NO332932B1 - Benzensulfonamidderivater, anvendelse derav og sammensetning inneholdende et slikt derivat - Google Patents

Benzensulfonamidderivater, anvendelse derav og sammensetning inneholdende et slikt derivat

Info

Publication number
NO332932B1
NO332932B1 NO20054878A NO20054878A NO332932B1 NO 332932 B1 NO332932 B1 NO 332932B1 NO 20054878 A NO20054878 A NO 20054878A NO 20054878 A NO20054878 A NO 20054878A NO 332932 B1 NO332932 B1 NO 332932B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
dichlorophenoxy
cyano
hydroxy
benzonitrile
Prior art date
Application number
NO20054878A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20054878L (no
Inventor
Yingfu Li
Nagahiro Yoshida
Klaus Urbahns
Toshiya Moriwaki
Kevin Bacon
Hiromi Sugimoto
Keiko Fukushima
Ken-Taro Hashimoto
Makiko Marumo
Noriko Nunami
Naoki Tsuno
Original Assignee
Axikin Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axikin Pharmaceuticals Inc filed Critical Axikin Pharmaceuticals Inc
Publication of NO20054878L publication Critical patent/NO20054878L/no
Publication of NO332932B1 publication Critical patent/NO332932B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C07D303/06—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms in which the oxirane rings are condensed with a carbocyclic ring system having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår et benzensulfonamidderivat med formel (I), som er anvendelig som en aktiv ingrediens i farmasøytiske preparater. Benzensulfon-amidderivatene ifølge oppfinnelsen har CCR3(CC-type kjemokinreseptor)-antagonistisk aktivitet og kan være anvendelige for profylakse og behandling av sykdommer assosiert med CCR3-aktivitet, særlig for behandling av astma, atopisk dermatitt, allergisk rinitt og andre inflammasjons-/immunologiske forstyrrelser. I nevnte formel representerer X O eller S; R4 representerer formlene (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) eller (j) og andre substituenter er som definert i krav 1.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et benzensulfonamidderivat som er anvendelig som en aktiv bestanddel i farmasøytiske preparater. Benzensulfonamidderivatene ifølge oppfinnelsen har CCR3(CC-type kjemokinreseptor 3)-antagonistisk aktivitet og kan anvendes for profylakse og behandling av sykdommer assosiert med CCR3-aktivitet, særlig for behandling av astma, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt og andre inflammasjons-/immunologiske forstyrrelser.
Kjemokiner er kjemotaktiske cytokiner hvor viktige funksjoner er migrering av inflammasjonsceller som uttrykker relevante kjemokinreseptorer på deres overflate til inflam-masjonsseter, og aktivering av inflammasjonsceller. Det er to klasser kjemokiner, C--X--C (.alfa.) og C--C (i), avhengig av om de første to cysteiner er separert med en enkelt aminosyre (C--X--C) eller er tilstøtende (C--C).
Eotaxin, én av C-C-familien av kjemokiner, er et 8,4 kDa (74 aminosyre) polypeptid og binder kun til reseptoren CCR3 med høy affinitet. In vitro og in vivo forårsaker eotaxin kjemotakse av inflammasjonsceller som uttrykker CCR3 [Elsner J., Hochstetter R., Kimming D. og Kapp A.: "Human eotaxin represents a potent activator of the respiratory burst of human eosinophils.", Eur. J. Immunol., 26: 1919-1925, 1996].
Kjemokinreseptoren CCR3 er en G-proteinkoblet, sjutransmembran domenereseptor (GPCR) som binder til kjente ligander, i tillegg til eotaxin som inkluderer eotaxin-2 (CCL24), RANTES (CCL5), MCP-3 (CCL7) og MCP-4 (CCL13). CCR3 uttrykkes på inflammasjonsceller som er relevante for den kroniske astmapatologien. Slike inflammasjonsceller inkluderer eosinofiler [Sabroe I., Conroy D. M., Gerard N. P., Li Y., Collins P. D., Post T. W., Jose P. J., Williams T. J., Gerard C. J., Ponath P. D. J. Immunol. 161: 6139-6147, 1998], basofiler [Uguccioni M., Mackay C. R., Ochensberger B., Loetscher P., Rhis S., LaRosa G. J., Rao P., Ponath P. D., Baggiolini M., Dahinden C. A., J. Clin. Invest. 100: 1137-1143,1997], Th2-celler [Sallusto F., Mackay C. R., Lanzavecchia A., Science. 277: 2005-2007,1997], alveolære makrofager [Park I. W., Koziel H., Hatch W., Li X., Du B., Groopman J. E. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:864-71, 1999] og mastceller [Oliveira S. H. og Lukacs N. W., Inflamm. Res. 50: 168-174,2001]. Det har også blitt rapportert at BEAS-2B, en epitelcellelinje, stimulert med TNF-a og IFN-y, uttrykker CCR3 [Stellato C, Brummet M. E., Plitt J. R., Shahabuddin S., Baroody F. M., Liu M., Ponath P. D. og Beck L. A., J. Immunol., 166:1457-1461,2001].
I dyremodeller viser eotaxin-utslåtte mus redusert eosinofili etter antigenutfordring [Rothenberg M. E., MacLean J. A., Pearlman E., Luster A. D. og Leder P. J., Exp. Med., 185: 785-790, 1997]. I IL5-/eotaxin-dobbeltutslåtte mus var det ingen eosinofili eller AHR som respons på antigenutfordring [Foster P. S., Mould A. W., Yang M., Mackenzie J., Mattes J., Hogan S. P., Mahalingam S., Mckenzie A. N. J., Rothenberg M. E., Young I. G., Matthaei K. I. og Webb D. C, Immunol. Rev., 179, 173-181, 2001]. Klinisk observeres mRNA og proteinekspresjon av eotaxin og CCR3 i lungevev til atopiske astmatikere og er assosiert med AHR, redusert FEViog lungeeosinofili [Ying S., Robin D. S., Meng Q., Rottman J., Kennedy R., Ringler D. J., Mackay C. R., Daug-herty B. L., Springer M. S., Durham S. R., Williams T. J. og Kay A. B.: "Enhanced expression of eotaxin and CCR3 mRNA and protein in atopic asthma. Association with airway hyperresponsiveness and predominant colocalization of eotaxin mRNA to bronchial epithelial and endothelial cells". Eur. J. Immunol, 27, 3507-3516,1997; Lamkhioued Renzi P. M., AbiYounes S., GarciaZepada E. A., Allakhverdi Z., Ghaffar O., Rothenberg M. D., Luster A. D. og Hamid Q.: "Increased expressions of eotaxin in bronchoalveolar lavage and airways of asthmatics contributes to the chemotaxis of eosinophils to the site of inflammation". J. Immunol., 159: 4593-4601,1997; Jahnz-Royk K., Plusa T. og Mierzejewska J.: "Eotaxin in serum of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: relationship with eosinophil cationic protein and lung function". Mediators of Inflammation, 9: 175-179, 2000]. I tillegg ved allergisk rhinitt, kolokaliserer CCR3-uttrykkende Th2-lymfocytter med eosinofiler i nesepolyp-per i nærheten av eotaxinuttrykkende celler [Gerber B. O., Zanni M. P., Uguccioni M., Loetscher M., Mackay C. R., Pichler W. J., Yawalkar N., Baggiolini M. og Moser B.: "Functional expression of the eotaxin receptor CCR3 in T lymphocytes co-localizing with eosinophils". CURRENT BIOLOGY 7: 836-843,1997]. Dessuten resulterer virale infeksjoner (RSV, influensavirus) som er kjente risikofaktorer ved astma, i økt ekspresjon i lungevev som er korrelert med vevseosinofili [Matsukura S., Kokubo F., Kubo H., Tomita T., Tokunaga H., Kadokura M., Yamamoto T., Kuroiwa Y., Ohno T., Suzaki H. og Adachi M.: "Expression of RANTES by normal airway epithelial cells after influenza virus A infection". Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 18: 255-264, 1998; Saito T., Deskin R.W., Casola A., Haeberle H., Olszewska B., Ernest P. B., Alam R., Ogra P. L. og Garofalo R.: "Selective regulation of chemokine production in human epithelial cells". J. Infec. Dis., 175: 497-504,1997]. Således har binding av CCR3 og relatert kjemokin innbefattende eotaxin, blitt implisert for å være viktige mediatorer for inflammatoriske og immunoregulatoriske forstyrrelser og sykdommer, hvilket inkluderer astma, rhinitt og allergiske sykdommer, så vel som autoimmune patologier, slik som reumatoid artritt, Graves sykdom og aterosklerose.
Det er også implisert at binding av CCR3 og relatert kjemokin er en viktig faktor ved virusinfeksjoner innbefattende HIV [(Marone G, de Paulis A, Florio G, Petraroli A, Rossi F, Triggiani M.: "Int Arch Allergy Immunol", juni 2001; 125(2)/89-95), (Li Y et al.,: "Blood", juni 2001; 97(11): 3484-90) og (Marone G, Florio G, Petraroli A, Triggiani M, de Paulis A: "Trends Immunol", mai 2001; 22 (5): 229-32)], lungegranulom (Ruth JH, Lukacs NW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick M, Kunkel SL, Strieter RM, Chensue SW: "J Immunol", 15. oktober 1998;161 (8): 4276-82) og Alzheimers sykdom (Xia MQ, Qin SX, Wu LJ, Mackay CR og Hyman BT: "Am J Pathol", juli 1998; 153 (1): 31-37).
Derfor er CCR3 et viktig mål og antagonisme av CCR3 er trolig effektivt ved behandling av slike inflammatoriske og immunoregulatoriske forstyrrelser og sykdommer.
WO 2000/76514 og WO 2000/76513 beskriver syklopentylmodulatorer av kjemokinreseptorer som inkluderer CCR3-aktivitet representert ved den generelle formel:
hvori X", x, y, R1',R2',R3',R4', R5 , R6 , R<7>' og R8 er som definert i søknaden.
Andre anvendelser beskriver også CCR3-modulatorer. Imidlertid beskriver ingen av referansene og andre referanser enkle benzensulfonamidderivater som har CCR3-antagonistisk aktivitet.
Utvikling av en forbindelse som har effektiv CCR3-antagonistisk aktivitet som kan anvendes for profylakse og behandling av sykdommer assosiert med CCR3-aktivitet, har vært ønskelig.
Som et resultat av inngående studier på kjemisk modifikasjon av benzensulfonamidderivater, har oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse funnet at forbindelsene med strukturen relatert til foreliggende oppfinnelse, har uventet svært god CCR3-antagonistisk aktivitet. Foreliggende oppfinnelse er oppnådd basert på disse funnene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye benzensulfonamidderivater som viser følgende formel (I), deres tautomere og stereoisomere former og salter derav.
hvori
X representerer O eller S;
R<1>representerer halogen;
R<2>representerer halogen;
R<3>representerer nitro, cyano, amino, tetrazolyl eller Ci-6-alkanoyl;
R4 representerer
hvori
R71representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl eventuelt substituert med amino, hydroksy, karboksy, pyrrolidinyl eller piperidinyl, hvori nevnte pyrrolidinyl og piperidinyl eventuelt er substituert med mono- eller diokso;
R72representerer hydrogen;
Z<1>representerer -[CH.2]P-, hvori p representerer et heltall på 2;
R81representerer hydrogen, Ci-6-alkoksykarbonyl eller Ci-6-alkyl
substituert med pyrrolidinyl eventuelt substituert med diokso;
R82representerer hydrogen eller hydroksy,
R83representerer hydrogen eller hydroksy,
med den betingelsen at når R<81>er hydrogen er R82eller R<83>forskjellig fra hydrogen;
Z<2>representerer -[CH2]q-, hvori q representerer et heltall på 0 eller 1;
A-ring representerer en 3- til 8-leddet, mettet, heterosyklisk ring, hvori
nitrogenatomet NA er det eneste heteroatomet; og
B-ring representerer en 3- til 8-leddet, mettet, heterosyklisk ring, hvori nitrogenatomet NB er det eneste heteroatomet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for å behandle eller hindre en CCR3-relatert forstyrrelse eller sykdom hos et menneske eller dyresubjekt, som innbefatter administrering til nevnte subjekt av en terapeutisk effektiv mengde av benzensulfonamidderivatet vist i formel (I), dets tautomer eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av benzensulfonamidderivatet vist i formel (I), dets tautomere eller stereoisomere form, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en CCR3-relatert forstyrrelse eller sykdom.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser overraskende svært god CCR3-antagonistisk aktivitet. De er derfor egnede for fremstilling av medikament eller medisinpreparat som kan være anvendelig for behandling av CCR3-relaterte sykdommer. Mer spesifikt siden forbindelsene ifølge oppfinnelsen antagoniserer CCR3, er de anvendelige for behandling og profylakse av følgende sykdommer: astma, rhinitt og allergiske sykdommer og autoimmune patologier, slik som reumatoid artritt, Graves sykdom og aterosklerose. Derfor er CCR3 et viktig mål og antagonisme av CCR3 er trolig effektivt ved behandling og profylakse av slike inflammastoriske og immunoregulatoriske forstyrrelser og sykdommer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige for behandling og profylakse av sykdommer som virusinfeksjoner, som HIV, lungegranulom og Alzheimers sykdom, siden sykdommene også er relatert til CCR3.
I en annen utførelsesform er forbindelsene med formel (I) de hvori:
R<4>representerer
hvori
R<72>representerer hydrogen;
R81 representerer hydrogen, metoksykarbonyl eller Ci-6-alkyl substituert med 2-oksopyrrolidin-l-yl eller 2,5-dioksopyrrolidin-l-yl;
R representerer hydrogen eller hydroksy;
R83 representerer hydrogen eller hydroksy;
med den betingelsen at nårR82og R<83>er hydrogen samtidig, er R<81>forskjellig fra hydrogen, eller nårR81og R<83>er hydrogen samtidig, erR8<2>forskjellig fra hydrogen.
Ytterligere andre foretrukne forbindelser med formel (I) representerer formel (I-b) og er de
hvori
R<1>representerer fluor, klor, brom eller jod;
R<2>representerer fluor, klor, brom eller jod;
R<3>representerer acetyl, cyano eller tetrazolyl;
R4 representerer
hvori
R71representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl eventuelt substituert med amino, hydroksy, karboksy, pyrrolidinyl eller piperidinyl, hvori
nevnte pyrrolidinyl og piperidinyl eventuelt er substituert med mono- eller diokso;
R<72>representerer hydrogen;
Z<1>representerer -[CH2]P-, hvori p representerer et heltall på 2;
R81representerer hydrogen, Ci-6-alkoksykarbonyl eller Ci-6-alkyl
substituert med pyrrolidinyl eventuelt substituert med diokso;
R82representerer hydrogen eller hydroksy,
R83representerer hydrogen eller hydroksy,
med den betingelsen at når R<81>er hydrogen er R82eller R<83>forskjellig fra hydrogen;
Z<2>representerer -[CH.2]q-, hvori q representerer et heltall på 0 eller 1;
A-ring representerer en 3- til 8-leddet, mettet, heterosyklisk ring, hvori
nitrogenatomet NA er det eneste heteroatomet; og
B-ring representerer en 3- til 8-leddet, mettet, heterosyklisk ring, hvori nitrogenatomet NB er det eneste heteroatomet.
Ytterligere andre foretrukne forbindelser med formel (I-b) er de hvori:
R<1>representerer fluor, klor eller brom;
R<2>representerer fluor, klor eller brom;
R<3>representerer cyano;
R<4>representerer
hvori
R<72>representerer hydrogen;
R81 representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl substituert med 2-oksopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioksopyrrolidin-l-yl eller 2-oksopiperidin-1 -yl;
R82representerer hydrogen eller hydroksy;
R83representerer hydrogen eller hydroksy;
med den betingelsen at nårR82og R<83>er hydrogen samtidig, er R<81>forskjellig fra hydrogen, eller nårR81og R<83>er hydrogen samtidig, erR8<2>forskjellig fra hydrogen.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er som følger: 3- ( 1 -benzylheksahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-5-sulfonyl)-4-(3,5 -diklorfenoksy)-benzonitril;
4- (3,5-diklorfenoksy)-3-[2-(2,5-dioksopyrrolidin-l-ylmetyl)-piperazin-l-sulfonyl]-benzonitril;
(R)-N-(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-benzensulfonamid;
(S)-N-(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-benzensulfonamid;
4-(3,5-diklorfenoksy)-3- {4-[(2S)-( 1 -hydroksy-1 -metyletyl)-pyrrolidin-1 -yl]-piperidin-1 - sulfonyl} -benzonitril;
4-(3,5-diklorfenoksy)-3-[3-(2,5-dioksopyrrolidin-l-ylmetyl)-piperazin-l-sulfonyl]-benzonitril;
4-(3,5-diklorfenoksy)-3-[3-(2,5-dioksopyrrolidin-l-ylmetyl)-4-pyrrolidin-l-yl-piperidin-1 -sulfonyl]-benzonitril;
4-(3,5-diklorfenoksy)-3- {4-[(2S)-hydroksymetylpyrrolidin-1 -yl]-piperidin-1 -sulfonyl} - benzonitril;
N-(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2-(3,5-diklorfenylsulfanyl)-5-nitrobenzensulfonamid;
4-(3,5-diklorfenoksy)-3-(4-((3S,4S)-3,4-dihydroksypyrrolidin-l -yl)piperidin-1 - ylsulfonyl)benzonitril;
(3 'S,5' S)-metyl-l '-(5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)fenylsulfonyl)- l,3'-bipyrrolidin-5 '-karboksylat;
3- (4-((3S,4S)-3-(tert-butyldimetylsilyloksy)-4-hydroksypyrrolidin-1 -yl)piperidin-1 - ylsulfonyl)-4-(3,5 -diklorfenoksy)benzonitril;
4- (3,5-diklorfenoksy)-3-((3S,3'S,4S)-3,4-dihydroksy-l,3'-bipyrrolidin-l'-ylsulfonyl)benzonitril;
(S)-l-(l-(5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)fenylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyrrolidin-2 karboksylsyre;
4-(3,5-diklorfenoksy)-3-(2-((3-hydroksypyrrolidin-1 -yl)metyl)piperidin-1 - ylsulfonyl)benzonitril; og
(R)-5-cyano-2-(3,5-diUorfenoksy)-N-(2-(2,5-dioksopyrrolidin-l-yl)etyl)-N-(l-aza-bicyclo[2,2,2]okt-3-yl)benzensulfonamid,
og deres tautomere og stereoisomere form og fysiologisk akseptable salter derav.
Alkyl i seg selv og i sammensatte betegnelser omfattende alkyl representerer et lineært eller forgrenet alkylradikal som generelt har 1 til 6, foretrukket 1 til 4, og særlig foretrukket 1 til 3, karbonatomer som illustrativt og foretrukket representerer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl og n-heksyl.
Alkoksy representerer illustrativt og foretrukket metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, tert-butoksy, n-pentoksy og n-heksoksy.
Alkylamino representerer illustrativt og foretrukket alkylaminoradikal som har én eller to (uavhengig utvalgte) alkylsubstituenter, som illustrativt og foretrukket representerer metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentyl-amino, n-heksylamino, N,N-dimetylamino, NN-dietylamino, N-etyl-N-metylamino, N-metyl-N-n-propylamino, N-isopropyl-N-n-propylamino, N-t-butyl-N-metylamino, N-etyl-N-n-pentylamino og N-n-heksyl-N-metylamino.
Sykloalkyl i seg selv og i sammensatte betegnelser representerer en sykloalkylgruppe som har generelt 3 til 8 og foretrukket 5 til 7 karbonatomer som illustrativt og foretrukket representerer syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl.
Heterosyklyl i seg selv og i heterosyklisk representerer et mono- eller polysyklisk, foretrukket mono- eller bisyklisk, ikke-aromatisk, heterosyklisk radikal som generelt har 3 til 8 og foretrukket 5 til 8 ringatomer og opp til 3 og foretrukket opp til 2 heteroatomer og/eller heterogrupper utvalgt fra gruppen som består av N, O, S, SO og SO2. Hetero-syklylradikalene kan være mettede eller delvis umettede. Foretrukket er 5- til 8-leddede, monosykliske, mettede heterosyklylradikaler som har opp til to heteroatomer, utvalgt fra gruppen som består av O, N og S.
Forbindelsen med formel (I) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å kombinere forskjellige, vanlige fremgangsmåter. I noen utførelsesformer blir én eller flere av substituentene, slik som aminogruppe, karboksylgruppe og hydroksylgruppe til forbindelsene som anvendes som utgangsmaterialer eller intermediater, fordelaktig beskyttet med en beskyttende gruppe kjent i litteraturen. Eksempler på beskyttende grupper er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis" (3. utgave) av Greene og Wuts.
Forbindelsen representert med generell formel (I-i), (I-ii) og (I-iii) ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved fremgangsmåten [A], [B] og [C] vist nedenfor.
Fremgangsmåte [A]
I fremgangsmåte [A] kan forbindelsene med formel (I-i) (X, R og R er som definert ovenfor, R3 er samme som R<3>som definert ovenfor eller beskyttet R<3>og R4 er samme som R<4>som definert ovenfor eller beskyttet R<4>) fremstilles ved følgende fremgangsmåter i tre eller fire trinn.
I trinn A-I kan forbindelsene med formel (2) (hvori X, R<1>, R<2>og R3 er samme som definert ovenfor) oppnås ved reaksjon mellom forbindelsen med formel (1) [hvori L representerer utgående gruppe, for eksempel halogengruppe (fluor, klor, brom eller jod), sulfonater (for eksempel mesylat, tosylat eller triflat); og lignende] og forbindelsen med formel (4) (hvori X, R<1>og R2 er som definert ovenfor) i løsemiddel.
Eksempler på løsemidler inkluderer for eksempel halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan; etere, slik som dietyleter, isopropyleter, dioksan, tetrahydrofuran (THF) og 1,2-dimetoksyetan; nitriler, slik som acetonitril; amider, slik som N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid, og andre. Eventuelt kan to eller flere av løsemidlene valgt fra listen ovenfor, blandes sammen og anvendes.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. -10 °C til 200 °C, og foretrukket ca. 10 °C til 80 °C. Reaksjonen kan vanligvis utføres i 30 min til 48 timer og foretrukket 1 time til 24 timer.
Reaksjonen kan fordelaktig utføres under nærvær av en base. Eksempler på basen inkluderer et alkalimetallhydrid, slik som natriumhydrid eller kaliumhydrid; alkalimetallalkoksid, slik som natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-tert-butoksid; alkalimetallhydroksid, slik som natriumhydroksid og kaliumhydroksid; karbonater, slik som natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallhydrogenkarbonater, slik som natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat; organiske aminer, slik som pyridin, trietylamin og N,N-diisopropyletylamin, og andre.
I trinn A-2 kan forbindelsene med formel (3) (hvori X, R<1>, R<2>og R3 er som definert ovenfor) oppnås ved reduksjon av forbindelsen med formel (2) (hvori X, R , R og R er samme som definert ovenfor) med tinnklorid eller jernpulver med en syre (for eksempel saltsyre) i et løsemiddel slik som etylacetat, vann og andre.
Forbindelsen med formel (3) (hvori X, R , R og R er som definert ovenfor) kan også oppnås ved hydrolyse av forbindelsen med formel (2) (hvori X, R<1>, R<2>og R<3>er som definert ovenfor).
I trinn A-3 kan forbindelsen med formel (6) [hvori X, R 1, R 9 og R V er som definert ovenfor og L' representerer en utgående gruppe, for eksempel halogengruppe (fluor, klor, brom eller jod) og lignende] fremstilles fra forbindelsen med formel (3) (hvori X, R<1>, R<2>og R3' er samme som definert ovenfor) i to trinn.
Først blir forbindelsen med formel (3) (hvori X, R<1>, R2 og R3 er som definert ovenfor) behandlet med en syre (for eksempel saltsyre) og natriumnitritt i et løsemiddel (for eksempel vann, eddiksyre) ved ca. -20 til 0 °C.
Deretter blir reaksjonsblandingen tilsatt til løsningen av svoveldioksid i syre, slik som eddiksyre og lignende.
Eksempler på løsemiddel inkluderer for eksempel halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan; etere, slik som dietyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF) og 1,2-dimetoksyetan; nitriler, slik som acetonitril; amider, slik som N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon; vann og andre. Eventuelt kan to eller flere av løsemidlene utvalgt fra listen ovenfor, blandes sammen og anvendes.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. -10 °C til 200 °C, og foretrukket ca. 0 °C til 30 °C. Reaksjonen kan vanligvis utføres i 30 min til 48 timer og foretrukket 1 til 24 timer.
Reaksjonen kan utføres under nærvær av en katalysator som inkluderer for eksempel kobbersalter, slik som kobberklorid og andre.
I trinn A-4 kan forbindelsene med formel (I-i) (hvori X,R<1>,R2, R3 og R4 er som definert ovenfor) oppnås ved reaksjon mellom forbindelsen med formel (6) (hvori X, L', R^1 9 ogR' 'V er som definert ovenfor) og forbindelsen med formel (5) (hvori R 4' er samme som definert ovenfor) på tilsvarende måte som beskrevet i trinn A-I i fremgangsmåte [A] for fremstilling av forbindelse (2).
Forbindelsen (I-i) kan ytterligere omsettes for å fjerne den beskyttende gruppen til R eller R<4>'.
Forbindelsen av formel (6) kan også fremstilles ved fremgangsmåten i trinn A-T og trinn A-3' med utgangspunkt i forbindelse (<V>) (hvori L og R<3>er som definert ovenfor).
I trinn A-T kan forbindelsen med formel (2') (hvori X, R<1>, R<2>og R3 er som definert ovenfor) fremstilles fra forbindelsen med formel (1') (hvori L og R3 er som definert ovenfor) istedenfor forbindelsen med formel (1), på tilsvarende måte som beskrevet i trinn A-I for fremstilling av forbindelsen med formel (2) ved anvendelse av en forbindelse med formel (4) (hvori X, R<1>og R2 er som definert ovenfor).
I trinn A-3' kan forbindelsen med formel (6) (hvori X, R<1>, R<2>, R3 og L' er som definert ovenfor) fremstilles med forbindelsen med formel (2') (hvori X, R<1>, R<2>og R<3>er som definert ovenfor) med sulfonsyrehalogenid (for eksempel klorsulfonsyre). Reaksjonen kan utføres uten løsemiddel eller i løsemiddel som for eksempel inkluderer halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan; etere, slik som dietyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF) og 1,2-dimetoksyetan; amider, slik som N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid (DMSO); og andre. Eventuelt kan to eller flere av løsemidlene valgt fra listen ovenfor, blandes sammen og anvendes.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. -10 °C til 200 °C og foretrukket ca. 0 °C til 170 °C. Reaksjonen kan vanligvis utføres i 30 min til 48 timer og foretrukket 1 til 24 timer.
Forbindelsen med formel (1), (1'), (4) og (5) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved vanlige reaksjoner.
Fremgangsmåte [B]
Forbindelsen med formel (I-ii) (R og R er som definert ovenfor, R er samme som R som definert ovenfor, eller beskyttet R3 og R4 er samme som R<4>som definert ovenfor eller beskyttet R<4>) kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter i tre trinn.
I trinn B-l kan forbindelsen med formel (8) (hvori L' og R er som definert ovenfor og Y representerer Ci-6-alkyl) oppnås ved reaksjon med forbindelsen med formel (7) (hvori Y og R<3>er som definert ovenfor, og W representerer hydrogen, amino og lignende) på en tilsvarende måte som beskrevet i trinn A-3 eller A-3' i fremgangsmåte [A] for fremstilling av forbindelsen med formel (6).
I trinn B-2 kan forbindelsen med formel (9) (hvori R3 og R4 er som definert ovenfor) fremstilles fra forbindelsen med formel (8) i to trinn: (trinn B-2-a) reaksjonen mellom H-R4 og (trinn B-2-b) avbeskyttelse av alkoksygruppe.
I trinn B-2-a kan reaksjonen mellom forbindelse med formel (8) (hvori Y, L' og R3 er som definert ovenfor) og forbindelsen med formel (5) (hvori R4 er som definert ovenfor) utføres på tilsvarende måte som beskrevet i trinn A-4 i fremgangsmåte A for fremstilling av forbindelse med formel (I-i).
I trinn B-2-b kan den suksessive avbeskyttelsen av alkoksygruppe for å gi forbindelsen med formel (9) (hvori R3 og R<4>er samme som definert ovenfor) gjøres ved reaksjon med Lewis-syre, slik som for eksempel BBr3, i et løsemiddel, som for eksempel inkluderer halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan; og andre. Eventuelt kan to eller flere av løsemidlene valgt fra listen ovenfor, blandes sammen og anvendes.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. -30 °C til 200 °C og foretrukket ca. -10 °C til 80 °C. Reaksjonen kan vanligvis utføres i 30 min til 48 timer og foretrukket 1 time til 24 timer.
I trinn B-3 kan forbindelsen med formel (I-ii) (hvori R<1>, R<2>, R<3>og R4 er som definert ovenfor) oppnås ved reaksjon mellom forbindelsen med formel (9) (hvori R3 og R4 er som definert ovenfor) og forbindelsen med formel (10) (hvori R<1>og R<2>er som definert ovenfor, og L" representerer utgående gruppe, slik som borsyre, halogenatom, for eksempel fluor, klor, brom eller jodatom).
Reaksjonen kan utføres i et løsemiddel som for eksempel inkluderer halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan; etere, slik som dietyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF) og 1,2-dimetoksyetan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; nitriler, slik som acetonitril; amider, slik som N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid, og andre. Eventuelt kan to eller flere av løse-midlene valgt fra listen ovenfor, blandes sammen og anvendes.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. -10 °C til 200 °C og foretrukket ca. 10 °C til 100 °C. Reaksjonen kan utføres vanligvis i 30 min til 48 timer og foretrukket 1 time til 24 timer.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en katalysator, som for eksempel inkluderer kobbersalter, slik som kobber(H)acetat, palladiumsalter, slik som palladium(II)acetat, og andre. Reaksjonen kan fordelaktig utføres i nærvær av en base. Eksempler på base inkluderer et alkalimetallalkoksid, slik som natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-tert-butoksid; alkalimetallhydroksid, slik som natriumhydroksid og kaliumhydroksid; karbonater, slik som cesiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallhydrogenkarbonater, slik som natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat; organiske aminer, slik som pyridin, trietylamin og N,N-diisopropyletylamin, og andre.
Forbindelsen (I-ii) kan ytterligere omsettes for å modifisere R eller R , for eksempel for å avbeskytte.
Forbindelsene med formel (7) og (10) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved vanlige reaksjoner.
Fremgangsmåte [C]
Fremgangsmåte [C] er særlig fordelaktig når R<4>i formel (I) representerer E-ring definert ovenfor, heretter vil R<4>" i formel (I-iii) representere E-ring med substituent R<111>som definert i R<4>eller beskyttet derav.
Forbindelsen med formel (I-iii) (hvori X, R<1>, R<2>, R<3>og R<4>" er som definert ovenfor) kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter i to trinn: I trinn C-l kan forbindelsen med formel (12) (hvori X, R<1>, R<2>, R<3>og R<4>er samme som definert ovenfor) oppnås ved reaksjon mellom forbindelsen med formel (11) (hvori X,R<1>, R<2>og R3' er som definert ovenfor) og forbindelsen med formel (13) (hvoriR<4>"er som definert ovenfor, og L representerer en utgående gruppe definert ovenfor) ved anvendelse av en base, slik som alkalimetallkarbonater (for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende), trietylamin, kaliumhydroksid og andre.
Reaksjonen kan utføres i et løsemiddel som for eksempel inkluderer halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan; etere, slik som dietyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF) og 1,2-dimetoksyetan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; nitriler, slik som acetonitril; amider, slik som N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid, og andre. Eventuelt kan to eller flere av løse-midlene valgt fra listen ovenfor, blandes sammen og anvendes.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. -10 °C til 200 °C og foretrukket ca. 10 °C til 100 °C. Reaksjonen kan utføres vanligvis i 30 min til 48 timer og foretrukket 1 time til 24 timer.
I trinn C-2 kan forbindelsen med formel (I-iii) (hvori X,R<1>,R2,R<3>og R<4>" er som definert ovenfor) oppnås ved behandling av forbindelsen med formel (12) (hvori X, R<1>, R<2>, R" og R<4>" er som definert ovenfor) under egnede oksidasjonsbetingelser, slik som hydrogenperoksid, natriumperjodat, m-klorperbenzosyre (m-CPBA), kalium-permanganat og andre, i nærvær av eller uten katalysator, slik som katalytisk rutenium-triklorid i løsemiddel som for eksempel inkluderer vann, halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, karbontetraklorid, klorbenzen, diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan; etere, slik som dietyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF) og 1,2-dimetoksyetan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; nitriler, slik som acetonitril; amider, slik som N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon; og andre. Eventuelt kan to eller flere av løsemidlene valgt fra listen ovenfor, blandes sammen og anvendes.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. -10 °C til 200 °C og foretrukket ca. 10 °C til 50 °C. Reaksjonen kan vanligvis utføres i 30 min til 48 timer og foretrukket 1 time til 20 timer.
Forbindelsen (I-iii) kan ytterligere omsettes for å fjerne den beskyttende gruppen til R3 eller R<4>".
Forbindelsene med formel (11) og (13) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved vanlige reaksjoner.
Når forbindelsen vist med formel (I) eller et salt derav har tautomere isomerer og/eller stereoisomerer (for eksempel geometriske isomerer og konformasjonsisomerer), er hver av deres separerte isomerer og blandinger også inkludert innenfor området av foreliggende oppfinnelse.
Når forbindelsen vist med formel (I) eller et salt derav har et asymmetrisk karbon i strukturen, er deres optisk aktive forbindelser og racemiske blandinger også inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Typiske salter av forbindelsen vist med formel (I) inkluderer salter fremstilt ved reaksjon mellom forbindelsene ifølge oppfinnelsen og en mineral- eller organisk syre, eller en organisk eller uorganisk base. Slike salter er kjente som henholdsvis syreaddisjons- og baseaddisjonssalter.
Syrer for å danne syreaddisjonssaltene, inkluderer uorganiske syrer, slike som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre og lignende, og organiske syrer, slike som p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, p-bromfenylsulfonsyre, karbonsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, eddiksyre og lignende.
Baseaddisjonssalter inkluderer de som er avledet fra uorganiske baser, slik som ammoniumhydroksid, alkalimetallhydroksid, jordalkalimetallhydroksider, karbonater, bikarbonater og lignende, og organiske baser, slik som etanolamin, trietylamin, tris(hydroksymetyl)aminometan og lignende. Eksempler på uorganiske baser inkluderer natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, kalsiumhydroksid, kalsiumkarbonat og lignende.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et salt derav, avhengig av substituentene, kan modifiseres for å danne lavere alkylestere eller kjente andre estere; og/eller hydrater eller andre solvater. Disse esterne, hydratene og solvatene er inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres i orale former, slik som normale og enterisk belagte tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, eliksirer, tinkturer, løsninger, suspensjoner, siruper, faste og flytende aerosoler og emulsjoner. De kan også administreres i parenterale former, slik som intravenøs, intraperitoneal, subkutan, intramuskulær og lignende former, så vel som de som er vanlig i farmasøytisk litteratur. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i intranasal form via topisk anvendelse av egnede intranasale vehikler eller via transdermale ruter, ved anvendelse av transdermale avleveringssystemer kjente for fagmannen.
Doseringsregimet ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er valgt fra ett av de som er vanlige i litteraturen, i lys av et antall faktorer som inkluderer alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand hos mottakeren, alvorligheten av tilstanden som behandles, administrasjonsrute, nivå av metabolittisk og utskillelsesfunksjon hos mottakeren, doseringsformen som anvendes, den bestemte forbindelsen og saltet derav som anvendes.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir foretrukket formulert før administrasjon sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser. Eksipienser er inerte stoffer slik som bærere, fortynningsmidler, smaksstoffer, søtningsstoffer, smøremidler, løselighetsfremmende midler, suspenderingsmidler, bindemidler, tablettdesintegrerende midler og innkapslingsmateriale.
Ved anvendelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles en farmasøytisk formulering som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter som er kompatible med de andre ingrediensene i formuleringen og ikke skadelige for mottakeren derav. Farmasøytiske formuleringer fremstilles ved å kombinere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter derfor. Ved fremstilling av sammensetningene kan den aktive bestanddelen blandes med et fortynningsmiddel eller innelukkes i en bærer, som kan være i form av en kapsel, pulverkapsel, papir eller annen beholder. Bæreren kan tjene som et fortynningsmiddel, som kan være et fast, delvis fast eller flytende materiale som tjener som en vehikkel, eller kan være i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, løsninger, siruper, aerosoler, salver, som inneholder for eksempel opp til 10 vekt% av den aktive forbindelsen, myke og harde gelatinkapsler, stikkpiller, sterile injiserbare løsninger og sterilt pakkede pulvere.
For oral administrasjon kan den aktive ingrediensen kombineres med en oral og ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel bærer, slik som laktose, stivelse, sukrose, glukose, natriumkarbonat, mannitol, sorbitol, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, metylcellulose og lignende; sammen med eventuelt desintegrerende midler, slik som mais, stivelse, metylcellulose, agarbentonitt, xantangummi, algininsyre og lignende; og eventuelt bindemidler, for eksempel gelatin, akasie, naturlig sukker, beta-laktose, maissøtningsstoffer, naturlige og syntetiske gummier, akasie, tragakant, natriumalginat, karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, vokser og lignende; og eventuelt smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, natriumstearat, stearinsyre, natriumoleat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid, talkum og lignende.
I pulverform kan bæreren være et fint oppdelt faststoff som blandes med fint oppdelt aktiv ingrediens. Den aktive bestanddelen kan blandes med en bærer som har binde-egenskaper i passende andeler og presses sammen i form og størrelse ønsket for å gi tabletter. Pulverne og tablettene inneholder foretrukket fra ca. 1 til ca. 99 vekt% av den aktive ingrediensen som er den nye sammensetningen. Egnede faste bærere er magnesiumkarboksymetylcellulose, lavtsmeltende vokser og kakaosmøre.
Sterile, flytende formuleringer inkluderer suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer. Den aktive ingrediensen kan løses opp eller suspenderes i en farmasøytisk akseptabel bærer, slik som sterilt vann, sterilt organisk løsemiddel, eller en blanding av både sterilt vann og sterilt organisk løsemiddel.
Den aktive ingrediensen kan også løses opp i et passende organisk løsemiddel, for eksempel vandig propylenglykol. Andre sammensetninger kan fremstilles ved å disper-gere den fint oppdelte, aktive ingrediensen i vandig stivelse eller natriumkarboksy-metylcelluloseløsning eller i passende olje.
Formuleringen kan være i enhetsdoseringsform som er en fysisk atskilt enhet som inneholder en enhetsdose, egnet for administrering til et menneske eller annet pattedyr. En enhetsdoseform kan være en kapsel eller tablett, eller et antall kapsler eller tabletter. En "enhetsdose" er en forhåndsbestemt mengde av den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen, beregnet for å gi ønsket terapeutisk effekt i forbindelse med én eller flere eksipienter. Mengden aktiv bestanddel i en enhetsdose kan varieres eller justeres fra ca. 0,1 til ca. 1 000 mg eller mer, i henhold til den bestemte behandlingen som er involvert.
Typiske, orale doseringer ifølge når de anvendes for de indikerte effektene, vil variere fra ca. 0,01 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag, foretrukket fra 0,1 mg/kg/dag til 30 mg/kg/dag og mest foretrukket fra ca. 0,5 mg/kg/dag til ca. 10 mg/kg/dag. I tilfellet parenteral administrering har det generelt vist seg fordelaktig å administrere mengder på ca. 0,001 til 100 mg/kg/dag, foretrukket fra 0,01 mg/kg/dag til 1 mg/kg/dag. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i en enkel daglig dose, eller den totale daglige dosen kan administreres i oppdelte doser, to, tre eller flere ganger daglig. Når avleveringen er via transdermale former er selvfølgelig administreringen kontinuerlig.
EKSEMPLER
Foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet i detalj nedenfor i form av eksempler.
I eksemplene nedenfor uttrykkes alle kvantitative data, med mindre annet er angitt, i vekt%-andeler.
<]>H NMR-spektra ble avlest ved anvendelse av et Bruker DRX-300 (300 MHz for<]>H) spektrometer i CDCI3. Kjemiske skift er rapportert i deler pr. million (ppm) med tetra-metylsilan (TMS) som indre standard ved null ppm. Koblingskonstant (J) er gitt i hertz
og forkortelsene s, d, t, q, m og br refererer henholdsvis til singlet, dublett, triplett, kvartett, multiplett og bred. Massespektroskopidata ble avlest på en FINNIGAN MAT 95. TLC ble utført på en forhåndsbelagt silikagelplate (Merck silikagel 60 F-254). Silikagel [WAKO-gel C-200 (75-150.m)] ble anvendt for alle
kolonnekromatografiseparasjoner. Z i tabell 1 representerer nedbrytning.
Alle kjemikalier var reagenskvalitet og ble levert fra Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd.
Effektene av foreliggende forbindelser ble undersøkt ved følgende undersøkelser og farmakologiske tester.
Bestemmelse av ICso-verdier av forbindelsene i reseptorbindingsundersøkelse
(1) celle
Humane, CCR3-transformerte K562-celler ble anvendt. Det klonede CCR3-cDNA ble konstruert med pcDNA3-vektor og transfektert inn i en K562-celle-linje. De humane, CCR3-transformerte K562-celler ble holdt i RPMI-1640 (kat. # 22400-089, Life Technologies) supplert med 10 % FCS (kat. # A-ll 15-L, Hyclone), 55 uM 2-merkaptoetanol (kat. # 21985-023, Life Technologies),
1 mM natriumpyruvat (kat. # 11360-070, Life Technologies), 100 enheter/ml
penicillin G og 100 ug/ml streptomycin (kat. # 15140-122, Life Technologies) og 0,4 mg/ml geneticin (kat. # 10131-035, Life Technologies) (heretter kalt "dyrkningsmedium"). Før reseptorbindingsundersøkelsen ble celler forhåndsbehandlet med 5 mM natriumbutyrat (kat. # 19301522, Wako) som inneholder dyrkningsmedium (2 x 10<5>celler/ml) i 20-24 timer for å øke ekspresjon av CCR3.
(2) Reseptorbindingsundersøkelse
Butyratforhåndsbehandlede celler, suspendert i bindingsbuffer (25 mM HEPES, pH 7,6,1 mM CaCl2,5 mM MgCl2, 0,5 % BSA, 0,1 % NaN3) ved en celletetthet på 2 x 106 celler/ml, ble tilsatt i 60 (il/brønn i 96-brønns rundbunnet polypropylenplate (kat. # 3365, Costar). Forbindelsene, fortynnet i bindingsbuffer (4 ganger høyre konsentrasjon av sluttkonsentrasjonen), ble tilsatt i 30 (il/brønn i polypropylenplaten.[I2<5>I]-merket, humant eotaxin (kat. # IM290, Amersham Pharmacia Biotech) fortynnet med bindingsbuffer ved en konsentrasjon på 0,4 nM (sluttkonsentrasjon; 0,1 nM) ble tilsatt i 30 ul/brønn til polypropylenplaten. Totalt 120 ul/brønn av bindingsreaksjonsblanding (60 ul/brønn av cellesuspensjon, 30 ul/brønn av forbindelsesløsning og 30 ul/brønn av [I25I]-merket eotaxin) ble inkubert i polypropylenplaten i 1 time ved romtemperatur etter inkubering, 100fil/brønn reaksjonsblanding ble overført til en filtrerings-plate (kat. # MAFB-NOB, Millipore) og vasket med vaskebuffer (25 mM HEPES, pH 7,6, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0,5 % BSA, 0,1 % NaN3, 0,5 M NaCl) to ganger. 96-brønns filtreringsplaten ble forhåndsbehandlet med
100 ul/brønn av 0,5 % polyetylenimin (kat. # P-3143, Sigma) i 2-4 timer ved romtemperatur og vasket med vaskebuffer to ganger før anvendelse. Den ikke-spesifikke bindingen ble bestemt ved parallell inkubering under nærvær av 500 nM ikke-merket eotaxin (kat. # 23209, Genzyme Techne). Radioaktivitetene igjen på filteret ble målt med flytende væskescintillasjonsteller (TopCount™, Packard) etter tilsetting av 45 (il/brønn scintillasjonsmiddel (Microscint20, kat. # 6013621, Packard). Inhiberingsprosenten ved hver konsentrasjon av forbindelse ble beregnet og IC5o-verdier ble bestemt fra inhiberingskurven.
Bestemmelse av ICso-verdier av forbindelsene i kalsiummobiliseringsundersøkelse
(1) celle
Humane, CCR3-transformerte K562-celler ble anvendt. De humane CCR3-transformerte K562-celler ble holdt i RPMI-1640 supplert med 10 % FCS, 55 uM 2-merkaptoetanol (kat. # 21985-023, Life Technologies), 1 mM natriumpyruvat, 100 enheter/ml penicillin G og 100 ug/ml streptomycin og 0,4 mg/ml Geneticin. Før kalsiummobiliseringsundersøkelsen ble cellene forhåndsbehandlet med 5 mM natriumbutyrat inneholdende dyrkningsmedium (2 x 10<5>celler/ml) i 20-24 timer for å øke ekspresjon av CCR3.
(2) Kalsiummobiliseringsundersøkelse
Butyratforhåndsbehandlede celler ble fylt med Fluo-3AM (kat. # F-1242, Molecular Probes) i tilsetningsbuffer (Hanks' løsning kat. # 05906 Nissui, 20 mM HEPES, pH 7,6,0,1 % BSA, 1 mM probenecid kat. # P-8761 Sigma, 1 uM Fluo-3AM, 0,01 % pluronic F-127 kat. # P-6866 Molecular Probes) ved en celletetthet på 1 x 10<7>celler/ml. Deretter ble cellene vasket med kalsiumundersøkelsesbuffer (Hanks' løsning kat. # 05906 Nissui, 20 mM HEPES, pH 7,6, 0,1 % BSA, 1 mM Probenecid kat. # P-8761 Sigma). Cellesuspensjonen (3,3 x IO6 celler/ml) ble tilsatt i 60 ul/brønn i den 96-brønns klarbunnede, svarte plate (kat. # 3904, Costar). Forbindelsene, fortynnet (5 ganger konsentrasjon av sluttkonsentrasjonen) med kalsiumundersøkelsesbuffer, ble tilsatt i 20 (il/brønn i platen 10 min før undersøkelse. Humant, rekombinant eotaxin, fortynnet med kalsium-undersøkelsesbuffer ved en konsentrasjon på 50 nM (sluttkonsentrasjon; 10 nM), ble tilsatt i en polypropylenplate (kat. # 3365, Costar). Mobilisering av cyto-plasmisk kalsium ble målt med FDSS-6000 eller FDSS3000 (Hamamatsu Photonics) i løpet av 60 sek etter stimulering med 10 nM eotaxin. Inhiberingsprosenten ved hver konsentrasjon av forbindelser ble beregnet og IC5o-verdiene ble bestemt fra inhiberingskurven.
Bestemmelse av ICso-verdier av forbindelser i kjemotakseundersøkelse
(1) celle
Humane, CCR3-transformerte L1.2-celler ble anvendt. Human CCR3-uttryk-kende L1.2-stabil transformant ble etablert ved elektroforering, under henvisning til fremgangsmåten beskrevet i J. Exp. Med. 183:2437-2448,1996. Humane CCR3-transformerte L1.2-celler ble holdt i RPMI-1640 supplert med 10 % FCS, 100 enheter/ml penicillin G og 100 ug/ml streptomycin og 0,4 mg/ml Geneticin. En dag før kjemotakseundersøkelse ble cellene forhåndsbehandlet med 5 mM natriumbutyrat inneholdende dyrkningsmedium (5 x 10<5>celler/ml) i 20-24 timer for å øke ekspresjon av CCR3.
(2) Kjemotakseundersøkelse
Butyratforhåndsbehandlede celler ble suspendert i kjemotaksebuffer (Hanks' løsning kat. # 05906 Nissui, 20 mM HEPES, pH 7,6, 0,1 % humant serum-albumin kat. # A-1887 Sigma) ved en celletetthet på 1,1 x IO<7>celler/ml. En blanding av 90 ul cellesuspensjon og 10 ul av forbindelsesløsning fortynnet med kjemotaksebuffer (10 ganger konsentrasjon av sluttkonsentrasjon) ble forhånds-inkubert i 10 min ved 37 °C. Blandingen av celler og forbindelser ble tilsatt til det øvre kammeret av 24-brønns kjemotaksekammeret (Transwell™, kat. # 3421, Costar, porestørrelse; 5 um). 0,5 ml av 10 nM human, rekombinant eotaxin(kat. # 23209, Genzyme Techne)-løsning, fortynnet med kjemotaksebuffer, ble tilsatt til det lavere kammeret til kjemotakseplaten. Deretter ble kjemotakse utført i CCVinkubator ved 37 °C i 4 timer. Etter 4 timer med inkubering ble migrerte celler telt ved anvendelse av FACScan (Becton Dickinson). Inhiberingsprosenten ved hver konsentrasjon av forbindelse ble beregnet og IC5o-verdiene ble bestemt fra inhiberingskurven.
Selektivitetstest
Selektivitetstest ble gjort i kalsiummobiliseringsbuffer og i reseptorbindingsanalyse ved anvendelse av CCR1-, CCR2-, CCR4-, CCR5-, CCR7-, CCR8-, CXCR1- og PAR-l(peptidaseaktivert reseptor)-stabile transformanter. Fremgangsmåter for testen er tilsvarende som for CCR3. Den eneste forskjellen er at forskjellige, stabile trans-formantene ble anvendt for disse selektivitetstestene.
Bestemmelse av ICso-verdier av forbindelser i kjemotakseundersøkelse ved anvendelse av humane eosinofiler
Humane eosinofiler ble renset fra perifert blod. 25 ml heparinisert blod ble lagvis forsiktig tilsatt 15 ml Mono-Poly-oppLøsningsmedium (# 16-980-49DN, ICN Biomedicals Co. Ltd, Japan) i 50 ml rør (# 2335-050, Iwaki, Japan) og deretter sentrifugert ved 400 G i 20 min ved romtemperatur. Etter sentrifugering ble røde blodceller fjernet ved hypotonisk ly sering. Den polymorfonukleære leukocyttpelleten ble inkubert med anti-humane CD16-mikroperler (# 130-045-701, Milteynyi Biotec GmbH, Tyskland) i 30 min ved 4 °C. Etter vasking av cellene ble magnetisk merkede neutrofiler deretter fjernet ved å påføre cellesuspensjonen på vevskolonner (#130-041304, Milteynyi Biotec GmbH, Tyskland) festet til VarioMACS (# 130-090-282, Milteynyi Biotec GmbH, Tyskland).
Kjemotakseundersøkelse ved anvendelse av de oppnådde eosinofiler ble gjort ved samme protokoll som den som anvender CCR3-stabile transformanter, LI,2-celler.
Primatkronisk astmamodell: protokoll
Materialer og fremgangsmåter: Dyrene anvendt i denne studie var voksne hann-cynomolgus-aper fanget ville { Macaca fascicularis) med vekt 4,0 til 9,0 kg (Charles River BRF, Inc.). Alle dyrene som ble studert, demonstrerte en naturlig forekommende respirasjonsselektivitet overfor inhalert Ascaris sww/tt-ekstrakt. Dyrene ble plassert individuelt i miljøkontrollerte rom i åpne nettingbur og ble gitt mat to ganger daglig og vann ad libitum. Hvert dyr ble fastet i ca. 12 timer før studiedagen. For hver studie ble dyrene anestesibehandlet med ketaminhydroklorid (7 mg/kg, i.m.; Ketaset, Fort Dodge, IA) og xylazin (1,2 mg/kg, i.m.; Bayer Corp., Elkart, IN), inkubert med et mansjettert endotrakealrør (5,0 mm ID; Mallinckrodt Critical Care, Glen Falls, NY) og satt i en spesialutformet støttestol. Ketamin (5 mg/kg, i.m.) ble anvendt for å supplere anestesien om nødvendig.
Studieprotokoll: Luftveisresponsivitet (AR) overfor inhalert metakrolin, fulgt av bronkoalveolær skylling (BAL) for å bestemme luftveiscellulær sammensetning (ACC), ble bestemt 3 dager før (dag 0) og 3 dager etter (dag 10) tre alternerende dager (dag 3, 5, 7) med inhaleringer av Ascaris .sww/w-ekstrakt. Dyrene fikk hvile 6 til 8 uker mellom studiene for å tillate luftveisrespons og inflammasjon og returnere til basislinje(pre-antigen)-nivåer. Behandlingsstudier ble avbrutt med vehikkelkontrollstudier for å for-sikre at ingen forandring i sensitivitet overfor antigen fant sted over tid.
Testforbindelsene løst i etanol:PEG400:vann (10:50:40 volum/volum) ble administrert under lett anestesi.
Aerosolavleveringssystem og inhaleringsutfordringer: Aerosolinhaleringsutfordringer ble administrert ved periodevis positiv trykkpusting med en Bird Mark 7A-respirator og mikroforstøver (modell 8158). Hver utfordring besto av 30 pustinger (maksimalt inspirasjonstrykk = 20 cmH20). Ascaris sww/w-ekstrakt (Greer Laboratories, Lenoir, NC) ble fortynnet med PBS til en slutterskelkonsentrasjon forhåndsbestemt for hvert dyr og administrert som en aerosol (partikkelstørrelse < 2 um). Metakolin (Sigma Chemical Co, St. Louis, Missouri) ble løst i PBS ved en konsentrasjon på 100 mg/ml og seriefortynninger på 30,10, 3, 1, 0,3 og 0,1 mg/ml ble deretter fremstilt for forstøvning.
Måling av respirasjonssystemresistens (Rrs): Dyrene ble forbundet til en Harvard ventilator (Harvard Apparatus, S. Natick, MA) via endotrakealrøret og ventilert ved en hastighet på mellom 30-35 pust pr. min. Luftstrømåling med en Fleisch (Hans Rudolph) pneumotakograf og thoraxtrykk ble målt med en validyntrykkomformer (som forskjell mellom trykk ved den fjerneste enden til endotrakealrøret og romtrykk). Pneumotako-grafen og validyn ble forbundet til en forforsterker og deretter til en MI<2->respirasjons-analysator (Malvern, PA). Ved anvendelse av de primære signalene for strømning og trykk beregnet analysatoren luftveiresistens og føyelighet (så vel som et antall andre respirasjonsparametere).
Metakolindoseresponsbestemmelser: For å bestemme luftveisrespons på inhalert metakolin, ble kumulative doseresponskurver konstruert ved å administrere økende kon-sentrasjoner av metakolin til økning i Rrs på mellom 100 og 200 % ble oppnådd. En vehikkelkontrollutfordring ble utført før den første dosen av metakolin. Forandringer i Rrs ble målt kontinuerlig i løpet av en 10 minutters periode etter aerosolutfordring. Aerosolutfordringene ble separert med 5 til 10 min eller til Rrs returnerte til basislinje-verdiene.
Bestemmelse av PC ioo-ver dier: Resistensen oppnådd med PBS, ble satt til null. Prosent økning i resistens overfor null ved hver dose metakolin ble matet inn i com-puteren og programmet anvendte en algoritme for å bestemme den eksakte metakolin-konsentrasjonen som forårsaket en økning i resistens på 100 % over basislinje (PCioo). Forskjeller (dag 10 - dag 0) i PCioo-verdier ble beregnet som loggverdier (base 10) for å normalisere data og stå for den store variasjonen i absolutte verdier for PCioomellom dyrene.
Bronkoalveolær skylling: Etter metakolindoseresponsbestemmelser ble hver ape plassert i en avslappet posisjon og et bronkoskop (Olympus Optical, modell 3C-10, Lake Success, NY) ble ledet forbi carina og kilt inn i den femte til syvende generasjon bronkie. Totalt 15 ml bikarbonatbufret saltvann (pH 7,4) ble infusert og forsiktig luftet ut gjennom en kanal i bronkoskopet. Oppsamlede prøver ble umiddelbart sentrifugert ved 2 000 rpm i 10 min ved 4 °C. De resulterende pellets ble resuspendert i Ca++ og Mg++ fri Hanks-balansert saltløsning. For å unngå mulige effekter av BAL-prosedyren på lungecellulær sammensetning, ble BAL utført på alternerende høyre og venstre lunge. Totalt hvite celler pr. ml BAL-fluid ble oppnådd ved anvendelse av en Coulter-teller (Coulter Corp., Miami, FL). BAL-cellesammensetning ble bestemt ved å telle minimum 200 celler fra et Wrights cytospinslidepreparat.
Blodprøver: Blodprøver ble samlet opp før og 30 min, 1 time og 2 timer etter den første dosen av testforbindelsene (morgen på dag 2) umiddelbart før hver etterfølgende dose og 30 min, 1 time og 2 timer etter siste dose (kvelden på dag 9). Blod ble samlet opp fra femoralvenen i EDTA, sentrifugert ved 1 500 rpm i 15 min ved 4 °C og plasma lagret ved -70 °C inntil undersøkelse av testforbindelsene.
Statistisk analyse: Alle data ble evaluert statistisk ved anvendelse av student t-test hvor en p-verdi <0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater av reseptorbindingsundersøkelse (RBA), Ca<2+->mobiliseringsundersøkelse (Ca<2+>) er vist i eksemplene og tabellene i eksemplene nedenfor. Data korresponderer til forbindelsene som ble oppnådd ved fastfasesyntese, og således med renhetsnivåer på ca. 40 til 90 %. Av praktiske grunner er forbindelsene gruppert i tre klasser med aktivitet som følger:
IC50= A 100 nM < B 500 nM < C
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser også mer enn 100 ganger selektivitet overfor CCR1.CCR5.CCR7.CCR8 og CXCR1 i reseptorbindingsanalvser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser doseavhengig inhiberingseffekt på eotaxin-indusert kjemotakse hos humane eosinofiler og sterk aktivitet i in v/vo-undersøkelser.
Fremgangsmåter for fremstilling av utgangsforbindelse
Utgangsforbindelse A
5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)fenylsulfonylklorid
(1) Til en blanding av 4-klor-3-nitrobenzonitril (24,0 g, 131 mmol) og 3,5-diklor-fenol (32,0 g, 197 mmol) i tørr THF (150 ml) ble det tilsatt NaH (6,84 g, 171 mmol) i porsjoner og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsemidlet fordampet og 100 ml isvann og 20 ml 4 N NaOH aq ble tilsatt til residuet. Presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med 0,5 N NaOH aq. og vann, tørket i vakuum hvilket ga 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)nitrobenzen (40,0 g, 98,4 %) som et svakt, gult faststoff. (2) Blandingen av 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)nitrobenzen (4,08 g, 13,20 mmol) og tinn(II)kloriddihydrat (17,87 g, 79,20 mmol) i EtOAc (200 ml) ble varmet til tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i mettet NaHC03aq. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket over MgSC*4. Løsemidlet ble fordampet i vakuum hvilket ga 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)anilin (3,53 g, 95,8 %). (3) 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)anilin (3,53 g, 12,65 mmol) ble løst i blandingen av kons. HC1 aq. (6,33 ml) og HO Ac (2,53 ml). Løsningen ble avkjølt til 0 °C og natriumnitritt (0,96 g, 13,9 mmol) i vann (1,27 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Etter 30 min ble reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt til den suspenderte blandingen av CuCl (0,63 g, 6,32 mmol) i mettet løsning av SO2i HOAc (25,3 ml) ved 5 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved 10 °C og helt over i vann. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Ekstraktet ble vasket med mettet NaHCOaaq., saltvann og tørket over MgS04. Løsemidlet ble fordampet i vakuum hvilket ga 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)fenylsulfonylklorid som et brunt pulver (4,45 g, 97 %): HPLC-MS (ESI): Beregnet for C13H6CI3NO3S [M+H]<+>362, funnet: 362. Eksempel 1-1 N-(R)-(+)-(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)benzensulfon-amid
Til en suspensjon av (R)-(+)-3-aminokinuklidin 2 HC1 (2,87 g, 14,4 mmol) i tørr CH2CI2(25 ml) ble det tilsatt Et3N (5,88 ml, 42,0 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, fulgt av dråpevis tilsetning av løsning av 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)fenylsulfonylklorid (90 %, 4,83 g, 12 mmol) i tørr CH2C12(10 ml). Etter omrøring i 5 timer ved romtemperatur ble CH2CI2(160 ml) tilsatt og blandingen ble vasket med vann, mettet Na2C03aq., saltvann og tørket over MgS04. Løsemidlet ble fordampet og produktet rekrystallisert fra blandingen av EtOAc og heksan hvilket ga N-
(R)-(+)-(l-azabisyWo[22.2]okt-3-yl)-5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-benzensulfonamid (4,30 g, 79,2 %) som hvitt faststoff.
<]>H NMR (300 MHz, CDC13): 1,46-1,59 (2H, m), 1,68-1,72 (1H, m), 1,86-1,88 (2H, m), 2,69-2,99 (6H, m), 3,20-3,28 (1H, m), 3,46-3,51 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,04 (2H, s), 7,32 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,64,2,07 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,07 Hz);
HPLC-MS (ESI): Beregnet for CzoH^CnNaOaS [M+H]<+>452, funnet: 452;
Molekylvekt: 452,36;
Smeltepunkt: 215-220 °C (nedbrytning);
Aktivitetsgrad CCR3: A;
Aktivitetsgrad IC50: A.
Eksempel 1-2
5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-N-(2-dimetylaminoetyl)-N-[2-(2,5-dioksopyrrolidin-l-yl)-etyl]-benzensulfonamid
(1) 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-N-(2-dimetylaminoetyl)-benzensulfonamid
Til en løsning av N^N^dimetyletan-l^-diamin (74,0 mg, 0,84 mmol) og Et3N i tørr CH2CI2(3 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)fenylsulfonylklorid (90 %, 282 mg, 0,7 mmol) i tørr CH2C12(6 ml). Den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. CH2CI2(60 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann, saltvann og tørket over MgSC«4. Løsemidlet ble fordampet og residuet renset med kolonnekromatografi (CH2CI2/CH3OH = 10:1) hvilket ga 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-N-(2-di-metylaminoetyl)-benzensulfonamid som hvitt faststoff (220 mg, 75,9 %):
HPLC-MS (ESI): Beregnet for C19H21CI2N3O4S [M + H]<+>414, funnet: 414.
(2) l-(2-brometyl)-pyrrolidin-2,5-dion
Til en blanding av dihydrofuran-2,5-dion (396 mg, 4,00 mmol) og 1,2-dibrom-etan (1,50 g, 8,00 mmol) i CH3CN (20 ml) ble det tilsatt K2C03(829 mg, 6,00 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt til tilbakeløp over natten og løsemidlet fordampet. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (150 ml), vasket med vann, mettet Na2C03aq., saltvann og tørket over MgS04. Løsemidlet ble fordampet hvilket ga 1-(2-brometyl)-pyrrolidin-2,5-dion som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing (580 mg, 70,4 %).
(3) 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-N-(2-dimetylaminoetyl)-N-[2-(2,5-dioksopyrrolidin-l-yl)-etyl]-benzensulfonamid
Til en løsning av 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-N-(2-dimetylaminoetyl)-benzensulfonamid (41,4 mg, 0,1 mmol) i tørr DMF (2 ml) ble det tilsatt l-(2-brometyl)pyrrolidin-2,5-dion (30,9 mg, 0,15 mmol) og NaH (60 %, 6,00 mg, 0,15 mmol). Blandingen ble omrørt i 8 timer ved 90 °C. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsemidlet fordampet. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (60 ml), vasket med saltvann og tørket over MgS04. Løsemidlet ble fordampet og residuet renset med preparativ TLC (CH2Cl2/CH3OH = 20/1) hvilket ga 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-N-(2-dimetylaminoetyl)-N-[2-(2,5-dioksopyrrolidin-l-yl)-etyl]-benzensulfonamid (44 mg, 81,6 %) og den frie basen ble omdannet til HCl-saltet med 4 N HC1 i dioksan.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 2,76 (4H, s), 2,85 (6H, s), 3,56 (4H, br,s), 3,74-3,80 (2H, m), 3,94 (2H, br,s), 7,01 (1H, d, J = 8,64 Hz), 7,09 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,64 Hz), 8,21 (1H, s);
HPLC-MS (ESI): Beregnet for C23H24CI2N4O5S.HCI [M+H]<+>539, funnet: 539;
Molekylvekt: 575,90;
Smeltepunkt:
Aktivitetsgrad CCR3: A;
Aktivitetsgrad IC50: A.
Eksempel 1-3
4-(3,5-diklorfenoksy)-3-[(3S)-(lH-indol-3 ylmetyl)-piperazin-l-sulfonyl]benzomtril
(1) [(2S)-benzyloksykarbonylamino-3-(lH-indol-3-yl)-propionylamino]-eddiksyre-etylester
Til en blanding av (2S)-benzyloksykarbonylamino-3-(lH-indol-3-yl)-propion-syre (4,16 g, 12,3 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydrogenklorid (2,83 g, 14,8 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (1,99 g, 14,8 mmol) og Et3N (5,14 ml, 36,9 mmol) i tørr THF (20 ml) ble det porsjonsvis tilsatt aminoeddiksyreetylester-hydrogenklorid (1,72 g, 12,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Det organiske løsemidlet ble fordampet i vakuum og residuet ble fortynnet med EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket med 0,5 N HC1, mettet NaHC03aq., saltvann og tørket over MgS04. Det organiske sjiktet ble konsentrert hvilket ga [(2S)-benzyl-oksykarbonylamino-3-(lH-indol-3-yl)-propionylamino]-eddiksyre-etylester (5,10 g, 97,9 %) som en gul, klebrig olje: HPLC-MS (ESI): Beregnet for C23H25N3O5[M+H]<+>424, funnet: 424. (2) [(2S)-amino-3-(lH-indol-3-yl)-propionylamino]-eddiksyre-etylester
Til en suspensjon av 10 % Pd/C (0,50 g) i tørr MeOH (70 ml) ble tilsatt en løsning av [(2S)-benzyloksykarbonylamino-3-(lH-indol-3-yl)-propionylamino]-eddiksyre-etylester (5,10 g, 17,6 mmol) i tørr MeOH (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt under 1 atmosfære H2i hydrogenator 1 dag ved romtemperatur. Etter fjerning av alle partikler med en celittpute, ble filtratet konsentrert i vakuum hvilket ga [(2S)-amino-3-(lH-indol-3-yl)-propionylamino]-eddiksyre-etylester (3,26 g, 91,6 %) som en olje: HPLC-MS (ESI): Beregnet for CisH^NaOa[M+H]<+>290, funnet: 290.
(3) (3S)-(lH-indol-3-ylmetyl)-piperazin-2,5-dion
Løsningen av [(2S)-amino-3-(lH-indol-3-yl)-propionylamino]-eddiksyre-etyl-ester (3,25 g, 11,2 mmol) og Et3N i tørr MeOH ble varmet til tilbakeløp over natten. Det resulterende hvite presipitatet ble samlet opp og tørket hvilket ga (3S)-(lH-indol-3-ylmetyl)-piperazin-2,5-dion (1,80 g, 65,9 %): HPLC-MS (ESI): Beregnet for C13H13N3O2[M+H]<+>244, funnet: 244.
(4) 3-(piperazin-(2S)-ylmetyl)-lH-indol
Til en suspensjon av litiumaluminurnhydrid (0,19 g, 5,08 mmol) i tørr THF
(10 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av (3S)-(lH-indol-3-ylmetyl)-piperazin-2,5-dion (0,30 g, 1,23 mmol) i THF (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 75 °C over natten og avkjølt til romtemperatur. 0,19 ml vann, 0,19 ml 4 N NaOH aq. og 0,58 ml vann ble suksessivt tilsatt til blandingen ved 0 °C. Det resulterende hvite presipitatet ble filtrert fra med celittpute og filtratet konsentrert i vakuum hvilket ga 3-(piperazin-(2S)ylmetyl)-lH-indol (0,26 g, kvant.) som en gul olje:
HPLC-MS (ESI): Beregnet for Ci3H17N3[M+H]<+>216, funnet: 216.
Til en løsning av 3-(piperazin-(2S)-ylmetyl)-lH-indol (33,0 mg, 0,15 mmol) og diisopropyletylamin (0,08 ml, 0,46 mmol) i tørr THF (2 ml) ble det tilsatt 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-benzensulfonylklorid (50,0 mg, 0,14 mmol) i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løse-midlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble renset med preparativ TLC (CH2Cl2/MeOH=10/l) to ganger hvilket ga 4-(3,5-diklorfenoksy)-3-[(3S)-(lH-indol-3-ylmetyl)-piperazin-l-sulfonyl]-benzonitril (6,20 mg, 7,5 %) som et hvitt faststoff.
<]>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 2,56-3,07 (7H, m), 3,71-3,75 (1H, d, J =
10,9 Hz), 3,83-3,86 (1H, d, J = 11,1 Hz), 6,98 (2H, d, J = 1,7 Hz), 7,04-7,05 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,10-7,15 (1H, t, J= 7,0 Hz), 7,20-7,25 (1H, t, J= 7,0 Hz), 7,28-7,29 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,37-7,40 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,55-7,58 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,75-7,78 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 8,09 (1H, br), 8,28-8,29 (1H, d, J = 2,1 Hz);
HPLC-MS (ESI): Beregnet for C26H22C12N4O3S [M+H]<+>541, funnet: 541.
Molekylvekt: 541,46;
Smeltepunkt: 128-129 °C;
Aktivitetsgrad CCR3: A;
Aktivitetsgrad IC5o: A.
Eksempel 1-4
4-(3,5-diklorfenoksy)-3-{[2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l-piperazinyl]sulfonyl}-benzonitril-hydroklorid
(1) l,4-dibenzylpiperazin-2-karboksylsyre-metylester
Til en forhåndsoppvarmet løsning (50 °C) av 2,3-dibrompropionsyre-metylester i toluen (40 ml) og Et3N (5,80 ml, 41,6 mmol) ble det dråpevis tilsatt N,N'-dibenzyletan-l,2-diamin (4,90 ml, 20,8 mmol). Den resulterende hvite oppslemmingen ble varmet til tilbakeløp til en klar løsning og løsningen ble omrørt til tilbakeløp over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 2 N HC1 (ca. 500 ml) og ekstraktet ble nøytralisert med 4 N NaOH. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert hvilket ga l,4-dibenzylpiperazin-2-karboksylsyre-metylester (5,73 g, 84,8 %) som en fargeløs olje: HPLC-MS (ESI): Beregnet for C20H24N2O2[M+H]<+>325, funnet: 325.
(2) (l,4-dibenzylpiperazin-2-yl)-metanol
Til suspensjonen av litiumaluminiumhydrid (1,54 g, 40,6 mmol) ble det porsjonsvis tilsatt l,4-dibenzylpiperazin-2-karboksylsyre-metylester (3,00 g, 9,25 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt til tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til 0 °C ble 1,5 ml vann, 1,5 ml 4 N NaOH aq. og 4,5 ml vann tilsatt suksessivt. Blandingen ble omrørt i 1 time og det hvite presipitatet ble filtrert fra med celittpute. Filtratet ble konsentrert i vakuum hvilket ga (1,4-dibenzylpiperazin-2-yi)metanol (2,74 g, kvant.) som en gul olje: HPLC-MS (ESI): Beregnet for C19H24N2O [M+H]<+>297, funnet: 297.
(3) l,4-dibenzyl-2-klormetylpiperazin
Til en løsning av tionylklorid (1,63 ml, 22,4 mmol) i CCI4 (30 ml) ble det dråpevis tilsatt løsningen av (l,4-dibenzylpiperazin-2-yl)-metanol (2,74 g, 9,25 mmol) i CCI4 i løpet av 10 min. Produktsuspensjonen ble omrørt i 2 timer ved 77 °C. Etter avkjøling til romtemperatur ble 20 ml isvann tilsatt og vannsjiktet ble separert fra det organiske løsemidlet. pH til vannsjiktet ble justert til 12 med 4 N NaOH aq. og ekstrahert med CHCI3tre ganger. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga en brunaktig olje som ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (C^CVMeOH = 30/1) hvilket ga l,4-dibenzyl-2-klormetylpiperazin i uren form (3,08 g, 95 %, ca. 90 % renhet fra HPLC-analyse). Forbindelsen ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing:
HPLC-MS (ESI): Beregnet for C19H23CIN2[M+H]<+>315, funnet: 315.
(4) l,4-dibenzyl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)piperazin
Til en løsning av 1,2,4-triazol (48,3 mg, 0,70 mmol) i DMF (2 ml) ble det tilsatt NaH (18,3 mg, 0,76 mmol). Etter 10 minutters omrøring ble l,4-dibenzyl-2-(klormetyl)piperazin (200 mg, 0,64 mmol) og Kl (156 mg, 0,70 mmol) tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved 60 °C over natten. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuet ble renset med kolonnekromatografi på NH-silikagel (heks/AcOEt =1/4) hvilket ga 4-dibenzyl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)piperazin (220,0 mg, 99,7 %):
HPLC-MS (ESI): Beregnet for C21H25N5[M+H]<+>348, funnet: 348.
(5) 2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)piperazin-dihydroklorid
Til en løsning av l,4-dibenzyl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)piperazin (206 mg, 0,59 mmol) i MeOH (3,0 ml) ble det tilsatt noen få dråper 4 N HC1 i 1,4-dioksan og 20 % våt Pd(OH)2(100 mg). Blandingen ble omrørt over natten under H2-atmosfære med en ballong. Katalysatoren ble filtrert fra gjennom celittpute og filtratet ble konsentrert i vakuum hvilket ga 2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)piperazin-dihydroklorid (122,9 mg, 86,3 %):
HPLC-MS (ESI): Beregnet for C7H13N5[M+H]<+>168, funnet: 168.
(6) tert-butyl-3-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l-piperazinkarboksylat
Til en suspensjon av 2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)piperazin-dihydroklorid (104 mg, 0,39 mmol) og Et3N (157,7 mg, 1,56 mmol) i CH2C12(3 ml) ble det tilsatt [{[(tert-butoksykarbonyl)oksy]amino}(cyano)metyl]benzen (106,5 mg, 0,43 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble fordampet i vakuum og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (MeOH/CHClj= 1/50 -1/10) hvilket ga tert-butyl-3-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l-piperazinkarboksylat (50,9 mg, 48,9 %):
HPLC-MS (ESI): Beregnet for CnH2oN602[M+H]<+>268, funnet: 268.
(7) Tert-butyl-4-{ [5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)fenyl] sulfonyl}-3-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l-piperazinkarboksylat
Til en løsning av tert-butyl-3-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l-piperazin-karboksylat (29,5 mg, 0,11 mmol) og diisopropyletylamin (28,5 mg, 0,22 mmol) i THF (2 ml) ble det tilsatt 5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)benzensulfonylklorid (40,0 mg, 0,11 mmol). Blandingen ble omrørt ved 50 °C over natten. Løsemidlet ble fjernet og residuet fortynnet med CHCI3, vasket med mettet NaHCC«3 aq. og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSCu. Løsemidlet ble fordampet i vakuum og det resulterende residuet renset med prep. TLC (MeOH/CHCU = 1/10) hvilket ga tert-butyl-4-{[5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)fenyl]sulfonyl}-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-metyl)-l-piperazinkarboksylat (42,5 mg, 64,9 %):
HPLC-MS (ESI): Beregnet for CzsHzeCbNeOjS [M+H]<+>593, funnet: 593. (8) 4-(3,5-diklorfenoksy)-3-{[2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l-piperazinyl]-sulfonyl}benzonitril-hydroklorid
Til en løsning av tert-butyl-4-{[5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)fenyl]sulfonyl}-3-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l-piperazinkarboksylat (37 mg, 0,06 mmol) i CH2C12(1 ml) ble det tilsatt 4 N HC1 i 1,4-dioksan (1 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble fordampet i vakuum, residuet triturert med Et20 og det hvite faststoffet ble samlet opp ved filtrering hvilket ga 4-(3,5-diklorfenoksy)-3-{[2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1 - piperazinyl]sulfonyl}benzonitril-hydroklorid (28,5 mg, 86,3 %).
<]>H NMR(500 MHz, DMSO-d6): 2,30-3,37 (1H, m), 3,71 (1H, t, J = 12,9 Hz), 4,01 (2H, d, J = 14,2 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 14,2, 5,4 Hz), 4,60-4,63 (1H, m), 4,82 (1H, dd, J = 13,9, 9,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (2H, d, J =
1,6 Hz), 7,59 (1H, t, J = 3,5, 1,6 Hz), 7,68 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,07 (1H, s), 8,59 (1H, s), 9,51 (1H, br, s), 9,58 (1H, br, s);
HPLC-MS (ESI): Beregnet for C25H26CI2N6O5S [M+H]<+>494, funnet: 494;
Molekylvekt: 529,84;
Smeltepunkt: 177 °C (nedbrytning);
Aktivitetsgrad CCR3: A;
Aktivitetsgrad IC50: A.
Forbindelsene i eksempel 1-5 til 47 som vist i tabell 1, ble syntetisert tilsvarende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1-1 til 1-4 ovenfor eller vanlige reaksjoner.
Eksempel 2-1 4-(3,5-diklorfenoksy)-3-(piperidin-4-sulfonyl)-benzonitril (1) Til en løsning av 3-amino-4-(3,5-diklorfenoksy)-benzonitril (4,19 g, 15 mmol) i HC1 aq [kons. HC1 (10 ml) + vann (25 ml)] ble det dråpevis tilsatt en løsning av NaN02(1,14 g, 16,5 mmol) i vann (6 ml) med omrøring under 4 °C. Etter tilsetting ble pH til løsningen brakt til 4 ved tilsetning av natriumacetat. Etter omrøring ved 0 °C i 20 min ble blandingen tilsatt til den varme løsningen (80 °C) av kalium-O-etylditiokarbonat (4,81 g, 30 mmol) i vann (45 ml) med omrøring. Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 0,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen ekstrahert med EtOAc og tørket over MgS04. Løsemidlet ble fordampet hvilket ga ditiokarbonsyre-S-[5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)fenyl]ester-0-etylester som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing [5,50 g, 66,8 % (70 % renhet)]. (2) Blandingen av ditiokarbonsyre-S-[5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-fenyl]ester-0-etylester [5,50 g, 10,2 mmol (70 % renhet)], KOH (3,37 g, 60,1 mmol) i etanol (20 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsemidlet fordampet. 30 ml isvann ble tilsatt til residuet. pH til blandingen ble justert til 4 ved tilsetning av eddiksyre. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Ekstraktet ble vasket med vann, saltvann og tørket over MgS04. Løsemidlet ble fordampet hvilket ga 4-(3,5-diklorfenoksy)-3-merkaptobenzonitril som ble anvendt i neste reaksjon uten rensing [3,20 g, 75,5 % (70 % renhet)]. (3) Til suspensjonen av 4-brompiperidin; hydrobromid (2,94 g, 12 mmol) i CH2CI2(30 ml) ble det tilsatt NEt3(3,04 g, 4,2 ml, 30 mmol) med omrøring. Di-tertbutyldikarbonat (3,14 g, 14,4 mmol) ble tilsatt 10 min senere. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og fortynnet med CH2CI2(60 ml). Blandingen ble vasket med 0,2 N HC1 aq., 5 % NaHC03aq., saltvann og tørket over MgS04. Løsemidlet ble fordampet hvilket ga 4-brompiperidin-1-karboksylsyre-tert-butyl som en fargeløs væske som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing [2,60 g, 69,5 % (70 % renhet)]. (4) Blandingen av 4-(3,5-diklorfenoksy)-3-merkaptobenzonitrilester [338 mg, 0,8 mmol (70 % renhet)], 4-brompiperidin-1-karboksylsyre-tert-butyl [362 mg, 0,96 mmol (70 % renhet)] og K2C03(552 mg, 4 mmol) i tørr DMF (8 ml) ble omrørt ved 95 °C over natten. Løsemidlet ble fordampet og residuet fortynnet med EtOAc (100 ml). Blandingen ble vasket med saltvann og det organiske sjiktet tørket over MgS04. Løsemidlet ble fordampet hvilket ga 4-[5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-fenylsulfanyl]-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester som ble anvendt i neste reaksjon uten noen rensing [360 mg, 56,3 % (60 % renhet)]. (5) Til en løsning av 4-[5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-fenylsulfanyl]-piperidin-1 - karboksylsyre-tert-butylester [320 mg, 0,4 mmol (60 renhet)] i blandingen av CCU (6 ml) og CH3CN (6 ml) ble det tilsatt en løsning av NaI04(599 mg,
2,80 mmol) og R.UCI3 (41,5 mg, 0,2 mmol) i vann (12 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og løsemidlet ble fordampet. Residuet ble fortynnet med EtOAc (100 ml). Blandingen ble vasket med vann, saltvann og tørket over MgS04. Løsemidlet ble fordampet og det urene produktet renset med preparativ TLC (EtOAC/heksan =1:1) hvilket ga 4-[5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-benzensulfonyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (50,0 mg, 24,4%):
HPLC-MS (ESI): Beregnet for C23H24CI2N2O5S [M+H]<+>511, funnet: 511.
(6) Til en løsning av 4-[5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-benzensulfonyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (30 mg, 0,06 mmol) i CH2CI2(1 ml) ble det tilsatt
4 N HC1 (i dioksan, 0,6 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i
1,5 timer. Det fremstilte hvite presipitatet ble så samlet opp ved filtrering og tørket i vakuum hvilket ga 4-(3,5-diklorfenoksy)-3-(piperidin-4-sulfonyl)-benzonitril; hydroklorid (23 mg, 87,6 %).
<]>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,72-1,77 (2H, ddm, J = 13,4 Hz, J = 3,78 Hz), 2,03-2,09 (2H, ddm, J = 13,4 Hz, J = 3,78 Hz), 3,09 (2H, br, S), 3,18 (2H, br, S), 4,94 (1H, q, J = 3,78 Hz), 7,54 (1H, d, J = 9,03 Hz), 7,96 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,83 (1H, br, S), 9,14 (1H, br, S);
HPLC-MS (ESI): Beregnet for C18H17CI3N2O3S [M+H]<+>411, funnet: 411;
Molekylvekt: 447,77;
Smeltepunkt: 220-226 °C (nedbrytning);
Aktivitetsgrad CCR3: C;
Aktivitetsgrad IC50: C.
Eksempel 3-1
N-(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2-(3,5-diklorfenylsulfanyl)-5-nitrobenzensulfon-amid
(1) Til en suspensjon av l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamin-dihydrogenklorid (44,9 mg, 0,205 mmol) i THF ble det porsjonsvis tilsatt NaH (60 %, 41,0 mg, 1,03 mmol) og blandingen ble omrørt i 30 min. Den omrørte blandingen ble deretter tilsatt til en løsning av 2-klor-5-nitrobenzensulfonylklorid (52,5 mg, 0,205 mmol) i THF dråpevis ved 0 °C. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. (2) Etter fjerning av isbadet ble NaH (60 %, 9,80 mg, 0,246 mmol) tilsatt til blandingen, fulgt av tilsetning av 3,5-diklorbenzentiol (44,0 mg, 0,246 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann, 1 N NaOH og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over MgS04og konsentrert i vakuum hvilket ga et urent produkt. Den urene forbindelsen ble ytterligere renset med preparativ TLC som gaN-(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2-(3,5-diklorfenylsulfanyl)-5-nitro-benzensulfonamid (41,3 mg, 41,3 %) som et hvitt pulver:<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 1,48-1,59 (1H, m), 1,61-1,73 (1H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 2,54-2,61 (1H, m), 2,64-2,82 (2H, m), 2,85-2,90 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,19-3,27 (1H, dd, J = 9,4,14,1 Hz), 3,42-3,46 (1H, m), 7,13-7,16 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,39-7,40 (2H, d, J= 1,9 Hz), 7,52-7,53 (1H, t, J= 1,9 Hz), 8,18-8,22 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz), 8,87-8,88 (1H, d, J = 2,5 Hz);
HPLC-MS (ESI): Beregnet for C19H19CI2N3O4S2[M+H]<+>488, funnet: 488.
Molekylvekt: 488,41;
Smeltepunkt: 256 °C.

Claims (12)

1. Benzensulfonamidderivat,karakterisert vedformel (I), dets tautomere eller stereoisomere form eller et salt derav:
hvori X representerer O eller S; R<1>representerer halogen; R<2>representerer halogen; R representerer nitro, cyano, tetrazolyl eller Ci-6-alkanoyl; R4 representerer
hvori R 71 representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl eventuelt substituert med amino, hydroksy, karboksy, pyrrolidinyl eller piperidinyl, hvori nevnte pyrrolidinyl og piperidinyl eventuelt er substituert med mono- eller diokso; R72 representerer hydrogen; Z<1>representerer -[CH2]P-, hvori p representerer et heltall på 2;R81representerer hydrogen, Ci-6-alkoksykarbonyl eller Ci-6-alkyl substituert med pyrrolidinyl eventuelt substituert med diokso; R82representerer hydrogen eller hydroksy, R83 representerer hydrogen eller hydroksy, med den betingelsen at når R<81>er hydrogen er R82eller R<83>forskjellig fra hydrogen; Z<2>representerer -[CH2]q-, hvori q representerer et heltall på 0 eller 1; A-ring representerer en 3- til 8-leddet, mettet, heterosyklisk ring, hvori nitrogenatomet NA er det eneste heteroatomet; og B-ring representerer en 3- til 8-leddet, mettet, heterosyklisk ring, hvori nitrogenatomet NB er det eneste heteroatomet.
2. Benzensulfonamidderivat med formel (I) ifølge krav 1, dets tautomere eller stereoisomere form eller et salt derav,karakterisertv e d at R<4>representerer
hvori R<72>representerer hydrogen; R Q- t representerer hydrogen, metoksykarbonyl eller Ci-6-alkyl sub stituert med 2-oksopyrrolidin-l-yl eller 2,5-dioksopyrrolidin-l-yl; R82representerer hydrogen eller hydroksy; R83 representerer hydrogen eller hydroksy; med den betingelsen at nårR82og R<83>er hydrogen samtidig, er R<81>forskjellig fra hydrogen, eller nårR81og R<83>er hydrogen samtidig, er R<82>forskjellig fra hydrogen.
3. Benzensulfonamidderivat ifølge krav 1,karakterisertved formel (I-b), dets tautomere eller stereoisomere form eller et salt derav:
hvori R<1>representerer fluor, klor, brom eller jod; R<2>representerer fluor, klor, brom eller jod; R<3>representerer acetyl, cyano eller tetrazolyl; R4 representerer
hvori R71representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl eventuelt substituert med amino, hydroksy, karboksy, pyrrolidinyl eller piperidinyl, hvori nevnte pyrrolidinyl og piperidinyl eventuelt er substituert med mono- eller diokso; R<72>representerer hydrogen; Z<1>representerer -[CH2]P-, hvori p representerer et heltall på 2; R81 representerer hydrogen, Ci-6-alkoksykarbonyl eller Ci-6-alkyl substituert med pyrrolidinyl eventuelt substituert med diokso; R82representerer hydrogen eller hydroksy, R83 representerer hydrogen eller hydroksy, med den betingelsen at når R<81>er hydrogen er R82eller R<83>forskjellig fra hydrogen; Z<2>representerer -[CH2]q-, hvori q representerer et heltall på 0 eller 1; A-ring representerer en 3- til 8-leddet, mettet, heterosyklisk ring, hvori nitrogenatomet NA er det eneste heteroatomet; og B-ring representerer en 3- til 8-leddet, mettet, heterosyklisk ring, hvori nitrogenatomet NB er det eneste heteroatomet.
4. Benzensulfonamidderivat ifølge krav 3, dets tautomere eller stereoisomere form eller et salt derav, hvori R<1>representerer fluor, klor eller brom; R<2>representerer fluor, klor eller brom; R<3>representerer cyano; R<4>representerer
hvori R72representerer hydrogen; R81 representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl substituert med 2- oksopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioksopyrrolidin-l-yl eller 2-oksopiperidin-1 -yl; R82representerer hydrogen eller hydroksy; R83representerer hydrogen eller hydroksy; med den betingelsen at nårR82og R<83>er hydrogen samtidig, er R<81>forskjellig fra hydrogen, eller nårR81og R<83>er hydrogen samtidig, erR8<2>forskjellig fra hydrogen.
5. Benzensulfonamidderivat ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, dets tautomere eller steroisomere form, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat nevnte benzensulfonamidderivat er utvalgt fra gruppen som består av:
3-( 1 -benzylheksahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-5-sulfonyl)-4-(3,5 -diklorfenoksy)-benzonitril; 4-(3,5-diklorfenoksy)-3-[2-(2,5-dioksop benzonitril; (R)-N-(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-benzensulfonamid; (S)-N-(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)-benzensulfonamid; 4-(3,5-diklorfenoksy)-3- {4-[(2S)-( 1 -hydroksy-1 -metyletyl)-pyrrolidin-1 -yl]-piperidin-1 - sulfonyl} -benzonitril; 4-(3,5-diklorfenoksy)-3-[3-(2,5-dioksopyrrolidin-l-ylmetyl)-piperazin-l-sulfonyl]-benzonitril; 4-(3,5-diklorfenoksy)-3-[3-(2,5-dioksopyrrolidin-l-ylmetyl)-4-pyrrolidin-l-yl-piperidin-1 -sulfonyl]-benzonitril; 4-(3,5-diklorfenoksy)-3- {4-[(2S)-hydroksymetylpyrrolidin-1 -yl]-piperidin-1 -sulfonyl} - benzonitril; N-(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2-(3,5-diklorfenylsulfanyl)-5-nitrobenzensulfonamid; 4-(3,5-diklorfenoksy)-3-(4-((3S,4S)-3,4-dihydroksypyrrolidin-l -yl)piperidin-1 - ylsulfonyl)benzonitril; (3'S,5'S)-metyl-l'-(5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)fenylsulfonyl)-l,3'-bipyrrolidin-5'^karboksylat;
3- (4-((3S,4S)-3-(tert-butyldimetylsilyloksy)-4-hydroksypyrrolidin-1 -yl)piperidin-1 - ylsulfonyl)-4-(3,5 -diklorfenoksy)benzonitril;
4- (3,5-diklorfenoksy)-3-((3S,3'S,4S)-3,4-dihydroksy-l,3'-bipyrrolidin-l'-ylsulfonyl)benzonitril;
(S)-1 -(1 -(5-cyano-2-(3,5-diklorfenoksy)fenylsulfonyl)piperidin-4-yl)pyrrolidin-2-karboksylsyre; 4-(3,5-diklorfenoksy)-3-(2-((3-hydroksypyrrolidin-1 -yl)metyl)piperidin-1 - ylsulfonyl)benzonitril; og (R)-5-cyano-2-(3,5-diUorfenoksy)-N-(2-(2,5-dioksopyrrolidin-l-yl)etyl)-N-(l-aza-bicyclo[2,2,2]okt-3-yl)benzensulfonamid.
6. Sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter benzensulfonamidderivatet ifølge krav 1 dets tautomere eller stereoisomere form eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
7. Sammensetning ifølge krav 6,karakterisert vedat den ytterligere innbefatter én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
8. Anvendelse av benzensulfonamidderivat ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 5, dets tautomere eller stereoisomere form, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav ved fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en CCR3-relatert forstyrrelse eller sykdom.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvori nevnte forstyrrelse eller sykdom er en inflammasjons-eller immunoregulerende forstyrrelse eller sykdom.
10. Anvendelse ifølge krav 8, hvori nevnte forstyrrelse eller sykdom er utvalgt fra gruppen som består av astma, rhinitt, allergiske sykdommer og autoimmune sykdomstilstander.
11. Anvendelse ifølge krav 8, hvori nevnte forstyrrelse eller sykdom er utvalgt fra gruppen som består av HIV, lungegranulom og Alzheimers sykdom.
12. Anvendelse ifølge krav 8, hvori nevnte benzensulfonamidderivat, dets tautomere eller stereoisomere form, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, formuleres med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
NO20054878A 2003-03-24 2005-10-21 Benzensulfonamidderivater, anvendelse derav og sammensetning inneholdende et slikt derivat NO332932B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03006293 2003-03-24
PCT/EP2004/002496 WO2004084898A1 (en) 2003-03-24 2004-03-11 2-phenoxy- and 2-phenylsulfomamide derivatives with ccr3 antagonistic activity for the treatment of asthma and other inflammatory or immunological disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20054878L NO20054878L (no) 2005-10-21
NO332932B1 true NO332932B1 (no) 2013-02-04

Family

ID=33040909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054878A NO332932B1 (no) 2003-03-24 2005-10-21 Benzensulfonamidderivater, anvendelse derav og sammensetning inneholdende et slikt derivat

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7674797B2 (no)
EP (2) EP1997495B1 (no)
JP (1) JP5208412B2 (no)
KR (1) KR101109296B1 (no)
CN (2) CN102146053A (no)
AR (1) AR043648A1 (no)
AT (1) ATE413178T1 (no)
AU (2) AU2004224807A1 (no)
BR (1) BRPI0408682A (no)
CA (1) CA2520225C (no)
CL (1) CL2004000626A1 (no)
CY (1) CY1108746T1 (no)
DE (1) DE602004017588D1 (no)
DK (1) DK1608374T5 (no)
ES (2) ES2315647T3 (no)
GT (1) GT200400049A (no)
HK (2) HK1093317A1 (no)
HN (1) HN2004000103A (no)
IL (2) IL171069A (no)
MX (1) MXPA05010055A (no)
MY (2) MY149046A (no)
NO (1) NO332932B1 (no)
NZ (1) NZ542920A (no)
PE (1) PE20050991A1 (no)
PL (1) PL1608374T3 (no)
PT (1) PT1608374E (no)
RU (1) RU2380356C2 (no)
SI (1) SI1608374T1 (no)
TW (1) TWI342777B (no)
UY (1) UY28239A1 (no)
WO (1) WO2004084898A1 (no)
ZA (1) ZA200507806B (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5613937A (en) 1993-02-22 1997-03-25 Heartport, Inc. Method of retracting heart tissue in closed-chest heart surgery using endo-scopic retraction
JP2003081937A (ja) 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
AU2004224807A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 2-phenoxy- and 2-phenylsulfomamide derivatives with CCR3 antagonistic activity for the treatment of asthma and other inflammatory or immunological disorders
AU2006281493A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Fluoro substituted 2-oxo azepan derivatives
KR20080046209A (ko) * 2005-09-22 2008-05-26 사노피-아벤티스 Ｃｃｒ3 수용체 리간드로서의 신규한 아미노-알킬-아미드 유도체
HUP0500886A2 (en) * 2005-09-23 2007-05-29 Sanofi Aventis Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
HUP0500877A2 (en) * 2005-09-22 2007-05-29 Sanofi Aventis Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use and intermediates
BRPI0710512A2 (pt) 2006-04-20 2012-06-05 Hoffmann La Roche moduladores derivados de diazepan de receptores de quimiocinas
HUP0800478A2 (en) 2008-07-31 2010-03-01 Sanofi Aventis Substituted pyrrolidinyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin derivatives as ccr3 receptor ligands
GEP20135992B (en) * 2009-01-12 2013-12-25 Icagen Inc Sulfonamide derivatives
UA108073C2 (ru) * 2009-04-22 2015-03-25 Аксікін Фармасьютікалз, Інк. 2,5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ccr3
JP2012524791A (ja) 2009-04-22 2012-10-18 アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド アリールスルホンアミドｃｃｒ３アンタゴニスト
NZ595823A (en) * 2009-04-22 2014-03-28 Axikin Pharmaceuticals Inc 2,5-disubstituted arylsulfonamide ccr3 antagonists
US10487148B2 (en) 2010-01-28 2019-11-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating aging-associated impairments
US20160208011A1 (en) 2010-01-28 2016-07-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ccr3 modulation in the treatment of aging-associated impairments, and compositions for practicing the same
US20130040844A1 (en) * 2010-01-28 2013-02-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Biomarkers of aging for detection and treatment of disorders
WO2017120461A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ccr3 modulation in the treatment of aging-associated impairments, and compositions for practicing the same
DK2542542T3 (en) * 2010-03-02 2015-07-20 Axikin Pharmaceuticals Inc ISOTOPIC ENRICHED ARYL SULPHONAMIDE CCR3 ANTAGONISTS
AU2011227232B2 (en) * 2010-03-17 2015-07-09 Axikin Pharmaceuticals Inc. Arylsulfonamide CCR3 antagonists
GB201009603D0 (en) * 2010-06-08 2010-07-21 Cambridge Entpr Ltd Anti-inflammatory agent
EP2590972B1 (en) 2010-07-09 2015-01-21 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2803118C (en) 2010-07-09 2015-11-03 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav 1.7 inhibitors
EP2627635A1 (en) * 2010-10-11 2013-08-21 Axikin Pharmaceuticals, Inc. Salts of arylsulfonamide ccr3 antagonists
US9161968B2 (en) 2011-04-08 2015-10-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of neuroprotection involving macrophage colony stimulating factor receptor agonists
BR112015004959A2 (pt) 2012-09-07 2017-07-04 Axikin Pharmaceuticals Inc composto isotopicamente enriquecido, composição farmacêutica, método para tratar, prevenir ou amenizar um ou mais sintomas de uma doença, distúrbio ou condição mediada por ccr3, relacionada a eosinófilos, relacionada a basófilos, relacionada a mastócitos ou relacionada a mastócitos em um sujeito, método para tratar, prevenir ou amenizar um ou mais sintomas de uma doença inflamatória em um sujeito e método para modular a atividade de ccr3.
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
NZ720949A (en) 2013-12-09 2019-03-29 Univ Leland Stanford Junior Methods and compositions for treating aging-associated conditions
US10905779B2 (en) 2013-12-09 2021-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for screening human blood products comprising plasma using immunocompromised rodent models
MA39822A (fr) 2014-04-03 2018-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyrimidine bicycle
CA2952968A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN105884674B (zh) * 2015-01-05 2019-07-26 南开大学 色氨酸衍生物及制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用
CN107921085B (zh) 2015-06-15 2021-10-22 小利兰·斯坦福大学托管委员会 用于治疗衰老相关病症的方法和组合物
EP4353320A3 (en) 2016-04-28 2024-05-15 Alkahest, Inc. Blood plasma and plasma fractions as therapy for tumor growth and progression
US10525107B2 (en) 2016-08-18 2020-01-07 Alkahest, Inc. Blood plasma fractions as a treatment for aging-associated cognitive disorders
JP2018062085A (ja) 2016-10-11 2018-04-19 株式会社Ｎｉｐｐｏ モルタルの製造方法と製造装置
WO2018187503A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Alkahest, Inc. Methods and compositions for treating aging-associated impairments using ccr3-inhibitors
IL305904A (en) 2017-04-26 2023-11-01 Alkahest Inc Dosage regimen for the treatment of cognitive and motor impairments using blood plasma and blood plasma products
US11040068B2 (en) 2017-04-26 2021-06-22 Alkahest, Inc. Dosing regimen for treatment of cognitive and motor impairments with blood plasma and blood plasma products
BR112021006743A2 (pt) 2018-10-26 2021-07-13 Alkahest, Inc. uso de plasma e frações plasmáticas para melhoria de dor, cicatrização de ferida e recuperação pós-operatória
CN114835687B (zh) * 2021-04-02 2023-09-05 北京华森英诺生物科技有限公司 AhR抑制剂

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2275354A (en) 1937-11-29 1942-03-03 May & Baker Ltd Preparation of new therapeutically useful heterocyclic compounds
GB1368948A (en) 1970-11-11 1974-10-02 Manuf Prod Pharma Pyridine derivatives
US4233409A (en) * 1979-07-05 1980-11-11 Monsanto Company Polymeric blend
WO1989005836A1 (en) 1987-12-14 1989-06-29 The Dow Chemical Company Abs compositions having trimodal rubber particle distributions
US5041498A (en) * 1990-01-02 1991-08-20 The Dow Chemical Company Trimodal ABS compositions having good gloss and reduced gloss sensitivity
DE4404749A1 (de) * 1994-02-15 1995-08-17 Bayer Ag ABS-Polymer-Zusammensetzungen mit gleichmäßiger matter Oberfläche
DE19507749A1 (de) * 1995-03-06 1996-09-12 Bayer Ag Thermoplastische Formmassen vom ABS-Typ
DE19518025A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Bayer Ag Thermoplastische ABS-Formmassen
DE69633947T2 (de) 1995-12-08 2005-12-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego Zwischenprodukte zur Herstellung von Metallproteinasehemmern
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
DE19649249A1 (de) * 1996-11-28 1998-06-04 Bayer Ag Verbesserte thermoplastische Formmassen vom ABS-Typ
WO1999004794A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
WO1999055324A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
AU2201500A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
WO2000076514A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
AU5473800A (en) 1999-06-11 2001-01-02 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
CA2386049A1 (en) * 1999-10-15 2001-04-26 Daniel S. Gardner Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
WO2001032604A1 (en) 1999-11-05 2001-05-10 University College London Activators of soluble guanylate cyclase
DE10008419A1 (de) 2000-02-23 2001-08-30 Bayer Ag Polymerzusammensetzungen mit verbesserter Eigenschaftskonstanz
DE10008420A1 (de) 2000-02-23 2001-08-30 Bayer Ag Polymerzusammensetzungen mit verbesserter Eigenschaftskonstanz
GB0013060D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2001098268A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
JP2003081937A (ja) * 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
DE10145773A1 (de) 2001-09-17 2003-04-03 Bayer Ag ABS-Zusammensetzungen mit verbesserten Eigenschaftskombinationen
PL369952A1 (en) 2001-11-14 2005-05-02 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
ITMI20021058A1 (it) 2002-05-17 2003-11-17 Chiesi Farma Spa Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito
JP2004217654A (ja) * 2002-12-27 2004-08-05 Japan Tobacco Inc 縮合ｎ含有へテロ環化合物及びその医薬用途
AU2004224807A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 2-phenoxy- and 2-phenylsulfomamide derivatives with CCR3 antagonistic activity for the treatment of asthma and other inflammatory or immunological disorders
JP2011147872A (ja) 2010-01-21 2011-08-04 Kansai Kanaami Kk 積層焼結フィルター
AU2011227232B2 (en) 2010-03-17 2015-07-09 Axikin Pharmaceuticals Inc. Arylsulfonamide CCR3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AR043648A1 (es) 2005-08-03
US9206186B2 (en) 2015-12-08
KR101109296B1 (ko) 2012-02-08
HN2004000103A (es) 2009-11-06
PT1608374E (pt) 2008-12-24
US20070155725A1 (en) 2007-07-05
ES2401911T3 (es) 2013-04-25
US7674797B2 (en) 2010-03-09
RU2005132616A (ru) 2006-04-20
ES2315647T3 (es) 2009-04-01
DE602004017588D1 (de) 2008-12-18
IL171069A (en) 2012-10-31
MY138926A (en) 2009-08-28
EP1997495B1 (en) 2013-01-02
US20090286771A1 (en) 2009-11-19
AU2011202499A1 (en) 2011-06-16
GT200400049A (es) 2004-11-08
DK1608374T5 (da) 2010-01-25
EP1608374A1 (en) 2005-12-28
CN1802159A (zh) 2006-07-12
CL2004000626A1 (es) 2005-02-04
WO2004084898A1 (en) 2004-10-07
NO20054878L (no) 2005-10-21
EP1608374B1 (en) 2008-11-05
BRPI0408682A (pt) 2006-03-28
TWI342777B (en) 2011-06-01
AU2011202499B2 (en) 2012-07-05
UY28239A1 (es) 2004-11-08
AU2004224807A1 (en) 2004-10-07
HK1126136A1 (en) 2009-08-28
ATE413178T1 (de) 2008-11-15
MXPA05010055A (es) 2005-11-23
CA2520225C (en) 2014-08-12
ZA200507806B (en) 2007-03-28
PE20050991A1 (es) 2006-01-26
JP2006523627A (ja) 2006-10-19
CY1108746T1 (el) 2014-04-09
JP5208412B2 (ja) 2013-06-12
PL1608374T3 (pl) 2009-08-31
EP1997495A1 (en) 2008-12-03
TW200505451A (en) 2005-02-16
US20140005176A1 (en) 2014-01-02
CA2520225A1 (en) 2004-10-07
EP1608374B9 (en) 2009-04-08
DK1608374T3 (da) 2009-03-09
KR20060017747A (ko) 2006-02-27
NZ542920A (en) 2009-02-28
HK1093317A1 (en) 2007-03-02
CN102146053A (zh) 2011-08-10
IL200580A0 (en) 2011-07-31
CN1802159B (zh) 2013-04-24
RU2380356C2 (ru) 2010-01-27
SI1608374T1 (sl) 2009-04-30
IL200580A (en) 2014-09-30
MY149046A (en) 2013-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332932B1 (no) Benzensulfonamidderivater, anvendelse derav og sammensetning inneholdende et slikt derivat
ES2354378T3 (es) Derivados de arilsulfonamida para usar como antagonistas de ccr3 en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunológicos.
MXPA02011631A (es) Derivados de tropano utiles en terapia.
KR20010108473A (ko) 아다만탄 유도체
AU2012238285B2 (en) Benzenesulfonamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees