CN102146053A - 治疗哮喘及其它炎症或免疫性疾病的具有ccr3拮抗活性的2-苯氧基-和2-苯基磺酰胺衍生物 - Google Patents

治疗哮喘及其它炎症或免疫性疾病的具有ccr3拮抗活性的2-苯氧基-和2-苯基磺酰胺衍生物 Download PDF

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K·巴康
H·苏吉莫托
K·弗库斯马
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M·马鲁莫
T·莫里瓦基
N·努纳米
N·特苏诺
K·厄巴恩斯
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Abstract

本发明涉及式(I)苯磺酰胺衍生物，其可用作药物制剂的活性成分。本发明的苯磺酰胺衍生物具有CCR3(CC型趋化因子受体)拮抗活性，并可用于预防和治疗与CCR3活性相关的疾病，特别用于治疗哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎及其它炎症/免疫性疾病。在所述结构式中，X表示O或S；R4表示式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)，其它取代基如权利要求1所定义。

Description

治疗哮喘及其它炎症或免疫性疾病的具有CCR3拮抗活性的2-苯氧基-和2-苯基磺酰胺衍生物
本申请是申请号为200480013585.5(PCT/EP2004/002496)、申请日为2004年3月11日、同题的专利申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及用作药物制剂的活性成分的苯磺酰胺衍生物。本发明的苯磺酰胺衍生物具有CCR3(CC型趋化因子受体3)拮抗活性，并可用于预防及治疗与CCR3活性相关的疾病，特别用于治疗哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎及其它炎症/免疫性疾病。
背景技术
趋化因子是主要功能为将表面表达相关趋化因子受体的炎症细胞迁移至炎症部位并激活炎症细胞的趋化细胞因子。有两类趋化因子，C--X--C(.alpha.)和C--C(i)，取决于前两个半胱氨酸是由单个氨基酸分离(C--X--C)的或是邻位的(C--C)。
嗜酸细胞活化趋化因子(Eotaxin)，趋化因子C-C家族成员之一，是分子量为8.4kDa(74个氨基酸)的多肽，单独与CCR3受体高亲和力结合。无论在体外还是在体内，嗜酸细胞活化趋化因子都引起表达CCR3的炎症细胞的趋化现象[Elsner J.，Hochstetter R.，Kimming D.和Kapp A.：Human eotaxin represents a potent activator of therespiratory burst of human eosinophils (人嗜酸细胞活化趋化因子表示人嗜酸细胞呼吸爆发的有效活化剂).Eur.J.Immunol.，26：1919-1925，1996]。
趋化因子受体CCR3是一种G蛋白-偶合的、与已知配体结合的7个跨膜域的受体(GPCR)，已知的配体除嗜酸细胞活化趋化因子外还包括eotaxin-2(CCL24)、RANTES(CCL5)、MCP-3(CCL7)和MCP-4(CCL13)。CCR3表达在与慢性哮喘病理有关的炎症细胞上。这样的 炎症细胞包括嗜酸细胞[Sabroe I.，Conroy D.M.，Gerard N.P.，Li Y.，Collins P.D.，Post T.W.，Jose P.J.，Williams T.J.，Gerard C.J.，Ponath P.D.J.Immunol.161：6139-6147，1998]、嗜碱细胞[Uguccioni M.，MackayC.R.，Ochensberger B.，Loetscher P.，Rhis S.，LaRosa G.J.，Rao P.，PonathP.D.，Baggiolini M.，Dahinden C.A.J.Clin.Invest.100：1137-1143，1997]、Th2细胞[Sallusto F.，Mackay C.R.，Lanzavecchia A.Science.277：2005-2007，1997]、肺泡巨噬细胞[Park I.W.，Koziel H.，Hatch W.，Li X.，Du B.，Groopman J.E.Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：864-71，1999]及肥大细胞[Oliveira S.H.和Lukacs N.W.Inflamm.Res.50：168-174.2001]。还有报道BEAS-2B，一种上皮细胞系，经TNF-α及IFN-γ刺激后表达CCR3[Stellato C.，Brummet M.E.，Plitt J.R.，ShahabuddinS.，Baroody F.M.，Liu M.，Ponath P.D.，及Beck L.A.J.Immunol.，166：1457-1461，2001]。
在动物模型中，嗜酸细胞活化趋化因子-敲除的小鼠在抗原攻击后表现的嗜酸细胞增多现象减轻[Rothenberg M.E.，MacLean J.A.，Pearlman E.，Luster A.D.和Leder P.J.Exp.Med.，185：785-790，1997]。在IL-5/嗜酸细胞活化趋化因子-双敲除的小鼠中对抗原攻击不出现嗜酸细胞增多或AHR的反应[Foster P.S.，Mould A.W.，Yang M.，Mackenzie J.，Mattes J.，Hogan S.P.，Mahalingam S.，Mckenzie A.N.J.，Rothenberg M.E.，Young I.G.，Matthaei K.I.和Webb D.C.Immunol.Rev.，179，173-181，2001]。临床上，观察到特应性哮喘的肺组织中嗜酸细胞活化趋化因子及CCR3的mRNA及蛋白质的表达与AHR、减少的FEV1及肺嗜酸细胞增多相关[Ying S.，Robin D.S.，Meng Q.，Rottman J.，Kennedy R.，Ringler D.J.，Mackay C.R.，Daugherty B.L.，Springer M.S.，Durham S.R.，Williams T.J.和Kay A.B.：Enhancedexpression of eotaxin and CCR3 mRNA and protein in atopic asthma.Association with airway hyperresponsiveness and predominantcolocalization of eotaxin mRNA to bronchial epithelial and endothelialcells(特应性哮喘中嗜酸细胞活化趋化因子及CCR3的mRNA及蛋白 质的增强表达气道高反应性与嗜酸细胞活化趋化因子对支气管上皮及内皮细胞的主要共区域化的联系).Eur.J.Immunol.，27，3507-3516，1997；Lamkhioued Renzi P.M.，AbiYounes S.，GarciaZepada E.A.，Allakhverdi Z.，Ghaffar O.，Rothenberg M.D.，Luster A.D.和Hamid Q.：Increased expressions of eotaxin in bronchoalveolar lavage and airways ofasthmatics contributes to the chemotaxis of eosinophils to the site ofinflammation(哮喘支气管肺泡灌洗及气道中嗜酸细胞活化趋化因子表达的增加促使嗜酸细胞趋向炎症部位).J.Immunol.，159：4593-4601，1997；Jahnz-Royk K.，Plusa T.和Mierzejewska J.：Eotaxin inserum of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease：relationship with eosinophil cationic protein and lung function(哮喘或慢性阻塞性肺病患者血清中嗜酸细胞活化趋化因子：嗜酸细胞阳离子蛋白与肺功能的关系).Mediators of Inflammation(炎症介质)，9：175-179，2000]。此外，在变应性鼻炎中，表达CCR3的Th2淋巴细胞与鼻息肉内近似于表达嗜酸细胞活化趋化因子细胞的嗜酸细胞相互集中[Gerber B.O.，Zanni M.P.，Uguccioni M.，Loetscher M.，Mackay C.R.，Pichler W.J.，Yawalkar N.，Baggiolini M.和Moser B.：Functionalexpression of the eotaxin receptor CCR3 in T lymphocytes co-localizingwith eosinophils(在与嗜酸细胞相互集中的T淋巴细胞中嗜酸细胞活化趋化因子受体CCR3的功能性表达)CURRENT BIOLOGY 7：836-843，1997]。而且，已知是哮喘危险因素的病毒感染(RSV，流感病毒)导致肺组织内与组织嗜酸细胞增多相关的嗜酸细胞活化趋化因子表达增加[Matsukura S.，Kokubo F.，Kubo H.，Tomita T.，Tokunaga H.，Kadokura M.，Yamamoto T.，Kuroiwa Y.，Ohno T.，Suzaki H.和AdachiM.：Expression of RANTES by normal airway epithelial cells afterinfluenza virus A infection(在A型流感病毒感染后正常气道上皮细胞RANTES的表达).Am.J.Respir.Cell and Mol.Biol.，18：255-264，1998；Saito T.，Deskin R.W.，Casola A.，Haeberle H.，Olszewska B.，Ernest P.B.，Alam R.，Ogra P.L.和Garofalo R.：Selective regulation of chemokine production in human epithelial cells(人上皮细胞中趋化因子产生的选择性调节).J.Infec.Dis.，175：497-504，1997]。因此，CCR3与相关趋化因子(包括嗜酸细胞活化趋化因子)的结合成为炎症及免疫调节紊乱和疾病的重要介质，这些疾病包括哮喘、鼻炎及变应性疾病，和自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、Grave′s病及动脉粥样硬化。CCR3与相关趋化因子的结合还是病毒(包括HIV)感染[(Marone G，dePaulis A，Florio G，Petraroli A，Rossi F，Triggiani M.：Int Arch AllergyImmunol 2001 Jun；125(2)/89-95)，(Li Y et al.，：Blood 2001 Jun 1；97(11)：3484-90)，和(Marone G，Florio G，Petraroli A，Triggiani M，de Paulis A：Trends Immunol 2001 May；22(5)：229-32)]、肺肉芽肿(Ruth JH，LukacsNW，Warmington KS，Polak TJ，Burdick M，Kunkel SL，Strieter RM，Chensue SW：J Immunol 1998 Oct 15；161(8)：4276-82)及阿尔茨海默氏病(Xia MQ，Qin SX，Wu LJ，Mackay CR，和Hyman BT：Am J Pathol1998 Jul；153(1)：31-37)的重要因素。 
因此，CCR3是重要靶位而拮抗CCR3在治疗这样的炎症及免疫调节紊乱和疾病中可能有效。
WO 2000/76514及WO 2000/76513公开了趋化因子受体包括CCR3活性的环戊基调节剂，以该通式表示：
Figure BSA00000429231100041
其中X″、x、y、R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′及R8′在该申请书中定义。
其它申请也公开CCR3调质。但是，没有文献公开具有CCR3拮抗活性的单纯的(simple)苯磺酰胺衍生物。
迫切需要开发可用于预防及治疗与CCR3活性相关的疾病的具有有效的CCR3拮抗活性的化合物。
发明概述
作为广泛研究苯磺酰胺衍生物的化学修饰的结果，本发明者发现本发明所涉及的结构化合物具有意想不到的极好的CCR3拮抗活性。本发明在这些发现的基础上得以完成。
本发明提供下式(I)所示的新的苯磺酰胺衍生物、其互变异构和立体异构形式及其盐。
Figure BSA00000429231100051
其中
X表示O或S；
R1表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基、苯基、任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基或任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基；
R2表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基、苯基、任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基或任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基；
R3表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、四唑基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氨基、任选被一-、二-或三-卤素或羟基取代的C1-6烷基；
R4表示
其中
R40表示被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代，任选具有1或2个选自氨基、(C1-6烷基)氨基及二(C1-6烷基)氨基的取代基的7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基，或含有1或2个选自N和O的杂原子并任选具有1至3个选自羟基、氨基、氧代及C1-6烷基的取代基的5至8元饱和杂环；
R41表示氢，任选被氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C1-6烷基或任选被羟基取代的C5-8环烷基，
或R40和R41可与相邻的N原子共同形成任选被O间隔的5至8元饱和杂环；
R42表示任选被羟基或羧基取代的C1-6亚烷基，或被至少一个羟基且更任选被1或2个选自羟基、氨基、氧代及C1-6烷基的取代基取代的C5-8环烷基，
或R41和R42可与相邻的N原子共同形成任选被NH或O间隔的5至8元饱和杂环，其中所述5至8元饱和杂环被一-或二-氧代取代，
前提是当R41为氢、任选被氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基时，R42为羟基取代C1-6亚烷基或羧基取代C1-6亚烷基；
R43表示氢或任选被羟基或羧基取代的C1-6烷基；
R44表示氢或任选被羟基或羧基取代的C1-6烷基，
前提是当R41和R42与相邻的N原子共同形成5至8元饱和杂环时，
R44表示羟基取代C1-6烷基或羧基取代C1-6烷基；
R45、R47、R49及R50独立地表示氢或C1-6烷基；
R46及R48独立地表示任选被羟基或羧基取代的C1-6亚烷基；
n表示选自1至3的整数；
m表示选自0至3的整数；
R51表示氢、C1-6烷基或任选被NH或O间隔的3至8元饱和环；
R52表示氢、C1-6烷氧羰基或被以下基团取代的C1-6烷基：羧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、C1-6烷氧羰基、四唑基、***基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、任选被一-或二-氧代取代的吡咯烷基或任选被一-或二-氧代取代的哌啶基，
前提是当R51及R52同时为氢时，R3为四唑基或C1-6烷酰基，或当R51为氢或C1-6烷基时，R52不为氢；
R61及R62独立地表示氢或任选被羟基、羧基、苯基或一-、二-或三卤素取代的C1-6烷基；
R71表示氢或任选被氨基、羟基、羧基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
R72表示氢，羧基，C1-6烷酰基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二-(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任选被羟基、羧基或一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基，任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
Z1表示-[CH2]p-，其中p表示整数1或2；
R81表示氢、C1-6烷氧羰基或被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
R82表示氢，羟基，羧基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，
R83表示氢，羟基，羧基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，
前提是当R81为氢时，R82或R83不为氢；
Z2表示-[CH2]q-，其中q表示选自0至3的整数；
R91表示氢或任选被苯基取代的C1-6烷基；
R111表示氢，羧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷酰基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，或任选被羟基、一-、二-或三-卤素、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨 基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、C1-6烷氧羰基、四唑基、***基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
A环表示3至8元饱和杂环，其中氮原子NA是唯一的杂原子；
B环表示3至8元饱和杂环，其中氮原子NB是唯一的杂原子；
C环和D环共同形成7至15元二氮杂双环；和
E环表示5至8元饱和杂环，其中氮原子NE是唯一的杂原子。
本发明还提供在人或动物患者中治疗或预防CCR3相关的紊乱或疾病的方法，包括将治疗有效量的式(I)所示的苯磺酰胺衍生物、它的互变异构或立体异构形式或其生理学上可接受的盐给予所述患者。
本发明还提供式(I)所示的苯磺酰胺衍生物、它的互变异构或立体异构形式或其生理学上可接受的盐在治疗或预防CCR3相关紊乱或疾病的药物制备中的用途。
本发明的化合物意想不到地显示出极好的CCR3拮抗活性。因此它们适用于生产可能对治疗CCR3相关疾病有效的药物或医疗组合物。更具体地说，因为本发明化合物拮抗CCR3，所以它们可用于治疗及预防以下疾病：哮喘、鼻炎及变应性疾病，及自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、Grave’s病及动脉粥样硬化。因此，CCR3是重要的靶子并且对CCR3进行拮抗在治疗及预防这样的炎症及免疫调节紊乱及疾病中可能有效。
本发明的化合物还可用于治疗及预防包括HIV的病毒感染、肺肉芽肿及阿尔茨海默氏病，因为这些疾病也与CCR3相关。
在另一个实施方案中，式(I)化合物是这样的化合物，其中：
R4表示
Figure BSA00000429231100111
其中
R40表示具有选自以下取代基的C1-6烷基：2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基、及2，6-二氧代-哌啶-3-基、哌啶-1-基、-2-基、-3-基或-4-基(其中所述哌啶任选被一-或二-氧代取代)、六氢氮杂 
Figure BSA00000429231100112
-1-基、-2-基、-3-基或-4-基(其中所述六氢氮杂 
Figure BSA00000429231100113
任选被一-或二-氧代取代)，及任选被氨基取代的7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基；
R41表示氢、环戊基或任选被氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C1-6烷基，
R42表示被羧基取代的C1-4亚烷基或被一-或二-羟基取代的环己基，
R41和R42可与相邻的N原子共同形成5或6元饱和杂环；
前提是当R41为氢、任选被氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基时，R42为羟基取代C1-6亚烷基或羧基取代C1-6亚烷基；
R43表示氢或任选被羟基取代的C1-6烷基，
R44表示任选被羟基或羧基取代的C1-6烷基，
前提是当R41和R42与相邻的N原子共同形成5或6元饱和杂环时，
R44为羟基取代C1-6烷基或羧基取代C1-6烷基；
R45、R47、R49及R50独立地表示氢、甲基或乙基；
R46及R48独立地表示任选被羟基或羧基取代的C1-6亚烷基；
R51表示氢、环戊基、乙基或甲基；
R52表示甲氧羰基或被羧基、氨基、甲氧羰基、甲磺酰基氨基、乙酰胺基、吲哚基、四唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；
R61及R62独立地表示苄基或苯乙基；
R72表示氢，羧基，C1-6烷酰基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任选被羟基、羧基或一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基，任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
R81表示氢、甲氧羰基或被2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；
R82表示氢、羟基或被羟基取代的C1-6烷基；
R83表示氢、羟基或羧基；
前提是当R82和R83同为氢时，R81不为氢，或当R81和R83同为氢时，R82不为氢；
R91表示苄基或苯乙基。
式(I-b)表示的其它优选式(I)化合物是那些化合物
Figure BSA00000429231100131
其中
R1表示氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；
R2表示氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；
R3表示乙酰基、氰基或四唑基；
R4表示
Figure BSA00000429231100132
Figure BSA00000429231100141
其中
R40表示被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代，任选具有1或2个选自氨基、(C1-6烷基)氨基及二(C1-6烷基)氨基的取代基的7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基，或含有1或2个选自N及O的杂原子并任选具有1至 3个选自羟基、氨基、氧代和C1-6烷基的取代基的5至8元饱和杂环；
R41表示氢、任选被氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C1-6烷基或任选被羟基取代的C5-8环烷基，
或
R40和R41可与相邻的N原子共同形成任选被O间隔的5至8元饱和杂环；
R42表示任选被羟基或羧基取代的C1-6亚烷基，或被至少一个羟基且更任选被1或2个选自羟基、氨基、氧代及C1-6烷基的取代基取代的C5-8环烷基，
或
R41和R42可与相邻的N原子共同形成任选由NH或O间隔的5至8元饱和杂环，其中所述5至8元饱和碳环被一-或二-氧代取代；
前提是当R41为氢、任选被氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基时，R42为羟基取代C1-6亚烷基或羧基取代C1-6亚烷基；
R43表示氢或任选被羟基或羧基取代的C1-6烷基；
R44表示任选被羟基或羧基取代的C1-6烷基，
前提是当R41和R42与相邻的N原子共同形成被一-或二-氧代取代的5至8元饱和杂环时，R44表示羟基取代C1-6烷基或羧基取代C1-6烷基；
R45、R47、R49及R50独立地表示氢或C1-6烷基；
R46及R48独立地表示任选被羟基或羧基取代的C1-6亚烷基；
n表示选自1至3的整数；
m表示选自0至3的整数；
R51表示氢、C1-6烷基或任选被NH或O间隔的3至8元饱和环；
R52表示氢、C1-6烷氧羰基或被以下基团取代的C1-6烷基：氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、C1-6烷氧羰基、四唑基、***基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、任选被一-或二-氧代取代的吡咯烷基或任选被一-或二-氧代取代的哌啶基，
前提是当R51及R52同为氢时，R3为四唑基或C1-6烷酰基，或当R51为氢或C1-6烷基时，R52不为氢；
R61及R62独立地表示氢或任选被羟基、羧基、苯基或一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基；
R71表示氢或任选被氨基、羟基、羧基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
R72表示氢，羧基，C1-6烷酰基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任选被羟基、羧基或一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基，任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
Z1表示-[CH2]p-，其中p表示整数1或2；
R81表示氢、C1-6烷氧羰基或被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
R82表示氢、羟基、羧基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，
R83表示氢、羟基、羧基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，
前提是当R81为氢时，R82或R83不为氢；
Z2表示-[CH2]q-，其中q表示选自0至3的整数；
R91表示氢或任选被苯基取代的C1-6烷基；
R111表示氢、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，或任选被羟基、一-、二-或三-卤素、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、C1-6烷氧羰 基、四唑基、***基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
A环表示3至8元饱和杂环，其中氮原子NA是唯一的杂原子；
B环表示3至8元饱和杂环，其中氮原子NB是唯一的杂原子；
C环和D环共同形成7至12元二氮杂双环；而
E环表示5至8元饱和杂环，其中氮原子NE是唯一的杂原子。
其它优选的式(I-b)化合物是这样的化合物，其中：
R1表示氟代、氯代或溴代；
R2表示氟代、氯代或溴代；
R3表示氰基；
R4表示
Figure BSA00000429231100171
Figure BSA00000429231100181
Figure BSA00000429231100191
其中
R40表示具有选自以下取代基的C1-6烷基：2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-3-基、哌啶-1-基、-2-基、-3-基或-4-基(其中所述哌啶任选被一-或二-氧代取代)、六氢氮杂 
Figure BSA00000429231100192
-1-基、-2-基、-3-基或-4-基(其中所述六氢氮杂 
Figure BSA00000429231100193
任选被一-或二-氧代取代)，及任选被氨基取代的7-氧杂-二环[4.1.0]庚-3-基；
R41表示氢、环戊基或任选被氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C1-6烷基，
R42表示被羧基取代的C1-4亚烷基或被一-或二-羟基取代的环己基，
R41和R42可与相邻的N原子共同形成5或6元饱和杂环；
R43表示氢或任选被羟基取代的C1-6烷基，
R44表示任选被羟基或羧基取代的C1-6烷基，
前提是当R41和R42与相邻的N原子共同形成5或6元饱和杂环时，
R44为羟基取代的C1-6烷基或羧基取代的C1-6烷基；
R45、R47、R49及R50独立地表示氢、甲基或乙基；
R46及R48独立地表示任选被羟基或羧基取代的C1-6亚烷基；
R51表示氢、环戊基、乙基或甲基；
R52表示甲氧羰基或被羧基、氨基、甲氧羰基、甲磺酰基氨基、乙酰胺基、吲哚基、四唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；
R61及R62独立地表示苄基或苯乙基；
R72表示氢、羧基、C1-6烷酰基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、任选被羟基、羧基或一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基、任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
R81表示氢、甲氧羰基或被2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；
R82表示氢、羟基或被羟基取代的C1-6烷基；
R83表示氢、羟基或羧基；
前提是当R82和R83同为氢时，R81不为氢，或当R81和R83同为氢时，R82不为氢；
R91表示苄基或苯乙基。
优选的本发明化合物如下：
3-(1-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-磺酰基)-4-(3，5-二氯-苯氧基)-苄腈；
N-{4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌嗪-2-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌嗪-2-基甲基}-乙酰胺；
N-{1-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌嗪-2-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{1-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌嗪-2-基甲基}-乙酰胺；
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[(3R)-(2-羟基-乙基氨基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苄腈；
3-(2-氨基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-4-(3，5-二氯-苯氧基)-苄腈二盐酸盐；
1-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-2-羧酸甲酯；
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[3(S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄腈；
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[2(S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄腈；
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄腈；
N-{1-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-2-基甲基}-甲磺酰胺；
1-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酮；
(R)-N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰胺；
(S)-N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰胺；
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-{4-[(2S)-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-磺酰基}-苄腈；
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(3-四唑-2-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苄腈；
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(3-[1，2，4]***-1-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苄腈；
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(2-[1，2，4]***-1-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苄腈；
5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺；
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄腈；
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-磺酰基]-苄腈；
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-{4-[(2S)-羟甲基-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-磺酰基}-苄腈；
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-{(2S)-[(2S)-羟甲基-吡咯烷-1-基甲基]-吡咯烷-1-磺酰基}-苄腈；和
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(哌啶-4-磺酰基)-苄腈，
及它们的互变异构和立体异构形式，及其生理学上可接受的盐。
烷基本身及在亚烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基及烷酰基氨基中的“alk”及“alkyl”表示通常具有1至6，优选1至4且特别优选1至3个碳原子的直链或支链烷基，作为例证并优选地表示甲基、乙基、正-丙基、异丙基、叔-丁基、正-戊基及正-己基。
烷氧基作为例证并优选地表示甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基及正-己氧基。
烷基氨基作为例证并优选地表示具有一个或两个(独立选择的)烷基取代基的烷基氨基基团，作为例证并优选地表示甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、异丙氨基、叔-丁氨基、正-戊氨基、正-己基-氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-正-丙氨基、N-异丙基-N-正-丙氨基、N-t-丁基-N-甲氨基、N-乙基-N-正-戊氨基及N-正-己基-N-甲氨基。
环烷基本身及在环烷基氨基及在环烷基羰基中表示通常具有3至8个且优选5至7个碳原子的环烷基，作为例证并优选地表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
杂环基本身及在杂环中表示通常具有4至10且优选5至8个环原子和至多3且优选最多至2个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子和/或杂基团的一-或多环的，优选一-或二环的、非芳族杂环基团。杂环基可以是饱和的或部分饱和的。优选具有至多2个选自O、N及S的杂原子的5-至8-元单环饱和杂环基。
本发明的实施方案
本发明的式(I)化合物可以，但不限于，通过结合不同常规方法制备。在一些实施方案中，一个或多个取代基，例如用作起始原料或中间体的氨基、羧基及羟基最好受到本领域技术人员所熟知的保护基团的保护。在Greene及Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)”(第3版)中描述了保护基团的实例。
本发明的通式(I-i)、(I-ii)及(I-iii)所表示的化合物可以，但不限于，各自采用以下的方法[A]、[B]及[C]制备。
方法[A]
Figure BSA00000429231100241
在方法[A]中，式(I-i)化合物(X、R1及R2如上文所定义，R3′与上文定义的R3相同或是被保护的R3而R4′与上文定义的R4相同或是被保护的R4)可通过以下方法经三或四个步骤制备；
在步骤A-1中，式(2)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定义)可通过式(1)化合物(其中L表示离去基团，例如，卤代基(氟、氯、溴或碘)、磺酸根(如甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根(triflate))等)与式(4)化合物(其中X、R1及R2如上文所定义)在溶剂中反应获得。
溶剂的实例包括，例如，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷；醚例如***、异丙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)及1，2-二甲氧基乙烷；腈例如乙腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮；亚砜例如二甲基亚砜及其它溶剂。任选地，可将两种或多种选自上文列举的溶剂混合并使用。
反应温度通常，但不限于，为约-10℃至200℃，且优选约10℃至80℃。通常反应可进行30分钟至48小时且优选1小时至24小时。
反应最好在碱的存在下进行。碱的实例包括碱金属氢化物例如氢化钠或氢化钾；碱金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠及叔丁醇钾；碱金属氢氧化物例如氢氧化钠及氢氧化钾；碳酸盐例如碳酸钠及碳酸钾；碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠及碳酸氢钾；有机胺例如吡啶、三乙胺及N，N-二异丙基乙胺及其它碱。
在步骤A-2中，式(3)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定义)可通过式(2)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定义)与带酸(例如盐酸)的氯化亚锡或铁粉在例如乙酸乙酯、水及其它溶剂中的还原反应获得。
式(3)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定义)也可通过式(2)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定义)的水解作用获得。
在步骤A-3中，式(6)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定义且L′表示离去基团，例如，卤代基(氟、氯、溴或碘)等)可经两个步骤由式(3)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定义)制备。
首先，在约-20℃至0℃中用酸(例如盐酸)及亚硝酸钠将式(3)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定义)在溶剂(例如水、乙酸)中进行处理。
然后，将反应混合物加入二氧化硫在例如乙酸等酸的溶液中。
溶剂的实例包括，例如，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷；醚例如***、异丙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)及1，2-二甲氧基乙烷；腈例如乙腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N- 二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮；水及其它溶剂。任选地，可将两种或多种选自上文列举的溶剂混合并使用。
反应温度通常为，但不限于，约-10℃至200℃，且优选约0℃至30℃。通常反应可进行30分钟至48小时且优选1至24小时。
反应可在催化剂的存在下进行，包括例如，铜盐例如氯化铜及其它。
在步骤A-4中，式(I-i)化合物(其中X、R1、R2、R3′及R4′如上文所定义)可通过式(6)化合物(其中X、L′、R1、R2及R3′如上文所定义)与式(5)化合物(其中R4′如上文所定义)的反应，以类似于在制备(2)化合物的方法[A]步骤A-1中所描述的方式获得。
(I-i)化合物还可进一步反应以除去R3′或R4′的保护基团。
式(6)化合物也可用起始的化合物(1′)(其中L及R3′如上文所定义)通过步骤A-1′及步骤A-3′的方法制备。
在步骤A-1′中，式(2′)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定义)可用式(1′)化合物(其中L及R3′如上文所定义)，而不是式(1)化合物，以类似于在步骤A-1中描述的用式(4)化合物(其中X、R1及R2如上文所定义)制备式(2)化合物的方式制备。
在步骤A-3′中，式(6)化合物(其中X、R1、R2、R3′及L′如上文所定义)可用式(2′)化合物(其中X、R1、R2及R3如上文所定义)与卤代磺酸(例如氯代磺酸)制备。反应可在有或无溶剂的情况下进行，溶剂包括例如，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷；醚例如***、异丙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)及1，2-二甲氧基乙烷；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮；亚砜例如二甲基亚砜(DMSO)；及其它溶剂。任选地，可将两种或多种选自上文列举的溶剂混合并使用。
反应温度通常为，但不限于，约-10℃至200℃，且优选约0℃至170℃。通常反应可进行30分钟至48小时且优选1至24小时。
式(1)、(1′)、(4)及(5)化合物都可从商业渠道获得或通过常规反应制备。
方法[B]
Figure BSA00000429231100271
式(I-ii)化合物(R1及R2如上文所定义，R3′与上文所定义的R3相同或是被保护的R3且R4′与上文所定义的R4相同或是被保护的R4)可通过以下三个步骤的方法制备；
在步骤B-1中，式(8)化合物(其中L′及R3′如上文所定义且Y表示C1-6烷基)可通过式(7)化合物(其中Y及R3′如上文所定义且W表示氢、氨基等)的反应，以类似于在制备式(6)化合物的方法[A]步骤A-3或A-3′中所描述的方式获得。
在步骤B-2中，式(9)化合物(其中R3′及R4′如上文所定义)可经两步骤由式(8)化合物制备：(步骤B-2-a)与H-R4′反应及(步骤B-2-b)烷氧基的脱保护。
在步骤B-2-a中，式(8)化合物(其中Y、L′及R3′如上文所定义)与式(5)化合物(其中R4′如上文所定义)的反应可以类似于在制备式(I-i)化合物的方法A步骤A-4中所描述的方式进行。
在步骤B-2-b中，通过与路易斯酸例如BBr3在溶剂中的反应可进行有效的烷氧基脱保护以获得式(9)化合物(其中R3′及R4′如上文所定义)，所述溶剂包括例如卤代烃例如二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷；及其它溶剂。任选地，可将两种或多种选自上文列举的溶剂混合并使用。
反应温度通常为，但不限于约-30℃至200℃，且优选约-10℃至80℃。通常反应可进行30分钟至48小时且优选1小时至24小时。
在步骤B-3中，式(I-ii)化合物(其中R1、R2、R3′及R4′如上文所定义)可通过式(9)化合物(其中R3′及R4′如上文所定义)与式(10)化合物(其中R1及R2如上文所定义且L″表示离去基团，例如硼酸，卤素原子例如氟、氯、溴或碘原子)的反应获得。
反应可在溶剂中进行，包括例如，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷；醚例如***、异丙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)及1，2-二甲氧基乙烷；芳族烃例如苯、甲苯及二甲苯；腈例如乙腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮；亚砜例如二甲基亚砜；及其它溶剂。任选地，可将两种或多种选自上文列举的溶剂混合并使用。
反应温度通常为，但不限于约-10℃至200℃，且优选约10℃至100℃。通常反应可进行30分钟至48小时且优选1小时至24小时。
反应可在催化剂的存在下进行，包括例如，铜盐例如乙酸铜(II)、钯盐例如乙酸钯(II)及其它。反应最好在碱的存在下进行。碱的实例包括碱金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠及叔丁醇钾；碱金属氢氧化物例如氢氧化钠及氢氧化钾；碳酸盐例如碳酸铯、碳酸钠及碳酸钾；碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠及碳酸氢钾；有机胺例如吡啶、三乙胺及N，N-二异丙基乙胺及其它。
化合物(I-ii)还可进一步反应以修饰R3′或R4′，例如脱保护。
式(7)及(10)化合物可从商业渠道获得或通过常规反应制备。
方法[C]
Figure BSA00000429231100291
当式(I)的R4表示上文定义的E环时，方法[C]是特别有利的，以下式(I-iii)的R4″表示具有如在R4或被保护的R4中定义的取代基R111的E环。
式(I-iii)化合物(其中X、R1、R2、R3′及R4″如上文所定义)可通过以下方法，经两个步骤制备；
在步骤C-1中，式(12)化合物(其中X、R1、R2、R3′及R4″如上文所定义)可用碱例如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、三乙胺、氢氧化钾及其它碱，通过式(11)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定义)与式(13)化合物(其中R4″如上文所定义且L表示上文定义的离去基团)的反应获得。
反应可在溶剂中进行，包括例如，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷；醚例如***、异丙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)及1，2-二甲氧基乙烷；芳族烃例如苯、甲苯及二甲苯；腈例如乙腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮；亚砜例如二甲基亚砜；及其它溶剂。任选地，可将两种或多种选自上文列举的溶剂混合并使用。
反应温度通常为，但不限于约-10℃至200℃，且优选约10℃至100℃。通常反应可进行30分钟至48小时且优选1小时至24小时。
在步骤C-2中，式(I-iii)化合物(其中X、R1、R2、R3′及R4″如上文所定义)可通过在合适的氧化条件下，在有或无催化剂时，在溶剂中处理式(12)化合物(其中X、R1、R2、R3′及R4″如上文所定义)而获得。合适的氧化条件有例如过氧化氢、高碘酸钠、间-氯过氧苯甲酸 (m-CPBA)、高锰酸钾及其它；催化剂有例如催化的三氯化钌；溶剂包括例如水，卤代烃例如二氯甲烷、四氯化碳、氯苯、二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷，醚例如***、异丙醚、二氧杂环己烷及四氢呋喃(THF)及1，2-二甲氧基乙烷，芳族烃例如苯、甲苯及二甲苯，腈例如乙腈，酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮，及其它溶剂。任选地，可将两种或多种上文列举的溶剂混合并使用。
反应温度通常为，但不限于约-10℃至200℃，且优选约10℃至50℃。通常反应可进行30分钟至48小时且优选1小时至20小时。
化合物(I-iii)还可进一步反应以除去R3′或R4′的保护基团。
式(11)及(13)化合物可从商业渠道获得或通过常规反应制备。
当式(I)所示化合物或其盐有互变异构体和/或立体异构体(例如几何异构体及构象异构体)时，它们分离的异构体及混合物各自都包括在本发明的范围之内。
当式(I)所示化合物或其盐结构中有不对称碳原子时，它们的旋光化合物及外消旋混合物也包括在本发明的范围之内。
式(I)所示化合物典型的盐包括通过本发明化合物与无机酸或有机酸、或有机碱或无机碱反应制备的盐。已知这样的盐各自为酸加成盐及碱加成盐。
形成酸加成盐的酸包括无机酸例如，但不限于，硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等，及有机酸例如，但不限于，p-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、p-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。
碱加成盐包括衍生自以下无机碱的加成盐，例如，但不限于，氢氧化铵、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等，及衍生自以下有机碱的加成盐例如，但不限于，乙醇胺、三乙胺、三(羟甲基)氨基甲烷等。无机碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。
本发明的化合物或其盐，根据其不同的取代基，可被修饰以形成低级烷酯或已知的其它酯；和/或水合物或其它溶剂合物。那些酯、水合物及溶剂合物包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以以口服形式给药，例如，但不限于正常的肠溶衣片剂、胶囊、丸剂、散剂、粒剂、酏剂、酊剂、溶液、悬浮液、糖浆、固体及液体气雾剂及乳剂。它们也可以以胃肠外形式给药，例如但不限于，静脉内、腹膜内、皮下、肌内等已为药学领域普通技术人员所熟知的形式。本发明化合物可通过局部应用合适的鼻内载体以鼻内形式给药，或经皮途径，用本领域普通技术人员熟知的经皮传递***给药。
本发明化合物使用的剂量方案由本领域普通技术人员选择，考虑多种因素，包括但不限于，年龄、体重、性别及接受者的医学疾病、所要治疗疾病的严重程度、给药途径、接受者的代谢及***功能、所用的剂型、所用的具体化合物及其盐。
本发明化合物优选在给药前与一种或多种药学上可接受的赋形剂共同配制。赋形剂是惰性物质例如，但不限于载体、稀释剂、调味剂、甜味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂及包囊物质。
本发明还有另一个实施方案是包含本发明化合物及一个或多个与制剂的其它成分相容且对其接受者无害的药学上可接受的赋形剂的药用制剂。本发明的药用制剂通过将治疗有效量的本发明化合物与一个或多个其药学上可接受的赋形剂混合在一起制备。在制备本发明的组合物时，活性成分可与稀释剂混合，或包在载体内，其可以是胶囊、囊剂、纸或其它容器的形式。载体可用作稀释剂，可以是固体、半固体或作为溶媒的液体物质，或可以以片剂、丸剂、散剂、锭剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂、软膏剂、软的或硬的胶囊、栓剂、无菌注射溶液及无菌包装的散剂的形式，包含例如最多至10％重量的活性化合物。
为了口服给药，活性成分可与口服的且无毒性的、药学上可接受的载体例如，但不限于，乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸钠、甘露醇、山梨醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、甲基纤维素等结合；任选与崩解剂例如，但不限于，玉米、淀粉、甲基纤维素、琼脂皂土、黄原胶、海藻酸等混合；任选与粘合剂例如，但不限于，明胶、***胶、天然糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然及合成胶、***胶、黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；并且任选与润滑剂例如，但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、滑石粉等混合。
在散剂形式中，载体可以是与细分散的活性成分混合的细分散的固体。活性成分可与具有粘合特性的载体以适当比例混合并压紧成生产片剂所需要的形状及大小。散剂及片剂优选包含从约1至约99重量百分比的本发明新组合物的活性成分。合适的固体载体是羧甲基纤维素镁、低熔点蜡及可可脂。
无菌液体制剂包括悬浮液、乳液、糖浆及酏剂。活性成分可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中，例如无菌水、无菌有机溶剂或无菌水和无菌有机溶剂的混合物。
活性成分还可溶解在合适的有机溶剂，例如，含水丙二醇中。其它组合物可通过将细分散的活性成分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠水溶液或合适的油中制成。
制剂可以是单位剂型，它包含适合给药于人或其它动物的单位剂量的物理学上分离的单位。单位剂型可以是胶囊或片剂或许多胶囊或片剂。“单位剂量”是预先确定好的与一种或多种赋形剂有关本发明活性化合物的量，该量经计算可以产生所需的效果。单位剂量中活性成分的量可不同或根据所涉及的具体治疗从约0.1至约1000毫克或更多进行调节。
通常本发明的口服剂量，当用作指定的效果时，范围是从约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天，优选从0.1mg/kg/天至30mg/kg/天，而 最优选从约0.5mg/kg/天至约10mg/kg/天。在胃肠外给药的情况下，证明通常最有利的给药量是约0.001至100mg/kg/天，优选从0.01mg/kg/天至1mg/kg/天。本发明的化合物可单次日剂量给药，或总的日剂量分次给药，每日两次、三次或更多次给药。当然，在以经皮形式传递药物时，给药是持续的。
实施例
以下将以实施例的形式详细描述本发明，但无论如何不应将它们视为限定本发明的边界和范围。
在以下实施例中，如果没有另外说明，所有定量数据是指重量百分数。
用Bruker DRX-300(300MHz对1H)光谱仪在CDCl3中记录1HNMR光谱。以四甲基硅烷(TMS)为0ppm处的内标准用百万分率(ppm)报告化学位移。所给的偶合常数(J)为赫兹并且缩写s、d、t、q、m及br各自为单峰、双重峰、三重峰、四重峰、多重峰及宽峰。质谱分析数据在FINNIGAN MAT 95上记录。在预包被的硅胶板(Mercksilica gel 60F-254)上进行TLC。所有柱层析分离都用硅胶(WAKO-gelC-200(75-150.m))。表1中Z表示分解作用。
所有化学药品都是试剂级且购自Sigma-Aldrich，Wako purechemical industries，Ltd.，Tokyo kasei kogyo Co.，Ltd.，Nacalai tesque，Inc.，Watanabe Chemical Ind.Ltd.，Maybridge plc，Lancaster SynthesisLtd.，Merck KgaA，Kanto Chemical Co.，Ltd。
通过以下测定法及药理学试验检验本化合物的作用。
[在受体结合测定中化合物IC50值的测定]
(1)细胞
用人CCR3-转化的K562细胞。用pcDNA3载体构建克隆的CCR3cDNA并转染进K562细胞系。将人CCR3-转化的K562细胞保存在添加有10％FCS(Cat.#A-1115-L，Hyclone)、55μM2-氢硫基乙醇(Cat. #21985-023，Life Technologies)、1mM丙酮酸钠(Cat.#11360-070，LifeTechnologies)、100单位/ml青霉素G及100μg/ml链霉素(Cat.#15140-122，Life Technologies)及0.4mg/ml遗传霉素(Cat.#10131-035，Life Technologies)的RPMI-1640(Cat.#22400-089，LifeTechnologies)(下文称为“培养基”)中。在受体结合测定前，用5mM含有丁酸钠(Cat.#193-01522，Wako)的培养基(2x105个细胞/ml)预处理细胞20-24小时以增加CCR3的表达。
(2)受体结合测定
丁酸盐-预处理的细胞，以2x106个细胞/ml的细胞密度悬浮在结合缓冲液(25mM HEPES pH 7.6，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％BSA，0.1％NaN3)中，将其以60μl/孔加入96孔圆底聚丙烯平板(Cat.#3365，Costar)中。将用结合缓冲液稀释的化合物(终浓度的4倍)以30μl/孔加入聚丙烯平板中。[125I]标记的人嗜酸细胞活化趋化因子(Cat.#IM290，Amersham Pharmacia Biotech)，用结合缓冲液以0.4nM(终浓度；0.1nM)的浓度稀释，将其以30μl/孔加入聚丙烯平板中。室温下总计120μl/孔的结合反应混合物(60μl/孔细胞悬浮液，30μl/孔化合物溶液及30μl/孔[125I]标记的嗜酸细胞活化趋化因子)在聚丙烯平板内培养1小时。培养后，将100μl/反应混合物转移至滤过平板(Cat.#MAFB-NOB，Millipore)，并用洗涤缓冲液(25mM HEPES pH7.6，1mM CaCl2，5mM MgClz，0.5％BSA，0.1％NaN3，0.5M NaCl)洗涤两次。96孔滤过平板使用前用100μl/的0.5％聚氮杂环丙烷(polyethylenimine)(Cat.#P-3143，Sigma)在室温下预处理2-4小时并用洗涤缓冲液洗涤两次。通过在500nM无标记的嗜酸细胞活化趋化因子(Cat.#23209，Genzyme Techne)的存在下平行培养测定非特异性结合。在加入45μl/孔闪烁体(scintillant)(Microscint20，Cat.#6013621，Packard)后用液体闪烁计数器(TopCountTM，Packard)测量保留在滤器上 的放射性。计算化合物在每个浓度的抑制百分数，并从抑制曲线上确定IC50值。
[在钙移动(mobilization)测定中化合物IC50值的确定]
(1)细胞
用人CCR3-转化的K562细胞。将人CCR3-转化的K562细胞保存在添加有10％FCS、55μM 2-氢硫基乙醇(Cat.#21985-023，LifeTechnologies)、1mM丙酮酸钠、100单位/ml青霉素G及100μg/ml链霉素及0.4mg/ml遗传霉素的RPMI-1640中。在钙移动测定前，用5mM含有丁酸钠的培养基(2x105个细胞/ml)预处理细胞20-24小时以增加CCR3的表达。
(2)钙移动测定
用Fluo-3AM(Cat.#F-1242，Molecular Probes)将丁酸盐-预处理的细胞以1x107个细胞/ml的细胞密度加在加样缓冲液(Hanks′溶液Cat.#05906 Nissui，20mM HEPES pH 7.6，0.1％BSA，1mM羧苯磺胺Cat.#P-8761 Sigma，1μM Fluo-3AM，0.01％普卢兰尼克F-127Cat.#P-6866分子探针(Molecular Probes))中。然后，用钙测定缓冲液(Hanks′溶液Cat.#05906 Nissui，20mM HEPES pH 7.6，0.1％BSA，1mM羧苯磺胺Cat.#P-8761 Sigma)洗涤细胞。将细胞悬浮液(3.3x106个细胞/ml)以60μl/孔加入到96孔透明底部的黑色平板(Cat.#3904，Costar)中。测定前10分钟将用钙测定缓冲液稀释的化合物(终浓度的5倍浓度)以20μl/孔加入平板中。将用钙测定缓冲液稀释至浓度为50nM(终浓度；10nM)的人重组嗜酸细胞活化趋化因子加入聚丙烯平板(Cat.#3365，Costar)。在10nM嗜酸细胞活化趋化因子刺激后用FDSS-6000或FDSS-3000(Hamamatsu Photonics)测量细胞质的钙移动60秒以上。计算化合物在每个浓度的抑制百分率，并从抑制曲线上确定IC50值。
[在趋化性测定中化合物IC50值的确定]
(1)细胞
用人CCR3-转化的L1.2细胞。参考在J.Exp.Med.183：2437-2448，1996中描述的电穿孔法建立稳定的表达人CCR3的L1.2转化株。人CCR3-转化的L1.2细胞保存在添加有10％FCS、100单位/ml青霉素G及100μg/ml链霉素及0.4mg/ml遗传霉素的RPMI-1640中。在趋化性测定前一天，用5mM含有丁酸钠的培养基(5x105个细胞/ml)预处理细胞20-24小时以增加CCR3的表达。
(2)趋化性测定
将丁酸盐-预处理的细胞以1.1x107个细胞/ml的密度悬浮在趋化性缓冲液(Hanks′溶液Cat.#05906 Nissui，20mM HEPES pH 7.6，0.1％人血清白蛋白Cat.#A-1887Sigma)中。于37℃将90μl细胞悬浮液和10μl用趋化性缓冲液稀释的化合物溶液(终浓度的10倍)的混合物预培养10分钟。将细胞和化合物的混合物加入24孔趋化池(chamber)(TranswellTM，Cat#3421，Costar，孔径：5μm)的上部池。将0.5ml用趋化性缓冲液稀释的10nM人重组嗜酸细胞活化趋化因子(Cat.#23209，Genzyme Techne)溶液加入趋化板的下部池中。然后，于37℃在CO2培养箱内进行趋化作用4小时。培养4小时后，用FACScan(Becton Dickinson)对游走细胞计数。计算化合物在每个浓度的抑制百分率，并从抑制曲线确定IC50值。
[选择性测试]
用CCR1、CCR2、CCR4、CCR5、CCR7、CCR8、CXCR1及PAR-1(肽酶活化受体)稳定的转化株在钙移动测定及受体结合测定中进行选择性测试。测试方法与CCR3的相同。唯一的区别是这些选择性测试使用不同的稳定转化株。
[用人嗜酸细胞在趋化性测定中确定化合物IC50值]
人嗜酸细胞由外周血纯化而来。将25ml肝素化血轻轻加在放于50ml试管(#2335-050，Iwaki，Japan)中的15ml Mono-Poly拆分培养基(Resolving Medium)(#16-980-49DN，ICN Biomedicals Co.Ltd，Japan)上分层，然后在室温下以400G离心20分钟。离心后，经低渗溶解清除红细胞。在4℃使多形核白细胞沉淀与抗-人CD16微珠(#130-045-701，Milteynyi Biotec GmbH，Germany)培养30分钟。洗涤细胞后，然后通过将细胞悬液施加于连接VarioMACS(#130-090-282，MilteynyiBiotec GmbH，Germany)的BS柱(#130-041-304，Milteynyi Biotec GmbH，Germany)上以清除磁标记的中性粒细胞。
通过与用CCR3稳定转化株，L1.2细胞同样的实验方案进行用所获得的嗜酸细胞的趋化性测定。
[灵长类动物慢性哮喘模型：实验方案]
材料及方法：本研究所用动物重4.0至9.0kg，为野生的、成年雄性短尾猴(猕猴属(Macaca fascicularis))(Charles River BRF，Inc.)。所有研究的动物都证明对吸入的猪蛔虫(Ascaris suum)提取物出现呼吸敏感。动物各自被圈养在环境控制的房间开放的网笼中，每天提供两次食物并随意喝水。在研究当天前每个动物禁食近12小时。每个研究中动物都用盐酸***(7mg/kg，i.m；Ketaset，Fort Dodge，IA)及赛拉嗪(1.2mg/kg，i.m.；Bayer Corp.，Elkart，IN)麻醉，套囊气管内插管(5.0mm ID；Mallinckrodt Critical Care，Glen Falls，NY)并坐在特别设计的支持椅中。必要时用***(5mg/kg，i.m.)补充麻醉。
研究方案：三次隔日(3、5、7天)吸入猪蛔虫提取物3天前(0天)及3天后(第10天)进行支气管肺泡灌洗(BAL)测定气道细胞组合物(ACC)以确定对吸入乙酰甲胆碱(methachroline)的气道反应性(AR)。在各研究之间使动物休息6至8周以允许气道反应性及炎症恢复至 基线(抗原前)水平。治疗研究也包括溶媒对照研究以保证随时间推移对抗原的敏感性没有变化。
溶解在乙醇∶PEG400∶水(10∶50∶40v/v)中的测试化合物在轻度麻醉下给药。
气雾传递***及吸入激发：通过用Bird Mark 7A呼吸机及微量喷雾器(model 8158)进行间歇性正压呼吸完成喷雾吸入激发。每次激发包括30次呼吸(最大吸气压力＝20cmH2O)。用PBS将猪蛔虫提取物(Greer Laboratories，Lenoir，NC)稀释至用于每个动物的预先确定的最终域浓度并作为气雾剂(颗粒大小＜2μm)给药。使乙酰甲胆碱(SigmaChemical Co，St.Louis，Missouri)以100mg/ml的浓度溶解在PBS中并随后制备30、10、3、1、0.3及0.1mg/ml的系列稀释液，以备喷雾。
呼吸***阻力(Rrs)的测量：动物通过气管内括管与Harvard呼吸机(Harvard Apparatus，S.Natick，MA)连接，通气频率为每分钟30-35次呼吸。用Fleisch(Hans Rudolph)呼吸速度描记仪测量气流并用validyne压力传感器测量胸内压(作为气管内插管远端压力与室内压之差)。呼吸速度描记仪与压力传感器连接于前置放大器，然后进入MI2呼吸分析仪(Malvern，PA)。分析仪用气流及压力的原始信号计算出气道阻力及顺应性(及许多其它呼吸参数)。
乙酰甲胆碱剂量反应确定：为测定对吸入乙酰甲胆碱的气道反应性，通过给予逐渐增加的乙酰甲胆碱浓度直至获得100至200％之间的Rrs的增加来构建累积剂量反应曲线。在首剂乙酰甲胆碱之前进行溶媒对照激发。在气雾激发后经10分钟连续测量Rrs的变化。每次气雾激发相隔5至10分钟或直至Rrs恢复至基线值。
PC 100 值的确定：用PBS获得的阻力设为0。将乙酰甲胆碱每一剂量阻力增加在0以上的百分率输入电脑，程序通过运算法则确定导致基线上方100％阻力增加的乙酰甲胆碱的精确浓度(PC100)。将PC100值的差值(day10-day0)计算为logs(底数10)以使数据标准化并说明动物之间PC100绝对值的巨大差异。
支气管肺泡灌洗：在乙酰甲胆碱剂量反应确定之后，使每个短尾猴都呈仰卧位并将纤维光学支气管镜(Olympus Optical，model 3C-10，Lake Success，NY)引导经过隆突进入第五至第七级支气管。注入总量为15ml的碳酸氢盐缓冲盐水(pH 7.4)并通过支气管镜内的通道轻轻抽吸。立即将收集的标本在4℃以2000rpm离心10分钟。使获得的沉淀物重新悬浮在Ca++和Mg++游离的Hank′s平衡盐溶液中。为避免BAL操作可能对肺细胞组合物产生作用，BAL在右及左肺交替进行。用Coulter计数器(Coulter Corp.，Miami，FL)获取每毫升BAL液中的白细胞总数。通过计算来自Wright′s染色细胞cytospin离心涂片标本的200个细胞的最小值确定BAL细胞组合物。
血样：在首次给予测试化合物(2天的上午)之前及之后30分钟、1小时及2小时收集血样；随后每次给予剂量之前立即收集血样；最终剂量(9天的晚上)之后30分钟、1小时及2小时收集血样。从股静脉采血到EDTA中，在4℃以1500rpm离心15分钟并将血浆在-70℃贮存直至测定所测试的化合物。
统计学分析：所有数据都用students t-test进行统计学评价，其中p值＜0.05认为有统计学意义。
受体结合测定(RBA)、Ca2+动员测定(Ca2+)的结果如以下实施例及实施例的表中所示。数据符合固相合成产生的化合物并因此符合约40％至90％的纯度水平。由于实际原因，化合物分为以下3个级别活性：
IC50＝A100nM＜B500nM＜C
本发明的化合物在受体结合测定中还显示对CCR1、CCR5、CCR7、CCR8及CXCR1大于100倍的选择性。
本发明的化合物显示对嗜酸细胞活化趋化因子诱导的人嗜酸细胞趋化性有剂量依赖的抑制作用及体内测定中的强大活性。
起始化合物的制备方法
[起始化合物A]
5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯磺酰氯
(1)将NaH(6.84g，171mmol)分批加入4-氯-3-硝基-苄腈(24.0g，131mmol)和3，5-二氯-苯酚(32.0g，197mmol)在干燥THF(150ml)中的混合物内并使该混合物回流1小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，将100ml冰水及20ml的4N NaOH水溶液加入残留物中。过滤收集沉淀物，用0.5N NaOH水溶液及水洗涤，在真空中干燥，得到淡黄色固体的5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)硝基苯(40.0g，98.4％)。
(2)将5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)硝基苯(4.08g，13.20mmol)和氯化锡(II)二水合物(17.87g，79.20mmol)在EtOAc(200mL)中的混合物加热至回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中。用EtOAc提取混合物。用盐水洗涤提取物，并经MgSO4干燥。在真空中蒸发溶剂，得到5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯胺(3.53g，95.8％)。
(3)使5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯胺(3.53g，12.65mmol)溶解在浓HCl水溶液(6.33ml)和HOAc(2.53ml)的混合物中。冷却溶液至0℃，并边搅拌边滴加到溶于水(1.27ml)的亚硝酸钠(0.96g，13.9mmol)中。30分钟后，在5℃将反应混合物滴加到CuCl(0.63g，6.32mmol)悬浮在SO2的HOAc(25.3ml)饱和溶液中的混合物中。在10℃搅拌反应混合物30分钟，并倾入水中。用EtOAc提取获得的混合物。用饱和 NaHCO3水溶液、盐水洗涤提取物并经MgSO4干燥。在真空中蒸发溶剂，得到褐色粉末的5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯磺酰氯(4.45g，97％)：HPLC-MS(ESI)：C13H6Cl3NO3S[M+H]+计算值362，实测值：362。
实施例1-1
N-(R)-(+)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰胺
Figure BSA00000429231100411
将Et3N(5.88ml，42.0mmol)加入(R)-(+)-3-氨基奎宁环2HCl(2.87g，14.4mmol)在干燥CH2Cl2(25ml)的悬浮液中。室温下搅拌混合物2小时，随后滴加到5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯磺酰氯(90％，4.83g，12mmol)在干燥CH2Cl2(10ml)的溶液中。室温下搅拌5小时，加入CH2Cl2(160ml)并用水、饱和Na2CO3水溶液、盐水洗涤混合物及经MgSO4干燥。蒸发溶剂，使EtOAc和己烷的混合物再结晶，得到白色固体的N-(R)-(+)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰胺(4.30g，79.2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.46-1.59(2H，m)，1.68-1.72(1H，m)，1.86-1.88(2H，m)，2.69-2.99(6H，m)，3.20-3.28(1H，m)，3.46-3.51(1H，m)，7.00(1H，d，J＝8.67Hz)，7.04(2H，s)，7.32(1H，t，J＝1.7Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.64，2.07Hz)，8.31(1H，d，J＝2.07Hz)；HPLC-MS(ESI)：C20H19C12N3O3S[M+H]+计算值452，实测值：452。
分子量：452.36
熔点：215-220℃(分解)
活性级CCR3：A
活性级IC50：A
实施例1-2
5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
(1)5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯磺酰胺
Figure BSA00000429231100421
将5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯磺酰氯(90％，282mg，0.7mmol)在干燥CH2Cl2(6ml)中的溶液滴加到N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺(74.0mg，0.84mmol)和Et3N在干燥CH2Cl2(3ml)的溶液中。室温下搅拌所获得的溶液1小时。加入CH2Cl2(60ml)并用水、盐水洗涤混合物且经MgSO4干燥。蒸发溶剂，用柱层析法(CH2Cl2/CH3OH＝10∶1)纯化残留物，得到白色固体的5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯磺酰胺(220mg，75.9％)：HPLC-MS(ESI)：C19H21Cl2N3O4S[M+H]+计算值414，实测值：414。
(2)1-(2-溴-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮
Figure BSA00000429231100431
室温下将K2CO3(829mg，6.00mmol)加入二氢-呋喃-2，5-二酮(396mg，4.00mmol)和1，2-二溴-乙烷(1.50g，8.00mmol)在CH3CN(20ml)的混合物中。使混合物在回流中搅拌过夜并蒸发溶剂。用EtOAc(150mL)稀释混合物，用水、饱和Na2CO3aq.、盐水洗涤并经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到不需进一步纯化即可用于下一步骤的1-(2-溴-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮(580mg，70.4％)。
(3)5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺
Figure BSA00000429231100432
将1-(2-溴-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮(30.9mg，0.15mmol)和NaH(60％，6.00mg，0.15mmol)加入5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯磺酰胺(41.4mg，0.1mmol)在干燥DMF(2ml)的溶液中。在90℃搅拌混合物8小时。冷却至室温后，蒸发溶剂。用EtOAc(60ml)稀释混合物，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。溶剂蒸发，残留物用制备型TLC(CH2Cl2/CH3OH＝20/1)纯化，得到5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙 基]-苯磺酰胺(44mg，81.6％)，用二氧杂环己烷中的4N HCl将游离碱转化为HCl盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.76(4H，s)，2.85(6H，s)，3.56(4H，br，s)，3.74-3.80(2H，m)，3.94(2H，br，s)，7.01(1H，d，J＝8.64Hz)，7.09(2H，s)，7.33(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.64Hz)，8.21(1H，s)；HPLC-MS(ESI)：
C23H24Cl2N4O5S.HCl[M+H]+计算值539，实测值：539。
分子量：575.90
熔点：
活性级CCR3：A
活性级IC50：A
实施例1-3
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[(3S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄腈
(1)[(2S)-苄氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基氨基]-乙酸乙酯
Figure BSA00000429231100441
将氨基-乙酸乙酯盐酸盐(1.72g，12.3mmol)分批加入(2S)-苄氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸(4.16g，12.3mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.83g，14.8mmol)、1-羟基苯并***(1.99g，14.8mmol)和Et3N(5.14ml，36.9mmol)在干燥THF(20ml)的混合物中。室温下搅拌反应混合物3日。在真空中蒸发有机溶剂，并用EtOAc稀释残留物。用0.5N HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水 洗涤有机层并经MgSO4干燥。浓缩有机层，得到黄色粘性油状的[(2S)-苄氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基氨基]-乙酸乙酯(5.10g，97.9％)：HPLC-MS(ESI)：C23H25N3O5[M+H]+计算值424，实测值：424。
(2)[(2S)-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基氨基]-乙酸乙酯
Figure BSA00000429231100451
将[(2S)-苄氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基氨基]-乙酸乙酯(5.10g，17.6mmol)在干燥MeOH(30ml)的溶液加入10％Pd/C(0.50g)在干燥MeOH(70ml)的悬浮液中。室温下在氢化器内1atm的H2下搅拌反应混合物1日。用藻硅土垫清除所有颗粒后，在真空中将滤液浓缩，得到油状的[(2S)-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基氨基]-乙酸乙酯(3.26g，91.6％)：HPLC-MS(ESI)：C15H19N3O3[M+H]+计算值290，实测值：290。
(3)(3S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-2，5-二酮
Figure BSA00000429231100452
将[(2S)-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基氨基]-乙酸乙酯(3.25g，11.2mmol)和Et3N在干燥MeOH中的溶液加热至回流过夜。收集所产生的白色沉淀物并干燥，得到(3S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-2，5-二酮(1.80g，65.9％)：HPLC-MS(ESI)：C13H13N3O2[M+H]+计算值244，实测值：244。
(4)3-(哌嗪-(2S)-基甲基)-1H-吲哚
将(3S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-2，5-二酮(0.30g，1.23mmol)在THF(10ml)中的溶液滴加到氢化铝锂(0.19g，5.08mmol)在干燥THF(10ml)中的悬浮液中。在75℃搅拌反应混合物过夜，冷却至室温。在0℃将0.19ml水、0.19ml的4N NaOH水溶液和0.58ml水顺序地加入混合物中。用藻硅土垫滤除所生成的白色沉淀物并将滤液浓缩，得到黄色油状的3-(哌嗪-(2S)-基甲基)-1H-吲哚(0.26g，定量)：HPLC-MS(ESI)：C13H17N3[M+H]+计算值216，实测值：216。
(5)4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[(3S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄腈
将5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯-磺酰氯(50.0mg，0.14mmol)分批加入3-(哌嗪-(2S)-基甲基)-1H-吲哚(33.0mg，0.15mmol)和二异丙基-乙胺(0.08ml，0.46mmol)在干燥THF(2ml)的溶液中。室温下搅拌反应混合物2小时。在真空中蒸发溶剂。用制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝10/1)纯化残留物两次，得到呈白色固体的4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[(3S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄腈(6.20mg，7.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.56-3.07(7H，m)，3.71-3.75(1H，d，J＝10.9Hz)，3.83-3.86(1H，d，J＝11.1Hz)，6.98(2H，d，J＝1.7Hz)，7.04-7.05(1H，d，J＝2.3Hz)，7.10-7.15(1H，t，J＝7.0H2)，7.20-7.25(1H，t，J＝7.0Hz)，7.28-7.29(1H，t，J＝1.9Hz)，7.37-7.40(1H，d，J＝7.9Hz)，7.55-7.58(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75-7.78(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，8.09(1H，br)，8.28-8.29(1H，d，J＝2.1Hz)；HPLC-MS(ESI)：C26H22C12N4O3S[M+H]+计算值541，实测值：541。
分子量：541.46
熔点：128-129℃
活性级CCR3：A
活性级IC50：A
实施例1-4
4-(3，5-二氯苯氧基)-3-{[2-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-1-哌嗪基]磺酰基}苄腈盐酸盐
(1)1，4-二苄基-哌嗪-2-羧酸甲酯
Figure BSA00000429231100481
将N，N′-二苄基-乙烷-1，2-二胺(4.90ml，20.8mmol)滴加到预热(50℃)的2，3-二溴-丙酸甲酯在甲苯(40ml)和Et3N(5.80ml，41.6mmol)的溶液中。将获得的白色浆状物加热至回流，得到澄清溶液并在回流中搅拌该溶液过夜。冷却至室温后，用2N HCl(ca.500ml)提取反应混合物并用4N NaOH中和提取物。用EtOAc提取水层3次。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到无色油状的1，4-二苄基-哌嗪-2-羧酸甲酯(5.73g，84.8％)：HPLC-MS(ESI)：C20H24N2O2[M+H]+计算值325，实测值：325。
(2)(1，4-二苄基-哌嗪-2-基)-甲醇
Figure BSA00000429231100482
室温下将1，4-二苄基-哌嗪-2-羧酸甲酯(3.00g，9.25mmol)分批加入氢化铝锂(1.54g，40.6mmol)悬浮液中。在回流中搅拌反应混合物3小时。冷却至0℃后，顺序加入1.5ml水、1.5ml的4N NaOH水溶液及4.5ml水。搅拌混合物1小时，并用藻硅土垫滤除白色沉淀物。 在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的(1，4-二苄基-哌嗪-2-基)-甲醇(2.74g，定量)：HPLC-MS(ESI)：C19H24N2O[M+H]+计算值297，实测值：297。
(3)1，4-二苄基-2-氯甲基-哌嗪
Figure BSA00000429231100491
10分钟内将(1，4-二苄基-哌嗪-2-基)-甲醇(2.74g，9.25mmol)在CCl4中的溶液滴加到亚硫酰氯(1.63ml，22.4mmol)在CCl4(30ml)的溶液中。在77℃搅拌产生的悬浮液2小时。冷却至室温后，加入20ml冰水，从有机溶剂中分离水层。用4N NaOH水溶液将水层的pH调节为12，并用CHCl3提取3次。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到通过硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH＝30/1)纯化的褐色油，得到粗品形式的1，4-二苄基-2-氯甲基-哌嗪(3.08g，95％，HPLC分析纯度为大约90％)。该化合物不需进一步纯化即可用于下一步反应：HPLC-MS(ESI)：C19H23ClN2[M+H]+计算值315，实测值：315。
(4)1，4-二苄基-2-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)哌嗪
Figure BSA00000429231100501
将NaH(18.3mg，0.76mmol)加入1，2，4-***(48.3mg，0.70mmol)在DMF(2ml)的溶液中。搅拌10分钟后，将1，4-二苄基-2-(氯甲基)哌嗪(200mg，0.64mmol)和KI(156mg，0.70mmol)加入混合物中。将混合物在60℃搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物并用水及盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，在真空中滤过并浓缩。用NH-硅胶柱层析(Hex/AcOEt＝1/4)纯化所获得的残留物，得到1，4-二苄基-2-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)哌嗪(220.0mg，99.7％)：HPLC-MS(ESI)：C21H25N5[M+H]+计算值348，实测值：348。
(5)2-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)哌嗪二盐酸盐
Figure BSA00000429231100502
将几滴在1，4-二氧杂环己烷中的4N HCl及20％湿的Pd(OH)2(100mg)加入1，4-二苄基-2-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)哌嗪(206mg，0.59 mmol)在MeOH(3.0ml)中的溶液内。将混合物在氮气囊的H2气氛下搅拌过夜。经藻硅土垫滤除催化剂并在真空中浓缩滤液，得到2-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)哌嗪二盐酸盐(122.9mg，86.3％)：HPLC-MS(ESI)：C7H13N5[M+H]+计算值168，实测值：168。
(6)3-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-1-哌嗪羧酸叔-丁基酯
Figure BSA00000429231100511
将[{[(叔-丁氧基-羰基)氧基]氨基}(氰基)甲基]苯(106.5mg，0.43mmol)加入2-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)哌嗪二盐酸盐(104mg，0.39mmol)和Et3N(157.7mg，1.56mmol)在CH2Cl2(3ml)的悬浮液中。室温下搅拌混合物2小时。在真空中蒸发溶剂，并用硅胶柱层析(MeOH/CHCl3＝1/50-1/10)纯化残留物，得到3-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-1-哌嗪羧酸叔-丁基酯(50.9mg，48.9％)：HPLC-MS(ESI)：C11H20N6O2[M+H]+计算值268，实测值：268。
(7)4-{[5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}-3-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-1-哌嗪羧酸叔-丁基酯
Figure BSA00000429231100521
将5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯磺酰氯(40.0mg，0.11mmol)加入3-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-1-哌嗪羧酸叔-丁基酯(29.5mg，0.11mmol)和二异丙基-乙胺(28.5mg，0.22mmol)在THF(2ml)的溶液中。混合物在50℃搅拌过夜。清除溶剂并用CHCl3稀释残留物，用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥。在真空中蒸发溶剂，用制备型TLC(MeOH/CHCl3＝1/10)纯化所获得的残留物，得到4-{[5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}-3-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-1-哌嗪羧酸叔-丁基酯(42.5mg，64.9％)：HPLC-MS(ESI)：C25H26Cl2N6O5S[M+H]+计算值593，实测值：593。
(8)4-(3，5-二氯苯氧基)-3-{[2-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-1-哌嗪基]-磺酰基}苄腈盐酸盐
Figure BSA00000429231100531
将4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液(1ml)加入4-{[5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}-3-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-1-哌嗪羧酸叔-丁基酯(37mg，0.06mmol)的CH2Cl2(1ml)的溶液中。室温下搅拌混合物2小时。在真空中蒸发溶剂，用Et2O研磨残留物并过滤收集白色固体，得到4-(3，5-二氯苯氧基)-3-{[2-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-1-哌嗪基]磺酰基}苄腈盐酸盐(28.5mg，86.3％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.30-337(1H，m)，3.71(1H，t，J＝12.9Hz)，4.01(2H，d，J＝14.2Hz)，4.56(1H，dd，J＝14.2，5.4Hz)，4.60-4.63(1H，m)，4.82(1H，dd，J＝13.9，9.5Hz)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝1.6Hz)，7.59(1H，t，J＝3.5，1.6Hz)，7.68(1H，s)，8.05(1H，d，J＝2.2Hz)，8.07(1H，s)，8.59(1H，s)，9.51(1H，br，s)，9.58(1H，br，s)；HPLC-MS(ESI)：
C25H26Cl2N6O5S[M+H]+计算值494，实测值：494。
分子量：529.84
熔点：177℃(分解)
活性级CCR3：A
活性级IC50：A
以如同在上文实施例1-1至1-4所述类似的方法或常规反应合成表1所示的实施例1-5至-47中的化合物。
表1
Figure BSA00000429231100551
Figure BSA00000429231100561
Figure BSA00000429231100571
Figure BSA00000429231100601
Figure BSA00000429231100611
Figure BSA00000429231100621
Figure BSA00000429231100641
Z：分解
实施例2-1
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(哌啶-4-磺酰基)-苄腈
Figure BSA00000429231100651
(1)在4℃以下边搅拌边将NaNO2(1.14g，16.5mmol)在水(6ml)中的溶液滴加到3-氨基-4-(3，5-二氯-苯氧基)-苄腈(4.19g，15mmol)在HCl水溶液[浓HCl(10ml)+水(25ml)]的溶液中。添加完成后，加入乙酸钠调节溶液pH为4。在0℃搅拌混合物20分钟后，将混合物边搅拌边加入O-乙基二硫代碳酸钾(4.81g，30mmol)在水(45ml)中的热溶液(80℃)内。将混合物在80℃搅拌0.5小时。冷却至室温后，用EtOAc提取溶液，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到不需进一步纯化即可用于下一步反应的二硫代碳酸S-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]酯O-乙酯[5.50g，66.8％(70％纯度)]。
Figure BSA00000429231100652
(2)将二硫代碳酸S-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]酯O-乙酯[5.50g，10.2mmol(70％纯度)]、KOH(3.37g，60.1mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流1小时。冷却至室温后，溶剂蒸发。加30ml冰水于残留物中。加入乙酸将混合物的pH调节为4。用EtOAc提取混合物。用水、盐水洗涤提取物并经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到不需纯化即可用于下一步反应的4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-巯基-苄腈[3.20g，75.5％(70％纯度)]。
Figure BSA00000429231100661
(3)边搅拌边将NEt3(3.04g，4.2ml，30mmol)加入4-溴-哌啶，氢溴酸盐(2.94g，12mmol)在CH2Cl2(30ml)的悬浮液中。10分钟后加入二碳酸二-叔-丁基酯(3.14g，14.4mmol)。室温下搅拌混合物3小时，并用CH2Cl2(60ml)稀释。用0.2N HCl水溶液、5％NaHCO3水溶液、盐水洗涤混合物，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到不需进一步纯化即可用于下一步骤的无色液体4-溴-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯[2.60g，69.5％(70％纯度)]。
Figure BSA00000429231100662
(4)在95℃将4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-巯基-苄腈[338mg，0.8mmol，(70％纯度)]、4-溴-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯[362mg，0.96mmol(70％纯度)]和K2CO3(552mg，4mmol)在干燥DMF(8ml)中的混合物搅拌过 夜。蒸发溶剂，并用EtOAc(100ml)稀释残留物。用盐水洗涤混合物，有机层经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到不需任何纯化即可用于下一反应的4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基硫基(phenylsulfanyl)]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯[360mg，56.3％(60％纯度)]。
Figure BSA00000429231100671
(5)将NaIO4(599mg，2.80mmol)和RuCl3(41.5mg，0.2mmol)在水(12ml)中的溶液加入4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基硫基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯[320mg，0.4mmol(60纯度)]在CCl4(6ml)和CH3CN(6ml)混合液中的溶液内。室温下搅拌混合物4小时，并蒸发溶剂。用EtOAc(100ml)稀释残留物。用水、盐水洗涤混合物，经MgSO4干燥。蒸发溶剂并用制备型TLC(EtOAC/己烷＝1∶1)纯化粗产物，得到4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(50.0mg，24.4％)：HPLC-MS(ESI)：C23H24Cl2N2O5S[M+H]+计算值511，实测值：511。
Figure BSA00000429231100681
(6)将4N HCl(在二氧杂环己烷中，0.6ml)加入4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(30mg，0.06mmol)在CH2Cl2(1ml)的溶液中并在室温下搅拌混合物1.5小时。过滤收集产生的白色沉淀物并在真空中干燥，得到4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(哌啶-4-磺酰基)-苄腈，盐酸盐(23mg，87.6％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.72-1.77(2H，ddm，J＝13.4Hz，J＝3.78Hz)，2.03-2.09(2H，ddm，J＝13.4Hz，J＝3.78Hz)，3.09(2H，br，S)，3.18(2H，br，S)，4.94(1H，q，J＝3.78Hz)，7.54(1H，d，J＝9.03Hz)，7.96(2H，s)，8.07(1H，s)，8.76(1H，s)，8.46(1H，s)，8.83(1H，br，S)，9.14(1H，br，S)；HPLC-MS(ESI)：C18H17Cl3N2O3S[M+H]+计算值411，实测值：411。
分子量：447.77
熔点：220-226℃(分解)
活性级CCR3：C
活性级IC50：C
实施例3-1
N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3，5-二氯-苯基硫基)-5-硝基-苯磺酰胺
Figure BSA00000429231100691
(1)将NaH(60％，41.0mg，1.03mmol)分批加入1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基胺二盐酸盐(44.9mg，0.205mmol)在THF的悬浮液中，并搅拌混合物30分钟。然后在0℃将搅拌的混合物滴加到2-氯-5-硝基-苯磺酰氯(52.5mg，0.205mmol)的THF的溶液中。在0℃搅拌所获得的混合物2小时。
(2)除去冰浴后，将NaH(60％，9.80mg，0.246mmol)加入混合物中，接着加入3，5-二氯-苯硫酚(44.0mg，0.246mmol)。室温下搅拌混合物2小时，并在真空中浓缩。残留物用EtOAc稀释并用水、1N NaOH和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得到粗制品。该粗制的化合物用制备型TLC进一步纯化，得到白色粉末的N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3，5-二氯-苯基硫基)-5-硝基-苯磺酰胺(41.3mg，41.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48-1.59(1H，m)，1.61-1.73(1H，m)，1.75-1.83(2H，m)，2.54-2.61(1H，m)，2.64-2.82(2H，m)，2.85-2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，3.19-3.27(1H，dd，J＝9.4，14.1Hz)，3.42-3.46(1H，m)，7.13-7.16(1H，d，J＝8.9Hz)，7.39-7.40(2H，d，J＝1.9Hz)，7.52-7.53(1H，t，J＝1.9Hz)，8.18-8.22(1H，dd，J＝2.6，8.9Hz)，8.87-8.88(1H，d，J＝2.5Hz)；HPLC-MS(ESI)：C19H19Cl2N3O4S2[M+H]+计算值488，实测值：488。
分子量：488.41
熔点：256℃

Claims (18)

1.一种式(I)的苯磺酰胺衍生物，它的互变异构或立体异构形式，或其盐：
Figure FSA00000429231000011
其中
X表示O或S；
R1表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基、苯基、任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基或任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基；
R2表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基、苯基、任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基或任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基；
R3表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、四唑基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氨基、任选被一-、二-或三-卤素或羟基取代的C1-6烷基；
R4表示
Figure FSA00000429231000021
其中
R71表示氢或任选被氨基、羟基、羧基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
R72表示氢，羧基，C1-6烷酰基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二-(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任选被羟基、羧基或一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基，任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
Z1表示-[CH2]p-，其中p表示整数1或2；
R81表示氢、C1-6烷氧羰基或被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
R82表示氢，羟基，羧基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，
R83表示氢，羟基，羧基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，前提是当R81为氢时，R82或R83不为氢；
Z2表示-[CH2]q-，其中q表示选自0至3的整数；
A环表示3至8元饱和杂环，其中氮原子NA是唯一的杂原子；和
B环表示3至8元饱和杂环，其中氮原子NB是唯一的杂原子。
2.权利要求1所要求的式(I)的苯磺酰胺衍生物，它的互变异构或立体异构形式，或其盐，
其中
R4表示
Figure FSA00000429231000031
其中
R72表示氢，羧基，C1-6烷酰基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任选被羟基、羧基或一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基，任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
R81表示氢、甲氧羰基或被2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；
R82表示氢、羟基或被羟基取代的C1-6烷基；
R83表示氢、羟基或羧基；
前提是当R82和R83同为氢时，R81不为氢，或当R81和R83同为氢时，
R82不为氢。
3.权利要求1的苯磺酰胺衍生物，它的互变异构或立体异构形式，或其盐，
其中所述衍生物具有式(I-b)：
Figure FSA00000429231000041
其中
R1表示氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；
R2表示氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；
R3表示乙酰基、氰基或四唑基；
R4表示
Figure FSA00000429231000051
其中
R71表示氢或任选被氨基、羟基、羧基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
R72表示氢，羧基，C1-6烷酰基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任选被羟基、羧基或一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基，任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
Z1表示-[CH2]p-，其中p表示整数1或2；
R81表示氢、C1-6烷氧羰基或被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
R82表示氢、羟基、羧基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，
R83表示氢、羟基、羧基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，前提是当R81为氢时，R82或R83不为氢；
Z2表示-[CH2]q-，
其中
q表示选自0至3的整数；
A环表示3至8元饱和杂环，其中氮原子NA是唯一的杂原子；
B环表示3至8元饱和杂环，其中氮原子NB是唯一的杂原子。
4.权利要求3的苯磺酰胺衍生物，它的互变异构或立体异构形式，或其盐
其中
R1表示氟代、氯代或溴代；
R2表示氟代、氯代或溴代；
R3表示氰基；
R4表示
Figure FSA00000429231000071
其中
R72表示氢、羧基、C1-6烷酰基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、任选被羟基、羧基或一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷基、任选被一-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任选被一-或二-氧代取代；
R81表示氢、甲氧羰基或被2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；
R82表示氢、羟基或被羟基取代的C1-6烷基；
R83表示氢、羟基或羧基；和
前提是当R82和R83同为氢时，R81不为氢，或当R81和R83同为氢时，R82不为氢。
5.一种药物，它包含作为活性成分的权利要求1要求的式(I)苯磺酰胺衍生物、它的互变异构或立体异构形式或其盐，其中所述盐是生理学上可接受的盐。
6.权利要求5要求的药物，它还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
7.权利要求5要求的药物，其中所述式(I)苯磺酰胺衍生物、它的互变异构或立体异构形式或其生理学上可接受的盐是CCR3拮抗剂。
8.权利要求5要求的药物，它用于治疗和/或预防CCR3相关的炎性紊乱或疾病。
9.权利要求8要求的药物，其中所述炎性紊乱或疾病选自哮喘、鼻炎、变应性疾病及自身免疫性疾病。
10.权利要求8要求的药物，它用于治疗或预防选自HIV、肺肉芽肿及阿尔茨海默氏病的疾病。
11.权利要求6的药物，其中所述赋形剂是惰性物质。
12.权利要求11的药物，其中所述惰性物质选自载体、稀释剂、调味剂、甜味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包囊物质。
13.权利要求1至4中任一要求的苯磺酰胺衍生物、它的互变异构或立体异构形式或其盐在治疗或预防选自以下的CCR3相关的紊乱或疾病的药物制备中的用途：炎症或免疫调节紊乱或疾病，其中所述盐是生理学上可接受的盐。
14.权利要求13的用途，其中所述紊乱或疾病选自哮喘、鼻炎、变应性疾病及自身免疫性疾病。
15.权利要求13的用途，其中所述紊乱或疾病选自HIV、肺肉芽肿及阿尔茨海默氏病。
16.权利要求13的用途，其中所述苯磺酰胺衍生物、它的互变异构或立体异构形式或其生理学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制。
17.权利要求16的用途，其中所述赋形剂是惰性物质。
18.权利要求17的用途，其中所述惰性物质选自载体、稀释剂、调味剂、甜味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包囊物质。
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