NO332293B1 - Arylvinylazacykloalkan-forbindelser, fremgangsmater for deres fremstilling, farmasoytisk preparat omfattende slike samt anvendelse derav for behandling av sykdom - Google Patents

Arylvinylazacykloalkan-forbindelser, fremgangsmater for deres fremstilling, farmasoytisk preparat omfattende slike samt anvendelse derav for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO332293B1
NO332293B1 NO20091888A NO20091888A NO332293B1 NO 332293 B1 NO332293 B1 NO 332293B1 NO 20091888 A NO20091888 A NO 20091888A NO 20091888 A NO20091888 A NO 20091888A NO 332293 B1 NO332293 B1 NO 332293B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
disorders
dementia
disease
disorder
compounds
Prior art date
Application number
NO20091888A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20091888L (no
Inventor
Michel Cheve
Arielle Genevois-Borella
Gary Maurice Dull
Craig H Miller
Jeffrey Daniel Schmitt
Marc Capet
Original Assignee
Targacept Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20091888L publication Critical patent/NO20091888L/no
Application filed by Targacept Inc filed Critical Targacept Inc
Publication of NO332293B1 publication Critical patent/NO332293B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

Nye vinylazacykloalkan-forbindelser med formel (I) er beskrevet. Forbindelsene er ligander for forskjellige nAChR. Forbindelsene og deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes for å fremstille farmasøytiske preparater og/eller medikamenter ment for å forhindre eller behandle lidelser forbundet med dysfunksjon av nAChR, spesielt innen sentralnervesystemet eller mave-tarm-systemet. Eksempler på typer av lidelser som kan behandles omfatter neurodegenerative lidelser, omfattende sentralnervesystem-lidelser så som Alzheimer's sykdom, kognitive lidelser, motoriske lidelser så som Parkinson's sykdom, medikament-avhengighet, adferdsmessige lidelser og inflammatoriske lidelser i mave-tarm-systemet. Forbindelsene kan også tjene som smertestillende midler ved behandling av akutt, kronisk eller tilbakevendende smerte. Formel I

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår arylvinylazacykloalkan-forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytisk preparat omfattende slike samt anvendelse derav for behandling av sykdom.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Nikotin er foreslått å ha flere farmakologiske effekter. Se for eksempel Pullan et al, N. Engl. J. Med. 330:811-815 (1994). Visse av de effekter kan være relatert til effekter på nevrotransmitter-frigjøring. Frigjøring av acetylcholin, dopamin, norepinefrin, serotonin og glutamat ved administrering av nikotin er rapportert (Rowell et al, J. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier et al, J. Neurochem. 50:1123 (1988); Sandor et al, Brain Res. 567:313 (1991) og Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973); Hall et al, Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972); Hery et al, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977); og Toth et al, Neurochem Res. 17:265 (1992)). Bekreftende rapporter og ytterligere nyere undersøkelser har omfattet modulering i sentralnervesystemet (CNS) av glutamat, nitrogenoksyd, GABA, takykininer, cytokiner og peptider (oversikt i Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37:153 (1997)). I tillegg er nikotin rapportert å forsterke den farmakologiske opptreden av visse farmasøytiske preparater anvendt for å behandle visse lidelser. Se for eksempel Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48
(1993) og Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nie. S40 (1994). Videre er nevrobeskyttende effekter av nikotin foreslått, se for eksempel Sjak-shie et al., Brain Res. 624:295 (1993). Forskjellige andre fordelaktige farmakologiske effekter har også vært foreslått. Se for eksempel Decina et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265
(1984); Onaivi et al, Life Sei. 54(3): 193 (1994); Tripathi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:91 (1982) og Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15:36 (1994).
Forskjellige forbindelser som målsøker nAChR er rapportert som anvendelige for behandling av en rekke tilstander og lidelser. Se for eksempel Williams et al., DN& P 7(4):205 (1994); Arneric et al, CNS Drug Rev. 1(1):1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79 (1996); Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996); Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996); Damaj et al.,./. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Chiari et al, Anesthesiology 91:1447
(1999); Lavand'homme og Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999); Holladay et al, J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al, Science 279: 77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682 og U.S. Patent nr. 5,583,140 til Bencherif et al, 5,597,919 til Dull et al, 5,604,231 til Smith et al. og 5,852,041 til Cosford et al. Nikotiniske forbindelser er angitt som spesielt anvendelige for behandling av en rekke CNS-lidelser. En rekke nikotiniske forbindelser er faktisk rapportert å ha terapeutiske egenskaper. Se for eksempel Bencherif og Schmitt, CurrentDrug Targets: CNS andNeurological Disorders 1(4): 349-357 (2002), Levin og Rezvani, CurrentDrug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423-431
(2002), 0'Neill, et al, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399-411 (2002), U.S. Patent nr. 5,1871,166 til Kikuchi et al, 5,672,601 til Cignarella, PCT WO 99/21834 og PCT WO 97/40049, UK Patentsøknad GB 2295387 og europeisk patentsøknad 297,858.
CNS-lidelser er en type nevrologisk lidelse. CNS-lidelser kan være medikamentfremkalt; kan tilskrives genetisk predisponering, infeksjon eller traume; eller kan være av ukjent etiologi. CNS-lidelser omfatter nevropsykiatriske lidelser, nevrologiske sykdommer og mentale sykdommer og omfatter nevrodegenerative sykdommer, adferdsmessige lidelser, kognitive lidelser og kognitive affektive lidelser. Det er mange CNS-lidelser hvis kliniske manifestasjoner blir tilskrevet CNS-dysfunksjon (dvs. lidelser som er et resultat av ugunstige nivåer av nevrotransmitter-frigjøring, uheldige egenskaper til nevrotransmitter-reseptorer og/eller ugunstig interaksjon mellom nevrotransmittere og nevrotransmitter-reseptorer). Mange CNS-lidelser kan tilskrives en mangel på acetylcholin, dopamin, norepinefrin og/eller
serotonin.
Relativt vanlige CNS-lidelser omfatter pre-senil demens (tidlig begynt Alzheimer's sykdom), senil demens (demens av Alzheimer's type), mikro-infarkt demens, AIDS-relatert demens, vaskulær demens, Creutzfeld-Jakob sykdom, Pick's sykdom, Parkinsonisme omfattende Parkinson's sykdom, Lewy-legeme demens, progressiv supranukleær lammelse, Huntington's chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, epilepsi, mani, oppmerksomhetssvikt-lidelse, angst, dysleksi, schizofreni, depresjon, obsessive tvangslidelser og Tourette's syndrom.
Det eksisterer subtyper av nAChR i både de sentrale og perifere nervesystemer, men distribusjonen av undertyper er heterogen. For eksempel er undertyper som er dominerende i virveldyrhjerne, a4p2, al og a3p2, mens de som dominerer i de autonome ganglia er a3p4 og de i nevromuskulær kobling er aipi8y og aipi8e (se for eksempel Dwoskin et al, Exp. Opin. Ther. Patents 10: 1561 (2000) og Schmitt og Bencherif, Annual Reports in Med. Chem. 35: 41 (2000)). En begrensning av noen nikotiniske forbindelser er at de fremkaller forskjellige uønskede farmakologiske effekter på grunn av deres interaksjon med nAChR i perifert vev (for eksempel ved å stimulere muskel og ganglion nAChR undertyper). Det ville være ønskelig å ha forbindelser, preparater og metoder for forebygging og/eller behandling av forskjellige tilstander eller lidelser (f.eks. CNS-lidelser), omfattende lindring av symptomene på disse lidelser, hvor forbindelsene viser nikotinisk farmakologi med en fordelaktig effekt på CNS nAChR (f.eks. etter funksjon på CNS), men uten betydelige assosierte effekter på perifere nAChR (forbindelser spesifikke for CNS nAChR). Det ville videre være svært ønskelig å tilveiebringe forbindelser, preparater og metoder som påvirker CNS-funksjon uten betydelig å påvirke de reseptorundertyper som har potensiale til å fremkalle uønskede bivirkninger (f.eks. merkbar aktivitet ved kardiovaskulære og skjelettmuskel-seter). Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer slike forbindelser, preparater og anvendelser.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår vinylazacykloalkan-forbindelser med formel
(I):
hvor:
den bølgede linjen representerer E geometri om dobbeltbindingen;
X er CR2;
R<1>er hydrogen;
R<2>er -OR<6>;
R<3>er hydrogen;
R<6>er tetrahydropyranyl;
m er 1 - 4; og
n er 1, 2 eller 3;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse angår mer spesielt derivater med formel (I) hvor:
n er 1.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes for å fremstille farmasøytiske preparater og/eller medikamenter ment for å behandle eller forebygge nevrodegenerative lidelser eller for å gi analgesi og/eller behandling av inflammatoriske gastrointestinale lidelser. Betegnelsen "behandle" kan dekke både fordelaktige effekter på symptomene og/eller på forløpet av den aktuelle lidelsen.
Eksempler på typer av lidelser som kan behandles omfatter nevrodegenerative lidelser, omfattende sentralnervesystem-lidelser så som Alzheimer's sykdom og annen demens, motoriske lidelser så som Parkinson's sykdom, medikamentavhengighet, adferdsmessige lidelser og inflammatoriske lidelser i mave-tarm-systemet. Forbindelsene kan også tjene som smertestillende midler, for eksempel ved behandling av akutt, kronisk eller tilbakevendende smerte.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene, preparatene og anvendelsene beskrevet her vil bli bedre forstått med referanse til de følgende foretrukne utførelsesformer.
De følgende definisjoner vil være anvendelige for å definere omfanget av oppfinnelsen med mindre disse er definert på annen måte i kravene: Som anvendt her angir "aromatisk" 3- til 10-, fortrinnsvis 5- og 6-leddede aromatiske og heteroaromatiske ringer.
Som anvendt her refererer "aromatisk gruppe-inneholdende art" til grupper som er eller omfatter en aromatisk gruppe. Følgelig er fenyl og benzylgrupper omfattet i denne definisjonen, som både er eller omfatter en aromatisk gruppe.
Som anvendt her inneholder Ci.6alkylrester (lavere alkylrester) fra 1 til 6 karbonatomer i en lineær eller forgrenet kjede og omfatter også C3.6cykloalkylgrupper og alkylrester som inneholder C3.6cykloalkylgrupper.
Som anvendt her inneholder Ci.6alkoksyrester fra 1 til 6 karbonatomer i en lineær eller forgrenet kjede og omfatter også C3.6cykloalkyl og alkoksyrester som inneholder C3.6cykloalkylgrupper.
Som anvendt her er arylrester valgt fra fenyl, naftyl og indenyl.
Som anvendt her inneholder heteroarylrester fra 3 til 10 elementer, fortrinnsvis 5 eller 6 elementer, omfattende ett eller flere heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen. Eksempler på egnede 5-leddede heteroarylgrupper omfatter furyl, tiofenyl, pyrrolyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, tienyl, tetrazolyl og pyrazolyl. Eksempler på egnede 6-leddede heteroarylgrupper omfatter pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, av hvilke pyridinyl og pyrimidinyl er foretrukket.
Som anvendt her er halogen klor, jod, fluor eller brom.
Som anvendt her er polycykloalkylrester kondenserte cykliske ringstrukturer. Representative polycykloalkylrester omfatter adamantyl, bornanyl, norbornanyl, bornenyl og norbornenyl. Polycykloalkylrester kan også omfatte ett eller flere heteroatomer, så som N, O eller S.
Som anvendt her inneholder heterocyklylrester fra 3 til 10 elementer omfattende ett eller flere heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen. Eksempler på egnede heterocyklylgrupper omfatter piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, isotiazolidinyl, tiazolidinyl, isoksazolidinyl, oksazolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl og tetrahydrofuranyl.
Som anvendt her inneholder cykloalkylrester fra 3 til 8 karbonatomer. Eksempler på egnede cykloalkylrester omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.
Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable salter omfatter uorganiske syreaddisjonssalter så som klorid, bromid, sulfat, fosfat og nitrat; organiske syreaddisjonssalter så som acetat, galaktarat, propionat, succinat, laktat, glykolat, malat, tartrat, citrat, maleat, fumarat, metansulfonat, p-toluensulfonat og askorbat; salter med sur aminosyre så som aspartat og glutamat; alkalimetallsalter så som natriumsalt og kaliumsalt; jordalkalimetallsalter så som magnesiumsalt og kalsiumsalt; ammoniumsalt; organiske basiske salter så som trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt og N,N'-dibenzyletylendiaminsalt; og salter med basisk aminosyre så som lysinsalt og argininsalt. Saltene kan i noen tilfeller være hydrater eller etanolsolvater. Representative salter er som beskrevet i U.S. Patent nr. 5,597,919 til Dull et al, 5,616,716 til Dull et al. og 5,663,356 til Ruecroft et al.
Som anvendt her er en "agonist" en substans som stimulerer dens bindingspartner, typisk en reseptor. Stimulering er definert i sammenheng med det spesielle forsøk eller kan finnes i litteraturen fra en omtale her som gjør en sammenligning med en faktor eller substans som er akseptert som en "agonist" eller en "antagonist" for den spesielle bindingspartner under hovedsakelig lignende omstendigheter, som det vil forstås av fagfolkpå området. Stimulering kan defineres med hensyn til en økning i en spesiell effekt eller funksjon som er fremkalt ved interaksjon av agonisten eller en partiell agonist med en bindingspartner og kan omfatte allosteriske effekter.
Som anvendt her er en "antagonist" en substans som hemmer dens bindingspartner, typisk en reseptor. Hemning er definert i sammenheng med det spesielle forsøk eller kan finnes i litteraturen fra en omtale her som gjør en sammenligning med en faktor eller substans som er akseptert som en "agonist" eller en "antagonist" for den spesielle bindingspartner under hovedsakelig lignende omstendigheter, som det vil forstås av fagfolkpå området. Hemning kan defineres med hensyn til en reduksjon i en spesiell effekt eller funksjon som er fremkalt ved interaksjon av antagonisten med en bindingspartner og kan omfatte allosteriske effekter.
Som anvendt her er en "partiell agonist" en substans som tilveiebringer et nivå av stimulering til dens bindingspartner som er mellom det til full eller fullstendig antagonist og en agonist definert ved hvilken som helst akseptert standard for agonist-aktivitet. Det vil forstås at stimulering og således, hemning er definert reelt for hvilken som helst substans eller kategori av substanser som skal defineres som agonister, antagonister eller partielle agonister. Som anvendt her omfatter "reell aktivitet" eller "effektivitet," noen grad av biologisk effektivitet av bindingspartner-komplekset. Med hensyn til reseptor-farmakologi, vil sammenhengen hvor reell aktivitet eller effektivitet er definert, avhenge av sammenhengen av bindingspartner- ( f. eks. reseptor/ligand) komplekset og betraktning av en aktivitet relevant for et spesielt biologisk resultat. For eksempel kan i noen tilfeller reell aktivitet variere avhengig av det spesielle andre messenger-system involvert. Se Hoyer, D. og Boddeke, H., Trends Pharmacol Sei. 14(7):270-5 (1993). Når slike sammenhengsspesifikke bedømmelser er relevante og hvorledes de kan være relevante i sammenheng med foreliggende oppfinnelse, vil være klare for en fagmann på området.
Som anvendt her omfatter nevrotransmittere hvis frigjøring blir mediert av forbindelsene beskrevet her acetylcholin, dopamin, norepinefrin, serotonin og glutamat og forbindelsene beskrevet her fungerer som agonister eller partielle agonister ved én eller flere av CNS nAChR.
I. Forbindelser
Følgende er en representative forbindelser med formel (I):
(R)- og (S)-3-((E)-2-pyrrolidin-3-ylvinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloksy)pyridin;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsen over kan ytterligere beskrives som
eller et farmasøytisk akseptable salt derav.
II. Forbindelse- fremstilling
Forbindelsene med formel (I) hvor R<3>representerer hydrogen oppnås fra en forbindelse med den generelle formel (II) i henhold til det følgende generelle synteseskjema:
Det generelle synteseskjema er som følger:
a) et aldehyd med den generelle formel (II) blir omsatt med fosforan-ylid (III); b) vinylazacykloalkan med den generelle formel (IV) blir omsatt med et heteroarylhalogenid med den generelle formel (V, hvor Y=halogen); c) tert-butoksykarbonylgruppen blir fjernet fra forbindelsen med den generelle formel (VI); og produktet blir isolert og eventuelt omdannet til et farmasøytisk akseptabelt salt. Reaksjonen (a) mellom et aldehyd med den generelle formel (II) og fosforan-ylid (III) finner fordelaktig sted under en inert atmosfære (for eksempel under nitrogen eller argon) i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran ved en temperatur mellom -10°C og koketemperaturen til reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved en temperatur mellom rundt -5°C og rundt 22°C.
Reaksjonen (b) mellom et vinylazacykloalkan med den generelle formel (IV) og et passende heteroarylhalogenid med den generelle formel (V) finner fordelaktig sted under en inert atmosfære i nærvær av en katalysator så som palladiumacetat, en base så som diisopropyletylamin og et uorganisk salt så som litiumklorid, i et inert løsningsmiddel så som dimetylformamid ved en temperatur mellom 20°C og koketemperaturen til reaksjonsblandingen. Ideelt er temperaturen i reaksjonen i området ca. 110°C.
I en annen utførelsesform kan reaksjonen (b) mellom et vinylazacykloalkan med den generelle formel (IV) og et passende heteroarylhalogenid med den generelle formel (V) fortrinnsvis utføres under en inert atmosfære (for eksempel under nitrogen eller under argon) i nærvær av en katalysator så som palladiumacetat og et fosfin så som trifenylfosfin i basisk medium, for eksempel i nærvær av en base så som trietylamin, ved en temperatur mellom 20°C og koketemperaturen til reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved en temperatur i området 110°C.
Reaksjonen (c) finner generelt sted i henhold til vanlige metoder som ikke negativt påvirker resten av molekylet, spesielt ved anvendelse av metodene beskrevet av T.W. Greene og P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2. ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991). For eksempel skjer reaksjonen (c) med fjerning av tert-butoksykarbonylgruppen fra forbindelsen med den generelle formel (VI) fortrinnsvis under en inert atmosfære (for eksempel under nitrogen eller under argon) i nærvær av en syre så som trifluoreddiksyre i et inert løsningsmiddel så som diklormetan ved en temperatur mellom -10°C og koketemperaturen til reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved en temperatur mellom -5°C og en temperatur i området 22°C.
Alternativt kan reaksjonen (c) med fjerning av tert-butoksykarbonylgruppen fra forbindelsen med den generelle formel (VI) fortrinnsvis utføres under en inert atmosfære (for eksempel under nitrogen eller under argon) ved virkning av trimetylsilyljodid i et inert løsningsmiddel så som diklormetan ved en temperatur mellom -10°C og koketemperaturen til reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved en temperatur i området 22°C.
Forbindelsene med den generelle formel (V) som ikke er kommersielt tilgjengelige kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av metoder beskrevet i PCT
WO 00/75110. Alternativt kan forbindelsene med den generelle formel (V) hvor
X er C-R<2>;
R<2>er-OR<6>; og
R<6>er tetrahydropyranyl, oppnås fra et heteroarylhalogenid med den generelle formel (VII), hvor Y er halogen og R<1>er som tidligere definert og en alkohol med den generelle formel (VIII), hvor R<6>er som tidligere definert, i henhold til det følgende generelle synteseskjema:
Reaksjonen (d) mellom heteroarylalkohol med den generelle formel (VII) og en passende alkohol med den generelle formel (VIII) finner fortrinnsvis sted under en inert atmosfære i nærvær av et diazen så som dietyl-azodikarboksylat og et fosfin så som trifenylfosfin i et inert løsningsmiddel så som toluen ved en temperatur mellom 0°C og koketemperaturen til reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved en temperatur mellom en temperatur i området 22°C og koketemperaturen til løsningsmidlet.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan isoleres og renses ved anvendelse av metoder velkjent for fagfolk på området, omfattende for eksempel krystallisering, kromatografi og/eller ekstraksjon.
I ovennevnte skjemaer, når hvilken som helst én eller flere av R-gruppene er eller inneholder reaktive grupper som er potensielt reaktive under reaksjonsbetingelsene, for eksempel -OH, -SH, -NH2eller -CO2H, vil det være klart for fagfolk på området at disse funksjonelle grupper kan kreve anvendelse av egnede "beskyttelsesgrupper" under reaksjonene for å "blokkere" reaktiviteten til R-gruppen. Disse "beskyttelsesgrupper" kan velges, innføres og spaltes i henhold til T.W. Greene og P.G.M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis (2. ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991)).
Forbindelsene med den generelle formel (I) og forbindelsene med den generelle formel (IV) kan oppnås i optisk ren form ved å separere deres racemater i henhold til vanlige metoder (dvs. spaltning av enantiomerer) eller ved anvendelse av optisk rene utgangsmaterialer.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med en mineral- eller organisk syre ved innvirkning av en slik syre i et passende løsningsmiddel, for eksempel et organisk løsningsmiddel så som en alkohol, et keton, en eter eller et klorert løsningsmiddel. Disse salter utgjør likeledes del av oppfinnelsen.
Representative farmasøytisk akseptable salter omfatter bromid, klorid, citrat, etansulfonat, fumarat, glukonat, jodat, maleat, isetionat, metansulfonat, metylenbis(P-oksynaftoat), nitrat, oksalat, palmoat, fosfat, salicylat, succinat, sulfat, tartrat, teofyllinacetat, p-toluensulfonat, hemigalaktarat og galaktarat.
III. Farmasøytiske preparater
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, i ren tilstand eller i form av et preparat hvor den er kombinert med hvilket som helst annet farmasøytisk kompatibelt produkt, som kan være inert eller fysiologisk aktivt. Slike preparater kan administreres, for eksempel oralt, parenteralt, rektalt eller topisk.
Eksempler på faste preparater for oral administrering omfatter tabletter, piller, pulvere (gelatinkapsler, pulverkapsler) og granuler. I disse preparater blir den aktive forbindelse blandet med ett eller flere inerte fortynningsmidler, så som stivelse, cellulose, sukrose, laktose eller silika, ideelt under en strøm av en inert gass så som argon.
Preparatene kan også omfatte substanser forskjellig fra fortynningsmidler, for eksempel ett eller flere glattemidler så som magnesiumstearat eller talk, et fargestoff, et belegg (belagte tabletter) eller en lakk.
Eksempler på flytende preparater for oral administrering omfatter løsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer som er farmasøytisk akseptable og inneholder typisk inerte fortynningsmidler så som vann, etanol, glycerol, vegetabilske oljer eller flytende paraffin. Disse preparater kan omfatte substanser forskjellige fra fortynningsmidlene, for eksempel fuktemidler, søtningsmidler, fortykningsmidler, smaksmidler og stabiliseringsmidler.
Sterile preparater for parenteral administrering kan for eksempel omfatte vandige eller ikke-vandige løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på egnede løsningsmidler og konstituenter omfatter vandige løsninger, fortrinnsvis bufrede vandige løsninger, propylenglykol, en polyetylenglykol, vegetabilske oljer, spesielt olivenolje, injiserbare organiske estere, for eksempel etyloleat og andre passende organiske løsningsmidler. Disse preparater kan også omfatte adjuvantia, spesielt fuktemidler, isotonisitets-midler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler og stabiliseringsmidler. Slike sterile preparater kan steriliseres på flere måter, for eksempel ved aseptisk filtrering, ved å innføre steriliseringsmidler i preparatet, ved bestråling og ved oppvarmning. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses på tidspunktet for anvendelse i sterilt vann eller hvilket som helst annet sterilt, injiserbart medium.
Eksempler på preparater for rektal administrering omfatter suppositorier og rektale kapsler som, i tillegg til det aktive produkt, kan omfatte tilsetningsmidler så som kakaosmør, semi-syntetiske glycerider og polyetylenglykoler.
Preparater for topisk administrering kan for eksempel være kremer, losjoner, øyevann, collutoria, nesedråper eller aerosol-preparater.
De farmasøytiske preparater kan også omfatte forskjellige andre komponenter
som additiver eller supplementer. Eksempler på farmasøytisk akseptable komponenter eller supplementer som blir anvendt i relevante tilfeller omfatter antioksydasjonsmidler, fri radikal-rensende midler, peptider, vekstfaktorer, antibiotika, bakteriostatiske midler, immunosuppressiver, antikoaguleringsmidler, buffermidler, anti-inflammatoriske midler, anti-pyretiske midler, tid-frigjørings-bindemidler, anestetika, steroider og
kortikosteroider. Slike komponenter kan gi ytterligere terapeutisk fordel, virke til å påvirke den terapeutiske virkning av det farmasøytiske preparatet eller virke mot forhindring av hvilke som helst potensielle bivirkninger som kan forekomme som et resultat av administrering av det farmasøytiske preparatet. I visse tilfeller kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som del av et farmasøytisk preparat med andre forbindelser ment for å forhindre eller behandle en spesiell lidelse.
IV. Anvendelse ved behandling
Forbindelsene beskrevet her er anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling av de typer av tilstander og lidelser for hvilke andre typer av nikotiniske forbindelser er foreslått som terapeutiske midler. Se for eksempel Williams et al., DN& P 7(4):205-227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. l(l):l-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996), Bencherif et al., 7. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996), Lippiello et al.,./. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al, J. Med. Chem. 40(28): 4169-4194
(1997), Bannon et al, Science 279: 77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475 og U.S. Patent nr. 5,583,140 til Bencherif et al., 5,597,919 til Dull et al. og 5,604,231 til Smith et al.
Forbindelsene kan også anvendes som supplementsterapi i kombinasjon med eksisterende terapier for kontroll av ovennevnte typer av sykdommer og lidelser. I slike situasjoner er det foretrukket å administrere de aktive bestanddelene på en måte som minimaliserer effekter på nAChR undertyper så som de som er forbundet med muskel og ganglier. Dette kan oppnås ved å målrette medikamentlevering og/eller ved å regulere dosen slik at en ønsket effekt blir oppnådd uten å møte terskeldosen nødvendig for å få betydelige bivirkninger. De farmasøytiske preparater kan anvendes ved fremstilling av medikamsnter for å forbedre hvilket som helst av symptomene forbundet med de tilstander, sykdommer og lidelser.
Eksempler på tilstander og lidelser som kan behandles omfatter nevrologiske lidelser, nevrodegenerative lidelser, spesielt, CNS-lidelser og inflammatoriske lidelser. CNS-lidelser kan være medikamentfremkalt; kan tilskrives genetisk predisponering, infeksjon eller traume; eller kan være av ukjent etiologi. CNS-lidelser omfatter nevropsykiatriske lidelser, nevrologiske sykdommer og mentale sykdommer og omfatter nevrodegenerative sykdommer, adferdsmessige lidelser, kognitive lidelser og kognitive affektive lidelser. Det er mange CNS-lidelser hvis kliniske manifestasjoner blir tilskrevet CNS-dysfunksjon (dvs. lidelser som er et resultat av ugunstige nivåer av nevrotransmitter-frigjøring, uheldige egenskaper til nevrotransmitter-reseptorer og/eller ugunstig interaksjon mellom nevrotransmittere og nevrotransmitter-reseptorer). Mange CNS-lidelser kan tilskrives mangel på cholin, dopamin, norepinefrin og/eller serotonin.
Eksempler på CNS-lidelser som kan behandles ved anvendelse av forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter og farmasøytiske preparater
omfattende disse forbindelser, omfatter pre-senil demens (tidlig begynt Alzheimer's sykdom), senil demens (demens av Alzheimer's type), Lewy-legeme demens, mikro-infarkt demens, AIDS-relatert demens, HIV-demens, multiple cerebrale infarkter, Parkinsonisme omfattende Parkinson's sykdom, Pick's sykdom, progressiv supranukleær lammelse, Huntington's chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, epilepsi, mani, oppmerksomhetssvikt-lidelse, angst, depresjon, dysleksi, schizofreni depresjon, obsessive tvangslidelser, Tourette's syndrom, mild kognitiv svekkelse (MCI), aldersassosiert hukommelsessvikt (AAMI), prematur amnesi og kognitive lidelser som er aldersrelatert eller en konsekvens av alkoholisme eller immundefekt-syndrom eller er forbundet med vaskulære lidelser, med genetiske endringer (så som for eksempel trisomi 21) eller med oppmerksomhetsmangler eller læringsmangler, akutte eller kroniske nevrodegenerative lidelser så som amyotrofisk lateralsklerose, multippel sklerose, perifere nevrotrofier og cerebrale eller spinale traumer. I tillegg kan forbindelsene anvendes for å behandle nikotinavhengighet og/eller andre adferdsmessige lidelser relatert til substanser som fører til avhengighet (f.eks. alkohol, kokain, heroin og opiater, psykostimulanter, benzodiazepiner og barbiturater).
Forbindelsene kan også anvendes for å behandle patologier som har en inflammatorisk karakter i mave-tarm-systemet så som Crohn's sykdom, irritert tarm syndrom og ulcerøs kolitt og ved diaréer.
Måten på hvilken forbindelsene blir administrert kan variere. Forbindelsene kan administreres ved inhalering (f.eks. i form av en aerosol enten nasalt eller ved anvendelse av leveringsanordninger av typen angitt i U.S. Patent nr. 4,922,901 til
Brooks et al); topisk (f.eks. i losjonform); oralt (f.eks. i væskeform i et løsningsmiddel så som en vandig eller ikke-vandig væske eller i en fast bærer); intravenøst (f.eks. i en dekstrose- eller saltløsning); som en infusjon eller injeksjon (f.eks. som en suspensjon eller som en emulsjon i en farmasøytisk akseptabel væske eller blanding av væsker); intratekalt; intracerebroventrikulært; eller transdermalt (f.eks. ved anvendelse av et transdermalt plaster). Selv om det er mulig å administrere forbindelsene i form av bulk aktivt kjemikalium, er det foretrukket å presentere hver forbindelse i form av et farmasøytisk preparat eller formulering for virkningsfull og effektiv administrering. Eksempler på metoder for administrering av slike forbindelser vil være klare for fagfolk. For eksempel kan forbindelsene administreres i form av en tablett, en hard gelatinkapsel eller som en tid-frigjøringskapsel. Som et annet eksempel kan forbindelsene leveres transdermalt ved anvendelse av typer plaster-teknologier tilgjengelige fra Novartis og Alza Corporation. Administrering av de farmasøytiske preparater over kan skje periodisk eller med en trinnvis, kontinuerlig, konstant eller kontrollert hastighet til et varmblodig dyr (f.eks. et pattedyr så som mus, rotte, katt, kanin, hund, gris, ku eller ape); men blir fordelaktig fortrinnsvis administrert til et menneske. I tillegg kan tiden på dagen og antallet ganger pr. dag som den farmasøytiske formulering blir administrert, variere. Administrering skjer fortrinnsvis slik at de aktive bestanddelene i den farmasøytiske formulering interagerer med reseptorseter i kroppen til individet som påvirker funksjonen av CNS eller av den gastrointestinale (GI) kanal. Mer spesifikt, ved behandling av en CNS-lidelse er administreringen fortrinnsvis slik at den optimaliserer effekten på de relevante reseptorundertyper som har en effekt på funksjonen av CNS, men minimaliserer effektene på muskel-type reseptorundertyper. Andre egnede metoder for administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i U.S.
Patent nr. 5,604,231 til Smith et al.
Den passende dose av forbindelsen er en mengde effektiv til å forhindre forekomst av symptomene på lidelsen eller til å behandle noen symptomer på lidelsen av hvilken pasienten lider. Med "effektiv mengde", "terapeutisk mengde" eller "effektiv dose" menes mengden tilstrekkelig til å fremkalle de ønskede farmakologiske eller terapeutiske effekter, hvilket således resulterer i effektiv forebygging eller behandling av lidelsen. Således, ved behandling av en CNS-lidelse er en effektiv mengde av forbindelsen en mengde tilstrekkelig til å passere gjennom blod-hjerne-barrieren til individet, til å binde til relevante reseptorseter i hjernen til individet og å aktivere relevante nikotiniske reseptorundertyper (f.eks. gi nevrotransmitter-sekresjon, som således resulterer i effektiv forebygging eller behandling av lidelsen). Forebygging av lidelsen er manifestert ved forsinking av begynnelse av symptomene på lidelsen. Behandling av lidelsen er manifestert ved en reduksjon i symptomene forbundet med lidelsen eller en bedring av tilbakekomst av symptomene på lidelsen.
Den effektive dose kan variere, avhengig av faktorer så som tilstanden til pasienten, alvorlighetsgraden av symptomene på lidelsen og metoden ved hvilken det farmasøytiske preparatet blir administrert. For menneske-pasienter krever en effektiv dose av typiske forbindelser generelt administrering av forbindelsen i en mengde tilstrekkelig til å aktivere relevante reseptorer for å bevirke nevrotransmitter- (f.eks. dopamin) frigjøring, men mengden bør være utilstrekkelig til å fremkalle effekter på skjelettmuskler og ganglier i noen betydelig grad. Den effektive dose av forbindelser vil selvfølgelig variere fra pasient til pasient, men omfatter generelt mengder som starter hvor CNS-effekter eller andre ønskede terapeutiske effekter forekommer, men er under mengden hvor muskulære effekter er observert.
Dosene avhenger av den ønskede effekt, varigheten av behandlingen og administreringsruten anvendt; de er generelt mellom 0,05 mg og 100 mg aktiv substans pr. dag oralt for en voksen.
Generelt angitt vil legen bestemme den passende dose som en funksjon av alder, vekt og alle de andre faktorer spesifikke for pasienten.
Forbindelsene har fortrinnsvis evnen til å passere gjennom blod-hjerne-barrieren til pasienten. Som sådanne har slike forbindelser evnen til å komme inn i sentralnervesystemet til pasienten. Log P-verdier for typiske forbindelser, som er anvendelige for å utøve foreliggende oppfinnelse, er generelt større enn ca. 0, er ofte større enn ca. 0,5 og ofte større enn ca. 1. Log P-verdier for slike typiske forbindelser er generelt mindre enn ca. 3,5, er ofte mindre enn ca. 3 og er noen ganger mindre enn ca. 2,5. Log P-verdier gir et mål for evnen til en forbindelse til å passere gjennom en diffusjonsbarriere, så som en biologisk membran. Se, Hansch, et al., J. Med. Chem. 11:1 (1968).
Forbindelsene har evnen til å binde til og i de fleste tilfeller, forårsake aktivering av nAChR i hjernen til pasienten (f.eks. så som de reseptorer som modulerer dopamin-frigjøring). Som sådanne har slike forbindelser evnen til å uttrykke nikotinisk farmakologi og spesielt, til å virke som nikotiniske agonister eller partielle agonister. Reseptorbindingskonstanter for typiske forbindelser anvendelige for å utføre foreliggende oppfinnelse overstiger generelt ca. 0,1 nM, overstiger ofte ca. 1 nM og overstiger ofte ca. 10 nM. Reseptorbindingskonstanter for slike typiske forbindelser er generelt mindre enn ca. 1 uM, er ofte mindre enn ca. 100 nM og er ofte mindre enn ca. 50 nM. Reseptorbindingskonstanter gir et mål for evnen til forbindelsen til å binde til halvparten av de relevante reseptorseter i visse hjerneceller til pasienten. Se Cheng, et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973).
Forbindelsene anvendelige i henhold til anvendelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å demonstrere en nikotinisk funksjon ved effektivt å fremkalle ionefluks gjennom og/eller nevrotransmitter-sekresjon fra, nerveender (f.eks. thalamiske eller striatale synaptosomer). Som sådanne har slike forbindelser evnen til å forårsake at relevante nevroner blir aktivert og å frigjøre eller utskille acetylcholin, dopamin eller andre nevrotransmittere. Generelt tilveiebringer typiske forbindelser anvendelige for å utøve foreliggende oppfinnelse effektivt, relevant reseptoraktivering i mengder på minst ca. 30 prosent, ofte minst ca. 50 prosent og ofte minst ca. 75 prosent, av den maksimalt gitt av (S)-(-)-nikotin. Generelt er typiske forbindelser anvendelige for å utøve anvendelsene i foreliggende oppfinnelse, kraftigere enn (S)-(-)-nikotin for å fremkalle relevant reseptoraktivering. Generelt tilveiebringer typiske forbindelser anvendelige for å utføre foreliggende oppfinnelse effektivt, sekresjon av dopamin i mengder på minst ca. 50 prosent, ofte minst ca. 75 prosent og ofte minst ca. 100 prosent, av den maksimalt gitt av (S)-(-)-nikotin. Visse forbindelser over kan gi sekresjon av dopamin i en mengde som kan overstige den maksimalt gitt av (S)-(-)-nikotin. Generelt er typiske forbindelser anvendelige for å utøve anvendelsene i foreliggende oppfinnelse, mindre kraftige enn (S)-(-)-nikotin i å fremkalle nevrotransmitter-sekresjon, så som dopamin-sekresjon.
Forbindelsene over, når anvendt i effektive mengder i henhold til anvendelsene over, mangler evnen til å fremkalle aktivering av nAChR i human muskel i noen betydelig grad. I den forbindelse demonstrerer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse dårlig evne til å forårsake isotopisk rubidiumion-fluks gjennom nAChR i cellepreparater som uttrykker muskel-type nikotiniske acetylcholin-reseptorer. Således viser slike forbindelser reseptor- aktiveringskonstanter eller ECso-verdier (dvs. som gir et mål for konsentrasjonen av forbindelse som er nødvendig for å aktivere halvparten av de relevante reseptorseter i skjelettmuskel til en pasient) som er ekstremt høye (dvs. større enn ca. 100 uM). Generelt aktiverer typiske foretrukne forbindelser anvendelige for å utøve anvendelsene i foreliggende oppfinnelse, isotopisk rubidiumionefluks med mindre enn 10 prosent, ofte med mindre enn 5 prosent, enn maksimalt tilveiebragt av S(-) nikotin.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, når anvendt i effektive mengder i henhold til anvendelsene over, mangler evnen til å fremkalle aktivering av human ganglion nAChR i noen betydelig grad. Denne selektiviteten til forbindelsene over mot nAChR ansvarlige for kardiovaskulære bivirkninger er demonstrert ved mangel på evnen til forbindelsene til å aktivere nikotinisk funksjon av adrenalt kromaffint vev. Som sådanne har slike forbindelser dårlig evne til å forårsake isotopisk rubidiumionfluks gjennom nAChR i cellepreparater avledet fra binyrene. Generelt aktiverer typiske foretrukne forbindelser anvendelige for å utøve anvendelsene i foreliggende oppfinnelse maksimalt isotopisk rubidiumionfluks med mindre enn 10 prosent, ofte mindre enn 5 prosent, av den maksimalt sett med S(-) nikotin.
Forbindelsene er effektive til å gi noen grad av forebygging av progresjonen av CNS-lidelser, forbedring av symptomene på CNS-lidelser og i noen grad forbedring av tilbakekomst av CNS-lidelser. Imidlertid er slike effektive mengder av forbindelsene ikke tilstrekkelige til å fremkalle noen som helst merkbare uønskede nikotiniske effekter, som er demonstrert ved reduserte effekter på preparater antatt å reflektere effekter på det kardiovaskulære systemet eller effekter på skjelettmuskel. Som sådan tilveiebringer administrering av forbindelsene over et terapeutisk vindu hvor behandling av visse CNS-lidelser blir gitt og uønskede perifere nikotiniske effekter/bivirkninger blir unngått. Dvs. en effektiv dose av en forbindelse over er tilstrekkelig til å gi de ønskede effekter på CNS, men er utilstrekkelig (dvs. er ikke ved et høyt nok nivå) til å gi uønskede bivirkninger. Fortrinnsvis skjer effektiv administrering av en forbindelse oversom resulterer i behandling av CNS-lidelser, ved administrering av mindre enn 1/3, ofte mindre enn 1/5 og ofte mindre enn 1/10, av en mengde tilstrekkelig til å forårsake noen bivirkninger i en betydelig grad.
Synteseeksempler
De følgende synteseeksempler er gitt for å illustrere foreliggende oppfinnelse. I disse eksempler er alle deler og prosentdeler etter vekt, hvis ikke på annen måte angitt. Reaksjonsutbytter er angitt i molprosentdeler.
Eksempel 1; Racemisk 3-( rE)- 2- pyrrolidin- 3- ylvinyl)- 5-( tetrahydropyran-4- yloksy) pyridin- hemigalaktarat;
Trifluoreddiksyre (0,91 cm<3>, 11,7 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 0,44 g (1,17 mmol) racemisk 3-{(E)-2-[5-(tetrahydropyran-4-yloksy)pyridin-3-yl]vinyl}pyrrolidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i 4,5 cm<3>diklormetan, som var under argon og var avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 0,5 time og deretter ved en temperatur i området 22°C i 20 timer og ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk (2,7 kPa). Det oljeaktige residuet ble tatt opp i 5 cm<3>vann og den resulterende løsningen ble gjort basisk (pH=8) ved tilsetning av 28% vandig ammoniakkløsning og deretter ekstrahert med 3 ganger 25 cm<3>diklormetan. De samlede organiske faser ble vasket med 25 cm<3>vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet under redusert trykk (2,7 kPa), hvilket ga 0,225 g oransje-farget olje, som ble renset ved kromatografi på silikagel [elueringsmiddel: diklormetan/metanol (9/1 deretter 8/2 etter volum)]. Konsentrasjon av fraksjonene under redusert trykk (2,7 kPa) ga 0,1 g (0,36 mmol) oransje-farget olje. Galaktarsyre (0,038 g, 0,18 mmol) ble satt til en løsning av denne oljen i 2 cm3 metanol til hvilken 0,5 cm3 av vann var tilsatt. Blandingen ble bragt til tilbakeløp og avkjølt til en temperatur i området 22°C og det uoppløselige materialet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk (2,7 kPa) og det oljeaktige residuet ble tatt opp i 2 cm<3>etanol. Det utfelte faste stoff ble filtrert fra, vasket med 2 cm<3>isopropylacetat og 2 cm<3>diisopropyleter og deretter tørket ved 40°C under vakuum (2,7 kPa), hvilket ga 0,088 g racemisk 3-((E)-2-pyrrolidin-3-ylvinyl)-5- (tetrahydropyran-4-yloksy)pyridin-hemigalaktarat i form av et beige, fast stoff. Massespektrum (EI): m/z 274 (M<+>), m/z 232.<J>H NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6 med noen få dråper CD3COOD d4, 8 i ppm): 1,61 (m: 2H); 1,82 (m: 1H); 1,98 (m: 2H); 2,17 (m: 1H); 2,96 (dd, J = 10,5 og 8,5 Hz: 1H); 3,07 (m: 1H); fra 3,10 til 3,40 (m: 2H); 3,41 (dd, J = 10,5 og 7,5 Hz: 1H); 3,50 (ddd, J = 12 - 9,5 og 3 Hz: 2H); 3,79 (s: 1H); 3,87 (dt, J = 12 og 4,5 Hz: 2H); 4,24 (s: 1H); 4,69 (m: 1H); 6,43 (dd, J = 16 og 7 Hz: 1H); 6,56 (d, J = 16 Hz: 1H); 7,49 (m: 1H); 8,20 (m: 2H).
Racemisk 3 - {(E)-2 - [5 -(tetrahydropyran-4-yloksy)pyridin-3 -yl] vinyl} pyrrolidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester kan fremstilles som følger:
Palladiumacetat (0,117 g, 0,52 mmol), 0,678 g (16 mmol) litiumklorid og
7,25 cm3 (42 mmol) etyldiisopropylamin ble tilsatt i rekkefølge til en løsning under argon av 1,33 g (5,17 mmol) 3-brom-5-(tetrahydropyran-4-yloksy)pyridin og 1,2 g (5,17 mmol) racemisk 3-vinylpyrrolidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i 15 cm<3>dimetylformamid. Etter 3 timers oppvarmning ved 110°C med omrøring ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved en temperatur i området 22°C og deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk (2,7 kPa). Det oljeaktige residuet ble tatt opp i 50 cm3 etylacetat og den resulterende løsningen ble vasket i rekkefølge med 2 ganger 25 cm<3>vann, 25 cm<3>mettet bikarbonat-løsning, 2 ganger 25 cm<3>vann og 25 cm<3>mettet natrium-klor-løsning og ble deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet under redusert trykk (2,7 kPa), hvilket ga 1,4 g brun olje. Dette residuet ble renset ved kromatografi på silikagel [elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat (8/2 etter volum)]. Konsentrasjon av fraksjonene under redusert trykk (2,7 kPa) ga 0,44 g gul olje som ble anvendt uten ytterligere rensning i resten av syntesen.
3-brom-5-(tetrahydropyran-4-yloksy)pyridin kan fremstilles som følger:
Dietyl-azodikarboksylat (7,1 cm<3>, 45 mmol) ble satt dråpevis til en løsning under argon av 5,22 g (30 mmol) 5-brompyridin-3-ol, 4,69 g (45 mmol) tetrahydropyran-4-ol (45 mmol) og 11,8 g (45 mmol) trifenylfosfin i 150 cm3 toluen. Etter 20 timers oppvarmning under tilbakeløp med omrøring ble reaksjonsblandingen bragt til en temperatur i området 22°C og deretter vasket i rekkefølge med 2 ganger 75 cm<3>vann, 2 ganger 75 cm<3>mettet bikarbonat-løsning, 2 ganger 75 cm<3>vann og 75 cm<3>mettet natriumklorid-løsning og deretter ble den organiske løsningen tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet under redusert trykk (2,7 kPa), hvilket ga en oransje-farget olje. Dette residuet ble blandet med 100 cm<3>diisopropyleter og det faste stoffet dannet ble filtrert fra og vasket med 2 ganger 25 cm<3>diisopropyleter. Filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk (2,7 kPa), hvilket ga 10 g av en oransje-farget olje. Dette residuet ble renset ved kromatografi på silikagel [elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat (8/2 etter volum)]. Konsentrasjon av fraksjonene under redusert trykk (2,7 kPa) ga 7,3 g 3-brom-5-(tetrahydropyran-4-yloksy)pyridin i form av en gul olje.<J>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 i ppm): 1,59 (m: 2H); 1,99 (m: 2H); 3,49 (ddd, J = 12,5 - 9,5 og 3 Hz: 2H); 3,87 (dt, J = 12,5 og 4,5 Hz: 2H); 4,75 (m: 1H); 7,82 (dd, J = 2,5 og 2 Hz: 1H); 8,28 (d, J = 2 Hz: 1H); 8,33 (d,J = 2,5 Hz: 1H).
Racemisk 3-vinylpyrrolidin-l-karboksylsyre-tert-butylester kan fremstilles som følger: w-butyllitium i heksan (44 cm<3>av en 1,6 N løsning) ble satt dråpevis til en suspensjon av 25,5 g (71 mmol) trifenylmetylfosfoniumbromid i 300 cm<3>tetrahydrofuran, som var under argon og avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 0,5 time og deretter blandet med en løsning av 7,1 g (35,6 mmol) racemisk 3-formylpyrrolidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i 100 cm<3>tetrahydrofuran. Etter 2,5 timers reaksjon ved en temperatur i området 22°C ble blandingen hellet i
600 cm<3>mettet vandig ammoniumklorid-løsning. Etter tilsetning av etylacetat ble den organiske fasen tatt av ved dekantering, vasket to ganger med vann og med mettet natriumklorid-løsning og deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk (2,7 kPa). Den resulterende oljen ble renset ved kromatografi på silikagel [elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat (95/5 deretter 9/1 etter volum)]. Konsentrasjon av fraksjonene under redusert trykk (2,7 kPa) ga 6,3 g racemisk 3-vinylpyrrolidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i form av en fargeløs olje. Massespektrum (ES): m/z 198 (MH<+>), m/z=142.
Eksempel 2: Bestemmelse av Log P- verdi:
Log P-verdier, som har vært anvendt for å bedømme den relative evne til forbindelser til å passere gjennom blod-hjerne-barrieren (Hansch, et al., J. Med. Chem. ii:l (1968)), ble beregnet ved anvendelse av Cerius<2>programvarepakke Versjon 3.5 fra Molecular Simulations, Inc.
Eksempel 3; Evaluering av de forskjellige egenskaper til representative forbindelser;
De følgende forsøk ble anvendt for å bestemme bindingsaffiniteten og andre farmakologiske egenskaper til visse av forbindelsene beskrevet her og kan anvendes, generelt, for å bedømme andre forbindelser som beskrevet her.
Radioligand-binding ved sentralnervesystem n-acetylcholin-reseptorer
(CNS nAChR)
a4p2 Undertype
Hunnrotter (Sprague-Dawley), som veiet 150-250 g, ble holdt i en 12 timers lys/mørke cyklus og fikk fri tilgang til vann og mat levert av PMI Nutrition International, Inc. Dyr ble anestesert med 70% CO2, deretter halshugget. Hjernene ble fjernet og plassert på en iskald plate. Hjernebarken ble fjernet og plassert i 20 volumer (vektvolum) iskald preparativ buffer (NaCl, 137 mM; KC1,10,7 mM; KH2P04, 5,8 mM; Na2HP04, 8 mM; HEPES (fri syre), 20 mM; jodacetamid, 5 mM; EDTA, 1,6 mM; pH 7,4); PMSF, oppløst i metanol til en endelig konsentrasjon på 100 uM, ble tilsatt og suspensjonen ble homogenisert med Polytron. Homogenatet ble sentrifugert ved 18.000 x g i 20 min ved 4°C og den resulterende pellet ble resuspendert i 20 volumer iskaldt vann. Etter 60 min. inkubering på is ble en ny pellet oppsamlet ved sentrifugering ved 18.000 x g i 20 min ved 4°C. Den endelige pellet ble resuspendert i 10 volumer buffer og lagret ved -20°C. På forsøksdagen ble vev tint, sentrifugert ved 18.000 x g i 20 min, deretter resuspendert i iskald PBS (Dulbecco's Fosfatbufret Saltløsning, NaCl, 138 mM; KC1, 2,67 mM; KH2P04,1,47 mM; Na2HP04, 8,1 mM; CaCl2, 0,9 mM; MgCl2, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco; pH 7,4) til en endelig konsentrasjon på omtrent 4 mg protein/ml. Protein ble bestemt ved metoden ifølge Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265-275 (1951), ved anvendelse av bovint serumalbumin som standard.
Binding av [<3>H]nikotin ble målt ved anvendelse av en modifikasjon av metodene til Romano et al., Science 210: 647-650 (1980) og Marks et al., Mol. Pharmacol. 30: 427-436 (1986). [<3>H]nikotin (Spesifikk aktivitet = 81,5 Ci/mmol) ble oppnådd fra NEN Research Products. Binding av [<3>H]nikotin ble målt ved anvendelse av en 3 timers inkubering ved 4°C. Inkuberinger ble utført i 48-brønn mikro-titerplater og inneholdt ca. 400^g protein pr. brønn i et endelig inkuberingsvolum på 300^L. Inkuberings-bufferen var PBS og den endelige konsentrasjon av [<3>H]nikotin var 5 nM. Bindingsreaksjonen ble avsluttet ved filtrering av proteinet inneholdende bundet ligand på glassfiberfiltere (GF/B, Brandel) ved anvendelse av en Brandel Tissue Harvester ved 4°C. Filtere ble bløtet i avionisert vann inneholdende 0,33 % polyetylenimin for å redusere uspesifikk binding. Hvert filter ble vasket 3 ganger med 1 ml iskald buffer. Uspesifikk binding ble bestemt ved inklusjon av 10^M ikke-radioaktivt L-nikotin (Acros Organics) i valgte brønner.
Hemning av [<3>H]nikotin-binding av testforbindelser ble bestemt ved å inkludere syv forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen i valgte brønner. Hver konsentrasjon ble replikert in triplo. ICso-verdier ble beregnet som konsentrasjonen av forbindelse som hemmet 50 prosent av spesifikk [<3>H]nikotin-binding. Hemnings-konstanter (Ki-verdier), angitt i nM, ble beregnet fra ICso-verdiene ved anvendelse av metoden ifølge Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 (1973).
al Undertype
Hunnrotter (Sprague-Dawley), som veier 150-250 g, ble holdt i en 12 timers lys/mørke cyklus og ble gitt fri tilgang til vann og mat levert av PMI Nutrition
International, Inc. Dyr ble anestetisert med 70% CO2, deretter halshugget. Hjerner ble fjernet og plassert på en iskald plate. Hippocampus ble fjernet og plassert i 10 volumer (vektvolum) iskald preparativ buffer (NaCl, 137 mM; KC1, 10,7 mM; KH2P04, 5,8 mM; Na2HP04, 8 mM; HEPES (fri syre), 20 mM; jodacetamid, 5 mM; EDTA, 1,6 mM; pH 7,4); PMSF, oppløst i metanol til en endelig konsentrasjon på 100^M, ble tilsatt og vevsuspensjonen ble homogenisert med Polytron. Homogenatet ble sentrifugert ved 18.000 x g i 20 min ved 4°C og den resulterende pellet ble resuspendert i 10 volumer iskaldt vann. Etter 60 min inkubering på is ble ny pellet oppsamlet ved sentrifugering ved 18.000 x g i 20 min ved 4°C. Den endelige pellet ble resuspendert i 10 volumer buffer og lagret ved -20°C. På forsøksdagen ble vev tint, sentrifugert ved 18.000 x g i 20 min, deretter resuspendert i iskald PBS (Dulbecco's Fosfatbufret Saltløsning, NaCl, 138 mM; KC1, 2,67 mM; KH2P04, 1,47 mM; Na2HP04, 8,1 mM; CaCl2, 0,9 mM; MgCl2, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco; pH 7,4) til en endelig konsentrasjon på omtrent 2 mg protein/ml. Protein ble bestemt ved metoden ifølge Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265-275 (1951), ved anvendelse av bovint serumalbumin som standard.
Binding av [<3>H]MLA ble målt ved anvendelse av en modifikasjon av metodene til Davies et al, Neuropharmacol. 38: 679-690, 1999). [<3>H]MLA (Spesifikk aktivitet = 25-35 Ci/mmol) ble anskaffet fra Tocris. Binding av [<3>H]MLA ble bestemt ved anvendelse av en 2 timers inkubering ved 21°C. Inkuberinger ble utført i 48-brønn mikro-titer plater og inneholdt g protein pr. brønn i et endelig inkuberingsvolum på 300 ca. 200^L. Inkuberings-bufferen var PBS og den endelige konsentrasjon av [<3>H]MLA var 5 nM. Bindingsreaksjonen ble avsluttet ved filtrering av proteinet inneholdende bundet ligand på glassfiberfiltere (GF/B, Brandel) ved anvendelse av en Brandel Tissue Harvester ved romtemperatur. Filtere ble bløtet i avionisert vann inneholdende 0,33 % polyetylenimin for å redusere uspesifikk binding. Hvert filter ble vasket 3 ganger med 1 ml PBS ved romtemperatur. Uspesifikk binding ble bestemt ved inklusjon av 50^M ikke-radioaktiv MLA i valgte brønner.
Hemning av [<3>H]MLA-binding av testforbindelser ble bestemt ved å inkludere syv forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen i valgte brønner. Hver konsentrasjon ble replikert in triplo. ICso-verdier ble beregnet som den konsentrasjon av forbindelse som hemmet 50 prosent av spesifikk [<3>H]MLA-binding. Hemnings-konstanter (Ki-verdier), angitt i nM, ble beregnet fra ICso-verdiene ved anvendelse av metoden ifølge Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 (1973).
Bestemmelse av dopamin-frigjøring
Dopamin-frigjøring ble målt ved anvendelse av striatal-synaptosomer oppnådd fra rottehjerne, i henhold til metodene angitt av Rapier et al, J. Neurochem. 54: 937-45
(1990). Hunnrotter (Sprague-Dawley), som veier 150-250 g, ble holdt i en 12 timers lys/mørke cyklus og ble gitt fri tilgang til vann og mat levert av PMI Nutrition International, Inc. Dyr ble anestetisert med 70% CO2, deretter halshugget. Hjernene ble raskt fjernet og striata dissekert. Striatalvev fra 2 rotter ble samlet og homogenisert i 5 ml iskald 0,32 M sukrose inneholdende 5 mM HEPES, pH 7,4, ved anvendelse av en glass/glass homogenisator. Vevet ble deretter sentrifugert ved 1000 x g i 10 minutter. Pelleten ble kastet og supernatanten ble sentrifugert ved 12.000 g i 20 minutter. Den resulterende pellet ble resuspendert i perfusjonsbuffer inneholdende monoamin-oksydase-inhibitorer (128 mM NaCl, 1,2 mM KH2P04, 2,4 mM KC1, 3,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgS04, 25 mM HEPES, 1 mM askorbinsyre, 0,02 mM pargylin HC1 og 10 mM glukose, pH 7,4) og sentrifugert i 15 minutter ved 25.000 g. Den endelige pellet ble resuspendert i 1,4 ml perfusjonsbuffer for umiddelbar anvendelse.
Den synaptosomale suspensjon ble inkubert i 10 minutter ved 37°C for å gjenopprette metabolsk aktivitet. [<3>H]Dopamin ([<3>H]DA, spesifikk aktivitet = 28,0 Ci/mmol, NEN Research Products) ble tilsatt i en endelig konsentrasjon på 0,1 uM og suspensjonen ble inkubert ved 37°C i ytterligere 10 minutter. 50 uL aliquoter av vev + 100 uL perfusjonsbuffer ble fylt i suprafusjonskammere i et Brandel Suprafusion System (serie 2500, Gaithersburg, MD). Perfusjonsbuffer (romtemperatur) ble pumpet inn i kammerene med en hastighet på 3 ml/min i en vaskeperiode på 8 minutter.
Testforbindelse (10 uM) eller nikotin (10 uM) ble deretter tilsatt i perfusjonsstrømmen
i 40 sekunder. Fraksjoner (12 sekunder hver) ble kontinuerlig oppsamlet fra hvert kammer gjennom hele forsøket for å fange opp basal frigjøring, agonist-fremkalt topp-frigjøring og reetablere baselinjen etter agonist-tilsetningen. Perfusatet ble oppsamlet direkte i scintillasjonsglass, til hvilke scintillasjonsvæske ble tilsatt. [<3>H]DA frigjort ble kvantifisert ved scintillasjonstelling. For hvert kammer ble det integrerte område av toppen normalisert til baselinje.
Frigjøring ble uttrykt som en prosentdel av frigjøring oppnådd med en lik konsentrasjon av L-nikotin. I hvert forsøk ble hver testforbindelse replikert ved anvendelse av 2-3 kammere; replikater ble gjennomsnittsberegnet. Når det passet ble dose-respons-kurver for testforbindelse bestemt. Den maksimale aktivering for individuelle forbindelser (Emaks) ble bestemt som en prosentdel av den maksimale aktivering fremkalt av L-nikotin. Forbindelsekonsentrasjonen som resulterer i halv maksimal aktivering (EC50) av spesifikk ionefluks ble også definert.
Selektivitet vs. perifere nAChR
Interaksjon ved human muskel-undertype
Aktivering av muskel-type nAChR ble etablert på den humane klonale linje TE671/RD, som er avledet fra et embryonalt rhabdomyosarkom (Stratton et al, Carcinogen 10: 899-905,1989). Disse celler uttrykker reseptorer som har farmakologiske (Lukas et al.,./. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175-182,1989), elektrofysiologiske (Oswald et al, Neurosci. Lett. 96: 207-212; 1989) og molekylær-biologiske profiler (Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082-1096, 1989) lignende muskel-type nAChR.
TE671/RD-celler ble holdt i proliferativ vekstfase i henhold til rutinemessige protokoller (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52-65 (1991) og Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946-953 (1991)). Celler ble dyrket i Dulbecco's modifisert Eagle's medium (Gibco/BRL) med 10% hesteserum (Gibco BRL), 5% føtalt bovint serum (HyClone, Logan UT), 1 mM natriumpyruvat, 4 mM L-Glutamin, 50.000 enheter penicillin-streptomycin (Irvine Scientific). Da celler var 80% sammenflytende ble de platet ut i 6 brønn polystyrenplater (Costar). Forsøk ble utført da cellene nådde 100% sammenflyting.
Nikotinisk acetylcholin-reseptor- (nAChR) funksjon ble undersøkt ved anvendelse av<86>Rb<+>effluks i henhold til en metode beskrevet av Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212-218 (1988). På forsøksdagen ble vekstmedia forsiktig fjernet fra brønnen og vekstmedia inneholdende<86>Rubidiumklorid (IO<6>Ci/ml) ble satt til hver brønn. Celler ble inkubert ved 37°C i minimum 3 timer. Etter lastingsperioden ble overskudd av<86>Rb fjernet og cellene ble vasket to ganger med merke-fri Dulbecco's fosfatbufret saltløsning (NaCl, 138 mM; KC1, 2,67 mM; KH2P04, 1,47 mM; Na2HP04, 8,1 mM; CaCl2, 0,9 mM; MgCl2, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco, pH. 7,4), med forsiktighet for ikke å forstyrre cellene. Deretter ble celler eksponert for 100 uM testforbindelse eller 100 uM L-nikotin (Acros Organics) eller buffer alene i 4 minutter. Etter eksponeringsperioden ble supernatanten inneholdende frigjort<86>Rb fjernet og overført til scintillasjonsglass. Scintillasjonsvæske ble tilsatt og frigjort radioaktivitet ble målt ved væskescintillasjonstelling
Innen hvert forsøk hadde hvert punkt 2 replikater, som ble gjennomsnittsberegnet. Mengden av<86>Rb-frigjøring ble sammenlignet med både en positiv kontroll (100 uM L-nikotin) og en negativ kontroll (buffer alene) for å bestemme prosent frigjøring i forhold til den til L-nikotin.
Når det passet ble dose-respons-kurver for testforbindelse bestemt. Den maksimale aktivering for individuelle forbindelser (Emaks) ble bestemt som en prosentdel av den maksimale aktivering fremkalt av L-nikotin. Forbindelse-konsentrasjon som resulterer i halvt maksimal aktivering (EC50) av spesifikk ionefluks ble også definert.
Interaksjon ved rotte-ganglion-undertype
Aktivering av rotte ganglion nAChR ble etablert på den feokromocytom klonale linje PC 12, som er en kontinuerlig klonal cellelinje av neural crest opprinnelse, avledet fra en tumor i rotte adrenal medulla. Disse celler uttrykker ganglion-lignende neuronale nAChR (se Whiting et al, Nature 327: 515-518 (1987); Lukas et al.,./. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175-182 (1989); Whiting et al, Mol. Brain Res. 10: 61-70
(1990)).
Rotte PC12-celler ble holdt i proliferativ vekstfase i henhold til rutinemessige protokoller (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52-65 (1991) og Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946-953 (1991)). Celler ble dyrket i Dulbecco's modifisert Eagle's medium (Gibco/BRL) med 10% hesteserum (Gibco BRL), 5% føtalt bovint serum (HyClone, Logan UT), 1 mM natrium-pyruvat, 4 mM L-Glutamin, 50.000 enheter penicillin-streptomycin (Irvine Scientific). Da cellene var 80% sammenflytende ble de platet ut i 6 brønn Nunc-plater (Nunclon), belagt med 0,03% poly-L-lysin (Sigma, oppløst i 100 mM borsyre). Forsøk ble utført da cellene nådde 80% sammenflyting.
Nikotinisk acetylcholin-reseptor- (nAChR) funksjon ble undersøkt ved anvendelse av<86>Rb<+>effluks i henhold til en metode beskrevet av Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212-218 (1988). På forsøksdagen ble vekstmedia forsiktig fjernet fra brønnen og vekstmedia inneholdende<86>Rubidiumklorid (IO<6>Ci/ml) ble satt til hver brønn. Celler ble inkubert ved 37°C i minimum 3 timer. Etter lastingsperioden ble overskudd av<86>Rb fjernet og cellene ble vasket to ganger med merke-fri Dulbecco's fosfatbufret saltløsning (NaCl, 138 mM; KC1, 2,67 mM; KH2P04, 1,47 mM; Na2HP04, 8,1 mM; CaCl2, 0,9 mM; MgCl2, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco, pH. 7,4), med forsiktighet for ikke å forstyrre cellene. Deretter ble celler eksponert for 100 uM testforbindelse eller 100 uM nikotin eller buffer alene i 4 minutter. Etter eksponeringsperioden ble supernatanten inneholdende frigjort<86>Rb<+>fjernet og overført til scintillasjonsglass. Scintillasjonsvæske ble tilsatt og frigjort radioaktivitet ble målt ved væskescintillasjonstelling.
I hvert forsøk hadde hvert punkt 2 replikater, som ble gjennomsnittsberegnet.
Mengden av<86>Rb-frigjøring ble sammenlignet med både en positiv kontroll (100 uM nikotin) og en negativ kontroll (buffer alene) for å bestemme prosent frigjøring i forhold til den til L-nikotin.
Når det passet ble dose-respons-kurver for testforbindelse bestemt. Den maksimale aktivering for individuelle forbindelser (Emaks) ble bestemt som en prosentdel av den maksimale aktivering fremkalt av L-nikotin. Forbindelsekonsentrasjonen som resulterer i halvt maksimal aktivering (EC50) av spesifikk ionefluks ble også definert.
Interaksjon ved human ganglion-undertype
Cellelinjen SH-SY5Y er en kontinuerlig linje avledet ved sekvensiell subkloning av den parentale cellelinje, SK-N-SH, som opprinnelig ble oppnådd fra humant perifert nevroblastom. SH-SY5Y-celler uttrykker ganglion-lignende nAChR (Lukas et al, Mol. Cell. Neurosci. 4: 1-12, 1993).
Humane SHSY5Y-celler ble holdt i proliferativ vekstfase i henhold til rutinemessige protokoller (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52-65 (1991) og Bencherif et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946-953 (1991)). Celler ble dyrket i Dulbecco's modifisert Eagle's medium (Gibco/BRL) med 10% hesteserum (Gibco BRL), 5% føtalt bovint serum (HyClone, Logan UT), lmM natriumpyruvat, 4 mM L-glutamin, 50.000 enheter penicillin-streptomycin (Irvine Scientific). Da celler var 80% sammenflytende ble de platet ut i 6 brønn polystyrenplater (Costar). Forsøk ble utført da cellene nådde 100% sammenflyting.
Nikotinisk acetylcholin-reseptor- (nAChR) funksjon ble undersøkt ved anvendelse av<86>Rb<+>effluks i henhold til en metode beskrevet av Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212-218 (1988). På forsøksdagen ble vekstmedia forsiktig fjernet fra brønnen og vekstmedia inneholdende<86>Rubidiumklorid (IO<6>Ci/ml) ble satt til hver brønn. Celler ble inkubert ved 37°C i minimum 3 timer. Etter lastings-perioden ble overskudd av<86>Rb<+>fjernet og cellene ble vasket to ganger med merke-fri Dulbecco's fosfatbufret saltløsning (NaCl, 138 mM; KC1,2,67 mM; KH2P04, 1,47 mM; Na2HP04, 8,1 mM; CaCl2, 0,9 mM; MgCl2, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco, pH. 7,4), med forsiktighet for ikke å forstyrre cellene. Deretter ble celler eksponert for 100 uM testforbindelse eller 100 uM nikotin eller buffer alene i 4 minutter. Etter eksponeringsperioden ble supernatant inneholdende frigjort<86>Rb fjernet og overført til scintillasjonsglass. Scintillasjonsvæske ble tilsatt og frigjort radioaktivitet ble målt ved væskescintillasjonstelling.
I hvert forsøk hadde hvert punkt 2 replikater, som ble gjennomsnittsberegnet. Mengden av<86>Rb-frigjøring ble sammenlignet med både en positiv kontroll (100 uM nikotin) og en negativ kontroll (buffer alene) for å bestemme prosent frigjøring i forhold til den til L-nikotin.
Når det passet ble dose-respons-kurver for testforbindelse bestemt. Den maksimale aktivering for individuelle forbindelser (Emaks) ble bestemt som en prosentdel av den maksimale aktivering fremkalt av L-nikotin. Forbindelsekonsentrasjonen som resulterer i halvt maksimal aktivering (EC50) av spesifikk ionefluks ble også definert.
Representative forbindelser ble evaluert ved anvendelse av forsøkene beskrevet her. Resultatene indikerer at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse selektivt binder ved a4p2 nAChR og følgelig fremkaller dopamin-frigjøring. Typisk er Ki-verdier for binding ved a4p2 i området 1-100 nM og Emaks-verdier for dopamin-frigjøring nærmer seg 100% av den produsert av nikotin. I motsetning binder forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke godt ved de subtyper av nAChR som er karakteristiske for de periferte nerve- og muskel-systemer. Således har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse terapeutisk potensiale for behandling av sentralnervesystem-lidelser uten å gi bivirkninger forbundet med interaksjon med det perifere nervesystem.

Claims (21)

1. Vinylazacykloalkanforbindelse med Formel (1):
hvor: den bølgede linjen representerer E geometri om dobbeltbindingen; X er CR<2>; R<1>er hydrogen; R2 er -OR<6>; R3 er hydrogen; R6 er tetrahydropyranyl; m er 1 - 4; og n er 1, 2 eller 3; eller farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor n er 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1-2, hvor m = 2.
4. Forbindelse ifølge krav 1 som er: (R)- og (S)-3-((E)-2-pyrrolidin-3-ylvinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloksy)pyridin; eller farmasøytisk akseptable salter derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4 med formelen:
eller et farmasøytisk akseptable salt derav.
6. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge krav 1 - 5 og minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 6, videre omfattende en ytterligere aktiv komponent.
8. Anvendelse av en arylvinylazacykloalkanforbindelse i følge Formel 1 i krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av en eller flere nevrodegenerative lidelser.
9. Anvendelse av en arylvinylazacykloalkanforbindelse i følge Formel 1 i krav 1 for fremstilling av et medikament for fremstilling av medikament for å gi analgesi og/eller behandling av inflammatoriske gastrointestinale lidelser.
10. Anvendelse ifølge krav 8-9, hvor n = 1.
11. Anvendelse ifølge krav 8-10, hvor m = 2.
12. Anvendelse ifølge krav 8 eller 10 -11, hvor den nevrodegenerative lidelsen er resultat av ugunstige nivåer av nevrotransmitter-frigjøring, uheldige egenskaper til nevrotransmitter-reseptorer , ugunstig interaksjon mellom nevrotransmittere og nevrotransmitter-reseptorer, eller en kombinasjon derav.
13. Anvendelse ifølge krav 12, hvor lidelsen er resultat av mangel på acetylcholin, dopamin, norepinefrin og/eller serotonin, eller en kombinasjon derav.
14. Anvendelse ifølge krav 8 eller 10 - 13, hvor lidelsen er valgt fra gruppen bestående av pre-senil demens (tidlig-begynt Alzheimer's sykdom), senil demens (demens av Alzheimer's type), prematur amnesi og kognitive lidelser som er aldersrelatert eller en konsekvens av alkoholisme, mikroinfarkt-demens og vaskulær demens, AIDS-relatert demens, Creutzfeld-Jakob sykdom, Pick's sykdom, Parkinson's sykdom, Lewy-legeme demens, progressiv supranukleær lammelse, Huntington's chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, mani, epilepsi, oppmerksomhetssvikt-lidelse, angst, dysleksi, schizofreni, depresjon, obsessive tvangslidelser, Tourette's syndrom, amyotrofisk lateralsklerose, multippel sklerose, perifere nevrotrofier, cerebrale eller spinale traumer og medikament- avhengighet.
15. Anvendelse ifølge krav 8 eller 10 - 13, hvor lidelsen er valgt fra Alzheimer's sykdom, mild til moderat demens av Alzheimer's type, oppmerksomhets mangel lidelse, oppmerksomhet mangel hyperaktiv lidelse, mild kognitiv svekkelse, aldersrelatert hukommelsessvikt, schizofreni, og kognitiv dysfunksjon i schizofreni.
16. Anvendelse ifølge krav 9 eller 10 -11, hvor den inflammatoriske lidelsen er valgt fra gruppen bestående av diaré, Crohn's sykdom, irritert tarm syndrom og ulcerøs kolitt.
17. Anvendelse ifølge krav 8-16 hvor forbindelsen er: (R)- og (S)-3-((E)-2-pyrrolidin-3-ylvinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloksy)pyridin eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 5, for fremstilling av medikament for behandling eller forebygging av en a4p2 nAChR-mediert lidelse valgt blant en neurodegenerativ lidelse, lidelse i sentralnervesystemet, pre-senil demens, tidlig-begynt Alzheimer's sykdom, senil demens, demens av Alzheimer's type, Lewy-legeme demens, mikroinfarkt-demens, AIDS-relatert demens, HIV-demens, multipplel cerebral infark, motoriske forstyrrelser, Parkinsonisme inklusive Parkinson's sykdom, Pick's sykdom, progressiv supranukleær lammelse, Huntington's chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, epilepsi, mani, oppmerksomhetssvikt-lidelse, angst, depresjon, dysleksi, schizofreni, schizofrenisk depresjon, obsessive tvangslidelser, Tourette's syndrom, mild kognitiv svekkelse, aldersassosiert hukommelsessvikt, prematur amnesi, aldersassosierte kognitive lidelser, forbindelsesrelaterte kognitive lidelser, kognitive lidelser relatert til immundefekt-syndrom, kognitive lidelser relatert til vaskulære lidelser, trisomi 21, oppmerksomhetsmangler, læringsmangler, akutte eller kroniske nevrodegenerative lidelser, amyotrofisk lateralsklerose, multippel sklerose, perifere nevrotrofier, cerebrale eller spinale traumer og medikament-avhengighet, nikotin-avhengighet, adferdsmessige lidelser, adferdsmessige lidelser relatert til substanser som fører til avhengighet, inflamatoriske forstyrrelser, Crohn's sykdom, irritert tarm syndrom, ulcerøs kolitt, smerte, akutt smerte, kronisk smerte eller tilbakevendende smerte.
19. Anvendelse ifølge krav 18, hvor sykdommen er pre-senil demens, tidlig-begynt Alzheimer's sykdom, senil demens, demens av Alzheimer's type, Lewy-legeme demens, mikroinfark-demens, AIDS-relatert demens, HIV-demens, mild kognitiv svekkelse, aldersassosiert hukommelsessvikt, prematur amnesi, aldersassosierte kognitive lidelser, forbindelsesrelaterte kognitive lidelser, kognitive lidelser relatert til immundefekt-syndrom, kognitive lidelser relatert til vaskulære lidelser, schizofreni, oppmerksomhetslidelser, oppmerksomhetsmangler eller læringsmangler.
20. Anvendelse ifølge kravene 18 eller 19, hvor sykdommen er Alzheimer's sykdom, mild til moderat demens av Alzheimer's type, oppmerksomhetslidelser, oppmerksomhetslidelser knyttet til hyperaktivitet, mild kognitiv svekkelse, aldersassosiert hukommelsessvikt, schizofreni eller kognitiv dysfunksjon ved schizofreni.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor: den bølgede linjen representerer E geometri om dobbeltbindingen; X er CR<2>; R<1>er hydrogen; R<2>er -OR<6>; R<3>er hydrogen; R<6>er tetrahydropyranyl; m er 1 - 4; og n er 1, 2 eller 3; eller farmasøytisk akseptable salter derav; som omfatter: a) omsetning av et aldehyd med formelen: hvor m er 1,2, eller 4 og n er 1,2, eller 3; med et fosforan-ylid med formelen hvilket gir et vinylazacykloalkan med formelen b) omsetning av det resulterende vinylazacykloalkan med et heteroarylhalogenid med formelen:
hvor X og R<1>er som definert ovenfor og Y er halogen, og c) fjerning av eventuelle gjenværende beskyttelsesgrupper.
NO20091888A 2003-03-05 2009-05-14 Arylvinylazacykloalkan-forbindelser, fremgangsmater for deres fremstilling, farmasoytisk preparat omfattende slike samt anvendelse derav for behandling av sykdom NO332293B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/379,868 US7098331B2 (en) 2003-03-05 2003-03-05 Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
PCT/US2004/006530 WO2004078752A1 (en) 2003-03-05 2004-03-04 Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20091888L NO20091888L (no) 2005-10-03
NO332293B1 true NO332293B1 (no) 2012-08-20

Family

ID=32926772

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054120A NO331920B1 (no) 2003-03-05 2005-09-05 Arylvinylazacykloalkan-forbindelser, slike forbindelser for behandling av sykdom samt fremgangsmater for deres fremstilling
NO20091888A NO332293B1 (no) 2003-03-05 2009-05-14 Arylvinylazacykloalkan-forbindelser, fremgangsmater for deres fremstilling, farmasoytisk preparat omfattende slike samt anvendelse derav for behandling av sykdom
NO20092231A NO20092231L (no) 2003-03-05 2009-06-09 Arylvinylazasykloalkan-forbindelser og fremgangsmater for deres fremstilling og anvendelse derav

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054120A NO331920B1 (no) 2003-03-05 2005-09-05 Arylvinylazacykloalkan-forbindelser, slike forbindelser for behandling av sykdom samt fremgangsmater for deres fremstilling

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092231A NO20092231L (no) 2003-03-05 2009-06-09 Arylvinylazasykloalkan-forbindelser og fremgangsmater for deres fremstilling og anvendelse derav

Country Status (32)

Country Link
US (8) US7098331B2 (no)
EP (3) EP2085395B1 (no)
JP (3) JP4663627B2 (no)
KR (4) KR101185541B1 (no)
CN (3) CN101255155A (no)
AR (3) AR043469A1 (no)
AT (3) ATE496046T1 (no)
AU (3) AU2004217903B2 (no)
BR (1) BRPI0409576A (no)
CA (1) CA2516514C (no)
CL (1) CL2004000452A1 (no)
CY (2) CY1110391T1 (no)
DE (2) DE602004013553D1 (no)
DK (2) DK1601670T3 (no)
EA (3) EA019240B1 (no)
ES (3) ES2309507T3 (no)
GT (1) GT200400033A (no)
HK (3) HK1084949A1 (no)
IL (3) IL170155A (no)
JO (1) JO2488B1 (no)
MX (1) MXPA05009386A (no)
NO (3) NO331920B1 (no)
NZ (1) NZ541795A (no)
PA (1) PA8597201A1 (no)
PE (1) PE20040930A1 (no)
PL (5) PL1601670T3 (no)
PT (2) PT2085395E (no)
SI (2) SI2085395T1 (no)
TW (3) TW200927746A (no)
UY (1) UY28218A1 (no)
WO (1) WO2004078752A1 (no)
ZA (1) ZA200506790B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7098331B2 (en) * 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
FR2896800B1 (fr) 2006-01-30 2008-04-11 Servier Lab Nouveaux composes pyridinylaminoalkylene-et pyridinyloxyalkylene-cyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2008157365A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Targacept, Inc. Vinylazacycloalkanes for treating neuropathic pain
EP2647373A1 (en) * 2008-05-12 2013-10-09 Targacept, Inc. Methods for preventing the development of retinopathy by the oral administration of exo-S-mecamylamine.
US9145396B2 (en) 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
ES2820857T3 (es) * 2008-12-01 2021-04-22 Oyster Point Pharma Inc Síntesis y formas de sal novedosas de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina
TW201024283A (en) * 2008-12-01 2010-07-01 Targacept Inc Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine
WO2010080757A2 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Astrazeneca Ab Combinations with an alpha-4beta-2 nicotinic agonist
CA2763551A1 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 Targacept, Inc. Reversal of l-dopa-induced dyskinesia by neuronal nicotinic receptor ligands
EP2509982A1 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Targacept, Inc. 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
MX2012010491A (es) * 2010-03-11 2013-01-25 Targacept Inc Compuestos arilvinilazacicloalcano para la constipacion.
US20110274628A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
US20140081714A1 (en) * 2012-09-19 2014-03-20 Salesforce.Com, Inc. Systems and methods of rewarding users in an on-demand system
US20140278929A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Yahoo! Inc. System and method identifying opportunities for advertising entities based on user goal achievement
EP3970724A1 (en) 2016-04-07 2022-03-23 Oyster Point Pharma, Inc. Methods of treating ocular conditions
KR101848601B1 (ko) * 2016-07-27 2018-04-12 송기봉 일회용 위생 티슈
WO2020014217A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Oyster Point Pharma, Inc. Methods of treating ocular conditions
CN112638364A (zh) 2018-07-10 2021-04-09 奥伊斯特普安生物制药公司 用于治疗眼部病症的正向别构调节剂和烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的组合
EP4142734A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Oyster Point Pharma, Inc. Local administration of nicotinic acetylcholine receptor agonists for the inhibition of coronavirus infections

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989000158A1 (en) 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4922901A (en) 1988-09-08 1990-05-08 R. J. Reynolds Tobacco Company Drug delivery articles utilizing electrical energy
US5187166A (en) 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
US5852041A (en) 1993-04-07 1998-12-22 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acethylcholine receptors
IT1274018B (it) 1994-02-23 1997-07-14 Riace Ets Derivati del 3,8-diazabiciclo(3.2.1.)ottano ad attivita' analgesica
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
US5597919A (en) 1995-01-06 1997-01-28 Dull; Gary M. Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds
US5604231A (en) 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
US5583140A (en) 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
US5616716A (en) 1996-01-06 1997-04-01 Dull; Gary M. (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds
AT403803B (de) 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
US5663356A (en) 1996-04-23 1997-09-02 Ruecroft; Graham Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds
US5629325A (en) 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6437138B1 (en) 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
HU226859B1 (en) 1997-10-27 2009-12-28 Neurosearch As Phenyl- or heteroaryl-homopiperazines, their use and medicaments containing them
WO2000075110A1 (en) 1999-06-07 2000-12-14 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
EP1212319A2 (en) 1999-09-14 2002-06-12 Abbott Laboratories 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
JP2003513054A (ja) 1999-11-01 2003-04-08 ターガセプト，インコーポレイテッド アリールオレフィンアザ環式化合物及びアリールアセチレンアザ環式化合物、それらを含有する薬剤組成物、及び、ニコチンコリン作動性受容体の阻害薬としてのそれらの使用
US6624167B1 (en) * 2000-08-04 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6881738B2 (en) 2001-07-19 2005-04-19 Medical College Of Georgia Research Institute Analogs of choline for neuroprotection and cognitive enhancement in neurodegenerative disorders
US7098331B2 (en) * 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TW200927745A (en) 2009-07-01
NO20091888L (no) 2005-10-03
UY28218A1 (es) 2005-06-30
AU2004217903A1 (en) 2004-09-16
EP2085395A1 (en) 2009-08-05
HK1130254A1 (en) 2009-12-24
JO2488B1 (en) 2009-10-05
ATE517893T1 (de) 2011-08-15
US20110152293A1 (en) 2011-06-23
AR070570A2 (es) 2010-04-21
CN101550132B (zh) 2012-03-28
EP1947100A1 (en) 2008-07-23
US20060094732A1 (en) 2006-05-04
AU2004217903B2 (en) 2010-03-04
EP2085395B1 (en) 2011-01-19
EA010870B1 (ru) 2008-12-30
GT200400033A (es) 2005-05-29
US20100010042A1 (en) 2010-01-14
SI2085395T1 (sl) 2011-05-31
PT2085395E (pt) 2011-04-20
CN101550132A (zh) 2009-10-07
DK2085395T3 (da) 2011-04-18
KR20120014236A (ko) 2012-02-16
US7714001B2 (en) 2010-05-11
PA8597201A1 (es) 2004-09-28
CN1756754A (zh) 2006-04-05
PL394604A1 (pl) 2011-07-18
PL2085395T3 (pl) 2011-05-31
JP4663627B2 (ja) 2011-04-06
US20140107164A1 (en) 2014-04-17
PE20040930A1 (es) 2005-02-18
TWI377204B (en) 2012-11-21
IL170155A (en) 2013-08-29
EA019240B1 (ru) 2014-02-28
EA200501425A1 (ru) 2006-02-24
PL378415A1 (pl) 2006-04-03
JP2006519868A (ja) 2006-08-31
CA2516514C (en) 2012-02-07
US20080293778A1 (en) 2008-11-27
ATE394394T1 (de) 2008-05-15
NO331920B1 (no) 2012-04-30
US20150164894A1 (en) 2015-06-18
NO20092231L (no) 2005-10-03
DE602004013553D1 (de) 2008-06-19
KR20090021227A (ko) 2009-02-27
US8633222B2 (en) 2014-01-21
JP5537085B2 (ja) 2014-07-02
JP5537084B2 (ja) 2014-07-02
DK1601670T3 (da) 2008-08-25
BRPI0409576A (pt) 2006-04-18
ZA200506790B (en) 2006-05-31
CN100526308C (zh) 2009-08-12
IL197890A (en) 2013-11-28
PL215059B1 (pl) 2013-10-31
HK1116800A1 (en) 2009-01-02
PL216979B1 (pl) 2014-06-30
AR070569A2 (es) 2010-04-21
CY1110391T1 (el) 2015-04-29
AU2008258188A1 (en) 2009-01-15
PT1601670E (pt) 2008-07-11
TWI339662B (en) 2011-04-01
SI1601670T1 (sl) 2008-10-31
EP1601670B1 (en) 2008-05-07
EA200900706A1 (ru) 2009-10-30
AR043469A1 (es) 2005-07-27
KR20090021228A (ko) 2009-02-27
PL1601670T3 (pl) 2008-10-31
ES2389106T3 (es) 2012-10-23
IL197889A (en) 2013-03-24
JP2010001296A (ja) 2010-01-07
NO20054120L (no) 2005-10-03
US20100267776A1 (en) 2010-10-21
CA2516514A1 (en) 2004-09-16
DE602004031165D1 (de) 2011-03-03
US20040176348A1 (en) 2004-09-09
NO20054120D0 (no) 2005-09-05
KR100953150B1 (ko) 2010-04-19
EP1601670A1 (en) 2005-12-07
US8067443B2 (en) 2011-11-29
AU2008258187B2 (en) 2010-08-05
KR20060006006A (ko) 2006-01-18
TW200505909A (en) 2005-02-16
US8063068B2 (en) 2011-11-22
AU2008258188B2 (en) 2011-02-24
EP1947100B1 (en) 2011-07-27
JP2009292825A (ja) 2009-12-17
ES2385941T3 (es) 2012-08-03
CN101255155A (zh) 2008-09-03
CY1111615T1 (el) 2015-10-07
KR101185541B1 (ko) 2012-09-24
NZ541795A (en) 2008-03-28
CL2004000452A1 (es) 2005-05-20
MXPA05009386A (es) 2005-11-04
TW200927746A (en) 2009-07-01
HK1084949A1 (en) 2006-08-11
EA014714B1 (ru) 2011-02-28
KR101018083B1 (ko) 2011-03-02
US7098331B2 (en) 2006-08-29
PL394600A1 (pl) 2011-07-18
WO2004078752A1 (en) 2004-09-16
AU2008258187A1 (en) 2009-01-15
ES2309507T3 (es) 2008-12-16
EA200801764A1 (ru) 2008-12-30
ATE496046T1 (de) 2011-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332293B1 (no) Arylvinylazacykloalkan-forbindelser, fremgangsmater for deres fremstilling, farmasoytisk preparat omfattende slike samt anvendelse derav for behandling av sykdom

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees