するこれらの形の全ての組合せを包含する。簡略化するために、特定の配置が構造式中に示されていない場合は、２種の鏡像体の形及びその混合物が表されているものと理解されるべきである。
本発明の化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有するようなものであることが好ましい：
Aが、(A1)基
(式中、R5は水素原子叉はメチル基を表し、R6は水素原子叉はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ叉はアルコキシ基を表し、R7は水素原子叉はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ叉はアルコキシ基を表し、R8は水素原子叉はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ叉はアルコキシ基を表す)を表すか、叉は、Aが、(A2)基
(式中、R9及びR10は、独立して、水素原子叉はヒドロキシ、アルキル叉はアルコキシ基を表し、R11は水素原子叉はメチル基を表し、R12は水素原子叉はヒドロキシ、アルキル叉はアルコキシ基を表す)を表し；
Bは、水素原子叉はメチル叉はエチル基を表し；
ｎは０〜３の整数を表し；
R1及びR2は、独立して、水素原子叉はアルキル基を表し；
R3及びR4は、独立して、水素原子叉はアルキル基を表すか、叉は、R3及びR4は、これらを担持している窒素原子と共に、全体で１〜２個のヘテロ原子を含有するかつ５〜７員の複素環を形成しており、この複素環の残りの構成員は-CHR13-、-NR14-、-O-及び-S-から選ばれたものであり、R13は水素原子、-OH基叉はメチル叉はメトキシ基を表し、R14は水素原子叉はアルキル、-COR15、-COOR15叉は-CONR16R17基を表し、R15はアルキル基を表し、R16及びR17は、独立して、水素原子叉はアルキル基を表す。
Aが、(A1)基
Bは、水素原子叉はメチル叉はエチル基を表し；
ｎは０〜３の整数を表し；
R1及びR2は、独立して、水素原子叉はアルキル基を表し；
R3及びR4は、独立して、水素原子叉はアルキル基を表すか、叉は、R3及びR4は、これらを担持している窒素原子と共に、全体で１〜２個のヘテロ原子を含有するかつ５〜７員の複素環を形成しており、この複素環の残りの構成員は-CHR13-、-NR14-、-O-及び-S-から選ばれたものであり、R13は水素原子、-OH基叉はメチル叉はメトキシ基を表し、R14は水素原子叉はアルキル、-COR15、-COOR15叉は-CONR16R17基を表し、R15はアルキル基を表し、R16及びR17は、独立して、水素原子叉はアルキル基を表す。
本発明の化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有するようなものであることがより好ましい：
Aが、(A1)基
(式中、R5は水素原子を表し、R6は水素原子叉はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ叉はアルコキシ基を表し、R7は水素原子叉はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ叉はアルコキシ基を表し、R8は水素原子叉はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ叉はアルコキシ基を表す)を表すか、叉は、Aが、(A2)基
(式中、R9及びR10は、独立して、水素原子叉はヒドロキシ、アルキル叉はアルコキシ基を表し、R11は水素原子を表し、R12は水素原子叉はヒドロキシ、アルキル叉はアルコキシ基を表す)を表し；
Bは、水素原子叉はメチル基を表し；
ｎは０〜２の整数を表し；
R1及びR2の一方は水素原子を表し、他方は水素原子叉はアルキル叉はシクロアルキル基を表し；
R3及びR4は、独立して、水素原子叉はアルキルを表すか、叉は、R3及びR4は、これらを担持している窒素原子と共に、全体で１〜２個のヘテロ原子を含有するかつ６員の複素環を形成しており、この複素環の残りの構成員は-CHR13-、-NR14-、-O-及び-S-から選ばれたものであり、R13は水素原子、-OH基叉はメチル基を表し、R14は水素原子叉はアルキルを表す。
Aが、(A1)基
Bは、水素原子叉はメチル基を表し；
ｎは０〜２の整数を表し；
R1及びR2の一方は水素原子を表し、他方は水素原子叉はアルキル叉はシクロアルキル基を表し；
R3及びR4は、独立して、水素原子叉はアルキルを表すか、叉は、R3及びR4は、これらを担持している窒素原子と共に、全体で１〜２個のヘテロ原子を含有するかつ６員の複素環を形成しており、この複素環の残りの構成員は-CHR13-、-NR14-、-O-及び-S-から選ばれたものであり、R13は水素原子、-OH基叉はメチル基を表し、R14は水素原子叉はアルキルを表す。
本発明の化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有するようなものであることが、更に、より好ましい：
Aが、(A1)基
(式中、R5は水素原子を表し、R6は水素原子叉はアルキル、ヒドロキシ叉はアルコキシ基を表し、R7は水素原子叉はアルキル、ヒドロキシ叉はアルコキシ基を表し、R8は水素原子叉はアルキル、ヒドロキシ叉はアルコキシ基を表す)を表すか、叉は、Aが、(A2)基
(式中、R9及びR10は、独立して、水素原子叉はヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ叉はエトキシ基を表し、R11は水素原子を表し、R12は水素原子叉はヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ叉はエトキシ基を表す)を表し；
Bは、水素原子を表し；
ｎは０〜１の整数を表し；
R1及びR2の一方は水素原子を表し、他方は水素原子叉はアルキル基(好ましくは、１〜３個の炭素原子を含有する線状叉は分岐鎖状アルキル基、特に、メチル叉はエチル基)を表し；
R3及びR4は、独立して、水素原子叉はアルキルを表すか、叉は、R3及びR4は、これらを担持している窒素原子と共に、全体で１〜２個のヘテロ原子を含有するかつ６員の複素環を形成しており、この複素環の残りの構成員は-CHR13-、-NR14-、-O-及び-S-から選ばれたものであり、R13は水素原子、-OH基叉はメチル基を表し、R14は水素原子叉はアルキルを表す。
Aが、(A1)基
Bは、水素原子を表し；
ｎは０〜１の整数を表し；
R1及びR2の一方は水素原子を表し、他方は水素原子叉はアルキル基(好ましくは、１〜３個の炭素原子を含有する線状叉は分岐鎖状アルキル基、特に、メチル叉はエチル基)を表し；
R3及びR4は、独立して、水素原子叉はアルキルを表すか、叉は、R3及びR4は、これらを担持している窒素原子と共に、全体で１〜２個のヘテロ原子を含有するかつ６員の複素環を形成しており、この複素環の残りの構成員は-CHR13-、-NR14-、-O-及び-S-から選ばれたものであり、R13は水素原子、-OH基叉はメチル基を表し、R14は水素原子叉はアルキルを表す。
(A1)基が、基
[式中、R5は水素原子叉はアルキル基(特に水素原子)を表し、R6はアルキル基(特にiso-プロピル叉はtert-ブチル基、特に、tert-ブチル基)を表し、R7はアルキル基(特にiso-プロピル叉はtert-ブチル基、特に、tert-ブチル基)を表す]であることが特に好ましい。
更に、(A2)基が、基
[式中、R9は水素原子叉はメチル叉はメトキシ基(特に水素原子)を表し、R11は水素原子叉はメチル基(特に水素原子)を表し、R12は水素原子叉はメチル叉はメトキシ基(特に水素原子)を表す]であることが特に好ましい。
更に、
−ｎが０である場合が特に好ましい；
−Aが(A1)基を表す場合の本発明の態様は、通常、Aが(A2)基を表す場合の本発明の態様より好ましいであろう；
−R3叉はR4が、独立して、水素原子叉はアルキル基を表す場合が、R3叉はR4がこれらを担持している窒素原子と共に複素環を形成している場合より好ましい；
−R3叉はR4がアルキル基を表す場合には、これらは、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基、特に、メチル叉はエチル基(特にメチル基)であることが好ましい；
−R3及びR4がこれらを担持している窒素原子と共に複素環を形成している場合には、この複素環は、ピペラジニル、モルホリニル叉はチオモルホリニル基(より好ましくはピペラジニル基)であるか叉はヒドロキシ基によって(好ましくは３叉は４位が)置換されているピペラジニル基であることが好ましい；
−R6、R7叉はR8がアルキル基を表す場合には、これらの基は３〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、特に、tert-ブチル叉はiso-プロピル基であることが好ましい。
−ｎが０である場合が特に好ましい；
−Aが(A1)基を表す場合の本発明の態様は、通常、Aが(A2)基を表す場合の本発明の態様より好ましいであろう；
−R3叉はR4が、独立して、水素原子叉はアルキル基を表す場合が、R3叉はR4がこれらを担持している窒素原子と共に複素環を形成している場合より好ましい；
−R3叉はR4がアルキル基を表す場合には、これらは、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基、特に、メチル叉はエチル基(特にメチル基)であることが好ましい；
−R3及びR4がこれらを担持している窒素原子と共に複素環を形成している場合には、この複素環は、ピペラジニル、モルホリニル叉はチオモルホリニル基(より好ましくはピペラジニル基)であるか叉はヒドロキシ基によって(好ましくは３叉は４位が)置換されているピペラジニル基であることが好ましい；
−R6、R7叉はR8がアルキル基を表す場合には、これらの基は３〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、特に、tert-ブチル叉はiso-プロピル基であることが好ましい。
特に、本発明によれば下記の化合物を使用し得る：
4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-2-チアゾールメタンアミン；
N-メチル[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタンアミン；
2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
4-[2-(アミノメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ(tert-ブチル)フェノール；
2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[1-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；叉は
これらの化合物の製剤学的に許容される塩。
4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-2-チアゾールメタンアミン；
N-メチル[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタンアミン；
2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
4-[2-(アミノメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ(tert-ブチル)フェノール；
2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[1-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；叉は
これらの化合物の製剤学的に許容される塩。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は固体の形、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム叉は坐薬であり得る。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであり得る。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は液体の形、例えば、溶液、エマルジョン、懸濁液叉はシロップであり得る。適当な液体担体は、例えば、水、グルセロール叉はグリコールのごとき有機溶剤並びに水と種々の割合の有機溶剤との混合物であり得る。
本発明の医薬の投与は、局所、経口、非経口投与により、叉は、筋肉内投与等により行い得る。
前記した疾患叉は病気の治療のために使用する場合の、本発明の化合物の投与量は、投与方法、治療されるべき患者の年齢及び体重並びに患者の状態に応じて変動するが、最終的には担当医師叉は獣医によって決定されるであろう。本明細書においては、担当医師叉は獣医によって決定されるかかる投与量を“治療に有効な量”と称する。
例示すれば、本発明の医薬の投与量は、使用される活性成分のタイプに応じて、0.1mg〜10ｇである。
本発明に従った一般式(I)の化合物の調製はPCT特許出願 WO 01/26656号に記載されている。
本明細書中で使用されている全ての技術用語及び科学用語は、特に定義されていない限り、この発明の属する分野の通常の専門家によって通常理解されているものと同一の意味を有する。同様に、本明細書で引用されている全ての刊行物、特許出願、全ての特許及び他の文献は、参照として、本明細書に包含される。
以下の実施例は上記した方法を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。
実施例
下記の化合物：
4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-2-チアゾールメタンアミン 塩酸塩(化合物１)；
N-メチル[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタンアミン
塩酸塩(化合物２)；
2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール 塩酸塩(化合物３)；
4-[2-(アミノメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ(tert-ブチル)フェノール
塩酸塩(化合物４)；
2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[1-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール 塩酸塩(化合物５)；
を使用して、以下に述べるラットの肝臓の単離されたミトコンドリアの膨潤を検討する試験を行った。
下記の化合物：
4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-2-チアゾールメタンアミン 塩酸塩(化合物１)；
N-メチル[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタンアミン
塩酸塩(化合物２)；
2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール 塩酸塩(化合物３)；
4-[2-(アミノメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ(tert-ブチル)フェノール
塩酸塩(化合物４)；
2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[1-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール 塩酸塩(化合物５)；
を使用して、以下に述べるラットの肝臓の単離されたミトコンドリアの膨潤を検討する試験を行った。
上記化合物は、全て、PCT特許出願 WO 01/26656号に記載されているか叉はこれに記載されている方法に類似する合成方法で調製し得る。
試験の原理
この試験は供試化合物と、ラットの肝臓の単離されたミトコンドリアの膨潤との相互作用を、分光測光吸光度(spectrophotometric absorbance)の測定により測定することからなる。肝臓の単離されたミトコンドリアの膨潤は透過性亢進(permeability transition)の変性(modification)の指標として使用することができ、、種種の薬剤：tert-ブチルハイドロペルオキシド(t-BH)、メチルフェニルピリジニウムイオン(MPP＋)及びカルシウム
(Ca２＋)の存在下でのリン酸二水素カリウム(Pi)により誘発し得る。
この試験は供試化合物と、ラットの肝臓の単離されたミトコンドリアの膨潤との相互作用を、分光測光吸光度(spectrophotometric absorbance)の測定により測定することからなる。肝臓の単離されたミトコンドリアの膨潤は透過性亢進(permeability transition)の変性(modification)の指標として使用することができ、、種種の薬剤：tert-ブチルハイドロペルオキシド(t-BH)、メチルフェニルピリジニウムイオン(MPP＋)及びカルシウム
(Ca２＋)の存在下でのリン酸二水素カリウム(Pi)により誘発し得る。
t-BHは、グルタチオン過酸化酵素系によって代謝され、NAD(P)H及びグルタチオン(GSH)によって表されるミトコンドリアの還元力を消費し、SH基の酸化を招来する。
MPP＋は、遊離基の発生、移行孔(transition pore)の開口を促進する膜電位の低下及びシトクロムcの押出(extrusion)を生じさせる電子伝達鎖ミトコンドリア(electron
transport chain mitochondria)のI 複合体(I complex)の抑制剤である。
transport chain mitochondria)のI 複合体(I complex)の抑制剤である。
Piは、脂質過酸化とミトコンドリア遊離基の生成を刺激することにより、マトリックスのADP濃度を減少させることによる透過性亢進(permeability transition)を開始させる。
ラット肝臓のミトコンドリアの調製
２日前から絶食させた、体重240-260gのスプラーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラット
(フランス、チャールスリバー)からの肝臓を摘出し、秤量し、50mlの抽出緩衝液(225mMのマンニトール；75mMのスクロース；0.2mMのEDTA；５mMのTRIS-HCl、pH 7.4、４℃)中でスライスしついでJohnson及びLardy(Isolation of liver and kidney mitochondria,
Methods Enzymol.(1967),10,94-96)及びHolzman等(Effects of osmolar changes on
isolated mitochondria of brain and liver, J.Neurochem.(1978),30,1409-1419)によって記載されたプロトコールに従って、ガラスホモジナイザー(５ストローク)を使用して、ホモジナイズした。ホモジネートを1,085ｇで５分間遠心分離した。得られた上澄液を17,000ｇで10分間遠心分離した。ついで、ペレットをガラス棒を使用して穏やかに攪拌することにより12.5mlの抽出緩衝液に懸濁させついで上澄液を17,000ｇで10分間遠心分離した。得られたペレットを１mlの抽出緩衝液に４℃で再懸濁させた。ミトコンドリアタンパク質の濃度(68.48±1.17mg/ml)を、Lowryの方法[フォリンフェノール試薬(folin phenol
reagent)を使用するタンパク質測定法、J.Biol.Chem.93,1951：265-275]により測定した。ミトコンドリア懸濁液は氷中に貯蔵し、３時間以内に使用した。
２日前から絶食させた、体重240-260gのスプラーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラット
(フランス、チャールスリバー)からの肝臓を摘出し、秤量し、50mlの抽出緩衝液(225mMのマンニトール；75mMのスクロース；0.2mMのEDTA；５mMのTRIS-HCl、pH 7.4、４℃)中でスライスしついでJohnson及びLardy(Isolation of liver and kidney mitochondria,
Methods Enzymol.(1967),10,94-96)及びHolzman等(Effects of osmolar changes on
isolated mitochondria of brain and liver, J.Neurochem.(1978),30,1409-1419)によって記載されたプロトコールに従って、ガラスホモジナイザー(５ストローク)を使用して、ホモジナイズした。ホモジネートを1,085ｇで５分間遠心分離した。得られた上澄液を17,000ｇで10分間遠心分離した。ついで、ペレットをガラス棒を使用して穏やかに攪拌することにより12.5mlの抽出緩衝液に懸濁させついで上澄液を17,000ｇで10分間遠心分離した。得られたペレットを１mlの抽出緩衝液に４℃で再懸濁させた。ミトコンドリアタンパク質の濃度(68.48±1.17mg/ml)を、Lowryの方法[フォリンフェノール試薬(folin phenol
reagent)を使用するタンパク質測定法、J.Biol.Chem.93,1951：265-275]により測定した。ミトコンドリア懸濁液は氷中に貯蔵し、３時間以内に使用した。
ラット肝臓のミトコンドリアの膨潤の測定
ミトコンドリアの膨潤の定量は、分光光度計(Shimadzu UV-2401PC)を使用して、540nmでの光散乱を測定することにより行った。ミトコンドリア(Piによる膨潤の誘発については、0.5mgタンパク質/ml、また、t-BH及びMPP+による膨潤の誘発については、１mgタンパク質/mlの最終濃度)を3.6mlの緩衝液中でインキュベートした；この緩衝液は、
―誘発物質がt-BHの場合：タンパク質１mg当り、225mMのマンニトール、75mMのスクロース、３mMのHEPES、５mMのスクシネート及び0.5ナノモル(nmole)のロテノンを含有する；
pH 7.4、25℃；
―誘発物質がMPP+の場合： 225mMのマンニトール、75mMのスクロース、５mMのHEPES、
５mM/0.5mMのグルタメート/マレエートを含有する；pH 7.4、25℃；
―誘発物質がPiの場合：150mMのスクロース、65mMのKCl、2.5mMのスクシネート、５μMのロテノン及び10mMのHEPES-KOHを含有する；pH 7.4、30℃。
ミトコンドリアの膨潤の定量は、分光光度計(Shimadzu UV-2401PC)を使用して、540nmでの光散乱を測定することにより行った。ミトコンドリア(Piによる膨潤の誘発については、0.5mgタンパク質/ml、また、t-BH及びMPP+による膨潤の誘発については、１mgタンパク質/mlの最終濃度)を3.6mlの緩衝液中でインキュベートした；この緩衝液は、
―誘発物質がt-BHの場合：タンパク質１mg当り、225mMのマンニトール、75mMのスクロース、３mMのHEPES、５mMのスクシネート及び0.5ナノモル(nmole)のロテノンを含有する；
pH 7.4、25℃；
―誘発物質がMPP+の場合： 225mMのマンニトール、75mMのスクロース、５mMのHEPES、
５mM/0.5mMのグルタメート/マレエートを含有する；pH 7.4、25℃；
―誘発物質がPiの場合：150mMのスクロース、65mMのKCl、2.5mMのスクシネート、５μMのロテノン及び10mMのHEPES-KOHを含有する；pH 7.4、30℃。
1.8mlの容量の対応する懸濁液を分光光度計の測定キュベット中及び試験すべき化合物を存在させた、いわゆる、参照キュベット中に導入した。２つのキュベットの吸光度の変化(ΔA540)の測定を並行して行った。
ラット肝臓のミトコンドリアの膨潤の誘発
誘発物質がt-BHの場合：25℃で２分間、インキュベーションを行った後、70ナノモルの
CaCl2を添加し、２分後、200μMのt-BHを測定キュベット中に導入した[改変された
Broekemeir及びPfeifferの方法(シクロスポリンAは肝臓ミトコンドリアの内膜透過性亢進の有効な抑制剤である；J.Biol.Chem.(1989),264,7826-7830)]。
誘発物質がt-BHの場合：25℃で２分間、インキュベーションを行った後、70ナノモルの
CaCl2を添加し、２分後、200μMのt-BHを測定キュベット中に導入した[改変された
Broekemeir及びPfeifferの方法(シクロスポリンAは肝臓ミトコンドリアの内膜透過性亢進の有効な抑制剤である；J.Biol.Chem.(1989),264,7826-7830)]。
誘発物質がMPP+の場合：25℃で５分間、インキュベーションを行った後、１mMのMPP+と50μMのCa2+を測定キュベット中に導入しついで,２分後、300μMのPiを導入した[改変されたCassarino等の方法(パーキンソン神経毒MPP+は、ミトコンドリア透過性亢進孔を開放し、酸化機構により、単離されたミトコンドリア中にシトクロムを放出させる；Biochem.
Biophys.Acta.(1999),1453,49-62]。
Biophys.Acta.(1999),1453,49-62]。
誘発物質がPiの場合：30℃で１分間、インキュベーションを行った後、10μMのCaCl2を２つのキュベット中に導入した。５分後、４mMのリン酸二水素カリウムを測定キュベットにだけ導入することにより膨潤を開始させた[改変されたKowaltowskiの方法(Ca2+イオンによって媒介される内部ミトコンドリア膜の変化(alteration)の性質に対する無機リン酸塩濃度の影響。リン酸塩により促進された脂質過酸化について提案されている方法；
J.Biol.Chem.(1996),271,2929-2934)及びElimadi等の方法(トリメタジンはミトコンドリア機能を保存することにより、虚血-再灌流に伴なう肝臓の損傷に反作用する；
J.Pharmacol.Exp.Ther.(1998)286,23-28)]。
J.Biol.Chem.(1996),271,2929-2934)及びElimadi等の方法(トリメタジンはミトコンドリア機能を保存することにより、虚血-再灌流に伴なう肝臓の損傷に反作用する；
J.Pharmacol.Exp.Ther.(1998)286,23-28)]。
データーの分析
吸光度減少の速度A540は、亢進性透過性変性フェーズ(transitional permeability
modification phase)のリクルートメント速度(recruitment speed)に比例する。この速度は、時間の関数としての吸光度の急勾配部分のタンジェントから算定される、ΔA540/分/
mgタンパク質によって表される(UV-2101/3101PC Optic Kinetics Software)。供試化合物の効果を２〜３回試験し、その有効性を、透過性変性フェーズにおけるミトコンドリアのリクルートメント速度を大きく減少させる能力により評価した。分散分析(variance
analysis)を使用して比較を行った。ｐ＜0.05の値は、統計学的に有意であると考えられる。
吸光度減少の速度A540は、亢進性透過性変性フェーズ(transitional permeability
modification phase)のリクルートメント速度(recruitment speed)に比例する。この速度は、時間の関数としての吸光度の急勾配部分のタンジェントから算定される、ΔA540/分/
mgタンパク質によって表される(UV-2101/3101PC Optic Kinetics Software)。供試化合物の効果を２〜３回試験し、その有効性を、透過性変性フェーズにおけるミトコンドリアのリクルートメント速度を大きく減少させる能力により評価した。分散分析(variance
analysis)を使用して比較を行った。ｐ＜0.05の値は、統計学的に有意であると考えられる。
結果
前記化合物１〜５は、25μMに等しいか叉はそれ以下の濃度で、t-BH、MPP+叉はPiによって誘発される透過性変性フェーズにおけるミトコンドリアのリクルートメント速度を大きく減少させた。
前記化合物１〜５は、25μMに等しいか叉はそれ以下の濃度で、t-BH、MPP+叉はPiによって誘発される透過性変性フェーズにおけるミトコンドリアのリクルートメント速度を大きく減少させた。
Claims (5)
- 一般式(I)
Bは、水素原子を表し；
ｎは０〜１の整数を表し；
R1及びR2は、水素原子を表し；
R3及びR4は、独立して、水素原子叉はアルキル基を表すか、叉は、R3及びR4は、これらを担持している窒素原子と共に、全体で２個のヘテロ原子を含有するかつ５〜７員の複素環を形成しており、この複素環の残りの構成員は-CHR13-及び-NR14-から選ばれたものであり、R13は水素原子を表し、R14はアルキル基を表す；但し、アルキル基は、特別に規定されていない限り、線状叉は分岐鎖状でありかつ１〜６個の炭素原子を含有するものである]で表される、かつ、ラセミ混合物の形、鏡像体の形叉はこれらの形の任意の組合せの形の化合物叉は一般式(I)の化合物の製剤学的に許容される塩の、下記の疾患/障害：即ち、ミオパシー(筋障害)、下垂症、視神経萎縮、難聴、肥大型心筋症、慢性進行性外部眼筋麻痺、キーンズ-セイヤー症候群、リー症候群、レーベル症候群、MELAS症候群、ピアソン症候群、敗血症、及び薬物によって誘発される心臓、腎臓叉は肝臓毒の治療用の医薬の調製するための使用。 - ｎが０を表す、請求項１に記載の使用。
- Aが(A1)基を表す、請求項１又は２に記載の使用。
- 下記の化合物の一つを使用する、請求項１に記載の使用：
4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-2-チアゾールメタンアミン；
N-メチル[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタンアミン；
2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
4-[2-(アミノメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ(tert-ブチル)フェノール；
2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[1-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；叉は
これらの化合物の製剤学的に許容される塩。 - 調製される医薬は、下記の疾患/障害、即ち、下垂症、視神経萎縮、難聴、慢性進行性外部眼筋麻痺、キーンズ-セイヤー症候群、リー症候群、レーベル症候群、MELAS症候群、ピアソン症候群、敗血症、及び薬物によって誘発される心臓、腎臓叉は肝臓毒から選ばれた疾患叉は障害の治療のためのものである、請求項１ないし４のいずれかに記載の使用。
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