NO332991B1 - Kalsiumreseptormodulerende forbindelse, farmasoytisk sammensetning og anvendelse derav - Google Patents
Kalsiumreseptormodulerende forbindelse, farmasoytisk sammensetning og anvendelse deravInfo
- Publication number
- NO332991B1 NO332991B1 NO20051328A NO20051328A NO332991B1 NO 332991 B1 NO332991 B1 NO 332991B1 NO 20051328 A NO20051328 A NO 20051328A NO 20051328 A NO20051328 A NO 20051328A NO 332991 B1 NO332991 B1 NO 332991B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salt
- pyrimidine
- ethyl
- carboxamide
- propyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 109
- 102000013830 Calcium-Sensing Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 6
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CN=CC=C1 LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- XMRIUEGHBZTNND-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=NC2=C(C(=O)N)C=NN21 XMRIUEGHBZTNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 2
- CJKTUXMCNPTCQS-UHFFFAOYSA-N (2,2-diethyl-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-(7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)methanone Chemical group CCC1(CC)CC(F)CN1C(=O)C1=C(NC(CC2(C)C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1 CJKTUXMCNPTCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXHRVRKLOIWLRF-UHFFFAOYSA-N (2,2-diethyl-4-methoxypyrrolidin-1-yl)-(7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)methanone Chemical group CCC1(CC)CC(OC)CN1C(=O)C1=C(NC(CC2(C)C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1 BXHRVRKLOIWLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GCAJUNZLLXNQQO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2NCCC21 GCAJUNZLLXNQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPGWORILVIXGJV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-methylphenyl)pentan-3-yl]-5-(2,7,7-trimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-1,3,4-thiadiazole Chemical group C=1C=C(C)C=CC=1C(CC)(CC)C(S1)=NN=C1C=1C(C)=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1 KPGWORILVIXGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HJFZVTDRWQVFDN-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1CCNC2=CC=NN21 HJFZVTDRWQVFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMLQZXDBDWLNLI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2,7,7-trimethyl-N-[3-(4-methylphenyl)pentan-3-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical group C=1C=C(C)C=CC=1C(CC)(CC)NC(=O)C=1C(C)=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1Cl RMLQZXDBDWLNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUZMHENQDRSAGB-UHFFFAOYSA-N chembl1687946 Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(CC)(CC)NC(=O)C=1C=NN(C(C2)(C)C)C=1NC2C1=CC=CC=C1 HUZMHENQDRSAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 abstract 1
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 25
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 10
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 10
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 10
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 210000001712 subfornical organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 108020001019 DNA Primers Proteins 0.000 description 2
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102100035650 Extracellular calcium-sensing receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710159793 Extracellular calcium-sensing receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000121 hypercalcemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 108010036225 placental lactogen A-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 2
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UJFJDQJDFFNHLI-FTBISJDPSA-N (5S)-N-[3-(4-chlorophenyl)pentan-3-yl]-7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2NC=3N(C(C2)(C)C)N=CC=3C(=O)NC(CC)(CC)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC=C1 UJFJDQJDFFNHLI-FTBISJDPSA-N 0.000 description 1
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMVHEFYHPIJBSW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=NC2C(C(=O)N)CNN21 ZMVHEFYHPIJBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NWQVSRAMXVEBBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzylpyrrolidin-1-yl)sulfonyl-3-ethoxyprop-2-enenitrile Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C(C#N)=COCC)CCC1CC1=CC=CC=C1 NWQVSRAMXVEBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NKBBONIJZUUWAR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CCC#N NKBBONIJZUUWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical group OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCQCVOUHSDYPFX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-benzylpyrrolidin-1-yl)sulfonyl-7,7-dimethyl-5-phenyl-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=NN2C(C)(C)C=C(C=3C=CC=CC=3)NC2=C1S(=O)(=O)N(C1)CCC1CC1=CC=CC=C1 HCQCVOUHSDYPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRLAFFRVITNJI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-benzylpyrrolidin-1-yl)sulfonyl-7,7-dimethyl-5-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=NN2C(C)(C)CC(C=3C=CC=CC=3)NC2=C1S(=O)(=O)N(C1)CCC1CC1=CC=CC=C1 HHRLAFFRVITNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKLPQOJFHFGVBS-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-6-methyl-2h-pyran-2-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=C(C)OC1=O PKLPQOJFHFGVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBLCYZEOGXHDP-UHFFFAOYSA-N 3-benzylpyrrolidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNC1 HFBLCYZEOGXHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWCPWAFKPMAGTK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-phenylbut-2-en-1-one Chemical compound CC(C)=CC(=O)C1=CC=CC=C1 WWCPWAFKPMAGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMDLMEWUTRWGGS-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1CCNC2=C(C(=O)N)C=NN21 CMDLMEWUTRWGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUILKEWVWUKSAO-ZZXKWVIFSA-N 4-coumaroyltriacetic acid lactone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)CC1=CC(O)=CC(=O)O1 ZUILKEWVWUKSAO-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-K GDP(3-) Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-K 0.000 description 1
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020707 Hyperparathyroidism primary Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 201000000981 Primary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N cyclooctanamine Chemical compound NC1CCCCCCC1 HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002907 exocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000002406 gastrin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000007357 hyperpituitarism Diseases 0.000 description 1
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 101150116497 sacm1l gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017997 tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Det er tilveiebrakt en kalsiumreseptormodulator som innbefatter en forbindelse med formel (I): hvori ring A er en eventuelt substituert 5- til 7-leddet ring; ring B er en eventuelt substituert 5- til 7- leddet heterosyklisk ring; X1 er CR1, CR1R2, N eller NR13; X2 er N eller NR3; Y er C, CR4 eller N; Z er CR5, CR5R6, N eller NR7; Ar er en eventuelt substituert syklisk gruppe; R er H, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, etc.; og --- er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 og R13 er uavhengig H, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe; eller et salt derav eller et prodrug derav. Forbindelser med formel (II) og (III): hvori ring A er en eventuelt substituert 5- til 7-leddet ring; Q er C, CR5 eller N; R8, R9, R10, R11 og R12 er uavhengig H, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, etc., eller et salt derav er også tilveiebrakt. Også spesifikt X1, R3, R1, Y og X3 i formel (II) og (III) som tidligere.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår heterosykliske forbindelser som har kalsiumsensende reseptor (CaSR, heretter kort referert til som Ca-reseptor) modulerende (agonistisk eller antagonistisk) aktivitet, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem, og anvendelse derav.
Kalsiumion (heretter kort referert til som Ca) spiller en essensiell rolle for oppretthold-else av moduleringsfunksjoner hos forskjellige celler, slik som endokrine og eksokrine celler etc, i tillegg til nerve og muskel. Av denne grunn er blod-Ca-nivået nøyaktig opprettholdt innenfor et smalt område. Paratyroidhormon (PTH) spiller en sentral rolle når det gjelder å opprettholde dette blod-Ca-nivået. Derfor responderer sekresjon av PTH fra paratyroidkjertelen nøyaktig på forandring i blod-Ca-nivået og blir modulert i henhold til dette. I virkeligheten, når blod-Ca-nivået forandres, blir blod-PTH-nivået rasket forandret som respons på dette. Muligheten for en mekanisme hvorved den ekstracellulære Ca-konsentrasjonen blir senset av paratyroidkjertelceller og informa-sjonen overført til cellene, har blitt beskrevet tidligere av Brown et al. 1 1993 oppnådde de kloning og karakterisering av en Ca-sensende reseptor (CaSR; heretter kort referert til som en Ca-reseptor) fra bovint paratyroid (Nature, 366, 575-580(1993)).
Ca-reseptoren består av en stor, terminal, ekstracellulær region som spenner 600 aminosyrer ved N-terminalen som har sju transmembranspennende domener som andre G-proteinkoblede reseptorer, og en intracellulær region bestående av 200 eller færre aminosyrer ved karboksyl-C-terminalen.
Det antas at når den ekstracellulære Ca-konsentrasjonen økes, blir fosfolipase (PL)-C aktivert som fører til økning i den intracellulære Ca-konsentrasjonen og inhibering av PTH-sekresjon på grunn av økning i inositoltrifosfat (IP3). Siden, når en høy verdi av den ekstracellulære Ca-konsentrasjonen opprettholdes, blir den intracellulære Ca-konsentrasjonen økt kontinuerlig, det antas at refluks av Ca fra utsiden av cellen også fremmes. PL-A2og D blir aktivert på grunn av økning i ekstracellulær Ca, men det er mulig at disse er via proteinkinase (PK)-C og lignende som aktiveres samtidig via Ca-reseptoren. Ca-reseptoren inhiberer også adenylylsyklase via Gi-protein eller via arachidonsyreproduksjon på grunn av aktivering av PL-A2, og reduserer intracellulær syklisk AMP (Bone, 20, 303-309 (1997)).
Ca-reseptor mRNA uttrykkes i mange vev og ekspresjonsmengden er høy i paratyroidkjertelen, tyroidkjertel-C-celle, medulla og cortex-tykkstigende lem (MTAL og CTAL) og nyreuriniferous tobul, intramedullær oppsamlende tubul (IMCD) og enkefalisk sub fornikal organ (SFO) og hippocampus (Bone, 20, 303-309 (1997)). I tillegg blir ekspre-sjonen uttrykt i mange vev, slik som enkefalisk hypothalamus, cerebellum og olfaktori-kjerne, regioner forskjellige fra TAL og renal uriniferous tubul, lunge, mage, bykspytt-kjertel, tarm og hud. Siden Ca-reseptoren er til stede i forskjellige vev, har dens fysio-logiske funksjon ennå ikke blitt fullt forstått. Imidlertid er det akseptert at Ca-reseptormodulerende (agonistisk eller antagonistisk) legemiddel vil tilveiebringe en ny behandling av forskjellige sykdomstilstander som inkluderer følgende:
1. Legemidler for behandling av beinsykdommer
Siden anabolisk aktivitet manifesteres ved avbrutt administrasjon av PTH, er Ca-reseptormodulerende legemidler som anses å være i stand til å regulere sekresjon av PTH, lovende som et legemiddel for behandling av osteoporose. I tillegg kan Ca-reseptormodulerende legemidler som kan velges fra tyroidkjertel C-celle, være også effektiv for behandling av osteoporose ved stimulering av calcitoninsekresjon. Om samme Ca-reseptoren som den til paratyroidkjertelen er til stede i osteoblast, osteoklast og beincelle, er ikke et spørsmål. Imidlertid er noen Ca-sensende mekanismer sikkert til stede deri og derfor kan legemidler som virker direkte på dem, forventes som et legemiddel for behandling av beinsykdom.
2. Nyrevirkende legemidler
Håndtering av vann og mineraler i nyren er ikke bare basert på resultatene av funksjon som et målorgan for hormoner, slik som PTH, vitamin D etc., men også antas at Ca-reseptoren i nyren fungerer som respons på Ca-konsentrasjonen og magnesiumion-konsentrasjonen i det ekstracellulære fluidet (Kidney Int, 50,2129-2139 (1996)). Videre antas det også at Ca-reseptormodulerende legemidler kan modulere blodmengden i nyren, mengden glomeruløs filtrerning, reninsekresjon og aktivering av vitamin D i tillegg til kontroll av influks og effluks av vann og mineral.
3. Sentralnervesystem og endokrinvirkende legemidler
Ca-reseptor er til stede i tilnærmet alle områder av sentralnervesystemet og er særlig svært godt uttrykt i hippocampus, cerebellum og subfornikal organ (Brain Res, 744.47-56 (1997)). Sel om detaljene når det gjelder funksjonen fremdeles er uklar, er begrepet Ca-reseptorekspresjon etter fødsel i hippocampus, konsistent med begrepet akkvisisjon av LTP ("Long Tightening Phenomenon") (Develop Brain Res, 100,13-21 (1997)) og derfor kan forhold mellom hukommelse og læring antas. Derfor kan Ca-reseptormodulerende legemidler som er gode på hjerneblodbarrierepermeabilitet og selektive for sentralnervesystemet, anvendes for behandling av Alzheimers sykdom. I tillegg, siden tørr munn opptrer hos hyperkalsemiske pasienter, kan Ca-reseptormodulerende legemidler kontrollere dem. Tilstedeværelsen av Ca-reseptor hos musbukspyttkjertel-celler som utskiller ACTH, har blitt rapportert (Mol Endocrinol, 10, 555-565 (1996)). Det antas også at Ca-reseptormodulerende legemidler kan anvendes på Sheehann's syndrom og hypopituitarisme eller hyperpituitarisme.
4. Digestive systemvirkende legemidler
Det antas at en Ca-reseptor er til stede i Auerbach nerveplexus til digestivtrakten og kontrollerer intestinaltraktbevegelse. Konstipasjon er kjent hos hyperkalsemiske pasienter og stimuleringen av digestivtraktbevegelsen er kjent hos hypokalsemiske pasienter i kliniske tester. Eksistensen av en Ca-reseptor i gastrinutskillende celle (G-celle) i magen, har blitt rapportert (J. Clin Invest, 99,2328-2333 (1997)) og intestinal-traktabsorpsjon, konstipasjon, diaré, defekasjon og utskillelse av syre i magen, kan kontrolleres med legemidler som virker på en Ca-reseptor i digestivtrakten. Videre har det blitt funnet at en Ca-reseptor er til stede i humane kolonkreftcellestammer og den kontrollerer c-myc-ekspresjon og proliferasjon (Biochem Biophys Res Commum, 232, 80-83 (1997)), hvor dette er bedre i overensstemmelse med det faktum at Ca-opptak og siderasjon av kolon- og rektumkreft fremviser den negative korrelasjonen og derfor kan Ca-reseptorregulerende legemidler forventes også som et legemiddel for å hindre eller behandle slike kreftformer.
Forskjellige heterosykliske forbindelser er blitt beskrevet i litteraturen. For eksempel beskriver WO 01/53266 en forbindelse med formel:
hvori R, R 1 og R *J er uavhengig H, hydroksyl, etc. Denne forbindelsen har en fosfo-inositid-3-kinaseinhiberende aktivitet og er useful for behandling av koronar obstruk-sjon, etc. Indian J. Chem., Sect. B (1993), 32B(5), 586-9 beskriver syntese av en forbindelse med formel: hvori R er hydrogen, klor, metyl eller metoksy. Imidlertid er ingen anvendelse beskrevet. US-patent 4 746 656 (JP 63-33380 A) beskriver en forbindelse med formel: ;
hvori Ri er aryl eller heterosyklisk gruppe, R2er aryl, etc., R3og R4er uavhengig H, alkyl, etc. Denne forbindelsen er en Ca-kanalblokkerer. ;EP 217142 beskriver en forbindelse med formel: ; ;
hvori R er hydrogen, alkyl, etc, Ri er hydrogen, nitro, cyano, etc, R2er ferryl, sykloalkyl, etc, R3er hydrogen, acyl etc, og Rs er karboksyl, karbamoyl, etc Denne forbindelsen er også en Ca-kanalblokkerer. ;Imidlertid er en heterosyklisk forbindelse som har Ca-reseptormodulerende aktivitet ikke funnet i litteraturen. ;Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som har Ca-reseptormodulerende aktivitet som inkluderer nye forbindelser. ;Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe farmasøytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen. ;Disse formålene, så vel som andre formål og fordeler ifølge oppfinnelsen, vil klart fremgå for fagmannen fra følgende beskrivelse. ;Foreliggende oppfinnere har inngående undersøkt forbindelser som har Ca-reseptormodulerende aktivitet. Som et resultat har det blitt funnet at forbindelsene representert ved formel (I) som vist senere, har Ca-reseptormodulerende aktivitet anvendelig som medisin og, blant dem er forbindelsene representert ved formlene (II), (III) og (Illa). ;Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt: ;Forbindelse, kjennetegnet ved at den er valgt fra: N-(l-etyl-l-(4-metylfenyl)propyl)-7,7-d^eryl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav, ;N-(l-etyl-l-(4-metylfenyl)propyl)-5-(2-fluorfenyl)-7,7-dimetyl-4,5,6,7-tetrahy^ pyrazolo[l,5-a]pyriniidin-3-karboksarnid eller et salt derav, ;N-(l-etyl-l-(4-metylfenyl)propyl)-2,7,7-Mmetyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav, ;N-( 1-etyl-1-(4-etylfenyl)propyl)-2,7,7-trim [l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav, ;N-(l-etyl-1-(4-metylfenyl)propyl)-5-(2-fluorfenyl)-2,7,7-trimety^ pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav, ;N-(l-etyl-l-(4-etylfenyl)propyl)-5-(2-fluorfenyl)-2,7,7-Mmetyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrinudin-3-karboksamid eller et salt derav, ;5-(2-klorfenyl)-N-(l-etyl-l-(4-metylfenyl)propyl)-2,7,7-trimetyl-4,5,6,^ pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav, ;N-(l-(4-(dimetylamino)fenyl)-1 -etylpropyl)-5-(2-fluorfenyl)-2,7,7-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimi<un-3-karboksarrud eller et salt derav, ;N-(l, 1 -dietylbutyl)-5-(2-fluorfenyl)-2,7,7-to pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav, ;N-(l -etyl-1 -fenylpropyl)-5-(2-fluorfenyl)-2,7,7-tri^ ;[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav, ;3-(5-(l-etyl-1-(4-metylfenyl)propyl)-1 ^ 4,5,6,7-terrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin eller et salt derav, ;3-(5-(l-etyl-l-(4-metylfenyl)propyl)-l,3,4-ua^ 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin eller et salt derav, ;3-((4-(benzyloksy)-2,2-dietyl-l-pyrrolidinyl)karbonyl)-7,7-dimetyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin eller et salt derav, ;3-((2,2-dietyl-4-metoksy-l-pyrrolidmyl)karbony hyojopyrazolo[l,5-a]pyrimidin eller et salt derav; eller ;3-((2,2-dietyl-4-fluor-l-pyrrolidinyl)karbonyl)-7,7-dimetyl-5-fenyl-4,5,^ pyrazolo[l,5-a]pyrimidin eller et salt derav. ;Videre er det tilveiebrakt en forbindelse ifølge oppfinnelselen som er en optisk aktiv forbindelse. ;Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning som er kjennetegnet ved at den innbefatter forbindelsen ifølge oppfinnelsen. ;I en utførelse er sammensetningen ifølge oppfinnelsen for å hindre eller behandle en sykdom forårsaket av abnormitet i kalsiumkonsentrasjon i en levende kropp eller en kalsiumreseptor. ;I en annen utførelse er sammensetningen ifølge oppfinnelsen for å hindre eller behandle beinsykdommer. ;I en ytterligere utførelse er sammensetningen ifølge oppfinnelsen for å hindre eller behandle osteoporose eller fraktur. ;Et annet aspekt ved oppfinnelsen er anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av en sammensetning for å hindre eller behandle beinsykdommer. ;Som for et salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen er et farmasøytisk akseptabelt salt foretrukket. Eksempler på dette inkluderer et salt med en uorganisk base, et salt med en organisk base, et salt med en uorganisk syre, et salt med en organisk syre, et salt med en basisk eller sur aminosyre eller lignende. Foretrukne eksempler på et salt med en uorganisk base inkluderer et alkalimetallsalt, slik som natriumsalt, kaliumsalt eller lignende; et jordalkalimetallsalt, slik som kalsiumsalt, magnesiumsalt eller lignende; og aluminiumsalt; ammoniumsalt; eller lignende. Foretrukne eksempler på et salt med en organisk base inkluderer et salt med trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanol-amin, dietanolamin, trietanolamin, disykloheksylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin eller lignende. Foretrukne eksempler på et salt med en uorganisk syre inkluderer et salt med saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre eller lignende. Foretrukne eksempler på et salt med en organisk syre inkluderer et salt med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eple-syre, metanesulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller lignende. Foretrukne eksempler på et salt med en basisk aminosyre inkluderer et salt med arginin, lysin, ornitin eller lignende. Foretrukne eksempler på et salt med en sur aminosyre inkluderer et salt med asparginsyre, glutamsyre eller lignende. ;Forbindelsen kan merkes med en isotop (for eksempel<2>H,<3>H,14C,35S,125I eller lignende) eller lignende. ;Når forbindelsen oppnådd ved foreliggende oppfinnelse eller et salt derav, har en dobbeltbinding i molekylet og en sterisk konfigurasjon av Z eller E eksisterer, er hver av stereoisomerene og blandinger derav inkludert i foreliggende oppfinnelse. ;Når en sterisk konfigurasjon eksisterer på grunn av et asymmetrisk karbon i molekylet til forbindelsen oppnådd ved foreliggende oppfinnelse eller et salt derav, er hver av dem og blandinger derav inkludert i foreliggende oppfinnelse. ;Heretter vil fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen bli illustrert. ;Eksempler på fremgangsmåter som kan anvendes for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil bli vist i de etterfølgende reaksjonsskjemaene. ;En forbindelse, hvori Y er C eller CR<4>i forbindelse (III) og forbindelse (Illa), kan fremstilles ved skjema 6. ;En forbindelse, hvori Y er N i forbindelse (III) og forbindelse (Illa), kan fremstilles ved skjema 7. hvori X4 er samme som X<3>og de andre symboler er som definert ovenfor. ;
hvori Ar<3>er en eventuelt substituert hydrokarbonring, en eventuelt substituert ikke-aromatisk heterosyklisk ring, en aromatisk hydrokarbonring eller en aromatisk heterosyklisk ring, X<5>er samme som X<3>, og de andre symbolene har samme betydning som beskrevet ovenfor. ;Trinn H, trinn I, trinn J og trinn K kan utføres i henhold til trinn H, trinn I, trinn J og trinn K, respektivt, for å fremstille forbindelse (III-2). ;I forbindelse (II), når X<1>er C-COOR<16>, kan den omdannes som følger: ;
hvori A-4 betegner samme betydning som den for A, R<16>betegner et eventuelt substituert karbonatom, og de andre symbolene er som definert ovenfor. ;I trinn L blir forbindelse (11-10) fremstilt ved en reaksjon som gir en karboksylbeskyttende gruppe. ;Alle vanlige fremgangsmåter anvendes i reaksjonen for å gi en karboksylbeskyttende gruppe, for eksempel hydrolyse, reduksjon og eliminering ved anvendelse av en Lewis-syre kan anvendes ifølge foreliggende reaksjon. Det er foretrukket at hydrolysen utføres under nærvær av en base eller en syre. Eksempler på egnet base inkluderer uorganiske baser, slik som alkalimetallhydroksid (for eksempel natriumhydroksid og kalium-hydroksid), jordalkalimetallhydroksid (for eksempel magnesiumhydroksid og kalium-hydroksid), alkalimetallkarbonat (for eksempel natriumkarbonat og kaliumkarbonat), jordalkalimetallkarbonat (for eksempel magnesiumkarbonat og kalsiumkarbonat), alkalimetallbikarbonat (for eksempel natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat), alkali-metallacetat (for eksempel natriumacetat og kaliumacetat), jordalkalimetallfosfat (for eksempel magnesiumfosfat og kalsiumfosfat) og alkalimetallhydrogenfosfat (for eksempel dinatriumhydrogenfosfat og dikaliumhydrogenfosfat) og organiske baser, slik som trialkylamin (for eksempel trimetylamin og trietylamin), pikolin, N-metylpyr-rolidin, N-metylmorfolin, l,5-diazabisyklo[4.3.2]non-5-en, l,4-diazabisyklo[2.2.2]non-5-en og l,8-diazabisyklo[4.3.0]-7-undecen. Hydrolyse ved anvendelse av en base utføres i vann eller et hydrofilt organisk løsemiddel eller et blandet løsemiddel i mange tilfeller. Eksempler på passende syre inkluderer maursyre, hydrobromsyre og svovelsyre. ;Foreliggende hydrolysereaksjon blir vanligvis utført i et organisk løsemiddel, vann eller et blandet løsemiddel derav. En reaksjonstemperatur er ikke bestemt begrenset, men blir passende utvalgt avhengig av type karboksylbeskyttende gruppe og en eliminerings-fremgangsmåte. Eliminering ved anvendelse av en Lewis-syre utføres ved å omsette forbindelse (II-9) eller et salt derav med en Lewis-syre, for eksempel trihalogenert bor (for eksempel bortriklorid og bortrifluorid), tetrahalogenert titan (for eksempel titan-tetraklorid og titantetrabromid), og halogenert aluminium (for eksempel aluminium-klorid og aluminiumbromid) eller en organisk syre (for eksempel trikloreddiksyre og trifluoreddiksyre). Denne elimineringsreaksjonen blir foretrukket utført under nærvær av en kationfanger (for eksempel anisol og fenol) og blir vanligvis utført i et løsemiddel slik som nitroalkan (for eksempel nitrometan og nitroetan), alkylenhalid (for eksempel metylenklorid og etylenklorid), dietyleter, karbondisulfid og et løsemiddel som ikke har uheldige effekter på reaksjonen. Disse løsemidlene kan anvendes som en blanding derav. ;Det er foretrukket at eliminering ved reduksjon utføres for å eliminere en beskyttende gruppe, slik som halogenert alkyl(for eksempel 2-jodetyl og 2,2,2-trikloretyl)-ester, og aralkyl(for eksempel benzyl)-ester. Eksempler på en reduksjonsrfemgangsmåte anvendt i foreliggende elimineringsreaksjon, inkluderer vanlig katalytisk reduksjon under nærvær av en kombinasjon av et metall (for eksempel sink og sinkamalgam) eller et salt av en kromforbindelse (for eksempel kromatklorid og kromatacetat) og en organisk eller uorganisk syre (for eksempel eddiksyre, propionsyre og saltsyre); eller vanlig metall-katalysator (for eksempel palladiumkarbon og Raney-nikkel). En reaksjonstemperatur er ikke bestemt begrenset, men en reaksjon utføres under kjølling, ved romtemperatur eller under oppvarming. ;Den således oppnådde forbindelsen (11-10) kan isoleres og renses ved kjente isolerings-og rensingsfremgangsmåter, for eksempel konsentrasjon, konsentrasjon under redusert trykk, ekstraksjon med løsemiddel, krystallisasjon, rekrystallisasjon, overførings-oppløsning og kromatografi. ;
hvori R<1>7 ogR1<8>er eventuelt substituert alkylgruppe, allylgruppe eller hydroksygruppe; eller R 17 og R IR kan kombineres med hverandre for å danne en ring, Y" er samme som Y, og de andre symbolene er som definert ovenfor. ;I foreliggende fremgangsmåte blir forbindelse (11-12) fremstilt ved omsetting av forbindelse (II-11) eller et reaktivt derivat ved en karboksylgruppe derav og et salt derav med forbindelsen (XVI) ovenfor eller et reaktivt derivat ved en aminogruppe derav eller et salt derav. Eksempler på passende reaktivt derivat ved aminogruppen til forbindelse (XVI) inkluderer: Schiff-basetype imino fremstilt ved en reaksjon mellom forbindelse (XVI) og en karbonylforbindelse, slik som aldehyd, keton og lignende; silylderivat fremstilt ved en reaksjon mellom forbindelse (XVI) og en silylforbindelse, slik som bis-(trimetylsilyl)acetamid, mono(trimetylsilyl)acetamid, bis(trimetylsilyl)urea og lignende; derivat fremstilt ved en reaksjon mellom forbindelse (XVI) med fosfortriklorid eller fosgen. ;Spesifikke eksempler på passende reaktivt derivat ved en karboksylgruppe til forbindelse (II-11) inkluderer syrehalid, syreanhydrid, aktivert amid, aktivert ester og lignende. Eksempler på passende reaktivt derivat inkluderer: syreklorid; syreazid; blandet syreanhydrid med en syre slik som substituert fosforsyre, slik som dialkylfosforsyre, fenyl-fosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre og lignende, dialkylfosforsyre, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, sulfonsyre, slik som metan-sulfonsyre og lignende, alifatisk karboksylsyre, slik som eddiksyre, propionsyre, smør-syre, isosmørsyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, trikloreddiksyre og lignende eller aromatisk karboksylsyre, slik som benzosyre og lignende; symmetrisk syreanhydrid; aktivert amid med imidazol; 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; aktivert ester slik som cyanometylester, metoksymetylester, dimetyl-iminometylester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, triklorfenylester, penta-klorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenylester, p-kresyltioester, karboksylmetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8- kinolyitioester og lignende, eller estere med N-hydroksyforbindelse, slik som N,N-di-metylhydroksyamin, l-hydroksy-2-(lH)-pyridon, N-hydroksysuksinimid, N-hydroksy-ftalimid, 1-hydroksy-lH-benzotriazol og lignende. Disse reaktive derivatene kan eventuelt velges avhengig av en type forbindelse (II-11) som anvendes. Eksempler på passende reaktivt derivat av forbindelse (11-12) inkluderer alkalimetallsalter, slik som natriumsalt, kaliumsalt og lignende, jordalkalimetallsalter, slik som kalsiumsalt, magnesiumsalt og lignende, og basisk salter slik som organiske basesalter, slik som ammoniumsalt, trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, disykloheksyl-aminsalt, N,N-dibenzyletylendiaminsalt og lignende. Selv om reaksjonen vanligvis utføres i vanlig løsemiddel, slik som vann, alkoholer slik som metanol, etanol og lignende, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid og pyridin, kan reaksjonen utføres i i et hvilket som helst annet organisk løsemiddel så lenge de ikke har noen uheldig effekt på reaksjonen. Disse vanlige løsemidlene kan anvendes som en blanding med vann. ;Når forbindelse (II-11) anvendes som formen av en fri syre eller et salt derav i foreliggende reaksjon, er det ønskelig at reaksjonen utføres under nærvær av det normalt anvendte kondensasjonsmidlet, slik som såkalt Vilsmeier-reagens og lignende, fremstilt ved en reaksjon med N,N'-disykloheksylkarbodiimid; N-sykloheksyl-N'-morfolinoetyl-karbodiimid; N-sykloheksyl-N' -(4-dietylaminosykloheksyl)karbodiimid; N,N' -dietyl-karbodiimid, N,N' -diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N' -(3 -dimetylaminopropyl)karbo-diimid; N,N' -karbonylbis(2-metylimidazol); pentametylenketen-N-sykloheksylimin; difenylketen-N-sykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; trialkylfosfitt; polyetylfosfat; polyisopropylfosfat; fosforoksyklorid; difenylfosforylazid; tionylklorid; oksalylklorid; lavere alkylhaloformat, slik som etylklorformat; isopropylklorformat og lignende; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisooksazoliumsalt, 2-etyl-5-(m-sulfo-feny)isooksazoliumhydroksid internt salt; N-hydroksybenzotriazol; l-(p-klorbenzen-sulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; N-N'-dimetylformamid med tionylklorid, fosgen, triklormetylklorformat, fosforoksyklorid eller lignende. Alternativt kan reaksjonen utføres under nærvær av en uorganisk base eller en organisk base, slik som alkalimetall-bikarbonatsalt, tri(lavere)alkylamin, pyridin, N-(lavere)alkylmorfolin, N,N-di(lavere)-alkylbenzylamin og lignende. En reaksjonstemperatur er ikke spesielt begrenset, men reaksjonen blir utført under avkjøling eller under oppvarming. ;En mengde av forbindelse (XVI) som anvendes er 1 til 10 mol ekvivalent, foretrukket 1 til 3 ekvivalent relativt til forbindelse (II-11). ;En reaksjonstemperatur er vanligvis -30 °C til 100 °C. ;En reaksjonstid er vanligvis 0,5 til 20 timer. ;I tillegg når et passende syreanhydrid anvendes, blir forbindelse (11-11) og klorkarbon-syreester (for eksempel metylklorkarbonat, etylklorkarbonat, isobutylklorkarbonat etc.) omsatt under nærvær av en base (for eksempel trietylamin, N-metylmorfolin, N,N-di-metylanilin, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc.) og blir ytterligere omsatt med forbindelse (XVI). ;En mengde av forbindelse (XVI) som anvendes er vanligvis 1 til 10 mol ekvivalent, foretrukket 1 til 3 mol ekvivalent relativt til forbindelse (II-11). ;En reaksjonstemperatur er vanligvis -30 °C til 100 °C. ;En reaksjonstid er vanligvis 0,5 til 20 timer. ;Den således oppnådde forbindelse (11-12) kan isoleres og renses ved kjente isolerings-og rensingsfremgangsmåter, for eksempel konsentrasjon, konsentrasjon under redusert trykk, ekstraksjon med løsemiddel, krystallisasjon, rekrystallisasjon, overførings-oppløsning og kromatografi. ;Når X<1>er C-COOR<16>i forbindelse (III), kan omdanningen utføres som følger: ; ;
hvori symbolene er som definert ovenfor. ;Trinn L og trinn M kan utføres i henhold til trinn L ovenfor og trinn M som ovenfor, respektivt, for å fremstille forbindelse (III-4) og forbindelse (III-5) hvori R<19>er en eventuelt substituert alkylgruppe, allylgruppe, hydroksygruppe, aminogruppe eller sulfanylgruppe, og de andre symbolene er som definert ovenfor. ;I foreliggende fremgangsmåte blir forbindelse (11-13) fremstilt ved en reaksjon mellom forbindelse (V) og et nukleofilt reagens. ;Eksempler på det nukleofile reagenset inkluderer metallfenolat, metallalkoholat, Grignard reagens, alkylmetallreagens, arylmetallreagens og tioalkoholat. ;En mengde av det nukleofile reagenset som anvendes er foretrukket ca. 1 til ca. 5 mol ekvivalent relativt til forbindelse (V). ;Eksempler på et løsemiddel som ikke har uheldige effekter på reaksjonen, inkluderer: etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; amider, slik som N,N-dimetylformamid og 1-metyl-pyrrolidon; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid. Disse løsemidlene kan anvendes ved blanding i et passende forhold. ;En reaksjonstemperatur er vanligvis ca. -50 °C til ca. 150 °C, foretrukket ca. -10 til ca. 100 °C. ;En reaksjonstid er vanligvis ca. 0,5 til ca. 20 timer. ;Den således oppnådde forbindelsen (11-13) kan isoleres og renses ved kjente isolerings-og rensingsfremgangsmåter, for eksempel konsentrasjon, konsentrasjon under redusert trykk, ekstraksjon med løsemiddel, krystallisasjon, rekrystallisasjon, overførings-oppløsning og kromatografi. ;
hvori symbolene er som definert ovenfor. ;Alle forbindelsene anvendt eller oppnådd ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer korresponderende salter, selv hvis det er spesifikt angitt, og de kan byttes ut med hverandre på en i og for seg kjent måte eller modifiserende fremgangsmåter derav. ;Når forbindelsene eller saltene derav oppnådd ifølge foreliggende oppfinnelse er asym-metriske molekyler, kan de separeres til d-formisomerer og 1-formisomerer i henhold til vanlige, optiske oppløsningsfremgangsmåter. ;Forbindelsen eller dens salt oppnådd ved foreliggende oppfinnelse kan anvendes i neste trinn som reaksjonsblanding uten rensing. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en svært god Ca-reseptormodulerende aktivitet og forsterker sekresjonen av PTH og er derfor anvendelig som legemiddel for behandling av beinsykdommer, nyrevirkende legemidler, sentralnervesystem og endokrinvirkende legemidler, digestivsystemvirkende legemidler og lignende. Videre er toksisiteten lav. Derfor kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen sikkert administreres til pattedyr (for eksempel menneske, rotte, mus, hund, kanin, katt, ku, hest, gris og lignende). ;Således forventes en farmasøytisk sammensetning som inneholder en forbindelse ifølgs oppfinnelsen å være anvendelig ved behandling og forebyggelse av sykdommer, hvori Ca-reseptormoduleringsaktivitet er påkrevet, slik som ;Ca-reseptormodulerende legemidler: primær eller sekundær hyperparatyroidisme; hypoparatyroidisme; hypertyroidisme; hypotyroidisme; Graves sykdom; Hashimotos toxicose; Pagets sykdom; hypercalcemi assosiert med malignant tumor; hypercalcemi; hypocalcemi; postmenopausal osteoporose; senil osteoporose; sekundær osteoporose; osteomalaci; renal osteodystrofi; fraktur; osteoartritt; reumatoid artritt; osteosarcom; myelom; hypertensjon; diabetes; myokardisk infarkt; Hachingtons sykdom; Parkinsons sykdom; Alzheimers sykdom; demens; cerebral apopleksi; hjernetumor; spinalskade; diabetisk renal sykdom; renal utilstrekkelighet; gastrisk ulcer; tolvfingertarm ulcer; Basedows sykdom; paratyroid kjerteltumor; tyrid kjerteltumor; arteriosklerose og lignende; ;Ca-reseptorantagonistiske legemidler: hypertyroidisme; hypocalcemi; postmenopausal osteoporose; senil osteoporose; sekundær osteoporose; osteomalaci; renal osteodystrofi; fraktur; osteoartritt; reumatoid artritt; osteosarkom; myelom; sentralnerve-systemsykdommer; og lignende, særlig osteoporose. ;Dosering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan velges på forskjellige måter avhengig av administrasjonsrute og symptomet til pasienten som behandles. Dosering av en forbindelse til en voksen (en kroppsvekt på 50 kg) kan vanligvis velges i området fra ca. 0,1 mg til ca. 500 mg, foretrukket ca. 1 mg til ca. 100 mg i tilfellet oral administrasjon og i området fra ca. 0,01 mg til ca. 100 mg, videre foretrukket ca. 0,1 mg til ca. 10 mg i tilfellet parenteral administrasjon. Doseringen kan administreres med oppdeling i 1-3 ganger daglig. ;Forbindelsen kan formuleres med en farmasøytisk akseptabel bærer og kan administreres oralt eller parenteralt som faste formuleringer, slik som tabletter, kapsler, granuler, pulvere eller lignende; eller flytende formuleringer, slik som siruper, injeksjoner eller lignende. Videre kan det fremstilles formuleringer for transdermal administrasjon, slik som lapper, kataplasmaer, salver (som inkluderer kremer), plastre, tape, lotions, væsker og løsninger, suspensjoner, emulsjoner, sprayer og lignende. ;Som for en farmasøytisk akseptabel bærer, blir et antall organiske eller uorganiske bærersubstanser, som vanligvis anvendes som formuleringsmaterialer, anvendt og blandet sammen som et bulkmiddel, et smøremiddel, et bindemiddel og et desintegrer-ingsmiddel i faste formuleringer; en vehikkel, et løselighetsfremmende middel, et sus-penderingsmiddel, et isotonisitetsmiddel, en buffer og et analgesisk middel i væske-formuleringer. Hvis nødvendig kan formuleringseksipienter, slik som et konserverings-middel, en antioksidant, en stabilisator, et fargestoff, et søtningsstoff og lignende, anvendes. ;Foretrukne eksempler på bulkmiddel inkluderer laktose, sukrose, D-mannitol, stivelse, krystallinsk cellulose, lett vannfri kieselsyre og lignende. Foretrukne eksempler på smøremidler inkluderer magnesiumstearat, kaliumstearat, talkum, kolloidalt silika og lignende. Foretrukne eksempler på bindemiddel inkluderer krystallinsk cellulose, a- stivelse, sukrose, D-mannitol, dekstrin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon og lignende. Foretrukne eksempler på desintegrator inkluderer stivelse, karboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, croscar-mellosenatrium, natriumkarboksymetylstivelse, lavsubstituert hydroksypropylcellulose og lignende. Foretrukne eksempler på vehikkel inkluderer vann for injeksjon, alkohol, propylenglykol, makrogol, sesamolje, maisolje og lignende. ;Hvis nødvendig, for formålet smaksmaskering, enterisk belegging eller forlenget virkning, kan orale formuleringer fremstilles ved belegging på en i og for seg kjent måte. Eksempler på dette beleggingsmidlet inkluderer hydroksypropylmetylcellulose, etylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, polyoksyetylenglykol, Tween 80, Pluronic F68 [polyoksyetylen(160)-polyoksypropylen(30)-glykol], cellulose-acetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksymetylcelluloseacetatftalat, Eudragit (fremstilt av Rohm Company, metakrylsyre-akrylsyrekopolymer) og lignende. ;Foretrukne eksempler på løselighetsfremmende midler inkluderer polyetylenglykol, propylenglykol, benzylbenzoat, etanol, trisaminometan, kolesterol, trietanolamin, natriumkarbonat, natriumcitrat og lignende. Foretrukne eksempler på suspenderings-middel inkluderer overflateaktive midler, slik som stearyltrietanolamin, natriumlauryl-sulfat, laurylaminopropionsyre, lecitin, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, glyserinmonostearat og lignende; hydrofile, høymolekylære substanser, slik som poly-vinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og lignende; og så videre. Foretrukne eksempler på isotonisitetsfremmende midler inkluderer natriumklorid, glyserin, D-mannitol og lignende. Foretrukne eksempler på buffer-substanser inkluderer bufFerløsninger av et fosfat, et acetat, et karbonat, et citrat eller lignende. Foretrukne eksempler på analgesiske midler inkluderer benzylalkohol og lignende. Foretrukne eksempler på konserveringsmidler inkluderer paraoksybenzosyre-estere, klorbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydroeddiksyre, sorbinsyre og lignende. Foretrukne eksempler på antioksidant inkluderer sulfitter, askorbinsyre og lignende. ;Følgende eksempler, fremstilling og eksperimenter beskriver måter og fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse av foreliggende oppfinnelse og illustrerer oppfinnelsen. ;Forkortelser anvendt heri, er definert nedenfor. ;DCM = diklormetan ;DCE = dikloretan ;DMAP = dimetylamihopyridin ;DMF = dimetylformamid ;WSC = l-(3-dimetylaminopropyl>^^ M+H =» monoisotop masse pluss ett proton Me = metyl ;Et = etyl ;Ph ~fenyl ;h = timer ;min = minutter ;HPLC høyytelsesvæskekromatografi HOBt = hydroksybenzotriazol LC/MS = væskekromatografi/massespektrometri MS = massespektrometri ;Rt = retensjonstid ;TEA = trietylamin ;TFA =trifluoreddiksyre ;1PE = diisopropyleter TLC = tyimsjiktskromatografi ;THF - tetrahydrofuran ;TMSCN «trimetylsilylcyanid ;HATU = 0<7-a^benzotirazoM^yl)-N^^ ;fluorfosfat ;DIPEA = diisopropylétylarnin ;Referanseeksempel 40 ;N-sytøooktyl-5-fenyl-7-(trifluormetyI)-4^ 3-karboksamid ;
Syklooktylamin (24 mg, 0,19 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av forbindelse 1 ;(0,05 g, 0,16 mmol), WSC (37 mg, 0,19 mmol), HOBt (29 mg, 0,19 mmol) og DMAP (23 mg, 0,19 mmol) i DMF (1,5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer, fortynnet med DCM (0,5 ml) og mettet NaHC03-løsning (0,5 ml) og deretter separert ved anvendelse av FASE-SEP-filtreringssprøyte. Det organiske sjiktet ble konsentrert og tilsatt preparativ HPLC (Gilson 215-system). De reneste fraksjonene ble samlet opp hvilket ga 64,6 mg (96 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Omvendtfase LC/MS: CAPCELLPAKCC18UG120, S-3 um, 2,0 x 50 mm, UV-deteksjon ved 220, 8 min gradient 10-100 % løsemiddel B/A (Løsemiddel A: CH3CN med 0,1 % TF A, løsemiddel B: H20 med 0,1 % TF A), 0,5 ml/min. Rt = 1,90 min, ;(96 % ren). MS (M+H: 421). ;Referanseeksempel 41 ;N-(l-eryl-l-(4-(trilfuormetyl)fenyl)pro^ pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid ; Til en løsning av 3 (0,5 g, 1,84 mmol) og HATU (0,84 g, 2,21 mmol) i DMF (3 ml) ble det tilsatt DIPEA (0,67 ml, 3,68 mmol) ved romtemperatur. Etter 30 min ble forbindelse 2 (0,59 g, 2,21 mmol) tilsatt dertil. Den resulterende blandingen ble rørt ved 80 °C i 18 timer, konsentrert i vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel med AcOEt/heksan (1/1) som eluent hvilket ga 0,28 g (31 % utbytte) av forbindelse 4 som fargeløse prismer. Smeltepunkt 193-194 °C. ;Forbindelsene i eksemplene ble fremstilt på tilsvarende måte med den som er beskrevet i referanseeksempel 40 eller 41. ; Referanseeksempel 1028 (S)-N-(l-(4-klorfenyl)-l-etylpropyl)-7,7-dimetyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyra-zolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid-hydroklorid Trinn A: Til en løsning av 1 (0,4 g, 1,47 mmol) og HATU (0,67 g, 1,77 mmol) i DMF (5 ml) ble tilsatt DIPEA (0,57 g, 4,41 mmol) ved romtemperatur. Etter 1 time ble forbindelse 2 (0,41 g, 1,77 mmol) tilsatt dertil. Den resulterende blandingen ble rørt ved 80 °C i 12 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med AcOEt, vasket med mettet NaHC03aq og saltvann, tørket over MgSC«4 og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med AcOEt/heksan (1/1) som ga 0,41 g (62 % utbytte) av forbindelse 4 som fargeløse prismer. Smeltepunkt 105-106 °C. [a]D20 C = -17,68 i CHC13,C = 0,30. ;Trinn B: Til en rørt løsning av forbindelse 3 (90 mg, 0,2 mmol) i Et20 (3 ml) ble det tilsatt 4 M HC1-AcOEt (0,1 ml, 0,4 mmol) ved romtemperatur. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering som ga 60 mg (62 % utbytte) av forbindelse 4 som prismer. Smeltepunkt 130-132 °C. [a]D<20>°<C>= 24,3 i CHC13C = 0,48. ;Forbindelsene i eksemplene/referanseeksemplene 1029- 1122 vist i tabell 13, ble fremstilt på tilsvarende måte med den som er beskrevet i referanseeksempel 1028. ; Referanseeksempel 1135 3-(3-benzylpyrroUdm-l-sulfonyl)-7,7-dimetyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyra-zolo [l,5-a]pyrimidin ;
Trinn A ;(3-benzylpyrrolidin-l-sulfonyI)acetonitril (2): ;Til en 20 ml eterløsning som inneholder 1,34 g (8,31 mmol) av 3-benzylpyrrolidin avkjølt til -45 °C, ble det tilsatt 0,61 g (4,4 mmol) 2-cyanoetansulfonylklorid som en løsning i 10 ml eter. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 24 timer, hvoretter en olje ble dannet på kolbeveggen. Eterløsningen ble heilt bort fra oljen og filtrert gjennom en kort silikagelplugg. Filtratet således oppnådd, ble konsentrert i vakuum hvilket ga et faststoff som ble renset med flashkromatografi eluert med 75 % heksan/AcOEt hvilket ga 1,25 g (44 %) av tittelforbindelsen som en voks. ;<J>H NMR (CDC13) 8 1,73-1,83 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,71-2,79 (m, 2H), 3,21 (dd, J = 8,2, 9,7, Hz, 1H), 3,49-3,55 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 7,0, 9,4 Hz, 1H), 3,69-3,74 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,21-7,33 (m, 3H). ;Trinn B ;2-(3-benzylpyrrolidin-l-sulfonyl)-3-etoksyacrylonitril(3): ;Til en løsning av 0,14 g (0,53 mmol) av 2 i 0,43 ml (2,6 mmol) trietylortoformat ble det tilsatt 0,25 ml (2,6 mmol) eddiksyreanhydrid. Den resulterende løsningen ble varmet til refluks i 4 timer før konsentrering til en olje. Det urene produktet således oppnådd, ble renset med flashkromatografi eluert med 75 % heksan/AcOEt hvilket ga 0,079 g (46 %) av tittelforbindelsen som en gul olje. ;<!>H NMR (CDCI3) 8 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,67-1,77 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,71 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05 (dd, J = 8,4, 9,8 Hz, 1H), 3,35-3,41 ;(m, 1H), 3,48 (dd, J = 7,0, 9,5 Hz, 1H), 3,53-3,59 (m, 1H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,76 (s, 1H). ;Trinn C ;3-(3-benzylpyrroUdin-l-sulfonyl)-7,7-dimetyI-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo-[l,5-a]pyrimidin (4): En 2 ml etanolløsning som inneholder 0,079 g (0,247 mmol) av 3 ble behandlet med 0,013 ml (0,27 mmol) av hydrazinmonohydrat og varmet til refluks i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum hvilket ga urent 4-(3-benzylpyrrolidin-l-sulfonyl)-2/7-pyrazol-3-ylamin. Det urene pyrazolet således oppnådd, ble løst i 2 ml 2-metoksyetanol som inneholdt 0,044 g (0,27 mmol) av 3-metyl-l-fenyl-but-2-en-l-on og 0,038 ml (0,49 mmol) trifluoreddiksyre ble tilsatt. Blandingen ble refluksert i tre dager og deretter konsentrert og renset med flashkromatografi eluert med 60 % heksan/AcOEt hvilket ga 3 -(3 -benzylpyrrolidin-1 -sulfonyl)-7,7-dimetyl-5-fenyl-4,7-dihydropyrazolo-[l,5-a]pyrimidin som ble funnet å være kun 90 % ren med HPLC-analyse. Dette materialet ble deretter løst i 1 ml 1:1 THF:etanol og 0,010 g 10 % palladium på karbon. Reaksjonskolben ble satt lokk på med et gummiseptum og tilsatt hydrogen via en ballong. Etter 90 min ved romtemperatur ble katalysatoren fjernet via filtrering og filtratet konsentrert til en olje. Rensing med flashkromatografi eluert med 75 % heksan/AcOEt, ga 0,024 g (20 % fra 3) av tittelforbindelsen som en lysegul olje. ;<l>H NMR (CDC13) 5 1,55-1,66 (m, 7H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,37-2,50 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 2H), 2,90-2,97 (m, 1H), 3,18-3,27 (m, 1H), 3,31-3,42 (m, 2H), 4,53-4,60 (m, 1H), 5,71(s, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,26-7,40 (m, 7H), 7,53 (s, 1H). ;MS beregnet: 450; Funnet: 451 (M+H). ;Referanseeksempel 1142 ;(lR,4S)-l,3,3-trimetylbisyklo[2,2,l]hept-2-yl-5-(2-fluorfenyl)-2,7,7-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksylat ; 1) Til en løsning av 1 (0,4 g, 1,32 mmol) og DMF (1 dråpe) i toluen (4 ml) ble det tilsatt S0C12(0,31,2,64 mmol) ved romtemperatur. Etter røring ved 60 °C i 1 time ble løse-midlet konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med toluen og borneol (0,3 g, ;1,98 mmol) og Et3N (0,3 g, 2,90 mmol) ble tilsatt til blandingen. Etter røring ved 60 °C i 1 time ble reaksjonsblandingen vasket med 1 N HC1 og saltvann, tørket over MgSC*4og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi ga det ønskede produktet som en olje. Til en rørt løsning av oljen oppnådd (90 mg, 0,2 mmol) i AcOEt (2 ml), ble det tilsatt 4 M HCl-AcOEt (0,5 ml, 2,0 mmol) ved romtemperatur. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering hvilket ga 2 som HCl-salt.
MS beregnet: 440; Funnet 441 (M+H),
Forbindelsene i eksemplene 1143-1144 vist i tabell 6, ble fremstilt fra forbindelsen i referanseeksempel 1135 på tilsvarende måte som den som er beskrevet i følgende referanse 1-6.
1) Poulan R F., Tartar A L., Deprez B p., Tetrahedron Lett. 2001,42,1495.
2) Rigo B., Cauliesz P., Fasseur D., Couturier D., Synthetic Communications 1986, 16, 1665.
3) Carlsen H J., Jorgensen K B., J, Heterocyclic Chem., 1994, 31, 805.
4) Kiryanov A A., Sampson P., Seed J., J. Org. Chem., 2001, 66, 7925.
5) Kelly T R., Lang F R., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5319.
6) Walia J S., Walia A S., Lankin D C, Petterson R C, Singh J., J, Heterocyclic Chem., 1985,22,1117.
Eksperiment 1
Strategi for kloning av cDNA-er som koder humant CaR
Strategi for kloning av cDNA-er som koder humant CaR, er vist nedenfor. For å amplifisere cDNA som koder N-terminal del til human CaR, ble syntetiske DNA-primere,
Cal-U : 5'-AGAGTCGACGCCACCATGGCATTTTATAGCTGCTGCTGG-3' og
Cal-L : 5'-AAATGAGCTCTCGGTTGGTGGCCTTGAC-3', konstruert. I dette tilfellet ble Sall-setet tilsatt ved 5'-enden til amplifisert cDNA. For å amplifisere cDNA som koder den C-terminale delen til humant CaR, ble syntetiske DNA-primere,
Ca2-U : 5'-AAACGAGCTCTCCTACCTCCTCCTCTTC-3' og
Ca2-L : 5'-TCTGCGGCCGCTCCCTAGCCCAGTCTTCTCCTTCC-3', konstruert. I dette tilfellet ble Notl-setet tilsatt ved 3'-enden til amplifisert cDNA. PCR ble utført ved Hot Start-fremgangsmåten. Reaksjonsløsningen til den øvre fasen ble tilsatt til en 1 pg av human nyreavledet cDNA (TOYOBO), 0,3 mM dNTPs og 2,5 enhet LA-Taq-DNA-polymerase (Takara shuzo co.) og fylt opp til 30 ul med vann og buffer festet til enzymet. Til reaksjonsløsningen til den lavere fasen ble det tilsatt 12,5 uM hver av de syntetiske primerne og 0,5 mM dNTP-er og fylt opp til 20 ul med vann og buffer festet til enzymet. Reaksjonsløsningen til den øvre fasen ble tilsatt til den lavere fasen dekket med AmpliWaks PCR GemlOO (Takara Shuzo Co.). Prøvene ble gjort til gjenstand for PCR-amplifisering ved anvendelse av en Thermal Cycler (Perkin-Elmer Co.). De amplifiserte cDNA-ene ble bekreftet med agarosegelelektroforese.
Eksperiment 2
Fremstilling av CaR-ekspresjons-CHO-celler
PCR-produktetene oppnådd i eksperiment 1, ble separert ved agarosegelelektroforese.
PCR-produktene ble fjernet og renset fra gelen og underklonet over i pT7Blue-T-vektor (Takara Shuzo Co.). cDNA-fragmentet som koder den N-terminale delen til det humane CaR, ble frigitt fra den underklonede pT7Blue-T-vektoren behandlet med Sali og Sacl. cDNA-fragmentet som koder den C-terminale delen til humant CaR, ble frigitt fra den underklonede pT7Blue-T-vektoren behandlet med Sacl og Noti. Ved anvendelse av DNA-Ligation kit (Takara Shuzo Co.) ble disse fragmentene innsatt mellom setet til Sali- og Noti- i digerert pMSRaneo-vektor. Således ble pMSRaneo-CaR-dyrecelle-ekspresjon konstruert.
Ti ug av pMSRaneo-CaR ble tilsatt til løsningen som inneholder 8 x IO<6>CHO-K1-celler, og transfeksjon ble utført ved anvendelse av Gene Pulser (0,4 cm kuvette,
0,25 kV, 960 mF) (Bio-Rad Laboratories). Cellene ble dyrket i HamF12 som inneholder 10 % fosterkalveserum i én dag. Etter passering ble cellene dyrket i HamF12 som inneholder 10 % foster og 500 ug/ml Genetisin. Cellene ble sådd på 96-brønns plate i 1 x 10 celler/brønn og transformanter, CaR-uttrykkende CHO-celler, ble valgt i seleksjons-mediet.
Eksperiment 3
Seleksjon av CaR-uttrykkende CHO-cellelinje ved kalsiummobiliserings-undersøkelse
Fremgangsmåte for kalsiummobiliseirngsundersøkelse er vist nedenfor. CaR-uttrykkende CHO-celler ble sådd på en 96-brønns hvit plate i 2 x IO<4>celler/brønn, etter-følgende dyrking i 48 timer. Etter vasking av cellene med fosfatbufret saltvann, ble 100 ul bufferløsning (120 mM NaCl, 22 mM NaHC03,6 mM KC1,0,2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM glukose, 5 mM HEPES (pH 7,4)) som inneholder 5 uM FuraPE3AM (Texas Fluorescence Laboratories), tilsatt til brønnene og holdt ved 37 °C i 1 time. Cellene ble vasket to ganger med fosfatbufret saltvann. Etter tilsetting av 180 ul av reaksjonsbufferløsningen (130 mM NaCl, 5,4 mM KC1,0,2 mM CaCl2,0,9 mM MgCl2,10 mM glukose, 20 mM HEPES (pH 7,4)) til brønnene, ble 20 ul av 60 mM CaCl2tilsatt og intracellulær kalsiumkonsentrasjon ble målt med en fluorometrisk av-bildningsplateavleser (FDSS 2000, Hamamatsu photonics). Én klon som øker intracellulær kalsiumkonsentrasjon, ble valgt og anvendt for etterfølgende eksperiment.
Eksperiment 4
GTPYS-bindingsundersøkelse
Fremstilling av membranfraksjon er beskrevet nedenfor. Humane, CaR-uttrykkende CHO-celler ble inokulert til en F500 kolbe i 1,8 x 10<5>celler/kolbe, etterfulgt av dyrking i 2 dager. Cellene ble skrapt med 10 ml fosfatbufret saltvann som inneholder 0,02 % EDTA. Etter sentrifugering (2 000 rpm, 10 min) av cellene ble cellepellet resuspendert i 12 ml homogenatbufferløsning (10 mM NaHCOa, 1 mM EDTA, 1 x proteaseinhibitor-cocktail (pH 7,4)) og homogenisert med Polytron™ (20 000 rpm, 1 min). Celledebris ble fjernet ved sentrifugering (2 000 rpm, 10 min) og deretter ble CaR-uttrykkende cellemembranfraksjon samlet opp ved ultrasentirfugering (Beckman 70 Ti type rotor, 30 000 rpm, 1 time).
GTPyS-bindingsaktivitet ble målt som følger: 20 ug av CaR-uttrykkende cellemembran ble inkubert med testforbindelsene i 10 min. Undersøkelsen ble utført ved romtemperatur i én time i en reaksjonsløsningsblanding som inneholder 20 mM HEPES (pH 7,4),
100 mM NaCl, 1 mM MgCl2,167 ug/ml DTT, 5 uM guanosin-5'-difosfat, 0,4 nM [35S]-guanosin-5'-(Y-tio)trifosfat ([<35>S]-GTPyS) og 6 mM CaCl2. Blandingen ble filtrert gjennom et GF/C-filter. Etter vasking fire ganger med 300 ul fosfatbufret saltvann, ble mengden av [<35>S]-GTPyS bundet til filteret, målt ved anvendelse av en Top-count scintillasjonsteller.
Effekter av testforbindelsene på [<35>S]-GTPyS-binding ble uttrykt i prosent. Denne ble beregnet fra ligningen [100 x (t'-b)]/(t-b), hvor t\ t og b er verdiene til [<35>S]-GTPyS-binding (dpm), f under nærvær av 6 mM kalsium og testforbindelsen, t under nærvær av 6 mM kalsium alene og b under fråvær av både 6 mM kalsium og testforbindelsen.
Antagonisten reduserte doseavhengig [<35>S]-GTPyS-binding i membranpreparatet. Agonisten økte doseavhengig [<35>S]-GTPyS-binding i membranpreparatet.
Resultatene er vist i tabell 7.
Forbindelsene anvendt i forsøket var som følger:
Eks. nr. 318: N-(2-(4-metoksyfenyl)-2-fenyletyl)-5-fenyl-7-(trifluormety^
tetrahydropyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid; MS (ESI, m/z) 521
(M+H)<+>
Eks. nr. 335: N-(bis(4-metoksyfenyl)metyl)-7-meryl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-3-karboksamid; MS (ESI, m/z) 483 (M+H)<+>Eks. nr. 310: N-(l-etyl-l-(4-tirfluormetyl)fen^^
4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-3-karboksamid; MS (ESI,
m/z) 525 (M+H)<+>
Eks. nr. 312: 3-((4-(bis(4-metylfenyl)metoksy)-l-piperidinyl)karbonyl)-5-fenyl-7-(Mfluormetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin; MS (ESI,
m/z) 589 (M+H)<+>
Eks. nr. 436: N<l-adamantyl)-7-metyl-5-fenyl-7-(trifluormetyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid; MS (ESI, m/z) 462
(M+H)<+>
Eks. nr. 423: N-(l-etyl-l-(4-(3-tienyl)fenyl)propyl)-7,7-dimetyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid; MS (ESI, m/z) 499
(M+H)<+>
Eks. nr. 111: 5-fenyl-N-(2-feiiyl-2-(l-p^
tettahydropyrazolo[l,5-a]pvrim MS (ESI, m/z) 487 (M+Hf.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en svært god Ca-reseptormodulerende aktivitet og forsterker sekresjon av PTH, og er derfor anvendelig som legemiddel ved behandling av beinsykdommer, nyrevirkende legemidler, sentralnervesystem og endokrinvirkende legemidler, digestivsystemvirkende legemidler og lignende.
Claims (22)
1.
Forbindelse,karakterisert vedat den er valgt fra: N-(l -etyl-1 -(4-metylfenyl)propyl)-7,7-dimetyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav,
N-(l-etyl-1-(4-metylfenyl)propyl)-5-(2-^^ pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav, N-(l -etyl-1 -(4-metylfenyl)propyl)-2,7,7-tirmetyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav,
N-(l-etyl-l-(4-etylfenyl)propyl)-2,7,7-ti^ [l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav,
N-(l-etyl-l-(4-metylfenyl)propy^ pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav, N-(l -etyl-1 -(4-etylfenyl)propyl)-5-(2-fluorfenyl)-2,7,7-trimetyl-4,5,6,7-teto pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav,
5-(2-klorfenyl)-N-(l -etyl-1 -(4-metylfenyl)propyl)-2,7,7-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrirnidin-3-karboksamid eller et salt derav,
N-(l-(4-(dimetylamino)fenyl)-l-etylpropyl)-5-(2-fluorfenyl)-2,7,7-tri^ tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav,
N-(l, 1-dietylbutyl)-5-(2-fluorfenyl)-2,7,7-trimetyl-4,5,6,7-tetrah^ pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav,
N-(l-etyl-l-fenylpropyl)-5-(2-fluorfeny [l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav,
3-(5-(l-etyl-1-(4-metylfenyl)propyl)-1,3,4^ 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin eller et salt derav,
3-(5-(l-etyl-1-(4-metylfOTyl)^^ 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin eller et salt derav,
3-((4-(benzyloksy)-2,2-dietyl-l-pyrrolidinyl)karbonyl)-7,7-dimetyl-5-f^ tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrirnidin eller et salt derav,
3-((2,2-dietyl-4-metoksy-l-pyn-olidinyl)karbonyl)-7,7-dimetyl-5-fenyl-^ hydropyrazolo[l,5-a]pyrirnidin eller et salt derav; eller 3-((2^-dietyl-4-lfuor-l-pyrrolidmyl)karbonyl)-7,7-dimetyl-5-fenyl-4^ pyrazolo[l,5-a]pyrimidin eller et salt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er N-(l -etyl-1 -(4-metylfenyl)propyl)-7,7-dimetyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahy(kopyrazolo [1,5-a]pyrirnidin-3-karboksarnid eller et salt derav.
3.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er N-(l-etyl-l-(4-metylfenyl)propyl)-5-(2-pyrazolo[l,5-a]pyrmiidin-3-karboksarnid eller et salt derav.
4.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er N-(l-etyl-l-(4-metylfenyl)propyl)-2,7,7-trimetyl-5-fenyl-4,5,6,7-tefr [l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav.
5.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er N-(l-etyl-l-(4-etylfenyl)propyl)-2,7,7-Mm [l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav.
6.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er N-(l -etyl-1 -(4-metylfenyl)propyl)-5-(2-fluorfenyl)-2,7,7-trimetyl-4,5,6J pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav.
7.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er N-(l-etyl-1-(4-etylfenyl)prop pyrazolo[l,5-a]pyrirnidin-3-karboksamid eller et salt derav.
8.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 5-(2-klorfenyl)-N-(l -etyl-1 -(4-metylfenyl)propyl)-2,7,7-trimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav.
9.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er N-(l-(4-(dimetylammo)fenyl)-l-ety^ tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrirnidin-3-karboksarnid eller et salt derav.
10.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er N-(l,l-dietylbutyl)-5-(2-lfuorfeny^ pyrimidin-3-karboksarnid eller et salt derav.
11.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er N-(l-etyl-1-fenylpropyl)-5-(2-fluorfmy [l,5-a]pyrimidin-3-karboksamid eller et salt derav.
12.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 3-(5-(l -etyl-1 -(4-metylfenyl)propyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-2,7,7-trimetyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrirnidin eller et salt derav.
13.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 3 -(5-(l -etyl-1 -(4-metylfenyl)propyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-2,7,7-trimetyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin eller et salt derav.
14.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 3-((4-(berizyloksy)-2,2-dietyl-l-pyrrolidinyl)karbonyl)-7,7-dimetyl-5-fenyl-4,^ tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin eller et salt derav.
15.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 3-((2,2-dietyl-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)karbonyl)-7,7-dimetyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin eller et salt derav.
16.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 3 -((2,2-dietyl-4-fluor-1 -pyrrolidinyl)karbonyl)-7,7-dimetyl-5-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin eller et salt derav.
17.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 2-16,karakterisert vedat den er en optisk aktiv forbindelse.
18.
Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter forbindelsen ifølge krav 1.
19.
Sammensetning ifølge krav 18, for å forebygge eller behandle en sykdom forårsaket av abnormitet i kalsiumkonsentrasjon i en levende kropp eller en kalsiumreseptor.
20.
Sammensetning ifølge krav 18, for å forebygge eller behandle beinsykdommer.
21.
Sammensetning ifølge krav 18, for å forebygge eller behandle osteoporose eller fraktur.
22.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av en sammensetning for å forebygge eller behandle beinsykdommer.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40601202P | 2002-08-26 | 2002-08-26 | |
US46612903P | 2003-04-28 | 2003-04-28 | |
PCT/US2003/026317 WO2004017908A2 (en) | 2002-08-26 | 2003-08-21 | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20051328L NO20051328L (no) | 2005-03-15 |
NO332991B1 true NO332991B1 (no) | 2013-02-11 |
Family
ID=31949909
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20051328A NO332991B1 (no) | 2002-08-26 | 2005-03-15 | Kalsiumreseptormodulerende forbindelse, farmasoytisk sammensetning og anvendelse derav |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7514441B2 (no) |
EP (1) | EP1572113B1 (no) |
JP (1) | JP4494205B2 (no) |
KR (1) | KR101050700B1 (no) |
AU (1) | AU2003265585B2 (no) |
BR (1) | BRPI0313880B8 (no) |
CA (1) | CA2494700C (no) |
ES (1) | ES2635838T3 (no) |
NO (1) | NO332991B1 (no) |
NZ (1) | NZ538223A (no) |
PL (1) | PL382706A1 (no) |
WO (1) | WO2004017908A2 (no) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004017908A2 (en) | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
US7453002B2 (en) * | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
US7361789B1 (en) | 2004-07-28 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis |
US7790770B2 (en) | 2005-11-23 | 2010-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
EP1992348A4 (en) * | 2006-03-08 | 2009-09-23 | Takeda Pharmaceutical | PHARMACEUTICAL COMBINATION |
EP2010150A2 (en) | 2006-04-20 | 2009-01-07 | Amgen Inc. | Stable emulsion formulations |
EP1975165A1 (de) * | 2007-03-27 | 2008-10-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP2139462B1 (en) | 2007-03-30 | 2014-01-22 | Amgen Inc. | Calcimimetic compounds for use in the treatment of bowel disorders |
WO2008139947A1 (ja) * | 2007-05-08 | 2008-11-20 | Ajinomoto Co., Inc. | 下痢の予防又は治療剤 |
ES2423932T3 (es) | 2007-08-27 | 2013-09-25 | Basf Se | Compuestos de pirazol para controlar plagas de invertebrados |
EP2202223B1 (en) * | 2007-10-18 | 2017-01-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound as blood rbp4 lowering agent |
PT2292592E (pt) | 2008-06-05 | 2012-11-12 | Asahi Kasei Pharma Corp | Composto de sulfonamida e sua aplicação |
AU2009259493A1 (en) * | 2008-06-16 | 2009-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine derivatives as NK2 receptor antagonists |
TWI607996B (zh) | 2008-09-24 | 2017-12-11 | 巴地斯顏料化工廠 | 控制無脊椎害蟲之吡唑化合物 |
US8853125B2 (en) | 2008-09-24 | 2014-10-07 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
US8809344B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-08-19 | Apath, Llc | Compounds, compositions, and methods for control of hepatitis C viral infections |
US8318759B2 (en) * | 2009-02-18 | 2012-11-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidine derivatives as NK3 receptor antagonists |
WO2010104882A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Amgen Inc. | Methods of modulating sperm motility |
BR112012000149B8 (pt) | 2009-07-06 | 2021-01-12 | Basf Se | compostos de piridazina, método para controlar pragas invertebradas e método para proteger material de propagação de planta e/ou as plantas |
ES2472918T3 (es) | 2009-07-06 | 2014-07-03 | Basf Se | Compuestos de piridazina para controlar plagas de invertebrados |
WO2011009804A2 (en) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Basf Se | Pyridine derivatives compounds for controlling invertebrate pests |
WO2012027236A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
EA201391558A1 (ru) * | 2011-04-20 | 2014-05-30 | Глэксо Груп Лимитед | Тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидины как противотуберкулезные соединения |
JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
GB201217330D0 (en) | 2012-09-28 | 2012-11-14 | Univ Cardiff | Therapeutic for treating inflammatory lung disorders |
JP6377068B2 (ja) | 2012-11-16 | 2018-08-22 | ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク | ピラゾロピリミジン化合物 |
KR20150130491A (ko) | 2013-03-13 | 2015-11-23 | 제넨테크, 인크. | 피라졸로 화합물 및 그것의 용도 |
HUE031980T2 (en) | 2013-04-25 | 2017-08-28 | Beigene Ltd | Condensed heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors |
TW201602062A (zh) | 2013-08-12 | 2016-01-16 | 魯賓有限公司 | 取代聯苯基化合物作為鈣敏感受體調節劑 |
WO2015035606A1 (en) | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Beigene, Ltd. | Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
EP3129376B1 (en) | 2014-03-27 | 2018-12-26 | Janssen Pharmaceutica NV | Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazine derivatives and 5,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepine derivatives as ros1 inhibitors |
EP3126366B1 (en) | 2014-03-27 | 2018-06-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and 2,3-dihydro-1h-imidazo[1,2-b]pyrazole derivatives as ros1 inhibitors |
WO2015162538A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Lupin Limited | Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease |
EP3160505A4 (en) | 2014-07-03 | 2018-01-24 | BeiGene, Ltd. | Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
WO2017037616A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Lupin Limited | Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators |
EP3156405A1 (en) * | 2015-10-13 | 2017-04-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide |
KR102684436B1 (ko) | 2015-10-16 | 2024-07-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | Ep4 길항제 |
US10849902B2 (en) | 2015-12-25 | 2020-12-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Medicament for treating heart failure |
WO2017170354A1 (ja) * | 2016-03-28 | 2017-10-05 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
WO2018007885A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Beigene, Ltd. | COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER |
NZ751418A (en) | 2016-08-16 | 2023-04-28 | Beigene Ltd | Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
CA3034326A1 (en) | 2016-08-19 | 2018-02-22 | Beigene, Ltd. | Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers |
CA3034705C (en) | 2016-08-31 | 2021-08-03 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cellular metabolic processes |
JOP20190060A1 (ar) * | 2016-09-26 | 2019-03-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1 |
US11071721B2 (en) | 2016-12-02 | 2021-07-27 | Genentech, Inc. | Bicyclic amide compounds and methods of use thereof |
US11555038B2 (en) | 2017-01-25 | 2023-01-17 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of (S)-7-(1-(but-2-ynoyl)piperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
SG11201909812VA (en) * | 2017-04-27 | 2019-11-28 | Takeda Pharmaceuticals Co | Heterocyclic compound |
EP3617208A4 (en) | 2017-04-27 | 2020-08-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | HETEROCYCLIC CONNECTION |
KR20200020902A (ko) | 2017-06-26 | 2020-02-26 | 베이진 엘티디 | 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)에 대한 면역 치료 |
DK3652178T3 (da) | 2017-07-14 | 2024-03-25 | Hoffmann La Roche | Bicykliske ketonforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
WO2019034009A1 (en) | 2017-08-12 | 2019-02-21 | Beigene, Ltd. | BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY |
RU2020115915A (ru) | 2017-10-31 | 2021-12-01 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Бициклические сульфоны и сульфоксиды и способы их применения |
JP7461104B2 (ja) * | 2017-11-29 | 2024-04-03 | 中外製薬株式会社 | Glp-1受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物 |
WO2019108795A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors |
US11786531B1 (en) | 2022-06-08 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Methods of treating B-cell proliferative disorder |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4918074A (en) * | 1984-03-12 | 1990-04-17 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polyazaheterocycle compounds |
EP0217142A3 (en) | 1985-09-30 | 1988-01-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | A polyazaheterocyclic compound |
US4746656A (en) * | 1986-07-21 | 1988-05-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2,4,7-tetrahydro-2-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives |
GB9303993D0 (en) * | 1993-02-26 | 1993-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic derivatives |
MXPA02002111A (es) | 1999-08-27 | 2002-10-31 | Abbott Lab | Compuestos de sulfonilfenilpirazol utiles como inhibidores de cox-2. |
PT1257537E (pt) | 2000-01-24 | 2007-08-03 | Astrazeneca Ab | Compostos terapêuticos morfolino-substituídos. |
ES2311920T3 (es) * | 2001-03-14 | 2009-02-16 | Grunenthal Gmbh | Tiazolopirimidinas sustituidas como analgesicos. |
WO2004017908A2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
-
2003
- 2003-08-21 WO PCT/US2003/026317 patent/WO2004017908A2/en active Search and Examination
- 2003-08-21 JP JP2004529835A patent/JP4494205B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-21 CA CA2494700A patent/CA2494700C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-21 KR KR1020057003335A patent/KR101050700B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-08-21 US US10/525,158 patent/US7514441B2/en active Active
- 2003-08-21 PL PL382706A patent/PL382706A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-08-21 BR BRPI0313880A patent/BRPI0313880B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-21 EP EP03793273.8A patent/EP1572113B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-21 NZ NZ538223A patent/NZ538223A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-21 AU AU2003265585A patent/AU2003265585B2/en not_active Ceased
- 2003-08-21 ES ES03793273.8T patent/ES2635838T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-15 NO NO20051328A patent/NO332991B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-31 US US12/263,426 patent/US20090215746A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-11-25 US US14/089,747 patent/US9447100B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1572113A2 (en) | 2005-09-14 |
BRPI0313880B8 (pt) | 2021-05-25 |
KR101050700B1 (ko) | 2011-07-20 |
NO20051328L (no) | 2005-03-15 |
AU2003265585A1 (en) | 2004-03-11 |
CA2494700C (en) | 2011-06-28 |
WO2004017908A3 (en) | 2006-01-05 |
US7514441B2 (en) | 2009-04-07 |
JP2006510582A (ja) | 2006-03-30 |
US20140155416A1 (en) | 2014-06-05 |
EP1572113A4 (en) | 2006-11-22 |
WO2004017908A2 (en) | 2004-03-04 |
EP1572113B1 (en) | 2017-05-17 |
BR0313880A (pt) | 2007-11-06 |
US9447100B2 (en) | 2016-09-20 |
US20060079536A1 (en) | 2006-04-13 |
ES2635838T3 (es) | 2017-10-05 |
AU2003265585B2 (en) | 2008-07-03 |
KR20050038641A (ko) | 2005-04-27 |
NZ538223A (en) | 2008-03-28 |
CA2494700A1 (en) | 2004-03-04 |
PL382706A1 (pl) | 2007-11-26 |
JP4494205B2 (ja) | 2010-06-30 |
BRPI0313880B1 (pt) | 2016-09-27 |
US20090215746A1 (en) | 2009-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO332991B1 (no) | Kalsiumreseptormodulerende forbindelse, farmasoytisk sammensetning og anvendelse derav | |
US11639353B2 (en) | Cyclobutanes- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as αV integrin inhibitors | |
US8338614B2 (en) | Tertiary carbinamines having substituted heterocycles which are active as β-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
MX2014013549A (es) | Tetrahidronaftiridina y compuestos biciclicos relacionados para la inhibicion de la actividad de rorgamma y el tratamiento de enfermedades. | |
RU2099331C1 (ru) | N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных | |
EP1537114B1 (en) | Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions | |
CN111406063B (zh) | 作为抗癌剂的环二核苷酸 | |
JP2003500404A (ja) | 新たな薬学的に活性な化合物 | |
TW200825058A (en) | Cysteine protease inhibitors | |
WO2005118573A1 (en) | Novel diazepine compounds as ligands of the melanocortin 1 and/or 4 receptors | |
UA124990C2 (uk) | Інгібітори magl на основі піразолу | |
EP2616070A1 (en) | Novel triazole derivatives with improved receptor activity and bioavailability properties as ghrelin antagonists of growth hormone secretagogue receptors | |
AU2008320718B2 (en) | Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
US10106523B2 (en) | Amide compound | |
CN101541797A (zh) | 螺-哌啶衍生物 | |
WO2007032371A1 (ja) | 摂食調節剤としてのオキシインドール誘導体 | |
JP7299382B2 (ja) | Tnf活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 | |
US20090170830A1 (en) | Tricyclic Beta-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease | |
TW202136236A (zh) | Adamts抑制劑、其製備方法及醫藥用途 | |
US20090182021A1 (en) | Tricyclic Beta-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease | |
RU2542980C2 (ru) | Замещенные производные 3-бензофуранил-индол-2-он-3-ацетамидопиперазинов, их получение и их применение в терапии | |
US12012374B2 (en) | Agonists of ROR GAMMAt | |
WO2020231766A1 (en) | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |