NO329356B1 - Cykloalkylforbindelser samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat - Google Patents

Cykloalkylforbindelser samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO329356B1
NO329356B1 NO20043645A NO20043645A NO329356B1 NO 329356 B1 NO329356 B1 NO 329356B1 NO 20043645 A NO20043645 A NO 20043645A NO 20043645 A NO20043645 A NO 20043645A NO 329356 B1 NO329356 B1 NO 329356B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
aryl
heterocyclo
heteroaryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
NO20043645A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043645L (no
Inventor
John Lloyd
Michael F Gross
Yoon T Jeon
Heather Finlay
Lin Yan
Serge Beaudoin
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO20043645L publication Critical patent/NO20043645L/no
Publication of NO329356B1 publication Critical patent/NO329356B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/55—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer cykloalkylforbindelser samt
anvendelse derav og farmasøytisk preparat. Cykloalkylforbindelsen er anvendelige som inhibitorer for kaliumkanalfunksjon (spesielt inhibitorer for Kv1-subfamilien av spenningsstyrte K<+->kanaler, mer spesielt inhibitorer for Kv1.5 som er blitt knyttet til den ultrahurtige aktiverende forsinkede likeretter-K+-strøm lKur) og farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre fremgangsmåter for anvendelse av slike forbindelser ved behandling av arytmi, lKur-tilknyttede forstyrrelser samt andre forstyrrelser mediert ved ionekanalfunksjon.
Betydningen av kaliumkanaler ble først oppdaget for omtrent femti år siden da Hodgkin og Huxley oppdaget at kaliumioner bidro til strømmen som eksiterte blekksprut-kjempeaksonet. Forskning på området ble imidlertid hemmet ved mangelen på selektive høyaffinitetsligander for kaliumkanaler. Men ankomsten av rekombinante DNA-teknikker og enkeltcelle- og helcelle-spenningsklemme-teknikker har forandret det langsomme tempo på feltet. Faktisk er kaliumkanaler som oppviser funksjonelle, farmakologiske og vevsdistribusjonsegenskaper, blitt klonet. Disse klonede kaliumkanaler er anvendelige mål ved analyser for identifisering av kandidatforbindelser for behandling av forskjellige sykdomstilstander. Kaliumkanaler har vist seg å være den mest forskjelligartede familie av ionekanaler oppdaget inntil i dag. De modulerer en rekke cellehendelser så som muskelkontraksjon, neuroendokrin sekresjon, hyppighet og varighet av aksjonspotensialer, elektrolytt-homeostase og hvilende membranpotensial.
Kaliumkanaler uttrykkes i eukaryote og prokaryote celler og er elementer ved reguleringen av elektriske og ikke-elektriske cellefunksjoner. Kaliumkanaler er blitt klassifisert i henhold til sine biofysiske og farmakologiske egenskaper. Subklasser av disse kanaler er gitt navn basert på aminosyresekvens og funksjonelle egenskaper. Fremtredende blant disse er de spenningsavhengige kaliumkanaler, for eksempel spenningsstyrte kaliumkanaler (f.eks. Kv1, Kv2, Kv3, Kv4). Subtyper innenfor disse subklasser er blitt karakterisert i henhold til sin antatte funksjon, farmakologi og fordeling i celler og vev (Chandy og Gutman, "Voltage-gated potassium channel genes" i Handbook of Receptors and Channels
- Ligand and Voltage-gated lon Channels, red. R.A. North, 1995; Doupnik et al., Curr. Opin. Neurobiol. 5:268,1995). For eksempel er Kv1 -klassen av kaliumkanaler videre inndelt avhengig av kanalens molekylsekvens, for eksempel
Kv1.1, Kv1.2, Kv1.3, Kv1.4, Kv1.5, Kv1.6 og Kv1.7. Funksjonelle spenningsstyrte K<+->kanaler kan finnes som multimere strukturer dannet ved sammenknytting av enten identiske eller ulike subenheter. Dette fenomen antas å være grunnen til den store mangfoldighet av K<+->kanaler. Imidlertid er subenhet-sammensetninger i native K<+->kanaler og den fysiologiske rolle som spesielle kanaler spiller, i de fleste tilfeller fremdeles uklare.
Membran-depolarisering ved Kv1.3-inhibering er blitt vist å være en effektiv metode til forhindring av T-celle-proliferasjon og har derfor anvendelser ved mange autoimmune tilstander. Inhibering av K<+->kanaler i plasmamembranen hos humane T-lymfocytter er blitt postulert å spille en rolle ved fremkalling av immun-undertrykkende responser ved regulering av intracellulær Ca<++->homeostase, som er blitt funnet å være viktig ved T-celle-aktivering.
Den spenningsstyrte Kv1.3-kaliumkanal finnes i neuroner, blodceller, osteoklaster og T-lymfocytter. Chandy og Cahalan-laboratoriene foreslo den hypotese at blokkering av Kv1.3-kanalen vil fremkalle en immunundertrykkende respons. (Chandy et al., J. Exp. Med. 160, 369,1984; Decoursey et al., Nature, 307, 465,1984). Imidlertid var K<+->kanal-blokkerne som ble anvendt i deres undersøkelser, ikke-selektive. Før undersøkelse med peptidet margatoksin, et peptid som finnes i skorpiongift, fantes det ingen spesifikk inhibitor for Kv1.3-kanalen til testing av denne hypotese. Skjønt et laboratorium (Price et al., Proe. Nati. Acad. Sei., USA, 86,10171,1989) viste at charybdotoksin ville blokkere Kv1.3 i humane T-celler, ble charybdotoksin senere vist å inhibere fire forskjellige K<+->kanaler (Kv1.3 og tre forskjellige små lednings-Ca^-aktiverte K<+->kanaler) i humane T-lymfocytter, noe som begrenset anvendelsen av dette toksin som probe for den fysiologiske rolle hos Kv1.3 (Leonard et al., Proe. Nati. Acad. Sei., USA, 89,10094,1992). Margatoksin blokkerer på den annen side bare Kv1.3 i T-celler, og har immun-undertrykkende aktivitet både i in vitro- og in vivo-modeller. (Lin et al., J. Exp. Med, 177, 637,1993). Den terapeutiske anvendelighet av denne forbindelse er imidlertid begrenset ved dens potente toksisitet. Nylig er det rapportert en klasse forbindelser som kan være et attraktivt alternativ til de ovennevnte medikamenter; se for eksempel US-patent nr. 5 670 504; 5 631 282;
5 696 156; 5 679 705 og 5 696 156. Skjønt disse forbindelser er rettet mot noen av aktivitets/toksisitetsproblemene hos tidligere medikamenter, har de tendens til å ha stor molekylvekt og fremstilles vanligvis ved syntetisk manipulering av et naturprodukt, hvis isolering er tungvint og arbeidsintensiv.
Immunregulerende abnormiteter er vist å eksistere ved mange forskjellige autoimmune og kroniske inflammatoriske sykdommer, innbefattende systemisk lupus erythematosus, kronisk reumatoid artritt, diabetes mellitus type I og II, inflammatorisk tarmsykdom, gallekirrhose, uveitt, multippel sklerose og andre forstyrrelser så som Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, bulløs pemfigoid, sarkoidose, psoriasis, iktyose, Graves oftalmopati og astma.
Skjønt den bakenforliggende patogenese for hver av disse tilstander kan være ganske forskjellig, har de felles tilsynekomsten av forskjellige autoantistoffer og selv-reaktive lymfocytter. Slik selv-reaktivitet kan delvis skyldes et tap av homeostasekontrollene under hvilke det normale immunsystem opererer. Likeledes gjenkjenner vertslymfocyttene de fremmede vevsantigenene etter en benmarg- eller organtransplantasjon, og begynner å produsere antistoffer som fører til transplantatforkastelse.
Ett sluttresultat av en autoimmun eller forkastelsesprosess er vevsødeleggelse forårsaket av inflammatoriske celler og mediatorene de frigjør. Anti-inflammatoriske midler så som NSAID'er virker hovedsakelig ved blokkering av virkningen av sekresjon av disse mediatorer, men de gjør intet for modifisering av den immunologiske basis for sykdommen. På den annen side virker cytotoksiske midler så som cyklofosfamid på en slik ikke-spesifikk måte at både de normale og autoimmune responser stoppes. Faktisk vil pasienter behandlet med slike ikke-spesifikke immunundertrykkende midler like sannsynlig bukke under på grunn av infeksjon som av sin autoimmune sykdom.
Cyklosporin A (CsA), som ble godkjent av US FDA i 1983, er for tiden det ledende medikament anvendt til forhindring av forkastelse av transplanterte organer. 11993 ble FK-506 (Prograf) godkjent av US FDA for forhindring av forkastelse ved levertransplantasjon. CsA og FK-506 virker ved at de inhiberer kroppens immunsystem i å mobilisere sitt enorme arsenal av naturlige beskyttelsesmidler for forkastelse av transplantatets fremmede protein. 11994 ble CsA godkjent av US FDA for behandling av alvorlig psoriasis, og er blitt godkjent av de europeiske lovgivende representanter for behandling av atopisk dermatitt. Skjønt CsA og FK-506 er effektive med hensyn til å bekjempe transplantatforkastelse, er de kjent for å forårsake flere uønskede bivirkninger innbefattende nefrotoksisitet, neurotoksisitet og gastrointestinalt ubehag. Det står derfor tilbake å utvikle et selektivt immunundertrykkende middel uten disse bivirkninger. Kaliumkanal-inhibitorer ser ut til å være løsningen på dette problem.
Atrieflimmer (AF) og atrieflutter er de mest alminnelige hjertearytmier ved klinisk praksis og vil sannsynligvis øke i forekomst med aldringen av befolkningen. For tiden rammer AF mer enn 1 million amerikanere årlig, representerer over 5% av alle innleggelser på grunn av kardiovaskulære sykdommer og forårsaker mer enn 80 000 slag hver år i U.S.A. Skjønt AF sjelden er en dødelig arytmi, er det ansvarlig for vesentlig sykelighet og kan føre til komplikasjoner så som utvikling av kongestiv hjertesvikt eller tromboembolisme. For tiden tilgjengelige antiarytmiske medikamenter i klasse I og klasse II reduserer prosentandelen av tilbakevending av AF, men er av begrenset anvendbarhet på grunn av forskjellige potensielt uheldige virkninger innbefattende ventrikulær proarytmi. På grunn av at nåværende terapi er utilstrekkelig og full av bivirkninger, er det et klart behov for utvikling av nye terapeutiske metoder.
Antiarytmiske midler i klasse III er medikamenter som forårsaker en selektiv forlengelse av varigheten av aksjonspotensialet uten signifikant hjerte-undertrykking ("cardiac depression"). Tilgjengelige medikamenter i denne klasse er begrenset i antall. Eksempler så som sotalol og amiodaron er blitt vist å ha interessante klasse lll-egenskaper (B.N. Singh, E.M. Vaughan Williams "A Third Class of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 and AH 3747" Br. J. Pharmacol 1970; 39:675-689, og B.N. Singh, E.M. Vaughan Williams "The Effect of Amiodarone, A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle", Br. J. Pharmacol 1970; 39:657-667), men disse er ikke selektive klasse lll-midler. Sotalol har også klasse ll-virkninger som kan forårsake hjerte-undertrykking og er kontraindikert for visse ømfintlige pasienter. Amiodaron er heller ikke et selektivt antiarytmisk klasse lll-middel på grunn av at det har multiple elektrofysiologiske virkninger og er kraftig begrenset av bivirkninger (K. Nademanee, "The Amiodarone Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992;20:1063-1065). Medikamenter i denne klasse er ventet å være effektive med hensyn til å forhindre ventrikkelflimmer. Selektive klasse lll-midler anses ved definisjon ikke å forårsake myokard-undertrykking eller induksjon av arytmier på grunn av inhibering av leding av aksjonspotensialet slik det sees med antiarytmiske midler i klasse I.
Midler i klasse III øker myokardial upåvirkelighet via forlengelse av varigheten av hjertets aksjonspotensial. Teoretisk kan forlengelse av hjertets aksjonspotensial oppnås ved forøkning av innoverstrømmer (dvs. Na<+-> eller Ca<2+->strømmer; i det følgende henholdsvis lNa og lea) eller ved redusering av repolariserende kalium-(K<+>)-utoverstrømmer. Den forsinkede likeretter ("rectifier")-(lK)-K<+->strøm er den viktigste utoverstrøm som inngår i den totale repolarisasjons-prosess under aksjonspotensialplatået, mens de forbigående utover- (y- og innover-likeretter-(lKi)-K<+->strømmer er ansvarlige for henholdsvis den hurtige innledende og terminale repolarisasjonsfase. Celle-elektrofysiologiske undersøkelser har vist at lK består av to farmakologisk og kinetisk atskilte K<+->strøm-subtyper, lKr (hurtig aktiverende og deaktiverende) og l«s (langsomt aktiverende og deaktiverende) Sanguinetti og Jurkiewicz, Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K<+> Current: Differential Sensitivity To Block By Class III Antiarrhythmic Agents, J Gen Physiol 1990, 96:195-215). Anti-arytmiske midler i klasse III som fortiden er under utvikling, innbefattende d-sotalol, dofetilid (UK-68 798), almokalant (H234/09), E-4031 og metansulfonamid-N-[1 '-6-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-3,4-dihydro-4-hydroksyspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-6-yl]-monoklorid, blokkerer hovedsakelig, hvis ikke utelukkende, l«r-Skjønt amiodaron er en blokker for Iks(J-R- Balser, P.B. Bennett, L.M. Hondeghem og D.M. Roden "Suppression Of Time-Dependent Outward Current ln Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine And Amiodarone. Circ. Res. 1991, 69:519-529), blokkerer det også I Na og lea, påvirker thyreoidea-funksjonen, er en ikke-spesifikk adrenergisk blokker og virker som inhibitor for enzymet fosfolipase (K. Nademanee "The Amiodarone Odessey" J. Am. Coll. Cardiol.1992; 20:1063-1065). Dens behandlingsmetode for arytmi er derfor usikker. De fleste midler i klasse III som er kjent for å være under utvikling, blokkerer hovedsakelig Ixr-Lukket ("reentrant") eksitasjon (r-eentry) er vist å være en fremherskende mekanisme som ligger bak supraventrikulære arytmier hos mennesket. Lukket eksitasjon fordrer en avgjørende balanse mellom langsom ledningshastighet og tilstrekkelig korte refraktærperioder til at det muliggjøres at initiering og opprettholdelse av multiple reentry-kretser kan eksistere samtidig og opprettholde AF. Økende myokard upåvirkelighet ved forlengelse av varigheten av aksjonspotensialet (APD) forhindrer og/eller avslutter lukkede arytmier. De fleste selektive antiarytmiske midler i klasse III som for tiden er under utvikling, så som d-sotalol og dofetilid, blokkerer hovedsakelig, hvis ikke utelukkende, Ikr, den hurtig aktiverende komponent i l« som finnes både i det humane atrium og ventrikkel.
Siden disse lkr-blokkere øker APD og upåvirkeligheten både i atrium og ventrikkel uten at det i og for seg påvirker ledningsevnen, representerer de teoretisk potensielle anvendelige midler for behandling av arytmier så som AF. Disse midler har en svakhet ved at de gir øket risiko for proarytmi ved langsomme hjerterytmer. For eksempel er det blitt observert torsades de pointes når disse forbindelser anvendes (D.M. Roden "Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy", Am J. Cardiol, 1993; 72:44B-49B). Denne overdrevne virkning ved langsomme hjerterytmer er blitt betegnet "revers frekvens-avhengighet", og står i motsetning til frekvens-uavhengige eller frekvensavhengige aksjoner (L.M. Hondeghem,"Development of Class III Antiarrhythmic Agents" J. Cadiovasc. Cardiol. 20 (Suppl.2):S17-S22).
Den langsomt aktiverende komponent i den forsinkede likeretter (Iks) overvinner potensielt noen av begrensningene ved lkr-blokkere forbundet med ventrikulære arytmier. På grunn av sin langsomme aktiveringerkinetikk kan imidlertid Ws rolle ved atrie-repolarisering være begrenset på grunn av atriets korte APD. Skjønt følgelig lks-blokkere kan gi tydelige fordeler når det gjelder ventrikulære arytmier, anses deres evne til å påvirke SVT for å være minimal.
Den ultrahurtig aktiverende forsinkede likeretter-K+-strøm (lkur) antas å representere det native motstykke til en klonet kaliumkanal betegnet Kv1.5, og skjønt den er til stede i humant atrium, ser den ut til å være fraværende i human ventrikkel. På grunn av sin hurtighet ved aktivering og begrensede langsomme inaktivering, antas lkur videre å bidra i betydelig grad til repolarisering i humant atrium. Følgelig vil en spesifikk blokker for lkur, som er en forbindelse som blokkerer Kv1.5, overvinne andre forbindelsers svakhet ved forlengelse av upåvirkeligheten ved bremsing av repolarisering i det humane atrium uten at det forårsakes forsinkelser i ventrikulær repolarisering som ligger bak arytmogeni etter depolariseringer og ervervet langt QT-syndrom observert under behandling med nåværende medikamenter i klasse III.
I intakte humane atriemyocytter er en ultrahurtig aktiverende forsinket likeretter-K+-strøm lkur som også er kjent som den vedvarende utoverstrøm, lsus eller U, blitt identifisert, og denne strøm har egenskaper og kinetikk identisk med det som uttrykkes av den humane K<+->kanalklon (hKv1.5, HK2) isolert fra humant hjerte og stabilt uttrykt i humane (HEK-293) cellelinjer (Wang et al., 1993, Circ Res 73:1061-1076; Fedida et al., 1993, Circ Res 73:210-216; Snyders et al., 1993, J Gen Physiol 101:513-543) og opprinnelig klonet fra rottehjerne (Swanson et al., 10, Neuron 4:929-939). Skjønt forskjellige antiarytmiske midler nå er tilgjengelige på markedet, er det ikke blitt oppnådd slike som både har tilfredsstillende effektivitet og en høy sikkerhetsmargin. For eksempel er antiarytmiske midler i klasse I i henhold til klassifikasjonsskjemaet ifølge Vaughan-Williams ("Classification Of Antiarrhythmic Drugs: I: Cardiac Arrhythmias, redigert av: E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Sverige, Astra, Sodertålje, s. 449-472, 1981) som gir en selektiv inhibering av den maksimale hastighet av aksjonspotensialets oppslag (maks), utilstrekkelig for forhindring av ventrikkelflimmer. Dessuten representerer de problemer angående sikkerhet; de forårsaker nemlig en undertrykking av myokard kontraktilitet og har tendens til å indusere arytmier på grunn av inhibering av impulsleding. Beta-adrenoseptor-blokkere og kalsium-antagonister som hører til henholdsvis klasse II og IV, har en defekt ved at deres virkninger enten er begrenset til en viss type arytmi eller er kontraindikert på grunn av sine hjerteundertrykkende egenskaper hos visse pasienter med kardiovaskulær sykdom. Sikkerheten ved dem er imidlertid høyere enn for de antiarytmiske midler i klasse I.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig forbindelse med formel I
enantiomerer, diastereomerer, solvat eller salter derav hvor: m er 1;
p er 1 eller 2;
R1 er
-N(R<8>)R<14>, -N(R<8>)C(0)R<14>, -S02R<8c>, -C02H, -C(0)R<8c>, -NR<6>R<7>, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heterocyklo, halogen, perfluoralkyl, cyano, nitro, hydroksy, eventuelt substituert alkoksy, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert heteroaryloksy, eventuelt substituert alkyl, eventuelt subsituted alkenyl eller eventuelt subsituted alkynyl; R<1a> er H, alkyl, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cykloalkenyl, (cykloalkenyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocylco)alkyl, heteroaryl eller (heteroaryl)alkyl; eller R<1> og R<1a> danner sammen okso; eller R<1> og R<1a> sammen med karbonatomet som de er bundet til kombineres for å danne en eventuelt substituert spiro-kondensert heterocyklogruppe; eller R<1> og R<1a> kombineres sammen for å danne en gruppe
R<2> er heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo,
(heterocyklo)alkyl, alkyl, alkenyl eller cykloalkyl, idet hvilken som helst kan være eventuelt uavhengig substituert med én eller flere
grupper T1, T2 eller T<3>;
J er en binding eller C1-4 alkylen eventuelt uavhengig substituert med én
eller flere grupper T1a, T2<a> eller T<33>;
R<3> er
R<4> er alkyl, halogenalkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocyklo, aryl eller heteroaryl idet hvilken som helst kan være eventuelt uavhengig
substituert med én eller flere grupper T<1b>, T<2b> eller T<3b>;
R<4a> er R<4> eller OR<4>;
R<5> er -NR6aR<7a> eller heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, alkyl,
cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, heterocyklo eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan være eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1c, T2c eller T<3c>;
R<6>, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8a1, R8a2, R8a3, R8a4, R8a5 og R9 er uavhengig H,
alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heterocyklooksy, heteroaryloksy, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, (aryloksy)alkyl, (heterocyklooksy)alkyl, (heteroaryloksy)alkyl, (cyano)alkyl, (alkenyl)alkyl, (alkynyl)alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, -C(0)R12, -C02R12 eller -C(0)-NR12R<13>, idet hvilken som helst kan være eventuelt uavhengig substituert med én
eller flere grupper T1d, T2d eller T<3d>;
eller R6 og R<7> eller R<6a> og R<7a> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kombineres for å danne en mettet eller umettet 4 til 8 leddet ring eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1d,T2<d> eller T<3d>;
eller én av R6 eller R<7>, kan kombineres med én av R8 , R<8a> eller R<9> for å
danne en mettet eller umettet 5 til 8 leddet ring eventuelt uavhengig
substituert med én eller flere grupper T1d, T2<d> eller <T3d.>
eller én av R<6a> eller R7a, kan kombineres med R<8a1> for å danne en mettet eller umettet 5 til 8 leddet ring eventuelt uavhengig substituert med
én eller flere grupper T<1d>, T<2d> eller T<3d>
R<8b> er uavhengig H, alkyl, aryl, cyano, nitro, acyl eller -S02(alkyl);
R<8c> er uavhengig alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl,
cykloheteroalkyl, heteroaryl, amino eller alkoksy;
R<8d> er R<4>, COR<4>, C02R<4>, S02R<4>, CONR6R<7> eller S02-NR<6>R<7>;
R<1>0 R10a, R11 og R<11a> er uavhengig H, alkyl, aryl, (aryl)alkyl, alkoksy,
(alkoksy)alkyl, halogen, hydroksy, (hydroksy)alkyl, amino, amido, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, sulfonamido, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl eller cyano idet hvilken som helst kan være eventuelt uavhengig substituert på tilgjengelige
atomer med én eller flere grupper T1e, T2<e> eller T<3e>;
eller R<10> og R<10a> eller R11 og R<11a> kan kombineres for å danne okso; eller R<10a> kan kombineres med R<11a> for å danne en binding;
eller R<10> kan kombineres med R<9> for å danne en mettet eller umettet ring; R12 og R<13> er uavhengig H, alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy,
heterocyklooksy, heteroaryloksy, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, (aryloksy)alkyl, (heterocylooksy)alkyl, (heteroaryloksy)alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo eller (heterocyklo)alkyl idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere
grupper T<1>,,T<2f> eller T<3f>
eller R12 og R<13> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kan kombineres for å danne en mettet eller umettet ring som kan være eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T<1f>, T<2f>
eller T<3>f;
W er =NR<8a2>, =N-C02R<8a2>, =N-COR<8a2>, =N-CN eller =N-S02R8a2;
X er
Z, Z1 og Z<2> er uavhengig =0, =S, =NR<8a4> eller <=>N-CN; R<14> er uavhengig
hvor q er 1, 2 eller 3;
RY er en eventuelt okso substituent bundet til hvilket som helst
tilgjengelig ring-karbonatom;
X<1> er O, S, NR<8a5> eller CH2; og
X<2> er NR<8a5> eller CH2;
Rx er én eller flere eventuelle substituenter, bundet til hvilket som helst
tilgjengelig ring-karbonatom, uavhengig valgt fra T<19>, T2 9 eller T<3>9;
<->,<-1-1><g>( T2-2g og j<3-3>g er ^ uavnengjg
(1) hydrogen eller T6, hvor T6 er
(1) alkyl, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cykloalkenyl, (cykloalkenyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocylco)alkyl, heteroaryl eller (heteroaryl)alkyl; (ii) en gruppe (i) som er selv substituert med én eller flere av samme eller forskjellige grupper (i); eller (iii) en gruppe (i) eller (ii) som er uavhengig substituert med én eller flere (fortrinnsvis 1 til 3) av de følgende grupper (2) til (13) med definisjonen av T1 -1 g, T2-2 g og T3-3 g,
(2) -OH eller-0T6,
(3) -SH eller-ST6,
(4) -C(0)tH, -C(0)tT6 eller-0-C(0)T6, hvor t er 1 eller 2;
(5) -S03H, -S(0)tT6 eller S(0)tN(T9)T6,
(6) halogen,
(7) cyano,
(8) nitro,
(9) -T4-NT7T8,
(10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8,
(11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H,
(13) okso,
T4 og T5 er hver uavhengig
(1) en enkeltbinding,
(2) -T11-S(0)t-T12-, (3) -T11-C(0)-T12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -T11-0-T12-, (6) -T11-S-T12-, (7) -T11-0-C(0)-T12-, (8) -T11-C(0)-0-T12-,
(9) -T11 -C(=NT9a)-T12-, eller
(10) -T11-C(0)-C(0)-T12-
T7, T8, T9, T9a og T10
(1) er hver uavhengig hydrogen eller en gruppe gitt i definisjonen av T6, eller (2) T7 og T8 sammen kan være alkylen eller alkenylen, som fullfører en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med atomene som de er bundet til, hvilken ring er usubstituert eller substituert med én eller flere grupper listet opp i definisjonen av T1-1 g, T2-2 g og T3-3 g, eller (3) T7 eller T8, sammen med T9, kan være alkylen eller alkenylen som fullfører en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med nitrogenatomene som de er bundet til, hvilken ring er usubstituert eller substituert med én eller flere grupper listet opp i definisjonen av T1-1 g, T2-2 g og T3-3 g, eller (4) T7 og T8 eller T9 og T10 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kan kombineres for å danne en gruppe -N=CT13T14 hvor T13 og T14 er hver uavhengig H eller en gruppe gitt i definisjonen av T6;
T11 og T12 er hver uavhengig
(1) en enkeltbinding,
(2) alkylen,
(3) alkenylen, eller
(4) alkynylen;
betegnelsen "alkyl" angir lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe som har 1 til 12 karbonatomer;
betegnelsen "lavere alkyl" angir en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer;
betegnelsen "alkoksy" angir en lineær eller forgrenet alkoksygruppe som har 1 til 12 karbonatomer;
betegnelsen "alkenyl" angir en lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe som har 2 til 12 karbonatomer og minst én dobbel karbon til karbon binding;
betegnelsen "alkynyl" angir en lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe som har 2 til 12 karbonatomer og minst én trippel karbon til karbon binding;
betegnelsene "heterocyklisk gruppe", "heterocyklisk", "heterocyklisk gruppe" eller "heterocyklo" refererer til en fullstendig mettet eller delvis eller fullstendig umettet 3 til 20 leddete cykliske grupper som har minst ett heteroatom i minst en karbonatom-inneholdende ring; betegnelsen "aryl"" angir aromatiske homocykliske mono-, bi- eller tricykliske ring-inneholdende grupper som har 6 til 12 medlemmer; betegnelsen "cykloalkyl" angir mono-, bi- eller tri homocykliske ringgrupper med 3 til 15 karbonatomer som er fullstendig mettet; betegnelsen "cykloalkenyl" angir mono-, bi- eller tri homocykliske ringgrupper med 3 til 15 karbonatomer som er delvis umettet; betegnelsene "karbocyklo", "karbocyklisk" eller "karbocyklisk gruppe" refererer til både cykloalkyl og cykloalkenylgrupper;
betegnelsen "substituert alkyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper som har 1 til 12 karbonatomer substituert med én eller flere grupper valgt fra alkenyl, okso, aryl, substituert aryl,
heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl;
betegnelsen "substituert alkenyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper som har 2 til 12 karbonatomer og minst et dobbelt karbon til karbon binding substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl;
betegnelsen "substituert alkynyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper som har 2 til 12 karbonatomer og minst én trippel karbon til karbon binding substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl;
betegnelsen "substituert heterocyklo" angir en fullstendig mettet eller delvis eller fullstendig umettet 3 til 20 leddete cykliske grupper som har minst ett heteroatom i minst ett karbonatom-inneholdende ring substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl;
betegnelsen "substituert aryl" angir aromatisk homocyklisk mono-, bi-eller tricyklisk ring-inneholdende grupper som har 6 til 12 medlemmer substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl;
betegnelsen "substituert cykloalkyl" angir fullstendig mettete mono-, bi- eller tri homocykliske ringgrupper med 3 til 15 karbonatomer som er substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; og
betegnelsen "substituert cykloalkenyl" angir delvis umettet mono-, bj-eller tri homocykliske ringgrupper med 3 til 15 karbonatomer som ikke er aromatisk i det hele, men inneholder aromatiske porsjoner som er substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl.
forutsatt at
(i) R2 er forskjellig fra
når betingelsene (a) og (b) er begge met (a) -0-R3 er ; og (b) R1 er H, halogen, hydroksy, cyano, nitro, aryl, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, -OC(=0)CCI3, -S02(alkyl), -S02(aryl), -S02(arylalkyl), -C02H, -C(=0)(alkyl), -C02(alkyl), -C(=0)NR6<*>R7<*>, -NR6<*>R7<*>, -OC(=0)NR6<*>R7<*>, -N3, -N(R8)C(0)NR6<*>R7<*>, -OC(=0)OR4 -OC(=0)R4 eller -N(H)S(02)R4 eller R1 og R1a kombinerer for å danne okso; eller R1 og R1a sammen med karbonatomet som de er bundet til kombineres for å danne en spiro kondensert heterocylo gruppe eller R1 og R1a sammen kombinerer for å danne en gruppe
hvor
R6<*> og R7<*> er hver uavhengig H, aryl, -C(0)aryl, -C02aryl, alkyl,
-C(0)alkyl, -C02alkyl, -S(0)ualkyl, -C(0)S(0)ualkyl, -S(0)uaryl, -C(0)S(0)uaryl eller heterocyklo; R5a er
R8a H eller alkyl; og
u erO, 1, 2 eller 3;
(ii) R2 er forskjellig fra tienyl når betingelsene (c) og (d) begge er oppfylte
(c) -J-R3 er -NR6bR7b hvor R6b og R7b er uavhengig H, alkyl, cykloalkyl eller R6b og R7b kombinerer for å danne en N-inneholdende cyklisk gruppe inneholdende minst én dobbeltbinding; og (d) R1 er alkyl, cycoalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, amino eller cyano (iii) nevnte forbindelse er forskjellig fra en forbindelse med formelen
hvor
R1c er -OC(0)NHR7c eller -OC(0)R4b;
R2a er alkyl eller fenyl;
R3a er
R4b er alkyl;
R5b er -NHR7d eller benzyl substituert med én til tre grupper uavhengig valgt fra halogen, alkyl eller alkoksy R7c er H, alkyl, fenyl eller benyl;
R7d er alkyl, alkoksyl eller fenyl substituert med én til tre grupper uavhengig valgt fra halogen, alkyl eller alkoksy;
RXa er hydroksy, -OC(0)NHR7c eller -OC(0)R4b;
RXb og RXc er uavhengig H eller alkyl;
n<*> er 1 til 4;
n<**> er 0 til 3;
(iv) R2 er forskjellig fra fenyl når betingelsene (e) og (f) er begge oppfylte
(e) R1 er alkyl, alkoksy eller fenyl; og
(f) -J-R3 er en N-aryl substituert piperazinylgruppe; (v) R1 er forskjellig fra hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkyl eller aryl når betingelsene (g) og (h) er begge oppfylte eller R1 og R1a ikke danner =CH2 når betingelsene (g) og (h) er begge oppfylte (g) R2 er alkyl, aryl eller arylalkyl; og (h) -J-R3 er-NR6eR7e eller-(CHR20)-R5c hvor
R5c er eventuelt substituert fenyl;
R6e er hydrogen, hydroksy eller alkoksy;
R7e er eventuelt substituert fenyl; og
R20 er hydrogen, hydroksy eller alkoksy;
(vi) R2 er forskjellig fra eventuelt substituert fenyl, napthyl eller pyridyl når betingelsene (j) og (k) er begge oppfylte (j) R1a er H, hydroksy, alkyl eller (hydroksy)alkyl og R1 er H, hydroksy, -(CH2)n<*->NR6fR7f, -(CH2)n<*->C02R8e, cykloalkyl, heterocylco eller heteroaryl;
eller R1a og R1 kombinerer for å danne okso, -0(CH2)m<*>0- eller =CHC02R8e
hvor
n<*> er 0 til 2;
m<*> er 1 eller 2;
R6f og R7f er uavhengig H, alkyl, alkenyl, (hydroksy)alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocylco, (heterocyklo)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, CHO, -C(0)-alkyl,
-C(0)-cykloalkyl, -C(0)-(cykloalkyl)alkyl, -C(0)-aryl, -C(0)-(aryl)alkyl, -C(0)-heterocylco, -C(0)-(heterocyklo)alkyl, -C(0)-alkyl-NR8eR8f, -C(0)-NR8eR8f, -C02-alkyl, -alkyl-C02-alkyl, -C02-cykloalkyl, -C02-(cykloalkyl)alkyl, -C02-aryl, -C02-(aryl)alkyl, -C02-heterocylco, -C02-(heterocylo)alkyl, -C02-NR8eR8f, -C02-alkyl-NR8eR8f, -NR8eCOR8f, -alkyl-NR8eCOR8f, -NR8eC02R8f, -alkyl-NR8eC02R8f, -C(0)N(R8e)(aryl), -alkyl-C(0)N(R8e)(aryl), -C(0)N(R8e)(heterocyklo), -alkyl-C(0)N(R8e)(heterocyklo); eller R6f og R7f sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kombineres for å danne en eventuelt substituert heterocykloring valgt fra R8e og R8f er uavhengig H, alkyl, cykloalkyl, (fluor)alkyl eller - CH2C02-alkyl; R8 g er H, alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, CHO, -C(0)-alkyl, -C(0)-cykloalkyl, -C(0)-(cykloalkyl)alkyl, -C(0)-aryl, -C(0)-(aryl)alkyl, -C(0)-heterocylco, -C(0)-(heterocyklo)alkyl, -C02-alkyl, -C02-cykloalkyl, -C02-(cykloalkyl)alkyl, -C02-aryl, -C02-(aryl)alkyl, -C02-hetercyklo, -C02-(heterocyklo)alkyl, -C02-NR6fR7f eller -C02-(alkyl)-NR6fR7f; (k) -J-R3 er en gruppe -C(0)-NR8a1 -(CR15R16)-R5*, -(CR15R16)-NR8a1 -C(0)-R5*, -(CR15R16)-NR8a1 -(CR17R18)-R5*, -C(0)0-(CR15R16)-R5<*>, -(CR15R16)-OC(0)-R5<*>, -(CR15R16)-0-(CR17R18)-R5<*>, -C(R15)=C(R16)-R5<*>, -(CR15R16)-C(R17)=C(R18)-R5<*>. -(CR15R16)-C(R17R18)-(CR19R20)-R5<*>, -C(0)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5<*>, -(CR15R16)-C(0)-(CR17R18)-R5<*>, -(CR15R16)-C(Z)-(CR17R18)-R5<*>, -(CR15R16)-(CR17R18)-C(0)-R5<*>, -N(R8a1 )-C(0)-(CR15R16)-R5*, -N(R8a1 )-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*. -N(R8a1 )-C(0)-C(0)-R5*,
-OC(0)-(CR15R16)-R5<*> eller -0-(CR15R16)-(CR17R18)-R5<*>,
hvor
R5* er
hvor T1c<*> er hydroksy, alkyl, fluoralkyl, alkenyl, cykloalklyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoksy, fluoralkoksy, (alkoksy)alkyl, (alkoksy)alkoksy, (fluoralkoksy)alkyl, alkenyloksy, cykloalkyloksy, (cykloalkyl)alkoksy, fenoksy, cyano, halogen, -NT7T8 hvor T7 og T8 er som definert ovenfor, -SH, -ST6 hvor T6 er som definert ovenfor, -S(0)tT6 hvor t er som definert ovenfor, -C(0)tH, -C(0)tT6 eller - C(0)-NT7T8; T2c<*> er H, halogen, alkyl eller alkoksy; eller når T1c<*> er i nabostilling til T2c<*> kan de kombinere for å danne en 5 eller 6-leddet heterocylo eller heteroarylring eventuelt substituert med alkyl, fluroalkyl, =0 eller =S T3c<*> er H, halogen, alkyl, fluroalkyl, alkoksy, fluoralkoksy, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cyano, heteroaryl, -NT7T8, -SH, -ST6, -S(0)tT6, -C(0)tH, -C(0)tT6 eller-C(0)-NT7T8 eller alkyl substituert med cyano, C02H, C02T6 eller -C(0)-NT7T8;
og
R15, R16, R17, R18, R19 og R20 er uavhengig H, hydroksy, alkyl, alkenyl, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, -(CH2)n<*->NR6fR7f, -CHO, -C(0)alkyl eller -C02alkyl; eller R15 og R16 danner sammen -CH2CH2-; eller R17 og R18 danner sammen -CH2CH2-; eller R19 og R20 danner sammen -CH2CH2-; (vii) R8a4 er forskjellig fra H eller C1 -4-alkyl når betingelsene (I) til (t) er alle oppfylte: (I) per2; (m) R1 og RlaerH;
(n) R2 erC1-10-alkyl, C1-10-halogenalkyl eller C1-8-alkoksy-C1-8-alkyl.
(o) J er en binding;
(p) R3 er-N(R8a1)-C(Z1)-R5;
(q) R8a1 er H eller C1-4-alkyl;
(r) Z1 er =NR8a4;
(s) R5 er -NR6aR7a ; og
(t) R6a er H eller C1-4-alkyl.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser hvor R1 er
hvor R<7> er heteroaryl.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelser hvor J er en binding
eller alkylen;
R<1> er
eller hydroksy; R<2> er alkyl, alkenyl, benzyl, fenyl, tienyl eller benzotienyl idet hvilken som helst kan eventuelt være substituert med én eller flere grupper T<1>, T<2 >eller T<3>;
;og
R<5> er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl eller -NR6aR7a.
Det er videre beskrevet en forbindelse hvor R1 er
(a) -N(R8)-S02-NR6R7, eller -N(R8)-C(W)-NR6R7
hvor
R6 og R7 er uavhengig
(i) H, eller
(ii) alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, alkoksy, (aryl)alkyl, (cykloalkyl)alkyl, (heteroaryl)alkyl, (heterocyklo)alkyl eller (alkoksy)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl,
eller R6 og R7 kombinerer for å danne en heterocyloring eventuelt substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl,
(SH)alkyl, (0T6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; og
R8 er
(i) H; eller
(ii) alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (cykloalkyl)alky, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl,
(heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, (b) -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-S02-OH
hvor
R4er
(i) H, eller
(ii) alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, alkoksy, (aryl)alkyl, (cykloalkyl)alkyl, (heteroaryl)alkyl, (heterocyklo)alkyl eller (alkoksy)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; og
R8 og R8a er uavhengig
(i) H; eller
(ii) alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (cykloalkyl)alky, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; eller (c) eller en gruppe
R1a er H,;
R2 er fenyl, (fenyl)alkyl, napthyl, tienyl benzotienyl, alkyl eller alkenyl idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl,
(C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller
(heterocyklo)alkyl;
J er en binding, metylen eller etylen;
R3 er
(a) -R5 hvor R5 er heteroaryl, heterocyklo eller-NR6aR7a, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl;
(b) -C(Z1)-R5 eller -0-C(Z1)-R5,
hvor
R5 er aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl) eller-NR6aR7a;
og
R6a og R7a er uavhengig
(i) H; eller
(ii) alkyl, cylcoalkyl, aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl (heteroaryl)alkyl, heterocyklo eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; eller
(c) -N(R8a1)-C(Z1)-R5 eller-N(R8a1)-S02-R5
hvor
R5 er aryl, (aryl)alkyl, hetreoaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo,
(heterocyklo)alkyl, alkyl, cykloalkyl, (alkoksy)alkyl eller (cykloalkoksy)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; og
R8a1 er
(i) H; eller
(ii) alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (cykloalkyl)alky, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl,
(NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl
eller (heterocyklo)alkyl,
R5 er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt
substituert heteroayl, eventuelt substituert aryl eller -NR6aR7a;
R6, R6a, R7 og R7a er uavhengig H, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocyklo, eventuelt substituert (aryl)alkyl, eventuelt substituert (heteroaryl)alkyl, eventuelt substituert (heterocylco)alkyl, eventuelt substituert alkyl eller COR12;
eller R6 og R7 eller R6a og R7a sammen med nitrogenet som de er bundet til kombineres for å danne en eventuelt substituert mettet eller umettet 5 til 8 leddet ring.
Foreliggende oppfinnelse beskriver videre forbindeler hvor R1 er
(a) hydrogen eller hydroksy; (b) -0-C(0)-NR6R7, -N(R8)-S02-NR6R7, eller -N(R8)-C(W)-NR6R7
hvor
R6 og R7 er uavhengig
(i) H, eller
(ii) alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, alkoksy, (aryl)alkyl, (cykloalkyl)alkyl, (heteroaryl)alkyl, (heterocyklo)alkyl eller (alkoksy)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl,
eller R6 og R7 kombineres for å danne en heterocyloring eventuelt substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; og
R8 er
(i) H; eller
(ii) alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (cykloalkyl)alky, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, eller (c) en gruppe
RlaerH;
R2 er fenyl, (fenyl)alkyl, napthyl, tienyl benzotienyl, alkyl eller alkenyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl,
(C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller
(heterocyklo)alkyl;
J er en binding, metylen eller etylen;
R3 er
(a) -R5 hvor R5 er heteroaryl eller heterocyklo, idet hvilken som helst kan være eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl;
(b) -C(Z1)-R5 eller -0-C(Z1)-R5,
hvor
Z1 er =NR8a4 eller =N-CN;
R5 er aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl) eller-NR6aR7a;
og
R6a og R7a er uavhengig
(i) H; eller
(ii) alkyl, cylcoalkyl, aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl (heteroaryl)alkyl, heterocyklo eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; eller
(c) -N(R8a1)-C(Z1)-R5 eller-N(R8a1)-S02-R5
hvor
Z1 er =NR8a4 eller =N-CN;
R5 er aryl, (aryl)alkyl, hetreoaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo,
(heterocyklo)alkyl, alkyl, cykloalkyl, (alkoksy)alkyl eller (cykloalkoksy)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl, (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl, (NT7T8)alkyl. (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; og
R8a1 er
(i) H; eller
(ii) alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (cykloalkyl)alky, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT6, NT7T8, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT6)alkyl. (ST6)alkyl, (C(0)tT6)alkyl,
(NT7T8)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl
eller (heterocyklo)alkyl,
R5 er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt
substituert heteroayl, eventuelt substituert aryl eller -NR6aR7a;
R6, R6a, R7 og R7a er uavhengig H, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocyklo, eventuelt substituert (aryl)alkyl, eventuelt substituert (heteroaryl)alkyl, eventuelt substituert (heterocylco)alkyl, eventuelt substituert alkyl eller COR12;
eller R6 og R7 eller R6a og R7a sammen med nitrogenet som de er bundet til kombineres for å danne en eventuelt substituert mettet eller umettet 5 til 8 leddet ring.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter minst én forbindelse ifølge krav 1 sammen med en egnet konstituent eller bærer derav.
Det er videre beskrevet anvendelse av i det minste forbindelsen ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament for behandling av lkUr-assosierte lidelser.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse ifølge krav 7 hvor den l«ur-assosierte tilstanden er arytmi, en gastrointestinal lidelse eller en inflammatorisk eller immunologisk sykdom og hvor arytmien er en supraventrikulær arytmi. Den supraventrikulære arytmien er atriell fibrillering eller atriell flimmer. Videre er den gastrointestinale lidelsen tilbakeløp esofagitt eller en motilitetslidelse. Den
inflammatoriske sykdommen er kronisk obstruktiv lungesykdom.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av minst én forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament for behandling av diabetes, kognitive lidelser eller epilepsi.
Oppfinnelsen beskriver også forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at m er 1;
p er 1 eller 2;
R1 er
-N(R8)R14, -N(R8)C(0)R14, -S02R8c, -C02H, -C(0)R8c, -NR6R7, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heterocyklo, halogen, perfluoralkyl, cyano, nitro, hydroksy, eventuelt substituert alkoksy, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert heteroaryloksy, eventuelt substituert alkyl, eventuelt subsituted alkenyl eller eventuelt subsituted alkynyl; R1a er H, alkyl, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cykloalkenyl, (cykloalkenyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocylco)alkyl, heteroaryl eller (heteroaryl)alkyl; eller R1 og R1 a danner sammen okso; eller R1 og R1 a sammen med karbonatomet som de er bundet til kombineres for å danne en eventuelt substituert spiro-kondensert heterocyklogruppe; eller R1 og R1a kombineres sammen for å danne en gruppe
R2 er heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo,
(heterocyklo)alkyl, alkyl eller cykloalkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1, T2
eller T3;
J er en binding eller C1-4 alkylen eventuelt uavhengig substituert med én
eller flere grupper T1 a, T2a eller T3a;
R3 er
R4 er alkyl, halogenalkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocyklo, aryl eller heteroaryl idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig
substituert med én eller flere grupper T1 b, T2b eller T3b;
R4a er R4 eller OR4;
R5 er -NR6aR7a eller heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, alkyl,
cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, heterocyklo eller (heterocyklo)alkyl, idet
hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én
eller flere grupper T1c, T2c eller T3c;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8a1, R8a2, R8a3, R8a4, R8a5 og R9 er uavhengig H, alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heterocyklooksy, heteroaryloksy, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, (aryloksy)alkyl, (heterocyklooksy)alkyl, (heteroaryloksy)alkyl, (cyano)alkyl, (alkenyl)alkyl, (alkynyl)alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, -C(0)R12, -C02R12 eller -C(0)-NR12R13, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én
eller flere grupper T1d, T2d eller T3d;
eller R6 og R7 eller R6a og R7a sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kan kombineres for å danne en mettet eller umettet 4 til 8 leddet ring eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper
T1d, T2d eller T3d;
eller én av R6 eller R7, kan kombineres med én av R8 , R8a eller R9 for å
danne en mettet eller umettet 5 til 8 leddet ring eventuelt uavhengig
substituert med én eller flere grupper T1d, T2d eller T3d.
eller én av R6a eller R7a, kan kombineres med R8a1 for å danne en mettet eller umettet 5 til 8 leddet ring eventuelt uavhengig substituert med
én eller flere grupper T1d, T2d eller T3d
R8b er uavhengig H, alkyl, aryl, cyano, nitro, acyl eller -S02(alkyl);
R8c er uavhengig alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl,
cykloheteroalkyl, heteroaryl, amino eller alkoksy;
R8d er R4, COR4, C02R4, S02R4, CONR6R7 eller S02-NR6R7;
R10 R10a, R11 og R11a er uavhengig H, alkyl, aryl, (aryl)alkyl, alkoksy,
(alkoksy)alkyl, halogen, hydroksy, (hydroksy)alkyl, amino, amido, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, sulfonamido, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cyano eller okso idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert på
tilgjengelige atomer med én eller flere grupper T1e, T2e eller T3e; eller R10a kan kombineres med R11a for å danne en binding;
eller R10 kan kombineres med R9 for å danne en mettet eller umettet ring;
R12 og R13 er uavhengig H, alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy,
heterocyklooksy, heteroaryloksy, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, (aryloksy)alkyl, (heterocylooksy)alkyl, (heteroaryloksy)alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo eller (heterocyklo)alkyl idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere
grupper T1f, T2f eller T3f
eller R12 og R13 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kan kombineres for å danne en mettet eller umettet ring som kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1 f, T2f
eller T3f;
W er =NR8a2, =N-C02R8a2, =N-COR8a2, =N-CN eller =N-S02R8a2; X er
Z, Z1 og Z2 er uavhengig =0, =S, =NR8a4 eller =N-CN; R14 er uavhengig
hvor q er 1, 2 eller 3;
RY er en eventuell okso substituent bundet til et hvilket som
helst tilgjengelig ring-karbonatom;
X1 er O, S, NR8a5 eller CH2; og
X2 er NR8a5 eller CH2;
RX er én eller flere eventuelle substituenter, bundet til hvilket som helst tilgjengelig ring-karbonatom, uavhengig valgt fra T1 g, T2 g eller T3
g;
T1-1 g, T2-2 g og T3-3 g er hver uavhengig
(1) hydrogen eller T6, hvor T6 er
(i) alkyl, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cykloalkenyl, (cykloalkenyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocylco)alkyl, heteroaryl eller (heteroaryl)alkyl; (ii) en gruppe (i) som er selv substituert med én eller flere av samme eller forskjellig grupper (i);
eller
(iii) en gruppe (i) eller (ii) som er uavhengig substituert med én eller flere (fortrinnsvis 1 til 3) av de følgende gruppene (2) til (13) av definisjonen av T1-1 g, T2-2 g og T3-3 g, (2) -OH eller-OT6, (3) -SH eller -ST6, (4) -C(0)tH, -C(0)tT6 eller -0-C(0)T6, hvor t er 1 eller 2; (5) -S03H, -S(0)tT6 eller S(0)tN(T9)T6,
(6) halogen,
(7) cyano,
(8) nitro,
(9) -T4-NT7T8,
(10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8,
(11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H,
(13) okso,
T4 og T5 er hver uavhengig
(1) en enkeltbinding,
(2) -T11-S(0)t-T12-, (3) -T11-C(0)-T12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -T11-0-T12-, (6) -T11-S-T12-, (7) -T11-0-C(0)-T12-, (8) -T11-C(0)-0-T12-,
(9) -T11 -C(=NT9a)-T12-, eller
(10) -T11-C(0)-C(0)-T12-
T7, T8, T9, T9a og T10
(1) er hver uavhengig hydrogen eller en gruppe gitt i definisjonen av T6, eller (2) T7.og T8 kan sammen være alkylen eller alkenylen, som fullfører en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med atomene som de er bundet til, hvilken ring er usubstituert eller substituert med én eller flere grupper listet opp i definisjonen av T1-1 g, T2-2 g og T3-3 g, eller (3) T7 eller T8, sammen med T9, kan være alkylen eller alkenylen som fullfører en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med nitrogenatomene som de er bundet til, hvilken ring er usubstituert eller substituert med én eller flere grupper listet opp i definisjonen av T1-1 g, T2-2 g og T3-3 g, eller (4) T7 og T8 eller T9 og T10 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kan kombineres for å danne en gruppe -N=CT13T14 hvorT13 og T14 er hver uavhengig H eller en gruppe gitt i definisjonen av T6;
T11 og T12 er hver uavhengig
(1) en enkeltbinding,
(2) alkylen,
(3) alkenylen, eller
(4) alkynylen;
forutsatt at
(i) R2 er forskjellig f ra
når betingelsene (a) og (b) er begge oppfylte (a) -J-R3er og (b) R1 er H, halogen, hydroksy, cyano, nitro, aryl, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, -OC(=0)CCI3, -S02(alkyl), -S02(aryl), -S02(arylalkyl), -C02H, -C(=0)(alkyl), -C02(alkyl). -C(=0)NR6<*>R7<*>. -NR6<*>R7<*>. -OC(=0)NR6<*>R7<*>, -N3, -N(R8)C(0)NR6<*>R7<*>, -0C(=0)0R4 -0C(=0)R4 eller -N(H)S(02)R4 eller R1 og R1a kombineres for å danne okso; eller R1 og R1 a sammen med karbonatomet som de er bundet til kombineres for å danne en spiro kondensert heterocyklogruppe eller R1 og R1 a sammen kombineres for å danne en gruppe
hvor
R6<*> og R7<*> er hver uavhengig H, aryl, -C(0)aryl, -C02aryl, alkyl, -C(0)alkyl,
-C02alkyl, -S(0)ualkyl, -C(0)S(0)ualkyl, -S(0)uaryl, -C(0)S(0)uaryl eller heterocyklo; R5a er
R8a H eller alkyl; og
u erO, 1, 2 eller 3;
(ii) R2 er forskjellig fra tienyl når betingelsene (c) og (d) er begge oppfylte (c) -J-R3 er -NR6bR7b hvor R6b og R7b er uavhengig H, alkyl, cykloalkyl eller R6b og R7b kombineres for å danne en N-inneholdende cyklisk gruppe inneholdende minst én dobbeltbinding; og
(d) R1 er alkyl, cycoalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, amino eller cyano (iii) nevnte forbindelse er forskjellig fra en forbindelse med formelen
hvor
R1 c er -OC(0)NHR7c eller -OC(0)R4b;
R2a er alkyl eller fenyl;
R3a er
R4b er alkyl;
R5b er -NHR7d eller benzyl substituert med én til tre grupper uavhengig
valgt fra halogen, alkyl eller alkoksy
R7c er H, alkyl, fenyl eller benyl;
R7d er fenyl substituert med én til tre grupper uavhengig valgt fra halogen,
alkyl eller alkoksy;
RXa er hydroksy, -OC(0)NHR7c eller -OC(0)R4b;
RXb og RXc er uavhengig H eller alkyl;
n<*> er 1 til 4;
n<**> er 0 til 3;
(iv) R2 er forskjellig fra fenyl når betingelsene (e) og (f) begge er oppfylte (e) R1 er alkyl, alkoksy eller fenyl; og (f) -J-R3 er en N-aryl substituert piperazinylgruppe;
(v) R1 er forskjellig fra hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkyl eller aryl når betingelsene (g) og (h) begge er oppfylte eller R1 og R1a ikke danner =CH2 når betingelsene (g) og (h) begge er oppfylte
(g) R2 er alkyl, aryl eller arylalkyl; og
(h) -J-R3 er -NR6eR7e eller -(CHR20)-R5c
hvor
R5c er eventuelt substituert fenyl;
R6e er hydrogen, hydroksy eller alkoksy;
R7e er eventuelt substituert fenyl; og
R20 er hydrogen, hydroksy eller alkoksy;
(vi) R2 er forskjellig fra eventuelt substituert fenyl eller pyridyl når betingelsene (j)
og (k) begge er oppfylte
(j) R1a er H, hydroksy, alkyl eller (hydroksy)alkyl og R1 er H, hydroksy, -(CH2)n<*->NR6fR7f, -(CH2)n<*->C02R8e, cykloalkyl, heterocylco eller heteroaryl;
eller R1a og R1 kombineres for å danne okso, -0(CH2)m<*>0- eller =CHC02R8e
hvor
n<*> er 0 til 2;
m* er 1 eller 2;
R6f og R7f er uavhengig H, alkyl, alkenyl, (hydroksy)alkyl,
cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocylco,
(heterocyklo)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, CHO, -C(0)-alkyl, -C(0)-cykloalkyl, -C(0)-(cykloalkyl)alkyl, -C(0)-aryl, -C(0)-(aryl)alkyl, -C(0)-heterocylco, -C(0)-(heterocyklo)alkyl, -C(0)-alkyl-NR8eR8f, -C(0)-NR8eR8f, -C02-alkyl, -alkyl-C02-alkyl, -C02-cykloalkyl, -C02-(cykloalkyl)alkyl, -C02-aryl, -C02-(aryl)alkyl, -C02-heterocylco, -C02-(heterocylo)alkyl, -C02-NR8eR8f, -C02-alkyl-NR8eR8f, -NR8eCOR8f, -alkyl-NR8eCOR8f, -NR8eC02R8f, -alkyl-NR8eC02R8f, -C(0)N(R8e)(aryl), -alkyl-C(0)N(R8e)(aryl), -C(0)N(R8e)(heterocyklo), -alkyl-C(0)N(R8e)(heterocyklo); eller R6f og R7f sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kombineres for å danne en eventuelt substituert heterocykloring valgt fra R8e og R8f er uavhengig H, alkyl, cykloalkyl, (fluor)alkyl eller - CH2C02-alkyl; R8 g er H, alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, CHO, -C(0)-alkyl, -C(0)-cykloalkyl, -C(0)-(cykloalkyl)alkyl, -C(0)-aryl, -C(0)-(aryl)alkyl, -C(0)-heterocylco, -C(0)-(heterocyklo)alkyl, -C02-alkyl, -C02-cykloalkyl, -C02-(cykloalkyl)alkyl, -C02-aryl, -C02-(aryl)alkyl, -C02-hetercyklo, -C02-(heterocyklo)alkyl, -C02-NR6fR7f eller-C02-(alkyl)-NR6fR7f; (k) -J-R3 er en gruppe -C(0)-NR8a1 -(CR15R16)-R5*. -(CR15R16)-NR8a1 -C(0)-R5*, -(CR15R16)-NR8a1 -(CR17R18)-R5*, -C(0)0-(CR15R16)-R5<*>, -(CR15R16)-OC(0)-R5<*>. -(CR15R16)-0-(CR17R18)-R5<*>, -C(R15)=C(R16)-R5<*>, -(CR15R16)-C(R17)=C(R18)-R5<*>, -(CR15R16)-C(R17R18)-(CR19R20)-R5<*>, -C(0)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5<*>, -(CR15R16)-C(0)-(CR17R18)-R5<*>, -(CR15R16)-(CR17R18)-C(0)-R5<*>, -N(R8a1 )-C(0)-(CR15R16)-R5*, -N(R8a1 )-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*, -N(R8a1 )-C(0)-C(0)-R5*, -0C(0)-(CR15R16)-R5<*> eller -0-(CR15R16)-(CR17R18)-R5<*>, hvor R5* er hvor T1c<*> er hydroksy, alkyl, fluoralkyl, alkenyl, cykloalklyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoksy, fluoralkoksy, (alkoksy)alkyl, (alkoksy)alkoksy, (fluoralkoksy)alkyl, alkenyloksy, cykloalkyloksy, (cykloalkyl)alkoksy, fenoksy, cyano, halogen, -NT7T8 hvor T7 og T8 er som definert ovenfor, -SH, -ST6 hvor T6 er som definert ovenfor, -S(0)tT6 hvor t er som definert ovenfor, -C(0)tH, -C(0)tT6 eller-C(0)-NT7T8; T2c<*> er H, halogen, alkyl eller alkoksy; eller når T1c<*> er i nabostilling til T2c<*> kan de kombineres for å danne en 5 eller 6-leddet heterocylo eller heteroarylring eventuelt substituert med alkyl, fluroalkyl, =0 eller =S T3c<*> er H, halogen, alkyl, fluroalkyl, alkoksy, fluoralkoksy, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cyano, heteroaryl, -NT7T8, -SH, -ST6, -S(0)tT6, -C(0)tH, -C(0)tT6 eller -C(0)-NT7T8 eller alkyl subsituted med cyano, C02H, C02T6 eller -C(0)-NT7T8;
og
R15, R16, R17, R18, R19 og R20 er uavhengig H, hydroksy,
alkyl, alkenyl, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, -(CH2)n<*->NR6fR7f, -CHO, -C(0)alkyl eller -C02alkyl;
eller R15 og R16 danner sammen -CH2CH2-;
eller R17 og R18 danner sammen -CH2CH2-;
eller R19 og R20 danner sammen -CH2CH2-.
Det følgende er definisjoner av betegnelser anvendt i denne beskrivelse. Den innledende definisjon gitt for en gruppe eller betegnelse i det foreliggende gjelder denne gruppe eller betegnelse i hele den foreliggende beskrivelse, individuelt eller som en del av en annen gruppe, dersom ikke annet er angitt.
Betegnelsene "alk" eller "alkyl" angir rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med 1-12 karbonatomer, fortrinnsvis 1-8 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl osv. Lavere-alkyl-grupper, dvs. alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, er generelt mest foretrukket. Betegnelsen "substituert alkyl" angir alkylgrupper substituert med én eller flere grupper oppregnet i definisjonen av T<1>1g, T22gogT<3>' <3>g, fortrinnsvis valgt blant cyano, halogen, okso, hydroksy, -OT<6>, -C(0)tT<6>,
-OC(0)T<6>, -T<4->NT<7>T<8>, -T<4->N(T<9>)-T5-T<6>, -S(0)tT<6> eller -S(0)tN(T<9>)T<6.>
Betegnelsen "alkenyl" angir rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med 2-12 karbonatomer, fortrinnsvis 2-4 karbonatomer, og minst én dobbel karbon-karbon-binding (enten cis eller trans), så som etenyl. Betegnelsen "substituert alkenyl" angir alkenylgrupper substituert med én eller flere grupper oppregnet i definisjonen av T<1>1g, T2'2g og T<3>'<3g>, fortrinnsvis valgt blant cyano, halogen, okso, hydroksy, -OT<6>, -C(0)tT<6>, -OC(0)T<6>, -T<4->NT<7>T<8>, -T<4->N(T<9>)-T<5->T<6>, -S(0),T<6> eller -S(0),N(T<9>)T6.
Betegnelsen "alkynyl" angir rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med 2-12 karbonatomer, fortrinnsvis 2-4 karbonatomer, og minst én trippel karbon-karbon-binding, så som etynyl. Betegnelsen "substituert alkynyl" angir alkynylgrupper substituert med én eller flere grupper oppregnet i definisjonen av T<1>1g, T22g og T<3>"<39>, fortrinnsvis valgt blant cyano, halogen, okso, hydroksy, -OT<6>, -C(0)tT<6>, -OC(0)T<6>, -T<4>-NT<7>T8, -T<4->N(T<9>)-T5-T<6>, -S(0)tT6 eller
-S(0)tN(T<9>)T<6>.
Betegnelsen "alkylen" angir en rettkjedet bro av 1 til 4 karbonatomer sammenknyttet med enkeltbindinger (f.eks. -(CH2)X- hvor x er 1 til 5), som kan være substituert med én eller flere grupper oppregnet i definisjonen av T<1>"<1g>, T<2>'<2g >og T3 3g, fortrinnsvis valgt blant cyano, halogen, okso, hydroksy, -OT<6>, -C(0),T<6>,
-OC(0)T<6>, -T<4->NT<7>T<8>, -T<4->N(T<9>)-T5-T<6>, -S(0)tT6 eller -S(0)tN(T<9>)T<6>'
Betegnelsen "alkenylen" angir en rettkjedet bro av 2-5 karbonatomer med én eller to dobbeltbindinger som er sammenknyttet med enkeltbindinger og kan være substituert med én eller flere grupper oppregnet i definisjonen av T<1>"<1g>, T<2>'<2g >og T<3>'<3g>, fortrinnsvis valgt blant cyano, halogen, okso, hydroksy, -OT<6>, -C(0)tT<6>, -OC(0)T<6>, -T^-NT^8, -T<4->N(T<9>)-T<5->T<6>, -S(0),T6 eller -S(0)tN(T<9>)T<6.> Eksempler på alkenylengrupper er -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-,
-C(CH3)2CH=CH- og -CH(C2H5)-CH=CH-.
Betegnelsen "alkynylen" angir en rettkjedet bro av 2-5 karbonatomer som har en trippelbinding, er sammenknyttet med enkeltbindinger og kan være substituert med én eller flere grupper oppregnet i definisjonen av T<1>"1g, T2 2g og T<3>' <3>g, fortrinnsvis valgt blant cyano, halogen, okso, hydroksy, -OT<6>, -C(0)tT<6>, -OC(0)T<6>, -T<4->NT<7>T8, -T<4->N(T<9>)-T5-T<6>, -S(0)tT6 eller -S(0)tN(T<9>)T<6.> Eksempler på alkynylengrupper er - C=C-, -CH2-C=C-, -CH(CH3)-C=C- og -C=C-CH(C2H5)CH2-.
Betegnelsene "ar" eller "aryl" angir aromatiske homocykliske (dvs. hydrokarbon) mono-, bi- eller tricykliske ringholdige grupper som fortrinnsvis har 6-14 ledd så som fenyl, naftyl og bifenyl, samt slike ringer koplet til en cykloalkyl-, cykloalkenyl-, heterocyklo- eller heteroarylring. Eksempler innbefatter:
og liknende.
Betegnelsen "substituert aryl" angir arylgrupper substituert med én eller flere grupper oppregnet i definisjonen av T<1>~<1g>, T<2>'<2g>og T3'3<g>, fortrinnsvis valgt blant cyano, halogen, okso, hydroksy, -OT<8->CfOJtT<8>, -OC(0)T<6>, -T<4->NT<7>T<8>, -T<4>-N(T<9>)-T5-
T<6>, -S(0),T<6> eller -S(0)tN(T<9>)T<6>.
Betegnelsen "cykloalkyl" angir mettede og delvis umettede (inneholdende 1 eller 2 dobbeltbindinger) cykliske hydrokarbongrupper inneholdende 1-3 ringer, innbefattende monocyklisk alkyl, bicyklisk alkyl og tricyklisk alkyl, inneholdende totalt 3-20 karbonatomer som utgjør ringene, fortrinnsvis 3-7 karbonatomer, som utgjør ringen og som kan være koplet til 1 eller 2 aromatiske eller heterocykliske ringer, som innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodekyl, cyklododekyl, cykloheksenyl,
og liknende. Betegnelsen "substituert cykloalkyl" angir cykloalkylgrupper substituert med én eller flere grupper oppregnet i definisjonen av T<1>'<1g>, T2"2gog T<3>"<3g>, fortrinnsvis valgt blant cyano, halogen, okso, hydroksy, -OT<6>, -C(0),T<6>, -OC(0)T<6>, -r-NT7^, -T<4>-N(T<9>)-T<5->T<6>, -S(0)tT<6> eller -S(0)»N(T<9>)T<6. >Betegnelsen "halogen" angir fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsene "heterocyklus", "heterocyklisk", "heterocyklisk gruppe" eller "heterocyklo" angir fullstendig mettede eller delvis eller umettede cykliske grupper (foreksempel 3-13-leddede monocykliske, 7-17-leddede bicykliske eller 10-20 leddede tricykliske ringsystemer, fortrinnsvis inneholdende totalt 3-10 ringatomer) som har minst ett heteroatom in minst én karbonatomholdig ring. Hver ring i den heterocykliske gruppe inneholdende et heteroatom kan ha 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt blant nitrogenatomer, oksygenatomer og/eller svovelatomer, hvor nitrogen- og svovel-heteroatomene eventuelt kan være oksiderte og nitrogen-heteroatomene eventuelt kan være substituerte eller kvaterniserte. Den heterocykliske gruppe kan være knyttet til hvilket som helst heteroatom eller karbonatom i ringen eller ringsystemet. Ringene i heterocykliske multiring-forbindelser kan være enten kondenserte, brosammenknyttede og/eller sammenknyttet via én eller flere spiro-enheter. Eksempler på heterocykliske grupper innbefatter
Betegnelsene "substituert heterocyklus", "substituert heterocyklisk", "substituert heterocyklisk gruppe" og "substituert heterocyklo" angir heterocyklus, heterocykliske og heterocyklo-grupper substituert med én eller flere grupper oppregnet i definisjonen av T<1>'<1g>, T22gog T<3>"<3g>, fortrinnsvis valgt blant cyano, halogen, okso, hydroksy, -OT6 -C(0),T<6>, -OC(0)T<6>, -T-NT<7>T8, -T<4->N(T<9>)-T<5>-T<6>,
-S(0)tT<6> eller -S(0)tN(T<9>)T<6>.
Betegnelsen "heteroaryl" anvendt i det foreliggende, alene eller som en del av en annen gruppe, angir 5- 6- eller 7-leddede aromatiske ringer inneholdende 1-4 nitrogenatomer og/eller 1 eller 2 oksygen- eller svovelatomer, under forutsetning av at ringen inneholder minst 1 karbonatom og ikke mer enn 4 heteroatomer. Heteroarylringen er tilknyttet via et tilgjengelig karbon- eller nitrogenatom. I definisjonen av heteroaryl inngår også slike ringer koplet til en cykloalkyl-, aryl-, cykloheteroalkyl- eller annen heteroarylring. Ett, to eller tre tilgjengelige karbon-eller nitrogenatomer i heteroarylringen kan være eventuelt substituert med substituenter oppført i beskrivelsen av Ti, T2 og T3. Et tilgjengelig nitrogen- eller svovelatom i heteroarylringen kan også være oksidert. Eksempler på heteroarylringer innbefatter
I hele beskrivelsen kan grupper og substituenter for disse velges slik at det tilveiebringes stabile deler og forbindelser.
Forbindelsene med formel I danner salter som også er innenfor rammen for denne oppfinnelse. Henvisning til en forbindelse med formelen I i det foreliggende skal underforstått innbefatte henvisning til salter derav, dersom ikke annet er angitt. Betegnelsen "salt(er)" anvendt i det foreliggende angir sure og/eller basiske salter dannet med uorganiske og/eller organiske syrer og baser. Når dessuten en forbindelse med formel I inneholder både en basisk del og en sur del, kan det dannes zwitterioner ("indre salter"), og disse inngår i betegnelsen "salt(er)" anvendt i det foreliggende. Farmasøytisk akseptable (dvs. ikke-toksiske, fysiologisk akseptable) salter er foretrukket, skjønt andre salter også er anvendelige, f.eks. ved isolerings- eller rensetrinn som kan anvendes under fremstillingen. Salter av forbindelsene med formelen I kan for eksempel dannes ved omsetting av en forbindelse I med en mengde syre eller base, så som en ekvivalent mengde, i et medium så som ett hvor saltet utfelles, eller i et vandig medium fulgt av lyofilisering.
Forbindelsene med formel I som inneholder en basisk del, kan danne salter med forskjellige organiske og uorganiske syrer. Eksempler på syreaddisjonssalter innbefatter acetater (så som slike som dannes med eddiksyre eller trihalogeneddiksyre, for eksempel trifluoreddiksyre), adipater, alginater, askorbater, aspartater, benzoater, benzensulfonater, bisulfater, borater, butyrater, citrater, kamferater, kamfersulfonater, cyklopentanpropionater, diglukonater, dodekylsulfater, etansulfonater, fumarater, glukoheptanoater, glycerofosfater, hemisulfater, heptanoater, heksanoater, hydroklorider (dannet med saltsyre), hydrobromider (dannet med hydrogenbromid), hydrojodider, 2-hydroksyetansulfonater, laktater, maleater (dannet med maleinsyre), metansulfonater (dannet med metansulfonsyre), 2-naftalensulfonater, nikotinater, nitrater, oksalater, pektinater, persulfater, 3-fenylpropionater, fosfater, pikrater, pivalater, propionater, salicylater, suksinater, sulfater (så som slike som dannes med svovelsyre), sulfonater (så som dem som er nevnt i det foreliggende), tartrater, tiocyanater, toluensulfonater så som tosylater, undekanoater og liknende.
Forbindelsene med formel I som inneholder en sur del, kan danne salter med forskjellige organiske og uorganiske baser. Eksempler på basiske salter innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter så som natrium-, litium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter så som kalsium- og magnesiumsalter, salter med organiske baser (for eksempel organiske aminer) så som benzatiner, dicykloheksylaminer, hydrabaminer (dannet med N,N-bis(dehydroabietyl)-etylendiamin), N-metyl-D-glukaminer, N-metyl-D-glukamider, t-butylaminer og salter med aminosyrer så som arginin, lysin og liknende.
Basiske nitrogenholdige grupper kan være kvaternisert med midler så som lavere-alkyl-halogenider (f.eks. metyl-, etyl-, propyl- og butylklorider, -bromider og -jodider), dialkylsulfater (f.eks. dimetyl-, dietyl-, dibutyl- og diamylsulfater), langkjedede halogenider (f.eks. dekyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, -bromider og -jodider), aralkylhalogenider (f.eks. benzyl- og fenetylbromider), og andre.
Prodroger og solvater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også påtenkt i det foreliggende. Betegnelsen "prodroge" anvendt i det foreliggende angir en forbindelse som ved administrering til et individ gjennomgår kjemisk omdannelse ved metabolske eller kjemiske prosesser under dannelse av en forbindelse med formelen I eller et salt og/eller solvat derav. Solvater av forbindelsene med formel I er fortrinnsvis hydrater.
I den utstrekning hvor forbindelser med formel I og salter derav kan finnes i sin tautomere form er alle slike tautomere former påtenkt i det foreliggende som en del av foreliggende oppfinnelse.
Alle stereoisomerer av de foreliggende forbindelser, så som slike som kan finnes på grunn av asymmetriske karbonatomer på de forskjellige R- og Z-substituenter, innbefattende enantiomere former (som kan finnes selv i fravær av asymmetriske karbonatomer) og diastereomere former, er påtenkt innenfor rammen for denne oppfinnelse. Individuelle stereoisomerer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan for eksempel være hovedsakelig fri for andre isomerer, eller de kan være blandet, for eksempel som racemater eller med alle andre, eller andre valgte, stereoisomerer. De kirale sentre ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha S-eller R-konfigurasjon som definert ved IUPAC 1974-anbefalinger.
Betegnelsene "innbefattende", "så som", "for eksempel" og liknende er ment å angi eksempler på utførelsesformer.
Reaksjonsskjemaer
Forbindelser med formelen I kan fremstilles under anvendelse av sekvensen av trinn skissert nedenfor. Spesifikt kan forbindelser med formelen I hvor Rt er -0-CO-NR<6>R<7>, R2 er aryl, substituert aryl eller heteroaryl og -J-R3 er -CH2-NH-CO-R<5>, fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 1.
Reaksionsskiema 1
Bis-Michael-addisjon til acetonitril 2 og påfølgende Dieckmann-kondensasjon gir mellomproduktet cykloheksyl-p-ketoester 4. Krapcho-dekarboksylering til ketonet fulgt av ketonbeskyttelse og reduksjon av nitrilet 6 gir det primære amin 7. Aminet blir deretter acylert, beskyttende grupper fjernet og det resulterende keton 9 redusert. Cis- og trans-alkoholene kan separeres og gå videre til endelige produktestere og -karbamater.
Forbindelser med formelen I hvor R<1> er -NR<8->C(NCN)-NR<6>R<7>, R2 er aryl, substituert aryl eller heteroaryl og -J-R<3> er -CH2-NH-CO-R<5>, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 2.
Beskyttelse av ketondelen av kommersielt tilgjengelig forbindelse 1, fulgt av reduksjon av nitril med LAH gir aminet 3. Aminet acyleres og beskyttende grupper fjernes fra ketaldelen under tilveiebringelse av ketonet 4. Reduktiv aminering gir aminet 5. Forbindelser med formel 6 kan fremstilles ved fortrengning av fenoksygruppe fra difenyl-cyanourea. Oppvarming 6 og et amin ved 60-75°C i alkoholiske løsningsmidler gir forbindelsen 7.
Alternativt kan forbindelser med formelen I hvor R<1> er -NR<8->C(NCN)-NR<6>R<7>, R2 er aryl, substituert aryl eller heteroaryl og -J-R<3> er -CH2-NH-CO-R<5> fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 3.
Forbindelse 1 anvendt ved denne fremstilling fremstilles lett ut fra kommersielt tilgjengelige reagenser ved hjelp av metodene som er velkjente for fagfolk på området. Sammensetting av substituerte cykloheksylcyanoguanidiner så som forbindelse 3 kan utføres under anvendelse av metodikk beskrevet i reaksjonsskjema 2. Hydrolyse av den beskyttende TFA-gruppe og acylering av aminet 4 kan gi forbindelsene med formel 5.
Forbindelser med formelen I hvor R<1> er -NH-S02-NR<6>R<7>, R2 er aryl, substituert aryl eller heteroaryl og -J-R3 er -CH2-NH-CO-R<5>, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 4.
Aminet 1 kan omdannes til det tilsvarende sulfonyloksazolidin på en måte beskrevet i litteraturen (G. Dewynter et al. Tetrahedron, 1996, 52,14217 -14224). Forbindelser med formel 3 kan fremstilles ved fortrengningsreaksjon av oksazolidin 2 med aminer ved en temperatur på 65 - 75°C i alkoholiske løsningsmidler så som etanol og isopropanol.
Forbindelser med formelen I hvor R<1> er NH-C(=NC02R<8>)-NR6R7, R<2> er aryl, substituert aryl eller heteroaryl og -J-R3 er -CH2-NH-CO-R<5>, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 5.
Behandling av aminet 1 med isotiocyanoformiat kan gi tioureaforbindelsen 2, som vil gi forbindelsene med formel 3 ved kopling med aminet i nærvær av EDCI.
Forbindelser med formelen I hvor R<1> er en heterocyklisk hydantoin-forbindelse, R<2> er aryl, substituert aryl eller heteroaryl og -J-R3 er -CH2-NH-CO-R<5>, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 6.
Isocyanatet 2 kan fås ved behandling av amin 1 med fosgen. Behandling av isocyanatet 2 med substituert aminoester ved 65-75°C i alkoholiske løsnings-midler så som etanol eller isopropanol kan gi forbindelsene med formel 3.
Alternativt kan forbindelser med formel 3 fås ved behandling av amin 1 med substituert isocyanoacetat i passende løsningsmidler så som diklormetan eller THF, fulgt av ringslutning under sure betingelser i henhold til reaksjonsskjema 7.
Forbindelser med formelen I hvor R<1> er en heterocyklisk imidazolidin-2-on-forbindelse, R<2> er aryl, substituert aryl eller heteroaryl og -J-R3 er -CH2-NH-CO-R<5>, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 8.
Reduktiv aminering av keton 1 med det substituerte etylendiamin 2 kan gi cykloheksylamin 3. Aminet 3 kan omdannes til de tilsvarende cykliske ureaforbindelser med formel 5 ved behandling med karbonyldiimidazol 4 i et løsningsmiddel så som THF eller diklormetan.
Forbindelser med formelen I hvor R<1> er en imidazolidin-2-ylidin-cyanamid-heterocyklus, R<2> er aryl, substituert aryl eller heteroaryl og -J-R3 er
-CH2-NH-CO-R<5>, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 9.
Det samme mellomprodukt 1 fra reaksjonsskjema 7 kan danne forbindelsene med formel 3 ved at det behandles med difenyl-cyanokarbonidat 2 ved en temperatur på 65 - 75°C i alkoholiske løsningsmidler så som etanol eller isopropanol.
Forbindelser med formel I hvor -J-R<3> er -CH2-NH-R6 hvor R<6> er aryl eller heteroaryl, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 10.
Mellomproduktet 1 kan reagere med en substituert aryl- eller heteroaryl-forbindelse hvor X er Cl, Br, I, OTf eller en liknende utgående gruppe, i nærvær av en palladiumkatalysator så som Pd2(dba)3 under dannelse av forbindelse 2.
Forbindelser med formel I hvor -J-R<3> er -CONR<6>R<7>, kan fremstilles ved anvendelse av reaksjonsskjema 11.
Karboksylsyren I kan fås til å reagere med amin HNR<6>R<7> under anvendelse av forskjellige standard-koplingsmetoder kjent i litteraturen, under dannelser av amidforbindelser med formel 2. Aktivering av karboksylsyren ved omdannelse til karboksylsyre-kloridet eller karboksylsyrefluoridet i et løsningsmiddel så som metylenklorid eller acetonitril fulgt av omsetting med et amin i nærvær av en base så som trietyiamin eller pyridin er en spesielt anvendelig koplingsmetode.
Forbindelser med formelen I hvor R<1> er -0-CO-NR<6>R<7> og -J-R<3> er en heterocyklisk forbindelse, for eksempel oksadiazol, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 12.
Nitril 1 kan fås til å reagere med hydoksylamin i et organisk løsningsmiddel så som n-propanol under dannelse av karboksamidin 2. Karboksamidin 2 kan acyleres med forskjellige karboksylsyrer, karboksylsyreklorider eller karboksylsyrefluorider under anvendelse av standard-koplingsmetoder, og de resulterende mellomprodukter kan fås til å gjennomgå syklisering ved oppvarming under dannelse av 1,2,4-oksadiazol 3. Fjerning av beskyttende grupper fra ketalgruppen i 1,2,4-oksadiazolet 3 fulgt av reduksjon av ketonet under anvendelse av et reduksjonsmiddel så som natriumborhydrid i et organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran gir hydroksyforbindelse 4. Hydroksyforbindelsen 4 kan omdannes til karbamatet 5 ved at hydroksyderivatet først omsettes med 4-nitrofenylklorformiat under oppnåelse av karbonat-mellomproduktet som så omsettes med et amin under dannelse av karbamatet.
Forbindelser med formelen I hvor R<1> er -0-CO-NR<6>R<7>og -J-R<3> er en heterocyklisk del, for eksempel tetrazol, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 13.
Nitril 1 kan fås til å reagere med natriumazid i et organisk løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid ved forhøyede temperaturer under dannelse av tetrazolet 2. Tetrazolet 2 kan alkyleres ved behandling med et alkylhalogenid i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et organisk løsningsmiddel så som acetonitril. Fjerning av beskyttende grupper fra ketalgruppen i det alkylerte tetrazol 3 fulgt av reduksjon av ketonet under anvendelse av et reduksjonsmiddel så som natriumborhydrid i et organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran gir hydroksyforbindelsen 4. Hydroksyforbindelsen 4 kan omdannes til karbamatet 5 ved at hydroksyderivatet først omsettes med 4-nitrofenylklorformiat under oppnåelse av karbonat-mellomproduktet som så omsettes med et amin under dannelse av karbamatet.
Forbindelser med formelen I hvor -J-R3 er en heterocyklus, for eksempel 3H-kinazolin-4-on, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 14. Karboksylsyren 1 kan reagere med en antranilinsyre under anvendelse av forskjellige standard-koplingsmetoder kjent i litteraturen, under dannelse av amidforbindelse 2. Syklisering av forbindelse 2 under basiske betingelser i et organisk løsningsmiddel så som etanol ved forhøyede temperaturer vil gi forbindelser med formel 3.
Forbindelser med formelen I hvor -J-R<3> er en heterocyklusk del, for eksempel benzoksazol, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 15.
Karboksylsyren 1 kan fås til å reagere med et 2-aminofenolderivat under anvendelse av forskjellige standard-koplingsmetoder kjent i litteraturen, under dannelse av amidforbindelse 2. Syklisering of forbindelse 2 under sure betingelser i et organisk løsningsmiddel så som p-xylen ved forhøyede temperaturer vil gi forbindelser med formel 3.
Forbindelser med formel I hvor -J-R<3> er en heterocyklus, for eksempel benzimidazol, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 16.
Karboksylsyren 1 kan fås til å reagere med et o-fenylendiamin-derivat under anvendelse av forskjellige standard-koplingsmetoder kjent i litteraturen, under dannelse av amidforbindelse 2. Syklisering av forbindelse 2 under sure betingelser i et løsningsmiddel så som eddiksyre ved forhøyede temperaturer vil gi forbindelser med formel 3.
Forbindelser med formelen I hvor -J-R3 er -CO-NR6aR7a og R<1> er -O-CO-NR<6>R<7>, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 17.
Nitrilet 1 kan omdannes til karboksylsyren 2 ved behandling med en base så som natriumhydroksid i et løsningsmiddel så som etylenglykol ved forhøyede temperaturer. Karboksylsyren 2 kan fås til å reagere med et amin HNR<6a>R<7a> under anvendelse av forskjellige standard-koplingsmetoder kjent i litteraturen, under dannelse av amidforbindelser 3. Fjerning av beskyttende grupper fra ketalgruppen i amidet 3, fulgt av reduksjon av ketonet under anvendelse av et reduksjonsmiddel så som natriumborhydrid i et organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, gir hydroksyforbindelsen 4. Hydroksyforbindelsen 4 kan omdannes til karbamatet med formel 5 ved at hydroksyderivatet 4 først omsettes med 4-nitrofenylklorformiat under oppnåelse av karbonat-mellomproduktet, som så omsettes med HNR<6>R<7 >under dannelse av karbamatet.
Forbindelser med formelen I hvor -J-R<3> er -CO-NR6aR7a og R<1> er -NR<8>-CO-R<4>, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 18.
Karboksylsyren 1 kan fås til å reagere med et amin HNR6aR<7a> under anvendelse av forskjellige standard-koplingsmetoder kjent i litteraturen, under dannelse av amidforbindelser 2. Fjerning av beskyttende grupper fra ketalgruppen i amidet 2, fulgt av reduktiv aminering av ketonet ved at ketonet først behandles med amin H2NR<8> under dannelse av imin-mellomproduktet, fulgt av reduksjon av iminet med et reduksjonsmiddel så som natriumcyanoborhydrid i et organisk løsningsmiddel så som metanol, gir aminoforbindelsen 3. Aminoforbindelsen 3 kan fås til å reagere med en karboksylsyre R<4>C02H under anvendelse av forskjellige standard-koplingsmetoder under dannelse av forbindelse 4.
Forbindelser med formelen I hvor -J-R3 er -CONR6aR7a og R<1> er -NR<8->C(NCN)-NR<6>R<7>, kan fremstilles under anvendelse av reaksjonsskjema 19.
Amin 1 kan reagere med difenylcyanokarbonimidat i et løsningsmiddel så som acetonitril ved forhøyet temperatur under dannelse av et mellomprodukt 2 som kan reagere videre med amin HNR<6>R<7> under dannelse av forbindelse 3.
Forbindelser med formel I hvor -J-R3 er en (amino)metylgruppe, kan fremstilles under anvendelse av metodikk så som den beskrevet i eksempel 323 eller de følgende reaksjonsskjemaer 20 og 21.
Ytterligere forbindelser innenfor rammen for foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ut fra forbindelsene oppnådd ved de ovenfor beskrevne metoder via omdannelse av substituentgruppene til annen funksjonalitet ved de vanlige metoder for kjemisk syntese, som illustrert i følgende eksempler.
Forbindelser med formel I som inneholder kirale sentre, kan oppnås i ikke-racemisk form ved ikke-racemisk syntese eller oppløsing ved metoder som er velkjente for fagfolk på området. Forbindelser som er ikke-racemiske, er angitt som "kirale" i eksemplene.
I eksemplene beskrevet nedenfor kan det være nødvendig å beskytte reaktiv funksjonalitet så som hydroksy-, amino-, tio- eller karboksygrupper, hvor disse er ønsket i sluttproduktet, for å unngå at de på uønsket måte deltar i reaksjoner. Innføring og fjerning av beskyttende grupper er velkjent for fagfolk på området; se for eksempel (T.W. Green i "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991).
Anvendelighet
Forbindelser innenfor rammen for foreliggende oppfinnelse inhiberer Kv1-subfamilien av spenningsstyrte K<+->kanaler, og kan være anvendelige ved behandling og/eller forebygging av forskjellige forstyrrelser som angitt ovenfor. Som inhibitorer for Kvl-subfamilien av spenningsstyrte K<+->kanaler kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse være anvendelige til behandling av forskjellige forstyrrelser innbefattende resistens ved transplantasjon av organer eller vev, transplantat-mot-vert-sykdommer frembrakt ved benmarg-transplantasjon, reumatoid artritt, systemic lupus erythematosus, Hashimotos tyreoiditt, multippel sklerose, myasthenia gravis, type l-diabetes-uveitt, juvenil eller ny diabetes mellitus, posterior uveitt, allergisk encefalomyelitt, glomerulonefritt, infeksiøse sykdommer forårsaket av patogene mikroorganismer, inflammatoriske og hyperproliferative hudsykdommer, psoriasis, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt, eksematøse dermatitter, seboréisk dermatitt, lichen planus, pemfigus, bulløs pemfigus, epidermolysis bullosa, urticaria, angioødemer, vaskulitter, erytemer, kutane eosinofilier, Lupus erythematosus, akne, alopecia areata, keratokonjunktivitt, vernal konjunktivitt, uveitt knyttet til Behcets sykdom, keratitt, herpetisk keratitt, konisk cornea, dystrophia epithelialis corneae, cornealt leukom, okulær pemfigus, Moorens ulcus, skie ritt, Graves' oftalmopati, Vogt-Koyanagi-Harada-syndrom, sarkoidose, pollenallergier, reversibel obstruktiv luftveissykdom, bronkial astma, allergisk astma, intrinsisk astma, ekstrinsisk astma, støvastma, kronisk eller inveterert astma, sen astma og luftveis-hyper-responsivitet, bronkitt, gastriske ulcera, vaskulær ødeleggelse forårsaket av iskemiske sykdommer og trombose, iskemiske tarmsykdommer, inflammatoriske tarmsykdommer, nekrotiserende enterocolitt, intestinale lesjoner forbundet med termiske forbrenninger og leukotrien B4-medierte sykdommer, Coeliaz-sykdommer, proctitt, eosinofil gastroenteritt, mastocytose, Crohns sykdom, ulcerøs colitt, migréne, rhinitt, eksem, interstitiell nefritt, Goodpastures syndrom, hemolytisk uremisk syndrom, diabetisk nefropati, multippel myositt, Guillain-Barre-syndrom, Menieres sykdom, polyneuritt, multippel neuritt, mononeuritt, radiculopati, hypertyreoidisme, Basedows sykdom, ren rødcelleaplasi, aplastisk anemi, hypoplastisk anemi, idiopatisk trombocytopenisk purpura, autoimmun hemolytisk anemi, agranulocytose, perniciøs anemi, megaloblastisk anemi, anerytroplasi, osteoporose, sarcoidose, fibroid lunge, idopatisk interstitiell pneumoni, dermatomyositt, leukoderma vulgaris, ichthyosis vulgaris, fotoallergisk sensitivitet, kutan T cell-lymfom, arteriosklerose, aterosklerose, aortitt-syndrom, polyarteritis nodosa, myokardose, skleroderm, Wegeners granulom, Sjogrens syndrom, adiposis, eosinofil fascitt, lesjoner i tannkjøttet, periodontium, alveolært ben, substantia osses dentis, glomerulonefritt, mannlig alopesi eller senil alopesi ved forebygging av epilasjon eller tilveiebringelse av hårvekst og/eller befordring av hårdannelse og hårvekst, muskulær dystrofi; Pyoderma og Sezarys syndrom, Addisons sykdom, iskemi-reperfusjonsskade av organer som finner sted ved konserverinng, transplantasjon eller iskemisk sykdom, endotoksin-sjokk, pseudomembranøs colitt, colitt forårsaket av medikament eller bestråling, iskemisk akutt nyre-insuffisiens, kronisk nyre-insuffisiens, toksinose forårsaket av lunge-oksygen eller medikamenter, lungecancer, lunge-emfysem, katarakt, siderose, retinitt, pigentosa, senil makuladegenerasjon, vitreal arrdannelse, hornhinne-alkalibrannsår, dermatitis erythema multiforme, lineær IgA bulløs dermatitt og sementdermatitt, gingivitt, periodontitt, sepsis, pankreatitt, sykdommer forårsaket av miljøforurensning, aldring, karsinogenier, metastase av karsinom og hypobaropati, sykdom forårsaket av histamin- eller leukotrien-C4-frigjøring, Behcets sykdom, autoimmun hepatitt, primær gallecirrhose, skleroserende kolangitt, partiell lever-reseksjon, akutt levernekrose, nekrose forårsaket av toksin, virushepatitt, sjokk eller anoksi, B-virus-hepatitt, ikke A/ikke B-hepatitt, cirrhose, alkoholisk cirrhose, leversvikt, fulminant leversvikt, sent inntredende leversvikt, "akutt-på-kronisk" leversvikt, forsterking av kjemoterapeutisk effekt, cytomegalovirus-infeksjon, HCMV-infeksjon, AIDS, cancer, senil demens, traume og kronisk bakterieinfeksjon.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antiarytmiske midler som er anvendelige ved forebygging og behandling (innbefattende delvis lindring eller helbredelse) av arytmier. Inhibitorer for Kv1.5-forbindelser innenfor rammen for foreliggende oppfinnelse er spesielt anvendelige ved selektiv forebygging og behandling av supraventrikulære arytmier så som atrieflimmer og atrieflutter. Med "selektiv forebygging og behandling av supraventrikulære arytmier" menes forebygging eller behandling av supraventrikulære arytmier hvor forholdet mellom forlengelsen av den effektive atrie-refraktærperiode og forlengelsen av den effektive ventrikulære refraktærperiode er større enn 1:1. Dette forhold er fortrinnsvis større enn 4:1, mer foretrukket større enn 10:1 og mest foretrukket slik at forlengelse av den effektive atrie-refraktær-responsperiode oppnås uten signifikant påvisbar forlengelse av den effektive ventrikulære refraktærperiode.
Dessuten blokkerer forbindelsene innenfor rammen for foreliggende oppfinnelse l«ur og kan således være anvendelige ved forebygging og behandling av alle lKur-tilknyttede tilstander. En "iKur-tilknyttet tilstand" er en forstyrrelse som kan forebygges, delvis lindres eller helbredes ved administrering av en lKur-blokker. Det er kjent at Kv1.5-genet uttrykkes i magevev, intestinal/kolon-vev, lungearterien og pankreatiske betaceller. Således kan administrering av en lKur-blokker tilveiebringe nyttig behandling for forstyrrelser så som: refluksøsofagitt, funksjonell dyspepsi, forstoppelse, astma og diabetes. Dessuten er det kjent at Kv1.5 uttrykkes i fremre hypofyse. Således kan administrering av en kur-blokker stimulere utskillelsen av veksthormon. lKurinhibitorer kan dessuten være anvendelige ved cellepoliferative forstyrrelser så som leukemi, samt autoimmune sykdommer så som reumatoid artritt og transplantatforkastelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig anvendes for forebygging eller behandling av én eller flere av de forannevnte forstyrrelser, omfattende det trinn at det til et individ som trenger det, administreres en effektiv mengde av minst én forbindelse med formelen I. Andre terapeutiske midler så som slike som er beskrevet nedenfor, kan anvendes med forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved de foreliggende fremgangsmåter. Et slikt annet terapeutisk middel (midler) kan administreres før, samtidig med eller etter administrering av forbindelsen(e) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde andre terapeutiske midler som beskrevet nedenfor, og kan for eksempel utformes ved anvendelse av vanlige faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler samt farmasøytiske additiver av en type som passer til den ønskede administrerings-måte (for eksempel tilsetningsstoffer, bindemidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, smaksstoffer osv.) i henhold til teknikkene så som slike som er velkjente på området farmasøytisk utforming.
Forbindelsene med formel I kan administreres på hvilken som helst egnet måte, for eksempel oralt, så som i form av tabletter, kapsler, granuler eller pulver; sublingvalt; bukkalt; parenteralt, så som ved subkutane, intravenøse, intramuskulære eller intrasternale injeksjons- eller infusjonsteknikker (f.eks. som sterile injiserbare vandige eller ikke-vandige oppløsninger eller suspensjoner); nasalt så som ved inhalasjonsspray; topisk, så som i form av en krem eller salve; eller rektalt så som i form av stikkpiller; i doseringsenhetsutformninger inneholdende ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler. Foreliggende forbindelser kan for eksempel administreres i en form egnet for umiddelbar frigjøring eller forlenget frigjøring. Umiddelbar frigjøring eller forlenget frigjøring kan oppnås ved anvendelse av egnede farmasøytiske preparater omfattende foreliggende forbindelser, eller, spesielt når det gjelder forlenget frigjøring, ved anvendelse av innretninger så som subkutane implantater eller osmotiske pumper. I det tilfelle hvor forbindelsene med formel I administreres for forebygging eller behandling av arytmier, kan forbindelsene administreres for oppnåelse av kjemisk omdannelse til normal sinusrytme, eller de kan eventuelt anvendes sammen med elektrisk kardiokonversjon.
Eksempler på preparater for oral administrering innbefatter suspensjoner som for eksempel kan inneholde mikrokrystallinsk cellulose for å gi volum, alginsyre eller natriumalginat som suspenderingsmiddel, metylcellulose som viskositetsøkende middel og søtningsstoffer eller smaksstoffer så som slike som er kjent på området; og tabletter med umiddelbar frigjøring som for eksempel kan inneholde mikrokrystallinsk cellulose, dikalsiumfosfat, stivelse, magnesiumstearat og/eller laktose og/eller andre tilsetningsstoffer, bindemidler, fyllstoffer, oppløsingsmidler, fortynningsmidler og smøremidler så som dem som er kjent på området. Forbindelsene med formel I kan også avgis via munnhulen ved sublingval og/eller bukkal administrering. Formede tabletter, komprimerte tabletter eller frysetørkede tabletter er eksempler på former som kan anvendes. Eksempler på preparater innbefatter slike som utformer foreliggende forbindelse(r) med hurtigoppløsende fortynningsmidler så som mannitol, laktose, sakkarose og/eller cyklodekstriner. I slike preparater kan det også inngå tilsetningsstoffer med høy molekylvekt, så som cellulosetyper (avicel) eller polyetylenglykoler (PEG). Slike utformninger kan også innbefatte et tilsetningsstoff for å hjelpe på mukosal adhesjon så som hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), natriumkarboksymetylcellulose (SCMC), maleinsyreanhydrid-kopolymer (f.eks. Gantrez) og midler for regulering av frigjøring så som polyakryl-kopolymer (f.eks. Carbopol 934). Smøremidler, glidemidler, smaksstoffer, fargestoffer og stabilisatorer kan også tilsettes for å gjøre fremstillingen og anvendelsen lettere.
Eksempler på preparater for nese-aerosol- eller inhalasjons-administrering innbefatter oppløsninger i saltoppløsning som for eksempel kan inneholde benzylalkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorpsjonsbefordrende midler for å øke biotilgjengeligheten, og/eller andre solubiliserings- eller dispergeringsmidler så som slike som er kjent på området.
Eksempler på preparater for parenteral administrering innbefatter injiserbare oppløsninger eller suspensjoner som for eksempel kan inneholde egnede ikke-toksiske, parenteralt akseptable fortynningsmidler eller løsningsmidler, så som mannitol, 1,3-butandiol, vann, Ringers oppløsning, en isotonisk natriumkloridoppløsning eller andre egnede dispergerings- eller fukte- og suspenderingsmidler, innbefattende syntetiske mono- eller diglycerider, og fettsyrer, innbefattende oljesyre.
Eksempler på preparater for rektal administrering innbefatter stikkpiller som for eksempel kan inneholde et egnet ikke-irriterende tilsetningsstoff, så som kakaosmør, syntetiske glyceridestere eller polyetylenglykoler, som er faste ved vanlige temperaturer, men som blir flytende og/eller oppløses i rektumhulen under frigjøring av medikamentet.
Eksempler på preparater for topisk administrering innbefatter en topisk bærer så som Plastibase (mineralolje geldannet med polyetylen).
Den effektive mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes av en vanlig fagperson på området, og innbefatter for eksempel doseringsmengder for et voksent menneske på fra ca. 0,001 til 100 mg/kg kroppsvekt av aktiv forbindelse pr. dag, som kan administreres i en enkelt dose eller i form av individuelle delte doser, så som fra 1 til 4 ganger pr. dag. Man vil forstå at det spesifikke dosenivå og hyppigheten av dosering for et bestemt individ kan varieres og vil avhenge av forskjellige faktorer innbefattende aktiviteten av den spesifikke forbindelse som anvendes, denne forbindelses metabolske stabilitet og virkningslengde, individets art, alder, kroppsvekt, generelle helsetilstand, kjønn og diett, administreringsmåten og -tiden, utskillelseshastigheten, medikament-kombinasjonen og graden av den spesielle tilstand. Foretrukne individer for behandling innbefatter dyr, mest foretrukket pattedyrarter så som mennesker, og husdyr så som hunder, katter og liknende, som er utsatt for forannevnte forstyrrelser.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes alene eller i kombinasjon med hverandre og/eller andre egnede terapeutiske midler som er anvendelige ved behandlingen av de forannevnte forstyrrelser eller andre forstyrrelser, innbefattende: andre antiarytmiske midler så som midler i klasse I (f.eks. propafenon), midler i klasse II (f.eks. carvadiol og propranolol), midler i klasse III (f.eks. sotalol, dofetilid, amiodaron, azimilid og ibutilid), midler i klasse IV (f.eks. diltiazem og verapamil), 5HT-antagonister (f.eks. sulamserod, serralin og tropsetron) og dronedaron; kalsiumkanalblokkere (både L-type og T-type) så som diltiazem, verapamil, nifedipin, amilodipin og mybefradil; Cyklooksygenase-inibitorer (dvs. COX-1- og/eller COX-2-inhibitorer) så som aspirin, indometacin, ibuprofen, piroxicam, naproxen, celebrex, vioxx og NSAID'er; anti-blodplate-midler såsom G Pl I b/l I la-blokkere (f.eks. abciximab, eptifibatid og tirofiban), P2Yi2-antagonister (f.eks. clopidogrel, ticlopidin og CS-747), tromboxanreseptor-antagonister (f.eks. ifetroban), aspirin, og PDE-lll-inhibitorer (f.eks. dipyridamol) med eller uten aspirin; diruetika så som klortiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid, metylklortiazid, triklormetiazid, polytiazid, benztiazid, etacrynsyre tricrynafen, klortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid og spironolakton; anti-hypertensive midler så som alfa-adrenergiske blokkere, beta-adrenergiske blokkere, kalsiumkanalblokkere, diuretika, renin-inhibitorer, ACE-inhibitorer, (f.eks. captropril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), A II-antagonister (f.eks. losartan, irbesartan, valsartan), ET-antagonister (f.eks. sitaxsentan, atrsentan og forbindelser beskrevet i US-patenter nr. 5 612 359 og 6 043 265), dobbelt-ET/AII-antagonist (f.eks. forbindelser beskrevet i WO 00/01389), nøytral endopeptidase (NEP)-inhibitorer, vasopepsidaseinhibitorer (dobbelt-NEP-ACE-inhibitorer) (f.eks. omapatrilat og gemopatrilat), nitrater og kombinasjoner av slike antihypertensive midler; antitrombotiske/trombolytiske midler så som vevsplasminogen-aktivator (tPA), rekombinant tPA, tenecteplase (TNK), lanoteplase (nPA), faktor Vlla-inhibitorer, faktor Xa-inhibitorer, trombininhibitorer (f.eks. hirudin og argatroban), PAI-1-inhibitorer (dvs. inaktivatorer for vevsplasminogenaktivator-inhibitorer), a2-antiplasmin-inhibitorer, streptokinase, urokinase, prourokinase, anisoylert plasminogen-streptokinase-aktivator-kompleks, og dyre- eller spyttkjertel-plasminogenaktivatorer; antikoagulanter så som warfarin og hepariner (innbefattende ikke-fraksjonerte og lavmolekylære hepariner så som enoxaparin og dalteparin); HMG-CoA-reduktase-inhibitorer så som pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, NK-104 (a.k.a. itavastatin, eller nisvastatin eller nisbastatin) og ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatin, eller atavastatin eller visastatin); andre kolesterol/lipid-senkende midler så som squalensyntetaseinhibitorer, fibrater og gallesyresekvestranter (f.eks. questran); antipoliferative midler så som cyklosporin A, taxol, FK 506, og adriamycin; antitumormidler så som taxol, adriamycin, epotiloner, cisplatin og carboplatin; anti-diabetiske midler så som biguanider (f.eks. metformin), glukosidase-inhibitorer (f.eks. acarbose), insuliner, meglitinider (f.eks. repaglinid), sulfonylureaforbindelser (f.eks. glimepirid, glyburid og glipizid), biguanid/glyburid-kombinasjoner (dvs. glukovance), tiozolidindioner (f.eks. troglitazon, rosiglitazon og pioglitazon), PPAR-gamma-agonister, aP2-inhibitorer og DP4-inhibitorer; thyreoidea-mimetika (innbefattende thyreoidea-reseptor-antagonister) (f.eks. tyreotropin, polythyroid, KB-130015 og dronedaron); mineralkortikoidreseptor-antagonister så som spironolakton og eplerinon; veksthormon-sekretagoger; antiosteoporose-midler (f.eks. alendronat og raloxifen); hormonsubstitusjonsterapimidler så som østrogen (innbefattende konjugerte østrogener i premarin) og østradiol; antidepressiva så som nefazodon og sertralin; angstdempende midler så som diazepam, lorazepam, buspiron og hydroksyzinpamoat; orale befruktningshindrende midler; anti-ulcer- og gastroøsofageal refluks-sykdoms-midler så som famotidin, ranitidin og omeprazol; anti-fedme-midler så som orlistat; hjerteglykosider innbefattende digitalis og ouabain; fosfodiesteraseinhibitorer innbefattende PDE lll-inhibitorer (f.eks. cilostazol), og PDEV inhibitorer (f.eks. sildenafil); proteintyrosinkinaseinhibitorer; steroide anti-inflammatoriske midler så som prednison og dexametason; og andre anti-inflammatoriske midler så som enbrel.
De ovennevnte andre terapeutiske midler, anvendt i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan for eksempel anvendes i de mengder som er angitt i Physicians' Desk Reference (PDR) eller som ellers bestemt av en vanlig fagperson på området.
Analyser for bestemmelse av graden av aktivitet av en forbindelse som lKur-inhibitor er velkjent på området og er beskrevet i referanser så som J. Gen. Physiol. apr;101(4):513-43, og Br. J. Pharmacol. mai 1995; 115(2):267-74.
Analyser for bestemmelse av graden av aktivitet av en forbindelse som inhibitor for andre medlemmer av Kv1-subfamilien er også velkjent på området. For eksempel kan inhibering av Ky1.1, Kv1.2 og Kv1.3 måles under anvendelse av metoder beskrevet av S. Grissmeretal., Mol Pharmacoljun. 1994;45 (6):1227-34. Inhibering av Kv1.4 kan måles under anvendelse av metoder beskrevet av KR Petersen og JM Nerbonne Pflugers Arch feb. 1999;437(3):381-92. Inhibering av Kv1.6 kan måles under anvendelse av metoder beskrevet av MR Bowlby og IB Levitan J Neurophysiol] un. 1995;73(6):2221-9, og inhibering av Kv1.7 kan måles under anvendelse av metoder beskrevet av K Kalman et al., J Biol Chem 6. mar 1998;273(10):5851-7.
Forbindelser innenfor rammen for foreliggende oppfinnelse viser aktivitet i Ky1-analyser så som dem beskrevet ovenfor.
Følgende eksempler og fremstillinger beskriver måten og fremgangsmåten for fremstilling og anvendelse av oppfinnelsen, og er illustrerende.
Eksempel 1
Cis- og trans-N-(4-Hydroksy-1 -tiofen-2-yl-cykloheksylmetyl)-2-metoksy-benzamid
Forbindelse 2: Triton B (0,19ml, 40 vekt% oppløsning i metanol, 0,42mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2-tiofenacetonitril (500mg, 4,06mmol) i acetonitril (27ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under nitrogen til 95°C, og metylakrylat (3,6ml, 40mmol) ble tilsatt langsomt (kraftig eksoterm). Etter 5 timer fikk reaksjonsblandingen avkjøles og ble fortynnet med 50 ml eter. Oppløsningen ble overført til en separasjonstrakt og vasket suksessivt med HCI (1N, 2 x 20ml) og mettet NaCI (1 x 20ml). Den organiske del ble tørket over vannfritt Na2S04, dekantert og konsentrert, hvorved man fikk 1,10g (92% råutbytte) av 2 som en mørkebrun olje. <1>H-NMR (CDCI3) 2,2ppm, 2H, multiplett;
2,3ppm, 2H, multiplett; 2,4ppm, 2H, multiplett; 3,65ppm, 6H, singlett; 6,97ppm, 1H, dd, J=3,6 og 6,2Hz; 7,13ppm, 1H, dd, J=1,2 og 3,6Hz; 7,32ppm, 1H, dd, J=1,2 og 5,1 Hz.
Forbindelse 3: Forbindelse 2 (1,10g, 3,72mmol) ble oppløst i vannfri dimetyletylenglykol (20ml). Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 360mg, 11,2mmol) ble tilsatt langsomt til oppløsningen, og den resulterende brune oppslemning ble oppvarmet under nitrogen til 95°C i 4,5 timer og fikk deretter avkjøles natten over (12 timer). Oppslemningen ble forsiktig helt i 15ml vann og fortynnet med 100ml eter. Den organiske del ble vasket med HCI (3,7N, 2 x 20ml), tørket over vannfritt Na2S04, dekantert og konsentrert, hvorved man fikk en brun olje. Råoljen ble renset ved silikagel-hurtigkromatografieluering med 3:1 heksan:etylacetat, hvorved man fikk 298mg (31% isolert utbytte) av 3 som en blekbrun olje. HPLC Rt 3,10min, renhet 100%, YMC S5-kolonne 4,6 x 50 mm, 4 min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,2% H3P04) UV-påvisning ved 220nm. LCMS Rt 1,61 min, [M+Na] 286,10 YMC S5-kolonne 4,6 x 30 mm, 2min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,1 TFA) UV-påvisning ved 220nm. <1>H-NMR (CDCI3) 2,2ppm, 2H, multiplett; 2,4ppm, 2H, multiplett; 2,7ppm, 2H, multiplett; 2,75ppm, 1H, d, J=13,6Hz; 3,15ppm, 1H, d, J=15,0Hz; 7,00ppm, 1H, dd, J=3,6 og 5,1 Hz; 7,18ppm, 1H, dd, J=1,2 og 3,6Hz; 7,29ppm, 1H, dd, J=1,2 og 5,2Hz; 12,2ppm, 1H, singlett.
Forbindelse 4: Til en oppløsning av (3-ketoester 3 (298mg, 1,13mmol) i DMSO (8ml inneholdende 0,5ml vann) ble det tilsatt NaCI (420mg, 7,24mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 150°C i 5 timer og fikk deretter avkjøles til omgivelsestemperatur. Oppløsningen ble fortynnet med 1:1 eter:etylacetat (50ml), overført til en separasjonstrakt og vasket med 10% LiCI (3 x 20ml). Den organiske del ble tørket over vannfritt Na2S04, dekantert og konsentrert, hvorved man fikk 4 som et blekbrunt pulver tilstrekkelig rent til å anvendes i neste trinn, (184mg, 80% utbytte). HPLC Rt 2,36min, Renhet 97%, YMC S5-kolonne 4,6 x 50 mm, 4min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,2% H3P04). UV-påvisning ved 220nm. <1>H-NMR (CDCI3) 2,3ppm, 2H, multiplett; 2,6ppm, 4H, multiplett; 2,9ppm, 2H, multiplett; 7,00ppm, 1H, dd, J=3,6 og 6,2Hz; 7,20ppm, 1H, dd, J=1,2 og 3,6Hz; 7,32ppm, 1H, dd, J=1,2 og 5,1 Hz.
Forbindelse 5: ble oppløst i toluen (2ml) og etylenglykol (0,54ml, 9,6mmol), og toluensulfonsyre (9mg, 0,05mmol) ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp med azeotropisk Dean-Stark-fjerning av vann i 14 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med eter (100ml) og vasket med vann (3 x 20ml). Den organiske del ble tørket over vannfritt Na2S04, dekantert og konsentrert, hvorved man fikk 5 som en blekbrun olje, (323mg, ubearbeidet kvantitativt utbytte). HPLC Rt 2,90min, Renhet 83,0%, YMC S5-kolonne 4,6 x 50 mm, 4min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,2% H3P04) UV-påvisning ved 220nm. <1>H-NMR (CDCI3) 1,9ppm, 2H, multiplett; 2,0ppm, 2H, multiplett; 2,1 ppm, 2H, multiplett; 2,2ppm, 2H, multiplett; 4,00ppm, 4H, multiplett; 6,98ppm, 1H, dd, J=1,2 og 3,6Hz; 7,14ppm, 1H, dd, J=1,2og5,1 Hz; 7,27ppm, 1H, dd, J=1,2 og 5,1 Hz.
Forbindelse 6: Ved omgivelsestemperatur ble en oppløsning av LiAIH4 (1,0M i THF, 1,35ml, 1,35mmol) tilsatt til en oppløsning av 5 i THF (5ml). Den resulterende oppslemning ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 3 timer og deretter avkjølt til 0°C. 1N NaOH (0,3ml) ble tilsatt dråpevis, og etter 10min kraftig omrøring ble det tilsatt vannfritt Na2S04. Oppslemningen ble filtrert gjennom en glassfritte og filteret vasket med THF, og deretter ble filtratet konsentrert, hvorved man fikk 151 mg (66% utbytte) av 6 som en fargeløs olje. HPLC Rt 1,47min, Renhet 98%, YMC S5-kolonne 4,6 x 50 mm, 4min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,2% H3P04) UV-påvisning ved 220nm. <1>H-NMR (CDCI3) 1,7ppm, 4H, multiplett; 1,8ppm, 2H, multiplett; 2,1 ppm, 2H, multiplett; 2,7ppm, 2H, multiplett; 3,92, 4H, multiplett; 6,86, 1H, dd, J=0,9 og 3,5Hz; 6,97, 1H, dd, J=3,5 og 5,0Hz; 7,21,1H, dd, J=0,9 og5,0Hz.
Forbindelse 7: Ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt orto-anisoylklorid (107mg, 0,597mmol) til en oppløsning av amin 6 i diklormetan (2ml) og TEA (63mg, 0,63mmol). Den resulterende blekgule oppløsning ble omrørt i 1 time og deretter påsatt direkte på en silikagel-kromatografikolonne. Kolonnen ble eluert med 1:1 heksan:etylacetat, hvorved man fikk 195mg (85% utbytte) av amidet 7 som en fargeløs olje. HPLC Rt 3,34min, Renhet 97%, YMC S5-kolonne 4,6 x 50 mm, 4min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,2% H3P04). UV-påvisning ved 220nm. LCMS Rt 1,73min, [M+1] 388,13 YMC S5-kolonne 4,6 x 30 mm, 2min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,1% TFA). UV-påvisning ved 220nm. <1>H-NMR (CDCI3) 1,7ppm, 4H, multiplett; 2,0ppm, 2H, multiplett; 2,2ppm, 2H, multiplett; 3,68ppm, 2H, d, J=6,0Hz; 3,73, 3H, s; 4,1 ppm, 4H, multiplett; 6,89ppm, 1H, d, J=8,3Hz; 6,95ppm, 1H, dd, J=0,9 og 3,5Hz; 7,01 ppm, 1H, dd, J=3,5 og 5,1 Hz; 7,06ppm, 1H, dd, J=7,4 og 8,0Hz; 7,27ppm, 1H, dd, J=0,8 og 4,9Hz; 7,40ppm, 1H, dd, J=1,1 og 1,7Hz; 7,8ppm, 1H, brs; 8,19ppm, 1H, dd, J=1,8 og 7,8Hz.
Forbindelse 8: (195mg, 0,504mmol) ble oppløst i THF (4ml), og 2N HCI ble tilsatt (1ml). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 40°C i 3 timer, fikk avkjøles og ble fortynnet med eter (50ml) og vasket med mettet NaHC03 (3 x 20ml). Den organiske del ble tørket over vannfritt Na2S04, dekantert og konsentrert, hvorved man fikk 200mg (ubearbeidet kvantitativt utbytte) av 9 som en fargeløs olje. HPLC Rt 3,00min, Renhet 92%, YMC S5-kolonne 4,6 x 50 mm, 4min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,2% H3P04). UV-påvisning ved 220nm. LCMS Rt 1,55min, [M+1] 333,08 YMC S5-kolonne 4,6 x 30 mm, 2min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,1 % TFA) UV-påvisning ved 220nm. <1>H-NMR (CDCI3) 2,2ppm, 2H, multiplett; 2,5ppm, 6H, multiplett; 3,75, 3H, s; 3,79ppm, 1H, d, J=6,2Hz; 6,92ppm, 1H, d, J=8,3Hz; 7,03ppm, 1H, dd, J=0,9 og 3,5Hz; 7,08ppm, 2H, multiplett; 7,35ppm, 1H, dd, J=0,8 og 5,1 Hz; 7,43ppm, 1H, ddd, J=1,8, 7,5 og 8,5Hz; 7,9ppm, 1H, br t; 8,20ppm, 1H, dd, J=1,8 og 7,8Hz.
Forbindelser 9 og 10: Til en oppløsning av ubearbeidet keton 8 (200mg ubearbeidet, 0,504mmol) i THF (4ml) ble tilsatt NaBH4 (44mg, 1,5mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 14 timer, og deretter ble oppslemningen fortynnet med diklormetan (100ml). Oppslemningen ble overført til en skilletrakt og den organiske del vasket med 1N HCI (2 x 20ml), tørket over vannfritt Na2S04, dekantert og konsentrert, hvorved man fikk en blanding av 9 og 10 som en fargeløs olje. Isomerene ble separert ved preparativ tynnsjiktkromatografi (25 x 25 cm, 1 mm plate med UV-indikator ved 254nm) under anvendelse av 2:1 diklormetan:MTBE som elueringsmiddel. Forbindelse 9 (43mg) ble isolert som den minst polare bestanddel: HPLC Rt 3,16min, renhet 95%, YMC S5-kolonne 4,6 x 50 mm, 4min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,2% H3P04) UV-påvisning ved 220nm. LCMS Rt 1,64min, [M+1] 346,10, YMC S5-kolonne 4,6 x 30 mm, 2min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,1% TFA) UV-påvisning ved 220nm. <1>H-NMR (MeOD) 1,3ppm, 2H, multiplett; 1,5ppm, 2H, multiplett; 2,1 ppm, 2H, brd; 3,37ppm, 2H, s; 3,5ppm, 1H, multiplett; 3,64ppm, 3H, s; 6,8ppm, 4H, multiplett; 7,22ppm, 1H, dd, J=0,7 og 5,4Hz; 7,32ppm, 1H, dd, J=1,8 og 8,7Hz; 7,78ppm, 1H, dd, J=1,7 og 7,8Hz; 8,0ppm, 1H, br s. Forbindelse 10 (47mg) ble isolert som den mest polare bestanddel: HPLC Rt 2,95min, renhet 94%, YMC S5-kolonne 4,6 x 50 mm, 4min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,2% H3P04). UV-påvisning ved 220nm. LCMS Rt 1,52min, [M+1] 346,13 YMC S5-kolonne 4,6 x 30 mm, 2min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,1% TFA). UV-påvisning ved 220nm. <1>H-NMR (MeOD) 1,6ppm, 4H, multiplett; 1,8ppm, 2H, multiplett; 2,0ppm, 2H, multiplett; 3,62ppm, 1H, d, J=5,9Hz; 3,63, 1H, br multiplett; 3,64ppm, 3H, s; 6,9ppm, 4H, multiplett; 7,26ppm, 1H, dd, J=0,6 og 4,6Hz; 7,36ppm, 1H, dd, J=1,8 og 8,7Hz; 7,87ppm, 1H, dd, J=1,8 og 7,8 Hz; 8,0ppm, 1H, br t.
Eksempler 2- 12
Eksempler 2-12 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 13
Trans-Etyl-karbaminsyre-4-[(2-meto cykloheksylester
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i Eksempel 1.
Forbindelse 2: Ved omgivelsestemperatur ble 4-nitrofenylklorformiat (45mg, 0,22mmol) tilsatt til en oppløsning av alkohol 1 (43mg, 0,12mmol) i diklormetan (10ml) inneholdende trietylamin (ca. 38mg). Den resulterende gule oppløsning ble omrørt i 72 timer og deretter renset direkte ved silikagel-kromatografi under eluering med 2:1 heksan:etylacetat, hvorved man fikk 32mg (52% utbytte) av 2 som en fargeløs olje. HPLC Rt 3,91 min, renhet 84%, YMC S5-kolonne 4,6 x 50 mm, 4min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,2% H3P04). UV-påvisning ved 220nm. <1>H-NMR (CDCI3) 1,8ppm, 4H, multiplett; 2,1 ppm, 2H, multiplett; 2,3ppm, 2H, multiplett; 3,69ppm, 1H, d, J=6,0Hz; 3,75ppm, 3H, s; 4,8ppm, 1H, multiplett; 6,9ppm, 3H, multiplett; 7,05ppm, 2H, multiplett; 7,32ppm, 1H, d, J=8,0Hz; 7,45ppm, 1H, dd, J=1,8 og8,7Hz; 7,9ppm, 1H, brt; 8,15ppm, 1H, d, J=8,0Hz; 8,20ppm, 1H, dd, J=1,8 og 7,8Hz.
Forbindelse 3: En oppløsning av etylamin (0,8ml, 2,OM i THF) ble tilsatt til en oppløsning av 2 (32mg, 0,062mmol) i diklormetan (3ml) ved omgivelsestemperatur. After 1 time ble den gule oppløsning påsatt direkte på
en preparativ tynnsjiktkromatografiplate (25 x 25 cm, 1mm med UV-indikator ved 254nm). Platen ble eluert under anvendelse av 1:1 heksan:etylacetat, hvorved man fikk 11 mg (43% utbytte) av 3 som et fargeløst glass. HPLC Rt 3,37min, Renhet 96%, YMC S5-kolonne 4,6 x 50 mm, 4min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,2% H3P04). UV-påvisning ved 220nm. LCMS Rt
1,71 min, [M+1] 417,14 YMC S5-kolonne 4,6 x 30 mm, 2min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,1% TFA) UV-påvisning ved 220nm. <1>H-NMR (CDCI3)
1,09ppm, 3H, t, J=7,1Hz; 1,6ppm, 2H, multiplett; 1,8ppm, 2H, multiplett; 2,0ppm, 2H, multiplett; 2,2ppm, 2H, multiplett; 3,18ppm, 2H, multiplett;
3,65ppm, 2H, d, J=6,0Hz; 3,74ppm, 3H, s; 4,72ppm, 1H, brs; 4,48ppm, 1H, br s; 6,90ppm, 1H, d, J=8,2Hz; 6,95ppm, 1H, d, J=3,0Hz; 7,15ppm, 2H, multiplett; 7,28ppm, 1H, d, J=5,0Hz; 7,45ppm, 1H, dd, J=1,8 og 8,8Hz; 7,8ppm, 1H, br s; 8,20ppm, 1H, d, J=2,2 og 7,7Hz.
Eksempler 14- 27
Eksempler 14-27 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i Eksempel 13.
Eksempel 28
Eddiksyre-4[(2-metoksy-benzoylamino)-metyl]-4-tiofen-3-yl-cykloheksyles
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i eksempel 1.
Forbindelse 2: Ved omgivelsestemperatur ble acetylklorid (6mg, 0,08mmol) tilsatt til en oppløsning av alkohol 1 (14mg, 0,040mmol) i diklormetan (10ml) inneholdende TEA (ca. 8mg). Den resulterende gule oppløsning ble om rørt i 16 timer og deretter renset direkte ved preparativ HPLC YMC ODS S5 20 x 100 mm kolonne 30-100% MeOH- (90% i vann, 0,1% TFA)-gradient over 8min med strømningshastighet 20ml/min og UV-påvisning ved 220nm. Esteren 2 ble eluert etter en retensjonstid på 8,6 min. og isolert som en fargeløs olje (6,6mg, utbytte 43%). HPLC Rt 3,42min, renhet 100%, YMC S5-kolonne 4,6 x 50 mm, 4min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,2% H3P04) UV-påvisning ved 220nm. LCMS Rt 1,78min, [M+1] 388,13 YMC S5-kolonne 4,6 x 30 mm, 2min gradient 0 til 100% MeOH (90% i vann, 0,1% TFA) UV-påvisning ved 220nm. <1>H-NMR (CDCI3) 1,7ppm, 2H, multiplett; 1,8ppm, 2H, multiplett; 1,9ppm, 4H, multiplett; 2,06ppm, 3H, s; 3,71 ppm, 3H, s; 3,71 ppm, 2H, d, J=8,0Hz; 5,3ppm, 1H, septett 6,90ppm, 1H, d, J=8,3Hz; 7,06ppm, 1H, t; 7,1 ppm, 2H, multiplett; 7,4ppm, 2H, multiplett; 7,74ppm, 1H, br t; 8,19ppm, 1H, dd, J=1,8Hz og 7,8Hz.
Eksempler 29- 30
Eksempler 29-30 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i Eksempel 28. Eksempel 31
cis-2-Metoksy-N-[4-(N-metyl-N'-cyanoguanidino)-1-fenyl-cykloheksylm benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av 4-fenyl-4-cyano-cykloheksan-1-on 1 (10 g, 50 mmol) i 200 ml toluen ble det tilsatt p-toluensulfonsyre-monohydrat (2,5 g, 13,1 mmol) og etylenglykol (20 ml, 360 mmol) henholdsvis i 1 porsjon. Den resulterende oppløsning ble om rørt ved tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum. Det ble så fortynnet med EtOAc (200 ml) og vasket med vandig NaHC03 (50 ml x 2) og saltoppløsning (50 ml x 1). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje (12,9 g, >95%), som ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 3: Til en oppløsning av nitrilet 2 (12,9 g) i 100 ml THF ble det tilsatt 60 ml 1M LAH/THF dråpevis, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og forsiktig slukket med vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (500 ml) og vasket med vandig LiOH-NaCI (50 ml x 3). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum under tilveiebringelse av en olje (13,6 g, >95%), som ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 4: Til en oppløsning av amin 3 (5,9 g, 24 mmol) og Et3N (6,0 ml, 43 mmol) i 100 ml CH2CI2 ble anisoylklorid (4,5 ml, 30,4 mmol) tilsatt dråpevis ved 0°C, og den resulterende oppløsning ble om rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble dannet et hvitt faststoffresiduum, som ble delt mellom EtOAc (200 ml) og vandig NaHC03 (50 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje, som ble fortynnet i 50 ml THF og 50 ml 2N vandig HCI. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 12 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (200 ml). Den organiske fase ble fraskilt, vasket med saltoppløsning (50 ml x 2) og tørket over MgS04. Konsentrering av den organiske fase ga et oljeaktig residuum, som ble renset ved kolonnekromatografi (50% EtOAc/Heks), hvorved man fikk 6,8 g (20,2 mmol, 84% for to trinn) av det ønskede produkt.
Forbindelse 5: Til en oppløsning av ketonet 4 (13 g, 38,6 mmol) i 100 ml MeOH ble det tilsatt NH4OAc (23,2 g, 300 mmol) og NaBH(OAc)3 (12,2 g, 57,8 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt i 12 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et fast residuum, som ble delt mellom EtOAc (200 ml) og 1N vandig NaOH (30 ml x 2). Den organiske fase ble tørket over MgS04. Konsentrering av den organiske oppløsning ga et oljeaktig residuum, som ble underkastet kolonnekromatografi (10% NH3-MeOH/CH2CI2), hvorved man fikk 10,8 g av det ønskede produkt som en 1:1 blanding av to diastereoisomerer.
Forbindelser 6 og 7: Aminet 5 (3,6 g, 10,7 mmol) ble oppløst i CH3CN (100 ml). En oppløsning av di-tert-butyldikarbonat (3,5 g, 16 mmol) oppløst i 30 ml CH3CN ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble underkastet kolonnekromatografi (50% heks/EtOAc), hvorved man fikk 2,1 g trans-isomer (retensjonstid: 2,43min) og 1,9 g av cis-isomeren (retensjonstid: 2,67 min) av det boc-beskyttede amin. Hvert av aminene ble oppløst i 40 ml 25% TFA/CH2CI2 og omrørt ved 25°C i 2 timer. De ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble oppløst i EtOAc (henholdsvis 150 ml) og vasket med 1N vandig NaOH (100 ml x 2). De organiske faser ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje, som svarer til aminet for en enkelt diastereoisomer.
Forbindelse 9: Til en oppløsning av cis-isomeren av aminet 6 (700 mg, 2,07 mmol) i 40 ml 2-propanol ble det tilsatt difenyl-cyanokarbonimidat (0,48 g, 2,07 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 4 timer. Den ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje, som ble anvendt i en påfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 10: Til en oppløsning av 9 (100 mg, 0,21 mmol) i 2 ml 2-propanol ble det tilsatt 2 ml MeNH2 (2N i THF). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 75°C i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm revers fase-kolonne; 30 min gradient fra 70:30 A:B til 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10: 0,1 H20: MeOH: TFA og løsningsmiddel B = 90:10: 0,1 MeOH: H20: TFA), hvorved man fikk 53,4 mg (0,13 mmol, 62%) av det ønskede produkt som et hvitt faststoff etter lyofilisering (MeOH/H20). [M + H] = 420.
Eksempler 32- 52
Eksempler 32-52 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i Eksempel 31.
Eksempel 53
trans-2-Metoksy-N-[4-(N-metyl-N'-cyanoguanidino)-1-fenyl-cykloheksylmet^
benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble syntetisert som beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av trans-aminet 1 (300 mg, 1,26 mmol) i 20 ml 2-propanol ble det tilsatt difenyl-cyanokarbonidat (0,24 g, 1,26 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje, som ble anvendt i en påfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 3: Til en oppløsning av mellomprodukt 2 (100 mg, 0,21 mmol) i 2 ml 2-propanol ble det tilsatt 2 ml metylamin (2N i THF). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 75°C i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen ble kjølt ned og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble renset ved preparativ HPLC (beskrevet i eksempel 1), hvorved man fikk 49,3 mg (0,12 mmol, 57%) av det ønskede produkt som et hvitt faststoff etter lyofilisering (MeOH/H20). [M + H] = 420.
Eksempler 54- 61
Eksempler 54-61 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 53. Eksempel 62 og 63: trans- og cis-N-(N,N'-Dietyl-cyanoguanidino)-1 -fenyl-1 -cykloheksylmetyl]-2-metoksy-benzamid
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av ketonet 1 (0,34 g, 1 mmol) i 35 ml diklormetan ble det tilsatt EtNH2 (1 ml 2M oppløsning i THF, 2 mmol), NaBH(OAc)3 (0,42 g, 2 mmol) og dråper av AcOH (kat. mengde). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble fortynnet i 250 ml AcOH og vasket med 1N vandig NaOH (20 ml x 2). Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 2 som en olje (0,35 g, >95%), som ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 3: En oppløsning av difenylcyanokarbonidat (2,4 g, 10 mmol) og EtNH2 (5 ml 2M oppløsning i MeOH, 10 mmol) i 10 ml 2-propanol ble omrørt i 4 timer ved 70°C i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et hvitt faststoff, som ble renset ved kolonnekromatografi (30% EtOAc/Heks), hvorved man fikk 1,6 g (85%) av det ønskede produkt 3 som et hvitt faststoff.
Forbindelse 4: En oppløsning av forbindelse 2 (110 mg, 0,3 mmol) og forbindelse 3 (74 mg 0,39 mmol) i 5 ml 2-propanol ble omrørt i 12 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset på preparativ HPLC (beskrevet i en syntese ifølge eksempel 31), hvorved man fikk cis- og trans-diastereoisomerene. Trans-forbindelse (retensjonstid: 3,19 min) (23 mg) og cis-forbindelse (retensjonstid: 3036 min) (14 mg) ble oppnådd som fargeløse oljer. Massespekt [M+H]<+> 462.
Eksempel 64:
trans-2-Metoksy-N-[4-(N-etyl-N'-sulfenylureido)-1-fenyl-cykloheksylmetyl]-benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i Eksempel 31.
Forbindelse 2: Klorsulfonylisocyanat (0,37 ml, 4,1 mmol) ble oppløst i 40 ml diklormetan og avkjølt til 0°C. Kloretanol (0,27 ml, 4,1 mmol) ble tilsatt langsomt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1,5 time ved 0°C. En oppløsning av aminet 1 (1,4 g, 4,1 mmol) og Et3N (1,3 ml, 12,4 mmol) i 50 ml diklormetan ble tilsatt langsomt til reaksjonsblandingen slik at reaksjonstemperaturen ikke oversteg 5°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25 °C og ble omrørt natten over. Reaksjonen ble avbrutt ved dråpevis tilsetting av 2N HCI og mettet med NaCI. Den organiske fase ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert med diklormetan (100 ml x 3). Den blandede organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 2 som et hvitt faststoff (2,0 g), som ble underkastet følgende reaksjoner uten ytterligere rensing.
Forbindelse 3: En oppløsning av 2 (90 mg, 0,18 mmol), EtNH2 (0,4 mmol, 0,2 ml 2M oppløsning i MeOH) og Et3N (0,1 ml) i 2 ml CH3CN ble omrørt i 2 timer ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ HPLC (beskrevet i syntesen ifølge eksempel 31), hvorved man fikk 12,1 mg av 3 som en fargeløs olje. Massespekt [M+H]<+> = 446.
Eksempler 65- 72
Eksempler 54-72 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 64.
Eksempel 73
cis-2-Metoksy-N-{4-[N-(4-anisoyl)-N'-sulfenylureido]-1-fenyl-cykloheksylmetyl}-benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 ble beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Klorsulfonylisocyanat (0,22ml, 2,5 mmol) ble oppløst i 2 ml
diklormetan og avkjølt til 0°C. Kloretanol (0,16 ml, 0,25 mmol) ble tilsatt langsomt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligerel ,5 time ved 0°C. En oppløsning av cis-aminet 1 (0,85 g, 2,5 mmol) og Et^N (0,8 ml, 7,6 mmol) i 30 ml diklormetan ble tilsatt langsomt til reaksjonsblandingen. Oppløsningen fikk oppvarmes til 25°C og ble omrørt natten over. Reaksjonen ble avbrutt ved dråpevis tilsetting av 2N HCI,
og mettet med NaCI. Den organiske fase ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert med diklormetan (60 ml x 3). Den blandede organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et hvitt faststoff, som ble renset ved kolonnekromatografi (50% Heks/EtOAc), hvorved man fikk 1,1 g (2,2 mmol, 87%) av 2 som et hvitt faststoff.
Forbindelse 3: En oppløsning av 2 (17 mg, 0,035 mmol) og p-anisidin (10 mg, 0,08 mmol) i 1 ml CH3CN ble omrørt i 2 timer ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ HPLC (beskrevet i en syntese ifølge eksempel 31), hvorved man fikk 3,2 mg av 3 som en fargeløs olje. Massespekt [M+H]<+> 524.
Eksempler 74- 147
Eksempler 74-147 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 73.
Eksempel 148 cis-N-[4-(N'-Etyl-guanidino)-1-fenyl-cykloheksylmetyl]-2-metoksy-ben Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av aminet 1 (0,35 g, 1,0 mmol) i 10 ml diklormetan og 5 ml vandig NaHC03 ble det tilsatt tiofosgen (0,3 ml, 4,0 mmol) i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 25°C. Den organiske fase ble så fraskilt og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje (0,34 g, 89%). Oljen ble oppløst i 10 ml 7N NHs/MeOH og omrørt i 12 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 2 som en olje, som ble anvendt i den påfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 3: Til en oppløsning av 2 i 10 ml CH3CN ble det tilsatt Mel (0,5 ml), og den resulterende oppløsning ble omrørt i 12 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et hvitt faststoff, som ble delt mellom EtOAc (50 ml) og saltoppløsning (20 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 350 mg (>95%) av 3 som en olje, som ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 4: Til en oppløsning av 3 (0,17 g, 0,45 mmol) i 10 ml diklormetan ble det tilsatt trietylamin (0,2 ml) og acetylklorid (0,2 ml, 2,8 mmol), og den resulterende oppløsning ble omrørt i 1 time ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med saltoppløsning (10 ml x 2). Den organiske fase ble tørket over MgS04og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 4 som en mørk olje, som ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 5: En oppløsning av 4 (35 mg, 0,077 mmol) og etylamin (1 mmol, 0,5 ml 2M NH3 i THF) i 1 ml 2-propanol ble omrørt i 12 timer ved 70°C i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen ble så underkastet preparativ HPLC-rensing (beskrevet i en syntese ifølge eksempel 31), hvorved man fikk 17,9 mg (40%) av det ønskede produkt 5 som en fargeløs olje. Massespekt [M+H]<+> = 409.
Eksempler 149- 152
Eksempler 149-152 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 148. Eksempel 153
cis-2,4-Dimetoksy-N-[4-(N-metyl-N'-cyanoguanidino)-1-fenyl-cykloheksy^
benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av aminet 1 (1,0 g, 4,0 mmol) og trietylamin (0,67 ml, 4,8 mmol) i 10 ml diklormetan ble det dråpevis tilsatt trifluoreddiksyre-anhydrid (1,0 ml, 4,8 mmol), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved -78°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble delt mellom EtOAc (100 ml) og saltoppløsning (20 ml x 2). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk det ønskede produkt 2 (1,3 g, 0,38 mmol, >95%) som en fargeløs olje. Det ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 3: Mellomproduktet 2 (1,3 g) ble oppløst i THF (50 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt 30 ml 2N HCI, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 12 timer ved 25°C. HPLC-analysen viste at utgangsmaterialet var fullstendig borte, og et nytt produkt var dannet. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (100 ml) og vasket med vandig NaHC03 (30 ml x 2). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 1,2 g (>95%) av 3 som en olje.
Forbindelse 4: Til oppløsningen av ketonet 3 (1,2 g, 4 mmol) i MeOH (60 ml) ble det tilsatt NH4OAc (2,5 g, 31 mmol), fulgt av tilsetting av NaBH(OAc)3 (1,4 g, 5,2 mmol) i én porsjon. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 3 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og det resulterende faststoff ble oppløst på nytt i EtOAc (100 ml) og vasket med vandig NaOH (1M, 30 ml x 2). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje som er en 1:1-blanding av cis- og trans-diastereomerene av det ønskede amin 4.
Forbindelse 5: Til en oppløsning av aminet 4 (0,30 g, 1 mmol) i 2-propanol (2 ml) ble det tilsatt difenyl-cyanokarbonidat (240 mg, 1 mmol), og den resulterende oppløsning ble omrørt i 3 timer ved 70°C. HPLC-analyse viste at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og overført til et forseglet rør. I det forseglede rør ble det tilsatt 2 ml 2M MeNH2 (4 mmol).
Den resulterende oppløsning ble omrørt i ytterligere 5 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til 2 ml oppløsning og renset på
preparativ HPLC (beskrevet i en syntese ifølge eksempel 31), hvorved man fikk cis-isomer (retensjonstid: 2,90 min) (70 mg) og trans-isomer (retensjonstid:
2,65 min) (60 mg) av forbindelse 5.
Forbindelse 6: Cis-isomeren av mellomprodukt 5 (1,1 g, 2,9 mmol) ble oppløst i 40 ml 1:1-blanding av MeOH-H20 med 7% vandig K2C03, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 3 timer ved 25°C. HPLC-analyse viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et hvitt faststoff, som ble delt mellom EtOAc (100 ml) og saltoppløsning (20 ml x 2). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (50 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 0,81 g (>95%) av 6 som en olje, som ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 7: Til en oppløsning av aminet 6 (40 mg, 0,014 mmol) i 2 ml diklormetan ble det sekvensielt tilsatt 2,4-dimetoksybenzosyre (38 mg, 0,021 mmol), EDCI (60 mg, 0,031 mmol) og diisopropyletylamin (57 ul, 0,031 mmol). Blandingen fikk stå og omrøres i 30 timer ved 35°C. Reaksjonsblandingen ble renset på preparativ HPLC (beskrevet i en syntese ifølge eksempel 31), hvorved man fikk 6,7 mg av det ønskede produkt 7 som en fargeløs olje. Massespekt [M+H]<+> = 450.
Eksempler 154- 170
Eksempler 154-170 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 153.
Eksempel 171:
2-Metoksy-N-[4-(N-etyl-N'-etoksykarbonyl-guanidino)-1-fenyl-cykloheksylm benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av aminet 1 (blanding av cis- og trans-isomerer, 0,34 g, 1,0 mmol) i 15 ml diklormetan ble det tilsatt 0,12 ml etyl-isotiocyanato-formiat (0,12 ml, 1,0 mmol) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 1/2 time ved 0°C og i 3 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml diklormetan og vasket med 1N HCI (20 ml) og saltoppløsning (20 ml). Den organiske oppløsning ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 0,43 g (95%) av det ønskede produkt 2 som en fargeløs olje, som ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 3: Til en oppløsning av mellomproduktet 2 (50 mg, 0,11 mmol) i 5 ml diklormetan ble det sekvensielt tilsatt etylamin (0,1 ml 2N i THF, 0,2 mmol), EDCI (42 mg, 0,22 mmol) og diisopropyletylamin (0,02 ml, 0,11 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ HPLC (beskrevet i en syntese ifølge eksempel 31), hvorved man fikk 22,2 mg (42%) av det ønskede produkt 3 (1:1-blanding av cis- og trans-isomerer) som en fargeløs olje. Massespekt [M+H]<+> = 481.
Eksempler 172- 178
Eksempler 172-178 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 171.
Eksempel 179:
cis-N-[4-(2,5-Diokso-imidazolin-1^
benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av cis-aminet (50 mg, 0,15 mmol) i 5 ml diklormetan ble det tilsatt etyl-isocyanatoacetat (30 mg, 0,16 mmol) i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble oppløst i 1 ml EtOH - 3N vandig HCI (1:1-blanding). Blandingen ble omrørt i 12 timer ved 45°C. Reaksjonsblandingen ble renset på preparativ HPLC, hvorved man fikk 23,4 mg (37%) av det ønskede produkt 2 som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 422.
Eksempel 180:
cis-N-[4-(2,5-Diokso-4-(s)-isopropyl-imidazolin-1-yl)-1-fenyl-cykloheksylmetyl]-2-metoksy-benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Reaksjonen ble utført ved en lik metode som beskrevet i eksempel 179, idet man startet med cis-aminet 1 (50 mg, 0,15 mmol) og metyl-(S)-(-)-2-isocyanato-3-metylbutyrat (35 mg, 0,23 mmol), hvorved man fikk 16,7 mg (0,036 mmol, 24%) av det ønskede produkt som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 464.
Eksempel 181:
trans-N-[4-(2,5-Diokso-imidazolin-1-yl)-1-fenyl-cykloheksylmetyl]-2-m benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Reaksjonen ble utført ved en lik metode som beskrevet i eksempel 179, idet man startet med trans-aminet (50 mg, 0,15 mmol) og etyl-isocyanatoacetat (30 mg, 0,16 mmol), hvorved man fikk 6,4 mg (0,015 mmol, 10%) av det ønskede produkt som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 422.
Eksempel 182:
trans-N-[4-(2,5-Diokso-4-(s)-isopropyl-imidazolin-1-yl)-1-fenyl-cykloheksyl-metyl]-2-metoksy-benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Reaksjonen ble utført ved en lik metode som beskrevet i eksempel 180, idet man startet med trans-aminet (50 mg, 0,15 mmol) og metyl-(S)-(-)-2-isocyanato-3-metylbutyrat (35 mg, 0,23 mmol), hvorved man fikk 23,4 mg (0,051 mmol, 33%) av det ønskede produkt som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+>= 464.
Eksempel 183:
cis-N-[4-(2,5-Diokso-4-(s)-tetrahydro-pyrrolo[1,2-C]-imidazol-2-yl)-1-fenyl-cykloheksylmetyl]-2-metoksy-benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av cis-aminet 1 (200 mg, 0,59 mmol) i 10 ml diklormetan ble det tilsatt 10 ml vandig NaHC03. Til den heterogene oppløsning ble det dråpevis tilsatt 1 ml fosgen (20% i toluen), og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved 25°C. Den organiske fase ble fraskilt. Vannfasen ble ekstrahert med diklormetan (20 ml). Den blandede organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje, som ble identifisert som det ønskede produkt 2 og underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 3: Til en oppløsning av isocyanatet 2 (1/10 av 2 fremstilt i det foregående trinn) i 1 ml 2-propanol ble det tilsatt 0,1 ml trietylamin og L-prolin-metylester.HCI (100 mg, 0,61 mmol), og den resulterende oppløsning ble omrørt i 12 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble blandet med 1 ml 3N vandig HCI, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 12 timer ved 70°C. Den ble avkjølt til 25°C og renset ved preparativ HPLC (beskrevet i en syntese ifølge eksempel 31), hvorved man fikk 14,6 mg (53%) av det ønskede produkt 3 som en fargeløs olje. Massespekt [M+H]<+> = 462.
Eksempler 184- 192
Eksempler 184-192 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 183.
Eksempel 193:
cis- og trans-N-(2,4-Diokso-1 -fenyl-1,3-diaza-apiro[4,5]dek-8-ylmetyl)-2-metoksy-benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelser 2 og 3: Til en oppløsning av ketonet (0,48 g, 1,42 mmol) i 20 ml 50% vandig EtOH ble det tilsatt KCN (0,11 g, 1,70 mmol) og (NH4)2C03 (0,68 g, 7,10 mmol) i henholdsvis én porsjon, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 12 timer ved 55°C. Blandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en vandig oppløsning, som ble ekstrahert med EtOAc (100 ml x 3). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en fargeløs olje. Ved oppløsing av oljen i diklormetan ble det utfelt et hvitt faststoff. Det hvite faststoff (230 mg) besto av to diastereoisomerer i et 1:1-forhold. Moderluten ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje, som ble renset på prep-HPLC (beskrevet i en syntese ifølge eksempel 31), hvorved man fikk 16,1 mg av én isomer (retensjonstid: 2,82 min). Det hvite faststoff ble oppløst i 30 ml varm EtOH og oppbevart i 5 dager ved 25°C, hvorved man fikk 55,7 mg av en hvit fast utfelning av den andre isomer. Massespekt for begge forbindelser [M+H]<+> = 408.
Eksempel 194:
cis-2-Metoksy-N-[4-(2-okso-imidazolidin-1-yl)-1-fenyl-cykloheksylmetyl]-benzamid Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelser 2 og 3: Til en oppløsning av ketonet 1 (0,5 g, 1,5 mmol) i 10 ml dikloretan ble det tilsatt N-acetyletylendiamin (0,34 ml, 3,0 mmol) og NaBH(OAc)3 (0,64 g, 3,0 mmol) i henholdsvis én porsjon, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 12 timer ved 25°C. Den ble fortynnet med diklormetan (50 ml) og vasket med 1N vandig NaOH. Den organiske fase ble fraseparert og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum. Residuet ble oppløst i 20 ml diklormetan og omrørt med 1,0 g (4,5 mmol) di-tert-butyl-dikarbonat i 1 time ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble renset på preparativ HPLC (beskrevet i syntesen ifølge eksempel 31), hvorved man fikk både cis-2- (retensjonstid: 2,42 min) og trans-3- (retensjonstid: 2,57 min) isomerer.
Forbindelse 4: Forbindelse 2 ble oppløst i 20 ml 3N vandig HCI og omrørt i 12 timer ved 25°C. Reaksjonen ble avkjølt til 0°C, gjort basisk med 20% vandig NaOH og ekstrahert med diklormetan (50 ml x 3). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 157 mg av 4.
Forbindelse 5: Cis-aminet 4 (100 mg, 0,26 mmol) ble oppløst i 5 ml diklormetan og omrørt med karbonyldiimidazol (100 mg, 0,61 mmol) i 12 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og underkastet preparativ HPLC (beskrevet
i syntesen ifølge eksempel 31), hvorved man fikk 14,6 mg av det ønskede produkt som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 408.
Eksempel 195:
trans-2-Metoksy-N-[4-(2-okso-imidazolidin-1-yl)-1-fenyl-cykloheksylmetyl]-benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelser 2 og 3: Syntesen av forbindelser 2 og 3 er beskrevet i eksempel 194.
Forbindelse 4: Forbindelse 3 ble oppløst i 20 ml 3N vandig HCI og omrørt i 12 timer ved 25°C. Reaksjonen ble avkjølt til 0°C, gjort basisk med 20% vandig NaOH og ekstrahert med diklormetan (50 ml x 3). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 135 mg av 4.
Forbindelse 5: Trans-aminet 4 (100 mg, 0,26 mmol) ble oppløst i 5 ml diklormetan og omrørt med karbonyldiimidazol (100 mg, 0,61 mmol) i 12 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og underkastet preparativ HPLC (beskrevet i syntesen ifølge eksempel 31), hvorved man fikk 15,8 mg av det ønskede produkt som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 408.
Eksempel 196:
cis-N-[4-(2-Cyanoimino-imidazolin-1-yl)-1-fenyl-cyW^
benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i eksempel 194.
Forbindelse 2: En oppløsning av cis-aminet (75 mg, 0,20 mmol) og difenyl-cyanokarbonidat (75 mg, 0,32 mmol) i 3 ml 2-propanol ble omrørt i 4 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble renset på preparativ HPLC (beskrevet i eksempel 31), hvorved man fikk 32,0 mg (37%) av det ønskede produkt 2 som en fargeløs olje. Massespekt [M+H]<+> = 432.
Eksempel 197:
trans-N-[4-(2-Cyanoimino-imidazolin-1-yl)-1-fenyl-cykloheksylmetyl]-2-metoksy-benzamid
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i eksempel 194.
Forbindelse 2: Reaksjonen ble utført ved en lik metode som beskrevet i eksempel 196, idet man startet med 75 mg (0,20 mmol) av trans-aminet og difenylcyanokarbonidat (75 mg, 0,32 mmol), hvorved man fikk 47,6 mg (0,11 mmol, 55%) av det ønskede produkt 2 som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 432.
Eksempel 198:
Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: En suspensjon av 1-fenyl-cykloheksankarboksylsyre 1 (0,01 Og; 0,049 mmol) i metylenklorid (1 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med trietylamin (0,010 ml; 0,072 mmol) fulgt av tetrametylfluorformamidinium-heksafluorfosfat (0,014g; 0,053 mmol). Etter oppvarming til romtemperatur (omtrent 1 time), ble løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble anvendt i den påfølgende reaksjon.
Forbindelse 3: Forbindelse 2 ble oppløst i acetonitril (1 ml). PS-DIEA (polystyren-diisopropyletylamin-harpiks; 0,2 g) ble tilsatt, og den resulterende suspensjon ble behandlet med benzylamin (0,006 mg; 0,056 mmol) og ristet ved romtemperatur. Etter 12 timer ble PS-TsCI (polystyren-tosylklorid, harpiks med høy lasteevne; 0,2
g) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ristet i ytterligere 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert under dannelse av 0,011 g (79%) av
forbindelse 3. LCMS m/z = 294,4 (M+H)<+>.
Eksempler 199- 289
Eksempler 199-289 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 198.1 noen tilfeller ble ytterligere rensing utført under anvendelse av revers fase-HPLC.
Eksempel 290
1-(4-fluor-fenyl)-cykloheksankarboksylsyre-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-(1-metyl-1 H-imidazol-2-ylmetyl)-amid
Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: En suspensjon av 2-(4-klorfenyl)etylamin (2,25 ml; 16,1 mmol) og natriumsulfat (10,0g; 70,4 mmol) i metanol (20 ml) ble behandlet med 1-metyl-1H-imidazol-2-karbaldehyd (1,80 g; 16,3 mmol) og oppvarmet til 40°C. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, behandlet med natriumborhydrid (0,73 g; 19,3 mmol) og fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur. Etter 3 timer ble løsningsmidlet fjernet, og det ubehandlede residuum ble delt mellom etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Det oljeaktige residuum ble oppløst i tetrahydrofuran og behandlet med en oppløsning av 1N HCI i dietyleter (35 ml). Det ble umiddelbart dannet et hvitt utfelt materiale, som ble oppsamlet, hvorved man fikk 5 g (96%) [2-(4-klor-fenyl)-etyl]-(1-metyl-1H-imidazol-2-ylmetyl)amin.2HCI, LCMS m/z = 250,7 (M+H)<+>.
Forbindelse 3: En suspensjon av 1-(4-fluorfenyl)-cykloheksankarboksylsyre (0,106 mg; 0,48 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble behandlet med oksalylklorid (0,042 ml; 0,48 mmol) og 1 dråpe N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 15 min, hvoretter trietylamin (0,28 ml; 2,0 mmol) og [2-(4-klor-fenyl)-etyl]-(1-metyl-1H-imidazol-2-ylmetyl)-amin.2HCI (0,16 g; 0,50 mmol) ble tilsatt. Etter ytterligere 30 min omrøring ble løsningsmidlet fjernet, og residuet ble renset under anvendelse av revers fase-HPLC under dannelse av 0,114 g (52%) av 3 som et hvitt faststoff. LCMS m/z = 455,0 (M+H)<+.>
Eksempel 291:
1 -(4-Klor-fenyl)-cykloheksankarboksylsyre-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-ylmetyl)-amid
Syntese:
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 290. LCMS m/z = 471,5 (M+H)<+>.
Eksempel 292:
1 -(4-fluor-fenyl)-cykloheksankarboksylsyre-benzyl-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-ylmetyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 290. LCMS m/z = 406,5 (M+H)<+>.
Eksempel 293:
Etyl-karbaminsyre-4-[5-(3-metoksy-benzyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-4-fenyl-cykloheksylester.
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: En oppløsning av forbindelse 1 (5,8 g; 23,8 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (4,21 g; 60,6 mmol) og natriummetoksid (3,27 g; 60,6 mmol) i n-propanol (100 ml) ble oppvarmet ved 98°C natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med EtOAc (100 ml), vasket med H20 og tørket over vannfritt natriumsulfat. Rensing ved hurtigkromatografi (1:1; heksaner:etylacetat) ga 2 (4,6 g; 71%) som et hvitt faststoff. LCMS m/z =277,1
(M+H)<+>.
Forbindelse 3: Til en oppløsning av forbindelse 2 (0,100 g, 0,36 mmol) i 2-metoksyetyleter (5 ml) ble tilsatt kaliumkarbonat (0,72 mmol) fulgt av 3-metoksyfenyl-acetylklorid (0,067 g, 0,36 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og deretter oppvarmet ved 120°C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Rensing ved kolonnekromatografi på silikagel (7:3 heksaner:etylacetat) ga 3 (0,085 g; 58%) som en olje. <1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 5 (ppm) 1,65-1,80 (4 H, m), 2,25-2,40 (2 H, m), 2,60-2,70 (2 H, m), 3,74 (3 H, s), 3,94 (4 H, s), 4,14 (2 H, s), 6,75-6,90 (3 H, m), 7,15-7,45 (6 H, m); LCMS m/z = 407,2 (M+H)<+>.
Forbindelse 4: En oppløsning av forbindelse 3 (80 mg, 0,20 mmol) i tetrahydrofuran (1,25 ml) ble behandlet med 2 N HCI (0,4 ml) og oppvarmet ved 40°C i 6 timer. Mettet vandig natriumbikarbonat ble tilsatt. Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fase tørket over vannfritt natriumsulfat. Rensing ved kolonnekromatografi på silikagel (7:3 heksaner:etylacetat) ga 4 (40 mg; 60%) som en olje. LCMS m/z = 363,2 (M+H)<+>.
Forbindelse 5: En oppløsning av 4 (1,2 g, 3,31 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ved 0°C ble behandlet med natriumborhydrid (250 mg, 6,62 mmol). Etter omrøring ved fra 0°C til romtemperatur natten over, ble reaksjonsblandingen slukket med mettet vandig natrium karbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Rensing ved kolonnekromatografi på silikagel (7:3 heksaner:etylacetat) ga 5 (1,12 g, 93%). LCMS m/z = 365,5 (M+H)<+>.
Forbindelse 6:<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 5 (ppm) 1,11 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,50-I, 70 (2 H, m), 1,90-2,18 (4 H, bd, J=9,7 Hz), 2,88 (2 H, bd, J=13,6 Hz), 3,10-3,25
(2 H, m), 3,74 (3 H, s), 4,14 (2 H, s), 4,60-4,80 (2 H, m), 6,70-6,90 (3 H, m), 7,08-7,40 (6 H, m). LCMS m/z = 436,2 (M+H)<+>.
Eksempler 294- 322
Eksemplene 294-322 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 293.1 noen tilfeller ble ytterligere rensing utført under anvendelse av revers fase-HPLC.
Eksempel 323:
Etyl-karbaminsyre 4-(isokinolin-1-ylaminometyl)-4-fenyl-cykloheksylester Syntese:
Forbindelse 1: Syntese av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 3: En blanding av forbindelse 1 (2,0g, 8,09 mmol), 2 (1,1g, 6,75mmol), natrium-t-butoksid (908mg, 9,75mmol), palladiumacetat (75,7mg, 0,34mmol) og 2-(di-t-butylfosfino)bifenyl (100,7mg, 0,3374mmol) i toluen (20ml) ble oppvarmet ved 110 °C i 20 timer. Uløselige materialer ble filtrert fra gjennom CELITE, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved hurtigkromatografi gjennom silika under eluering med 40% etylacetat-heksan, under oppnåelse av tittelforbindelsen (1,5g, 50% utbytte) som en gul olje.
Forbindelse 4: Dioksolan 3 (1,5g) ble oppløst i THF, fortynnet med 2N HCI og omrørt natten over. Oppløsningen ble tilsatt til en blanding av etylacetat og mettet natriumbikarbonat. Den organiske oppløsning ble vasket med ytterligere to porsjoner av bikarbonatoppløsning fulgt av saltoppløsning. Oppløsningen ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk , hvorved man fikk 1,25 g (94%) av forbindelse 4 som en oransje sirup, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Forbindelser 5 og 6: Natriumborhydrid (215mg, 5,82 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av keton 4 (1,25g, 3,79mmol) i THF (10ml), og blandingen ble omrørt natten over. Reaksjonen ble delt mellom etylacetat og fortynnet HCI. Vannfasen ble gjort basisk med mettet natriumbikarbonat. Produktet ble ekstrahert i etylacetat, som ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Hurtigkromatografi gjennom silika med etylacetat som elueringsmiddel ga 5 (isomer A, 469mg) og 6 (isomer B, 170mg).
Forbindelse 7: Kamfersulfonsyre (160,1 mg, 0,689mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 5 (114mg, 0,344mmol) i diklormetan (10ml). Etter 5 min. ble etylisocyanat (32,7ul, 0,414mmol) tilsatt og omrøring fortsatt i 2 timer. Reaksjonen ble avbrutt med en metanolisk oppløsning av ammoniakk, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble hurtig-kromatografert gjennom silika under eluering med 60% etylacetat-heksane, og deretter 5% metanol-diklormetan, hvorved man fikk 10,2mg av tittelforbindelsen, [M+H] 404.
Eksempel 324
Etyl-karbaminsyre-4-(isokinoli^
Syntese:
Forbindelse 1: Syntese av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 323.
Forbindelse 2: Ved en reaksjon i likhet med den beskrevet i eksempel 323 ga forbindelse 1 (76,3mg, 0,230mmol), kamfersulfonsyre (106,8mg, 0,460mmol) og etylisocyanat (21,8ul, 0,276mmol) i diklormetan (10ml) 16,3mg av forbindelse 2, [M+H] 403.
Eksempel 325
lsokinolin-1 -yl(1 -fenyl-cykloheksylmetyl)-amin
Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: En suspensjon av 1-fenyl-1-cykloheksan-karboksylsyre (0,484 g; 2,37 mmol) i metylenklorid (30 ml) ble behandlet med oksalylklorid (0,23 ml; 2,64 mmol) og 1 dråpe N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 30 minutter, hvoretter trietylamin (1 ml; 7,2 mmol) og 1-aminoisokinolin (0,36 g; 2,50 mmol) ble tilsatt. Etter ytterligere 15 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen vasket med vann og mettet vandig natriumklorid, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Det ubehandlede residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 3:1:1 heksan:etylacetat:diklormetan som elueringsmiddel under dannelse av 0,605 g 1-fenyl-cykloheksankarboksylsyre-isokinolin-1-ylamid som et hvitt skum. LCMS m/z = 331,2 (M+H)<+>.
Forbindelse 3: En oppløsning av 1-fenyl-cykloheksankarboksylsyre-isokinolin-1-ylamid (0,117g; 0,35 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med litiumaluminiumhydrid (0,040g; 1,05 mmol). Reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur. Etter 18 timer ved romtemperatur ble litiumaluminiumhydrid tilsatt (0,04 g; 1,05 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 40°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt tilbake til 0°C og omhyggelig slukket ved dråpevis tilsetting av vann. Tetrahydrofuranet ble fjernet ved inndamping, og det ubehandlede residuum ble fortynnet med etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 7:3 heksan-.etylacetat som elueringsmiddel ga 0,042 g isokinolin-1-yl-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-amin som en lysegul olje. LCMS m/z =317,2 (M+H)<+>; <1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 (ppm) 7,96 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,54-7,26 (9 H, m), 6,61 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,80 (1H, bred S), 3,76 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 2,26-2,20 (2 H, in), 1,84-1,77 (2 H, m), 1,66-1,61 (2 H, m), 1,55-1,43 (4 H, m); <13>C-NMR (CDCI3, 75 MHz) 155,4, 144,9, 141,4, 137,1, 129,5,128,9 (to karbonatomer), 127,1,127,0 (to karbonatomer), 126,4,125,8, 121,0,118,1, 110,5, 52,2, 42,6, 34,3 (to karbonatomer), 26,6, 22,2 (to karbonatomer).
Eksempler 326- 329
Eksempler 326-329 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 325. Eksempel 330
Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: En oppløsning av 1-fenyl-cykloheksankarbonitril (11,0 g; 59 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med litiumaluminiumhydrid (11g, 289 mmol) i flere porsjoner i løpet av Vz time. Når tilsettingen av litiumaluminiumhydrid var fullstendig, ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt tilbake til 0°C og omhyggelig slukket ved dråpevis tilsetting av 2 N NaOH (omtrent 20 ml), fortynnet med etyleter, filtrert gjennom en celite-propp og tørket
(magnesiumsulfat). C-(1-Fenyl-cykloheksyl)-metylamin ble oppnådd som en fargeløs olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing. LCMS m/z = 190,2 (M+H)<+>. Forbindelse 3: En oppløsning av C-(1-fenyl-cykloheksyl)-metylamin (0,28 g; 1,48 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved romtemperatur ble behandlet med trietylamin (0,3 ml; 2,2 mmol) og 2,4-diklor-kinazolin (0,32 g; 1,62 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Det ubehandlede residuum ble delt mellom etylacetat og 10% vandig HCI. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert. Produktet ble omkrystallisert fra metylenklorid under dannelse av (2-klor-kinazolin-4-yl)-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-amin som et hvitt faststoff. LCMS m/z = 352,2 (M+H)<+>.
Forbindelse 4: En oppløsning av (2-klor-kinazolin-4-yl)-(1-fenylcykloheksylmetyl)-amin (0,065 g; 0,18 mmol) i vannfri metanol (2 ml) ble behandlet med 10% palladium på karbon (200 mg) og anbrakt under en atmosfære av hydrogen (3,16 kg/cm<2>). Reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og inndampet. Det ubehandlede residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 9:1 etylacetat:heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 0,052 g (1-fenyl-cykloheksylmetyl)-kinazolin-4-yl-amin som et hvitt skum. LCMS m/z =318,2
(M+H)<+>.
Eksempel 331
N<2->etyl-N<4->(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-kinazolin-2,3-diamin
Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 fremstilles som beskrevet ovenfor.
Forbindelse 2: (2-klor-kinazolin-4-yl)-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-amin (0,052 g; 0,15 mmol) ble behandlet med 1 ml av en 2 M oppløsning av etylamin i tetrahydrofuran. Reaksjonsbeholderen ble tett forseglet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 24 timer. De flyktige komponenter ble fjernet under vakuum, og det ubehandlede residuum ble renset direkte ved preparativ HPLC under dannelse av 0,020 g N<2->etyl-N<4->(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-kinazolin-2,4-diamin som et hvitt faststoff. LCMS m/z = 361,2 (M+H)<+>.
Eksempel 332
Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av 2-flourfenylacetonitril (5 ml, 41 mmol) i 100 ml acetonitril under tilbakeløp ble det dråpevis tilsatt metylakrylat (36 ml, 400 mmol) i 100 ml acetonitril i et 3 timers tidsrom. Den resulterende oppløsning ble omrørt i ytterligere 6 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble renset ved kolonnekromatografi (40% EtOAc/heksan) under dannelse av forbindelse 2 (11,2 g, 89%) som en fargeløs olje.
Forbindelse 3: Til en oppløsning av forbindelse 2 i 200 ml DCM ble NaH (2,5 g, 108 mmol) tilsatt i en porsjon, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C og slukket ved tilsetting av is. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (150 ml), og den organiske fase ble filtrert fra. Konsentrering av den organiske fase ga en olje (8,8 g, 89 %), som svarer til det ønskede produkt ved NMR analyse, og ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 4: Forbindelse 3 ble oppløst i 80 ml DMSO og 4 ml H20. Blandingen ble omrørt ved 140°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt ned, fortynnet med EtOAc (400 ml) og vasket med 10% vandig LiCI (30 ml x 3). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (50 ml x 2). Den blandede organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble renset ved kolonnekromatografi (25 - 50% EtOAc/heksan), hvorved man fikk det ønskede produkt (5,5 g, 65%).
Forbindelse 5: Syntese av forbindelse 5 ble utført ved en nøyaktig lik reaksjonssekvens som ved en syntese ifølge eksempel 31, hvor forbindelse 1 i eksempel 31 ble erstattet med forbindelse 4 i dette eksempel. [M + H] = 438.
Eksempler 333- 334
Eksempler 333-334 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 332.
Eksempel 335 Syntese
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: Forbindelse 2 fremstilles ved en nøyaktig lik metode som beskrevet for syntese ifølge eksempel 333, hvor 3-fluorfenylacetonitril erstattet 2-fluorfenylacetonitril ved syntese ifølge eksempel 335.
Forbindelse 3: Forbindelse 3 ble fremstilt ved en sekvens beskrevet for syntese ifølge eksempel 31, hvor 4-(3-fluorfenyl)-4-cyanocykloheksanon 2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 i eksempel 31. [M + H] = 438.
Eksempler 336-341 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 335.
Eksempel 342
Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: Forbindelse 2 fremstilles ved nøyaktig samme metode som beskrevet for syntese ifølge eksempel 332, hvor 4-fluorfenylacetonitril erstattet 2-fluorfenylacetonitrilet.
Forbindelse 3: Forbindelse 3 ble fremstilt ved en sekvens beskrevet for syntese ifølge eksempel 31, hvor forbindelse 2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 i eksempel 31. [M + H] = 438.
Eksempler 343- 348
Eksempler 343-348 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 342.
Eksempel 349
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Syntesen av 2 er beskrevet i eksempel 73.
Forbindelse 3: En oppløsning av 2 (20 mg, 0,041 mmol), 4-(aminometyl)pyridin (10 mg, 0,10 mmol) i 1 ml CH3CN ble omrørt i 2 timer ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ HPLC (beskrevet for en syntese ifølge eksempel 31) hvorved man fikk 11,2 mg av 3 som en fargeløs olje. Massespekt [M+H] = 509.
Eksempler 350- 396
Eksempler 350-396 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 349.
Eksempel 397
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: Forbindelse 2 fremstilles ved en nøyaktig lik metode som beskrevet i syntese ifølge eksempel 332 hvor 2-metoksyfenylacetonitril erstattet 2-fluorfenylacetonitrilet ved syntese ifølge eksempel 332.
Forbindelse 3: Forbindelse 3 ble fremstilt ved en sekvens beskrevet ved syntese ifølge eksempel 31, hvor 4-(2-metoksyfenyl)-4-cyanocykloheksanon 2 ble anvendt i stedet for forbindelse 1 i eksempel 31. [M + H] = 450.
Eksempler 398- 404
Eksempler 398-404 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 397.
Eksempel 405
Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet i eksempel 388.
Forbindelse 2: Syntesen av 2 ble utført ved samme metode som beskrevet i eksempel 73.
Forbindelse 3: En oppløsning av 2 (40 mg, 0,083 mmol) 4-(aminometyl)-pyridin (20 mg, 0,20 mmol) i 1 ml CH3CN ble omrørt i 2 timer ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ HPLC (beskrevet ved en syntese ifølge eksempel 31), hvorved man fikk 8,9 mg av 3 som en fargeløs olje. Massespekt [M+H] = 539.
Eksempler 406- 410
Eksempler 406-410 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 405.
Eksempler 411 og 412
Syntese:
Forbindelse 1: Syntese av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2:1 en spesielt utformet beholder for mikrobølgereaktor ble forbindelse 1 (0,57 g, 2,3 mmol), Pd2(dba)3 (42 mg, 0,046 mmol), BINAP (79 mg, 0,13 mmol) og t-BuONa (0,38 g, 2,3 mmol) tilsatt i en porsjon. Reaksjonsbeholderen ble anbrakt under vakuum for fjerning av luft. Til blandingen ble det deretter tilsatt 22 ml avgasset THF, og lokk ble påsatt på reaksjonsbeholderen. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i mikrobølgereaktor og oppvarmet i 20 min ved 180°C. Reaksjonsblandingen ble kjølt ned og anbrakt på kolonnekromatografi (20 - 50 % EtOAc/heksan), hvorved man fikk 0,62 g (72%) av det ønskede produkt som et oljeaktig faststoff.
Forbindelse 3: Forbindelse 2 (3,0 g, 8,0 mmol) ble oppløst i THF (60 ml) og vandig HCI (10 ml), og den resulterende oppløsning ble omrørt i 4 timer ved 35°C. THF ble avdampet fra reaksjonsblandingen, og den gjenværende vandige oppløsning ble ekstrahert med EtOAc (100 ml x 2). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje (2,4 g, >95%), som ble identifisert som det ønskede produkt (1:1-blanding av to isomerer) og underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing (>95% rent).
Forbindelse 4: Til en oppløsning av forbindelse 3 (1,2 g, 3,6 mmol) i 50 ml MeOH ble det tilsatt NH4OAc (2,2 g, 27 mmol) og NaBH(OAc)3 (0,98 g, 4,6 mmol) i en porsjon, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble delt mellom EtOAc (200 ml) og saltoppløsning (50 ml). Vannfasen ble videre ekstrahert med EtOAc (50 ml x 2). Den blandede organiske oppløsning ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje (1,2 g, >95%), som ble identifisert som det ønskede produkt og underkastet følgende reaksjoner uten ytterligere rensing (>90% rent).
Forbindelse 5 og 6: Syntese av forbindelse 4 ble utført ved nøyaktig samme metode som for syntese ifølge eksempel 31 under anvendelse av forbindelse 4 (0,13 g, 0,39 mmol), difenylcyanokarbonimidat (94 mg, 0,39 mmol) og 5 ml 2 N MeNH2 i MeOH, under dannelse av 20, 9 mg av forbindelse 5 og 12,3 mg av forbindelse 6.
Eksempler 413- 418
Eksempler 413-418 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 411.
Eksempel 419
Syntese:
Forbindelse 1: Syntese av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 153.
Forbindelse 2: Forbindelse 2 ble fremstilt som en del av biblioteksyntesen.
Den generelle fremgangsmåte er følgende:
Til en oppløsning av forbindelsen 1 (8,3 mg, 0,03 mmol) i 1 ml 1,2-dikloretan ble det tilsatt 3-(trifluormetyl)benzoylklorid (20 ul, 0,14 mmol) og 20 mg polymerbundet amin (PL-MPH harpiks, Polymer Laboratories) i en porsjon, og den resulterende blanding ble virvlet i 12 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt polymerbundet harpiks PL-EDA (50 mg, Polymer Laboratories), og den resulterende blanding ble virvlet i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert in hurtig-vakuum ("speed-vac"), hvorved man fikk 8,0 mg (0,020 mmol, 67%) av det ønskede produkt som en fargeløs olje. [M + H] = 458.
Eksempler 420- 449
Eksempler 420-449 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 419.
Eksempel 450
Syntese:
Forbindelse 1: Syntese av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 153.
Forbindelse 2: Forbindelse 2 ble fremstilt som en del av biblioteksyntesen.
Den generelle fremgangsmåte er følgende:
Til en oppløsning av syren (10 mg, 0,06 mmol) i 1 ml DCM og 0,3 ml DMF ble det tilsatt EDCI (11,5 mg, 0,06 mmol), og HOAt (8,2 mg, 0,06 mmol). Til oppløsningen ble forbindelsen 1 (11 mg, 0,04 mmol) i 1,2 ml DCE-DMF (2:1) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 12 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble renset på prep-HPLC (se Eksempel 31) og konsentrert in hurtig-vakuum, hvorved man fikk 10,8 mg (0,021 mmol, 41 %) av det ønskede produkt som en fargeløs olje.
Eksempler 451- 562
Eksempler 451-562 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 450.
Eksempel 563
Syntese:
Forbindelse 1: Syntese av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av 6-metoksysalicyklsyre (4,2 g, 25 mmol) i DCM (15 ml) og DMF (5 ml) ble EDCI (3,8 g, 1,3 25 mmol) og HOAt (33,4 g, 25 mmol) tilsatt henholdsvis i en porsjon, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 1/2 time. Blandingen ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av forbindelse 1 (4,7 g, 19 mmol) i 15 ml DCM. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 12 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble renset ved kolonnekromatografi (20-50% EtOAc/heksan), hvorved man fikk forbindelsen 2 (5,8 g, 77%) som en fargeløs olje.
Forbindelse 3: Forbindelse 2 (5,8 g, 14,6 mmol) ble oppløst i THF (80 ml)
og 2N HCI-MeOH (40 ml). Blandingen fikk omrøres i 5 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i EtOAc (300 ml), og den organiske fase ble fraskilt. Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (50 ml x 2). Den blandede organiske fase ble vasket med vandig NaHC03, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk det ønskede produkt
(4,0 g, 80%), som var rent (>95%) og ble underkastet følgende reaksjoner uten ytterligere rensing.
Forbindelse 4: Forbindelse 3 (4,0 g, 11,3 mmol) ble oppløst i MeOH (100 ml) og omrørt med NaBH4 (0,50 g, 13 mmol) i 3 timer ved -78°C. HPLC-analyse viste at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved det ble dannet en hvit faststoffblanding, som ble delt mellom EtOAc (200 ml) og saltoppløsning (50 ml). Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk alkoholen (4,0 g, >95%) som en olje. Alkoholen ble oppløst i 30 ml DCM og tilsatt pyridin (10 ml) og metansulfonylklorid (1,1 ml, 13,6 mmol) ved 0°C. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 12 timer ved 25°C. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetting av vann. Vannfasen ble videre ekstrahert med DCM (20 ml x 2). Den blandede organiske oppløsning ble vasket med 1N vandig HCI (30 ml x 2) og tørket over Na2S04. Konsentrering av den organiske oppløsning ga det ønskede produkt (5,2 g, 85% rent) som en olje, som ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 5: Forbindelse 4 fra ovenstående ble oppløst i 20 ml DMF og tilsatt NaN3 (1,2 g, 15 mmol). Blandingen fikk omrøres ved 80°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum under fjerning av DMF og delt mellom EtOAc (100 ml) og saltoppløsning (30 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (50 ml x 2). Den blandede organiske oppløsning ble renset på CombiFlash (0-20% EtOAc/heksan), hvorved man fikk det ønskede produkt (2,0 g, 5,3 mmol, 53% i to trinn) som en blanding av cis- og trans-isomerer i forholdet (4:1).
Forbindelse 6: Forbindelse 5 ble oppløst i 30 ml MeOH og tilsatt en katalytisk mengde av 10% Pd/C. Blandingen ble anbrakt under H2 og omrørt i 2 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite-hjulpet trakt. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk det ønskede produkt (1,4 g, 75%) som en fargeløs olje.
Forbindelse 7: Til en oppløsning av forbindelse 6 (0,36 g, 1 mmol) i 10 ml isopropanol ble difenylcyanokarbonimidat (0,24 g, 1 mmol) tilsatt, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 5 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble derettet konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble oppløst i 10 ml MeNH2-MeOH-oppløsning og omrørt i 5 timer ved 80°C i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset på CombiFlash (20 - 100% EtOAc/heksan), hvorved man fikk det ønskede produkt (0,34 g, 78%). [M + H] = 436.
Eksempler 564- 571
Eksempler 564-571 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 563.
Eksempel 572 og Eksempel 573
Syntese:
Forbindelse 1: Syntese av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 554.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av klorsulfonylisocyanat (22 ul, 0,25 mmol) i 1 ml DCM ble kloretanol (17 ul, 0,25 mmol) tilsatt ved 0°C. Reaksjonen fikk så omrøres i ytterligere 4 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble kjølt ned til 0°C igjen og tilsatt 90 mg (0,25 mmol) av forbindelse 1 i 2 ml DCM. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 12 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 10 ml DCM og vasket med 1N vandig HCI. Den organiske oppløsning ble tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 130 mg av det ønskede produkt, som ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 3 og 4: Forbindelse 2 (30 mg, 0,07 mmol) og 4-(aminometyl)-pyridin (16 ml, 0,14 mmol) ble fortynnet i 1 ml CH3CN og omrørt i 12 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble renset på preparativ HPLC (se Eksempel 31), hvorved man fikk 12,7 mg av eksempel 572 og 3,3 mg av eksempel 573.
Eksempler 574- 579
Eksempler 574-579 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 572.
Eksempel 580
Syntese:
Forbindelse 1: Syntese av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av forbindelse 1 (0,20 g, 0,60 mmol) og Et3N (0,5 ml) i 5 ml DCM ble trifosgen (0,20 g, 0,67 mmol) tilsatt i en porsjon, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 1 time ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble renset ved kolonnekromatografi (50% EtOAc/heksan), hvorved man fikk 213 mg (0,58 g,
>95%) av det ønskede produkt som en olje.
Forbindelse 3: Til en oppløsning av forbindelse 2 (20 mg, 0,055 mmol) og benzensulfonamid (20 mg, 0,13 mmol) i 2 ml aceton ble 0,2 ml 1N vandig NaOH tilsatt i en porsjon, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 1 time ved 25°C. Oppløsningen ble nøytralisert ved tilsetting av 0,2 ml vandig HCI og underkastet preparativ HPLC (se eksempel 31), hvorved man fikk 10,1 mg (0,019 mmol, 30%) av det ønskede produkt som et hvitt faststoff etter konsentrering i hurtig-vakuum.
[M + H] = 522.
Eksempler 581- 590
Eksempler 581-590 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 580.
Eksempel 591
Syntese:
Forbindelse 1: Syntese av forbindelse 1 er beskrevet i eksempel 31.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av forbindelse 1 (338 mg, 1,0 mmol) i 10 ml etanol ble dimetyl N-cyanoditioiminokarbonat (147 mg, 1,0 mmol) tilsatt i en porsjon, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 2 timer ved 70°C. HPLC og LC-MS-analyse viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje, som ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 3: Forbindelse 2 (40 mg, 0,09 mmol), NaOH (3,7 ug, 0,09 mmol) og 4-klorbenzensulfonamid (34 mg, 0,18 mmol) ble oppløst i 1 ml dioksan. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 15 min ved 230°C i mikrobølgereaktor. Reaksjonsblandingen ble deretter nedkjølt og renset ved preparativ HPLC (se eksempel 31), hvorved man fikk 6,2 mg, (0,011 mmol, 11%) av det ønskede produkt som et lysegrått faststoff ved konsentrering av eluatet. [M + H] = 581.
Eksempler 592 og 593
Eksempler 592 og 593 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 591. Eksempel 594
Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av forbindelse 1 (4,6 ml, 40 mmol) i 100 ml tørt THF ble MeLi (2N i THF, 40 mmol) tilsatt dråpevis, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 1 time ved -78°C. Til oppløsningen ble bromepihydrin (3,4 ml, 40 mmol) i 50 ml THF tilsatt dråpevis i et tidsrom på 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -78°C. MeMgBr (3M i THF, 40 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 12 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med EtOAc (250 ml) og vasket med saltoppløsning (50 ml x 3). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble renset på CombiFlash (0 til 100% EtOAc/heksan), hvorved man fikk 5,6 g (29 mmol, 73%) av det ønskede produkt som en blanding av cis- og trans-isomerer (4:1).
Forbindelse 3: Til en oppløsning av forbindelse 2 (1,6 g, 9,0 mmol) i 30 ml THF ble LAH (1,0 M i THF, 10 mmol) tilsatt, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 4 timer ved 70°C. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetting av isstykker, og blandingen ble filtrert gjennom CELITE. Konsentrering av filtratet ga en olje (1,5 g,
>95%), som ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 4: Til en oppløsning av forbindelse 3 (1,5 g, 9,0 mmol) i 50 ml THF og Et3N (2,0 ml) ble anisoylklorid (1,3 ml, 9,0 mmol) tilsatt dråpevis, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 1 time ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med EtOAc (100 ml) og vasket med saltoppløsning. Den organiske oppløsning ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje, som ble identifisert som bis-acylert produkt. Produktet ble oppløst i 30% vandig THF (20 ml), og LiOH (300 mg) ble tilsatt til dette. Den resulterende blanding ble omrørt i 12 timer ved 70°C. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med saltoppløsning (30 ml). Konsentrering av den organiske fase etter tørking over MgS04 ga et oljeaktig residuum, som ble renset på CombiFlash, hvorved man fikk 1,5 g (4,5 mmol, 50% for to trinn) av det ønskede produkt som en fargeløs olje.
Forbindelse 5: Forbindelse 4 ble oppløst i 10 ml DCM og 2 ml pyridin.
Til oppløsningen ble metansulfonylklorid (1 ml, 13 mmol) tilsatt, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 2 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (200 ml) og vasket med saltoppløsning (30 ml x 2). Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje, som ble underkastet følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
Forbindelse 6: Forbindelse 5 og NaN3 (1,3 g, 8,9 mmol) ble oppløst i 10 ml DMF, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (100 ml) og vasket med saltoppløsning (20 ml x 3). Den organiske oppløsning ble tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk en olje, som ble renset på CombiFlash (0 - 30% EtOAc/heksan), hvorved man fikk 1,1 g av azidet. Azidet ble oppløst i 20 ml MeOH, og en katalytisk mengde av 10% Pd-C ble tilsatt til oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt under H2 i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom trakt (Whatman, 0,45 um NYL) og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk det ønskede produkt (1,1 g, 79% fra forbindelse 4) som en fargeløs olje.
Forbindelse 7: Til en oppløsning av forbindelse 6 (180 mg, 0,58 mmol) i 5 ml isopropanol ble difenyl-cyanokarbonimidat (150 mg, 0,64 mmol) tilsatt, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 2 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum. Dette ble oppløst på nytt i 5 ml 2N MeNH2 i metanol og omrørt i 5 timer ved 80°C i et forseglet rør. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved hjelp av HPLC. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum, som ble renset på CombiFlash (0 -100% EtOAc/heksan), hvorved man fikk 0,12 g (0,29 mmol, 50%) av det ønskede produkt som en blanding av cis- og trans-isomerer. [M + H] = 410.
Eksempler 595- 597
Eksempler 595-597 ble syntetisert under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 594.
Eksempel 599 cis-N-{4-[N'-Cyano-N"-etyl-N-(2-metoksy-etyl)-guanidino]-1-fenyl-cykloheksylmetyl}-2-metoksy-benzamid Syntese:
Forbindelse 1: Syntesen av 1 er beskrevet tidligere.
Forbindelser 2 og 3: Til en oppløsning av 1 (185 mg, 0,55 mmol) i 1,2-dikloretan (2 ml) ble det tilsatt 2-metoksyetylamin (0,048 ml, 0,55 mmol) fulgt av natrium-triacetoksyborhydrid (163 mg, 0,77 mmol) og eddiksyre (0,031 ml, 0,55 mmol), og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1<1>/2 time. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetting av 1N NaOH (2 ml) og deretter ekstrahert med Et20 (3x4 ml). De blandede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (2 ml), tørket (MgS04) filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silika, gradienteluert under anvendelse av 1:1:98 -1:5:94 NH4OH/MeOH/CHCI3, hvorved man fikk 2 (80 mg, 37% utbytte, HPLC Rt 1,50 min under anvendelse av Phenomenex 30 x 4,6 5u-kolonne over 2 min gradient under anvendelse av strømningshastighet 5 ml/min. 0 -100% løsningsmiddel B. Løsningsmiddel A= 10/90/0,1% MeOH/H20/TFA. Løsningsmiddel B = 90/10/0,1%. M + H = 397,3) og 3 (66 mg, 30% utbytte, HPLC Rt 1,43min under anvendelse av Phenomenex 30 x 4,6 5u-kolonne over 2 min gradient under anvendelse av strømningshastighet 5 ml/min. 0 -100% løsningsmiddel B. Løsningsmiddel A= 10/90/0,1% MeOH/H20/TFA. Løsningsmiddel B = 90/10/0,1%. M + H = 397,3) som hvitt faststoff.
Forbindelse 4: Til en oppløsning av cis-isomeren av aminet 2 (15 mg, 0,038 mmol) i 2-propanol (1 ml) ble 1-cyano-3-etyl-2-fenyl-isourea (36 mg, 0,19 mmol) tilsatt, og deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet i et 75°C oljebad i 5 dager. Løsningsmidlet ble fjernet under en strøm av nitrogen, og residuet ble deretter renset ved prep TLC eluert med 5:20:75 MeOH/EtOAc/heksaner, hvorved man fikk 4 (9,5 mg, 51% utbytte, HPLC Rt 1,88 min under anvendelse av Phenomenex 30 x 4,6 5u-kolonne over 2 min gradient under anvendelse av strømningshastighet 5 ml/min. 0 -100% løsningsmiddel B. Løsningsmiddel A= 10/90/0,1% MeOH/H2C7TFA. Løsningsmiddel B = 90/10/0,1 %. M + H = 492,3) som et hvitt faststoff.
Eksempler 600- 604
Eksempler 600-604 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 599.
Eksempel 605 trans-N-{4-[N'-Cyano-N"-etyl-N-(2-metoksy-etyl)-guanidino]-1-fenyl-cykloheksylmetyl J-2-metoksy-benzamid Syntese:
Forbindelse 3: Syntesen av forbindelse 3 er beskrevet i eksempel 599.
Forbindelse 5: Til en oppløsning av trans-isomeren av aminet 3 (15 mg, 0,038 mmol) i 2-propanol (1 ml) ble 1-cyano-3-etyl-2-fenyl-isourea (36 mg, 0,19 mmol) tilsatt, og deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet i et 75°C oljebad i 5 dager. Løsningsmidlet ble fjernet under en strøm av nitrogen, og deretter ble residuet renset ved prep TLC under eluering med 5:20:75 MeOH/EtOAc/heksaner, hvorved man fikk 5 (10,8 mg, 58% utbytte), HPLC Rt 1,77 min under anvendelse av Phenomenex 30 x 4,6 5u-kolonne over 2 min gradient under anvendelse av en strømningshastighet på 5 ml/min. 0 til 100% løsningsmiddel B. Løsningsmiddel A= 10/90/0,1% MeOH/HzO/TFA. Løsningsmiddel B = 90/10/0,1 %. M + H = 492,3) som et hvitt faststoff.
Eksempler 606- 609
Eksempler 606-609 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 605. Eksempel 610
cis-2-Metoksy-N-{4-[(2-metoksyetyl)-(morfolin-4-sulfonyl)-amino]-1-fen cykloheksylmetylj-benzamid
Syntese:
Forbindelse 2: Syntesen av forbindelse 2 er beskrevet i eksempel 599.
Forbindelse 6: Til en oppløsning av cis-isorneren av aminet 2 (15 mg, 0,038 mmol) i dimetylformamid (0,5 ml) ble trietylamin (0,007 ml, 0,05 mmol) tilsatt, fulgt av morfolin-4-sulfonylklorid (8,4 mg, 0,045 mmol) og en katalytisk mengde av DMAP. Reaksjonen ble omrørt i 5 dager og deretter fortynnet med 50% EtOAc/heksaner (4 ml) og vasket med 0,1 N HCI (2 ml) og saltoppløsning (2 ml). Den organiske fase ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved prep TLC under eluering med 3:25:72 MeOH/heksaner/EtOAc, hvorved man fikk 6 (7,8 mg, 38% utbytte, HPLC Rt 2,30 min under anvendelse av Phenomenex 30 x 4,6 5u-kolonne over 2 min gradient med 1 min holdetid under anvendelse av strømningshastighet 5 ml/min. 0 til 100% løsningsmiddel B. Løsningsmiddel A= 10/90/0,1% MeOH/H2C7TFA. Løsningsmiddel B = 90/10/0,1%. M + H = 546,1) som et hvitt faststoff.
Eksempler 611- 615
Eksempler 611-615 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 610.
Eksempel 616 trans-2-Metoksy-N-{4-[(2-metoksy-etyl)-(morfolin-4-sulfonyl)-amino]-1-fenyl-cykloheksylmetylj-benzamid
Forbindelse 3: Syntesen av forbindelse 3 er beskrevet i eksempel 599.
Forbindelse 7: Til en oppløsning av trans-isomeren av aminet 3 (15 mg, 0,038 mmol) i dimetylformamid (0,5 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,007 ml, 0,05 mmol), fulgt av morfolin-4-sulfonylklorid (8,4 mg, 0,045 mmol) og en katalytisk mengde av DMAP. Reaksjonen ble omrørt i 5 dager og deretter fortynnet med 50% EtOAc/heksaner (4 ml) og vasket med 0,1 N HCI (2 ml) og saltoppløsning (2 ml). Den organiske fase ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved prep TLC og eluert med 3:25:72 MeOH/heksaner/EtOAc, hvorved man fikk 7 (3,8 mg, 18% utbytte, HPLC Rt 2,20 min under anvendelse av Phenomenex 30 x 4,6 5u-kolonne over 2 min gradient med 1 min holdetid under anvendelse av en strømningshastighet på 5 ml/min. 0 -100% løsningsmiddel B. Løsningsmiddel A= 10/90/0,1% MeOH/H2C7TFA. Løsningsmiddel B = 90/10/0,1%. M + H = 546,1) som et hvitt faststoff.
Eksempler 617- 621
Eksempler 617 - 621 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 616.
Eksempel 622
N-(1-Benzyl-cykloheksylmetyl)-2-metoksy-benzamid Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: En oppløsning av cykloheksankarbonitril (6,14 g; 56,2 mmol) i
tetrahydrofuran (40 ml) ble avkjølt til -78°C under argon og behandlet med en 2M oppløsning av litiumdiisopropylamid i THF/n-heptan (36 ml; 72 mmol). Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 10 minutter.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt tilbake til -78°C, behandlet med en oppløsning av benzylbromid (9,8g; 57,3 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble delt mellom etyleter og en 10% vandig saltsyreoppløsning. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket (vannfritt natriumsulfat), filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 9:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel ga 11 g av forbindelse 2 som en klar olje. Massespekt [M+H]<+> = 200.
Forbindelse 3: En oppløsning av forbindelse 2 (3,8g; 19,1 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med litiumaluminiumhydrid (3,8g; 100,1 mmol) i porsjoner. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble omhyggelig slukket med 2N natriumhydroksid (omtrent 2 ml), filtrert gjennom en propp av celite under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, tørket (vannfritt natriumsulfat), filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 3,8 g av forbindelse 3 som en klar olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. Massespekt [M+H]<+> = 204.
Tittelforbindelse: En oppløsning av forbindelse 3 (0,38 g; 1,8 mmol) i
tetrahydrofuran (20 ml) ble behandlet med trietylamin (0,2 ml; 1,4 mmol) fulgt av o-anisoylklorid (0,34 g; 2,0 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonen fikk omrøres i 48 timer, etter hvilken tid løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble delt mellom etylacetat og en 10% vandig saltsyreoppløsning. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket (vannfritt natriumsulfat), filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 8:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel ga 0,46 g N-(1-benzylcykloheksylmetyl)-2-metoksy-benzamid som en klar olje. Massespekt [M+H]<+> = 338.
Eksempler 623- 647
Eksempler 623-647 kan fremstilles under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 622.
Eksempel 648 2-Metoksy-N-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-nikotinamid Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 330.
Tittelforbindelse: En suspensjon av 2-metoksynikontinsyre (0,23 g; 1,5 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble behandlet med oksalylklorid (0,14 ml; 1,6 mmol) og 2 dråper N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 30 minutter, hvoretter trietylamin (0,3 ml; 2,2 mmol) og forbindelse 1 (0,315 g; 1,66 mmol) ble tilsatt. Etter ytterligere 15 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen vasket med vann og mettet vandig natriumklorid, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Det ubehandlede residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 7:3 heksan:etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga 0,37 g 2-metoksy-N-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-nikotinamid som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 325.
Eksempel 649
Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 330.
Forbindelse 2: En oppløsning av forbindelse 1 (1,2 g; 6,3 mmol) i vannfritt acetonitril (30 ml) ble behandlet med difenyl-N-cyanokarbonimidat (2,2g; 9,2 mmol) og oppvarmet ved 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur natten over. Den hvite utfelning som ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering og vasket med heksan, hvorved man fikk 1,0 g av forbindelse 2 som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 334.
Tittelforbindelse: Forbindelse 2 (0,027g; 0,08 mmol) ble behandlet med en 2 M oppløsning av etylamin i THF (0,5 ml; 1 mmol) og oppvarmet ved 60°C i et medisinglass med skrukork natten over. Løsningsmidlet og overskudd av etylamin ble fjernet ved inndamping, og råproduktet ble renset ved preparativ revers fase-væskekromatografi, hvorved man fikk 0,008 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> =285.
Eksempler 650- 660
Eksempler 650-660 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 649.
Eksempel 661 5-Benzyl-3-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-imidazolidin-2,4-dion Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 330.
Tittelforbindelse: En oppløsning av forbindelse 1 (0,255 g; 1,35 mmol) i vannfritt diklormetan (8 ml) ble behandlet med etyl-2-isocyanat-3-fenylpropionat (0,325 g; 0,38 mmol) og omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping, residuet ble oppløst i etanol (1 ml), 6N saltsyre (0,5 ml) og vann (0,5 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C. Etter 3 timer ved 50°C ble ytterligere 6N saltsyre (1 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 65°C natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og råproduktet ble renset direkte ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 1:1 etylacetat:heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 0,053 g 5-benzyl-3-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-imidazolidin-2,4-dion som et hvitt faststoff. Massespekt.
[M+H]<*> = 363.
Eksempel 662
1-lsopropenyl-cykloheksankarboksylsyre-(3-fenyl-propyl)-amid Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: Til en oppløsning av diisopropylamin (4,2 ml) i THF (30 ml) ved 0°C ble det tilsatt n-BuLi in heksaner (1,6 M, 19 ml). Etter omrøring i 30 min. ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78°C, og cykloheksankarbonitril (1,09 g, 10 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 2 timer ble aceton (1,16 g, 20 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved fra -78°C til romtemperatur natten over, fortynnet med Et20 (100 ml), vasket med 1N HCI, H20 og saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Rensing ved hurtigkromatografi (1:1, heksaner-Et20) ga 1-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-cykloheksankarbonitril (1,27 g, 76%) som en fargeløs olje. <1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 (ppm) 0,86-1,91 (8 H, m), 1,35 (6 H, s), 2,01 (2 H, d, J= 12,8 Hz), 3,65 (1 H, t, J= 6,4 Hz). Massespekt [M+H]<+> = 168,1.
Forbindelse 3: Forbindelse 2 (530 mg, 3,17 mmol) og fosforoksyklorid (11,7 g, 76,1 mmol) in CHCI3 (12 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Vann (75 ml) ble langsomt tilsatt. Vannfasen ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x) og de blandede ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Rensing ved hurtigkromatografi (2:1, heksaner-CH2CI2) ga 1-isopropenyl-cykloheksankarbonitril (1,27 g, 76%) som en fargeløs olje. <1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 (ppm) 1,16-2,17 (13 H, m), 4,96(1 H, s), 5,11 (1 H, s). Massespekt [M+H]<+>= 150,1.
Forbindelse 4: Forbindelse 3 (280 mg, 1,87 mmol) og KOH (460 mg, 8,20 mmol) i etylenglykol (3,7 ml) ble oppvarmet ved 185°C i 18 timer og deretter avkjølt til rt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20 og deretter ekstrahert med Et20 (2 x). Vannfasen ble surgjort med 6N HCI og deretter ekstrahert med CH2CI2 (3 x) og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvorved man fikk 1 -isopropenyl-cykloheksankarboksylsyre (234 mg, 74%) som et voksaktig hvitt faststoff. <1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 (ppm) 1,16-1,65 (9 H, m), 1,79 (3 H, s), 2,16-2,20 (2 H, m), 4,99 (2 H, s).
Massespekt [M+H]<+> =169,1
Tittelforbindelse: Forbindelse 4 ble omsatt med 3-fenylpropylamin under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 74, hvorved man fikk 1 -isopropenyl-cykloheksankarboksylsyre-(3-fenyl-propyl)-amid. Massespekt [M+H]<+> = 286,1.
Eksempler 663- 665
Eksempler 663-665 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 662.
Eksempel 666 1-lsopropyl-cykloheksankarboksylsyre-(3-fenyl-propyl)-amid Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 kan fremstilles som beskrevet i eksempel 662.
Tittelforbindelse: Forbindelse 1 (33 mg, 0,12 mmol) og 10% Pd på karbon (30 mg) i EtOH (1 ml) ble omrørt under hydrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert over celite og konsentrert, hvorved man fikk 1-isopropyl-cykloheksankarboksylsyre-(3-fenyl-propyl)-amid (33 mg, 100%) som en fargeløs olje. <1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 (ppm) 0,86 (6 H, d, J= 6,8 Hz), 1,00-1,40 (5 H, m), 1,50-1,65 (4 H, m), 1,80-1,90 (4 H, m), 2,67 (2 H, t, J= 7,5 Hz), 3,33-3,48 (2 H, m), 5,59 (1 H, s), 7,17-7,31 (5 H, m). Massespekt [M+H]<+> = 288.
Eksempler 667- 668
Eksempler 667-668 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 666. Eksempel 669
N-(1-lsopropenyl-cykloheksylmetyl)-2-metoksy-benzamid Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 kan fremstilles som beskrevet i eksempel 662.
Forbindelse 2: Til forbindelse 1 (100 mg, 0,67 mmol) i THF (3 ml) avkjølt til 0°C ble det tilsatt LAH (102 mg, 2,68 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i fra 0°C til romtemperatur natten over og deretter slukket med H20 (0,1 ml), 15% NaOH (0,1 ml), H20 (0,3 ml), filtrert og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, hvorved man fikk (l-isopropenyl-cykloheksyl)metylamin (63 mg, 61%) som en fargeløs olje. <1>H-NMR (CDCI3> 300 MHz) 8 (ppm) 1,05-1,80 (15 H, m), 2,46 (2 H, s), 4,76 (1 H, s), 5,07 (1 H, s). Massespekt [M+H]<+> 154.
Tittelforbindelse: Forbindelse 2 ble omsatt med o-anisoylklorid under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk N-(1-isopropenyl-cykloheksylmetyl)-2-metoksy-benzamid. Massespekt [M+H]<+> = 288.
Eksempel 670:
Eksempel 670 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 669. Eksempel 671
N-(1-lsopropyl-cykloheksylmetyl)-2-metoksy-benzamid Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 669.
Tittelforbindelse: Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 669. Massespekt [M+H]<+> = 290.
Eksempel 672
2-Metyl-3-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 kan fremstilles som beskrevet i eksempel 330.
Forbindelse 2: En oppløsning av forbindelse 1 (1,21 g; 6,39 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) ble behandlet med N,N-diisopropyletylamin (1 ml; 5,73 mmol) og 2-bromo-3-nitro-pyridin (1,18g; 5,81 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 21 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble behandlet med etylacetat og 10% vandig saltsyre. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket (vannfritt natriumsulfat), filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved omkrystallisasjon fra en minimumsmengde av etylacetat, hvorved man fikk 1,3 g (3-nitropyridin-2-yl)-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-amin som et lyst gulbrunt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 312.
Forbindelse 3: En oppløsning av forbindelse 2 (0,96 g; 3,1 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) og metanol (10 ml) ble avkjølt til 0°C under argon. Natriumborhydrid (0,62 g; 16,4 mmol) og nikkel(ll)-klorid (0,06 g; 0,46 mmol) ble tilsatt, og kjølebadet ble fjernet. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter TLC-analyse viste at intet utgangsmateriale var tilbake. Reaksjonen ble avbrutt med 2N NaOH (5 ml), og de flyktige komponenter ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med etylacetat og 1 N NaOH. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket (vannfritt natriumsulfat), filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved om krystallisasjon fra en minimumsmengde av etylacetat og flere dråper metanol, hvorved man fikk 0,47 g (N2-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-pyridin-2,3-diamin som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 282.
Tittelforbindelse: Forbindelse 3 (0,087g; 0,31 mmol), eddiksyre (1 ml) og EEDQ (0,094 g; 0,38 mmol) ble blandet og oppvarmet til 120°C under argon i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med acetonitril og vann og renset ved preparativ revers fase-væskekromatografi, hvorved man fikk 0,01 g 2-metyl-3-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 306.
Eksempel 673
3-(1-Fenyl-cykloheksylmetyl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 672.
Tittelforbindelse: En oppløsning av forbindelse 1 (0,095 g; 0,34 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med trietylamin (0,05 ml; 0,36 mmol) og difosgen
(0,041 ml; 0,34 mmol), og fikk omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Ytterligere diklormetan og 5% vandig saltsyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den
organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet vandig natriumklorid og konsentrert. Residuet ble oppløst i en acetonitril/vann-blanding og lyofilisert, hvorved man fikk 0,04g 3-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 308.
Eksempel 674
{2-[(1-Fenyl-cykloheksylmetyl)-amino]-pyridin-3-yl }-metanol Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 kan fremstilles som beskrevet i eksempel 330.
Forbindelse 2: Forbindelse 2 kan fremstilles under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 672 med anvendelse av etyl 2-klornikotinat i stedet for 2-brom-3-nitro-pyridin. Produktet ble isolert som en fargeløs olje ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 8:2 heksan:etylacetat som elueringsmiddel. Massespekt [M+HJ+ = 339.
Tittelforbindelse: En oppløsning av forbindelse 2 (0,15 g; 0,43 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble avkjølt til 0°C under argon. Litiumaluminiumhydrid (0,073 g; 19,2 mmol) ble tilsatt i 10 mg-porsjoner. Etter at tilsettingen var fullført, ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i V2 time. Reaksjonen ble avbrutt med vann (1 ml), og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket (vannfritt natriumsulfat), filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 1:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel ga 0,06 g {2-[(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-amino]-pyridin-3-yl}-metanol som et hvitt skum. Massespekt [M+H]<+> = 297.
Eksempel 675
N-(4-Metyl-pyridin-2-yl)-3-fenyl-N-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-propionamid Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: Forbindelse 2 kan fremstilles under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 325 med anvendelse av 4-metyl-pyridin-2-ylamin i stedet for isokinolin-1-ylamin. Produktet ble renset ved omkrystallisajon fra en minimumsmengde av etylacetat, flere dråper metanol og flere dråper heksan, hvorved forbindelse 2 ble dannet som et brunt pulver. Massespekt [M+H]<+> = 295.
Forbindelse 3: Forbindelse 3 kan fremstilles under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 325. Produktet ble isolert som en fargeløs olje. Massespekt [M+H]<+>=281.
Tittelforbindelse: En oppløsning av forbindelse 3 (0,035 g; 0,13 mmol) i acetonitril (2 ml) ble behandlet med polystyren-diisopropyletylamin (PS-DIEA) (200 mg) og hydrocinnamoylklorid (0,05 g; 0,3 mmol). Reaksjonen ble satt til risting i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble renset direkte ved preparativ revers fase-væskekromatografi, hvorved man fikk 0,02 g N-(4-metyl-pyridin-2-yl)-3-fenyl-N-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-propionamid som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 413.
Eksempler 676- 680
Eksempler 676-680 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 675.
Eksempel 681 3-Fenyl-N-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-N-pyrimidin-2-yl-propionamid Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 kan fremstilles som beskrevet i eksempel 330.
Forbindelse 2: Forbindelse 2 kan fremstilles under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 672. Massespekt [M+H]<+> = 268.
Forbindelse 3: En oppløsning av forbindelse 2 (0,1 g; 0,37 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble behandlet med trietylamin (0,1 ml; 0,72 mmol) og hydrocinnamoylklorid (0,08 g; 0,47 mmol). Reaksjonsblandingen ble satt til omrøring ved romtemperatur i 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping, og residuet ble renset direkte ved preparativ revers fase-væskekromatografi, hvorved man fikk 0,018 g 3-fenyl-N-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-N-pyrimidin-2-yl-propionamid som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 400.
Eksempel 682
2-Metoksy-N-[2-(1-fenyl-cykloheksyl)-etyl]-benzamid Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelse 2: Til en suspensjon av LAH (3,8 g, 0,1 mol) avkjølt til 0°C ble det langsomt tilsatt 1-fenyl-cykloheksankarboksylsyre (10,2 g, 50,0 mmol). Etter omrøring ved fra 0°C til romtemperatur natten over, ble reaksjonsblandingen slukket med H20 (3,8 ml), 15% NaOH (3,8 ml) og H20 (11,4 ml) og filtrert. Saltet ble vasket med Et20 og den blandede organiske fase tørket over vannfritt natriumsulfat, hvorved det ble dannet (l-fenylcykloheksyl)-metanol (8,48 g, 89%) som et hvitt faststoff. <1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 (ppm) 1,30-1,70 (9 H, m), 2,15-2,36 (2 H, m), 3,51 (2 H, s), 7,20-7,27 (1 H, m), 7,34-7,41 (4 H, m). Massespekt [M+H]<+>= 191,1.
Forbindelse 3: Til forbindelse 2 (5,0 g, 26,3 mmol) i CH2CI2 (50 ml) ble det tilsatt 13,4 g (31,6 mmol) Dess-Martin-perjodinan. Etter 2 timer ble natriumtiosulfat (58
g) tilsatt, fulgt av mettet NaHC03 (200 ml). Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc og deretter vasket med H20 og
saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Rensing ved hurtigkromatografi (3:1, heksan-EtOAc) ga 1-fenyl-cykloheksankarbaldehyd (4,47 g, 90%) som en fargeløs olje. Massespekt [M+H]<+> = 189,1.
Forbindelse 4: Til forbindelse 3 (4,47 g, 23,7 mmol) i PhCH3 (130 ml) ved 0°C ble det tilsatt 36 ml dietylaluminiumcyanid (1,0 M/PhCH3). Etter omrøring i 3 timer ved 0°C ble reaksjonsblandingen slukket med mettet Rochelles salt og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vannfasen ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x) og de blandede ekstrakter tørket over vannfritt natriumsulfat. Hydroxy-(1-fenyl-cykloheksyl)-acetonitril ble anvendt uten rensing. Massespekt [M+H]<+> = 216,1.
Forbindelse 5: Til forbindelse 4 (23,7 mmol) i CH2CI2 (80 ml) ble det tilsatt 5,07 g (28,4 mmol) 1,1'-tiokarbonyldiimidazol fulgt av DMAP (0,579 g, 4,74 mmol). Etter omrøring natten over ble reaksjonsblandingen vasket med H20 og tørket over vannfritt natriumsulfat. Rensing ved hurtigkromatografi (3:1, heksan-EtOAc) ga imidazol-1-karbotioinsyre-0-[cyano-(1-fenyl-cykloheksyl)-metyl]ester (6,27 g, 81%) som en gul sirup. Massespekt [M+H]<+> = 326,1.
Forbindelse 6: Forbindelse 5 (6,27 g, 19,3 mmol), Bu3SnH (16,8 g, 57,8 mmol) og AIBN (0,63 g, 3,85 mmol) i PhCH3 (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time og deretter konsentrert. Rensing ved hurtigkromatografi (heksan og deretter 4:1 heksan-EtOAc) ga (l-fenyl-cykloheksyl)-acetonitril (3,84 g, 100%) som en fargeløs olje. <1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 (ppm) 1,20-1,80 (8 H, m), 2,25-2,49 (2 H, m), 2,49 (2 H, s), 7,35-7,46 (5 H, m). Massespekt [M+H]<+> = 210,1.
Forbindelse 7: Til forbindelse 6 (500 mg, 2,51 mmol) i THF (10 ml) avkjølt til 0°C ble 382 mg (10,04 mmol) LAH langsomt tilsatt. Etter omrøring ved fra 0°C til romtemperatur natten over, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og deretter slukket med H20 (0,38 ml), 15% NaOH (0,38 ml) og H20 (1,14 ml), og filtrert. Saltet ble vasket med Et20 og den blandede organiske fase tørket over vannfritt natriumsulfat, hvorved det ble dannet 2-(1-fenyl-cykloheksyl)-etylamin (510 mg, 100%) som en fargeløs olje. Massespekt [M+H]<+> = 204,2.
Tittelforbindelse: 2-Metoksy-N-[2-(1 -fenyl-cykloheksyl)-etyl]-benzamid kan fremstilles under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 1. Massespekt [M+H]<+> = 338.
Eksempel 683
Eksempel 683 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 682. Eksempel 684
N-(2-Metoksy-fenyl)-2-(1-fenyl-cykloheksyl)-acetamid Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 682.
Forbindelse 2: Forbindelse 1 (3,58 g, 17,96 mmol) og KOH (4,42 g, 78,77 mmol) i etylenglykol (35 ml) ble oppvarmet ved 170°C i 48 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20 og deretter ekstrahert med Et20 (2 x). Vannfasen ble surgjort med 6N HCI og deretter ekstrahert med Et20 (3 x) og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvorved det ble dannet (l-fenyl-cykloheksyl)-eddiksyre (3,43 mg, 88%) som et gulbrunt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 219,1.
Tittelforbindelse: Til forbindelse 2 (50 mg, 0,23 mmol) i CH2CI2 (1 ml) ble det tilsatt 24 pl (0,27 mmol) oksalylklorid fulgt av én dråpe DMF. Etter 1 time ble det tilsatt o-anisidin (28 mg, 0,23 mmol) fulgt av Et3N (97 uL, 0,27 mmol). Etter omrøring i 3 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, vasket med 1 N HCI, 1 N NaOH, H20 og saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Rensing ved hurtigkromatografi (9:1, heksan-EtOAc) ga N-(2-metoksy-fenyl)-2-(1-fenylcykloheksyl)-acetamid (37 mg, 50%) som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 324.
Eksempel 685
2-(1 -Fenyl-cykloheksylmetyl)-1 H-benzoimidazol Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 684.
Forbindelse 2: Til forbindelse 1 (100 mg, 0,046 mmol) i CH2CI2 (2 ml) ble det tilsatt 48 ill (0,54 mmol) oksalylklorid fulgt av én dråpe DMF. Etter VÆ time ble det resulterende syreklorid tilsatt til en oppløsning av 1,2-fenylendiamin (28 mg, 0,23 mmol), og Et3N (190 pl, 0,138 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, vasket med 1 N HCI, 1 N NaOH, H20 og saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. N-(2-Amino-fenyl)-2-(1-fenyl-cykloheksyl)acetamid ble anvendt i neste trinn uten rensing.
Tittelforbindelse: Forbindelse 2 (0,46 mmol) i iseddik (2 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet renset ved hurtigkromatografi (1:1, heksan-EtOAc), hvorved det ble dannet 2-(1-fenylcykloheksylmetyl)-1 H-benzoimidazol (73 mg, 54%) som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 291.
Eksempel 686- 687
Eksempler 686-687 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 685.
Eksempel 688 2-(1-Fenyl-cykloheksylmetyl)-3H-kinazolin-4-on Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 684.
Forbindelse 2: Til forbindelse 2 (75 mg, 0,034 mmol) i CH2CI2 (1 ml) ble det tilsatt 36 |il (0,041 mmol) of oksalylklorid fulgt av én dråpe DMF. Etter 1 time ble antranilamid (46 mg, 0,034 mmol) tilsatt, fulgt av Et3N (150 pl, 1,02 mmol). Etter omrøring natten over ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, vasket med 1 N HCI, 1 N NaOH, H20 og saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Rensing ved hurtigkromatografi (1:1, heksan-EtOAc) ga 2-[2-(1-fenylcykloheksyl)-acetylaminoj-benzamid (78 mg, 68%) som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 337,2.
Tittelforbindelse: Amidet (73 mg, 0,217 mmol) i EtOH (1 ml) og 2N NaOH (1 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, ekstrahert med CH2CI2 (3 x) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Rensing ved hurtigkromatografi (1:1, heksan-EtOAc) ga 2-(1-fenyl-cykloheksylmetyl)-3H-kinazolin-4-on (66 mg, 96%) som et hvitt faststoff. Massespekt [M+H]<+> = 319,2.
Eksempel 689
1 -(1 -Fenyl-cykloheksylmetoksy)-isokinolin Syntese:
Forbindelse 1: Forbindelse 1 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 682.
Tittelforbindelse: En oppløsning av forbindelse 1 (0,23 g; 1,23 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt til 0°C under argon. Natriumhydrid (0,080 g; 3,3 mmol) ble langsomt tilsatt i 5-10 mg-porsjoner. Etter at tilsettingen var fullført, fikk reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i Va time, og 1-klorisokinolin (0,32 g; 2,0 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur natten over. Ytterligere natriumhydrid (0,080 g; 3,3 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 7 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 8:2 heksan:etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 0,02 g 1-(1-fenyl-cykloheksylmetoksy)-isokinolin. Massespekt [M+H]<+> = 318.
Eksempler 690- 694
Eksempler 690-694 ble fremstilt under anvendelse av metodikk beskrevet i eksempel 325.

Claims (14)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I enantiomerer, diastereomerer, solvat eller salter derav hvor: m er 1; p er 1 eller 2; R<1> er -N(R8)R<14>, -N(R<8>)C(0)R<14>, -S02R<8c>, -C02H, -C(0)R<8c>, -NR<6>R<7>, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heterocyklo, halogen, perfluoralkyl, cyano, nitro, hydroksy, eventuelt substituert alkoksy, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert heteroaryloksy, eventuelt substituert alkyl, eventuelt subsituted alkenyl eller eventuelt subsituted alkynyl; R<1a> er H, alkyl, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cykloalkenyl, (cykloalkenyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocylco)alkyl, heteroaryl eller (heteroaryl)alkyl; eller R<1> og R<1a> danner sammen okso; eller R<1> og R<1a> sammen med karbonatomet som de er bundet til kombineres for å danne en eventuelt substituert spiro-kondensert heterocyklogruppe; eller R<1> og R<1a> kombineres sammen for å danne en gruppe R2 er heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, alkyl, alkenyl eller cykloalkyl, idet hvilken som helst kan være eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1, T2 eller T<3>; J er en binding eller C1-4 alkylen eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1a, T2a eller T<33>; R3 er R4 er alkyl, halogenalkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocyklo, aryl eller heteroaryl idet hvilken som helst kan være eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T<1b>, T<2b> eller T<3b>; R<4a> er R4 eller OR<4>; R<5> er -NR6aR<7a> eller heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, heterocyklo eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan være eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1c, T2<c> eller T<3c>;R<6>, R6a, R7, R7a, R<8>, R8a, R8a<1>, R8a2, R8a3, R8a4, R8a5 og R9 er uavhengig H, alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heterocyklooksy, heteroaryloksy, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, (aryloksy)alkyl, (heterocyklooksy)alkyl, (heteroaryloksy)alkyl, (cyano)alkyl, (alkenyl)alkyl, (alkynyl)alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, -C(0)R<12>, -C02R<12> eller -C(0)-NR<12>R<13>, idet hvilken som helst kan være eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1d, T2d eller T<3d>; eller R6 og R<7> eller R<6a> og R<7a> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kombineres for å danne en mettet eller umettet 4 til 8 leddet ring eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1d,T2<d> eller T<3d>; eller én av R<6> eller R7, kan kombineres med én av R<8>, R8a eller R<9> for å danne en mettet eller umettet 5 til 8 leddet ring eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T<1d>, T<2d> eller T<3d.>eller én av R<6a> eller R<7a>, kan kombineres med R<8a1> for å danne en mettet eller umettet 5 til 8 leddet ring eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T<1d>, T<2d> eller T<3d>R<8b> er uavhengig H, alkyl, aryl, cyano, nitro, acyl eller -S02(alkyl); R<8c> er uavhengig alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloheteroalkyl, heteroaryl, amino eller alkoksy; R<8d> er R<4>, COR<4>, C02R<4>, S02R<4>, CONR6R7 eller S02-NR6R7; R<10> R<1>0a, R11 og R<113> er uavhengig H, alkyl, aryl, (aryl)alkyl, alkoksy, (alkoksy)alkyl, halogen, hydroksy, (hydroksy)alkyl, amino, amido, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, sulfonamido, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl eller cyano idet hvilken som helst kan være eventuelt uavhengig substituert på tilgjengelige atomer med én eller flere grupper T1e, T2<e> eller T<3e>; eller R10 og R<10a> eller R<11> og R<11a> kan kombineres for å danne okso; eller R<10a> kan kombineres med R<11a> for å danne en binding; eller R<10> kan kombineres med R<9> for å danne en mettet eller umettet ring; R<12> og R<13> er uavhengig H, alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heterocyklooksy, heteroaryloksy, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, (aryloksy)alkyl, (heterocylooksy)alkyl, (heteroaryloksy)alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo eller (heterocyklo)alkyl idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T<1f>,T<2f> eller T<3f>eller R12 og R<13> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kan kombineres for å danne en mettet eller umettet ring som kan være eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T<1f>, T<2f >eller T<3>f;W er =NR<8a2>, =N-C02R<8a2>, =N-COR<8a2>, =N-CN eller =N-S02R<8a2>; X er Z, Z1 og Z<2> er uavhengig =0, =S, =NR<8a4> eller =N-CN; R<14> er uavhengig hvor q er 1, 2 eller 3; RY er en eventuelt okso substituent bundet til hvilket som helst tilgjengelig ring-karbonatom; X<1> er O, S, NR<8a5> eller CH2; og X<2> er NR<8a5> eller CH2; Rx er én eller flere eventuelle substituenter, bundet til hvilket som helst tilgjengelig ring-karbonatom, uavhengig valgt fra T<19>, T<2><9> eller T3 9; Ti-i 9j T2-2 g og T3-3 g er nver uavhengig (1) hydrogen eller T<6>, hvor T<6> er (i) alkyl, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cykloalkenyl, (cykloalkenyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocylco)alkyl, heteroaryl eller (heteroaryl)alkyl; (ii) en gruppe (i) som er selv substituert med én eller flere av samme eller forskjellige grupper (i); eller (iii) en gruppe (i) eller (ii) som er uavhengig substituert med én eller flere (fortrinnsvis 1 til 3) av de følgende grupper (2) til (13) med definisjonen av T1'1 g, T<2>'<2> 9 og T<3>"<3> g, (2) -OH eller-OT<6>, (3) -SH eller-ST<6>, (4) -C(0)tH, -C(0),T<6> eller -0-C(0)T<6>, hvor t er 1 eller 2; (5) -S03H, -S(0)tT<6> eller S(0),N(T9)T6, (6) halogen, (7) cyano, (8) nitro, (9) -T<4->NT<7>T<8>, (10) -T<4->N(T<9>)-T<5->NT<7>T8, (11) -T<4->N(T<10>)-T<5->T<6>, (12) -T^NfO-T^-H, (13) okso, T4 og T<5> er hver uavhengig (1) en enkeltbinding, (2) -T<11->S(0)t-T<12->, (3) -T<11->C(0)-T<12->, (4) -T<11->C(S)-<T12->, (5) -T<11->0-T<12->, (6) -T<11>-S-T<12>-, (7) -T<11->0-C(0)-T<12->, (8) -T<11->C(0)-0-T<12->, (9) -T<11->C(=NT<9a>)-T<12->, eller (10) -T<11->C(0)-C(0)-T<12->T<7,> T<8,><T9,>T9a og T10(1) er hver uavhengig hydrogen eller en gruppe gitt i definisjonen av T<6>, eller (2) T7 og T<8> sammen kan være alkylen eller alkenylen, som fullfører en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med atomene som de er bundet til, hvilken ring er usubstituert eller substituert med én eller flere grupper listet opp i definisjonen av T<1_1>9, T2'2 9 og T3'3 9 eller (3) T7 eller T<8>, sammen med T<9>, kan være alkylen eller alkenylen som fullfører en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med nitrogenatomene som de er bundet til, hvilken ring er usubstituert eller substituert med én eller flere grupper listet opp i definisjonen av T1"19, T2"29 og T3'39 eller (4) T7 og T<8> eller T<9> og T<10> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kan kombineres for å danne en gruppe -N=CT13T1<4> hvor T<13>og T<14> er hver uavhengig H eller en gruppe gitt i definisjonen av T<6>; T<11> og T<12> er hver uavhengig (1) en enkeltbinding, (2) alkylen, (3) alkenylen, eller (4) alkynylen; betegnelsen "alkyl" angir lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe som har 1 til 12 karbonatomer; betegnelsen "lavere alkyl" angir en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer; betegnelsen "alkoksy" angir en lineær eller forgrenet alkoksygruppe som har 1 til 12 karbonatomer; betegnelsen "alkenyl" angir en lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe som har 2 til 12 karbonatomer og minst én dobbel karbon til karbon binding; betegnelsen "alkynyl" angir en lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe som har 2 til 12 karbonatomer og minst én trippel karbon til karbon binding; betegnelsene "heterocyklisk gruppe", "heterocyklisk", "heterocyklisk gruppe" eller "heterocyklo" refererer til en fullstendig mettet eller delvis eller fullstendig umettet 3 til 20 leddete cykliske grupper som har minst ett heteroatom i minst en karbonatom-inneholdende ring; betegnelsen "aryl"" angir aromatiske homocykliske mono-, bi- eller tricykliske ring-inneholdende grupper som har 6 til 12 medlemmer; betegnelsen "cykloalkyl" angir mono-, bi- eller tri homocykliske ringgrupper med 3 til 15 karbonatomer som er fullstendig mettet; betegnelsen "cykloalkenyl" angir mono-, bi- eller tri homocykliske ringgrupper med 3 til 15 karbonatomer som er delvis umettet; betegnelsene "karbocyklo", "karbocyklisk" eller "karbocyklisk gruppe" refererer til både cykloalkyl og cykloalkenylgrupper; betegnelsen "substituert alkyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper som har 1 til 12 karbonatomer substituert med én eller flere grupper valgt fra alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; betegnelsen "substituert alkenyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper som har 2 til 12 karbonatomer og minst et dobbelt karbon til karbon binding substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; betegnelsen "substituert alkynyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper som har 2 til 12 karbonatomer og minst én trippel karbon til karbon binding substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; betegnelsen "substituert heterocyklo" angir en fullstendig mettet eller delvis eller fullstendig umettet 3 til 20 leddete cykliske grupper som har minst ett heteroatom i minst ett karbonatom-inneholdende ring substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; betegnelsen "substituert aryl" angir aromatisk homocyklisk mono-, bi- eller tricyklisk ring-inneholdende grupper som har 6 til 12 medlemmer substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; betegnelsen "substituert cykloalkyl" angir fullstendig mettete mono-, bi- eller tri homocykliske ringgrupper med 3 til 15 karbonatomer som er substituert med én eller flere grupper valgt f ra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl; og betegnelsen "substituert cykloalkenyl" angir delvis umettet mono-, bi- eller tri homocykliske ringgrupper med 3 til 15 karbonatomer som ikke er aromatisk i det hele, men inneholder aromatiske porsjoner som er substituert med én eller flere grupper valgt fra alkyl, alkenyl, okso, aryl, substituert aryl, heterocyklo, substituert heterocyklo, cykloalkyl, cykloalkenyl, halogen, hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkanoyl, aroyl, alkylester, arylester, cyano, nitro, amido, amino, laktam, urinstoff, uretan eller sulfonyl. forutsatt at (i) R<2> er forskjellig f ra når betingelsene (a) og (b) er begge met (a) -J-R<3> er og (b) R<1> er H, halogen, hydroksy, cyano, nitro, aryl, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, -OC(=0)CCI3, -S02(alkyl), -S02(aryl), -S02(arylalkyl), -C02H, -C(=0)(alkyl), -C02(alkyl), -C(=0)NR<6*>R<7*>, -NR<6*>R<7*>, -OC(=0)NR<6*>R<7*>, -N3, -N(R<8>)C(0)NR<6*>R<7*>, -OC(=0)OR<4>-OC(=0)R<4> eller -N(H)S(02)R4 eller R<1> og R<1a> kombinerer for å danne okso; eller R<1> og R<1a> sammen med karbonatomet som de er bundet til kombineres for å danne en spiro kondensert heterocylo gruppe eller R<1> og R<1a> sammen kombinerer for å danne en gruppe hvor R<6>" og R<7*> er hver uavhengig H, aryl, -C(0)aryl, -C02aryl, alkyl, -C(0)alkyl, -C02alkyl, -S(0)ualkyl, -C(0)S(0)ualkyl, -S(0)uaryl, -C(0)S(0)uaryl eller heterocyklo; R<5a>erR8<a> H eller alkyl; og u erO, 1, 2 eller 3; (ii) R<2> er forskjellig fra tienyl når betingelsene (c) og (d) begge er oppfylte (c) -J-R<3> er -NR<6b>R<7b> hvor R6b og R<7b> er uavhengig H, alkyl, cykloalkyl eller R<6b> og R<7b> kombinerer for å danne en N-inneholdende cyklisk gruppe inneholdende minst én dobbeltbinding; og (d) R<1> er alkyl, cycoalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, amino eller cyano (iii) nevnte forbindelse er forskjellig fra en forbindelse med formelen hvor R<1c> er -OC(0)NHR<7c> eller -OC(0)R4b; R<2a> er alkyl eller fenyl; R<3a>er R<4b> er alkyl; R<5b> er -NHR<7d> eller benzyl substituert med én til tre grupper uavhengig valgt fra halogen, alkyl eller alkoksy R<7c> er H, alkyl, fenyl eller benyl; R<7d> er alkyl, alkoksyl eller fenyl substituert med én til tre grupper uavhengig valgt fra halogen, alkyl eller alkoksy; R<Xa> er hydroksy, -OC(0)NHR7c eller -OC(0)R4b; R<X>b og RX<c> er uavhengig H eller alkyl; n<*> er 1 til 4; n<**> er 0 til 3; (iv) R<2> er forskjellig fra fenyl når betingelsene (e) og (f) er begge oppfylte (e) R<1> er alkyl, alkoksy eller fenyl; og (f) -O-R<3> er en N-aryl substituert piperazinylgruppe; (v) R<1> er forskjellig fra hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkyl eller aryl når betingelsene (9) og (h) er begge oppfylte eller R<1> og R1a ikke danner =CH2 når betingelsene (g) og (h) er begge oppfylte (g) R<2> er alkyl, aryl eller arylalkyl; og (h) -J-R<3> er -NR6eR<7e> eller -(CHR20)-R5c hvor R<5c> er eventuelt substituert fenyl; R<6e> er hydrogen, hydroksy eller alkoksy; R<7e> er eventuelt substituert fenyl; og R<20> er hydrogen, hydroksy eller alkoksy; (vi) R<2> er forskjellig fra eventuelt substituert fenyl, napthyl eller pyridyl når betingelsene (j) og (k) er begge oppfylte (j) R<1a> er H, hydroksy, alkyl eller (hydroksy)alkyl og R<1> er H, hydroksy, -(CH2)n-NR<6f>R7f, -(CH2)n*-C02R<8e>, cykloalkyl, heterocylco eller heteroaryl; eller R<1a>og R<1> kombinerer for å danne okso, -0(CH2)m'0- eller =CHC02R<8e > hvor n<*> er 0 til 2; m<*> er 1 eller 2; R<6f> og R<7f> er uavhengig H, alkyl, alkenyl, (hydroksy)alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocylco, (heterocyklo)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, CHO, -C(0)-alkyl, -C(0)-cykloalkyl, -C(0)-(cykloalkyl)alkyl, -C(0)-aryl, -C(0)-(aryl)alkyl, -C(0)-heterocylco, -C(0)-(heterocyklo)alkyl, -C(0)-alkyl-NR8eR8f, -C(0)-NR<8e>R<8f>, -C02-alkyl, -alkyl-C02-alkyl, -C02-cykloalkyl, -C02-(cykloalkyl)alkyl, -C02-aryl, -C02-(aryl)alkyl, -C02-heterocylco, -C02-(heterocylo)alkyl, -C02-NR8eR8f, -C02-alkyl-NR<8e>R<8f>, -NR<8e>COR<8f>, -alkyl-NR8eCOR<8f>, -NR<8e>C02R<8f>, -alkyl-NR<8e>C02R<8f>, -C(0)N(R<8e>)(aryl), -alkyl-C(0)N(R8e)(aryl), -C(0)N(R8e)(heterocyklo), -alkyl-C(0)N(R<8e>)(heterocyklo); eller R<6f> og R<7f> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kombineres for å danne en eventuelt substituert heterocykloring valgt fra R<8e> og R8f er uavhengig H, alkyl, cykloalkyl, (fluor)alkyl eller - CH2C02-alkyl; R8 9 er H, alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, CHO, -C(0)-alkyl, -C(0)-cykloalkyl, -C(0)-(cykloalkyl)alkyl, -C(0)-aryl, -C(0)-(aryl)alkyl, -C(0)-heterocylco, -C(0)-(heterocyklo)alkyl, -C02-alkyl, -C02-cykloalkyl, -C02-(cykloalkyl)alkyl, -C02-aryl, -C02-(aryl)alkyl, -C02-hetercyklo, -C02-(heterocyklo)alkyl, -C02-NR<6>,R<7f> eller-C02-(alkyl)-NR<6f>R7f;(k) -J-R<3> er en gruppe -C(0)-NR8a1-(CR15R16)-R5\-(CR15R16)-NR8a<1->C(0)-R<5*>, -(CR<1>5R16)-NR8a1-(CR17R18)-R5*, -C(0)0-(CR15R16)-R5*, -(CR15R16)-OC(0)-R5\ -(CR15R16)-0-(CR17R18)-R5*, -C(R15)=C(R16)-R5*, -(CR15R16)-C(R17)=C(R18)-R5*, -(CR15R16)-C(R17R18)-(CR19R20)-R5*, -C(0)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*, -(CR15R16)-C(0)-(CR17R18)-R5*, -(CR<15>R<16>)-C(Z)-(CR<17>R<18>)-R<5*>, -(CR<15>R1<6>)-(CR<17>R<18>)-C(0)-R<5*>, -N(R8a1)-C(0)-(CR15R16)-R5*, -N(R8a1)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*, -N(R<8a1>)-C(0)-C(0)-R<5*>, -OC(0)-(CR<15>R<16>)-R<5*> eller -0-(CR<15>R<16>)-(CR<17R18>)<->R<5*>, hvor T<1c*> er hydroksy, alkyl, fluoralkyl, alkenyl, cykloalklyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoksy, fluoralkoksy, (alkoksy)alkyl, (alkoksy)alkoksy, (fluoralkoksy)alkyl, alkenyloksy, cykloalkyloksy, (cykloalkyl)alkoksy, fenoksy, cyano, halogen, -NT7T<8> hvor T7 og T<8> er som definert ovenfor, -SH, -ST<6> hvor T<6> er som definert ovenfor, -S(0)tT<6 >hvor t er som definert ovenfor, -C(0)tH, -C(0)tT<6 >eller-C(0)-NT<7>T<8>; T<2c*> er H, halogen, alkyl eller alkoksy; eller når T<1c*> er i nabostilling til T<2c*> kan de kombinere for å danne en 5 eller 6-leddet heterocylo eller heteroarylring eventuelt substituert med alkyl, fluroalkyl, =0 eller =S T<3c>* er H, halogen, alkyl, fluroalkyl, alkoksy, fluoralkoksy, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cyano, heteroaryl, -NT<7>T<8>, -SH, -ST<6>, -S(0),T<6>, -C(0)tH, -C(0),T<6> eller-C(0)-NT<7>T<8> eller alkyl substituert med cyano, C02H, C02T<6> eller -C(0)-NT<7>T<8>; og R<15>, R<1>6, R17, R18, R19 og R2<0> er uavhengig H, hydroksy, alkyl, alkenyl, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, -(CH2)n-NR<6f>R<7f>, -CHO, -C(0)alkyl eller -C02alkyl; eller R15 og R<16> danner sammen -CH2CH2-; eller R17 og R<18> danner sammen -CH2CH2-; eller R19 og R<20> danner sammen -CH2CH2-; (vii) R<8a4> er forskjellig fra H eller Ci.4-alkyl når betingelsene (I) til (t) er alle oppfylte: (I) per2; (m) R<1> og R<1a> er H; (n) R<2> er Ci-10-alkyl, Ci.io-halogenalkyl eller Ci-8-alkoksy-Ci-8-alkyl. (o) J er en binding; (p) R3 er-N(R8a1)-C(Z1)-R5;(q)R8a<1> er H eller CM-alkyl; (r) Z<1> er =NR<8a4>; (s) R5 er -NR6aR7a; og (t) R<6a> er H eller Ci-4-alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> er hvor R<7> er heteroaryl.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at J er en binding eller alkylen; R<1> er R<2> er alkyl, alkenyl, benzyl, fenyl, tienyl eller benzotienyl idet hvilken som helst kan eventuelt være substituert med én eller flere grupper T<1>, T<2 >eller T<3>; R<5> er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl eller -NR6aR7a.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> er (a) -N(R<8>)-S02-NR6R<7>, eller -N(R<8>)-C(W)-NR<6>R<7 >hvor R6 og R7 er uavhengig (i) H, eller (ii) alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, alkoksy, (aryl)alkyl, (cykloalkyl)alkyl, (heteroaryl)alkyl, (heterocyklo)alkyl eller (alkoksy)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0),T<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0),T<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, eller R<6> og R7 kombinerer for å danne en heterocyloring eventuelt substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0)tT<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0),T<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; og R<8> er (i) H; eller (ii) alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (cykloalkyl)alky, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0)tT<6>, NT7T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, (b) -N(R<8>)-C(Z)-N(R<8a>)-S02-OH hvor R<4> er (i) H, eller (ii) alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, alkoksy, (aryl)alkyl, (cykloalkyl)alkyl, (heteroaryl)alkyl, (heterocyklo)alkyl eller (alkoksy)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0),T<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; og R<8> og R<8a> er uavhengig (i) H; eller (ii) alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (cykloalkyl)alky, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0)tT<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; eller (c) eller en gruppe R<1a>erH,; R<2> er fenyl, (fenyl)alkyl, napthyl, tienyl benzotienyl, alkyl eller alkenyl idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0)tT<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; J er en binding, metylen eller etylen; R<3> er (a) -R5 hvor R5 er heteroaryl, heterocyklo eller -NR6aR<7a>, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0)tT<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl. (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; (b) -C(Z1)-R5 eller -0-C(Z<1>)-R<5>, hvor R<5> er aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl) eller-NR<6>aR7a; og R<6>a og R7<a> er uavhengig (i) H; eller (ii) alkyl, cylcoalkyl, aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl (heteroaryl)alkyl, heterocyklo eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0)tT<6>, NT7T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; eller (c) -N(R8a1)-C(Z1)-R5 eller-N(R8a1)-S02-R5 hvor R<5> er aryl, (aryl)alkyl, hetreoaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, alkyl, cykloalkyl, (alkoksy)alkyl eller (cykloalkoksy)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0)tT<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; og R<8a1> er (i) H; eller (ii) alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (cykloalkyl)alky, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0)tT<6>, NT7T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, R<5> er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heteroayl, eventuelt substituert aryl eller -NR6aR7a; R<6>, R6a, R7 og R<7a> er uavhengig H, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocyklo, eventuelt substituert (aryl)alkyl, eventuelt substituert (heteroaryl)alkyl, eventuelt substituert (heterocylco)alkyl, eventuelt substituert alkyl eller COR<12>; eller R6 og R7 eller R<6a> og R<7a> sammen med nitrogenet som de er bundet til kombineres for å danne en eventuelt substituert mettet eller umettet 5 til 8 leddet ring.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> er (a) hydrogen eller hydroksy; (b) -0-C(0)-NR<6>R<7>, -N(R<8>)-S02-NR6R<7>, eller -N(R<8>)-C(W)-NR<6>R<7 >hvor R6 og R7 er uavhengig (i) H, eller (ii) alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, alkoksy, (aryl)alkyl, (cykloalkyl)alkyl, (heteroaryl)alkyl, (heterocyklo)alkyl eller (alkoksy)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0),T<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0),T<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, eller R6 og R7 kombineres for å danne en heterocyloring eventuelt substituert med én eller flere OH, SH, OT6, ST6, C(0)tT<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; og R<8> er (i) H; eller (ii) alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (cykloalkyl)alky, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0)tT6, NT7T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, eller (c) en gruppe R<1a>erH; R<2> er fenyl, (fenyl)alkyl, napthyl, tienyl benzotienyl, alkyl eller alkenyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0)tT<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; J er en binding, metylen eller etylen; R<3> er (a) -R<5> hvor R<5> er heteroaryl eller heterocyklo, idet hvilken som helst kan være eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0)tT<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; (b) -C(Z1)-R<5> eller -0-C(Z<1>)-R<5>, hvor Z<1> er =NR<8a4> eller =N-CN; R<5> er aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl) eller-NR<6>aR7a; og R<6>a og R7<a> er uavhengig (i) H; eller (ii) alkyl, cylcoalkyl, aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl (heteroaryl)alkyl, heterocyklo eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0)tT<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; eller (c) -N(R<8a1>)-C(Z<1>)-R<5> eller-N(R<8a1>)-S02-R<5> hvor Z<1> er =NR<8a4> eller =N-CN; R5 er aryl, (aryl)alkyl, hetreoaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, alkyl, cykloalkyl, (alkoksy)alkyl eller (cykloalkoksy)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, C(0)tT<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl; og R<8a1> er (i) H; eller (ii) alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (cykloalkyl)alky, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere OH, SH, OT<6>, ST<6>, CfOJtT<6>, NT<7>T<8>, cyano, halogen, okso, alkyl, halogenalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, (OH)alkyl, (SH)alkyl, (OT<6>)alkyl, (ST<6>)alkyl, (C(0)tT<6>)alkyl, (NT<7>T<8>)alkyl, (cyano)alkyl, (aryl)alkyl, (heteroaryl)alkyl eller (heterocyklo)alkyl, R<5> er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heteroayl, eventuelt substituert aryl eller -NR6aR7a; R6, R6a, R7 og R<7a> er uavhengig H, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocyklo, eventuelt substituert (aryl)alkyl, eventuelt substituert (heteroaryl)alkyl, eventuelt substituert (heterocylco)alkyl, eventuelt substituert alkyl eller COR<12>; eller R6 og R<7> eller R<6>a og R7<a> sammen med nitrogenet som de er bundet til kombineres for å danne en eventuelt substituert mettet eller umettet 5 til 8 leddet ring.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter minst én forbindelse ifølge krav 1 sammen med en egnet konstituent eller bærer derav.
7. Anvendelse av i det minste forbindelsen ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament for behandling av lkur-assosierte lidelser.
8. Anvendelse ifølge krav 7 hvor den iKur-assosierte tilstanden er arytmi, en gastrointestinal lidelse eller en inflammatorisk eller immunologisk sykdom.
9. Anvendelse ifølge krav 8 hvor arytmien er en supraventrikulær arytmi.
10. Anvendelse ifølge krav 9 hvor den supraventrikulære arytmien er atriell fibrillering eller atriell flimmer.
11. Anvendelse ifølge krav 8 hvor den gastrointestinale lidelsen er tilbakeløp esofagitt eller en motilitetslidelse.
12. Anvendelse ifølge krav 8 hvor den inflammatoriske sykdommen er kronisk obstruktiv lungesykdom.
13. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament for behandling av diabetes, kognitive lidelser eller epilepsi.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at m er 1; p er 1 eller 2; R<1> er -N(R<8>)R14, -N(R<8>)C(0)R<14>, -S02R<8c>, -C02H, -C(0)R8c, -NR<6>R<7>, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heterocyklo, halogen, perfluoralkyl, cyano, nitro, hydroksy, eventuelt substituert alkoksy, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert heteroaryloksy, eventuelt substituert alkyl, eventuelt subsituted alkenyl eller eventuelt subsituted alkynyl; R<1a> er H, alkyl, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cykloalkenyl, (cykloalkenyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocylco)alkyl, heteroaryl eller (heteroaryl)alkyl; eller R<1> og R<1a> danner sammen okso; eller R<1> og R<1a> sammen med karbonatomet som de er bundet til kombineres for å danne en eventuelt substituert spiro-kondensert heterocyklogruppe; eller R<1> og R<1a> kombineres sammen for å danne en gruppe R2 er heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, alkyl eller cykloalkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T<1>, T<2> eller T<3; > J er en binding eller C1-4 alkylen eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1a, T2<a> eller T<3a>; R3 er R<4> er alkyl, halogenalkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocyklo, aryl eller heteroaryl idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T<1b>, T<2b> eller T<3b>; R<43> er R<4> eller OR<4>; R<5> er -NR6aR<7a> eller heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, heterocyklo eller (heterocyklo)alkyl, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1c, T2<c> eller T<3c>; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8a1, R8a2, R8a3, R8a4, R8a5 og R9 er uavhengig H, alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heterocyklooksy, heteroaryloksy, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, (aryloksy)alkyl, (heterocyklooksy)alkyl, (heteroaryloksy)alkyl, (cyano)alkyl, (alkenyl)alkyl, (alkynyl)alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, -C(0)R12, -C02R12 eller -C(0)-NR12R13, idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1d, T2d eller T<3d>; eller R6 og R<7> eller R<6a> og R<7a> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kan kombineres for å danne en mettet eller umettet 4 til 8 leddet ring eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1d, T2<d> eller T<3d>; eller én av R<6> eller R<7>, kan kombineres med én av R8 , R<8a> eller R<9> for å danne en mettet eller umettet 5 til 8 leddet ring eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T1d, T2d eller T3d. eller én av R<6a> eller R7a, kan kombineres med R<8a1> for å danne en mettet eller umettet 5 til 8 leddet ring eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T<1d>, T<2d> eller T3*1 R<8b> er uavhengig H, alkyl, aryl, cyano, nitro, acyl eller -S02(alkyl); R<8c> er uavhengig alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloheteroalkyl, heteroaryl, amino eller alkoksy; R<8d> er R<4>, COR<4>, C02R<4>, S02R<4>, CONR6R<7> eller S02-NR6R7; R<1>0 R10a, R11 og R<11a> er uavhengig H, alkyl, aryl, (aryl)alkyl, alkoksy, (alkoksy)alkyl, halogen, hydroksy, (hydroksy)alkyl, amino, amido, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, sulfonamido, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cyano eller okso idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert på tilgjengelige atomer med én eller flere grupper T1e, T2e eller T<3e>; eller R<10a> kan kombineres med R<11a> for å danne en binding; eller R<10> kan kombineres med R<9> for å danne en mettet eller umettet ring; R12 og R<13> er uavhengig H, alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heterocyklooksy, heteroaryloksy, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, (aryloksy)alkyl, (heterocylooksy)alkyl, (heteroaryloksy)alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, heterocyklo eller (heterocyklo)alkyl idet hvilken som helst kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T<1f>, T<2f> eller T<3f > eller R12 og R<13> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kan kombineres for å danne en mettet eller umettet ring som kan bli eventuelt uavhengig substituert med én eller flere grupper T<1f>, T<2f >eller T3f; W er =NR<8a2>, =N-C02R<8a2>, =N-COR<8a2>, =N-CN eller =N-S02R8a2; X er Z, Z1 og Z<2> er uavhengig =0, =S, =NR<8a4> eller =N-CN; R<14> er uavhengig hvor q er 1, 2 eller 3; RY er en eventuell okso substituent bundet til et hvilket som helst tilgjengelig ring-karbonatom; X<1> er O, S, NR<8a5> eller CH2; og X<2> er NR<8a5> eller CH2; Rx er én eller flere eventuelle substituenter, bundet til hvilket som helst tilgjengelig ring-karbonatom, uavhengig valgt fra T<19>, T2 9 eller T<3g>; T<1->1 <g>( j2-2 g Qg T3-3 g e(. hve|. uavnengjg (1) hydrogen eller T<6>, hvor T<6> er (i) alkyl, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cykloalkenyl, (cykloalkenyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocylco)alkyl, heteroaryl eller (heteroaryl)alkyl; (ii) en gruppe (i) som er selv substituert med én eller flere av samme eller forskjellig grupper (i); eller (iii) en gruppe (i) eller (ii) som er uavhengig substituert med én eller flere (fortrinnsvis 1 til 3) av de følgende gruppene (2) til (13) av definisjonen av T1"19 T2-29 og T<3>'<39>, (2) -OH eller-OT<6>, (3) -SH eller-ST<6>, (4) -C(0),H, -C(0)tT<6> eller-0-C(0)T<6>, hvor t er 1 eller 2; (5) -S03H, -S(0)tT<6> eller S(0)tN(T<9>)T<6>, (6) halogen, (7) cyano, (8) nitro, (9) -T<4->NT<7>T<8>, (10) -T<4->N(T<9>)-T<5->NT<7>T8, (11) -T^NfT10)-!-5-!*, (12) -T<4->N(T<10>)-T<5>-H, (13) okso, T<4> og T<5> er hver uavhengig (1) en enkeltbinding, (2) -T<11->S(0),-T<12->, (3) -T<11->C(0)-T<12->, (4) -T<11->C(S)-T<12->, (5) -T<11->0-T<12->, (6) -T<11>-S-T<12>-, (7) -T<11->0-C(0)-T<12->, (8) -T<11->C(0)-0-T<12->, (9) -T<11->C(=NT<9a>)-T<12->, eller (10) -T<11->C(0)-C(0)-T<12->T7,T8, T9, T9aog T10 (1) er hver uavhengig hydrogen eller en gruppe gitt i definisjonen av T<6>, eller (2) T<7> og T<8> kan sammen være alkylen eller alkenylen, som fullfører en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med atomene som de er bundet til, hvilken ring er usubstituert eller substituert med én eller flere grupper listet opp i definisjonen av T1"19, T22g og T<3>'<3g>, eller (3) T<7> eller T<8>, sammen med T<9>, kan være alkylen eller alkenylen som fullfører en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med nitrogenatomene som de er bundet til, hvilken ring er usubstituert eller substituert med én eller flere grupper listet opp i definisjonen av T1'19, T2"2g og T<3>'<3g>, eller (4) T7 og T<8> eller T9 og T<10> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kan kombineres for å danne en gruppe -N=CT13T1<4> hvor T<13>og T<14> er hver uavhengig H eller en gruppe gitt i definisjonen av T<6>; T<11> og T<12> er hver uavhengig (1) en enkeltbinding, (2) alkylen, (3) alkenylen, eller (4) alkynylen; forutsatt at (i) R<2> er forskjellig fra når betingelsene (a) og (b) er begge oppfylte (a) -J-R3 er og (b) R<1> er H, halogen, hydroksy, cyano, nitro, aryl, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, -OC(=0)CCI3, -S02(alkyl), -S02(aryl), -S02(arylalkyl), -C02H, -C(=0)(alkyl), -C02(alkyl), -C(=0)NR<6*>R<7*>, -NR6*R<7*>, -OC(=0)NR6'R<7>', -N3, -N(R<8>)C(0)NR<6*>R<7*>, -OC(=0)OR<4>-OC(=0)R4 eller -N(H)S(02)R4 eller R<1> og R<1a> kombineres for å danne okso; eller R<1> og R<1a> sammen med karbonatomet som de er bundet til kombineres for å danne en spiro kondensert heterocyklogruppe eller R<1> og R<1a> sammen kombineres for å danne en gruppe hvor R<6*> og R<7*> er hver uavhengig H, aryl, -C(0)aryl, -C02aryl, alkyl, -C(0)alkyl, -C02alkyl, -S(0)ualkyl, -C(0)S(0)ualkyl, -S(0)uaryl, -C(0)S(0)uaryl eller heterocyklo; R8a H eller alkyl; og u erO, 1, 2 eller 3; (ii) R<2> er forskjellig fra tienyl når betingelsene (c) og (d) er begge oppfylte (c) -J-R<3> er -NR<6b>R<7b> hvor R<6b> og R<7b> er uavhengig H, alkyl, cykloalkyl eller R<6b> og R<7b> kombineres for å danne en N-inneholdende cyklisk gruppe inneholdende minst én dobbeltbinding; og (d) R<1> er alkyl, cycoalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, amino eller cyano (iii) nevnte forbindelse er forskjellig fra en forbindelse med formelen hvor R<1c> er -OC(0)NHR<7c> eller -OC(0)R4b; R<2a> er alkyl eller fenyl; R<3a>er R<4b> er alkyl; R<5b> er -NHR<7d> eller benzyl substituert med én til tre grupper uavhengig valgt fra halogen, alkyl eller alkoksy R<7c> er H, alkyl, fenyl eller benyl; R<7d> er fenyl substituert med én til tre grupper uavhengig valgt fra halogen, alkyl eller alkoksy; R<Xa> er hydroksy, -OC(0)NHR<7c> eller-OC(0)R<4b>; R<Xb> og R<Xc> er uavhengig H eller alkyl; n<*> er 1 til 4; n<**> er 0 til 3; (iv) R2 er forskjellig fra fenyl når betingelsene (e) og (f) begge er oppfylte (e) R<1> er alkyl, alkoksy eller fenyl; og (f) -J-R3 er en N-aryl substituert piperazinylgruppe; (v) R<1> er forskjellig fra hydroksy, alkoksy, aryloksy, alkyl eller aryl når betingelsene (g) og (h) begge er oppfylte eller R<1> og R<1a> ikke danner =CH2 når betingelsene (g) og (h) begge er oppfylte (g) R<2> er alkyl, aryl eller arylalkyl; og (h) -J-R<3> er -NR6eR<7e> eller -(CHR20)-R5c hvor R<5c> er eventuelt substituert fenyl; R<6e> er hydrogen, hydroksy eller alkoksy; R<7e> er eventuelt substituert fenyl; og R<20> er hydrogen, hydroksy eller alkoksy; (vi) R<2> er forskjellig fra eventuelt substituert fenyl eller pyridyl når betingelsene (j) og (k) begge er oppfylte (j) R<1a> er H, hydroksy, alkyl eller (hydroksy)alkyl og R<1> er H, hydroksy, -(CH2)n-NR6,R<7f>, -(CH2)n*-C02R<8e>, cykloalkyl, heterocylco eller heteroaryl; eller R1aog R<1> kombineres for å danne okso, -0(CH2)m*0- eller =CHC02R<8e > hvor n<*> er 0 til 2; m* er 1 eller 2; R<6t> og R7f er uavhengig H, alkyl, alkenyl, (hydroksy)alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocylco, (heterocyklo)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, CHO, -C(0)-alkyl, -C(0)-cykloalkyl, -C(0)-(cykloalkyl)alkyl, -C(0)-aryl, -C(0)-(aryl)alkyl, -C(0)-heterocylco, -C(0)-(heterocyklo)alkyl, -C(0)-alkyl-NR8eR8f, -C(0)-NR<8e>R<8f>, -C02-alkyl, -alkyl-C02-alkyl, -C02-cykloalkyl, -C02-(cykloalkyl)alkyl, -C02-aryl, -C02-(aryl)alkyl, -C02-heterocylco, -C02-(heterocylo)alkyl, -C02-NR8eR8f, -C02-alkyl-NR<8e>R<8f>, -NR<8e>COR<8f>, -alkyl-NR<8e>COR<8f>, -NR<8e>C02R<8f>, -alkyl-NR<8e>C02R<8f>, -C(0)N(R<8e>)(aryl), -alkyl-C(0)N(R<8e>)(aryl), -C(0)N(R<8e>)(heterocyklo), -alkyl-C(0)N(R<8e>)(heterocyklo); eller R<6f> og R<7f> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til kombineres for å danne en eventuelt substituert heterocykloring valgt fra R<8e> og R<8f> er uavhengig H, alkyl, cykloalkyl, (fluor)alkyl eller - CH2C02-alkyl; R<89> er H, alkyl, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, heterocyklo, (heterocyklo)alkyl, heteroaryl, (heteroaryl)alkyl, CHO, -C(0)-alkyl, -C(0)-cykloalkyl, -C(0)-(cykloalkyl)alkyl, -C(0)-aryl, -C(0)-(aryl)alkyl, -C(0)-heterocylco, -C(0)-(heterocyklo)alkyl, -C02-alkyl, -C02-cykloalkyl, -C02-(cykloalkyl)alkyl, -C02-aryl, -C02-(aryl)alkyl, -C02-hetercyklo, -C02-(heterocyklo)alkyl, -C02-NR<6f>R<7f> eller - C02-(alkyl)-NR6fR7f;(k) -J-R<3> er en gruppe -C(0)-NR<8a1->(CR<1>5R<16>)-R<5*>, -(CR15R16)-NR8a1-C(0)-R5\ -(CR<1>5R16)-NR8a1-(CR17R18)-R5*, -C(0)0-(CR15R<16>)-R5*, -(CR<15>R<16>)-OC(0)-R<5*>, -(CR<15>R<16>)-0-(CR<17R18>)-R<5*>, -C(R<15>)=C(R16)-R5*,-(CR15R16)-C(R17)=C(R18)-R5*, -(CR15R16)-C(R17R18)-(CR19R20)-R5*, -C(0)-(CR<15>R<16>)-(CR<17>R<18>)-R<5*>, -(CR<15>R<16>)-C(0)-(CR<17>R<18>)-R<5*>, -(CR15R16)-(CR17R18)-C(0)-R5*, -N(R8a1)-C(0)-(CR15R16)-R5*, -N(R8a1)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5', -N(R8a1)-C(0)-C(0)-R5*, -OC(0)-(CR<15>R16)-R<5*> eller -0-(CR<1>5R16)-(CR17R<18>)-R<5*>, hvor R<5>' er hvor T<1c*> er hydroksy, alkyl, fluoralkyl, alkenyl, cykloalklyl, (cykloalkyl)alkyl, alkoksy, fluoralkoksy, (alkoksy)alkyl, (alkoksy)alkoksy, (fluoralkoksy)alkyl, alkenyloksy, cykloalkyloksy, (cykloalkyl)alkoksy, fenoksy, cyano, halogen, -NT7T<8> hvor T<7> og T<8> er som definert ovenfor, -SH, -ST<6> hvor T6 er som definert ovenfor, -S(0)tT<6 >hvor t er som definert ovenfor, -C(0)tH, -C(0)tT<6 >eller -C(0)-NT<7>T<8>; T<2c*> er H, halogen, alkyl eller alkoksy; eller når T<1c*> er i nabostilling til T<2c*> kan de kombineres for å danne en 5 eller 6-leddet heterocylo eller heteroarylring eventuelt substituert med alkyl, fluroalkyl, =0 eller =S T<3c*> er H, halogen, alkyl, fluroalkyl, alkoksy, fluoralkoksy, cykloalkyl, (cykloalkyl)alkyl, cyano, heteroaryl, -NT<7>T<8>, -SH, -ST<6>, -S(0)tT<6>, -C(0),H, -C(0),T<6> eller -C(0)-NT7T8 eller alkyl subsituted med cyano, C02H, C02T<6> eller -C(0)-NT<7>T<8>; og R<15>, R<1>6, R17, R1<8>, R<19> og R<20> er uavhengig H, hydroksy, alkyl, alkenyl, (hydroksy)alkyl, (alkoksy)alkyl, -(CH2)n-NR<6f>R<7f>, -CHO, -C(0)alkyl eller -C02alkyl; eller R15 og R<16> danner sammen -CH2CH2-; eller R17 og R<18> danner sammen -CH2CH2-; eller R19 og R<20> danner sammen -CH2CH2-.
NO20043645A 2002-02-01 2004-08-31 Cykloalkylforbindelser samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat NO329356B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35388402P 2002-02-01 2002-02-01
PCT/US2003/003170 WO2003063797A2 (en) 2002-02-01 2003-01-31 Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043645L NO20043645L (no) 2004-08-31
NO329356B1 true NO329356B1 (no) 2010-10-04

Family

ID=27663264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043645A NO329356B1 (no) 2002-02-01 2004-08-31 Cykloalkylforbindelser samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20040072880A1 (no)
EP (2) EP2253328A1 (no)
JP (2) JP4598397B2 (no)
KR (1) KR20040096542A (no)
CN (2) CN100558697C (no)
AR (1) AR038466A1 (no)
AU (2) AU2003210817B9 (no)
BR (1) BR0307329A (no)
CA (1) CA2474451A1 (no)
CO (1) CO5601004A2 (no)
GE (1) GEP20063923B (no)
HR (1) HRP20040667A2 (no)
IS (1) IS7370A (no)
MX (1) MXPA04007365A (no)
NO (1) NO329356B1 (no)
NZ (1) NZ534098A (no)
PL (1) PL375359A1 (no)
RU (1) RU2343143C2 (no)
TW (1) TW200307539A (no)
UA (1) UA87434C2 (no)
WO (1) WO2003063797A2 (no)
YU (1) YU66204A (no)
ZA (1) ZA200405905B (no)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7435824B2 (en) 2002-04-19 2008-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of potassium channel inhibitors
WO2004037814A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
RU2006115602A (ru) * 2003-10-08 2007-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы переносчиков атф-связывающих кассет
ZA200605383B (en) 2003-12-29 2008-06-25 Sepracor Inc Pyrrole and pyrazole daao inhibitors
EP1736467A4 (en) * 2004-04-06 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW SULFONIC ACID AMID DERIVATIVE
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
WO2007006003A2 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
EP1907388A1 (en) 2005-07-15 2008-04-09 F. Hoffmann-Roche AG Novel heteroaryl fused cyclic amines
SI2404919T1 (sl) 2005-11-08 2013-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśna spojina uporabna kot modulator za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
EP1951717A1 (en) 2005-11-16 2008-08-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrrolidine derivatives as inhibitors of coagulation factor xa
GB0523998D0 (en) * 2005-11-25 2006-01-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2007081542A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Sepracor Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
RU2430913C2 (ru) * 2006-01-06 2011-10-10 Сепракор Инк. Циклоалкиламины в качестве ингибиторов повторного поглощения моноамина
US7687666B2 (en) 2006-02-17 2010-03-30 Wyeth Methods for preparing sulfonamide substituted alcohols and intermediates thereof
US7838550B2 (en) 2006-02-17 2010-11-23 Wyeth Llc Selective N-sulfonylation of 2-amino fluoro- and trifluoroalkyl substituted alcohols
DK2013835T3 (en) 2006-03-31 2015-12-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc Preparation of chiral amides and AMINES
MX2008013137A (es) 2006-04-11 2008-10-21 Novartis Ag Compuestos organicos.
DE102006019589A1 (de) * 2006-04-27 2007-10-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitoren des TASK-1 und Task-3 Ionenkanals
WO2007124849A2 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
DE102006049527A1 (de) * 2006-10-20 2008-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitoren des TASK-1 und TASK-3 Ionenkanals
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
WO2008077597A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag 1-aminomethyl- l- phenyl- cyclohexane derivatives as ddp-iv inhibitors
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
AU2008251504B2 (en) 2007-05-09 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
BRPI0811639A2 (pt) 2007-05-31 2014-09-30 Sepracor Inc Cicloaquilaminas fenil substituídas como inibidores da recaptação de monoamina
TW200922558A (en) 2007-09-28 2009-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indazole acrylic and amide compound
EP2217572B1 (en) * 2007-11-16 2013-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
DK2639222T3 (en) 2007-12-07 2016-10-03 Vertex Pharma Methods for preparing cycloalkylcarboxamido-pyridinbenzoesyrer
KR20150063170A (ko) 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
NZ602030A (en) 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
KR20230085944A (ko) 2008-03-18 2023-06-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 프로스타시클린 （ｐｇｉ２） 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제
AU2013270464B2 (en) * 2008-03-31 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
CN103951614A (zh) * 2008-03-31 2014-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的吡啶基衍生物
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
EP3342767B1 (en) 2008-11-26 2021-04-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolyl substituted carbonic acid derivatives as modulators of the prostacyclin (pgi2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
PT2370413E (pt) 2008-12-08 2015-10-23 Arena Pharm Inc Moduladores do recetor da prostaciclina (pgi2) úteis para o tratamento de distúrbios relacionados com o mesmo
WO2010087150A1 (ja) * 2009-01-27 2010-08-05 静岡県公立大学法人 胃酸分泌抑制剤及びカリウムチャンネル阻害剤
US20120016117A1 (en) * 2009-03-27 2012-01-19 Tetsuo Yamaguchi Indazolepropionic acid amide compound
US9101616B2 (en) * 2009-05-29 2015-08-11 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
CA2781685C (en) 2009-12-11 2018-09-04 Autifony Therapeutics Limited Imidazolidinedione derivatives
AR079935A1 (es) 2010-01-29 2012-02-29 Abbott Healthcare Products Bv Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida
HUE056525T2 (hu) 2010-04-07 2022-02-28 Vertex Pharma 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoesav gyógyszerészeti készítményei és azok adagolása
WO2012006276A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 North Carolina State University Inhibition of bacterial biofilms with aryl carbamates
US9125408B2 (en) 2010-09-01 2015-09-08 North Carolina State University Use of aryl carbamates in agriculture and other plant-related areas
WO2012040532A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists
KR101991327B1 (ko) 2011-03-23 2019-06-20 트레베나, 인코포레이티드. 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (no) 2011-07-01 2018-04-28
NZ627942A (en) 2012-01-27 2016-03-31 Gilead Sciences Inc Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
MX355261B (es) 2012-06-21 2018-04-12 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de indanosulfamida novedoso.
FR2998892B1 (fr) * 2012-12-04 2015-01-02 Pf Medicament Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
EP2935211B1 (en) * 2012-12-18 2016-11-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2014134419A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Gilead Sciences, Inc. Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases
WO2014204763A1 (en) * 2013-06-17 2014-12-24 3M Innovative Properties Company Process for preparing guanidino-functional monomers
US9738642B2 (en) 2013-09-19 2017-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine ether derivatives and their use in neurological and pyschiatric disorders
ES2865600T3 (es) 2013-11-12 2021-10-15 Vertex Pharma Proceso de preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR
EP2878339A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
CA2999467C (en) 2014-10-23 2023-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of treating conditions related to the pgi2 receptor
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス
CN106170304A (zh) * 2015-03-23 2016-11-30 北京大学深圳研究生院 生物正交试剂、活化剂和前体及生物正交试剂盒
CN105175278B (zh) * 2015-09-17 2017-06-23 上海大学 7‑肟醚酰胺脱氢枞酸化合物及其合成方法
KR20180093930A (ko) 2015-12-14 2018-08-22 트레베나, 인코포레이티드. 통각과민증을 치료하는 방법
CN110582271B (zh) 2017-03-01 2022-06-14 阿瑞那制药公司 包含pgi2受体激动剂的组合物及其制备方法
JP7265526B2 (ja) 2018-03-20 2023-04-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 てんかん治療剤
WO2023203185A1 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 Univerza V Ljubljani Mitochondriotropic benzamide potassium channel k v1.3 inhibitors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1031088A (en) * 1964-04-16 1966-05-25 Hoechst Ag Benzenesulphonyl-ureas and process for their manufacture
JPS5843919A (ja) * 1981-08-04 1983-03-14 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 抗血栓剤
EP0125204A1 (de) 1983-04-12 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag 3-Phenoxybenzyl-(2-phenyl-2,2-alkylen-äthyl)-äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Schädlingsbekämpfung
US4755594A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines
DE3814505A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag Substituierte cycloalkyl- bzw. heterocyclyl-carbonsaeureanilide
DE3922232A1 (de) * 1989-07-06 1991-01-17 Basf Ag Fungizide guanidine
CA2150951A1 (en) * 1992-12-14 1994-06-23 Angus Murray Macleod 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperidines as tachykinin receptor antagonists
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5900415A (en) * 1994-11-07 1999-05-04 Pfizer Inc. Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide Y1 specific ligands
DE4443891A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
US5670504A (en) * 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US5631282A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. Triterpenes
IL117997A0 (en) * 1995-06-07 1996-10-31 Pfizer Neuropeptide Y1 specific ligands
US5696156A (en) 1995-10-31 1997-12-09 Merck & Co. Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
US5679705A (en) 1995-10-31 1997-10-21 Merck & Co., Inc. Triterpene derivatives with immunosuppressant activity
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US5952363A (en) * 1997-03-04 1999-09-14 Novo Nordisk A/S Pyrrolidine compounds useful in the treatment of diabetes
US6455550B1 (en) * 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
PT1005446E (pt) * 1997-08-22 2004-06-30 Hoffmann La Roche Derivados de n-aroilfenilalanina
CA2336714A1 (en) 1998-07-06 2000-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6632836B1 (en) * 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6303637B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
GB0012214D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10030375A1 (de) * 2000-06-21 2002-01-03 Bayer Ag Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
ES2254492T3 (es) * 2000-09-19 2006-06-16 Moses Lee Composiciones y procedimientos de uso de analogos aquirales de cc-1065 y de duocarmicinas.
GB0114867D0 (en) * 2001-06-18 2001-08-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CO5601004A2 (es) 2006-01-31
UA87434C2 (ru) 2009-07-27
IS7370A (is) 2004-07-23
JP2010180208A (ja) 2010-08-19
AU2009222566A1 (en) 2009-10-22
AU2003210817B2 (en) 2009-07-16
US7202253B2 (en) 2007-04-10
NO20043645L (no) 2004-08-31
YU66204A (sh) 2006-08-17
KR20040096542A (ko) 2004-11-16
CN1732146A (zh) 2006-02-08
CN101704810A (zh) 2010-05-12
CN100558697C (zh) 2009-11-11
TW200307539A (en) 2003-12-16
BR0307329A (pt) 2006-04-11
PL375359A1 (en) 2005-11-28
GEP20063923B (en) 2006-09-11
RU2343143C2 (ru) 2009-01-10
AR038466A1 (es) 2005-01-19
US20040072880A1 (en) 2004-04-15
US20070142333A1 (en) 2007-06-21
CA2474451A1 (en) 2003-08-07
EP1507504A1 (en) 2005-02-23
AU2003210817B9 (en) 2009-10-29
ZA200405905B (en) 2006-05-31
EP2253328A1 (en) 2010-11-24
JP4598397B2 (ja) 2010-12-15
EP1507504A4 (en) 2006-07-05
WO2003063797A8 (en) 2004-12-16
MXPA04007365A (es) 2005-03-31
RU2004126608A (ru) 2005-05-10
JP5148646B2 (ja) 2013-02-20
HRP20040667A2 (en) 2005-08-31
JP2006508016A (ja) 2006-03-09
US20050234106A1 (en) 2005-10-20
NZ534098A (en) 2007-04-27
WO2003063797A2 (en) 2003-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329356B1 (no) Cykloalkylforbindelser samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat
AU2003210817A1 (en) Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US10676460B2 (en) Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
JP4729259B2 (ja) カリウムチャンネル機能のヘテロ環インヒビター
JP3743520B2 (ja) エンドセリンの活性を調節するスルホンアミド及びそれらの誘導体
KR20190135027A (ko) 아릴 시클로프로필-아미노-이소퀴놀리닐 아미드 화합물
KR20160098380A (ko) 나트륨 채널의 조절제로서의 피리돈 아미드의 프로드럭
JP2009507849A (ja) 非環状ＩＫｕｒインヒビター
TW201925186A (zh) 用於作為shp2抑制劑之新穎雜環衍生物
EP2138482A1 (en) Bicyclic heterocyclic compound
CA2724055C (en) Glucocorticoid receptor agonist comprising 2,2,4-trimethyl-6-phenyl-1,2 -dihydroquinoline derivatives having substituted oxy group
US9458133B2 (en) Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors
US7435824B2 (en) Prodrugs of potassium channel inhibitors
JP4198755B6 (ja) アリールアルカノイルピリダジン誘導体
JP4198755B2 (ja) アリールアルカノイルピリダジン誘導体
UA81271C2 (en) 2-pyridone derivatives as inhibitors of neutrophile elastase, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees