NO334424B1

NO334424B1 - Vannbaserte farmasøytiske formuleringer av vannoppløselige promedikamenter av propofol

Info

Publication number: NO334424B1
Application number: NO20042459A
Authority: NO
Inventors: Tracey Rogers; Jeffrey A Williamson; Christopher A Rhodes
Original assignee: Eisai Inc
Priority date: 2001-12-28
Filing date: 2004-06-14
Publication date: 2014-03-03
Also published as: EP1458355B1; MXPA04006325A; IL208697A0; JP2010235622A; RU2004119056A; ATE430571T1; ES2325918T3; ZA200404616B; WO2003057153A3; NO20042459L; KR20040080444A; WO2003057153A2; CA2470500A1; AU2002364238B2; JP2005517679A; KR20100112632A; PL205271B1; IL162692A; HK1069976A1; CA2470500C

Abstract

Det beskrives vannbaserte formuleringer av vannoppløselige promedikamenter av propofol. Formuleringene omfatter, i et vannholdig medium, en effektiv mengde av det vannoppløselige promedikamentet av propofol, og en effektiv mengde av en antioksidant. I en utførelse består formuleringen også av et tonisitetmodifiserende middel. Formuleringene er særdeles anvendelige for intravenøs injeksjon. Formuleringene er fortrinnsvis bufret til en pH egnet for minimalisering av nedbryting av promedikamentet under lagring. Det er fordelaktig at formuleringene kan prepareres uten bruk av skadelig samoppløsningsmiddel eller overflateaktive middel, og er stabile ved romtemperatur over lange tidsperioder.

Description

OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en farmasøytisk formulering.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Suksessfull tilførsel av et farmasøytisk medikament til en pasient er av kritisk viktighet i behandlingen av sykdommer. Bruken av mange kliniske medikamenter med kjente bioaktive egenskaper er begrenset av medikamentenes svært lave vannløselighet. Som et resultat av lav vannløselighet er mange medikamenter ofte formulert sammen med farmasøytiske løsningsbærestoffer, inkludert overflateaktive midler. Slike overflateaktive midler har vist seg å føre til alvorlige bivirkninger i mennesker, noe som begrenser den kliniske sikkerheten til disse medikamentene, og derfor behandlingen av flere sykdommer.

Propofol (2,6-diisopropylfenol eller DIP) er et fenolderivat av lav molekylvekt, som er mye anvendt som et hypnotiserende eller beroligende middel for intravenøs administrering i induksjon og opprettholdelse av anestesi eller en beroliget tilstand i mennesker og dyr. Iblant dets nyttige karakteristikker som et anestetisk medikament er: intravenøs administrasjon, rask påbegynnelse og avslutning av anestesi, rask klarering, og en bivirkningsprofil som gjør det å foretrekke i forhold til andre injiserbare anestesimidler, slik som barbiturater.

Anvendelse av injiserbare anestesimidler til induksjon og opprettholdelse av generell anestesi har generelt, og spesifikt for propofol, vunnet vidstrakt anerkjennelse i anestetisk behandling i løpet av de siste 15 årene. Intravenøs anestesi med propofol er blitt beskrevet å ha flere fordeler i forhold til metoder som allerede eksisterer. En slik fordel er en mer tolererbar induksjon, siden pasientene ikke trenger å være redde for masker, kvelning, eller den overveldende lukten av flyktige anestesimidler. Andre fordeler er en rask og forutsigbar bedring; en lett justerbar grad av bedøvelse ved justering av den intravenøse doseringen av propofol; færre forekomster av uheldige reaksjoner når sammenlignet med inhaleringsanestesimidler; og nedsatt dysfori, kvalme og oppkast i løpet av rekuperasjon fra anestesi (Padfield NL, Introduction, History and Development, i: Padfield NL (Ed.) Ed., Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000).

I tillegg til de beroligende og anestetiske effektene har propofol en rekke andre biologiske og medisinske anvendelser. For eksempel er det blitt rapportert å være et anti-emetikum (McCollum J.S.C. et al., Anesthesia 43 (1998) 239), et anti-epileptisk middel (Chilvers C.R., Laurie P.S., Anesthesia 45 (1990) 995), og et anti-pruritisk middel

(Borgeat et al, Anesthesiology 76 (1992) 510). Anti-emetiske og anti-pruritiske effekter er typisk observert ved subhypnotiske doseringer, med andre ord doseringer som opp-når propofol plasmakonsentrasjoner som er lavere enn de som behøves for beroligelse eller bedøvelse. Anti-epileptisk aktivitet er imidlertid observert over et bredt område av plasmakonsentrasjoner (Borgeat et al., Anesthesiology 80 (1994) 642). Det er videre blitt spekulert i at propofol, på grunn av dets antioksidantegenskaper i biologiske systemer, kan være anvendbart i behandling av betennelsestilstander, spesielt i betennelsestilstander med en respirasjonskomponent, og i behandling av nerveskade for-bundet med nervedegenerering eller traume. Slike tilstander er antatt å være assosiert med generering av reaktive oksygenformer, og er derfor mottakelige for behandling med antioksidanter (se, for eksempel US patent 6,254,853 tilhørende Hendler et al.).

Propofol er vanligvis formulert for klinisk anvendelse som en olje-i-vann-emulsjon. Formuleringen har en begrenset holdbarhet, og har vist seg å være sensitiv mot bakterie- eller soppkontaminasjon, noe som har ført til tilfeller av postkirurgisk infeksjon (Bennett S.N. et al., N. Eng. J Med 333 (1995) 147). På grunn av den tette, hvite fargen til formuleringen, kan ikke bakteriell- eller soppkontaminasjon oppdages ved visuell inspeksjon av ampullen.

I tilegg til å ha dårlig vannoppløselighet, forårsaker propofol smerte ved injeksjons-stedet, som ofte må lindres ved anvendelse av et lokalt anestetisk middel (Dolin S.J., Drugs and Pharmacology, i: N. Padfiel, Ed., Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000). På grunn av formuleringen i en lipidemulsjon, er den intra-venøse administreringen også assosiert med uønsket hypertriglyceridemia, spesielt i pasienter som rekonvaleserer fra langvarige infusjoner (Fulton B. og Sorkin E.M., Drugs 50 (1995) 636). Formuleringen som en lipidemulsjon gjør den videre vanskelig å samadministrere med andre intravenøse medikamenter. Enhver fysisk forandring av formuleringen, slik som en forandring i lipiddråpestørrelsen, kan føre til forandringer i de farmasøytiske egenskapene til medikamentet, og forårsake bivirkninger, slik som lungeembolismer.

Det har videre blitt rapportert at anvendelse av propofol i induksjon av anestesi er assosiert med et betydelig antall tilfeller av apnea, som tilsynelatende er avhengig av dosering, injeksjonsrate, og premedisinering (Reves, J.G., Glass, P.S.A., Lubarsky D.A., Non- barbiturate Intravenous Anesthetics. i R.D. Miller et al., Eds, Anesthesia. 5. utgave. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000). Respirasjonskonsekvenser av administrering av anestetiske induksjonsdoseringer av propofol, inkludert en reduksjon i respirasjonsvolum og apnø, forekommer i opptil 83 % av pasientene (Bryson et al., Drugs 50 (1995) 520). Induksjonsdoseringer av propofol er også kjent for å ha en markert hypotensiv effekt, som er dose- og plasmakonsentrasjonsavhengig (Reves et al., supra). Hypotoni assosiert med toppunkt plasmanivået etter en rask bolus injeksjon av propofol krever iblant bruk av kontrollerte infusjonspumper, eller oppdeling av induksjonsbolusdosen til flere mindre inkrementene doser. Videre fører det korte tidsrommet av ubevissthet påført ved bolusinduksjonsdoser til at propofol er egnet bare for kortvarige medisinske prosedyrer. På grunn av årsakene ovenfor, må propofol for induksjon og/eller opprettholdelse av anestesi normalt administreres ved en sykehus-innleggelse under overvåking av en anestesiolog, og er ofte ansett som upassende for anvendelse av ikke-anestesiologer i en ambulanse eller på en ikke-innlagt pasient.

I tillegg til bruk i induksjon og opprettholdelse av anestesi, har propofol blitt anvendt med suksess som et beroligende tileggsmiddel for lokal eller regional anestesi i pasienter ved bevissthet. Dets sedative egenskaper er også blitt utnyttet i diagnostiske prosedyrer som har en urovekkende effekt på bevisste pasienter, slik som koloskopi eller avbildingsprosedyrer. Propofol har også blitt anvendt som et beroligende middel i barn som undergår diagnostiske avbildingsprosedyrer eller stråleterapi. En nylig utvikling er pasientkontrollert bedøvelse med propofol. Denne teknikken er foretrukket av pasientene, og er like effektiv som anestesiologadministrert bedøvelse.

Sammenlignet med det mye anvendte sedativet midazolam eller andre slike midler, gir propofol tilsvarende eller bedre beroligende effekter når kvaliteten på bedøvelsen og/eller tidsrommet pasientene befant seg ved et adekvat nivå av bedøvelse ble målt (se Fulton B. og Sorkin E.M., Drugs 50 (1995) 636). Raskere bedring samt lignende eller mindre minnetap assosiert med propofol gjør det til et attraktivt alternativ i forhold til andre sedativer, særlig for pasienter som bare trenger korttidsbedøvelse. Men på grunn av potensialet for hyperlipidemi assosiert med de nåværende propofol-formuleringene, og utviklingen av toleranse mot dets bedøvende effekter, er anvendbarheten av propofol for pasienter som trenger en langtidsbedøvelse ikke så veletablert. På grunn av alle årsakene gitt ovenfor, eksisterer det et klinisk behov for vannløselige, stabile formuleringer av sikre, injiserbare, eller infusjonsbare bedøvelsesmiddel eller hypnotiske middel.

Utviklingen av vannløselige og stabile promedikamenter av propofol, som er beskrevet i US patent 6.204.257 tilhørende Stella et al., har gjort det mulig å adressere disse til nå ikke-fylte behov, og å utforske de farmasøytiske fordelene ved et vannløselig propofol-promedikament i induksjonen og opprettholdelsen av beroligelse og anestesi i pasienter. Promedikamentene i den foreliggende oppfinnelse er forskjellige fra propofol i at 1-hydroksygruppen av propofol er utskiftet med en fosfonooksymetyletergruppe:

Det er ikke ønskelig å bli bundet av en spesifikk teori, men promedikamentet er antatt å undergå hydrolyse av endotele celleoverflate alkaliske fosfataser for frigjørelse av propofol.

Den nåværende formuleringen av propofol er en olje-i-vann-emulsjon. For eksempel, US patent 6.177.477 tilhørende George et al. beskriver en steril, farmasøytisk sam-mensetning av propofol for parenteral administrering som omfatter en olje-i-vann-emulsjon hvori propofol er oppløst i et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel, og er emulsifisert med vann inneholdende trometamin som et konserveringsmiddel. Konser-veringsmidlet er antatt å foreligge i en mengde tilstrekkelig for forebyggelse av enhver betydelig vekst av mikroorganismer i minst 24 timer, i tilfeller av ytre kontaminering. Fordi propofol er formulert som en emulsjon, er det vanskelig og diskutabelt å tilsette andre medikamenter til formuleringen, fordi fysiske forandringer i formuleringen, slik som en forstørrelse av oljedråpestørrelsen, kan lede til lungeembolismer eller andre komplikasjoner.

Det ville være hensiktsmessig å utvikle en romtemperaturstabil, vannbasert formulering for vannløselige promedikamenter av propofol, særlig en formulering som ikke trenger potensielt toksiske samløsningsmiddler, eller bruk av overflateaktive middel.

KORT SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk formulering, kjennetegnet ved at den omfatter i et vanndig medium:

(i) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse representert ved formelen

hvori hver Z er uavhengig valgt fra gruppen omfattende hydrogen, alkalimetallion og amin, og

(ii) en effektiv mengde av en antioksidant.

I en foretrukket utførelse er antioksidanten valgt fra gruppen omfattende monotioglyserol, glutation, sitronsyre, askorbinsyre, natriummetabisulfitt, natriumsulfitt, og

EDTA.

I en foretrukket utførelse er konsentrasjonen av antioksidanten i området fra 0,1 til 1%

(vekt/volum).

I en foretrukket utførelse omfatter formuleringen et ytterligere tonisitetmodifiserende middel.

I en utførelse er det tonisitetmodifiserende middel valgt fra gruppen omfattende natriumklorid, glyserin, borsyre, kalsiumklorid, dekstrose og kaliumklorid.

I en utførelse er konsentrasjonen av tonisitetsmodifiseringsmidlet i området fra 0,1 til 1% (vekt/volum).

I en utførelse omfatter formuleringen en buffer.

I en utførelse er bufferen 2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol.

I en utførelse omfatter den farmasøytiske formulering, i et vannholdig medium:

(i) en terapeutisk effektiv mengde av O-fosfonooksymetylpropofol; (ii) fra 0,1 til 1 % (vekt/volum) av en antioksidant valgt fra gruppen omfattende monotioglyserol, glutation, sitronsyre, askorbinsyre, natriummetabisulfitt, natriumsulfitt, og EDTA; og (iii) fra 0,1 til 1 % (vekt/volum) av et tonisitetmodifiserende middel valgt fra gruppen omfattende natriumklorid, glyserin, borsyre, kalsiumklorid, dekstrose, og kaliumklorid.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

(i) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse representert ved formelen

(ii) en effektiv mengde av en antioksidant.

De vannbaserte formuleringene kan også inneholde andre komponenter, slik som et tonisitets modifiseringsmiddel og/eller en buffer.

Metodene for syntese av derivatene av formel I er beskrevet i US patent 6,204,257 B1. Et representativt eksempel på en forbindelse ifølge formel I er O-fosfonooksymetylpropofol, hvis struktur er illustrert nedenfor:

Den relative mengden av promedikament i formuleringen kan variere over et vidt spektrum avhengig av en rekke forskjellige faktorer inkluderende, men ikke begrenset til, identiteten av promedikamentet, bioaktiviteten til mormedikamentet for den særskilte sykdom som behandles, og den tiltenkte metoden for administrering. Den relative mengden av promedikament i formuleringen er vanligvis i området fra ca. 0,5 til 20 %

(vekt/volum), mer vanligvis fra ca. 1 til ca. 10 %.

Ethvert farmasøytisk akseptabelt vannholdig medium, slik som vann av tilstrekkelig høy renhet, kan anvendes i formuleringene av den foreliggende oppfinnelse.

Antioksidanten forebygger eller reduserer oksidativ degenerering av promedikamentet til lite vannløselige forbindelser. Promedikamentet er antatt å bli omdannet til DIP ved vannløselig hydrolyse eller ved enzymatiske prosesser i blodet. DIP er videre omdannet til de beslektede forbindelsene quinon og hydroquinon ved en oksidativ prosess. Alle tre av DIP, quinon og hydroquinon er ikke særlig vannoppløselige. Det er ønskelig å minimalisere dannelsen eller tilstedeværelsen av ikke særlig vannoppløselige forbindelser i den vannbasert formuleringen, fordi selv ved lave konsentrasjoner gir disse forbindelsene en gul farge til oppløsningen. Over tid blir oppløsningen uklar og tilslutt vil partikler bli formet.

Antioksidanten bør foreligge i minst én minimumsmengde som gir reduksjon av oksidativ degradering av det vannløselige promedikamentet. Der er ikke vurdert noen spesiell maksimumskonsentrasjon. Konsentrasjonen av antioksidanten i den vann-holdige formuleringen er ofte i området fra ca. 0,1 til ca. 1 % (vekt/volum). I løpet av fremstillingen kan oppløsningen bli gjennomboblet med nitrogen for å redusere nivået av oppløst oksygen som foreligger i formuleringen, noe som også gir beskyttelse mot oksidativ nedbryting.

Et mangfold av antioksidanter kan bli brukt i formuleringene i følge den foreliggende oppfinnelse. Den særskilte antioksidanten anvendt kan bli passende valgt i overens-stemmelse med slike faktorer som det særskilte promedikament(ene) tilstedeværende i formuleringen. Ikke-begrensede eksempler på antioksidanter inkluderer monotioglyserol, glutation, sitronsyre, askorbinsyre, natriummetabisulfitt og natriumsulfitt. EDTA, en metallchelator, beskytter mot katalytisk oksidering av fenoler.

Fordi foretrukne formuleringer er tiltenkt parenteral administrering, er det foretrukket å lage oppløsninger slik at tonisiteten, dvs. osmolaliteten, er hovedsakelig den samme som for normale fysiologiske væsker, for å forebygge hevelse etter administrering eller rask absorpsjon av komposisjonen på grunn av differensielle ionkonsentrasjoner mellom komposisjonen og fysiologiske væsker. Dersom det trengs, er et tonisitetmodifiserende middel foreliggende i en passende mengde, som kan bestemmes av personer med kunnskap på feltet ved hjelp av ikke mer enn rutineeksperimentering. Når anvendt, er mengden av tonisitetmodifiserende middel brukt vanligvis i området fra ca. 0,1 til ca. 1 % (vekt/volum). Det bestemte tonisitetmodifiserende middelet anvendt er ikke kritisk til utførelsen av den foreliggende oppfinnelsen. Ikke-begrensende eksempler på egnede tonisitetmodifiserende midler inkluderer natriumklorid, glyserin, borsyre, kalsiumklorid, dekstrose, og kaliumklorid.

pH-verdien til formuleringen er fortrinnsvis opprettholdt for å tilveiebringe langtids-stabilitet til formuleringen ved romtemperatur. I de fleste tilfeller vil en passende pH være i området fra ca. 7 til ca. 10, og er foretrukket å være minst ca. 8,5. Oppløsningen kan bli bufret ved bruk av en standard buffer som er effektiv i pH-området 7 til 10, for eksempel karbonat, fosfat, borat, eller glysin. En foretrukket buffer er trometamin (2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol), vanligvis referert til som TRIS. Mengden av buffer som trengs for dette formålet varierer vanligvis fra ca. 10 til ca. 25 mmol.

Andre komponenter kan foreligge i formuleringen. For eksempel, i tilfellet av en multi-dose ampulle, kan et konserveringsmiddel bli inkludert, for eksempel benzylalkohol. Formuleringen kan også inneholde samløsningsmidler som polyetylenglykol (PEG 200, PEG 400), propylenglykol, og/eller etanol. Konsentrasjonene av samløsningsmidlene kan variere over et vidt spektrum, for det meste fra 0 til ca. 20 %.

Formuleringene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan administreres via enhver passende administrasjonsvei. Formuleringer for intravenøs injeksjon kan pakkes i for eksempel en liten glassflaske, en på forhånd fylt sprøyte, eller en ampulle. Formuleringene kan bli administrert med standard intravenøse fortynnende oppløs-ninger, for eksempel D5W, normalt fysiologisk saltvann, eller Lactated Ringer's oppløsning.

Egnede doseringer kan bli fastslått avhengig av slike faktorer som identiteten av promedikamentet og typen sykdom som blir behandlet. Doseringene kan være for eksempel i området av ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt, eller ca. 5-500 mg/ml. Det vil være innlysende for personer med kunnskaper på feltet at mange faktorer som modifiserer funksjonen til medikamentet vil bli tatt hensyn til i bestemmelsen av doseringen, inkludert alder, kjønn, diett og den fysiske tilstanden til pasienten.

For administrering av propofol promedikamentet, vil en anestesiolog med kunnskaper på feltet anestesiologi være i stand til å fastslå uten urimelig eksperimentering, en passelig behandlingsprotokoll for administrering av en formulering i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen. Doseringen, måten og planen for administrering er ikke særdeles begrenset, og vil variere med den partikulære indikasjonen. Formuleringen kan administreres parenteralt. Dosering kan være for eksempel i området fra 0,5 til 100 mg/kg, administrert ifølge prosedyrer for induksjon av generell anestesi eller opprettholdelse av generell anestesi. Alternativt kan formuleringen bli administrert ved parenteral infusjon, og doseringen kan være for eksempel i området fra 2 ug/kg/minutt til 800 ug/kg/minutt, administrert ifølge prosedyrene for opprettholdelse av generell anestesi, innledning og opprettholdelse av MAC-bedøvelse, eller innledning og opprettholdelse av ICU-bedøvelse.

EKSEMPLER

De følgende eksempler er angitt for å illustrere den foreliggende oppfinnelsen og er ikke tiltenkt å begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelsen beskrevet i dette dokumentet.

EKSEMPEL 1

Dette eksempelet illustrerer preparering av en 2 % oppløsning av O-fosfonooksymetylpropofol, et vannløselig promedikament av propofol. Den vannbaserte formuleringen har sammensetningen som vist i tabell 1 nedenfor.

Natriumklorid (28 g) ble tilsatt 71 vann og omrørt til det var oppløst. Følgende ble TRIS (2-amino-hydroksymetyl-1,3-propandiol) (20 mmol) tilsatt ved omrøring. Oppløsningen ble så gjennomboblet med nitrogengass. Monotioglyserol (35 g) ble så tilsatt ved omrøring. O-fosfonooksymetylpropofol (140 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt til den var oppløst. Oppløsningen ble filtrert og tømt på små glassflasker.

EKSEMPEL 2

Dette eksempelet illustrerer fremstilling av en 4 % oppløsning av O-fosfonooksymetylpropofol. Den vannbaserte formuleringen har sammensetningen som vist i tabell 2 nedenfor.

TRIS (20 mmol) ble tilsatt 71 vann ved omrøring. Oppløsningen ble så gjennomboblet med nitrogengass. Monotioglyserol (17,5 g) ble så tilsatt ved omrøring. O-fosfonooksymetylpropofol (280 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt til den var oppløst. Oppløsningen ble filtrert og tømt på små glassflasker.

EKSEMPEL 3

Dette eksempelet illustrerer preparering av en 2 % oppløsning av O-fosfonooksymetylpropofol som har sammensetningen ifølge tabell 3 nedenfor.

Natriumklorid (28 g) ble tilsatt 71 vann og omrørt til oppløsning. Deretter ble karbonat-buffer (20 mmol) tilsatt ved omrøring. Oppløsningen ble så gjennomboblet med nitrogengass. Monotioglyserol (35 g) ble så tilsatt ved omrøring. O-fosfonooksymetylpropofol (140 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt til den var oppløst. Løsningen ble filtrert og tømt på små glassflasker.

EKSEMPEL 4

Dette eksempelet illustrerer fremstilling av en ikke-bufret 2 % oppløsning av O-fosfonooksymetylpropofol som har sammensetningen som fremlagt i tabell 4 nedenfor.

Natriumklorid (28 g) ble tilsatt 71 vann og omrørt til det var oppløst. Oppløsningen ble så gjennomboblet med nitrogengass. Monotioglyserol (35 g) ble deretter tilsatt ved omrøring. O-fosfonooksymetylpropofol (140 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt til den var oppløst. Oppløsningen ble filtrert og tømt på små glassflasker.

EKSEMPEL 5

Dette eksempelet illustrerer at en 2 % oppløsning av O-fosfonooksymetylpropofol kan fremstilles ved bruk av 0,1 % natriumsulfitt som en antioksidant. Den vannbaserte formuleringen har sammensetningen som fremsatt i tabell 5 nedfor.

Natriumklorid (28 g) ble tilsatt 71 vann og omrørt til det var oppløst. Deretter ble TRIS (2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol) (20 mmol) tilsatt ved omrøring. Oppløs-ningen ble så gjennomboblet med nitrogengass. Natriumsulfitt (7 g) ble så tilsatt ved omrøring. O-fosfonooksymetylpropofol (140 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt til den var oppløst. Oppløsningen ble filtrert og tømt på små glassflasker.

Claims

1. Farmasøytisk formulering,karakterisert vedat den omfatter i et vanndig medium: (i) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse representert ved formelen

hvori hver Z er uavhengig valgt fra gruppen omfattende hydrogen, alkalimetallion og amin, og (ii) en effektiv mengde av en antioksidant.

2. Formulering i samsvar med krav 1,karakterisert vedat antioksidanten er valgt fra gruppen omfattende monotioglyserol, glutation, sitronsyre, askorbinsyre, natriummetabisulfitt, natriumsulfitt, og EDTA.

3. Formulering i samsvar med krav 2,karakterisert vedat konsentrasjonen av antioksidanten er i området fra 0,1 til 1% (vekt/volum).

4. Formulering i samsvar med krav 1,karakterisert vedat den ytterligere omfatter et tonisitetmodifiserende middel.

5. Formulering i samsvar med krav 4,karakterisert vedat det tonisitetmodifiserende middelet er valgt fra gruppen omfattende natriumklorid, glyserin, borsyre, kalsiumklorid, dekstrose og kaliumklorid.

6. Formulering i samsvar med krav 5,karakterisert vedat konsentrasjonen av tonisitetsmodifiseringsmidlet er i området fra 0,1 til 1% (vekt/volum).

7. Formulering i samsvar med krav 1,karakterisert vedat den ytterligere omfatter en buffer.

8. Formulering i samsvar med krav 7,karakterisert vedat bufferen er 2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol.

9. Farmasøytisk formulering i samsvar med krav 1,karakterisertved at den omfatter i et vannholdig medium: (i) en terapeutisk effektiv mengde av O-fosfonooksymetylpropofol; (ii) fra 0,1 til 1 % (vekt/volum) av en antioksidant valgt fra gruppen omfattende monotioglyserol, glutation, sitronsyre, askorbinsyre, natriummetabisulfitt, natriumsulfitt, og EDTA; og (iii) fra 0,1 til 1 % (vekt/volum) av et tonisitetmodifiserende middel valgt fra gruppen omfattende natriumklorid, glyserin, borsyre, kalsiumklorid, dekstrose, og kaliumklorid.