KR20090083322A - 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

프로포폴(propofol)(2,6-디이소프로필페놀(2,6-diisopropylphenol))을 함유하는 신규한 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법이 제공된다. 프로포폴을 함유하는 신규한 주사제용 조성물은 1 내지 2 %중량/용적(% w/v) 농도의 프로포폴, 6 내지 15 %중량/용적 농도의 폴록사머 188, 0.2 내지 1 %중량/용적 농도의 마크로골 15 히드록시스테아레이트 및 0.0001% 내지 0.001% 중량/용적 농도의 에데테이트를 포함한다.

프로포폴, 플록사머 188, 마크로골 15 히드록시스테아레이트, 멸균주사제

Description

프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법{Composition for injection including propofol and method of preparing the same}

본 발명은 프로포폴을 함유하는 신규한 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 프로포폴을 함유하는 신규한 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

프로포폴(propofol, 2,6-디이소프로필페놀)은 전신 마취제로 투여 후 체내 분포 및 대사가 매우 빠른 약물이다. 빠른 대사 속도로 인해 체내에 거의 축적되지 않으므로 단시간의 마취 뿐 아니라 장시간의 마취가 필요한 경우에도 적합하다. 뿐만 아니라, 마취 유지시 마취 깊이의 조절이 용이하고 마취로부터의 회복도 빠르고 회복시에는 의식이 명료하며 오심, 구토 등의 부작용이 거의 나타나지 않는다.

프로포폴을 함유하는 주사제용 조성물은 계면활성화제로 크레모포어 이엘(Cremophor EL)을 사용한 경우 아나필락토이드 반응(anaphylactoid reactions)이 나타난다. 뿐만 아니라, 마이크로에멀젼의 가용화제로 대두유, 계란 레시틴 등의 지질 성분을 사용하는 경우, 이러한 지질 성분으로 인해 장시간의 수술에 있어 다 량 사용시 고지혈증, 혈전증 등의 부작용이 유발될 수 있다. 또한 지질 성분은 미생물의 증식을 유발하므로 제제 취급시 세심한 주의를 필요로 한다.

이런 수중유 에멀젼의 단점을 극복하고자 친수성 계면활성제를 이용하여 프로포폴을 수상에 가용화시킨 제제들을 개발하고자 노력해 왔다. 특히, 다량 투여에도 안전하고 투명성을 유지하는 제제학적으로 안정할 뿐만 아니라, 미생물의 번식 억제를 위하여 고압 증기 멸균도 가능한 주사제용 조성물이 요청되고 있다.

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 다량 투여에도 안전하고, 보존 기간 동안 온도 변화에 상관없이 투명성이 유지되며, 고압 증기 멸균이 가능한 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물을 제공하고자 하는 것이다.

본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 이러한 주사제용 조성물을 제조하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.

본 발명의 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명은 프로포폴을 함유하는 신규한 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 1 내지 2 %중량/용적(% w/v) 농도의 프로포폴, 6 내지 15 %중량/용적 농도의 폴록사머 188, 0.2 내지 1 %중량/용적 농도의 마크로골 15 히드록시스테아레이트 및 0.0001% 내지 0.001% 중량/용적 농도의 에데테이트를 포함한다.

상기 다른 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물 제조 방법은 정제수에 6 내지 15 %중량/용적 농도의 폴록사머 188를 용해시키고, 1 내지 2 %중량/용적(% w/v) 농도의 프로포폴 첨가한 후 교반시키고, 실온에서 0.2 내지 1 %중량/용적 농도의 마크로골 15 히드록시스테아레이트 및 0.0001% 내지 0.001% 중량/용적 농도의 에데테이트를 포함하도록 마크로골 15 히드록시스테아레이트 및 에데테이트를 첨가시키고, pH 조절제를 가하여 pH를 약 6.0 내지 8.5가 되도록 조절하는 것을 포함한다.

기타 실시예의 구체적인 사항들은 상세한 설명에 포함되어 있다.

본 발명의 실시예에 따른 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물은 다량 투여에도 안전하고, 보존 기간 동안 투명성이 유지되며, 열역학적으로 안정하여 고압 증기 멸균이 가능하다. 뿐만 아니라, 수액에 혼합하여 사용하거나 고온 및 저온의 보관 조건에서도 투명도와 입자 크기의 변화가 없다. 기타, 본 발명의 더욱 구체적인 효과들은 발명의 상세한 설명에 포함되어 있다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

따라서, 몇몇 실시예에서 잘 알려진 기술들은 본 발명이 모호하게 해석되는 것을 피하기 위하여 구체적으로 설명되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 포함한다(comprises) 및/또는 포함하는(comprising)은 언급된 구성요소, 단계 이외의 하나 이상의 다른 구성요소, 단계의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 의미로 사용한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 1 내지 2 %중량/용적(% w/v) 농도의 프로포폴, 6 내지 15 %중량/용적 농도의 폴록사머 188, 0.2 내지 1 %중량/용적 농도의 마크로골 15 히드록시스테아레이트, 0.0001% 내지 0.001% 중량/용적 농도의 에데테이트, 글리세린, 나트륨 아스코르베이트 및 수산화나트륨을 포함한다.

마이크로에멀젼은 유제의 일종이나 유제와 달리 투명하며, 크기가 100nm 이하의 미세한 입자들로 이루어진 열역학적으로 안정한 제형일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 100nm 이하의 입자 크기를 가지는 투명한 마이크로에멀젼으로, 후술하겠지만, 무균 여과 뿐 아니라 고압 증기 멸균이 가능하다. 투명한 마이크로에멀젼이기 때문에 육안으로 이물질의 여부를 확인할 수 있으며, 제제화가 간편해지고 이물질의 오염과 같은 위험성을 미연에 방지할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 1 내지 2 %중량/용적(% w/v) 농도의 프로포폴을 포함한다.

프로포폴(propofol, 2,6-디이소프로필페놀)은 전신마취의 유도, 전신마취의 유지, 인공호흡중인 중환자의 진정 등의 용법으로 사용된다. 프로포폴은 전신마취 유도시에는 1.5 내지 2.5 mg/kg, 임상적 마취 유지 혈중 농도는 2-10 μg/ml 이며 실제 투여량은 4-12mg/hr/kg 일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 1일 1 L와 같은 다량 투여시에도 안전하다.

프로포폴을 함유하는 주사제용 조성물은, 가역적 산화반응으로 인해 제제학적으로 불안정할 수 있다. 프로포폴은 무색의 모노머 형태로 존재하지만 산화 반응에 의하여 다이머 형태로 변형되어 황색의 프로포폴 다이머 퀴논을 형성하게 된다(Free radical and drug oxidation prodructs in an intensive care unit sedative: Propofol with sulfite. Max T. Baker, Marc S. Gregerson, Sean M. Martin, Garry R. Buettner. Crit Care Med　 2003, Vol. 31, No. 3, 787-792). 이런 변색 현상은 가역적이며 에너지 상태에 따라서도 발생한다. 구체적으로 에너지가 높은 상태, 즉 빛을 가하여 주면 무색 투명하지만 에너지가 낮은 상태, 즉 암소에서는 황변하게 되며 이는 가역적 반응이다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 0.0001% 내지 0.001% 중량/용적 농도의 에데테이트를 포함하여, 프로포폴의 가역적 산화 반응으로 인한 제제학적 불안정성을 극복할 수 있다. 에데테이트는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 유도체를 의미하며, 예를 들어 2 나트륨 유도체는 이나트륨 에데테이트로 알려져있다. 에데테이트는 사용 농도에 따라 미생물 증식 억제 효과를 나타내기도 하지만, 본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물에 사용되는 에데테이트의 농도 범위에서는 미생물 증식 억제 효과가 나타나지 않는다. 본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물의 경우 미생물 증식 억제 효과를 나타내지 않는 범위 내에 서, 프로포폴의 가역적 산화 반응으로 인한 제제의 불안정성을 극복하기 위해서 에데테이트를 사용할 수 있다. 일반적으로 에데테이트는 킬레이트화제(chelating agent)로서 용액상에 킬레이팅을 통해 미량의 금속으로 인한 반응을 억제할 뿐만 아니라 용액의 유리 이온을 제거하여 이온에 의한 산화반응을 억제할 수 있다. 그 결과 0.0001% 내지 0.001 % 중량/용적 농도, 보다 구체적으로는 0.0001 내지 0.0008% 중량/용적 농도의 에데테이트는 프로포폴을 포함하는 조성물의 황변을 막고, 무색 투명한 제제를 유지하도록 도와준다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 계면활성화제로 6 내지 15 %중량/용적 농도의 플록사머 188를 포함한다. 플록사머는 일반적으로 비독성 폴리머 계면활성제이며 폴리(a-옥시에틸렌-b-옥시프로필렌-a-옥시에틸렌)트리블록 코폴리리머(a-oxyethylene-b-oxypropylene-a-oxyethylene triblock copolymers)이다. 그들의 수-용해성은 일반적으로 좋지만, 개개의 폴록사머의 특성은 실질적으로 다양하다. 다양한 플록사머의 약제학적 적합성은 잘 정립되어 있으며, 특히 P407과 P188이 비경구 투여용으로 승인되었다. 이 중 플록사머 188은 정맥 주사용으로 사용되고 있으며 임상 실험 결과 1일 2960mg/kg의 용량까지 사용하여도 부작용이 없다고 보고되는 바(Safety of purified poloxamer 188 in sickle cell disease: Phase I study of a non-ionic surfactant in the management of acute chest syndrome. Samir K. Ballas, Beatrice Files, Lori Luchtman-Jones, Lennette Benjamin, Paul Swerdlow. Hemoglobin 2004, Vol. 28, No. 3, 85-102), 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물을 다량으로 사용하는 경우에도 안전할 수 있다. 1일 2960 mg/kg의 용량까지 사용한다고 가정하였을 때 임상적으로 허용되는 플록사머 188의 농도는 15% 중량/용적 농도일 수 있다. 플록사머는 친수성인 폴리옥시에틸렌과 소수성인 폴리옥시프로필렌으로 구성된 블록 코폴리머로 소수성 부분이 내부에 봉입되고 수용성 부분이 외부의 물과 수화되어 미셀을 형성하게 된다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 바람직하게 10 이상 내지 15 % 중량/용적 농도 이하의 플록사머 188을 포함할 수 있다. 플록사머 188의 6% 중량/용적 농도에서도 프로포폴을 용해시킬 수 있으나, 임상 사용시 수액이나 다른 주사제와 혼합하여 사용하게 될 때에도 상안정성을 유지하려는 농도는 10% 초과 중량/용적 농도, 예를 들어 10.1% 중량/용적 농도일 수 있다. 15% 중량/용적 농도 이하의 플록사머 188은 임상 사용시 안전하다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 0.2 내지 1 % 중량/용적 농도, 구체적으로는 0.7 내지 1 % 중량/용적 농도의 마크로골 15 히드록시스테아레이트(솔루톨 HS 15^T, 독일 BASF사)를 포함한다. 마크로골 15 히드록시스테아레이트도 고용량에서는 세포 독성 등의 부작용을 유발하지만 저용량에서는 부작용이 보고되어 있지 않으므로 (LD50 rat, iv = 1.2g/kg) 보조 가용화제로 사용할 수 있다. 0.2 내지 1 %중량/용적 농도의 마크로골 15 히드록시스테아레이트는 본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물의 상안정성 확보를 위해 사용될 수 있다. 0.1 %의 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 포함하는 주사제용 조성물에서는 수액 희석시 혼탁현상이 발생할 수 있기 때문이다. 플록사머 188만을 가용화제로 사용한 경우, 저 온의 상태에서 입자의 크기가 증가하고 재혼탁이 발생될 수 있으나, 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 보조 가용화제로 사용하여 플록사머 188과 함께 사용함으로써, 온도 변화에 대한 제제학적 안정성을 확보할 수 있다. 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 1% 중량/용적 농도를 초과하여 고용량으로 사용하는 경우, 안정성이 문제되며, 고압증기멸균과정에서 백탁 현상이 일어날 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 0.2 내지 1 %중량/용적 농도의 마크로골 15 히드록시스테아레이트와 6 내지 15 %중량/용적 농도의 폴록사머 188을 포함하며, 고압 증기 멸균이 가능하다. 무균 작업 또는 필터를 통한 무균 여과는 제조 과정 중 오염 확률이 높고 그 제조 과정이 까다로울 뿐 아니라 비용이 많이 소모된다. 따라서 주사제용 조성물을 고압 증기 멸균을 통해 무균 제조하는 것이 선호될 수 있는데, 열역학적으로 안정해야만 고압 증기 멸균을 통해서도 상이 깨어지지 않고 재혼탁될 염려가 없다. 본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 고압 증기 멸균에도 입자의 크기나 투명성에 영향을 받지 않을 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 항산화제를 포함할 수 있다. 항산화제로는 예를 들어, 나트륨 아스코르베이트, 아스코르빈산, 설파이트 화합물, 시스테인, 프로필 갈레이트, 티오디프로피온산, 모노티오글리세롤 등일 수 있다. 구체적으로, 나트륨 아스코르베이트를 항산화제로 사용하는 경우 프로포폴의 산화 반응을 억제하여 고압증기멸균 후에도 고압 증기 멸균 전과 동일한 성상을 유지할 수 있다. 나트륨 아스코르베이트는 0.005% 내지 4.8%에서 사용될 수 있으며, 보다 구체적으로는 0.005% 내지 0.1 %의 중량/용적 농도에서 사용될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 생리학적으로 중성 pH, 통상 6.0 내지 8.5가 되도록, 필요에 따라 수산화나트륨과 같은 pH 조절제를 사용하여 적절하게 배합할 수 있다. pH 조절제는 예를 들어, 수산화 나트륨, 시트르산, 아세트산, 인산, 글루콘산, 아스코르빈산, 숙신산 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 적절한 삼투성 개질제를 사용하여 혈액과 등장이 되도록 제조할 수 있다. 삼투성 개질제는 예를 들어, 글리세린, 트레할로스, 포도당, 과당, 솔비톨, 만니톨 등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물은 다른 약물과의 혼합시 입자의 크기, 성상 등의 물리적 변화가 없으므로, 임상 사용시 다른 수액이나 약물과 혼합되어 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 온도 변화에서도 안정성을 유지할 수 있어서, 유통과정에서 발생할 수 있는 온도 변화 범위에서의 입자 크기, 성상 등의 변화가 없다.

이하, 상기 주사제용 조성물의 제조 방법을 설명한다. 설명시 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진자에게 널리 알려진 공정에 따라 형성될 수 있는 공정에 대해서는 본 발명이 모호하게 해석되는 것을 피하기 위하여 개략적으로 설명한다. 또한 설명의 중복을 피하기 위하여 각각의 구성 요소에 대한 설명은 이하에서는 생략하거나 간략하게 하기로 한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물의 제조 방법은 정제수에 6 내 지 15 %중량/용적 농도의 폴록사머 188를 용해시키고, 1 내지 2 %중량/용적(% w/v) 농도의 프로포폴 첨가한 후 교반 시키고, 실온에서 0.2 내지 1 %중량/용적 농도의 마크로골 15 히드록시스테아레이트 및 0.0001% 내지 0.001% 중량/용적 농도의 에데테이트를 포함하도록 마크로골 15 히드록시스테아레이트 및 에데테이트를 첨가시키고, pH 조절제를 가하여 pH를 약 6.0 내지 8.5가 되도록 조절하는 것을 포함한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 따른 주사제용 조성물은 투명한 마이크로에멀션 형태이다.

구체적으로, 정제수에 6 내지 15 %중량/용적 농도의 폴록사머 188를 용해시키고, 약 60 내지 70 ℃에서 1 내지 2 %중량/용적(% w/v) 농도의 프로포폴 첨가한 후 교반 시키고, 실온에서 0.2 내지 1 %중량/용적 농도의 마크로골 15 히드록시스테아레이트 및 0.0001% 내지 0.001% 중량/용적 농도의 에데테이트를 포함하도록 마크로골 15 히드록시스테아레이트 및 에데테이트를 첨가시킬 수 있다. 실온에서 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 첨가하는 이유는 고온에서 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 첨가할 때 백탁 현상이 유발되기 때문이다. pH 조절제를 가하여 pH를 약 8로 조절한 후, 용액을 여과하고 고압 증기 멸균할 수 있다. 고압 증기 멸균 후에는 pH가 대략 1 정도 떨어질 수 있기 때문이다. 그 결과, 고압 증기 멸균 후 최종 pH는 약 7로 조절할 수 있다. 고압 증기 멸균 후에도 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물은 투명한 성상을 그대로 유지할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물의 제조 방법은 pH 조절제를 가 하여 pH를 약 6.0 내지 8.5가 되도록 조절하기 전에, 항산화제를 첨가하는 것을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물의 제조 방법은 pH 조절제를 가하여 pH를 약 6.0 내지 8.5가 되도록 조절하기 전에, 삼투성 개질제를 첨가하는 것을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물의 제조 방법은 플록사머 188은 10 이상 내지 15 % 이하의 중량/용적 농도일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물의 제조 방법은 마크로골 15 히드록시스테아레이트는 0.5 내지 0. 7% 중량/용적 농도일 수 있다.

본 발명에 관한 보다 상세한 내용은 다음의 구체적인 실험예들을 통하여 설명하며, 여기에 기재되지 않은 내용은 이 기술 분야에서 숙련된 자이면 충분히 기술적으로 유추할 수 있는 것이므로 설명을 생략한다.

실시예

<실시예 1>

프로포폴 주사제용 마이크로에멀젼 ml당 10mg의 프로포폴을 함유하는 주사제용 조성물은 다음 표1의 조성을 가진다. (100ml제조)

[표 1]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머188	101	10.1
마크로골 15 히드록시스테아레이트	7	0.7
글리세린	10	1
나트륨 아스코르베이트	0.1	0.01
이나트륨 에데테이트	0.008	0.0008
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

위 성분을 사용하여 프로포폴 주사제용 마이크로에멀젼의 제조를 다음과 같이 수행한다. 모든 공정 단계는 질소 퍼지(purging) 하에서 수행하고 중량은 최종 부피에서의 중량이다. 증류수 80ml에 폴록사머188 10g을 녹인 후, 60 내지 70 ℃에서 프로포폴 1g을 가하고 2시간 정도 교반한다. 프로포폴을 용해시킨 후 실온에서 방치한 후 마크로골 15 히드록시스테아레이트 0.7g을 가한다. 이후, 글리세린 1g, 나트륨 아스코르베이트 0.01g, 이나트륨 에데테이트 0.0008g를 가하여 용해시킨다. 수산화 나트륨으로 pH 8로 조절한 후 질소 충전 및 필터하고 121℃에서 20분간 고압 멸균기(SH-29A, 제조사 휴먼 과학)로 고압증기멸균하여 최종 pH를 7로 조절한다.

<실시예 2>

폴록사머188 15%w/v을 함유한다는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성(표 2 참조)을 가진 프로포폴 주사제를 실시예 1과 동일한 공정으로 제조한다.

[표 2]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머188	150	15
마크로골 15 히드록시스테아레이트	7	0.7
글리세린	10	1
나트륨 아스코르베이트	0.1	0.01
이나트륨 에데테이트	0.008	0.0008
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

<실시예3>

마크로골 15 히드록시스테아레이트 0.5%w/v을 함유한다는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성(표 3 참조)을 가진 프로포폴 주사제를 실시예 1과 동일한 공정으로 제조한다.

[표 3]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머188	101	10.1
마크로골 15 히드록시스테아레이트	5	0.5
글리세린	10	1
나트륨 아스코르베이트	0.1	0.01
이나트륨 에데테이트	0.008	0.0008
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

<실시예4>

마크로골 15 히드록시스테아레이트 0.2%w/v을 함유한다는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성(표 4 참조)을 가진 프로포폴 주사제를 실시예 1과 동일한 공정으로 제조한다.

[표 4]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머188	101	10.1
마크로골 15 히드록시스테아레이트	2	0.2
글리세린	10	1
나트륨 아스코르베이트	0.1	0.01
이나트륨 에데테이트	0.008	0.0008
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

<실시예5>

마크로골 15 히드록시스테아레이트 1%w/v을 함유한다는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성(표 5 참조)을 가진 프로포폴 주사제를 실시예 1과 동일한 공 정으로 제조한다.

[표 5]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머188	101	10.1
마크로골 15 히드록시스테아레이트	10	1
글리세린	10	1
나트륨 아스코르베이트	0.1	0.01
이나트륨 에데테이트	0.008	0.0008
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

<실시예 6>

이나트륨 에데테이트 0.0001%w/v을 함유한다는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성(표 6 참조)을 가진 프로포폴 주사제를 실시예 1과 동일한 공정으로 제조한다.

[표 6]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머188	101	10.1
마크로골 15 히드록시스테아레이트	7	0.7
글리세린	10	1
나트륨 아스코르베이트	0.1	0.01
이나트륨 에데테이트	0.001	0.0001
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

<실시예7>

이나트륨 에데테이트 0.001 %w/v을 함유한다는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성(표 7 참조)을 가진 프로포폴 주사제를 실시예 1과 동일한 공정으로 제조한다.

[표 7]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머188	101	10.1
마크로골 15 히드록시스테아레이트	7	0.7
글리세린	10	1
나트륨 아스코르베이트	0.1	0.01
이나트륨 에데테이트	0.01	0.001
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

<실시예 8>

이나트륨 에데테이트 0.005 %w/v을 함유한다는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성(표 8 참조)을 가진 프로포폴 주사제를 실시예 1과 동일한 공정으로 제조한다.

[표 8]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머188	101	10.1
마크로골 15 히드록시스테아레이트	7	0.7
글리세린	10	1
나트륨 아스코르베이트	0.1	0.01
이나트륨 에데테이트	0.05	0.005
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

<비교예 1>

플록사머407과 플록사머 188을 7:3의 비율로 사용하여 표 9의 조성으로 프로포폴 주사제용 마이크로에멀젼을 제조한다(WO 2001/64187의 실시예7).

[표 9]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머407	70	7
폴록사머188	30	3
글리세린	22.5	2.25
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

<비교예 2>

[표 10]과 같은 조성을 포함하는 프로포폴 주사제용 마이크로에멀젼을 제조한다(KR20010039671의 실시예 1).

[표 10]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머407	5	0.5
폴록사머188	40	4
마크로골 15 히드록시스테아레이트	10	1
글리세린	20.8	2.08
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

<비교예 3>

[표 11]과 같은 조성을 포함하는 프로포폴 주사제용 마이크로에멀젼을 제조한다.

[표 11]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머188	45	4.5
마크로골 15 히드록시스테아레이트	20	2
글리세린	22.5	2.25
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

<비교예 4>

[표 12]과 같은 조성을 포함하는 프로포폴 주사제용 마이크로에멀젼을 제조한다.

[표 12]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머188	60	6
글리세린	10	1
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

위 성분을 사용하여 프로포폴 주사제의 제조를 다음과 같이 수행한다. 정제 수 80ml에 폴록사머188 6g을 녹인 후 프로포폴 1g을 가하여 투명해 질 때까지 용해시킨다. 용해시킨 후 글리세린을 가하고 표선하여 수산화 나트륨으로 pH 8로 조절한 후 질소 충전 및 필터하고 121℃에서 20분간 고압 멸균기(SH-29A, 제조사 휴먼 과학)로 고압증기멸균하여 최종 pH를 7로 조절한다.

<비교예 5>

폴록사머188 10% w/v 함유한 프로포폴 주사제를 비교예4와 동일한 조성과 공정으로 제조한다.

[표 13]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머188	100	10
글리세린	10	1
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

<비교예 6>

실시예1에서 이나트륨 에데테이트를 제외하고 동일한 조성과 공정으로 제조한다.

[표 14]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머188	100	10
마크로골 15 히드록시스테아레이트	7	0.7
글리세린	10	1
나트륨 아스코르베이트	0.1	0.01
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

<비교예 7>

마크로골 15 히드록시스테아레이트 0.1%w/v을 함유하는 프로포폴 주사제를 실시예1과 동일한 조성과 공정으로 제조한다.

[표 15]

성 분	mg/mL	% w/v
프로포폴	10	1
폴록사머188	100	10
마크로골 15 히드록시스테아레이트	1	0.1
글리세린	10	1
나트륨 아스코르베이트	0.1	0.01
이나트륨 에데테이트	0.008	0.0008
수산화 나트륨	적량	적량
증류수	적량	적량

하기의 실험예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이나, 본 발명이 이 실험예에 한정되는 것은 아니다.

<실험예 1> 실시예와 비교예의 고압증기멸균 후 성상 변화

실시예들과 비교예들을 121℃에서 20분간 고압증기멸균한 후 광투과도와 성상의 변화를 관찰하여 표 16에 나타내었다. UV/VIS 스펙트로포토미터 V 550(제조사 Jasco)로, 600nm의 파장에서 광투과도를 측정하였다. 그 결과는 표 16에 나타내었다.

[표 16]

	광투과도(%)	성상 변화
실시예1	99.3	무색
실시예2	98.7	무색
실시예3	98.9	무색
실시예4	98.4	무색
실시예5	97.9	무색
실시예6	99.5	무색
실시예7	97.8	무색
실시예8	98.4	무색
비교예1	96.8	황변
비교예2	97.4	황변
비교예3	0.0	황변
비교예4	97.8	황변
비교예5	98.2	황변
비교예6	99.1	무색
비교예7	98.4	무색

표 16를 보면 실시예들의 경우는 고압증기 멸균 후 성상이나 투명성에 변화가 없지만 비교예들의 경우는 고압증기멸균 후 성상이 변화했다. 비교예1 내지 비교예 5는 제조시 무색 투명하지만 고압증기 멸균 후 산화 반응이 진행되어 황변하였으나, 나트륨 아스코르베이트를 포함하는 실시예들은 고압증기 멸균 후에도 무색을 유지하였다. 또한 비교예 3에서는 마크로골 15 히드록시스테아레이트의 함량이 높아 고압증기 멸균 후 혼탁하며 상이 불안정해지는 것을 확인할 수 있었다. 마크로골 15 히드록시스테아레이트의 함량이 1%인 실시예 5는 투명성을 유지하지만 1% 이상 함유시 고압 증기 멸균 후 백탁 현상이 나타난다.

<실험예 2> 실시예와 비교예의 안정성 시험

실시예들과 비교예들을 121℃에서 20분간 고압증기멸균한 후, 실온과 40 ℃에서 75%의 습도하에서 1개월이 경과한 시점에서 각각, 및 암소에서 1일이 경과한 경우의 광투과도를 실험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다.

[표 17]

	보관조건
	실온 (1개월 경과후)	40℃ 습도 75% (1개월 경과후)	암소 (1일 경과후)
실시예1	무색	무색	무색
실시예2	무색	무색	무색
실시예3	무색	무색	무색
실시예4	무색	무색	무색
실시예5	무색	무색	무색
실시예6	무색	무색	무색
실시예7	무색	무색	무색
실시예8	무색	무색	무색
비교예1	무색	황변	황변
비교예2	무색	황변	황변
비교예3	무색	황변	황변
비교예4	무색	황변	황변
비교예5	무색	황변	황변
비교예6	무색	황변	황변
비교예7	무색	무색	무색

표 17을 보면 실온에서 실시예와 비교예 모두 1개월 경과 후 무색으로 안정하였지만 암소에서 보관시 1일이 경과하면 에데테이트를 함유하지 않은 비교예는 모두 황변하였고 다시 빛을 가하면 무색으로 변하였다. 또한 40℃ 75% 상대 습도 조건에서 1개월 경과 후 비교예 7을 제외한 다른 비교예는 모두 황변하였다. 에데테이트가 0.0001% 농도 이상을 함유되면 가역적 산화반응으로 인한 변색 현상을 방지하여 제제학적으로 안정함을 확인할 수 있었다. 이는 에데테이트가 킬레이트화제(chelating agent)로서 용액상에서 킬레이팅을 통해 미량의 금속으로 인한 반응을 억제할 뿐만 아니라 용액의 유리 이온을 제거하여 이온에 의한 산화반응을 억제하기 때문이다

<실험예 3> 실시예와 비교예의 수액과의 희석시험

프로포폴 마취제는 임상에서 사용시 다른 수액에 혼합되어 사용되기 때문에 수액과의 혼합시 상 변화가 없어야 한다. 따라서 0.9% 생리식염수, 5% 포도당 용액, 하트만 용액에 실시예와 비교예를 농도별로 희석한 후 실험예 1과 동일한 방법으로 광투과도를 측정하였으며 표 18에는 각 수액에 1/10의 농도로 희석한 결과를 나타내었다.

[표 18]

	광투과도(%)
	0.9% 생리식염수	5% 포도당 용액	하트만 용액
실시예1	98.5	98.1	98.6
실시예2	99.2	98.7	99.3
실시예3	99.1	99.4	99.3
실시예4	97.4	97.8	97.2
실시예5	98.5	99.2	99.1
실시예6	98.9	98.5	98.7
실시예7	99.5	99.0	98.9
실시예8	99.1	99.0	98.0
비교예1	97.5	98.4	98.0
비교예2	97.9	98.2	98.1
비교예3	98.4	98.7	99.5
비교예4	27.8	30.5	30.8
비교예5	35.2	34.1	35.9
비교예6	98.7	99.0	99.5
비교예7	56.7	51.8	52.7

표 18을 보면 실시예와 비교예 1, 2, 3, 6은 수액 희석시 모두 상의 안정성과 투명성을 유지함을 알 수 있었다. 비교예 4, 5의 광투과도를 참고하면, 폴록사머188만으로는 수액과의 희석시 시간이 지남에 따라 혼탁해 지는 현상이 나타났으며 실시예와 비교예 6에서는 보조 계면 활성제로 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 함유함으로써 수액과의 혼합 투여시에도 제제의 입자의 크기, 성상 등의 물리적 변화가 없다는 것을 확인할 수 있었다. 마크로골 15 히드록시스테아레이트를 0.2% 함유하는 실시예 4에서는 수액 희석시 투명성을 유지하였으나 0.1% 함유하는 비교예 7에서는 혼탁해 지는 현상이 나타났다.

<실험예 4> 실시예와 비교예의 보관 조건에 따른 성상 변화 시험

프로포폴 주사제는 유통 과정이나 보관 과정 중 고온이나 저온 환경에 노출될 수 있다. 따라서 이런 가혹 보관 조건에서의 성상의 변화를 관찰하고자 60℃의 고온과 4℃의 저온에서 상의 변화를 관찰하고, 실험예 1과 동일한 방법으로 광투과도를 측정하여 그 결과를 표 19에 기재하였다.

[표 19]

	고온 (60℃) (1주일 경과후)		저온(4℃) (1일 경과후)
	광투과도(%)	성상 변화	광투과도(%)
실시예1	98.5	무색	97.6
실시예2	98.1	무색	98.5
실시예3	99.3	무색	97.6
실시예4	98.4	무색	97.8
실시예5	97.8	무색	97.4
실시예6	98.7	무색	98.8
실시예7	98.6	무색	98.9
실시예8	97.4	무색	98.7
비교예1	98.2	황변	97.4
비교예2	99.6	황변	90.4
비교예3	86.4	황변	90.7
비교예4	99.3	황변	28.6
비교예5	98.4	황변	96.4
비교예6	98.3	황변	97.5
비교예7	99.1	무색	98.3

표 19를 보면 실시예와 에데테이트를 함유하는 비교예 7은 고온이나 저온보관시 투명도나 성상 변화에 변화가 없음을 알 수 있었다. 에데테이트를 함유하지 않은 비교예들은 모두 황변하였으며 비교예 3은 고온이나 저온에서 미혼탁하여 광투과도가 감소하였다. 비교예 4에서는 저온 보관시 상이 불안정하여 혼탁해 졌으며 비교예 5에서와 같이 폴록사머188 10%w/v 농도 이상에서 저온 보관시 투명성을 유지함을 알 수 있었다.

<실험예 5> 에데테이트의 농도가 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물에 미치는 영향.

본 발명의 일 실시예에 따른 주사제용 조성물에 포함되는 에데테이트의 농도에서는 미생물 증식 억제 효과가 나타나는지 여부를 실험하였다. 시험 미생물로 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans)를 사용하였다. 바람직한 일 실 시예에서, 본 발명은 수-비혼화성 용매에 용해시킨 프로포폴을 물로 유화시키고 계면활성제로 안정화시켜 제조한 마이크로에멀젼과, 추가로 각 미생물 에스케치아 콜라이, 슈도모나스 애루지노사 및 칸디다 알비칸스의 수세된 현탁액을 ml당 20 내지 25℃에서 배양시키고, 24 시간, 48시간, 및 7일 후에 각각 생존수를 조사하였다.

시험제제는 에데테이트의 농도를 0(비교예6), 0.0008(실시예1), 0.0009, 0.001%(실시예7), 0.005 %(실시예8) 로 변화하며 동일한 공정으로 제조하여 실험하였다. 실험 결과는 표 20에 나타내었다.

[표 20]

1) 에데테이트 0% (비교예 6)

시험 미생물	mL 당 균수 (cfu/mL)
	초기	24시간	48시간	7일
슈도모나스 애루지노사	200	6.2×103	9.2×105	8.9×105
칸디다 알비칸	150	5.2×102	8.8×103	9.9×103
에스케리치아 콜라이	190	9.7×103	8.2×104	8.9×105

2) 에데테이트 0.0008% (실시예 1)

시험 미생물	mL 당 균수 (cfu/mL)
	초기	24시간	48시간	7일
슈도모나스 애루지노사	200	3.8×103	6.3×104	8.8×105
칸디다 알비칸	150	3.1×102	2.5×102	1.3×103
에스케리치아 콜라이	190	1.8×103	3.2×103	7.3×105

3) 에데테이트 0.001%(실시예 7)

시험 미생물	mL 당 균수 (cfu/mL)
	초기	24시간	48시간	7일
슈도모나스 애루지노사	200	2.4×103	6.8×104	8.3×105
칸디다 알비칸	150	1.2×102	1.5×102	8.9×10
에스케리치아 콜라이	190	2.2×103	6.8×103	7.9×105

4) 에데테이트 0.005% (실시예 8)

시험 미생물	mL 당 균수 (cfu/mL)
	초기	24시간	48시간	7일
슈도모나스 애루지노사	200	0	0	0
칸디다 알비칸	150	0	0	0
에스케리치아 콜라이	190	0	0	0

표 20을 보면 디프리반이나 실시예 8과 같이 에데테이트 0.005%를 함유하는 제제에서는 미생물의 발육이 억제됨을 알 수 있었다. 그러나 0.001% 농도에서 미생물의 발육 억제는 확인되지 않았다. 따라서 본 발명의 제제는 제제학적 안정성이 확보된 에데테이트 사용 범위 내에서 미생물의 발육에는 영향을 미치지 않는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (20)

1 내지 2 %중량/용적(% w/v) 농도의 프로포폴;

6 내지 15 %중량/용적 농도의 폴록사머 188;

0.2 내지 1 %중량/용적 농도의 마크로골 15 히드록시스테아레이트; 및

0.0001% 내지 0.001% 중량/용적 농도의 에데테이트를 포함하는 주사제용 조성물.

제1 항에 있어서,

상기 주사제용 조성물은 투명한 마이크로에멀젼인 주사제용 조성물.

제2 항에 있어서,

상기 투명한 마이크로에멀젼은 고압증기멸균 후에도 투명성을 유지하는 주사제용 조성물.

제1 항에 있어서,

상기 에데테이트는 황변을 방지하는 제제학적 안정화 물질인 주사제용 조성물.

제1 항에 있어서,

항산화제를 더 포함하는 주사제용 조성물.

제5 항에 있어서,

상기 항산화제는 나트륨 아스코르베이트인 주사제용 조성물.

제1 항에 있어서,

상기 플록사머 188은 10 이상 내지 15 % 이하의 중량/용적 농도인 주사제용 조성물.

제1 항에 있어서,

상기 마크로골 15 히드록시스테아레이트는 0.5 내지 0.7% 중량/용적 농도인 주사제용 조성물.

제1 항에 있어서,

삼투성 개질제 또는 pH 조절제를 더 포함하는 주사제용 조성물.

제9 항에 있어서,

상기 삼투성 개질제는 글리세린이고,

상기 pH 조절제는 수산화나트륨인 주사제용 조성물.

정제수에 6 내지 15 %중량/용적 농도의 폴록사머 188를 용해시키고,

1 내지 2 %중량/용적(% w/v) 농도의 프로포폴 첨가한 후 교반 시키고,

실온에서 0.2 내지 1 %중량/용적 농도의 마크로골 15 히드록시스테아레이트 및 0.0001% 내지 0.001% 중량/용적 농도의 에데테이트를 포함하도록 마크로골 15 히드록시스테아레이트 및 에데테이트를 첨가시키고,

pH 조절제를 가하여 pH를 약 6.0 내지 8.5가 되도록 조절하는 것을 포함하는 주사제용 조성물을 제조하는 방법.

제11 항에 있어서,

상기 주사제용 조성물은 투명한 마이크로에멀션인 주사제용 조성물 제조 방법.

제11 항에 있어서,

상기 프로포폴은 약 60 내지 70 ℃에서 첨가하는 주사제용 조성물 제조 방법.

제11 항에 있어서,

상기 pH 조절제로 상기 주사제용 조성물의 pH를 약 8로 조절하고,

상기 용액을 여과하고 고압 증기 멸균하는 것을 더 포함하는 주사제용 조성물 제조 방법.

제14 항에 있어서,

상기 용액을 고압 증기 멸균한 후의 상기 용액의 pH는 약 7로 조절되고 상기 용액은 투명한 주사제용 조성물 제조 방법.

제11 항에 있어서,

상기 에데테이트는 황변을 방지하는 제제학적 안정화 물질인 주사제용 조성물 제조 방법.

제11 항에 있어서,

상기 pH 조절제를 가하여 pH를 약 6.0 내지 8.5가 되도록 조절하기 전에,

항산화제를 첨가하는 것을 더 포함하는 주사제용 조성물 제조 방법.

제11 항에 있어서,

상기 pH 조절제를 가하여 pH를 약 6.0 내지 8.5가 되도록 조절하기 전에,

삼투성 개질제를 첨가하는 것을 더 포함하는 주사제용 조성물 제조 방법.

제11 항에 있어서,

상기 플록사머 188은 10 이상 내지 15 % 이하의 중량/용적 농도인 주사제용 조성물 제조 방법.

제11 항에 있어서,

상기 마크로골 15 히드록시스테아레이트는 0.5 내지 0. 7% 중량/용적 농도인 주사제용 조성물 제조 방법.