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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches in einem
Verfahren zur Behandlung von Typ 2-Diabetes mellitus und mit Diabetes
mellitus verbundenen Zuständen
verwendet wird.
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Hintergrund der Erfindung
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Die
europäische
Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer
0 306 228 , betrifft bestimmte
Thiazolidindionderivate, von denen offenbart wird, dass sie eine
antihyperglykämische
und hypolipidämische
Wirkung haben. Ein besonderes Thiazolidindion, welches in
EP 0306228 offenbart ist,
ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(nachstehend als "Verbindung
(I)" bezeichnet).
WO 94/05659 offenbart bestimmte
Salze der Verbindung (I), einschließlich des Maleatsalzes in Beispiel
1 davon.
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Die
Verbindung (I) ist ein Beispiel einer Klasse von antihyperglykämischen
Mitteln, welche als "Insulin-Sensitiser" bekannt sind. Insbesondere
ist die Verbindung (I) ein Thiazolidindion-Insulin-Sensitiser.
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Die
europäischen
Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern:
0008203 ,
0139421 ,
0032128 ,
0428312 ,
0489663 ,
0155845 ,
0257781 ,
0208420 ,
0177353 ,
0319189 ,
0332331 ,
0332332 ,
0528734 ,
0508740 ; die internationalen Patentanmeldungen,
mit Veröffentlichungsnummern
92/18501 ,
93/02079 ,
93/22445 , und die
U.S. Patente Nrs. 5104888 und
5478852 offenbaren auch
bestimmte Thiazolidindion-Insulin-Sensitiser.
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Es
hat sich nun überraschenderweise
gezeigt, dass die speziellen Plasmakonzentrationen der Verbindung
(I), welche eine wirksame glykämische
Kontrolle, tatsächlich
eine optimale Wirkung auf die glykämische Kontrolle, bereitstellen,
bestimmt werden können.
Das ermöglicht
deshalb die Optimierung der Dosierungseinstellung für das antidiabetische
Mittel für
ein gegebenes Dosierungsintervall. Arzneimittel, welche Plasmakonzentrationen
der Verbindung (I) mit diesen besonderen Konzentrationen, besonders über einen
langen Zeitraum, bereitstellen, sind durch die vorliegende Erfindung
umfasst.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Gemäß einer
ersten Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung ein Depotarzneimittel in Einheitsdosierungsform
bereit, welches für
die orale Verabreichung adaptiert ist, umfassend 2 bis 12 mg 5-[4[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
oder Solvat davon und einen pharmazeutisch vertraglichen Träger dafür, wobei
die Dosierungsform eine Plasmakonzentration von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
eine Plasmaschwellenkonzentration, von mindestens 50 ng/ml über einen
Zeitraum von bis zu 24 Monaten bereitstellt.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Die
Plasmaschwellenkonzentration liegt geeigneterweise im Bereich von
50 bis 200 ng/ml, einschließlich
50 bis 120 ng/ml, 60 bis 120 ng/ml, 90 bis 110 ng/ml oder 95 bis
105 ng/ml.
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Ein
geeignetes Minimum der Plasmaschwellenkonzentration (nachstehend "minimale Plasmaschwellenkonzentration") ist die SC50-Konzentration
der Verbindung (I) ist 50 oder, stärker geeignet, 51,4 ng/ml.
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Eine
bevorzugte Plasmaschwellenkonzentration (nachstehend "bevorzugte Plasmaschwellenkonzentration") ist die doppelte
SC50-Konzentration, welche für
die Verbindung (I) im Bereich von 80 bis 130 ng/ml, stärker geeignet
von 82,2 bis 123,4, liegt, zum Beispiel, 100 ng/ml oder 102,8 ng/ml.
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Die
Erfindung umfasst besonders Zusammensetzungen, welche für Behandlungen
nützlich
sind, wobei die Plasmakonzentration des Insulin-Sensitisers im Wesentlichen
im Bereich von Konzentrationen von der minimalen Plasmaschwellenkonzentration
bis zu der bevorzugten Plasmaschwellenkonzentration bleibt, was für die Verbindung
(I) im Bereich von 50 ng/ml bis 100 ng/ml oder 51,4 ng/ml bis 102,8
ng/ml ist.
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Die
Erfindung umfasst auch besonders Zusammensetzungen, welche für Behandlungen
nützlich
sind, wobei die Plasmakonzentration des Insulin-Sensitisers im Wesentlichen
im Bereich von Konzentrationen von der minimalen Plasmaschwellenkonzentration
bis zu einer Höhe
von oder über
der bevorzugten Plasmaschwellenkonzentration bleibt, was für die Verbindung
(I) im Bereich von 50 ng/ml bis 100 ng/ml oder 51,4 ng/ml bis zu
einer Höhe
von oder über
102,8 ng/ml ist.
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In
ihrer bevorzugten Form stellt die Erfindung Zusammensetzungen bereit,
welche bei einer Behandlung nützlich
sind, wobei die Plasmakonzentration des Insulin-Sensitisers im Wesentlichen
bei oder über
der bevorzugten Plasmaschwellenkonzentration bleibt, was für die Verbindung
(I) im Wesentlichen bei oder über 100
ng/ml, besonders im Wesentlichen bei oder über 102,8 ng/ml, ist.
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Die
Einheitsdosierung umfasst geeigneterweise 2 bis 12 oder vorzugsweise
4 bis 8 mg der Verbindung (I) in einer pharmazeutisch verträglichen
Form.
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Wie
vorstehend aufgezeigt, stellt die Erfindung ein Arzneimittel der
Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon
dar, welches so adaptiert ist, dass eine Plasmakonzentration von mindestens
einer Plasmaschwellenkonzentration der Verbindung (I) bereitgestellt
wird.
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Der
Träger
ist so adaptiert, dass eine Plasmakonzentration der Verbindung (I)
von mindestens einer Plasmaschwellenkonzentration bereitgestellt
wird.
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Die
Erfindung umfasst besonders Zusammensetzungen, welche so adaptiert
sind, dass sie eine Plasmakonzentration des Insulin-Sensitisers
bereitstellen, welche im Wesentlichen im Bereich von Konzentrationen
von der minimalen Plasmaschwellenkonzentration zu der bevorzugten
Plasmaschwellenkonzentration bleibt, was für die Verbindung (I) im Bereich
von 50 bis 100 ng/ml oder 51,4 bis 102,8 ng/ml ist.
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Die
Erfindung umfasst auch Zusammensetzungen, welche so adaptiert sind,
dass eine Plasmakonzentration des Insulin-Sensitisers bereitgestellt
wird, welche im Wesentlichen bei oder über der bevorzugten Plasmaschwellenkonzentration
bleibt, was für
die Verbindung (I) im Wesentlichen bei oder über 100 ng/ml, besonders im
Wesentlichen bei oder über
102,8 ng/ml, ist.
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Die
Zusammensetzung ist eine Einheitsdosierungszusammensetzung.
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Geeigneterweise
wird die Plasmaschwellenkonzentration der Verbindung (I) über mehrere
Stunden, zum Beispiel 12, 16 oder 24 Stunden, pro Dosis des Insulin-Sensitisers
gehalten oder überschritten.
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Geeigneterweise
erfolgt die Behandlung so, dass die Plasmaschwellenkonzentration
der Verbindung (I) über
einen anhaltenden Zeitraum gehalten oder überschritten wird.
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Es
ist verständlich,
dass die Verbindung (I) in einer pharmazeutisch verträglichen
Form, einschließlich von
pharmazeutisch verträglichen
Derivaten, wie pharmazeutisch verträglichen Salzen, Estern und
Solvaten davon, wie es für
das angewendete pharmazeutisch wirksame Mittel geeignet ist, verabreicht
wird. Es ist verständlich,
dass alle pharmazeutisch verträglichen
Formen der Wirkstoffe per se durch die vorliegende Erfindung umfasst
sind.
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Geeignete
pharmazeutisch verträgliche
Salzformen der Verbindung (I) schließen die in
EP 0306228 und
WO 94/05659 beschriebenen Substanzen
ein. Ein bevorzugtes pharmazeutisch verträgliches Salz ist ein Maleat.
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Geeignete
pharmazeutisch verträgliche
Solvatformen der Verbindung (I) schließen die in
EP 0306228 und
WO 94/05659 beschriebenen Substanzen,
insbesondere Hydrate, ein.
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Die
Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein
pharmazeutisch verträgliches
Solvat davon kann unter Verwendung bekannter Verfahren, zum Beispiel,
der in
EP 0306228 und
WO 94/05659 offenbarten
Verfahren, hergestellt werden. Die Offenbarungen in
EP 0306228 und
WO 94/05659 sind hier durch die Bezugnahme
aufgenommen.
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Die
Verbindung (I) kann in einer von mehreren tautomeren Formen vorliegen,
wobei alle durch den Ausdruck Verbindung (I) als individuelle tautomere
Formen oder als Gemische davon eingeschlossen sind. Die Verbindung
(I) enthält
ein chirales Kohlenstoffatom und sie kann deshalb in bis zu zwei
stereoisomeren Formen vorliegen, der Ausdruck Verbindung (I) umfasst
alle diese isomeren Formen, entweder als individuelle Isomere oder
als Gemische von Isomeren, einschließlich Racemate.
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Wenn
er hier verwendet wird, schließt
der Ausdruck "mit
Diabetes verbundene Zustände", die mit dem vor-diabetischen
Zustand verbundenen Zustände,
mit Diabetes mellitus selbst verbundene Zustände und mit Diabetes mellitus
verbundene Komplikationen ein.
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Wenn
er hier verwendet wird, schließt
der Ausdruck "mit
dem vor-diabetischen Zustand verbundene Zustände" Zustände, wie Insulinresistenz,
einschließlich
angeborene Insulinresistenz, gestörte Glucosetoleranz und Hyperinsulinämie, ein.
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"Mit Diabetes mellitus
selbst verbundene Zustände" schließen Hyperglykämie, Insulinresistenz,
einschließlich
erworbene Insulinresistenz, und Fettleibigkeit ein. Weitere mit
Diabetes mellitus selbst verbundene Zustände schließen Hypertonie und cardiovaskuläre Krankheiten,
besonders Atherosklerose und mit Insulinresistenz verbundene Zustände ein.
Mit Insulinresistenz verbundene Zustände schließen das Ovarialpolyzystensyndrom
und durch Steroide verursachte Insulinresistenz und Gestationsdiabetes
ein.
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"Mit Diabetes mellitus
verbundene Komplikationen" schließen Nierenerkrankungen,
besonders mit Typ II-Diabetes verbundene Nierenerkrankungen, Neuropathie
und Retinopathie ein.
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Mit
Typ II-Diabetes verbundene Nierenerkrankungen schließen Neuropathie,
Glomerulonephritis, Glomerulosclerose, das nephrotische Syndrom,
hypertensive Nephrosklerose und Nierenerkrankung im Endstadium ein.
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Wie
hier verwendet, umfasst der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" sowohl Human- als auch Veterinärverwendung:
zum Beispiel umfasst der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" eine in der Veterinärmedizin verträgliche Verbindung.
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Wenn
er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "SC50-Konzentration" auf die Plasmakonzentration
für eine
gegebene Verbindung, welche nötig
ist, um eine halb-maximale Wirkung auf die Fastenplasmaglucose durch
diese Verbindung zu erzeugen.
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Um
Zweifel zu vermeiden, wird eine Bezugnahme hier in skalaren Größen, einschließlich mg-Mengen der Verbindung
(I) in pharmazeutisch verträglicher
Form, angegeben, die betreffende skalare Menge ist bezüglich der
Verbindung (I) per se angegeben: Zum Beispiel 2 mg der Verbindung
(I) in Form des Maleatsalzes ist die Menge des Maleatsalzes, welche
2 mg der Verbindung (I) enthält.
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Diabetes
mellitus ist vorzugsweise Typ II-Diabetes.
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Die
Glykämiekontrolle
kann unter Verwendung üblicher
Verfahren, zum Beispiel, durch Messen eines typischerweise verwendeten
Indices der Glykämiekontrolle,
wie als Fastenplasmaglucose oder als glycosyliertes Hämoglobin
(HB Alc), gekennzeichnet werden. Diese indices werden unter Verwendung
von Standardverfahren, zum Beispiel, den in: A. Tuescher, P. Richterich,
Schweiz. med. Wschr. 101 (1971) 345 und 390 und P. Frank, "Monitoring the Diabetic
Patient with Glycosylated Hemoglobin Measurements", Clinical Products
1988 beschriebenen Verfahren, bestimmt.
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Vorzugsweise
wird die Behandlung unter Verwendung der vorliegenden Erfindung
eine Verbesserung bei den Mengen von fortgeschrittenen Glycosylierungsendprodukten
(AGEs), Leptin und Serumlipiden, einschließlich Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin,
LDL-Cholesterin,
einschließlich
Verbesserungen in den Verhältnissen
davon, insbesondere eine Verbesserung bei den Serumlipiden, einschließlich Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin,
LDL-Cholesterin, einschließlich
Verbesserungen in den Verhältnissen
davon, bewirken.
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Gewöhnlich werden
die Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung adaptiert. Sie können jedoch für andere
Verabreichungsarten, zum Beispiel, für die parenterale Verabreichung,
die sublinguale oder transdermale Verabreichung, adaptiert werden.
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Die
Zusammensetzungen können
in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen, Suppositorien,
rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, wie oral
verwendbaren oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
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Um
eine Konsistenz bei der Verabreichung zu erhalten, liegt eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
in Form einer Einheitsdosis vor.
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Die
Formen der Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung können eine
Tablette oder Kapsel sein und sie können, wie erforderlich, übliche Excipienten,
wie Bindemittel, Füllstoffe,
Schmiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Netzmittel, enthalten.
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Beispiele
für Bindemittel
schließen
Gummiarabicum, Alginsäure,
Calcium-Carboxymethylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose,
Dextrate, Dextrin, Dextrose, Ethylcellulose, Gelatine, flüssige Glucose,
Guargummi, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Magnesium-Aluminium-Silikat, Maltodextrin, Methylcellulose, Polymethacrylate,
Polyvinylpyrrolidon, vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat, Sorbit,
Stärke,
Sirup, Tragant ein.
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Beispiele
für Füllstoffe
schließen
Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Calcium-Carboxymethylcellulose,
Natrium-Carboxymethylcellulose, komprimierbaren Zucker, Konditorzucker,
Dextrate, Dextrin, Dextrose, zweibasisches Calciumphosphatdihydrat,
zweibasisches Calciumphosphat, Fructose, Glycerylpalmitostearat,
Glycin, hydriertes Pflanzenöl-Typ
1, Kaolin, Lactose, Maisstäke,
Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Mannit, mikrokristalline
Cellulose, Polymethacrylate, Kaliumchlorid, pulverförmige Cellulose,
vorgelatinierte Stärke,
Natriumchlorid, Sorbit, Stärke,
Saccharose, Zuckerkugeln, Talk, dreibasisches Calciumphosphat, Xylit
ein.
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Beispiele
für Schmiermittel
schließen
Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, Magnesiumstearat,
mikrokristalline Cellulose, Natriumbenzoat, Natriumchlorid, Natriumlaurylsulfat,
Stearinsäure,
Natriumstearylfumarat, Talk, Zinkstearat ein.
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Beispiele
für Gleitmittel
schließen
kolloidales Siliziumdioxid, pulverförmige Cellulose, Magnesiumtrisilikat,
Siliziumdioxid, Talk ein.
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Beispiele
für Sprengmittel
schließen
Alginsäure,
Calcium-Carboxymethylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, kolloidales
Siliziumdioxid, Croscarmellosenatrium, Crospovidon, Guargummi, Magnesium-Aluminium-Silikat,
mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon,
Polacrilin-Kalium, vorgelatinierte Stärke, Natriumalginat, Natriumlaurylsulfat,
Natriumstärkeglycollat
ein.
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Ein
Beispiel für
ein pharmazeutisch verträgliches
Netzmittel ist Natriumlaurylsulfat.
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Die
festen, oral zu verabreichenden, Zusammensetzungen können nach üblichen
Verfahren des Mischen, Füllens
oder Tablettieren hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können dazu
verwendet werden, den Wirkstoff in den Zusammensetzungen gut zu
verteilen, welche große
Mengen Füllstoffe
einsetzen. Derartige Arbeitsgänge
sind natürlich
im Fachgebiet üblich.
Die Tabletten können
gemäß in der
normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannten Methoden, insbesondere
mit einem magensaftresistenten Überzug,
beschichtet werden.
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Flüssige Präparate zur
oralen Verabreichung können,
zum Beispiel, in Form von Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen,
oder sie können
als trockenes Produkt zur Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten
Lösungsmitteln
vor der Verwendung vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, wie Suspensionsmittel,
zum Beispiel, Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte essbare Fette;
Emulgatoren, zum Beispiel, Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabicum;
nicht wässrige
Trägersubstanzen
(welche essbare Öle
einschließen können), zum
Beispiel, Mandelöl,
fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester,
wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel,
zum Beispiel, Methyl- oder Propyl p-Hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und,
falls gewünscht, übliche Geschmacksstoffe
oder Färbemittel
enthalten.
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Zur
parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen
unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägers hergestellt
und sie können,
abhängig
von der verwendeten Konzentration, in dem Träger entweder suspendiert oder
gelöst
werden. Zur Herstellung von Lösungen
kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und Filter-sterilisiert werden,
bevor sie in ein geeignetes Fläschchen
oder eine Ampulle gefüllt
und versiegelt wird. Vorteilhafterweise können Zusätze, wie ein Lokalanästhetikum,
ein Konservierungsmittel und ein Pufferungsmittel, in dem Träger gelöst werden.
Um die Stabilität
zu erhöhen, kann
die Zusammensetzung nach dem Füllen
in das Fläschchen
gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale
Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt,
außer dass
die Verbindung (I) in dem Träger
suspendiert wird, anstatt gelöst
zu werden, und die Sterilisation kann nicht durch Filtrieren erreicht
werden. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in den sterilen
Träger
durch Aussetzen gegen Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise
wird ein oberflächenaktives
Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen,
um die gleichmäßige Verteilung
der Verbindung zu erleichtern.
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Wie
gezeigt, liegen die Zusammensetzungen in einer Einheitsdosierungsform
in einer für
die relevante tägliche
Dosierung geeigneten Menge vor.
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Die
vorliegenden Zusammensetzungen können
auch andere Medikamente, außer
den Insulin-Sensitisern,
einschließlich
andere Anti-Diabetika, wie Insulin Sekretolytika, antihyperglykämische Mittel
auf Biguanidbasis und antihyperglykämische α-Glucosidaseinhibitor-Mittel, enthalten.
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Die
Arzneimittel können
von 1 bis 6 mal pro Tag, geeigneterweise 1 oder 2 mal pro Tag, vorzugsweise einmal
pro Tag, verabreicht werden.
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Die
Zusammensetzungen können
von 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise von 10-60 Gew.-%, des Wirkstoffs,
abhängig
von der Art der Verabreichung, enthalten.
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Die
Zusammensetzung kann, falls gewünscht,
in Form einer Packung mit geschriebenen oder gedruckten Verwendungsvorschriften
vorliegen.
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Das
Verfahren, nach welchem die Plasmaschwellenkonzentration, wie die
SC50-Konzentration,
für eine
gegebene Verbindung bestimmt werden kann, verläuft wie folgt:
- 1) Zuerst werden Plasmakonzentrationen gegen die Zeitdaten für die Verbindung
erhalten, vorzugsweise unter Verwendung von Daten von Menschen,
unter Verwendung von pharmakokinetischen Standard-Feldmodelimethoden
(zum Beispiel, wurden für
die Verbindung (I) für
ein Feldmodell geeignete Konzentrationen hergestellt);
- 2) die im Modell vorhergesagten Konzentrationen für die Verbindung
werden dann dem Modell zugeführt und
dazu verwendet, die Veränderung
der Fastenplasmaglucosewerte nach verschiedenen Dosierungen zu bestimmen;
- 3) die Beziehung zwischen den vorhergesagten Plasmakonzentrationen
der Verbindung und der Fastenplasmaglucose kann geeigneterweise
unter Verwendung eines indirekten pharmakologischen Ansprechmodells
(Modell IV), zum Beispiel, welches in N.L. Dayneka, V. Garg und
W.J. Jusko, Comparison of Four Basic Models of indirect Pharmacodynamic. Responses,
J. of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Band 21, Nr. 4, 1993
beschrieben ist, bestimmt werden. Dieses Modell liefert Schätzungen
des Glucoseinputgrades (Kin) und des Outputgrades
(Kout), die maximale Stimulierung des Glucoseoutputs
(Smax), den Hill-Koeffizienten (Gamma) und die Plasmaschwellenkonzentration,
wie die SC50-Konzentration (d. h. die Konzentration, welche mit
einem halben maximalen Ansprechen verbunden ist), welche für die Verbindung bestimmt
werden sollen.
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Für die Verbindung
(I) war es nötig,
eine Zeitverzögerung
zwischen der Zeit des tatsächlichen
Beginns der Verabreichung (Woche 0) und der beobachteten Veränderung
der Fastenplasmaglucose zu berücksichtigen.
Dieser Verzögerungsfaktor
wurde durch Modelle für
jede Dosisgröße geschätzt. Die
mittlere Verzögerung über die
Dosisgrößen wurde
für die
Verbindung (I) mit 292 Stunden gefunden. Der Verzögerungsfaktor
wurde in das Modell zum Erlangen der Fastenplasmaglucose eingebracht,
unter der Annahme, dass die erste Dosis des Arzneimittels nur nach
der Zeit angetroffen wird, welche durch den Verzögerungsfaktor gegeben ist.
Es wird angenommen, dass für
dieses Modell ein Verzögerungsfaktor
für andere
Thiazolidindion-Insulin-Sensitiser erforderlich wird und dass dieser
Faktor im Wesentlichen ähnlich
dem sein wird, der für
die Verbindung (I) gefunden wurde. Verzögerungsfaktoren für andere
Verbindungen können,
falls erforderlich, unter Verwendung einer ähnlichen Verfahrensweise, wie
sie hier offenbart ist, bestimmt werden.
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Erfindungsgemäße Zusammensetzungen
können
nach einem Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels hergestellt
werden, umfassend die Verbindung (I) und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
dafür, umfassend
das Formulieren der Verbindung (I) und des pharmazeutisch vertraglichen
Trägers,
sodass eine Plasmakonzentration des Insulin-Sensitisers von mindestens einer Plasmaschwellenkonzentration
der Verbindung (I) bereitgestellt wird.
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Der
Träger
wird so adaptiert, dass eine Plasmakonzentration der Verbindung
(I) von mindestens einer Plasmaschwellenkonzentration bereitgestellt
wird.
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Die
Zusammensetzungen werden gemäß üblichen
Verfahren hergestellt und formuliert, wie sie in Standardnachschlagebüchern offenbart
sind, zum Beispiel in den britischen und US-Phamakopöen, Remington's Pharmaceutical
Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia
(London, The Pharmaceutical Press) (vgl., zum Beispiel, die 31.
Auflage, Seite 341 und die darin zitierten Seiten) und Harry's Cosmeticology (Leonard
Hill Bocks) oder den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen.
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Die
Zusammensetzungen mit modifizierter Freisetzung können gemäß geeigneten
Verfahren formuliert werden, welche, zum Beispiel, in Sustained
and Controlled Release Drug Delivery Systems, Herausgeber Joe R.
Robinson, Band 7, veröffentlicht
von Marcel Dekker unter dem Titel Drugs and the Pharmaceutical Sciences,
Controlled Drug Delivery, 2. Auflage, bearbeitet von Joe Robinson
und Vince Lee, Marcel Dekker, 1987 und Drug Delivery to the Gastrointestinal
Tract, Herausgeber: J.G. Hardy, S.S. Davis und C.G. Wilson, auch unter
Bezugnahme auf Handbücher,
wie The British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing
Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical
Press) (vgl., zum Beispiel, die 31. Auflage, Seite 341 und die darin
zitierten Seiten) und Harry's
Cosmeticology (Leonard Hill Bocks) offenbart sind.
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Für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
werden keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen in den vorstehend
erwähnten
Dosisbereichen erwartet.
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Beispiele
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Beispiel: Pharmakokinetisch/Pharmakodynamisches
Modell für
die Verbindung (I) bei Typ 2-Diabetes-Patienten
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Es
wurde ein PK/PD-Modell zur Charakterisierung der Wirkung der Verbindung
(I) auf Fastenplasmaglucose (FPG)-Konzentrationen bei Diabetes-Patienten
entwickelt. Das Modell wurde unter Verwendung der Daten für die mittlere
Fastenplasmaglucose aus einem klinischen Versuch der Phase III entwickelt,
welcher aus einem Vergleich von Placebo und von vier verschiedenen
Dosierungen der Verbindung (I) in einer Parallelgruppenanordnung
mit einer Dauer von 26 Wochen bestand. Die verschiedenen ausgewerteten
Dosierungen waren: 4 mg einmal täglich
und 2 mg zweimal täglich
und 8 mg einmal täglich
und 4 mg zweimal täglich.
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Pharmakokinetik der Verbindung (I)
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Die
Pharmakokinetik der Verbindung (I) wurde unter Verwendung eines
Ein-Feld-Modells mit oraler Absorption ersten Grades beschrieben.
Es wurden individuelle Wahrscheinlichkeitsrechnungen (Bayes-Schätzungen)
der oralen Clearance der Verbindung (I) und des gleichbleibenden
Zustands des Volumens der Verteilung für jeden Patienten in dem gleichen
klinischen Versuch der Phase III unter Ausnutzung von Populationsparameterschätzungen
(ältere)
aus der pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase I vorhergesagt.
Die mittleren Konzentration-Zeit-Profile (Cp) für jede Dosierung zur Verwendung
bei dem pharmakodynamischen Modellieren wurden unter Verwendung
der mittleren post hoc oralen Clearance (2,68 L/h) und der Vss/F(15,4
L)-Werte von allen Patienten vorhergesagt (1).
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Pharmakodynamik der Verbindung (I)
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Ein
modifiziertes indirektes Ansprech-Modell IV (Dayneka et al. 1993)
wurde unter Ausnutzung der Pharmakokinetik der Verbindung (I) als
der treibenden Kraft für
die Veränderung
der Fastenplasmaglucose nach verschiedenen Dosierungen der Verbindung
(I) entwickelt. Die Modellaufstellungen wurden unter Verwendung
von ADAPT II, Release 4 (D'Argenio
und Schumitzky, 1979) durchgeführt.
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Bei
Abwesenheit der Verbindung (I) werden die Plasmaglucosewerte durch
die Bildung (Kin) und Nutzung (Kout) gelenkt.
Die Wirkung der Verbindung (I) wurde als Stimulierung (S(t)) der
Nutzung der Plasmaglucose (Kout) beschrieben,
die im Text als FPG-Verminderung (Gleichung 1) beschrieben ist.
Smax bedeutet die maximale Stimulierung,
SC50 ist die Konzentration der Verbindung
(I), verbunden mit der halb-maximalen Stimulierung, und γ bedeutet
den Sigmoiditis-Parameter in der Funktion des Hill-Typs (Gleichung
2).
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Die
mittleren Fastenplasmaglucose-Profile für 6 Wochen vor der Dosierung
(Zeit 0) bis zum Ende von 26 Wochen der Verabreichung für die 5
Behandlungsgruppen sind in 2 gezeigt.
Das PK/PD-Modell bringt die vollständige Art des Ansprechen der
Fastenplasmaglucose während
der Dauer der Studie zum Ausdruck, wie es durch den genauen Einklang
zwischen den beobachteten und den vorhergesagten Konzentrationen
der Fastenplasmaglucose (2) ersichtlich ist. Eine geschätzte Phasenverschiebung
(292 Stunden) zwischen der ersten Dosis und dem Beginn des Ansprechen
wurde in das Modell eingebracht. Die Phasenverschiebung ermöglicht bei
dem Modell den langsamen Beginn der Wirkung der Verbindung (I),
welcher während
der ersten 4 Wochen der Verabreichung beobachtet wurde, zu beschreiben.
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Die
passenden Konzentrationen der Plasmaglucose bei gleichbleibendem
Zustand zeigen die Differenz beim Ansprechen bei verschiedener täglicher
Gesamtdosis als auch bei verschiedenen Dosierungshäufigkeiten
(d. h. einmal täglich
gegenüber
zweimal täglich)
(
2). Die geschätzten
Werte der pharmakodynamischen Parameter sind in der nachstehenden
Tabelle gezeigt:
| Parameter | Schätzung | CV
% |
| kin, mg/dl von FPG pro Std. | 0,54 | 4,5 |
| kout, Std–1 | 0,0023 | 4,5 |
| Smax | 0,44 | 7,1 |
| SC50 | 51,4 | 10,7 |
| γ | 3,1 | 36,6 |
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Basierend
auf diesen Daten deutet Smax des Modells
auf eine maximale FPG-Verminderung von 160 mg/dl hin.
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Obwohl
klinisch bedeutungsvolle Verminderungen der Glykämie mit einer Dosis der Verbindung
(I) von einmal täglich
offensichtlich sind, kann die Beobachtung durch die Studie 024,
dass eine Dosierung von zweimal täglich dazu neigt, wirksamer
zu sein, als einmal täglich,
durch die Unterschiede in den Konzentration-Zeit-Profilen der Verbindung
(I) bei diesen Dosismengen erklärt
werden. Bei einer Dosierung von 4 mg zweimal täglich verbleiben die Konzentrationen
der Verbindung (I) für
etwa 21 Stunden über
dem SC50, verglichen mit nur 14 Stunden
bei einer Dosierung von einmal täglich
mit 8 mg (1).
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Folgerung
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Die
unterschiedlichen Wirkungen auf die Verminderung der FPG nach einer
Dosierung von einmal täglich
gegenüber
zweimal täglich
werden mit einem PK/PD-Modell gut beschrieben.
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Bezugnahmen
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- D.Z. D'Argenio
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