NO328391B1 - Farmasoytisk preparat med forlenget frigjoring og anvendelse derav - Google Patents
Farmasoytisk preparat med forlenget frigjoring og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO328391B1 NO328391B1 NO20012301A NO20012301A NO328391B1 NO 328391 B1 NO328391 B1 NO 328391B1 NO 20012301 A NO20012301 A NO 20012301A NO 20012301 A NO20012301 A NO 20012301A NO 328391 B1 NO328391 B1 NO 328391B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- plasma concentration
- thiazolidine
- dione
- benzyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 24
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 64
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 20
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 17
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 8
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 3
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 200 Chemical compound 0.000 description 2
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-CYFREDJKSA-N (5s)-5-[[4-[[(2s)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group C([C@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZIGJSGLUSFDQKH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)CSC1=O ZIGJSGLUSFDQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Metode for behandling av type 2 diabetes mellitus og lidelser knyttet til diabetes mellitus, hvilken metode omfatter administrering til et menneske eller ikke-humant pattedyr som har behov for dette, av en effektiv, ikke-toksisk mengde av en insulin-sensibilisator for å gi en plasma-konsentrasjon av insulin-sensibilisatoren på minst et terskelnivå ("terskel-plasmakonsentrasjonen") innenfor området av effektive plasmanivåer av insulin-sensibilisatoren, preparater for anvendelse ved en slik metode og metoder for bestemmelse av plasmakonsentrasjoner av aktiv bestanddel ved slike metoder.
Description
Område for oppfinnelsen
Denne oppfinnelsen angår farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring og anvendelse derav.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 0.306.228 angår visse tiazolidindion-derivater angitt å ha antihyperglykemisk og hypolipidemisk aktivitet. Et spesielt tiazolidindion beskrevet i EP 0306228 er5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (heretter "Forbindelse (I)"). WO 94/05659 beskriver visse salter av Forbindelse (I), innbefattet maleatsaltet i eksempel 1 deri.
Forbindelse (I) er et eksempel på en klasse av antihyperglykemiske midler kjent som "insulin-sensibilisatorer". Spesielt er Forbindelse (I) en tiazolidindion-insulin-sensibilisator.
Europeiske patentsøknader, publikasjonsnummer: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; internasjonale patentsøknader, publikasjonsnummer 92/18501, 93/02079, 93/22445 og US-patent nr. 5104888 og 5478852 beskriver også visse tiazolidindion-insulin-sensibilisatorer.
En annen serie forbindelser generelt kjent for å ha insulin-sensibiliserende aktivitet er representert ved forbindelsene beskrevet i internasjonale patentsøknader, publikasjonsnummer W093/21166 og WO94/01420. Disse forbindelsene er referert til her som "cykliske insulin-sensibilisatorer". Andre eksempler på acykliske insulin-sensibilisatorer er de angitt i US-patent nr. 5232945 og internasjonale patentsøknader, publikasjonsnummer WO92/03425 og WO91/19702.
Eksempler på andre insulin-sensibiliseringsmidler er de beskrevet i europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 0533933, japansk patentsøknad, publikasjonsnummer 05271204 og US-patent nr. 5264451.
De spesielle plasmakonsentrasjoner av et antidiabetisk middel, så som Forbindelse (I), som gir effektiv glykemisk kontroll, dvs. en optimal effekt på glykemisk kontroll, kan bestemmes. Dette tillater derfor optimalisering av doseregimet for det antidiabetiske midlet for et gitt doseringsintervall.
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring i enhetsdoseform og tilpasset for oral administrering omfattende 2 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer derav. Doseformen tilveiebringer en plasmakonsentrasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion på minst 50 ng/ml over en periode på opptil 24 timer.
Oppsummering av oppfinnelsen
I henhold til et første aspekt tilveiebringer således foreliggende oppfinnelse farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring i enhetsdoseform og tilpasset for oral administrering omfattende 2 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer derav, hvilken doseform tilveiebringer en plasmakonsentrasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion på minst 50 ng/ml over en periode på opptil 24 timer.
En plasmakonsentrasjon av insulin-sensibilisatoren på minst et terskelnivå innen området av effektive plasmanivåer av insulin-sensibilisatoren er heretter referert til som "terskel-plasmakonsentrasjon".
Det er videre beskrevet farmasøytisk preparat med
forlenget frigjøring ifølge krav 1, som omfatter 4 til 8 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk
preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 1 eller krav 2, som tilveiebringer en plasmakonsentrasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion på minst 50 ng/ml over en periode på 16 timer.
Det er også beskrevet farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 1 eller krav 2, som tilveiebringer en plasmakonsentrasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion på minst 50 ng/ml over en periode på 12 timer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytisk
preparat med forlenget frigjøring i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, som tilveiebringer en plasmakonsentrasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy] benzyl] tiazolidin-2,4-dion innen området på 50 til 200 ng/ml.
Det er videre beskrevet farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 5, som tilveiebringer en plasmakonsentrasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N- (2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion i området på 50 til 120 ng/ml.
Oppfinnelsen omfatter også et farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 5, idet preparatet tilveiebringer en plasmakonsentrasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion i området på 90 til 110 ng/ml.
Det er også beskrevet et farmasøytisk preparat med
forlenget frigjøring ifølge krav 1, i tablett eller kapsel form.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, hvor 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion er i form av et maleatsalt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av et farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring i henhold til hvilket som helst av de foregående krav ved fremstilling av et medikament for behandling av Type 2 diabetes mellitus og lidelser forbundet med diabetes mellitus.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Terskel-plasmakonsentrasjonen er hensiktsmessig i området fra 50 til 200 ng/ml, inkludert 50 til 120 ng/ml, 60 til 120 ng/ml, 90 til 110 ng/ml eller 95 til 105 ng/ml.
En egnet minimum terskelplasmakonsentrasjon (heretter "minimum terskel-plasmakonsentrasjon") er SC50-konsentrasjonen av den spesielle insulin-sensibilisator, hvilket for Forbindelse (I) er innen området 50 til 65 ng/ml, mer hensiktsmessig 50 til 61,7, for eksempel 50, eller mest hensiktsmessig 51,4 ng/ml.
En foretrukket terskel-plasmakonsentrasjon (heretter "foretrukket terskel-plasmakonsentrasjon") er to ganger SC50-konsentrasjonen, hvilket for Forbindelse (I) er i området 80 til 130 ng/ml, mer hensiktsmessig 82,2 til 123,4, for eksempel 100 ng/ml eller 102,8 ng/ml.
Oppfinnelsen omfatter spesielt hvor plasmakonsentrasjonen av insulin-sensibilisatoren forblir i konsentrasjonsområdet fra minimum terskel-plasmakonsentrasjon til den foretrukne terskel-plasmakonsentrasjon, dvs. for Forbindelse (I) innenfor området fra 50 til 130 ng/ml, mer hensiktsmessig 50 ng/ml til 123,4 ng/ml, for eksempel 50 ng/ml til 100 ng/ml eller 51,4 ng/ml til 102,8 ng/ml.
Oppfinnelsen angår også spesielt hvor plasmakonsentrasjonen av insulin-sensibilisatoren forblir i det vesentlige innenfor konsentrasjonsområdet fra minimum terskel-plasmakonsentrasjon til et nivå på eller over foretrukket terskel-plasmakonsentrasjon, hvilket for Forbindelse (I) vil si innenfor området 50 ng/ml til et nivå på eller over 130 ng/ml, mer hensiktsmessig 50ng/ml til et nivå på eller over 123,4 ng/ml, for eksempel 50 ng/ml til 100 ng/ml eller 51,4 ng/ml tii et nivå på eller over 102,8 ng/ml.
Oppfinnelsen omfatter også hvor plasma-konsentrasjonen av insulin-sensibilisatoren forblir i det vesentlige på eller over den foretrukne terskel-plasmakonsentrasjon, hvilket for Forbindelse (I) vil si i det vesentlige på eller over 100 ng/ml, særlig i det vesentlige på eller over 102,8 ng/ml.
En egnet tiazolidindion-insulin-sensibilisator er Forbindelse (I). Andre egnede tiazolidindion-insulin-sensibilisatorer omfatter 5-
[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)metoksy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion (eller troglitazon), 5-[4-[(1-metylcykloheksyl)metoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion (eller ciglitazon), 5-[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion (eller pioglitazon) eller 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmetyl)tiazolidin-2,4-dion (eller englitazon).
En spesiell tiazolidindion-insulin-sensibilisator er 5-[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion (eller pioglitazon).
En spesiell tiazolidindion-insulin-sensibilisator er 5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)metoksy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion (eller troglitazon).
Når insulin-sensibilisatoren er Forbindelse (I) omfatter enhetsdosen hensiktsmessig 2 til 12, eller fortrinnsvis 4 til 8 mg av Forbindelse (I) i en farmasøytisk akseptabel form.
Egnede enhetsdoser av andre insulin-sensibilisatorer er de angitt i publikasjonene nevnt her og omfatter fra 100 til 800 mg troglitazon, så som 200, 400, 600 eller 800 mg og for pioglitazon fra 5 til 50 mg, inkludert 10 til 40 mg, så som 20, 30 eller 40 mg og også innbefattet 15, 30 og 45 mg pioglitazon.
Det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen omfatter insulin-sensibilisatoren tilpasset slik at den gir en plasmakonsentrasjon av insulin-sensibilisatoren på minst terskel-plasmakonsentrasjonen av insulin-sensibilisatoren.
Hensiktsmessig er bæreren tilpasset for å gi en plasma-konsentrasjon av insulin-sensibilisatoren på minst en terskel-plasmakonsentrasjon.
Oppfinnelsen omfatter spesielt preparater tilpasset for å gi en plasmakonsentrasjon av insulin-sensibilisatoren som forblir i det vesentlige innen konsentrasjonsområdet fra minimum terskel-plasmakonsentrasjon til foretrukket terskel-plasmakonsentrasjon, dvs. for Forbindelse (I) innen området fra 50 til 130 ng/ml, mer hensiktsmessig 50 til 123,4 ng/ml, for eksempel 50 til 100 ng/ml eller 51,4 til 102,8 ng/ml.
Oppfinnelsen omfatter også preparater tilpasset for å gi en plasmakonsentrasjon av insulin-sensibilisatoren som forblir i det vesentlige ved eller over den foretrukne terskel-plasmakonsentrasjon, dvs. for Forbindelse (I) i det vesentlige ved eller over 100 ng/ml, spesielt i det vesentlige ved eller over 102,8 ng/ml.
Hensiktsmessig er preparatet et enhetsdose-preparat.
Hensiktsmessig blir terskel-plasmakonsentrasjonen av insulin-sensibilisatoren opprettholdt eller oversteget over flere timer, for eksempel 12,16 eller 24 timer, pr. dose av insulin-sensibilisator.
Hensiktsmessig blir terskel-plasmakonsentrasjonen av insulin-sensibilisatoren holdt eller overskredet over en forlenget tidsperiode.
Det vil forstås at insulin-sensibilisatoren, så som Forbindelse (I) blir administrert i en farmasøytisk akseptabel form, omfattende farmasøytisk akseptable derivater så som farmasøytisk akseptable salter, estere og solvater derav, etter hva som passer for det aktuelle farmasøytisk aktive midlet. Det vil forstås at alle farmasøytisk akseptable former av de aktive midler per se omfattes av oppfinnelsen.
Egnede farmasøytisk akseptable saltformer av Forbindelse (I) omfatter de beskrevet i EP 0306228 og WO94/05659. Et foretrukket farmasøytisk akseptabelt salt er et maleat.
Egnede farmasøytisk akseptable solvaterte former av Forbindelse (I) omfatter de beskrevet i EP 0306228 og WO94/05659, spesielt hydrater.
Forbindelse (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav kan fremstilles ved anvendelse av kjente metoder, for eksempel de beskrevet i EP 0306228 og WO94/05659.
Forbindelse (I) kan eksistere i en av flere tautomere former som alle omfattes av betegnelsen Forbindelse (I) som individuelle tautomere former eller som blandinger derav. Forbindelse (I) inneholder et chiralt karbonatom og kan således eksistere i opptil to stereoisomere former og betegnelsen Forbindelse (I) omfatter alle disse isomere former enten som individuelle isomerer eller som blandinger av isomerer, innbefattet racemater.
Insulin-sensibilisatoren angitt her fremstilles i henhold til kjente metoder, for eksempel de angitt i de ovennevnte publikasjoner eller i standard referansetekster, så som britisk og US farmakopé, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The pharmaceutical Press).
Når anvendt her omfatter betegnelsen "lidelser forbundet med diabetes" lidelser forbundet med prediabetisk tilstand, lidelser forbundet med diabetes mellitus selv og komplikasjoner knyttet til diabetes mellitus.
Når anvendt her omfatter betegnelsen "lidelser forbundet med prediabetisk tilstand" lidelser så som insulin-resistens, innbefattet arvelig insulin-resistens, svekket glukose-toleranse og hyperinsulinemi.
"Lidelser forbundet med diabetes mellitus selv" omfatter hyperglykemi, insulin-resistens, innbefattet ervervet insulin-resistens og fedme. Ytterligere lidelser forbundet med diabetes mellitus selv omfatter hypertensjon og kardiovaskulær lidelse, spesielt aterosklerose og lidelser assosiert med insulin-resistens. Lidelser assosiert med insulinresistens omfatter polycystisk eggstokk-syndrom og steroid-fremkalt insulin-resistens og graviditets-diabetes.
"Komplikasjoner forbundet med diabetes mellitus" omfatter nyresykdom, spesielt nyresykdom forbundet med Type II diabetes, nevropati og retinopati.
Nyresykdommer forbundet med Type II diabetes omfatter nefropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og terminal nyresykdom.
Som anvendt her omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" både human og veterinær anvendelse; for eksempel omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" en veterinært akseptabel forbindelse.
Når anvendt her angir betegnelsen "SC50 konsentrasjon" den plasmakonsentrasjon av en gitt forbindelse som er nødvendig for å produsere halvt maksimal effekt på fastende plasma-glukose for den forbindelsen.
For å unngå tvil, når henvisning gjøres her til skalare mengder, innbefattet mg mengder av Forbindelse (I) i en farmasøytisk akseptabel form, gjelder den skalare mengde som det henvises til, mengden av Forbindelse (I) per se: For eksempel er 2 mg av Forbindelse (I) i form av maleatsaltet, den mengde maleatsalt som inneholder 2 mg av Forbindelse (I).
Diabetes mellitus er fortrinnsvis Type II diabetes.
Glykemisk kontroll kan karakteriseres ved anvendelse av konvensjonelle metoder, for eksempel ved måling av en typisk anvendt indeks for glykemisk kontroll så som fastende plasma-glukose eller glykosylert hemoglobin (Hb A1 c). Slike indekser bestemmes ved anvendelse av standard metoder, for eksempel de beskrevet i: Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 og 390 og Frank P., "Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988.
Fortrinnsvis vil behandlingen med det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen bevirke en forbedring i nivåene av avanserte glykosylerings-sluttprodukter (AGE), leptin og serumlipider innbefattet total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol innbefattet forbedringer i forholdene derav, spesielt forbedring i serum-lipider innbefattet total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, innbefattet forbedringer i forholdene derav.
Som angitt ovenfor blir de aktive medikamenter ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis administrert i form av et farmasøytisk preparat.
Vanligvis blir preparatene tilpasset for oral administrering. Imidlertid kan de tilpasses for andre administreringsmetoder, for eksempel parenteral administrering, sublingual eller transdermal administrering.
Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulvere, granuler, pastiller, suppositorier, rekonstituerbare pulvere eller flytende preparater så som orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner.
For å oppnå administreringskonsistens er det foretrukket at et preparat ifølge oppfinnelsen er i form av en enhetsdose.
Enhetsdose-presentasjonsformer for oral administrering kan være i tablett- eller kapsel-form og kan om nødvendig inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, fyllmidler, smøremidler, glidemidler, desintegreringsmidler og fuktemidler.
Eksempler på bindemidler omfatter akasie, alginsyre, karboksymetylcellulose- kalsium, karboksymetylcellulose-natrium, dekstrater, dekstrin, dekstrose, etylcellulose, gelatin, flytende glukose, guargummi, hydroksyetyl-cellulose, hydroksypropyl-cellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, magnesiumaluminiumsilikat, maltodekstrin, metylcellulose, polymetakrylater, polyvinylpyrrolidon, pregelatinert stivelse, natriumalginat, sorbitol, stivelse, sirup, tragakant.
Eksempler på fyllmidler omfatter kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, karboksymetylcellulose-kalsium, karboksymetylcellulose-natrium, komprimerbart sukker, konditorsukker, dekstrater, dekstrin, dekstrose, dibasisk kalsiumfosfat-dihydrat, dibasisk kalsiumfosfat, fruktose, glyceryl-palmitostearat, glycin, hydrogenert vegetabilsk olje-type 1, kaolin, laktose, maisstivelse, magnesiumkarbonat, magnesiumoksyd, maltodekstrin, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, polymetakrylater, kaliumklorid, pulverisert cellulose, pregelatinert stivelse, natriumklorid, sorbitol, stivelse, sukrose, sukkerkuler, talk, tribasisk kalsiumfosfat, xylitol.
Eksempler på smøremidler omfatter kalsiumstearat, glyceryl-monostearat, glyceryl-palmitostearat, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumbenzoat, natriumklorid, natriumlaurylsulfat, stearinsyre, natrium-stearylfumarat, talk, sinkstearat.
Eksempler på glidemidler omfatter kolloidal siliciumdioksyd, pulverisert cellulose, magnesiumtrisilikat, siliciumdioksyd, talk.
Eksempler på desintegreringsmidler omfatter alginsyre, karboksymetylcellulose-kalsium, karboksymetylcellulose-natrium, kolloidal siliciumdioksyd, croscarmellose-natrium, crospovidon, guargummi, magnesium-aluminium-silikat, mikrokrystallinsk cellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polacrilin-kalium, pregelatinert stivelse, natriumalginat, natriumlaurylsulfat, natrium-stivelse-glykollat.
Et eksempel på et farmasøytisk akseptabelt fuktemiddel er natriumlaurylsulfat.
De faste orale preparatene kan fremstilles ved konvensjonelle metoder for blanding, fylling eller tablettering. Gjentatte blandeoperasjoner kan anvendes for å fordele det aktive midlet gjennom de preparater som anvender store mengder fyllmiddel. Slike operasjoner er selvfølgelig konvensjonelle på området. Tablettene kan belegges i henhold til metoder velkjente innen normal farmasøytisk praksis, spesielt med et enterisk belegg.
Orale flytende preparater kan være i form av for eksempel emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet konstituent før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearat-gel, hydrogenerte spiselige fett, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan-monooleat eller akasie; ikke-vandige konstituenter (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere så som estere av glycerin, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre; og om ønsket konvensjonelle smaks- eller farge-midler.
For parenteral administrering blir det fremstilt flytende enhetsdoseformer med forbindelsen og en steril konstituent og, avhengig av den anvendte konsentrasjon, enten suspendert eller oppløst i konstituenten. Ved fremstilling av oppløsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i egnede medisinglass eller ampuller og forsegling. Fordelaktig kan tilsetningsmidler så som et lokalt anestetikum, et konserveringsmiddel og buffermiddel oppløses i konstituenten. For å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i medisinglasset og vannet fjernes under vakuum. Parenterale suspensjoner blir fremstilt hovedsakelig på samme måte, bortsett fra at Forbindelse (I) blir suspendert i konstituenten istedenfor å bli oppløst, og sterilisering kan ikke utføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile konstituent. Fordelaktig blir et overflateaktivt middel eller fuktemiddel inkludert i preparatet for å lette jevn fordeling av forbindelsen.
Som angitt er preparatene fortrinnsvis i enhetsdoseform i en mengde som er egnet for den aktuelle daglige dose.
Foreliggende preparater kan også inneholde andre medikamenter i tillegg til insulin-sensibilatorer, omfattende andre antidiabetiske midler, så som insulin-sekretagoger, biguand antihyperglykemiske midler og alfa-glukosidase-inhibitor antihyperglykemiske midler.
Ved behandlingen kan medikamentene administreres fra 1 til 6 ganger pr. dag, hensiktsmessig 1 eller 2 ganger pr. dag, fortrinnsvis én gang pr. dag.
Preparater kan inneholde fra 0,1% til 99% etter vekt, fortrinnsvis fra 10-60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av administreringsmetoden.
Preparatet kan, om ønsket, være i form av en pakke ledsaget av skrevne eller trykkede instruksjoner for anvendelse.
Metoden ved hvilken terskel-plasmakonsentrasjonen, så som SC50-konsentrasjonen for en gitt forbindelse kan bestemmes er: 1) først å oppnå plasma-konsentrasjoner mot tidsdata for forbindelsen, fortrinnsvis ved anvendelse av data fra mennesker, ved anvendelse av standard farmakokinetiske kammermodell-metoder (for eksempel for Forbindelse (I) ble konsentrasjoner tilpasset en ett-kammer-modell); 2) de modell-beregnede konsentrasjoner for forbindelsen blir deretter matet tilbake til modellen og anvendt for å bestemme endring i fastende plasma-glukose-nivåer etter forskjellige doser; 3) relasjonen mellom beregnede plasmakonsentrasjoner av forbindelsen og fastende plasmaglukose kan hensiktsmessig bestemmes ved anvendelse av en indirekte farmakologisk responsmodell (modell IV), for eksempel den beskrevet i (Dayneka NL, Garg V. og Jusko WJ, Comparison of Four Basic Models of Indirect Pharmacodynamic Responses. J of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. Vol. 21, nr. 4,1993). Denne modellen gir estimater av glukose-"input"-grad (Kin) og "output"-grad (Kout), maksimal stimulering av glukose "output" (Smaks), Hill-koeffisient (gamma) og terskel-plasmakonsentrasjon, så som SC50-konsentrasjon (dvs. konsentrasjonen med halvt maksimal respons) som skal bestemmes for den forbindelsen. Denne metoden utgjør en ytterligere del av foreliggende oppfinnelse.
For Forbindelse (I) var det nødvendig å ta i betraktning en tidsforsinkelse mellom tiden for initiering av dosering (uke 0) og observert endring i fastende plasma-glukose. Denne forsinkelsesfaktor ble beregnet ved modellering for hvert dosenivå. Gjennomsnittlig forsinkelse for dosenivåene for Forbindelse (I) ble funnet å være 292 timer. Forsinkelsesfaktoren ble inntatt i modellen for å avlede fastende plasma-glukose ved å anta at den første medikamentdose fant sted etter den tid som ble indikert av forsinkelsesfaktoren. Det er antatt at denne modellen med en forsinkelsesfaktor vil være nødvendig for andre tiazolidindion-insulin-sensibilatorer og at denne faktor i det vesentlige vil være lignende den som er funnet for Forbindelse (I). Forsinkelsesfaktorer for andre forbindelser kan også være nødvendig å bestemme ved anvendelse av tilsvarende metode som angitt her.
Det farmasøytiske preparatet som omfatter en insulin-sensibilisator og en farmasøytisk askeptabel bærer for denne, hvor preparatet er tilpasset for å gi en plasmakonsentrasjon av insulin-sensibilisatoren på minst terskel-plasmakonsentrasjonen av insulin-sensibilisatoren kan fremstilles ved formulering av insulin-sensibilisatoren og den farmasøytisk akseptable bæreren for å oppnå en plasmakonsentrasjon av insulin-sensibilisatoren på minst terskel-plasmakonsentrasjonen av insulin-sensibilisatoren.
Hensiktsmessig er preparatet et preparat med modifisert frigjøring.
Hensiktsmessig er bæreren tilpasset slik at den gir en plasmakonsentrasjon av insulin-sensibilisatoren på minst terskel-plasmakonsentrasjonen.
Preparatene for behandling blir fremstilt og formulert i henhold til konvensjonelle metoder, så som de beskrevet i standard referansetekster, for eksempel britisk og US-farmakopé, Remingtor<V>s
Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (se for eksempel 31. ed, s. 341 og sidene angitt der) og Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) eller ovennevnte publikasjoner.
Preparatene med modifisert frigjøring kan formuleres i henhold til passende metoder beskrevet i for eksempel Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, editor Joe R. Robinson, vol. 7, publisert av Marcel Dekker med tittelen Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Controlled Drug Delivery, 2. ed., editor Joe Robinson og Vince Lee, Marcel Dekker, 1987 og Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract", Ed. J G Hardy, S S. Davis og C G Wilson også med referanse til tekster så som britisk og US-farmakopé, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (se f.eks. 31. ed. s. 341 og sider angitt der) og Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Ingen ugunstige toksikologiske effekter er forventet for preparatet eller anvendelsen ifølge oppfinnelsen i de ovennevnte doseområder.
Eksempler
Eksempel: Farmakokinetisk/farmakodynamisk modell med Forbindelse (I) hos Type 2 diabetes-pasienter
En PK/PD-modell ble utviklet for å karakterisere virkningen av Forbindelse (I) på fastende plasmaglukose- (FPG) konsentrasjoner hos diabetiske pasienter. Modellen ble utviklet ved anvendelse av fastende plasmaglukose-data fra et fase III klinisk forsøk som besto av sammenligning av placebo og fire doser/regimer av Forbindelse (I) i et parallellgruppe-forsøk med 26 ukers varighet. De evaluerte doseregimer var: 4 mg én gang daglig og 2 mg to ganger daglig og 8 mg én gang daglig og 4 mg to ganger daglig.
Farmakokinetikk for Forbindelse (I)
Farmakokinetikken for Forbindelse (I) ble beskrevet ved anvendelse av en ett-kammer modell med første ordens oral absorpsjon. Individuelle bayesiske estimater for Forbindelse (I) oral utskilling og stabilt fordelingsvolum ble beregnet for hver pasient i samme fase III kliniske forsøk ved anvendelse av populasjons-parameter-estimater (tidligere) fra fase I populasjons-farmakokinetikk-analyse. Gjennomsnittlige konsentrasjon-tid-profiler (Cp) for hvert regime for anvendelse i den farmakodynamiske modellen ble beregnet ved anvendelse av gjennomsnittlige verdier for post hoc oral utskilling (2,68 l/t) og Vss/F (15,41) for disse pasienter (figur 1).
Farmakodynamikk for Forbindelse (I)
En modifisert indirekte respons-modell IV (Dayneka et al. 1993) ble utviklet ved anvendelse av farmakokinetikken til forbindelse (I) som drivkraft for endring i fastende plasmaglukose etter forskjellige doser av forbindelse (I). Modell-oppsett ble utført ved anvendelse av ADAPT II, release 4 (D'Argenio and Schumitzky, 1979).
I fravær av forbindelse (I) blir plasmaglukose-nivåer styrt ved dannelse (kin) og forbruk (kout). Virkningen av forbindelse (I) ble beskrevet som stimulering (S(t)) av forbruk av plasmaglukose (kout), beskrevet i teksten som FPG-reduksjon (ligning 1). Smaks representerer den maksimale stimulering, SC5o er konsentrasjonen av forbindelse (I) assosiert med halvt maksimal stimulering og y representerer sigmodisitets-parameter i Hill-type-funksjonen (ligning 2)
hvor
Gjennomsnittlige fastende plasmaglukose-profiler fra 6 uker før dosering (tid 0) til 26 uker med behandling for de 5 behandlingsgrupper er vist i Figur 2. PK/PD-modellen rommer den fullstendige natur av den fastende plasmaglukose-respons over undersøkelsesperiode-varigheten som vist ved den nære overensstemmelse mellom observerte og forutsagte fastende plasmaglukose-konsentrasjoner (Figur 2). En beregnet forsinkelsestid (292 timer) mellom den første dosen og start av respons ble medtatt i modellen. Forsinkelsestiden lar modellen angi den langsomme virknings-starten av forbindelse (I) observert over de første 4 uker av dosering.
De tilpassede plasmaglukose-konsentrasjoner ved stabil tilstand reflekterer forskjellen i respons på varierende total daglig dose så som forskjellig doserings-hyppighet (dvs. én gang vs. to ganger daglig (Figur 2). De beregnede farmakodynamiske parameter-verdier er vist i
tabellen nedenfor:
Basert på disse data indikerer Smaks av modellen en maksimum FPG-reduksjon på 160 mg/dl.
Selv om klinisk betydningsfulle reduksjoner i glykemi er tydelig med én gang daglig dosering av forbindelse (I), kan observasjonen fra undersøkelse 024 at to ganger daglig dosering tenderte til å være mer effektiv enn én gang daglig, forklares ved forskjeller i konsentrasjon-tid-profiler av forbindelse (I) for disse dose-regimer. Etter dosering to ganger daglig med 4 mg, vedvarte konsentrasjonene av forbindelse (I) over SC5o i ca. 21 timer sammenlignet med bare 14 timer etter dosering én gang daglig med 8 mg (Figur 1).
Konklusjon
De differensielle effekter på FPG-reduksjon etter én gang vis. to ganger daglig dosering blir godt illustrert med en PK/PD-modell.
Referanser
D'Argenio DZ og Schumitzky, A (1979). A Program Package for Simulation and Parameter Estimation in Pharmacokinetics. Computer Programs in Biomedicine. 9:115-1134.
Dayneka NL, Garg V and Jusko WJ (1993). Comparison of Four Basic Models of Indirect Pharmacodynamic Responses. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. Vol. 21 (nr. 4): 457-478.
Claims (10)
1. Farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring i enhetsdoseform og tilpasset for oral administrering omfattende 2 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer derav, hvilken doseform tilveiebringer en plasmakonsentrasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion på minst 50 ng/ml over en periode på opptil 24 timer.
2. Farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 1, hvilket preparat omfatter 4 til 8 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
3. Farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 1 eller krav 2, hvilket preparat tilveiebringer en plasmakonsentrasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion på minst 50 ng/ml over en periode på 16 timer.
4. Farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 1 eller krav 2, hvilket preparat tilveiebringer en plasmakonsentrasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion på minst 50 ng/ml over en periode på 12 timer.
5. Farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, hvilket preparat tilveiebringer en plasmakonsentrasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy] benzyl] tiazolidin-2,4-dion innen området på 50 til 200 ng/ml.
6. Farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 5, hvilket preparat tilveiebringer en plasmakonsentrasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N- (2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion i området på 50 til 120 ng/ml.
7. Farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 5, hvilket preparat tilveiebringer en plasmakonsentrasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion i området på 90 til 110 ng/ml.
8. Farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring ifølge krav 1, i tablett eller kapsel form.
9. Farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring i henhold til hvilket som helst av de foregående krav, hvor 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion er i form av et maleatsalt.
10. Anvendelse av et farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring i henhold til hvilket som helst av de foregående krav ved fremstilling av et medikament for behandling av Type 2 diabetes mellitus og lidelser forbundet med diabetes mellitus.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9824893.3A GB9824893D0 (en) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Novel method of treatment |
| PCT/US1999/026746 WO2000027341A2 (en) | 1998-11-12 | 1999-11-12 | Novel method of treatment |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012301D0 NO20012301D0 (no) | 2001-05-10 |
| NO20012301L NO20012301L (no) | 2001-07-09 |
| NO328391B1 true NO328391B1 (no) | 2010-02-08 |
Family
ID=10842389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012301A NO328391B1 (no) | 1998-11-12 | 2001-05-10 | Farmasoytisk preparat med forlenget frigjoring og anvendelse derav |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1135128B1 (no) |
| JP (1) | JP2003521455A (no) |
| KR (2) | KR20070048279A (no) |
| CN (3) | CN1235586C (no) |
| AP (2) | AP1580A (no) |
| AR (2) | AR029317A1 (no) |
| AT (1) | ATE366573T1 (no) |
| AU (1) | AU768303B2 (no) |
| BG (2) | BG65577B1 (no) |
| BR (1) | BR9915284A (no) |
| CA (1) | CA2350425C (no) |
| CO (1) | CO5150158A1 (no) |
| CY (1) | CY1106892T1 (no) |
| CZ (1) | CZ299801B6 (no) |
| DE (1) | DE69936533T2 (no) |
| DK (1) | DK1135128T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2938A1 (no) |
| EA (2) | EA200700968A1 (no) |
| ES (1) | ES2289833T3 (no) |
| GB (1) | GB9824893D0 (no) |
| HK (1) | HK1041202B (no) |
| HR (1) | HRP20010344B1 (no) |
| HU (1) | HUP0104262A3 (no) |
| IL (1) | IL143088A0 (no) |
| MA (1) | MA26759A1 (no) |
| MY (1) | MY128347A (no) |
| NO (1) | NO328391B1 (no) |
| NZ (1) | NZ527132A (no) |
| OA (1) | OA12193A (no) |
| PE (1) | PE20001239A1 (no) |
| PL (1) | PL349421A1 (no) |
| PT (1) | PT1135128E (no) |
| RS (1) | RS50130B (no) |
| SK (1) | SK286357B6 (no) |
| TR (1) | TR200101348T2 (no) |
| TW (1) | TWI234456B (no) |
| UA (1) | UA79730C2 (no) |
| UY (2) | UY25797A1 (no) |
| WO (1) | WO2000027341A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200103793B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY125516A (en) | 1999-11-16 | 2006-08-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use |
| AU2002367154A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Smithkline Beecham Corporation | Dosing regimen for ppar-gamma activators |
| WO2012074375A1 (en) * | 2010-12-01 | 2012-06-07 | N.V. Nutricia | Prevention or treatment of overweight and obesity in type 2 diabetic patients |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS5697277A (en) * | 1980-01-07 | 1981-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| US4582839A (en) * | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2,4-thiazolidinediones |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| US4812570A (en) * | 1986-07-24 | 1989-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing thiazolidinedione derivatives |
| ES2137915T3 (es) * | 1987-09-04 | 2000-01-01 | Beecham Group Plc | Derivados de tiazolidindiona sustituida. |
| US4791125A (en) * | 1987-12-02 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
| MX15171A (es) * | 1988-03-08 | 1993-05-01 | Pfizer | Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos |
| US5061717A (en) * | 1988-03-08 | 1991-10-29 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| GB8919417D0 (en) * | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| JPH0469331A (ja) * | 1990-07-10 | 1992-03-04 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 徐放性エマルジョン製剤 |
| JP2572673B2 (ja) * | 1990-07-25 | 1997-01-16 | エスエス製薬株式会社 | 徐放性錠剤 |
| JPH04210683A (ja) * | 1990-12-06 | 1992-07-31 | Terumo Corp | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 |
| US5183823A (en) * | 1991-04-11 | 1993-02-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents |
| FR2680512B1 (fr) * | 1991-08-20 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DK0601001T3 (da) * | 1991-08-26 | 1997-10-20 | Upjohn Co | Flydende næringsmiddelprodukt indeholdende 3-guanidinopropionsyre. |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5506245A (en) * | 1992-10-12 | 1996-04-09 | Adir Et Compagnie | Thiazolidinedione compounds |
| US5478853A (en) * | 1992-10-12 | 1995-12-26 | Adir Et Compagnie | Thazolidinedione compounds |
| CA2115587A1 (en) * | 1993-02-18 | 1994-08-19 | Hayato Kihara | Styrene copolymers, polystyrene compositions, processes for producing styrene copolymers, and injection-molded articles |
| DE4317320A1 (de) * | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5457109A (en) * | 1993-09-15 | 1995-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| ATE376829T1 (de) * | 1993-09-15 | 2007-11-15 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Verwendung von thiazolidindionen zur vorbeugung oder verzögerung des auftretens des nichtinsulinabhängigen diabetes mellitus (niddm) |
| US5902726A (en) * | 1994-12-23 | 1999-05-11 | Glaxo Wellcome Inc. | Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma |
| US5708012A (en) * | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
| US5859037A (en) * | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
| US6011049A (en) * | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
-
1998
- 1998-11-12 GB GBGB9824893.3A patent/GB9824893D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-11-10 AR ARP990105701A patent/AR029317A1/es unknown
- 1999-11-10 DZ DZ990238A patent/DZ2938A1/xx active
- 1999-11-10 AR ARP990105700A patent/AR029149A1/es unknown
- 1999-11-11 MY MYPI99004899A patent/MY128347A/en unknown
- 1999-11-12 DE DE69936533T patent/DE69936533T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-12 HU HU0104262A patent/HUP0104262A3/hu unknown
- 1999-11-12 OA OA00100118A patent/OA12193A/en unknown
- 1999-11-12 AT AT99960293T patent/ATE366573T1/de active
- 1999-11-12 RS YUP-374/01A patent/RS50130B/sr unknown
- 1999-11-12 EA EA200700968A patent/EA200700968A1/ru unknown
- 1999-11-12 CA CA002350425A patent/CA2350425C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-12 KR KR1020077009372A patent/KR20070048279A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 ES ES99960293T patent/ES2289833T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-12 IL IL14308899A patent/IL143088A0/xx unknown
- 1999-11-12 PT PT99960293T patent/PT1135128E/pt unknown
- 1999-11-12 UA UA2001053164A patent/UA79730C2/uk unknown
- 1999-11-12 EA EA200100539A patent/EA009192B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 NZ NZ527132A patent/NZ527132A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 KR KR1020017006028A patent/KR20010080440A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 CN CNB998154806A patent/CN1235586C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-12 AP APAP/P/2001/002137A patent/AP1580A/en active
- 1999-11-12 CO CO99071567A patent/CO5150158A1/es unknown
- 1999-11-12 BR BR9915284-3A patent/BR9915284A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 WO PCT/US1999/026746 patent/WO2000027341A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-12 CZ CZ20011656A patent/CZ299801B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 SK SK642-2001A patent/SK286357B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 JP JP2000580572A patent/JP2003521455A/ja active Pending
- 1999-11-12 EP EP99960293A patent/EP1135128B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-12 CN CNA2008100058350A patent/CN101244062A/zh active Pending
- 1999-11-12 UY UY25797A patent/UY25797A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 DK DK99960293T patent/DK1135128T3/da active
- 1999-11-12 PL PL99349421A patent/PL349421A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 EP EP06124048A patent/EP1759698A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-12 AU AU17196/00A patent/AU768303B2/en not_active Ceased
- 1999-11-12 AP AP2005003432A patent/AP2005003432A0/xx unknown
- 1999-11-12 TR TR2001/01348T patent/TR200101348T2/xx unknown
- 1999-11-12 PE PE1999001148A patent/PE20001239A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-12 CN CNA2005101201583A patent/CN1771943A/zh active Pending
- 1999-11-15 UY UY25801A patent/UY25801A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-24 TW TW088122851A patent/TWI234456B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-10 NO NO20012301A patent/NO328391B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 ZA ZA200103793A patent/ZA200103793B/en unknown
- 2001-05-11 HR HR20010344A patent/HRP20010344B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-11 MA MA26193A patent/MA26759A1/fr unknown
- 2001-06-07 BG BG105569A patent/BG65577B1/bg unknown
- 2001-06-07 BG BG110061A patent/BG110061A/bg unknown
-
2002
- 2002-02-11 HK HK02101081.6A patent/HK1041202B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-27 CY CY20071101240T patent/CY1106892T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070275063A1 (en) | Sustained release pharmaceutical compositions and methods of treatment using the same | |
| NO324993B1 (no) | Kombinasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion og metformin samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding. | |
| NO325727B1 (no) | Kombinasjon av et insulinsensibiliseringsmiddel og et insulinutskillelsesmiddel for behandling av diabetes. | |
| JP2005247865A (ja) | チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療 | |
| NO328391B1 (no) | Farmasoytisk preparat med forlenget frigjoring og anvendelse derav | |
| AU2757402A (en) | Novel method of treatment | |
| MXPA01004853A (en) | Novel method of treatment | |
| AU2007249132A1 (en) | Novel method of treatment | |
| US20030109561A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| CZ20001298A3 (cs) | Léčivo pro léčení hyperglykémie a farmaceutický prostředek s obsahem sensitizéru inzulinu | |
| MXPA00000633A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide | |
| MXPA00000631A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| CZ20001297A3 (cs) | Léčivo pro léčení hyperglykémie a farmaceutický prostředek s obsahem sensitizéru inzulinu | |
| MXPA00000655A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
| MXPA99012098A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |