RU2297832C2 - Применение тиазольных производных для получения лекарственного средства, предназначенного для защиты митохондрий - Google Patents
Применение тиазольных производных для получения лекарственного средства, предназначенного для защиты митохондрийInfo
- Publication number
- RU2297832C2 RU2297832C2 RU2004105653/15A RU2004105653A RU2297832C2 RU 2297832 C2 RU2297832 C2 RU 2297832C2 RU 2004105653/15 A RU2004105653/15 A RU 2004105653/15A RU 2004105653 A RU2004105653 A RU 2004105653A RU 2297832 C2 RU2297832 C2 RU 2297832C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogen atom
- alkyl
- alkoxyl
- hydroxyl
- syndrome
- Prior art date
Links
- 0 Bc1c(*)nc(*(C)CC(C)C(*)(*)N(*)*)[s]1 Chemical compound Bc1c(*)nc(*(C)CC(C)C(*)(*)N(*)*)[s]1 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cleaning By Liquid Or Steam (AREA)
- Accessory Of Washing/Drying Machine, Commercial Washing/Drying Machine, Other Washing/Drying Machine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно новому применению замещенных производных тиазола общей формулы (I), для получения лекарственного средства, предназначенного для защиты митохондрий и лечения связанных с этим заболеваний, таких как: миопатии, амиопатии, птозы, глазная атрофия, пигментный ретинит, глухота, гепатомегалия, гепатический цитолиз, гипертрофическая кардиомиопатия, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Лея, синдром Лебера, синдром Narp, синдромы MELA, синдром Пирсона, цирроз печени и сердечная, почечная или гепатическая токсикация, вызываемая медикаментозными агентами. 9 з.п. ф-лы.
Description
Объектом настоящего изобретения является применение тиазольных производных нижеприводимой общей формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для защиты митохондрий, и, в частности, лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения цирроза печени.
В заявке на патент РСТ WO 01/26656 заявитель уже описал тиазольные, оксазольные и имидазольные производные, ингибирующие липидное перокисление, и/или моноаминоксидазы, и/или модулирующие натриевые каналы. Эти свойства делают возможным использовать эти соединения в терапевтических целях, в частности для лечения нейродегенеративных заболеваний или болей.
Заявитель неожиданно обнаружил, что некоторые отдельные представители тех соединений, которые описаны в заявке на патент РСТ WO 01/26656, обладают, кроме того, способностью защищать митохондрии, что открывает для них новые области терапевтического применения, как, например, предотвращение или лечение цирроза печени.
В самом деле, эти соединения противодействуют набуханию митохондрий, когда его вызывают агенты, способные уменьшать потенциал митохондриальной мембраны. В настоящее время уже установлено, что набухание митохондрий вызывается модификацией проницаемости внутренней мембраны митохондрий небольших молекул с молекулярной массой выше 1500 дальтон. Это явление, называемое транзиторной проницаемостью, являющееся результатом уменьшения потенциала мембраны, связано с необратимым раскрытием поры с высокой проводимостью, при этом осмотическое набухание матрицы и высвобождение митохондриальных факторов способны индуцировать начальные стадии апоптоза (цитохром с, индуцирующий апоптоз фактор): см. T.E. Gunter и D.R. Pfeiffer "Mechanismus by which mitochondria transport calcium", Am. J. Physiol., 258, C.755-C.786 (1990); D.R. Hunter и R.A. Haword "The Ca2+-induced membrane transition in mitochondria. Transitional Ca2+release", Arch. Biochem. Biophys., 195, 468-477 (1979); S.B. Bratton и G.M. Cohen "Apoptotic death sensor: an organelle's alter ego", TRENDS, 22, 306-315 (2001).
Поэтому становится особенно целесообразным нахождение соединений, которые предотвращают или уменьшают набухание митохондрий, противодействуя раскрытию этой поры с высокой проводимостью. Это свойство, которое может быть показано на выделенных митохондриях, может быть успешно применено в клинике при терапевтических показаниях, отличающихся от тех, которые описаны в заявке на патент РСТ WO 01/26656, и которые состоят в генетических или функциональных нарушениях митохондрий.
Взаимосвязь между набуханием митохондрий и некоторыми патологиями описана, в частности, в следующих ссылках:
- митохондриальные заболевания генетического происхождения: Clostre "Mitochondries: decouvertes physiopathologiques recentes et nouvelles perspectives therapeutiques", Ann. Pharm. Fr., 59, 3-21 (2001);
- сепсис (септический шок): Fink "Cytopathic hypoxia. Mitochondrial dysfunction as mechanism contributing to organ dysfunction in sepsis", Crit. Care Clin., 17, 219-237 (2001);
- цирроз печени: Tsukamoto и др. "Current concept in the pathogenesis of alcoholic liver injury", FASEB J., 15 (8), 1335-1349 (2001);
- сердечная, почечная или гепатическая токсикация, вызванная медикаментозными агентами: Lewis и др. "Mitochondrial toxicity of antiviral drugs", Nat. Med., 1 (5), 417-422.
Поскольку соединения нижеприводимой общей формулы (I) препятствуют набуханию митохондрий, то их можно использовать в качестве активного агента для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из следующих заболеваний или нарушений: миопатии, амиопатии, птозы, глазная атрофия, пигментный ретинит, глухота, гепатомегалия, гепатический цитолиз, гипертрофическая кардиомиопатия, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Лея, синдром Лебера, синдром Narp, синдромы MELA, синдром Пирсона, сепсис, цирроз печени и сердечная, почечная или гепатическая токсикация, вызываемая медикаментозными агентами.
Предпочтительно, соединения нижеприводимой общей формулы (I) могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из следующих заболеваний или нарушений: амиопатии, птозы, глазная атрофия, пигментный ретинит, глухота, гепатический цитолиз, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Лея, синдром Лебера, синдром Narp, синдромы MELA, синдром Пирсона, сепсис, цирроз печени и сердечная, почечная или гепатическая токсикация, вызываемая медикаментозными агентами.
Более предпочтительно, соединения нижеприводимой общей формулы (I) могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из следующих заболеваний или нарушений: амиопатии, птозы, глазная атрофия, пигментный ретинит, глухота, гепатический цитолиз, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Лея, синдром Лебера, синдром Narp, синдромы MELA, синдром Пирсона, цирроз печени и сердечная, почечная или гепатическая токсикация, вызываемая медикаментозными агентами.
Еще более предпочтительно, соединения нижеприводимой общей формулы (I) могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения цирроза печени.
Согласно изобретению соединения общей формулы (I):
в которой
А означает радикал (А1):
в котором R5 означает атом водорода или алкил; R6 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил; R7 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил; и R8 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил;
или же А означает радикал (А2):
в котором R9 и R10 означают, независимо, атом водорода или гидроксил, алкил или алкоксил; R11 означает атом водорода или алкил и R12 означает атом водорода или гидроксил, алкил или алкоксил;
В означает атом водорода или алкил;
n означает целое число от 0 до 5;
R1 и R2 означают, независимо, атом водорода или алкил или циклоалкил;
R3 и R4 означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл, включающий в целом 1-2 гетероатома, недостающие звенья которого выбирают из -CHR13-, -NR14-, -O- и -S-, причем R13 означает атом водорода, группу -ОН или алкил или алкоксил и R14 означает атом водорода или алкил, -COR15, -COOR15 или -CONR16R17, где R15 означает алкил и R16 и R17 означают, независимо, атом водорода или алкил; или фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I), могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для защиты митохондрий.
Под алкилом или алкоксилом, если не дано других указаний, понимают линейный или разветвленный алкил или алкоксил с 1-6 атомами углерода. Под циклоалкилом, если не дано других указаний, понимают моноциклическую углеродную структуру с 3-7 атомами углерода. Наконец, под галогеном понимают атомы фтора, хлора, брома или иода.
Кроме того, если не дано других указаний, под возможно замещенным радикалом понимают радикал, включающий заместитель или заместители, выбираемые, независимо, из группы, состоящей из атома галогена и алкила и алкоксила.
Под гетероциклом понимают, в частности, пиперидиновый, пиперазиновый, морфолиновый и тиоморфолиновый радикалы. Под линейным или разветвленным алкилом с 1-6 атомами углерода понимают, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил.
Под фармацевтически приемлемой солью понимают, в частности, аддитивные соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В объем настоящего изобретения также входят, если их используют, соли, образованные с основаниями, такими как гидроксид натрия или гидроксид калия. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сослаться на "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986).
Кроме того, некоторые из соединений общей формулы (I) могут находиться в форме энантиомеров. Настоящее изобретение включает две энантиомерные формы и любые сочетания этих форм, включая рацемические смеси "R, S". Для простоты изложения, когда специфическая конфигурация в структурных формулах не указана, нужно понимать, что представлены две энантиомерные формы и их смеси.
Предпочтительно, соединения согласно изобретению представляют собой такие, которые обладают по меньшей мере одной из следующих характеристик:
А означает радикал (А1):
в котором R5 означает атом водорода или метил; R6 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил; R7 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил; и R8 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил; или же А означает радикал (А2):
радикал (А2):
в котором R9 и R10 означают, независимо, атом водорода или гидроксил, алкил или алкоксил; R11 означает атом водорода или метил и R12 означает атом водорода или гидроксил, алкил или алкоксил;
В означает атом водорода или метил или этил;
n означает целое число от 0 до 3;
R1 и R2 означают, независимо, атом водорода или алкил;
R3 и R4 означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7 членный гетероцикл, включающий в целом 1-2 гетероатома, недостающие звенья которого выбирают из -CHR13-, -NR14-, -O- и -S-, причем R13 означает атом водорода, группу -ОН или метил или метоксигруппу и R14 означает атом водорода или алкил, -COR15, -COOR15 или -CONR16R17, где R15 означает алкил и R16 и R17 означают, независимо, атом водорода или алкил.
Более предпочтительно, соединения согласно изобретению представляют собой такие, которые обладают по меньшей мере одной из следующих характеристик:
А означает радикал (А1):
в котором R5 означает атом водорода; R6 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил; R7 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил; и R8 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил;
или же А означает радикал (А2):
в котором R9 и R10 означают, независимо, атом водорода или гидроксил, алкил или алкоксил; R11 означает атом водорода и R12 означает атом водорода или гидроксил, алкил или алкоксил;
В означает атом водорода или метил;
n означает целое число от 0 до 2;
один из R1 и R2 означает атом водорода, другой означает атом водорода, или алкил, или циклоалкил;
R3 и R4 означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-членный гетероцикл, включающий в целом 1-2 гетероатома, недостающие звенья которого выбирают из -CHR13-, -NR14-, -O- и -S-, причем R13 означает атом водорода, группу -ОН или метил и R14 означает атом водорода или алкил.
Еще более предпочтительно, соединения согласно изобретению представляют собой такие, которые обладают по меньшей мере одной из следующих характеристик:
А означает радикал (А1):
в котором R5 означает атом водорода; R6 означает атом водорода или алкил, гидроксил или алкоксил; R7 означает атом водорода или алкил, гидроксил или алкоксил; и R8 означает атом водорода или алкил, гидроксил или алкоксил;
или же А означает радикал (А2):
в котором R9 и R10 означают, независимо, атом водорода или гидроксил, метил, этил, метоксигруппу или этоксигруппу; R11 означает атом водорода и R12 означает атом водорода или гидроксил, метил, этил, метоксигруппу или этоксигруппу;
В означает атом водорода;
n означает целое число от 0 до 1;
один из R1 и R2 означает атом водорода, другой означает атом водорода или алкил (и предпочтительно линейный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, в особенности метил или этил);
R3 и R4 означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-членный гетероцикл, включающий в целом 1-2 гетероатома, недостающие звенья которого выбирают из -CHR13-, -NR14-, -O- и -S-, причем R13 означает атом водорода, группу -ОН или метил и R14 означает атом водорода или алкил.
Особенно предпочтительно, радикал (А1) представляет собой радикал:
в котором R5 означает атом водорода или алкил (и в особенности атом водорода); R6 означает алкил (в частности, изопропил или трет-бутил и в особенности трет-бутил) и R7 означает алкил (в частности, изопропил или трет-бутил и в особенности трет-бутил).
Точно так же, особенно предпочтительно, радикал (А2) означает радикал:
в котором R9 означает атом водорода или метил или метоксигруппу (и в особенности атом водорода), R11 означает атом водорода или метил (и в особенности атом водорода) и R12 означает атом водорода, или метил, или метоксигруппу (и в особенности атом водорода).
Кроме того:
- особенно предпочтительны случаи, где n означает 0;
- вариант изобретения, согласно которому А означает радикал (А1), обычно является предпочтительным по сравнению с таковым, согласно которому А означает радикал (А2);
- предпочтительны случаи, где R3 и R4 означают, независимо, атом водорода или алкил, по сравнению с таковыми, в которых R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл;
- когда R3 и R4 означают алкил, речь идет предпочтительно об алкиле с 1-3 атомами углерода и, в частности, о метиле или этиле (в особенности о метиле);
- когда R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, этим гетероциклом является предпочтительно пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил (и более предпочтительно пиперазинил) или же пиперидинил, замещенный (предпочтительно в положении 3 или 4) гидроксилом;
- когда R6, R7 или R8 означают алкил, речь идет предпочтительно об алкиле с 3-6 атомами углерода и в особенности о трет-бутиле или изопропиле.
В частности, согласно изобретению могут быть использованы следующие соединения:
- 4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N-метил-2-тиазолметанамин;
-N-метил[4-(10Н-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метанамин;
-2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенол;
-4-[2-(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил]-2,6-ди(трет-бутил)фенол;
-2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[1-(метиламино)этил]-1,3-тиазол-4-ил}фенол;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, могут находиться в твердой форме, как, например, порошки, гранулы, таблетки, желатиновые капсулы, липосомы или суппозитории. Соответствующими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатина, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидин и воск.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, могут находиться также в жидкой форме, как, например, растворы, эмульсии, суспензии или сиропы. Соответствующими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, так же, как их смеси, в различных пропорциях, в воде.
Введение лекарственного средства согласно изобретению можно осуществлять локально, перорально, парентерально, путем внутримышечной инъекции и т.д.
Доза продукта согласно настоящему изобретению, предусматриваемая для лечения вышеуказанных заболеваний или нарушений, изменяется в зависимости от способа введения, возраста и массы тела подвергаемого лечению пациента, а также состояния этого последнего, и ее определяет лечащий врач или ветеринар. Такое количество, определенное лечащим врачом или ветеринаром, в настоящем контексте называют как "терапевтически эффективное количество".
Для сведения, предусматриваемая для лекарственного средства согласно изобретению вводимая доза составляет от 0,1 мг до 10 г в зависимости от типа используемого активного соединения.
Получение соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению описано в заявке на патент РСТ WO 01/26656.
Если только не указано ничего другого, все технические и научные термины, используемые в настоящем контексте, имеют то же самое значение, которое обычно понятно рядовому специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Точно так же, все публикации, заявки на патенты, все патенты и все другие ссылки, указанные в настоящем контексте, включены путем ссылки.
Следующие примеры даны для пояснения вышеуказанных процедур и ни в коем случае не должны рассматриваться как ограничивающие объем охраны изобретения.
Примеры
Следующие соединения:
- гидрохлорид 4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N-метил-2-тиазолметанамина (соединение 1);
- гидрохлорид N-метил[4-(10Н-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метанамина (соединение 2);
- гидрохлорид 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(4-метилпиперазин-1-ил)-метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенола (соединение 3);
- гидрохлорид 4-[2-(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил]-2,6-ди(трет-бутил)фенола (соединение 4); и
- гидрохлорид 2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[1-(метиламино)этил]-1,3-тиазол-4-ил}фенола (соединение 5);
были подвергнуты тесту в отношении исследования набухания митохондрий, выделенных из печени крысы, как описано ниже.
Все вышеуказанные соединения описаны в заявке РСТ WO 01/26656 или доступны за счет использования способов синтеза, аналогичных таковым, описанным в этом документе.
Принцип теста
Тест состоит в измерении воздействия соединений на набухание выделенных из печени крысы митохондрий, осуществляемом с помощью спектрофотометрического коэффициента поглощения. Набухание выделенных из печени митохондрий использовали в качестве индикатора модификации транзиторной проницаемости, при этом набухание индуцировали различными агентами: трет-бутилгидропероксидом (t-BH), метилфенилпиридиниевым ионом (МРР+) и дигидрофосфатом калия (Pi) в присутствии кальция (Са2+).
трет-Бутилгидропероксид метаболизировали с помощью снижающей восстановительную способность митохондрии системы глутатион-пероксидаза, представляемой NAD(P)H и глутатионом (GSH) и приводящей к окислению групп SH.
МРР+ представляет собой ингибитор комплекса I цепи переноса электронов митохондрии, провоцирующий генерацию свободных радикалов, уменьшение потенциала мембраны, облегчающий раскрытие транзиторной поры и выделение цитохрома с.
Pi вызывает транзиторную проницаемость, уменьшая концентрацию аденозиндифосфата (АДФ) матрицы, стимулируя липидное перокисление и продуцирование свободных митохондриальных радикалов.
Получение митохондрий печени крысы
Печень крысы вида Sprague-Dawley массой 240-260 г, содержавшейся натощак в бодрствующем состоянии (Charles River, Франция), извлекали, взвешивали, измельчали в 50 мл буфера для экстракции (225 ммоль маннита; 75 ммоль сахарозы; 0,2 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ); 5 ммоль ТРИС-HCl, рН 7,4 при температуре 4°С) и гомогенизировали согласно протоколу, описанному Johnson и Lardy ("Isolation of liver and kidney mitochondria", Methods Enzymol., 10, 94-96 (1967)) и Holtzmann и др. ("Effects of osmolar changes on isolated mitochondria of brain and liver", J. Neurochem., 30, 1409-1419 (1978)), с помощью стеклянного гомогенизатора (5 возвратно-поступательных движений). Гомогенат центрифугировали в течение 5 минут при ускорении 1085 g. Полученный в результате супернатант центрифугировали при ускорении 17000 g в течение 10 минут. Затем осадок обрабатывали с помощью 12,5 мл буфера для экстракции при умеренном перемешивании с помощью стеклянной мешалки, затем суспензию центрифугировали при ускорении 17000 g в течение 10 минут. Полученный осадок после центрифугирования снова суспендировали в 1 мл буфера для экстракции при температуре 4°С. Концентрацию митохондриальных протеинов (68,48±1,17 мг/мл) определяли методом Lowry ("Protein measurement with the folin phenol reagent", J. Biol. Chem., 93, 265-275 (1951)). Митохондриальную суспензию хранили во льду и использовали в течение 3 часов.
Определение набухания митохондрий печени крысы
Количественное определение набухания митохондрий осуществляли путем измерения с помощью спектрофотометра (Shimadzu UV-2401PC) светорассеяния при 540 нм. Митохондрии (конечная концентрация 0,5 мг протеинов/мл при индуцировании набухания с помощью Pi или 1 мг/мл при индуцировании набухания с помощью t-BH и МРР+) инкубировали в 3,6 мл буфера, содержащего:
- когда агентом индуцирования набухания является t-BH: 225 ммоль маннита, 75 ммоль сахарозы, 3 ммоль ГЕПЕСа, 5 ммоль сукцината и 0,5 нмоль ротенона на мг протеинов, рН 7,4, при температуре 25°С;
- когда агентом индуцирования является МРР+: 225 ммоль маннита, 75 ммоль сахарозы, 5 ммоль ГЕПЕСа, 5 ммоль/0,5 ммоль глутамата/малата, рН 7,4, при температуре 25°С;
- когда агентом индуцирования является Pi: 150 ммоль сахарозы, 65 ммоль KCl, 2,5 ммоль сукцината, 5 мкмоль ротенона и 10 ммоль ГЕПЕС-КОН, рН 7,4, при температуре 30°С.
Объем 1,8 мл соответствующей суспензии вводили в измерительную кювету спектрофотометра, а также в так называемую эталонную кювету в присутствии тестируемых соединений. Определение изменения коэффициента поглощения 
в случае двух кювет осуществляли параллельно.
Индуцирование набухания митохондрий печени крысы
Когда агентом индуцирования является t-BH, то после инкубации в течение 2 минут при температуре 25°С добавляли 70 ммоль CaCl2 и спустя 2 минуты в измерительную кювету вводили 200 мкмоль t-BH [модифицированный способ Broekemeier и Pfeiffer ("Cyclosporin A is a potent inhibitor of the inner membrane permeability transition in liver mitochondria", J. Biol. Chem., 264, 7826-7830 (1989))].
Когда агентом индуцирования является МРР+, то после инкубации в течение 5 минут при температуре 25°С в измерительную кювету вводили 1 ммоль МРР+ и 50 мкмоль Са2+, затем спустя 2 минуты - 300 мкмоль Pi [модифицированный способ Cassarino и др. ("The parkinsonian neurotoxin MPP+opens the mitochondrial permeability transition pore and releases cytochrome c in isolated mitochondria via an oxidative mechanism", Biochim. Biophys. Acta, 1453, 49-62 (1999))].
Когда агентом индуцирования является Pi, то после инкубации в течение 1 минуты при температуре 30°С в две кюветы вводили 10 мкмоль CaCl2. Спустя 5 минут вызывали набухание за счет введения только в измерительную кювету 4 ммоль дигидрофосфата калия [модифицированный способ Kowaltowski и др. ("Effect of inorganic phosphate concentration on the nature of inner mitochondrial membrane alterations mediated by Ca2+ions. A proposed model for phosphate-stimulated lipid peroxidation", J. Biol. Chem., 271, 2929-2934 (1996)) и Elimadi и др. ("Trimetazidine counteracts the hepatic injury associated with ischemia - reperfusion by preserving mitochondrial function", J. Pharmacol. Exp.Ther., 286, 23-28 (1998))].
Анализ данных
Скорость уменьшения коэффициента поглощения А540 пропорциональна скорости рекрутинга митохондрий в фазе модификации транзиторной проницаемости. Эту скорость выражали в виде ΔА540/мин/мг протеина, рассчитываемую исходя из тангенса наиболее наклонной части коэффициента поглощения в зависимости от времени (UV-2101/3101PC, программа обеспечения Optional Kinetics). Эффективность продуктов, воздействия которых исследовались два-три раза, оценивали по их способности значительным образом уменьшать скорость рекрутинга митохондрий в фазе модификации проницаемости. Сравнения осуществляли при использовании дисперсионного анализа. Величину р<0,05 рассматривали как статистически показательную.
Результаты
Соединения 1-5, указанные выше, в концентрации, равной или ниже 25 мкмоль, значительно снижали скорость рекрутинга митохондрий в фазе модификации проницаемости, индуцированной либо tBH, либо МРР+, либо Pi.
Claims (10)
1. Применение соединения общей формулы (I)
в форме рацемической смеси, энантиомера или любого сочетания этих форм, в которой
А означает радикал (А1)
в котором R5 означает атом водорода или алкил;
R6 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил;
R7 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил; и
R8 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил,
или же А означает радикал (А2)
в котором R9 и R10 означают, независимо, атом водорода или гидроксил, алкил или алкоксил;
R11 означает атом водорода или алкил; и
R12 означает атом водорода или гидроксил, алкил или алкоксил;
В означает атом водорода или алкил;
n означает целое число от 0 до 5;
R1 и R2 означают, независимо, атом водорода или алкил или циклоалкил;
R3 и R4 означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7 членный гетероцикл, включающий в целом 1-2 гетероатома, недостающие звенья которого выбирают из -CHR13-, -NR14-, -О- и -S-, причем R13 означает атом водорода, группу -ОН или алкил или алкоксил, и R14 означает атом водорода или алкил, -COR15, -COOR15 или -CONR16R17, где R15 означает алкил и R16 и R17 означают, независимо, атом водорода или алкил,
при условии, что алкил или алкоксил, если не дано других указаний, является линейным или разветвленным и включает 1-6 атомов углерода, и циклоалкил, если не дано других указаний, включает 3-7 атомов углерода, или фармацевтически приемлемой соли соединения общей формулы (I), для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из следующих заболеваний или нарушений: миопатии, амиопатии, птозы, глазная атрофия, пигментный ретинит, глухота, гепатомегалия, гепатический цитолиз, гипертрофическая кардиомиопатия, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Лея, синдром Лебера, синдром Narp, синдромы MELA, синдром Пирсона, цирроз печени и сердечная, почечная или гепатическая токсикация, вызываемая медикаментозными агентами.
2. Применение по п.1, отличающееся, тем что
А означает радикал (А1)
в котором R5 означает атом водорода или метил;
R6 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил;
R7 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил; и
R8 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил,
или же А означает радикал (А2)
в котором R9 и R10 означают, независимо, атом водорода или гидроксил, алкил или алкоксил;
R11 означает атом водорода или метил; и
R12 означает атом водорода или гидроксил, алкил или алкоксил;
В означает атом водорода, или метил, или этил;
n означает целое число от 0 до 3;
R1 и R2 означают, независимо, атом водорода или алкил;
R3 и R4 означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7 членный гетероцикл, включающий в целом 1-2 гетероатома, недостающие звенья которого выбирают из -CHR13-, -NR14-, -О- и -S-, причем R13 означает атом водорода, группу -ОН или метил или метоксигруппу, и R14 означает атом водорода или алкил, -COR15, -COOR15 или -CONR16R17, где R15 означает алкил и R16 и R17 означают, независимо, атом водорода или алкил.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что
А означает радикал (А1)
в котором R5 означает атом водорода;
R6 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил;
R7 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил; и
R8 означает атом водорода или алкил, циклоалкил, гидроксил или алкоксил,
или же А означает радикал (А2)
в котором R9 и R10 означают, независимо, атом водорода или гидроксил, алкил или алкоксил;
R11 означает атом водорода; и
R12 означает атом водорода или гидроксил, алкил или алкоксил;
В означает атом водорода или метил;
n означает целое число от 0 до 2;
один из R1 и R2 означает атом водорода, другой означает атом водорода или алкил или циклоалкил;
R3 и R4 означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-членный гетероцикл, включающий в целом 1-2 гетероатома, недостающие звенья которого выбирают из -CHR13-, -NR14-, -О- и -S-, причем R13 означает атом водорода, группу -ОН или метил и R14 означает атом водорода или алкил.
4. Применение по п.1, отличающееся тем, что
А означает радикал (А1)
в котором R5 означает атом водорода;
R6 означает атом водорода или алкил, гидроксил или алкоксил;
R7 означает атом водорода или алкил, гидроксил или алкоксил; и
R8 означает атом водорода или алкил, гидроксил или алкоксил,
или же А означает радикал (А2)
в котором R9 и R10 означают, независимо, атом водорода или гидроксил, метил, этил, метоксигруппу или этоксигруппу;
R11 означает атом водорода; и
R12 означает атом водорода или гидроксил, метил, этил, метоксигруппу или этоксигруппу;
В означает атом водорода;
n означает целое число от 0 до 1;
один из R1 и R2 означает атом водорода, другой означает атом водорода или алкил (и предпочтительно линейный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, в особенности метил или этил);
R3 и R4 означают, независимо, атом водорода или алкил, или же R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-членный гетероцикл, включающий в целом 1-2 гетероатома, недостающие звенья которого выбирают из -CHR13-, -NR14-, -О- и -S-, причем R13 означает атом водорода, группу -ОН или метил и R14 означает атом водорода или алкил.
5. Применение по п.1, отличающееся тем, что n означает 0.
6. Применение по п.1, отличающееся тем, что А означает радикал (А1).
7. Применение по п.1, отличающееся тем, что применяют одно из следующих соединений:
-4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-N-метил-2-тиазолметанамин;
-N-метил[4-(10Н-фенотиазин-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]метанамин;
-2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-4-ил}фенол;
-4-[2-(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил]-2,6-ди(трет-бутил)фенол;
-2,6-ди-трет-бутил-4-{2-[1-(метиламино)этил]-1,3-тиазол-4-ил}фенол;
или фармацевтически приемлемую соль одного из этих соединений.
8. Применение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что получаемое лекарственное средство предназначено для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из следующих заболеваний или нарушений: амиопатии, птозы, глазная атрофия, пигментный ретинит, глухота, гепатический цитолиз, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Лея, синдром Лебера, синдром Narp, синдромы MELA, синдром Пирсона, цирроз печени и сердечная, почечная или гепатическая токсикация, вызываемая медикаментозными агентами.
9. Применение по п.8, отличающееся тем, что получаемое лекарственное средство предназначено для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из следующих заболеваний или нарушений: амиопатии, птозы, глазная атрофия, пигментный ретинит, глухота, гепатический цитолиз, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Лея, синдром Лебера, синдром Narp, синдромы MELA, синдром Пирсона, цирроз печени и сердечная, почечная или гепатическая токсикация, вызываемая медикаментозными агентами.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что получаемое лекарственное средство предназначено для лечения цирроза печени.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR01/09979 | 2001-07-26 | ||
| FR0109979A FR2827772B1 (fr) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Utilisation de derives de thiazoles pour preparer un medicament destine a proteger les mitochondries |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004105653A RU2004105653A (ru) | 2005-04-10 |
| RU2297832C2 true RU2297832C2 (ru) | 2007-04-27 |
Family
ID=8865922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004105653/15A RU2297832C2 (ru) | 2001-07-26 | 2002-07-25 | Применение тиазольных производных для получения лекарственного средства, предназначенного для защиты митохондрий |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7345066B2 (ru) |
| EP (1) | EP1414447B1 (ru) |
| JP (1) | JP4491229B2 (ru) |
| KR (1) | KR20040030843A (ru) |
| CN (1) | CN1533276B (ru) |
| AT (1) | ATE333876T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002341008B8 (ru) |
| BR (1) | BR0211423A (ru) |
| CA (1) | CA2455635C (ru) |
| CY (1) | CY1106212T1 (ru) |
| DE (1) | DE60213424T2 (ru) |
| DK (1) | DK1414447T3 (ru) |
| ES (1) | ES2268099T3 (ru) |
| FR (1) | FR2827772B1 (ru) |
| HK (1) | HK1069326A1 (ru) |
| HU (2) | HU228783B1 (ru) |
| IL (2) | IL159548A0 (ru) |
| IS (1) | IS2366B (ru) |
| MX (1) | MXPA04000752A (ru) |
| NO (1) | NO334797B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ530368A (ru) |
| PL (1) | PL206706B1 (ru) |
| PT (1) | PT1414447E (ru) |
| RU (1) | RU2297832C2 (ru) |
| TW (1) | TWI309568B (ru) |
| WO (1) | WO2003009843A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7291641B2 (en) * | 1999-10-11 | 2007-11-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments |
| US7101917B2 (en) | 2003-04-14 | 2006-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Mitochrondrial permeability transition pore affinity labels and modulators |
| US7915304B2 (en) | 2006-10-24 | 2011-03-29 | Congenia S.R.L. | Phenyl substituted maleimides as medicaments for blocking degenerative tissue damages by inhibiting MPT |
| KR100970814B1 (ko) * | 2009-06-01 | 2010-07-16 | 주식회사 동아지질 | 석션 드레인 공법에 사용되는 배수재 연결구 |
| JP6958860B2 (ja) | 2017-11-07 | 2021-11-02 | 学校法人自治医科大学 | ミトコンドリアの機能障害の改善剤、及びミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状の予防又は治療薬、並びにそれらの用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4914207A (en) * | 1989-05-09 | 1990-04-03 | Pfizer Inc. | Arylthiazolylimidazoles |
| AU654507B2 (en) * | 1990-09-25 | 1994-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
| HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| FR2764889B1 (fr) * | 1997-06-20 | 2000-09-01 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6262069B1 (en) * | 1997-08-29 | 2001-07-17 | Protherics Molecular Design Limited | 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors |
| US6518292B1 (en) * | 1999-03-12 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues |
| DE60022508T2 (de) * | 1999-06-14 | 2006-06-08 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Inhibitoren von serin proteasen |
| TWI283577B (en) * | 1999-10-11 | 2007-07-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof |
| FR2800615B1 (fr) * | 1999-11-05 | 2002-05-03 | Sod Conseils Rech Applic | Produit comprenant au moins une substance inhibitrice des no synthases en association avec au moins une substance inhibitrice des phospholipases a2 |
-
2000
- 2000-07-13 HU HU0500484A patent/HU228783B1/hu unknown
-
2001
- 2001-07-26 FR FR0109979A patent/FR2827772B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-18 TW TW091116026A patent/TWI309568B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 EP EP02774830A patent/EP1414447B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 MX MXPA04000752A patent/MXPA04000752A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 HU HU0500557A patent/HU229425B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 BR BR0211423-2A patent/BR0211423A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-07-25 PT PT02774830T patent/PT1414447E/pt unknown
- 2002-07-25 KR KR10-2004-7000996A patent/KR20040030843A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-25 AT AT02774830T patent/ATE333876T1/de active
- 2002-07-25 US US10/483,823 patent/US7345066B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 CN CN028145097A patent/CN1533276B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 AU AU2002341008A patent/AU2002341008B8/en not_active Ceased
- 2002-07-25 DE DE60213424T patent/DE60213424T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 IL IL15954802A patent/IL159548A0/xx unknown
- 2002-07-25 RU RU2004105653/15A patent/RU2297832C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 CA CA2455635A patent/CA2455635C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 JP JP2003515236A patent/JP4491229B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 ES ES02774830T patent/ES2268099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 WO PCT/FR2002/002660 patent/WO2003009843A1/fr active IP Right Grant
- 2002-07-25 DK DK02774830T patent/DK1414447T3/da active
- 2002-07-25 NZ NZ530368A patent/NZ530368A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 PL PL368315A patent/PL206706B1/pl unknown
-
2003
- 2003-12-24 IL IL159548A patent/IL159548A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-09 IS IS7100A patent/IS2366B/is unknown
- 2004-01-21 NO NO20040280A patent/NO334797B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-07 HK HK05101934.2A patent/HK1069326A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-23 CY CY20061101513T patent/CY1106212T1/el unknown
-
2007
- 2007-02-20 US US11/708,526 patent/US20070185174A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-16 US US11/894,004 patent/US20080039451A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1987, с.47-48. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4842247B2 (ja) | マロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤を用いた代謝性疾患の治療法 | |
| PT2214480E (pt) | Métodos de tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (nash) utilizando produtos de cisteamina | |
| CZ282396A3 (cs) | Použití thiazolidinových derivátů k výrobě přípravku k léčení zhoršené tolerance glukosy k zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulínu | |
| US20080039451A1 (en) | Use of thiazole derivatives for preparing a medicament intended to protect the mitochondria | |
| ES2224160T3 (es) | Agente protector para organo o tejido. | |
| BR112021003997A2 (pt) | composição farmacêutica compreendendo complexos de ciclodextrina de anetol tritiona ou derivados da mesma | |
| US5686450A (en) | Use of N,N'-bis(mercaptoacetyl) hydrazine derivatives as anticataract agents | |
| EP0005058B1 (en) | Composition for regulating dopamine or norepinephrine levels in neuronal synapses | |
| AU723354B2 (en) | Glutathione reductase activity potentiator containing troglitazone | |
| WO1997041847A1 (en) | Antioxidant compounds | |
| AU2007202612A1 (en) | Use of thiazole derivatives for preparing a medicament intended to protect the mitochondria | |
| JP2665564B2 (ja) | 細胞防護剤 | |
| WO2024008788A1 (fr) | Utilisation de l'ebselen ou l'un de ses derives pour traiter des pathologies ou dysfonctionnements des mitochondries | |
| MXPA97001527A (en) | Procedure to reduce tissue damage associated with isque | |
| BRPI0901321B1 (pt) | Composição farmacêutica e seu uso |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180726 |