PT1135128E

PT1135128E - ''novo método de tratamento''

Info

Publication number: PT1135128E
Application number: PT99960293T
Authority: PT
Inventors: Lisa Benincosa; William Jusko
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1998-11-12
Filing date: 1999-11-12
Publication date: 2007-10-12
Also published as: CN1235586C; HK1041202B; UY25797A1; WO2000027341A3; CN1354661A; CA2350425C; JP2003521455A; PL349421A1; CZ299801B6; EP1135128B1; MY128347A; AP2005003432A0; CA2350425A1; CY1106892T1; NO20012301L; CZ20011656A3; AR029149A1; NO20012301D0; MA26759A1; EA200700968A1

Description

ΡΕ1135128 1 DESCRIÇÃO "NOVO MÉTODO DE TRATAMENTO"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica útil num método para o tratamento da diabetes mellitus do tipo 2 e das doenças associadas à diabetes mellitus.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 registo de patente europeia, com o número de publicação 0.306.228, refere-se a determinados derivados de tiazolidinodionas revelados como tendo actividade anti-hiperglicémica e hipolipidémica. Uma tiazolidinodiona particular revelada no documento patente europeia EP 0306228 é a 5-[4[-2-(N-metil-N(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazo-lidino-2,4-diona (daqui para a frente "Composto (I)"). O documento patente W094/05659 revela determinados sais do composto (I), incluindo o sal maleato no seu exemplo 1. O composto (I) é um exemplo de uma classe de agentes anti-hiperglicémicos conhecidos como "sensibiliza-dores da insulina". Em particular, o composto (I) é um sensibilizador tiazolidinodiona da insulina. 2 ΡΕ1135128

Pedidos de patentes europeias, números de publicação: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; pedido de patente internacional, números de publicação 92/18501, 93/02079, 93/22445 e as patentes americanas números 5104888 e 5478852, revelam igualmente determinados sensibilizadores tiazolidinodiona da insulina.

Agora é, surpreendentemente, indicado que as concentrações no plasma particulares do composto (I), que fornecem um controlo glicémico eficaz, de facto um efeito excelente sobre o controlo glicémico, podem ser determinadas. Isto possibilita, assim, a optimização do regime posológico do agente anti-diabético para um determinado intervalo posológico. As composições farmacêuticas que fornecem concentrações no plasma do composto (I), com estas concentrações particulares, especialmente ao longo de um período extenso de tempo, são visadas por esta invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em conformidade, num primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, sob forma posológica unitária e adaptada à administração oral, compreendendo 2 a 12 mg de 5-[4[-2-(N-metil-N(2-piridil) amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceu- 3 ΡΕ1135128 ticamente aceitável para esse fim, forma posológica que fornece uma concentração plasmática de 5-[4[-2-(N-metil-N(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona de uma concentração plasmática limiar, que é de, pelo menos, 50 ng/ml, ao longo de um período de até 24 horas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A Concentração no Plasma Limiar é adequada dentro do intervalo de 50 a 200 ng/ml, incluindo 50 a 120 ng/ml, 60 a 120 ng/ml, 90 a 110 ng/ml ou 95 a 105 ng/ml.

Uma Concentração no Plasma Limiar mínima adequada (daqui para a frente "Concentração no Plasma Limiar Mínima") é a concentração SC50 do composto (I) de 50 ou, mais adequadamente, 51,4 ng/ml.

Uma Concentração no Plasma Limiar preferida (daqui para a frente "Concentração no Plasma Limiar Preferida") é duas vezes a concentração SC50, que, para o composto (I), se encontra no intervalo de 80 a 130 ng/ml, ou, de forma mais adequada, 82,2 a 123,4, por exemplo, 100 ng/ml ou 102,8 ng/ml. A invenção também visa as composições úteis nos tratamentos em que a concentração plasmática do sensibili-zador da insulina permanece substancialmente dentro do intervalo das concentrações desde a Concentração no Plasma Limiar Mínima à Concentração no Plasma Limiar Preferida, 4 ΡΕ1135128 que para o composto (I) se situa no intervalo de 50 ng/ml a 100 ng/ml ou 51,4 ng/ml a 102,8 ng/ml. A invenção também visa particularmente composições úteis em tratamentos nos quais a concentração plas-mática do sensibilizador da insulina permanece substancialmente a ou acima da Concentração no Plasma Limiar Preferida, isto é para o composto (I) substancialmente a ou acima de 100 ng/ml, especialmente substancial a ou acima de 102,8 ng/ml.

Na sua forma preferida, a invenção fornece composições úteis em tratamentos em que a concentração plasmática do sensibilizador da insulina permanece substancialmente a ou acima da Concentração no Plasma Limiar Preferida, que, para o composto (I), é substancialmente a ou acima de 100 ng/ml, especialmente substancial a ou acima de 102,8 ng/ml. A dose unitária compreende adequadamente 2 a 12 ou, de modo preferido, 4 a 8 mg do composto (I) numa forma farmaceuticamente aceitável.

Conforme anteriormente indicado, a invenção é uma composição farmacêutica do composto (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável adaptado de modo a fornecer uma concentração plasmática de, pelo menos, uma Concentração no Plasma Limiar do composto (I). 5 ΡΕ1135128 0 veículo é adaptado para fornecer uma concentração plasmática do composto (I) de, pelo menos, uma Concentração no Plasma Limiar. A invenção visa particularmente composições adaptadas para fornecerem uma concentração plasmática do sensibilizador da insulina que permanece substancialmente dentro do intervalo de concentrações da Concentração no Plasma Limiar Mínima à Concentração no Plasma Limiar Preferida, que para o composto (I) se situa dentro do intervalo de 50 nq/ml a 100 nq/ml ou 51.4 ng/ml a 102,8 ng/ml. A invenção também visa composições adaptadas para fornecerem uma concentração plasmática do sensibilizador da insulina que permanece substancialmente a ou acima da Concentração no Plasma Limiar Preferida, que é, para o composto (I), substancialmente a ou acima de 100 ng/ml, especialmente substancial a ou acima de 102,8 ng/ml. A composição é uma composição de dose unitária.

Convenientemente, a Concentração no Plasma Limiar do composto (I) é mantida ou excedida ao longo de várias horas, por exemplo, 12, 16 ou 24 horas, por dose de sensibilizador da insulina.

Convenientemente, o tratamento é tal que a Concentração no Plasma Limiar do composto (I) é mantida ou excedida ao longo de um período de tempo constante. 6 ΡΕ1135128

Entende-se que o composto (I) é administrado numa forma farmaceuticamente aceitável, incluindo os derivados farmaceuticamente aceitáveis tais como os seus sais, ésteres e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, como é apropriado do agente activo farmaceuticamente relevante. Entende-se que todas as formas farmaceuticamente aceitáveis dos agentes activos por si estão compreendidas nesta invenção.

As formas de sais farmaceuticamente aceitáveis adequadas do composto (I) incluem aquelas descritas nos documentos patentes EP 0306228 e W094/05659. Um sal farmaceuticamente aceitável preferido é um maleato.

As formas de solvato farmaceuticamente aceitáveis adequadas do composto (I) incluem aquelas descritas nos documentos patentes EP 0306228 e W094/05659, em particular os hidratos. O composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável podem ser preparados utilizando os métodos conhecidos, por exemplo, aqueles revelados nos documentos patentes EP 0306228 e W094/05659. As revelações dos documentos patentes EP 0306228 e W094/05659 são aqui incorporados por meio de referência. O composto (I) pode existir em uma ou várias 7 ΡΕ1135128 formas tautoméricas, todas as quais estão compreendidas no termo composto (I) como formas tautoméricas individuais ou suas misturas. 0 composto (I) contém um átomo de carbono quiral e, por isso, pode existir em até duas formas estereoisoméricas, compreendendo o termo composto (I) todas estas formas isoméricas tanto na forma de isómeros individuais como na forma de misturas de isómeros, incluindo racematos.

Quando aqui utilizado, o termo "doenças associadas à diabetes" inclui as doenças associadas ao estado pré-diabético, as doenças associadas à própria diabetes mellitus e as complicações associadas à diabetes mellitus.

Quando aqui utilizado, o termo "doenças associadas ao estado pré-diabético" inclui doenças tais como resistência à insulina, incluindo resistência hereditária à insulina, tolerância à glucose diminuída e hiperinsu-linemia. "Doenças associadas à própria diabetes mellitus" incluem hiperglicemia, resistência à insulina, incluindo resistência à insulina adquirida e obesidade. Outras doenças associadas à própria diabetes mellitus incluem hipertensão e doença cardiovascular, especialmente ateros-clerose e doenças associadas à resistência à insulina. As doenças associadas à resistência à insulina incluem a sindrome do ovário policistico, a resistência à insulina induzida por esteróides e a diabetes gestacional. 8 ΡΕ1135128

As "Doenças associadas à diabetes mellitus" incluem doença renal, especialmente doença renal associada à diabetes do tipo II, neuropatia e retinopatia.

As doenças renais associadas à diabetes de tipo II incluem nefropatia, glomerulonefrite, esclerose glome-rular, sindrome nefrótica, nefrosclerose hipertensiva e doença renal em fase final.

Tal como é aqui utilizado, o termo "farma-ceuticamente aceitável" compreende a utilização tanto humana como veterinária: por exemplo, o termo "farmaceu-ticamente aceitável" engloba um composto veterinariamente aceitável.

Quando aqui utilizado, o termo "concentração SC50" refere-se à concentração plasmática de um determinado composto necessário para produzir um efeito médio na glucose no plasma em jejum para esse composto.

Para evitar dúvidas, quando é aqui feita referência a quantidades escalares, incluindo quantidades em mg, do composto (I) numa forma farmaceuticamente aceitável, a quantidade escalar referida é relativa ao composto (I) por si: por exemplo, 2 mg do composto (I) na forma de sal maleato é essa quantidade de sal maleato que contém 2 mg do composto (I). 9 ΡΕ1135128 A diabetes mellitus é, de modo preferido, diabetes de tipo li. 0 controlo glicémico pode ser caracterizado utilizando métodos convencionais, por exemplo, através da medição de um indice de controlo glicémico tipicamente utilizado, como a glucose no plasma em jejum ou a hemoglobina glicosilada (Hb Alc). Esses índices são determinados mediante metodologias padrão, por exemplo, as descritas em: Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 e 390 e Frank P., "Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements", Clinicai Products 1988.

De modo preferido, o tratamento utilizando a invenção realizará uma melhoria nos níveis dos produtos finais da glicosilação (AGE), leptina e lípidos séricos, incluindo o colesterol total, o colesterol HDL , o colesterol LDL, incluindo melhorias nas suas relações, em particular uma melhoria nos lípidos séricos, incluindo o colesterol total, o colesterol HDL, o colesterol LDL, incluindo melhorias nas suas relações.

Geralmente, as composições são adaptadas à administração oral. Contudo, podem ser adaptadas a modos de administração, por exemplo, à administração parentérica, à administração sublingual ou à administração transdérmica.

As composições podem apresentar-se na forma de 10 ΡΕ1135128 comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, lozangos, supositórios, pós reconstituiveis ou preparações líquidas, tais como soluções ou suspensões parentéricas orais ou estéreis . A fim de alcançar uma coerência na administração, uma composição da invenção apresenta-se na forma de uma dose unitária.

As formas de apresentação posológica unitária para a administração oral podem ser em comprimido ou cápsula e podem conter, conforme a necessidade, excipientes convencionais tais como agentes de ligação, agentes de enchimento, lubrificantes, deslizantes, desintegrantes e agentes de humidificação.

Exemplos de agentes de ligação incluem acácia, ácido algínico, cálcio de carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, dextratos, dextrina, dextrose, etilcelulose, gelatina, glucose líquida, goma de guar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, aluminossilicato de magnésio, maltodextrina, metilcelulose, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, sorbitol, amido, xarope, tragacanto.

Exemplos de agentes de enchimento incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, cálcio de carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, açúcar compressível, 11 ΡΕ1135128 açúcar de pasteleiro, dextratos, dextrina, dextrose, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio dibásico, frutose, estearato de palmito glicerol, glicina, óleo vegetal hidrogenado de tipo 1, caulino, lactose, amido de milho, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, malto-dextrina, manitol, celulose microcristalina, polimetacrila-tos, cloreto de potássio, celulose em pó, amido pré-gela-tinizado, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sacarose, esferas de açúcar, fosfato de cálcio trifásico, xilitol.

Exemplos de lubrificantes incluem estearato de cálcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, estearato de magnésio, celulose microcristalina, benzoato de sódio, cloreto de sódio, laurilsulfato de sódio, ácido esteárico, estearilfumarato de sódio, talco, estearato de zinco.

Exemplos de deslizantes incluem dióxido de silício coloidal, celulose em pó, trissilicato de magnésio, dióxido de silício, talco.

Exemplos de desintegrantes incluem ácido algí-nico, carboximetilcelulose de sódio, dióxido de silício coloidal, croscarmelose de sódio, crospovidona, goma de guar, aluminossilicato de magnésio, celulose microcristalina, metilcelulose, polivinilpirrolidona, polacrilina potássica, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, laurilsulfato de sódio, amidoglicolato sódico. 12 ΡΕ1135128

Um exemplo de um agente de humidificação farma-ceuticamente aceitável é o laurilsulfato de sódio.

As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou compressão. As operações de mistura repetidas podem ser utilizadas para distribuir o agente activo em todas as composições que empregam grandes quantidades de agentes de enchimento. Essas operações são, claro, convencionais na técnica. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com os métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com revestimento entérico.

As preparações liquidas orais podem apresentar-se na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem apresentar-se na forma de produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes de utilizar. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietil-celulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes de emulsi-ficação, por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propilenoglicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilometilo ou ácido ascórbico; e, caso desejado, aromatizantes ou corantes convencionais. 13 ΡΕ1135128

Para a administração parentérica, as formas posológicas unitárias liquidas são preparadas utilizando o composto e um veiculo estéril, e, dependendo da concentração utilizada, pode ser suspensa ou dissolvida no veiculo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido em água para injectáveis e esterilizado por filtração antes do enchimento e selagem num frasco ou ampola adequada. Vantajosamente, os adjuvantes, tais como um anestésico local, um conservante ou um agente tampão, podem ser dissolvidos no veiculo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o enchimento num frasco e a água removida sob vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo, excepto que o composto (I) é suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido e a esterilização não pode ser realizada mediante filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes da suspensão no veículo estéril. Vantajosamente, está incluído na composição um agente surfactante ou de humidificação para facilitar a distribuição uniforme do composto.

Conforme indicado, as composições apresentam-se numa forma posológica unitária numa quantidade adequada para a dosagem diária relevante.

Os tratamentos e as composições presentes também podem conter outros medicamentos para além dos sensibi-lizadores da insulina, incluindo outros agentes anti- 14 ΡΕ1135128 diabéticos, tais como secretagogos de insulina, agentes anti-hiperglicémicos de biguadina e agentes anti-hiper-glicémicos inibidores da alfa-glucosidase.

Os medicamentos podem ser administrados de 1 a 6 vezes por dia, de modo apropriado 1 ou 2 vezes por dia, de modo preferido uma vez por dia.

As composições podem conter de 0,1% a 99% por peso, de modo preferido de 10-60% por peso, do material activo, dependendo do método de administração. A composição pode, se desejado, apresentar-se na forma de um conjunto acompanhado por instruções de utilização escritas ou impressas. O método pelo qual a Concentração no Plasma Limiar, tal como a concentração SC50, de um determinado composto pode ser determinada é: 1) primeiro obter as concentrações no plasma versus os dados do tempo para o composto, de modo preferido utilizando dados de seres humanos, mediante a utilização de métodos de modelo compartimentai da farmacocinética padrão por exemplo, para o composto (I), as concentrações foram adequadas a um modelo compartimentai.); 2) as concentrações previstas do modelo para o composto retornam ao modelo e são utilizadas para determinar a alteração nos níveis da glucose no plasma em jejum após várias doses; 15 ΡΕ1135128 3) a relação entre as concentrações no plasma predizíveis do composto e a glucose no plasma em jejum pode ser adequadamente determinada mediante um modelo de resposta farmacológica indirecta (modelo IV), por exemplo, que a descreva (Dayneka NL, Garg V and Jusko WJ, Comparison of Four Basic Models of Indirect Pharmacodynamic Responses. J of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. Vol 21, N.° 4.1993). Este modelo produz estimativas da taxa de entrada (Kin) e de saída da glucose (Kout) e da estimulação máxima de saída da glucose (Smax). 0 coeficiente de Hill (gama) e a Concentração no Plasma Limiar, como a concentração SC50 (í.e., a concentração associada a uma resposta média) a ser determinada para esse composto.

Para o composto (I), foi necessário dar conta de um atraso de tempo entre o tempo da iniciação da dosagem em si (semana 0) e a alteração observada na glucose no plasma em jejum. Este factor de atraso foi calculado mediante a modelação para cada nível posológico. O atraso médio ao longo dos níveis posológicos para o composto (I) foi determinado como sendo de 292 horas. O factor de atraso foi incorporado no modelo para a derivação da glucose no plasma em jejum assumindo que a primeira dose do fármaco ocorreu apenas após o tempo ditado pelo factor de atraso. Considera-se que para este modelo seria necessário um factor de atraso para outros sensibilizadores da insulina tiazolidinodiona e que este factor será substancialmente similar ao encontrado para o composto (I) . Os factores de atraso para outros compostos também podem ser necessários 16 ΡΕ1135128 para determinar a utilização de metodologia similar à aqui revelada.

As composições da invenção podem ser preparadas por um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo o composto (I) e um veiculo farmaceuticamente aceitável para esse fim, compreendendo a formulação do composto (I) e o veiculo aceitável de modo a fornecer uma concentração plasmática do sensibilizador da insulina de, pelo menos, uma Concentração no Plasma Limiar do composto (I) . 0 veiculo é adaptado de modo a fornecer uma concentração plasmática do composto (I) de, pelo menos, uma Concentração no Plasma Limiar.

As composições para o tratamento são preparadas e formuladas de acordo com métodos convencionais, tais como os revelados nos textos de referência padrão, por exemplo, as Farmacopeias Britânica e Americana, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (ver, por exemplo, a 31.a edição, página 341 e páginas aqui citadas) e Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) ou as publicações anteriormente mencionadas.

As composições de libertação modificada podem ser formuladas de acordo com os métodos apropriados revelados em, por exemplo, Sustained and Controlled Release Drug 17 ΡΕ1135128

Delivery Systems, Editor Joe R Robinson, Volume 7, publicado por Mareei Dekker com o titulo Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Controlled Drug Delivery, 2.a Edição editada por Joe Robinson e Vince Lee, Mareei Dekker, 1987 e Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract'Editors: J G Hardy, S S. Davis e C G Wilson também com referência a textos tais como as Farmacopeias Britânica e Americana, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (ver, por exemplo, a 31.a edição, página 341 e as páginas aqui citadas) e Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books). Não são esperados efeitos toxicológicos adversos para as composições da invenção nos intervalos posológicos acima mencionados.

EXEMPLOS

Exemplo: Modelo farmacocinético/farmacodinâmico do composto (I) em doentes com diabetes do tipo 2

Foi desenvolvido um modelo PK/PD para cara- cterizar 0 efeito do composto (I) nas concentrações da glucose no plasma em jejum (FPG) em doentes diabéticos. 0 modelo foi desenvolvido utilizando os dados médios da glucose no plasma média de um ensaio clinico de fase iii que consistiu na comparação de placebo e quatro doses/re-gimes de composto (I) numa concepção de grupo paralelo com 18 ΡΕ1135128 uma duração de 26 semanas. Os regimes posológicos avaliados foram: 4 mg uma vez ao dia e 2 mg duas vezes ao dia e 8 mg uma vez ao dia e 4 mg duas vezes ao dia.

Farmacocinética do composto (I) A farmacocinética do composto (I) foi descrita utilizando um modelo de um compartimento com absorção de primeira ordem. Cálculos individuais de Bayes da depuração oral e do volume de distribuição de estado constante do composto (I) foram previstos para cada doente no mesmo ensaio clínico de fase III utilizando os parâmetros de cálculo. Os perfis médios de concentração-tempo (cp) para cada regime para utilização mo modelo farmacodinâmico foram previstos utilizando os valores da depuração oral post hoc média (2,68 1/h) e de Vss/F (15,4 1) nestes doentes (figura 1).

Farmacodinâmica do composto (I)

Foi desenvolvido um modelo IV de resposta indi-recta modificado (Dayneka et al. 1993) utilizando a farmacocinética do composto (I) como força motriz para a alteração na glucose no plasma em jejum após várias doses do composto (I). A adequação do modelo foi efectuada com ADAPT II, versão 4 (D'Argenio and Schumitzky, 1979).

Na ausência do composto (I), os níveis de glucose no plasma são governados pela formação (kin) e utilização (kout)· A acção do composto (I) foi descrita como estimula- 19 ΡΕ1135128 ção (S(t)) da utilização da glucose no plasma (kout), descrita no texto como redução da FPG (Eq. 1) . Smax representa a estimulação máxima, SC50 é a concentração do composto (I) associada à estimulação média e γ representa um parâmetro de sigmoidicidade na função do tipo Hill (Eq. 2). -r-«SW •FPG Eqt. em que

5(()-1+

Os perfis da glucose no plasma em jejum desde 6 semanas antes da dosagem (tempo 0) ao longo de 26 semanas de tratamento para os 5 grupos de tratamento são apresentados na figura 2. O modelo PK/PD acomoda toda a natureza da resposta da glucose no plasma em jejum durante a duração do periodo do estudo como foi provado pela concordância próxima entre as concentrações da glucose no plasma em jejum observadas e previstas (figura 2) . Foi observado no modelo um tempo de retardamento calculado (292 horas) entre a primeira dose e o inicio da resposta. O tempo de retardamento permite que o modelo descreva o inicio lento da acção do composto (I) observado durante as primeiras 4 semanas da dosagem.

As concentrações da glucose no plasma ajustadas ΡΕ1135128 num estado constante reflectem a diferença na resposta em relação à dose diária total variável, assim como em relação a diferentes frequências de dosagem (í.e., uma vez versus duas vezes ao dia) (figura 2) . Os valores do parâmetro farmacodinâmico calculados são apresentados na seguinte tabela:

Parâmetro Estimativa cv % kin, mg/dl de FPG por h 0, 54 4,5 koutf 0,0023 4,5 Smax 0,44 7,1 SC50 51, 4 10, 7 Y 3,1 36,6

Com base nestes dados, a Smax do modelo sugere uma redução de FPG máxima de 160 mg/dl.

Apesar das reduções clinicamente significativas na glicemia serem evidentes com uma dosagem de uma vez ao dia do composto (I), a observação do estudo 024 que a dosagem de duas vezes ao dia tendia a ser mais eficaz que a de uma vez ao dia pode ser explicada pelas diferenças nos perfis concentração-tempo do composto (I) nestes regimes posológicos. A seguir à dosagem de duas vezes ao dia de 4 mg, as concentrações do composto (I) permaneceram acima da SC50 durante, aproximadamente, 21 horas comparativamente a apenas 14 horas a seguir à dosagem de uma vez ao dia com 8 mg (figura 1). ΡΕ1135128 21

Conclusão

Os efeitos diferenciais na redução da FPG a seguir à dosagem de uma vez ao dia vs duas vezes ao dia são bem descritos com um modelo de PK/PD.

Referências D'Argenio, DZ and Schumitzky, A (1979). A Program Package for Simulation and Parameter Estimation in Pharma-cokinetics. Computer Programs in Biomedicine. 9: 1151134.

Dayneka NL, Garg V and Jusko WJ (1993) . Compa-rison of Four Basic Models of Indirect Pharmacodynamic Responses. Journal of Pharmacokinetics and Biopharma-ceutics. Vol 21 (N. 4): 457-478.

Lisboa, 1 de Outubro de 2007

Claims

ΡΕ1135128 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica de libertação prolongada, sob forma posológica unitária e adaptada à administração oral, compreendendo 2 a 12 mg de 5 —[4[—2—(N— metil-N(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável para esse fim, forma posológica que fornece uma concentração plasmática de 5—[4[—2—(N— metil-N(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona de, pelo menos, 50 ng/ml ao longo de um período de até 24 horas.
2. Uma composição farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 1, composição que compreende 4 a 8 mg de 5-[4[-2-(N-metil-N(2-piridil)amino)-etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
3. Uma composição farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, composição que fornece uma concentração plasmática de 5-[4[-2-(N-metil-N(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona de, pelo menos, 50 ng/ml ao longo de um período de 16 horas.
4. Uma composição farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 ΡΕ1135128 2, composição que fornece uma concentração plasmática de 5-[4[-2-(N-metil-N(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino- 2.4- diona de, pelo menos, 50 ng/ml ao longo de um período de 12 horas.
5. Uma composição farmacêutica de libertação prolongada de acordo com qualquer reivindicação anterior, composição que fornece uma concentração plasmática de 5-[4[-2-(N-metil-N(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino- 2.4- diona dentro do intervalo de 50 a 200 ng/ml.
6. Uma composição farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 5, composição que fornece uma concentração plasmática de 5-[4[-2-(N-metil-N(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona dentro do intervalo de 50 a 120 ng/ml.
7. Uma composição farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 5, composição que fornece uma concentração plasmática de 5-[4[-2-(N-metil-N(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona dentro do intervalo de 90 a 110 ng/ml.
8. Uma composição farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em forma de comprimido ou de cápsula.
9. Uma composição farmacêutica de libertação prolongada de acordo com qualquer reivindicação anterior, 3 ΡΕ1135128 em que 5-[4[-2-(N-metil-N(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tiazolidino-2,4-diona se encontra na forma de um sal de maleato.
10. Utilização de uma composição farmacêutica de libertação prolongada de acordo com qualquer reivindicação anterior no fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus do tipo 2 e doenças associadas à diabetes mellitus. Lisboa, 1 de Outubro de 2007