NO327283B1 - Serinproteaser fra torsk og deres farmasoytiske og kosmetiske anvendelser. - Google Patents
Serinproteaser fra torsk og deres farmasoytiske og kosmetiske anvendelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO327283B1 NO327283B1 NO20016159A NO20016159A NO327283B1 NO 327283 B1 NO327283 B1 NO 327283B1 NO 20016159 A NO20016159 A NO 20016159A NO 20016159 A NO20016159 A NO 20016159A NO 327283 B1 NO327283 B1 NO 327283B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- trypsin
- cod
- proteinase
- infections
- infection
- Prior art date
Links
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 title claims abstract description 21
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 title claims abstract description 21
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 241000276438 Gadus morhua Species 0.000 claims abstract description 136
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims description 99
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims description 98
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims description 88
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 69
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 48
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 29
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 27
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 23
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 22
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 19
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 17
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 16
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 15
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 13
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 claims description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 11
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 11
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 11
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 11
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 102100034396 Trypsin-3 Human genes 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 10
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 102100032491 Serine protease 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 101710151387 Serine protease 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101710119665 Trypsin-1 Proteins 0.000 claims description 9
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims description 9
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 9
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 claims description 9
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 8
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 claims description 7
- 102100034392 Trypsin-2 Human genes 0.000 claims description 7
- 101710119666 Trypsin-2 Proteins 0.000 claims description 7
- 101710119642 Trypsin-3 Proteins 0.000 claims description 7
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003890 fistula Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 claims description 6
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 6
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 claims description 6
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims description 6
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 claims description 6
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 6
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 claims description 4
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 claims description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 2
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010057788 chymotrypsin B Proteins 0.000 claims 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 abstract 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 abstract 1
- 241000894007 species Species 0.000 abstract 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 81
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 80
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 80
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 23
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 11
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 7
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 7
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 7
- 108010047290 Multifunctional Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102000006833 Multifunctional Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPANETAWYGDRLL-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(N)C=C1 WPANETAWYGDRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 4
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 4
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 3
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 3
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- -1 carbobenzoxy Gly-pro Chemical compound 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 3
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 2
- 101000847952 Homo sapiens Trypsin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010058803 Oesophageal infection Diseases 0.000 description 2
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 description 2
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 101000795023 Rattus norvegicus Trypsin-4 Proteins 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 2
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 2
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 2
- 238000011098 chromatofocusing Methods 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGKDEBYYRWXEDL-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1N LGKDEBYYRWXEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDMKWNDBAVNQZ-WJNSRDFLSA-N 4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-WJNSRDFLSA-N 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039501 Chymotrypsinogen B Human genes 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004678 Elbow Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000011275 Epicondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030154 Oesophageal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 206010056518 Septic phlebitis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000324401 Superba Species 0.000 description 1
- 239000004784 Superba Substances 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002240 Tennis Elbow Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- ZPQZRIJTQNWNLG-VXKWHMMOSA-N benzyl n-[2-[(2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CCN1C(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZPQZRIJTQNWNLG-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4826—Trypsin (3.4.21.4) Chymotrypsin (3.4.21.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
- A61K8/66—Enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
- A61K2800/28—Rubbing or scrubbing compositions; Peeling or abrasive compositions; Containing exfoliants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oppfinnelsens felt
Foreliggende oppfinnelse angår i sitt videste aspekt feltet behandling og forhindring av sykdommer og det kosmetiske felt, spesielt den farmasøytiske og kosmetiske anvendelsen av serinproteaser avledet fra fisk. Spesifikt blir det fremskaffet farmasøytisk eller kosmetisk aktive sammensetninger omfattende som aktiv komponent trypsin og/eller chymotrypsin fremskaffet fra atlantisk torsk, og serinproteaser relatert til slike enzymer.
Teknisk bakgrunn og kjent teknikk
US patent nr. 4.801.451 og 4.963.491 beskriver en blanding av exo- og endopeptidaser isolert fra antarktisk krill ( Euphasia superba) og anvendelsen av denne blandingen som en renseoppløsning. US pantet nr. 4.801.451 beskriver anvendelsen av slike enzymer for å fjerne fremmed materiale og dødt vev fra sår. Internasjonal patentsøknad WO 85/04809 beskriver anvendelsen av krillenzymer som et fordøyelsesfremmende middel. EP A1 0170115 beskriver anvendelsen av krillenzymer for å løse opp levret blod.
Imidlertid beskriver alle disse referansene urene eller dårlig karakteriserte materialer. En renset peptidase eller blanding av rensede peptidaser er ønskelige for å fremskaffe et farmasøytisk anvendelig produkt. Videre er det ikke funnet noen beskrivelse hvor en renset peptidase eller blanding av rensede peptidaser er nyttige for behandling av for eksempel artritis, betente ledd, bursitis, osteoartitis, reumatoid artritis, septisk artritis, årebetennelse, eksem, utslett, psoriasis eller infektiøse sykdommer.
Internasjonal patentsøknad WO 96/24371 beskriver anvendelsen avet krillavledet multifunksjonelt proteolytisk enzym og en familie krepsdyr- og fiskavledede proteolytiske enzymer som har betydelig strukturell likhet med det multifunksjonelle enzymet avledet fra antarktisk krill. Foreliggende søknad angår også metoder for rensing av det multifunksjonelle enzymet og farmasøytiske, kosmetiske og andre anvendelser av det multifunksjonelle enzymet. Betydelige likheter i struktur med det multifunksjonelle enzymet avledet fra antarktisk krill er definert i foreliggende søknad som minst 70% homologi med den krillavledede multifunksjonelle hydrolasen. Trypsin og chymotrypsin som kan fremskaffes fra torsk, som beskrevet heri har mindre enn 70% homologi med det krillavledede multifunksjonelle enzymet. I tillegg er torskavledede trypsiner og chymotrypsiner ikke multifunksjonelle enzymer. Deres hovedaktivitet er den til henholdsvis trypsinproteaser og chymotrypsinproteaser.
Et hovedmål ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe anvendelsen av de torskavledede trypsiner og chymotrypsiner i farmasøytiske sammensetninger eller medikamenter for lokal og topikal anvendelse for å behandle indre sykdommer og forstyrrelser og kosmetisk anvendelse av slike enzymer. Den topikale anvendelse for behandling av lokale, endre forstyrrelser, uten at enzymet må penetrere gjennom åpne sår eller slimhinner, ble funnet å være overraskende effektivt som beskrevet i de vedlagte eksemplene. Dette er i motsetning til læren av relatert anvendelse av andre enzymer hvorfor eksempel enzymet krill multifunksjonell hydrolase blir injisert for behandling av forskjellig lokal smerte. Et annet mål ved foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av de torskavledede trypsiner og chymotrypsiner for anvendelse i farmasøytiske sammensetninger eller medikamenter for transport av andre proteinbaserte og ikke proteinbaserte aktive forbindelser gjennom huden for lokal og topikal applikasjon for å behandle indre sykdommer eller forstyrrelser. Det har blitt funnet at slike serinproteaser er farmasøytisk meget aktive mot forskjellige sykdommer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Ifølge foreliggende oppfinnelse angår et første aspekt en fisk serinprotease fra torsk for anvendelse som et medikament. I denne sammenheng omfatter spesielt nyttige proteinaser trypsin og chymotrypsin avledet fra atlantisk torsk.
Ifølge et videre aspekt angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en fisk serin proteinase fra torsk i fremstilling av et medikament for behandling og/eller forhindring aven sykdom hos et menneske eller dyr, hvor nevnte sykdom er valgt blant smerte, akutt inflammasjon, kronisk betennelse, artritis, betente ledd, bursitis, osteoartritis, reumatoid artristis, juvenil reumatoid artritis, septisk artritis, fibromyalgi, systemisk lupus erythematosus, årebetennelse, tenditt, utslett, psoriasis, akne, eksem, seboretisk eksem i ansiktet, eksem på hendene, ansiktet og halsen, forhudsinfeksjoner, fotsopp, fistulaeinfeksjoner, infiserte topikale sår, navleinfeksjoner hos nyfødte, rynker, arr, kelloider, byller, vorter og allergisk kløe, hemorroider, sår, sårinfeksjoner, brannsår, fungal infeksjon og en immunologisk forstyrrelse som omfatteren autoimmun sykdom.
Ifølge enda et aspekt fremskaffer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fjerning av død eller avskallende hud fra ellers frisk hud ved anvendelse av en proteinase ifølge foreliggende oppfinnelse.
Ifølge et ytterligere aspekt fremskaffer foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en serinproteinase fra fisk i fremstillingen avet medikament for behandling og/eller forhindring aven sykdom hos et menneske eller dyr, hvor nevnte sykdom er valgt blant gruppen bestående av smerte, akutt inflammasjon, kronisk inflammasjon, artritis, betente ledd, bursit, osteoartitis, reumatoid artritis, juvenil reumatoid artritis, septisk artritis, fibromyalgi, systemisk lupus erytematosus, årebetennelse, tendinitt, utslett, psoriasis, eksem, facial seborrheisk eksem, eksem på hendene, ansiktet, hodebunnen eller halsen, forhudsinfeksjoner, fotsopp, fistulainfeksjoner, infiserte topikale sår, navleinfeksjoner hos nyfødte, rynker, arr, kelloider, byller, vorter og allergisk kløe, hemoroider, sår, sårinfeksjoner, brannsår, en fungal infeksjon og immunforstyrrelser inkludert autoimmune sykdommer.
Ifølge et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske og kosmetiske sammensetninger omfattende en fisk serinproteinase som kan fremskaffes fra torsk.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av trypsiner fra torsk eller andre relaterte trypsiner eller serinproteinaser slik som chymotrypsiner avledet fra dyr, spesielt akvatiske dyr slik som fisk inkludert torsk, i et flertall av medisinske og kosmetiske sammenhenger.
Som benyttet heri blir uttrykket "enzym" benyttet for å indikere et aktivt enzym dersom ikke annet er spesifisert. Som benyttet heri indikerer også uttrykket "trypsin eller andre relaterte peptidaser" pepsidaser av trypsintypen (EC 3.4.21.4) og alle andre pepsidaser som har 90% eller mer sekvenshomologi med trypsinene fra atlantisk torsk (Asgeirsson et al, Eur. J. Biochem. 180:85-94, 1989; Gudmondsdottir et al, Eur. J. Biochem. 217:1091-1097, 1993). Som benyttet heri betyr uttrykket "chymotrypsin eller andre relaterte peptidaser" alle peptidaser av chymotrypsintype (EC 3.4.21.1) og alle peptidaser som har 90% eller mer sekvenshomologi med chymotrypsiner A og B fra atlantisk torsk (Asgeirsson og Bjarnarson, Comp. Biochem. Physiol. 327-335-94, 1991; Gudmondsdottir et al, Biochem. etBiophys. Acta 1219:211- 214, 1994).
Spesielt er enzymene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige for behandling av smerte, betennelse, akutt eller kronisk betennelse, artritis, betente ledd, bursitis, osteoartritis, reumatoid artritis, juvenil reumatoid artritis, septisk artritis, fibromyalgi, systemisk lupus erytematosus, årebetennelse, eksem, utslett, psoriasis, kviser, sår og kandidiasis. I nyttige utførelsesformer blir trypsin eller chymotrypsin fra torsk eller en blanding avdisse enzymene administrert lokalt og topikalt på det påvirkede stedet i en farmasøytisk sammensetning omfattende den rensede peptidase eller blanding av rensede peptidaser og en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer, fortrinnsvis, men ikke begrenset til, en hydrogel. I tillegg er enzymene nyttige for behandling av virale infeksjoner, inkludert colitis, magesår, hemoroider, korneale arr, dentale plaque og immunforstyrrelser inkludert autoimmune sykdommer.
Enzymer som er hovedsakelig strukturelt tilsvarende trypsin- og chymotrypsinenzymene som er avledet fra torsk, har samme anvendelse som torskeenzymene.
Spesielt er disse trypsin- og chymotrypsinenzymene nyttige for behandling av artritis, betente ledd, bursitis, osteroartritis, reumatoid artritis, juvenil reumatoid artritis, septisk artritis og årebetennelse. I slike behandlinger blir trypsin eller chymotrypsin eller en blanding av begge enzymer administrert lokalt og topikalt ved stedet for artritis eller inflammasjon i en farmasøytisk sammensetning omfattende trypsinene eller chymotrypsinene eller begge enzymer og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner, fortrinnsvis, men ikke begrenset til, en hydrogel. I tillegg er trypsin- og chymotrypsinenzymene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttig for behandling av virale infeksjoner slik som herpesutbrudd, fungale, bakterielle eller parasittiske infeksjoner, inkludert kolitis, magesår, hemorider, corneale arr, dentale plaque, kviser, sår, candidiasis og immunforstyrrelser inkludert autoimmune sykdommer.
Spesielt angår foreliggende oppfinnelse de medisinske, farmasøytiske og kosmetiske anvendelsene av trypsiner avledet fra atlantisk torsk og andre dyr. Disse er tre hoved isoenzymer av trypsin fra atlantisk torsk som har blitt renset og karakterisert. De har blitt kalt trypsin I, II og III (Asgeirsson et al., Eur. J. Biochem. 180:85-94,1989). Trypsinene fra torsk har den aminoterminale sekvensen l-V-G-G-Y-Q/E-C-E/T-K/R-H-S-Q-A-H-Q-V-S-L-N-S, mens mammalske trypsiner slik som bovin trypsin har den aminoterminale sekvensen l-V-G-G-Y-T-C-G-A-N-T-V-P-Y-Q-V-S-L-N-S. Alle tre isoformene av trypsin fra torsk har en tilsvarende molekylvekt på omkring 24 kDa.
Foreliggende oppfinnelse angår også de medisinske, farmasøytiske og kosmetiske anvendelsene av chymotrypsiner avledet fra atlantisk torsk og andre dyr. Der er to hovedtyper isoenzymer av chymotrypsin i atlantisk torsk som har blitt renset og karakterisert. De har blitt betegnet chymotrypsin A ob B (Asgeirsson og Bjarnason, Comp. Biochem. Physiol. 99B: 327-335-94, 1991). Chymotrypsinene fra torsk har den todelte aminoterminale sekvensen i en av dets aktive former C-G-R/S-P-A-l-S/Q-P-V/Q-IA/-T-G-Y(A-kjeden) og l-V-N-G-E-E-A-P-H-S/T-W-S/P/Y-W-Q-V-S-LQ-D/Q (B-kjeden), mens mammalske chymotrypsiner slik som bovin chymotrypsin A har de følgende aminoterminale sekvensene C-G-V-P-A-l-Q-P-V-L-S-G-L (A-kjeden) og l-V-N-G-E-E-A-P-G-S-W—W-Q-V-S-L-Q-D (B-kjeden). Begge isoformene av chymotrypsin fra torsk haren tilsvarende molekylvekt på omkring 26 kDa.
Trypsiner og chymotrypsiner fra torsk blir isolert og renset fra torskeinnvoller bortsett fra lever, milt og rogn. Oppfinnerne har funnet fremgangsmåtene beskrevet nedenfor nyttige foren produksjon av trypsin og chymotrypsin fra torsk i kommersiell skala. Enzymene blir ekstrahert fra hele eller malte innvoller ved vandig ekstraksjon med forsiktig omrøring ved et hvilket som helst forhold mellom innvoller og vann, fortrinnsvis et forhold (ve kt/ve kt) fra 1:1 til 1:10 av innvoller til vann. Etter separering av råekstraktoppløsningen og innvoller blir ekstraktet klarnet ved sedimentering eller filtrering. Den klarnede oppløsningen blir konsentrert fortrinnsvis ved ultrafiltrering og/eller eventuelt ionebytting og så fortrinnsvis mikrofiltrert for å oppnå en sann oppløsning med lav biobyrde som passer for kromatografi i pakket kolonne som kan omfatte flere trinn. Deretter blir trypsin fra torsk renset ved affinitetskromatografi fortrinnsvis ved aminobenzamidin affinitetskromatrografi og chymotrypsin ved hydrofob interaksjonskromatografi fortrinnsvis ved Phenyl Sepharose kromatografi.
Som benyttet her referer kommersiell skala produksjon av trypsin og chymotrypsin fra torsk til fremgangsmåter som er pålitelige og robuste og tillater produksjon av batcher i størrelsesorden 1 til 10 gram eller mer, slik som 10 til 100 g eller mer.
Den foretrukne fremgangsmåten for påføring av de rensede enzymene eller blandingen av rensede enzymer er i et preparat av hydrogel og vann inneholdende 0 til 85% (vol/vol) aven polyvalent alkohol (polyol) slik som glyserol. En passende konsentrasjon av trypsinaktivitet er 0,1 til 10000 enzymenheter av aktivitet for CBZ-Gly-Pro-Arg-pNA(karbobenzoksy Gly-pro-Arg-paranitoranalid) per 100 milliliter av det endelige hydrogelpreparatet og den passende konsentrasjonen av chymotrypsinaktivitet er 0,1 til 10000 enzymenheter overfor succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA per 100 milliliter endelig hydrogelpreparat.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også en farmasøytisk sammensetning omfattende trypsin fra torsk og relaterte peptidaser og en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også (a) midler som angår visse betingelser ved anvendelse av effektive mengder av de rensede enzymene beskrevet ovenfor, (b) sammensetninger eller stoffer for anvendelse i slike fremgangsmåter, (c) farmasøytiske sammensetninger inneholdende effektive mengder av enzymer for anvendelse i slike fremgangsmåter, og (d) anvendelser av enzymer eller enzymsammensetninger for fremstilling av et medikament for anvendelse i slike fremgangsmåter. Midlene er for: behandling eller profylaktisk forhindring av en indikasjon valgt blant gruppen omfattende smerte, betennelse, akutt eller kronisk betennelse, artritis, betente ledd, bursitis, osteoartritis, reumatoid artritis, juvenil reumatoid artritis, septisk artritis, fibromyalgi, systemisk lupus erytematosus og årebetennelse, hvor fortrinnsvis mengden er en mengde som er effektiv for behandling eller forhindring;
behandling eller profylaktisk forhindring av dermatologiske tilstander slik som for eksempel kviser, utslett, psoriasis eller eksem, inkludert facial seborreisk eksem eller eksem på hender, ansikt, hodebunn eller hals, hemorroider og liknende, hvor fortrinnsvis mengden administrert av trypsinene fra torsk eller relaterte peptidaser er en mengde som er effektiv for behandling eller forhindring aven dermatologisk tilstand;
behandling eller profylaktisk forhindring av sårinfeksjoner og væskende sår (ved påføring på såret en mikrobielt infeksjonsforhindrende effektiv mengde av enzymet), hvor såret etter behandling kan være hovedsakelig fritt for nekrotisk vev;
fjerning av dødt eller avskallende hud fra ellers sunn hud for å forbedre hudens utseende, hvor fortrinnsvis mengden administrert av enzymet er en mengde som er effektiv for fjerning avdød hud;
behandling eller profylaktisk forhindring av cystisk fibrose, cancer, for eksempel ved administrering av en mengde enzym som er effektiv til forhindring eller inhibering aven tumor eller en tumormetastase, aterosklerose, astma, septisk sjokk, toksisk sjokk syndrom, vevsadhesjon slik som seneskjede, abdominal postkirurgisk eller vevsadhesjon, reperfusjonsskade, malaria, immunforstyrrelser slik som en autoimmun sykdom, apoptosis, kolitis og enteritt,
slik som Crohns sykdom, hvor fortrinnsvis mengden administrert av trypsin fra torsk eller beslektede peptidaser, er effektiv for behandling eller forhindring;
behandling eller profylaktisk forhindring aven mikrobiobiell infeksjon, for eksempel en viral infeksjon slik som en herpesinfeksjon (foreksempel HSV-2, HSV-2, herpes zoster eller genital herpes infeksjon), HIV, hepatitis, influensa, coronavirus, cotomegalovirus, rhinovirus eller papillomavirus infeksjon; en infeksjon som forårsaker en gastrointestinal sykdom slik som magesår eller diare; en fungal infeksjon slik som systemisk, hud, oral, vaginal eller øsofagal fungal infeksjon, inkludert for eksempel gjørinfeksjon, inkludert en fungal negleinfeksjon og candidainfeksjon; mikrobiale infeksjoner inkludert infeksjoner av Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Neisseria gonorrheae, Haemophilus spp., Chlamydia spp., syfilis og E. Coli-infeksjoner og bakterielle infeksjoner som forårsaker schanker; opportunistiske mikrobielle infeksjoner hos pasienter med svekket immunsysem hvor fortrinnsvis den administrerte mengden av trypsin fra torsk er en mengde som er effektiv fot å behandle eller forhindre infeksjoner eller har en inhiberende effekt mo celle-celle- eller celle-virus-adhesjon;
fjerning av dentale plaque, hvor fortrinnsvis den administrerte mengden er en mengde som er effektiv for fjerning av plaque; og
lysering av levret blod, hvor fortrinnsvis den administrerte mengden er en mengde som er effektiv for lysering av levret blod.
Fremgangsmåten omfatter administrering aven sammensetning omfattende trypsiner og/eller chymotrypsiner fra torsk eller relaterte peptidaser som beskrevet ovenfor. Sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli benyttet for fjerning avdøde eller divergente celler.
Oppfinnelsen fremskaffer topikale kosmetiske og medisinske sammensetninger omfattende det rensede trypsin eller chymotrypsin fra torsk eller andre relaterte peptidaser beskrevet ovenfor; og del-, krem- eller stikkpillesammensenting. Oppfinnelsen fremskaffer også (a) midler for behandling eller profylaktisk forhindring av et syndrom relatert til celle-celle- eller celle-virus-adhesjon, omfattende administrering av en antiadhesjons effektiv mengde av trypsin eller chymotrypsin fra torsk, eller relaterte peptidaser som er effektive for å fjerne eller inaktivere en cellulær eller viral akseptor- eller reseptor-adhesjonskomponent som er involvert i celle-celle- eller celle-virus-adhesjon, (b) sammensetninger eller stoffer for anvendelse i slike fremgangsmåter, (c) farmasøytiske sammensetninger inneholdende effektive mengder av enzymer for anvendelse i slike fremgangsmåter, og (d) anvendelser av slike enzymsammensetninger for fremstilling avet medikament for anvendelse i slie fremgangsmåter. Generelt omfatter syndromet innflammasjon, artritis, betente ledd, årebetennelse, eksem, utslett, psoriasis, kviser, sår, kandidiasis og immunforstyrrelser inkludert autoimmune sykdommer, sjokk, tumormetastase r, transplantasjons awisningsreaksjoner eller mikroielle infeksjoner.Fortrinnsvis er (a) syndromet valgt blant gruppen omfattende mikrobiell infeksjon, immunforstyrrelse, cystisk fibrose, aterosklerosis, cancer, astma, septisk sjokk, toksisk sjokk syndrom, conjunctivitis, reperfusjonsskade og smerte, og (b) en celleoverflatereseptor, assisiert med celle-celle- eller celle-virusadhesjonssyndrom valgt blant de følgende som trypsin fra torsk har blitt vist å spalte, omfattende DCD4, CD8, CD54 (ICAM-1), CD31, CD62L, CD102 (ICAM-2), CD11a/CD18, blir fjernet eller inaktivert ved det administrerte enzymet. Fortrinnsvis blir en mikrobiell infeksjon behandlet eller forhindret og den mikrobielle infeksjonene er herpes-, HIV-, hepatitis eller papillomainfeksjon; en infeksjon som forårsaker kolitis eller diare; en Candida-infeksjon, slik som oral, vaginal eller øsofagial Candidainfeksjon, en forkjølelse- eller influensa infeksjon, en Staphylococcus-, Streptococcus-, Klebsielle-, Pseudomonas-, Haeophilus- eller E-coli-infeksjon; en primær eller sekundær infeksjon av lepra; eller en infeksjon som forårsaker konjunkivitis eller tuberkulose.
Ifølge en utførelsesform fremskaffer foreliggende oppfinnelse midler for hemming eller profylaktisk forhindring av overføringen aven patogen mikrobe ved administreringen av trypsin- eller chymotrypsinenzymer fra torsk. Fortrinnsvis blir trypsin- og/eller chymotrypsinenzymer påført på den delen av kroppen som omfatter den primære inngangsporten for overføringen for den aktuelle mikroben. I en utførelsesform blir en spray, salve eller vask påført på en kroppsåpning som for eksempel er involvert i seksuell aktivitet for å forhindre HIV- eller hepatitisoverførsel. I en annen foretrukket utførelsesform blir trypsin fra torsk eller relaterte peptidaser tilført til de øvre luftveier for eksempel via en aerosol, for å hemme eller forhindre overførselen avet vanlig forkjølelsesvirus, slik som rhinovirus eller et coronavirus.
Ifølge ett aspekt vedrører fremgangsmåten ekstrakorporal behandling av et vev, kroppsvæske eller sammensetning av celler for å fjerne
celleadhesjonskomponenter for å redusere immunawisning av vev, kroppsvæske eller sammensetning av celler som blir transplantert fra et individ til et annet. Ifølge et annet aspekt fjerner eller inaktiverer slik behandling celleadhesjonskomponentene som er til stede i det behandlede vevet, kroppsvæsken eller sammensetningen av celler, som er involvert i en mikrobiell infeksjon.
Ved behandling eller profylaktisk forhindring av septisk sjokk eller toksisk sjokk syndrom ved administrering av trypsiner fra torsk eller relaterte peptidaser, omfatter passende administrasjonsveier systemisk administrasjon. For vaginale infeksjoner assosiert med sjokk kan vaginale spylinger, kremer, geler eller stikkpiller bli benyttet som en administrasjonsmetode.
Ved behandling eller profylaktisk forhindring av smerte, inflammasjon, akutt eller kronisk inflammasjon, artritis, betente ledd, bursitis, osteoartritis, reumatoid artritis, juvenil reumatoid artritis, septisk artritis, fibromyalgi, systemisk lupus erytematosus, årebetennelse ved administrering av trypsiner fra torsk eller relaterte peptidaser, vil passende administrasjonsveier uten begrensninger omfatte kremer, geler eller stikkpiller, spesielt, men ikke begrenset til, hydrogeler inneholdende glyserol eller andre polyoler.
Ved behandling eller profylaktisk behandling av utslett, psoriasis, eksem, inkludert facial seborrheisk eksem eller eksem på hendene, ansiktet, hodebunnen eller halsen, forhudsinfeksjoner, fotsopp, fistulainfeksjoner, infiserte topikale sår, navleinfeksjoner hos nyfødte, rynker, arr og kelloider, byller, vorter og allergisk kløe, hemorroider og liknende, sår, sårinfeksjoner, brannsår, fjerning avdød eller avskallende hud fra ellers frisk hudfor å forbedre utseendet av huden, en fungal infeksjon slik som en systemisk infeksjon, hudinfeksjon, oral infeksjon, vaginal eller øsofagal infeksjon, inkludert for eksempel gjærinfeksjon, inkludert en fungal negleinfeksjon og Candida-infeksjoner og immunforstyrrelser inkludert autoimmune sykdommer ved administrasjon av trypsiner eller chymotrypsiner fra torsk og peptidaser relatert til disse enzymene, omfatter passende administrasjonsveier kremer, geler eller stikkpiller, spesielt, men ikke begrenset til, hydrogeler inneholdende glyserol eller andre polyoler.
Følgelig er det et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en sammensetning for behandling av smerte, inflammasjon, akutt eller kronisk inflammasjon, artritis, betente ledd, bursitis, osteoartritis, reumatoid artritis, juvenil reumatoid artritis, septisk artritis, fibromyalgi, systemisk lupus erytematosus, årebetennelse, utslett, psoriasis, eksem, inkludert facial seborrheisk eksem eller eksem på hendene, ansiktet, hodebunnen eller halsen, forhurdsinfeksjoner, fotsopp, fistulainfeksjoner, infiserte topikale sår, navleinfeksjoner hos nyfødte, rynker, arr og kelloider, byller, vorter og allergisk kløe, hemorroider og liknende, sår, sårinfeksjoner, brannsår, fjerning av død eller avskallende hud fra ellers frisk hudfor å forbedre utseendet av huden, en fungal infeksjon slik som en systemisk infeksjon, hudinfeksjon, oral infeksjon, vaginal eller øsofagal infeksjon, inkludert for eksempel gjærinfeksjon, inkludert en fungal negleinfeksjon og Candida-infeksjoner og immunforstyrrelser inkludert autoimmune sykdommer. Et annet mål er å fremskaffe en fremgangsmåte for fremstilling av en sammensetning for anvendelse for behandling av nevnte sykdommer. Et tredje mål er å fremskaffe en fremgangsmåte for påføring av nevnte sammensetning for behandling av nevnte sykdommer, inkludert dosenivåer for eksterne og topikale påføringer. Oppfinnelsen er således basert på sammensetninger omfattende enzymer hvor tidligere ingen enzymer har blitt benyttet eller et bedre enzym hvor enzymer har blitt benyttet.
Målene ovenfor blir oppnådd ved anvendelse aven sammensetning inneholdende en effektiv mengde av trypsin og/eller chymotrypsin fra torsk som er i stand til å lette smerte, inflammasjon, artritis, opphovning, ødem, proriasis, eksem, dermatitt, utslett og/eller andre symptomer på sykdommene nevnt i den introduserende delen. Enzymene fra torsk kan bli fremskaffet med høyt utbytte og på en relativt enkel måte fra innvoller fra torsk. Det har blitt funnet at enzymer fra torsk kan bli renset i kommersiell skala på en relativt enkel måte med fornuftige utbytter. Det rensede trypsin fra torsk inneholder tre hoved isoenzymer av enzymet og chymotrypsin fra torsk inneholder to hoved isoenzymer. Ett eller alle isoenzymene kan bli benyttet for oppfinnelsens formål.
Det har nå blitt etablert at trypsin og chymotrypsin enzymer fra torsk effektivt fjerner eller inaktiverer visse celleoverflate adhesjonsmolekyler, bakterielle enterotoksiner, cytokiner, inflammatoriske mediatorerog matriks metalloproteinaser (MMPs) slik som CD4, CD8, CD54 (ICAM-1), CD31, CD62L, CD102 (ICAM-2), CD11a/CD18, TNF-alfa, IL-1 og MNP-9, uten å påvirke cellenes levedyktighet. Dette fenomenet ved spalting eller inaktivering av adhesjonssetet av cytokiner, inflammatoriske mediatorerog matriks metalloproteinaser er antatt å fremskaffe minst en delvis forklaring på effektiviteten til trypsinene og chymotrypsinene fra torsk mot mange, men sannsynligvis ikke alle, av indikasjonene mot hvilke trypsiner og chymotrypsiner fra torsk er effektive (se Cytokines, Eds. Mire-Slui og Thrope, Academic press, 1998, s. 350).
Trypsiner og chymotrypsiner fra torsk synes i mange henseender å være mer effektive enn andre konvensjonelle proteaser. Når et panel av 13 av de mest effektive proteasene i denne sammenheng ble sammenlignet med effektiviteten mot 16 av de ovenfor nevnte visse celleoverflate adhesjonsmolekylene, bakterielle toksiner, cytokiner, inflammatoriske mediatorerog MMPs, så vel som deres sensivitet overfor serum in hi be ring, ble trypsin og chymotrypsin fra torsk funnet å være det aller mest aktive. Proteasene ble gitt 2 poeng for høy til meget høy aktivitet, 1 poeng for moderat aktivitet og Opoeng for meget lav til ingen aktivitet (motsatte poeng for seruminhibitorisk aktivitet for proteasene). På basis avdette poengskjemaet skåret trypsin fra atlantisk torsk 30 poeng og chymotrypsin fra atlantisk torsk skåret 29 poeng, mens den kjente multifunksjonelle proteasen fra krill skåret 16 poeng. Bovine trypsin og chymotrypin proteaser ble funnet å ha mangler i så henseende. Videre er trypsiner og chymotrypsiner fra torsk 2 til 20 ganger mer aktive enn deres bovine motparter når konvensjonelle små kromogene substrater blir benyttet for å sammenligne deres aktiviteter (Asgeirsson et al, Eur. J. Biochem. 180:85-94, 1989; Asgeirsson og Bjarnason, Comp. Biochem. Physiol. 99B:327.335-94, 1991).
Innvoller fra torsk er nyttige kilder for trypsin- og chymotrypsinenzymer fra torsk ifølge foreliggende oppfinnelse, foreksempel kan enzymene bli ekstrahert på kommersiell basis fra frosne innvoller fra torsk som beskrevet ovenfor. Den klarnede og konsentrerte ekstraktoppløsningen kan eventuelt bli fraksjonert ved kommersiell skala ione bytte kromatografi, fortrinnsvis først et kationbytte kromatografisk trinn fulgt av et an ion bytte krom atog råfisk trinn for å binde og derved fjerne relaterte serin proteaser slik som elastase og serin kollagenase. I et påfølgende og siste trinn blir trypsin fra torsk renset ved kommersiell skala affinitetskromatografi, fortrinnsvis ved bruk av p-aminobenzamidin affinitets kolonnekromatografi og chymotrypsin ved hydrofob interaksjon kolonnekromatografi fortrinnsvis ved bruk av Phenyl Sepharose.
Trypsinet fra torsk som blir benyttet i oppfinnelsen, kan bli desorbert fra affinitetsmatriksen ved å benytte betingelser som vil destabilisere interaksjonene mellom enzymet og affinitetsliganden. Slike betingelser inkluderer høy saltkonsentrasjon fulgt av lav pH, fortrinnsvis i 30% eller mer glyserol. Kolonneeluenten blir tillatt å strømme opp i en nøytraliserende buffer for å stabilisere trypsinet fra torsk etter syreelueringstrinnet (Asgeirsson et al., Eur. J. Biochem. 180:85-94, 1989). Chymotrypsinet fra torsk benyttet i oppfinnelsen kan bli frigitt fra Phenyl Sepharose-kolonnen bed å benytte betingelser som vil destabilisere interaksjonen mellom enzymet og den hydrofobe interaksjonsliganden. Slike betingelser omfatter høyt glyserolinnhold i vann eller buffer, fortrinnsvis 50% eller mer glyserol i vann eller buffer (Asgeirsson et al., Eur. J. Biochem. 99B:327-335-94, 1991). Ved disse fremgangsmåtene kan trypsin og chymotrypsin fra torsk bli isolert med en renhet i overkant av omkring 90%. Det kan således bli fremskaffet en Trypsinfraksjon fra torsk inneholdende tre hovedformer eller isoenzymer av trypsin fra torsk som manifestert ved SDS-elektroforese som gir ett bånd, isoelektrisk fokusering viser tre bånd og kromatofokuseringskromatografi gir tre topper assosiert med de tre trypsin isoformene (fig. 1). Minst fire isoenzymer av trypsin IV er i tillegg inkludert i trypsinfraksjonen dersom det ikke blir benyttet anionbyttekromatografi. Disse kan bli separert som subfraksjoner med påfølgende mono-Q eller DEAE anionbytte kromatografi.
Serinproteasene fra andre kilder enn atlantisk torsk kan bli sammenlignet med isolerte trypsin enzymer fra atlantisk torsk med hensyn på molekylvekt, isoelektrisk punkt, aminosyresekvens, temperatur- eller pH-stabilitet, proteolytisk spesifisitet og kinetiske parametere, eller andre egenskaper for trypsinenzymene fra atlantisk torsk eksemplifisert i eksemplene (Asgeirsson et al., Eur. J. Biochem. 180:85-94, 1989). Aktiviteten til trypsin fra torsk kan bli målt ved anvendelse avtyrosin arginin metyl esterase (TAME) som substrat. Det isolerte trypsin fra torsk fra affinitetskolonnerensingen (90-100%renhet) vil fortrinnsvis ha en spesifikk aktivitet på minst 140 U/mg ved 25 °C og pH 8,1, sammenlignet med 60 U/mg for multifunksjonell hydralase fra krill. Trypsinaktiviteten kan også bli målt ved bruk av Cbz-Gly-Pro-Arg-p-nitoranilid (Cbz-GPR-pNA9) som substrat for å gi en spesifikk aktivitet på fortrinnsvis minst omkring 100 U/mg. Videre, når Bz-Arg-pNA blir benyttet som substrat blir katalytiske effektivitetskonstanter (kkai/Km) på 52, 20 og 7 s"<1>mM"<1> oppnådd for henholdsvis trypsin I, II og III fra torsk sammenlignet med 3 s"<1>mM"<1> for bovin trypsin (Asgeirsson et al., Eur. J. Biochem. 180:85-94, 1989). Tilsvarende forskjeller blir sett for chymotrypsin fra torsk og bovin chymotrypsin (Asgeirsson et al., Eur. J. Biochem. 99B:327-335-94, 1991).
Molekylvekten til trypsinene fra torsk er omkring 24 kDa, mens deres isoelektriske punkter er 6,6, 6,2 og 5,5 for henholdsvis trypsin I, II og III, og enda lavere for trypsin IV isoenzymene. Aminosyresekvensen til isoenzymene av trypsin fra torsk kan bli uttrykt med de følgende sekvensene som inneholder punktvariabiliteten på grunn av de multiple isoformene:
hvor X kan være en hvilken som helst aminosyre eller ingen aminosyre, og trypsin I fra torsk har amonosyreresten K i posisjon 9, mens trypsinene II og II inneholder R i denne posisjonen (Gudmondsdottir et al, 1993 og ikkepubliserte data).
Generelt vil trypsin isoenzymene fra torsk være tilstrekkelig stabile slik at minst omkring 50% av TAME-aktiviteten blir opprettholdt etter inkubasjon ved 5 °C i 18 timer ved pH 7,0 i en bufferoppløsning inneholdende 10 mM kalsiumklorid. Imidlertid er kun omkring 10 % av TAME-aktiviteten opprettholdt etter inkubering ved 5 °C i 18 timer ved pH 2.0 (fig. 2).
pH-optimum for trypsinene fra torsk for TAME som substrat er fortrinnsvis mellom omkring 7,0 og 8,7, mer foretrukket omkring 8,0 (fig. 3). Ved anvendelse av TAME som substrat er kM ved omkring pH 8,1 og 25 °C i nærvær av 10mM kalsiumklorid er fortrinnsvis omkring 0,029mM, 0,021mM og 0,049mM for henholdsvis trypsin I, II og III fra torsk. Fortrinnsvis har trypsin fra torsk et temperaturmaksimum for aktivitet for TAME som substrat mellom 50 og 60 °C (fig- 4).
Trypsin og chymotrypsin enzymer fra torsk ifølge oppfinnelsen blir administrert topikalt, oralt, rektalt, vaginalt, ved installasjon (for eksempel inn i urintrakten eller inn i fistulas), ved den pulmonare vei, for eksempel ved anvendelse aven aerosol, ved applikasjon av dråper til øyet eller systemisk slik som parenteralt, inkludert for eksempel intramuskulært, subkutant, intraperitonealt, intraarterielt eller intravenøst. Enzymene fra torsk blir administrert i oppløsning eller kombinert med en farmasøytisk akseptabel bærer eller hjelpestoff ifølge standard farmasøytisk prosedyre. For oral modus for administrasjon blir enzymene fra torsk benyttet i form av tabletter, kapsler, piller, tyggegummi, trokéer, pulvere, siruper, eliksirer, vandige oppløsninger og suspensjoner og liknende. For parenteral administrasjon blir vanligvis sterile oppløsninger av torskeenzymet fremstilt og pH-verdiene til oppløsningen blir passende justert og buffret. For intravenøs anvendelse må den totale konsentrasjonen av oppløste stoffer bli kontrollert for å gjøre preparatet isotont. For okular administrasjon kan salver eller dryppbare væsker bli gitt ved okulære leveringssystemer som er kjent innen teknikken som applikatorer eller øyedryppere. For pulmonar administrasjon vil fortynnere og/eller bærere bli valgt slik det passer for å tillate dannelsen aven aerosol. For topikal administrasjon blir trypsinenzymer fra torsk typisk administrert i en hydrogel inneholdende 0 til 85% glyserol slik som omkring 20% til 30% glyserol og muligens opp til 85% glyserol.
Tor topikal behandling varierer en passende dose avtrypsinenzym fra torsk per applikasjon fra omkring 0,01 ug/cm<2> til omkring 1 mg/cm<2>, fortrinnsvis fra omkring 0,1 ug/cm2 til omkring 0,01 mg/cm<2> (ved anvendelse av for eksempel omkring 0,01 mg/ml enzymgel). For systemisk behandling vil doseringer generelt bli valgt for å opprettholde et serumnivå av trypsinenzymene fra torsk mellom omkring 0,1mg/100 ml og omkring 100mg/100ml, fortrinnsvis mellom omkring 0,5 mg/100ml og omkring 2,0 mg/100ml. Ifølge et alternativt mål for foretrukne mengder for systemisk administrasjon vil fortrinnsvis fra omkring 0,1 mg/kg til omkring 10mg/kg, mer foretrukket omkring 1 mg/kg, bli benyttet. For vaginal og urintrakt behandling vil passende mengder for spyling hhv. installasjon av trypsinenzymene fra torsk generelt ha konsentrasjoner fra omkring 1 ^g/ml til omkring 15 mg/ml, fortrinnsvis fra omkring 100 ^g/ml til omkring 3 mg/ml. For alle behandlinger vil enzymsammensetningen generelt bli anvendt fra omkring 1 til omkring 10 ganger per dag, fortrinnsvis fra omkring 2 til omkring 5 ganger per dag. Disse verdiene vil naturligvis variere med et antall faktorer omfattende typen og alvoret av sykdommen og alderen, vekten og medisinske tilstanden til pasienten, noe som er velkjent for fagmannen innen det medisinske feltet. Det er antatt at betydelig høyere doser kan bli benyttet uten betydelige negative effekter.
For sårheling blir trypsinenzymet fra torsk fortrinnsvis påført oftere enn kun første gang såret blir forbundet. Fortrinnsvis blir trypsin fra torsk påført i det minste hver gang sårforbindingen blir skiftet. Trypsinene fra torsk kan også bli påført minst omtrent annenhver dag, mer foretrukket hver dag eller noen få ganger daglig. For dermatologiske situasjoner slik som eksem, psoriasis og liknende blir hydrogel inneholdende trypsin- og/eller chymotrypsinenzym fra torsk fortrinnsvis påført hver dag, mer foretrukket to ganger daglig. For akutt eller kronisk inflammasjon, artritis, betente ledd, bursitis, osteoartritis og liknende blir trypsinenzymene fra torsk fortrinnsvis påført hverdag eller mer foretrukket to ganger daglig.
Som illustrert i mange av de kliniske eksemplene nedenfor er enzym hydrogel fra torsk ifølge foreliggende oppfinnelse effektiv for å behandle eller forhindre inflammatoriske tilstander. Typisk blir inflammasjoner redusert til akseptable nivåer innen 2 til 3 dager fra start av behandlingen. Eksemplene viser også at enzymene er effektive for å lette smerte. Smertelettelse blir ofte rapportert innen 20 minutter til 2 timer etter start av behandlingen. Smertelettelse var ikke ledsaget av tap av følelse i det behandlede vevet. Mer fullstendig smertelettelse, slik at pasienten kun lider av mild smerte eller en følelse av ømhet, ble ofte erfart innen en dag fra starten av behandlingen.
Generelt vil enzymene fra torsk ifølge foreliggende oppfinnelse bli administrert i en effektiv mengde. En effektiv mengde er en mengde som er effektiv til enten (1) å redusere symptomene på sykdommen man søker å behandle, (2) indusere en farmakologisk endring som er relevant for å behandle sykdommen som søkes behandlet, (3) inhibere eller forhindre infeksjon eller reinfeksjon av et infektivt middel, eller (4)forhindre forekomsten aven ikkeinfeksiøs sykdom (foreksempel en sykdom som kan behandles ved blokkering avet celleadhesjonsfenomen). For sårbehandling ifølge ett aspekt forhindrer en effektiv mengde som inkluderer en mengde som hvis den blir påført regelmessig, opptredenen av infeksjon. Ifølge et annet aspekt, for sårbehandling, inkluderer en effektiv mengde en mengde som er effektiv til å redusere gjennomsnittstiden det tar for at et sår heler.
Tallrike fremgangsmåter for bestemmelse av prosent homologi av proteiner er kjent i teknikken. En foretrukket fremgangsmåte er å benytte versjon 6.0 av GAP dataprogram for å gjøre sekvenssammenligninger. Programmet er tilgjengelig fra Genetics Computer Group ved University of Wisconsin, og benytter tilpasningsmetoden til Needleman og Wunsch, J. Mol. Biol. 48, 443 ( 1979) som revidert av Smith og Waterman, Adv. Appl. Math., 2, 482 ( 1981). En annen tilgjengelig fremgangsmåte benytter FASTA-dataprogrammet.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli ytterligere illustrert i de følgende eksemplene og figurene hvor: fig. 1 viser et kromatofokuseirngskromatograf av trypsinfraksjonen fra atlantisk torsk fra aminomenzamidin affinitetskolonne rensetrinnet. Fraksjonen eluertfra para-aminobenzamidinkolonnen ble gelfiltrert å en SephadexG-25 kolonne ekvilibrert med 25 mM monoetanolamin/eddiksyre pH 9,4 inneholdende 10 mM kalsiumklorid og deretter satt på en kolonne av PBE-94 ionebyttemateriale (Pharmacia) ekvilibrert i samme buffer. Kolonnen ble så eluert med Polybuffer 94 (justert til pH 5,5 med eddiksyre) inneholdende 10 mM kalsiumklorid. Affinitet for substratet TAME (fylte sirkler), absorbans ved 280 nm (åpne sirkler) og pH (åpne "diamanter") ble overvåket. Den først eluerte fraksjonen ble kalt trypsin I, den andre fraksjonen trypsin II og den tredje fraksjonen trypsin III;
fig. 2 illustrerer effekten av pH på stabiliteten til trypsin fra atlantisk torsk renset ved para-aminobenzamidin som målt ved gjenværende TAME-aktivitet etter inkubering ved forskjellige pH-verdier og to forskjellige tidsperioder. Prøvene av trypsin fra atlantisk torsk ble inkubert ved 5 °C i 30 minutter (åpne sirkler) og 18 timer (fylte kvadrater)ved varierende pH-verdier. Gjenværende aktivitet for substratet TAME ble deretter målt ved pH 8,1 og 25 °C;
fig. 3 viser pH-avhengigheten til aktiviteten til trypsin fra atlantisk torsk renset ved paraaminobenzamidine som målt ved anvendelse av TAME som substrat. De benyttede bufferne som ble benyttet ved en endelig konsentrasjon på 0,1 M
var acetat (pH 3,0 - 5,9), hepes/GCI (pH 6.0-8,0) og glysinat (pH 8,3-9,0), alle inneholdende 10 mM kalsiumklorid, og
fig. 4 viser temperaturavhengigheten til aktiviteten for trypsin I sammenlignet med aktiviteten til bovin trypsin målt ved anvendelse av TAME som substrat. Enzymene ble tilsatt til en forhåndsvarmet termostatregulert kuvette og etter en kort ekvilibreringsperiode ble den gjennomsnittlige hydrolyseraten målt i løpet av de følgende 3 minuttene.
Eksempel 1
Fremstilling av en blanding proteaser fra torsk
Omkring 100 kg frosne torskeinnvoller ble tint og tilsatt et fire ganger volum av kaldt drikkevann i en ekstraksjonstank og pH ble justert til pH 8 til 9 med en natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble omrørt i omkring 2-6 timer ved 0 - 5 °C. Etter en kort periode med ubearbeidet sedimentering (omkring 30 minutter) ble det vandige ekstraktet tappet av de gjenværende uoppløselige innvollene med en pumpe og oppsamlet i en sedimenteringstank. Det vandige ekstraktet ble tillatt å stå i den avkjølte sedimenteringstanken for å sette seg i omkring 24 til 60 timer. Supernatanten ble dekantert av fra sedimenteringstanken til en lagringstank ved bruk aven pumpe. Supernatanten ble konsentrert 10 til 20 ganger ved ultrafiltrering og diafiltrert til et akseptabelt nivå ionestyrke med konduktivitet under omkring 3 mS/cm. Omkring 10-15 liter ultrafiltrert og diafiltrert proteinkonsentrat ble oppnådd.
Eksempel 2
Rensing av trypsin fra torsk fra konsentrert ekstrakt fra torskeinnvoller Omkring 10 liter av det ultrafiltrerte og diafiltrerte konsentratet som fremstilt i eksempel 1 ble satt på en kontinuerlig forbundet serie på omkring 1 liters pakkede kromatografikolonner, den første inneholdende en CM hurtig gjennomstrømnings kationbytteresin (Pharmacia, Sverige), den andre med en DEAE hurtig gjennomstrømnings anoion bytte resi n (Pharmacia, Sverige) og den tredje med en p-aminobenzamidin affinitetsligand koblet til en se pha rose resi n (Pharmacia, Sverige). Kolonnen ble preekvilibrert med omkring 10 kolonnevolumer av en 25mM trisbuffer med pH 7,8, inneholdende 2,5 mM kalsiumklorid (buffer A). Konsentratet ble pumpet inn på kolonnene med en strømningshastighet på omkring 100 ml per minutt. Når påsettingen av konsentratoppløsningen var fullført ble gjenværende materiale vasket ut av det kontinuerlige kolonnesystemet med omkring 8 liter buffer A.
Etter denne vasken var fullført ble p-aminobenzamidin affinitetskolonnenkoblet fra de andre kolonnene og vasket med omkring 5 volumer aven høysalt oppløsning av25 mM trisbuffer pH 7,5 inneholdende 0,5 M NaCI og 2,5 mM kalsiumklorid. Trypsinet fra torsk ble så desorbert fra affinitetsliganden og eluert ut av kolonnen med en syreoppløsning av 25 mM eddiksyre pH 3,2 inneholdende 10 mM kalsiumklorid og 30% glyserol. Trypsinfraksjonen fra torsk ble oppsamlet i en neøtraliserende buffer av200 mM tris pH 8,5 inneholdende 30 % glyserol.
Preparatet av renset trypsin fra torsk var homogen ifølge SDS PAGE elektroforese og FPLC Mono Q kromatografi og viste tre trypsin isoenzymbånd ved isoelektrisk fokusering. Enzympreparatet hadde en spesifikk aktivitet på omkring 100 U/mg ved anvendelse av Cbz-GPR-pNA som substrat som tidligere beskrevet. Det rensede preparatet ble filte rste ril ise rt gjennom et 0,22 mikron filter og lagret frosset ved omkring -20 °C.
Eksempel 3
Alternativ rensing i kommersiell skala av trypsin fra torsk fra konsentrert ekstrakt fra torskeinnvoller
Omkring 10 liter av det ultrafUtrerte og diafiltrerte konsentratet som fremstilt i eksempel 1 ble satt på en p-aminobenzamidin affinitetsligand koblet til en sepharoseresid (Pharmacia, Sverige). Kolonnen ble preekvilibrert med omkring 10 kolonnevolumer 25 mM Tris-buffer pH 7,8, inneholdende 2,5 mM kalsiumklorid (buffer A). Konsetratet ble pumpet til kolonnen ved en strømningsrate på omkring 100 ml per minutt. Etter at påsettingen av konsentratoppløsningen var fullstendig ble gjenværende materiale vasket ut av kolonnen med omkring 8 liter buffer A.
Affinitetskolonnen ble deretter vasket med omkring 5 volumer høysaltoppløsning av25 mM Trisbuffer pH 7,5 inneholdende 0,5 M NaCI og 2,5 mM kalsiumklorid. Trypsinene fra torsk ble så desorbertfra affinitetsliganden og eluert av kolonnen med en syreoppløsning av 25 mM eddiksyre pH 3,2 inneholdende 10 mM kalsiumklorid og 30 % glyserol. Trypsinfraksjonen fra torsk ble oppsamlet i en nøytraliserende buffer av200 mM tris pH 8,5 inneholdende 30 % glyserol og inneholdende omkring 5-6 g trypsin.
Preparatet av renset trypsin fra torsk var homogen ifølge SDS PAGE elektroforese og viste tre trypsin isoenzymbånd ved isoelektrisk fokusering. En mindre fraksjon (<5%) kunne bli separert ved påfølgende FPLC Mono Q-kromatografi og ble identifiser som minst fire ytterligere isoenzymer; trypsin Iva, Ivb, Ivc og Ivd. Enzympreparatet hadde en spesifikk aktivitet på omkring 100 U/mg ved anvendelse avCbz-GPR-pNA som substrat som tidligere beskrevet. Det rensede preparatet ble filtersterilisert gjennom et 0,22 mikron filter og lagret frosset ved omkring -20 °C.
Eksempel 4
Fremstilling av et hydrogel preparat av trypsiner fra torsk
Det rensede trypsinpreparatet fra torsk fra eksempel 2 ble blandet med en hydrokolloidgel omfattende en vandig gel inneholdende 0,8 % w/v Carbomer 940, 30% glyserol og 0,08 % paraoksybensoat. Trypsinpreparatet fra torsk ble blandet i 1:1 forhold med hydrogelen for å gi en endelig konsentrasjon på 1 enzymenhet per mg (U/mg) av den endelige gel-enzym-blandingen (enzym-hydrogel-salven), hvor ensymenheten blir bestemt ved anvendelse avCbz-GPR-pNA som substrat som tidligere beskrevet. Den resulterende enzym-hydrogel-salven inneholdt således omkring 0,01 mg/ml, eller 1 U/ml, av trypsiner fra torsk, Carbomer 940, 20 % glyserol og 0,04 % paraoksybenzoat. I den videre beskrivelsen blir denne hydrogelsalven referert til som Penzym 100.
Eksempel 5
Behandling av osteoartritis med Penzym 100.
Sytten individer med osteoartritis, noen med akutte eller meget alvorlige symptomer, ble behandlet med enzymhydrogelen (Penzym 100) fra eksempel 4. Enzymgelen ble påført en til to ganger daglig, alltid en gang om kvelden før leggetid og i de fleste tilfeller også om morgenen. Omkring 5 milliliter av enzymgelen ble påført på det berørte området slik som hvert kne eller hofte eller begge hender. Større mengder kan bli påført i alvorlige tilfeller. Gelen ble tillatt å tørke i omkring 10 til 30 minutter, avhengig av påført mengde, tilgjengelig tid og behovene og kravene til pasientene. Denne tørkingen kan akselereres ved anvendelse av en luftblåseanordning, slik som en hårtørrer. Alle disse pasientene erfarte bedring i symptomene innen en uke, de fleste av den innen 2 til 4 dager. Pasient nr. 71 var ikke i stand til å gå opp trapper før behandling, men hadde ingen problemer med dette etter behandlingen. Disse resultatene er oppsummert i den følgende tabell 5.1.
Noen få pasienter (nr. 19 og 21) har vært i stand til å avbryte behandlingen og synes således å ha fått permanent eller langtids bedring fra sykdommen, men de fleste holdt symptomene under kontroll med konstant eller intermitterende bruk av Penzym 100.
Eksempel 6
Behandling av pasienter som lider av tendinitis
Åtte individer med tendinitis, noen med meget alvorlige symptomer som forårsaker problemer med nattesøvnen, ble behandlet med enzymhydrogelsalve (Penzyme 100) fra eksempel 4. Enzymgelen ble påført topikalt på det påvirkede området to ganger daglig omkring 5 til 10 ml på hvert påvirket område avhengig av områdets størrelse, den tilgjengelige tid og behovet og kravet til pasienten. Alle disse erfarte bedring i symptomene innen to uker, de fleste av dem innen 2 til 4 dager, mens andre tok lengre tid, spesielt de med tendinitis i albuen (tennisalbue eller golfspillers albue). Disse resultatene er oppsummert i den følgende tabell 6.1:
Alle disse pasientene har hatt gleden av en permanent bedring i tilstanden og har avbrutt behandlingen.
Eksempel 7
Behandling av fibromyalgi
To pasienter som lider av alvorlig fibromyalgi ble behandlet med enzymhydrogelsalven (Penzym 100) fra eksempel 4. Enzymgelen ble påført topikalt på det påvirkede området to ganger per dag, 5 til 10 ml på hvert påvirkede område avhengig av områdets areal. Gelen fikk tørke i 10 til 30 minutter, avhengig av den påførte mengden, tilgjengelig tid og behovene og kravene til pasienten. Begge pasientene (Nr. 78, K-50 og nr. 92, K-53) erfarte bedring fra symptomene innen tre uker. Begge benytter enzymgelbehandlingen når smerte igjen opptrer.
Eksempel 8
Behandling av reumatoid artritis
Fem pasienter med reumatoid artritis, noen med meget alvorlige symptomer, ble behandlet med enzymgelsalven (Penzym 100) fra eksempel 4. Enzymgelen ble påført topikalt på det påvirkede området vanligvis minst to ganger daglig, omkring 3 til 5 milliliter på hvert påvirkede område avhengig av størrelsen av arealet. Gelen ble tillatt å tørke i omkring 15 minutter avhengig av tykkelsen på den påførte gelen. Denne tørkeperioden kan bli forkortet ved anvendelse aven luftblåsende anordning slik som en hårtørker. Alle fem pasientene erfarte bedring fra symptomene innen 5 dager. Disse resultatene er oppsummert i den følgende tabell 8.1:
Pasient nr. 61 kunne ikke komme ut av sengen om morgenen og kle seg uten assistanse før hun startet behandlingen, men var fullt i stand til å gjøre så alene etter behandlingen. Pasient nr. 94 hadde smerte i brystet under pusting på grunn av komplikasjoner med pleural effusjon. Hun ble lettet for disse symptomene etter 3 dagers behandling med Penzym 100. Alle disse pasientene holder symptomene under kontroll med konstant eller intermitterende anvendelse av enzymgelbehandlingen.
Eksempel 9
Behandling av flebit
Fem pasienter med forskjellige former for flebit, slik som tromboflebit, flebotrombosis, kronisk postflebit syndrom og åreknuteri leggene, noen med meget alvorlige symptomer som forårsaker smerte med søvnproblemer, ble behandlet med enzymhydrogelsalven (Penzym 100) fra eksempel 4. Enzymgelen ble påført topikalt på leggen minst to ganger daglig, dvs. om kvelden og i de fleste tilfellene også om morgenen, omkring 5 milliliter på hver legg. Gelen fikk tørke i omkring 15 minutter. Alle fem pasientene erfarte bedring i symptomene innen få uker. Disse resultatene er oppsummert i den følgende tabell 9.1:
Pasient nr. 2 ble diagnostisert med kronisk postflebit syndrom. Pasient nr. 68 sover ikke skikkelig om natten på grunn av smerte dersom kun ikke påfører kremen før sengetid. Alle disse pasientene holder symptomene under kontroll med konstant eller intermitterende anvendelse av enzymgelbehandlingen.
Eksempel 10
Behandling av psoriasis
Seks pasienter med psoriasis, noen kroniske tilfeller med meget alvorlige symptomer, ble behandlet med enzymhydrogelen ifølge eksempel 4, men i de fleste tilfellene av psoriasis ble det benyttet en hydrogelsammensetning betegnet Penzym 200 med den doble konsentrasjonen av trypsin fra torsk, eller 2 U/ml, da Penzym 100 (1U/ml trypsin fra torsk) ga heller sakte og i noen tilfeller usikre resultater. Pasienter hevdet store forbedringer i behandlingen med gelen inneholdende det høye innholdet av trypsin fra torsk (Penzym 200) sammenlignet med gelen med lavere trypsininnhold (Penzym 100). En kombinasjon av trypsin fra torsk og chymotrypsin fra torsk, med en konsentrasjon på 1 U/ml av hvert enzym, betegnet Penzym 200-C, ble også testet og ga resultater tilsvarende dem for Penzym 200. Enzymgelen ble påført en til to ganger dagli, alltid om kvelden før sengetid, hvoretter enzymgelen fikk sitte på huden over natten, og noen ganger også om morgenen etter bading, men etter påkledning. Gelen blir påført som et tynt lag eller film og tar omkring 5 minutter å tørke. Alle seks pasienter erfarte bedring fra symptomene innen 2 uker. Behandlingen ble i noen tilfeller støttet med konvensjonelle selvhjelpsmetoder slik som soling og behandling med UV-lys. Resultatene er oppsummert i den følgende tabell 10.1.
Pasient nr. 3 hadde lidd av kronisk og meget alvorlig psoriasis siden 5-årsalder. Hun har prøvd alle tilgjengelige behandlinger med begrenset resultat. Behandlingen med Penzym 200 har gitt langtidsbedring fra symptomene for henne. Hun hevder at bedringen fra symptomene var merkbare etter kun 4 dager og total bedring ble oppnådd innen 2-3 ukers behandling med en påføring per dag før sengetid.
Pasient nr. 69, også med alvorlig kronisk psoriasis, har erfart permanent forsvinning av noen flekker. Alle disse pasientene holder symptomene under kontroll med konstant eller intermitterende enzymgelbehandling.
Eksempel 11
Behandling av kviser og byller
To individuelle pasienter (pasient nr. 25, K-16 og nr. 63, M-17) som lider av kviser og som en lider av byller (nr. 64, M-22), ble behandlet med trypsinhydrogelsalve (Penzym 100) ifølge eksempel 4. Enzymgelen ble påført topikalt på det påvirkede området (ansiktet) en gang daglig, omkring 5 milliliter hver gang. Gelen fikk tørke i omkring 15 minutter hvoretter den fikk forbli på huden, Alle tre individene erfarte total bedring fra symptomene innen to uker og benytter kun enzymgelbehandlingen sporadisk når symptomene starter å opptre.
Eksempel 12
Behandling av eksem, dermatitt og andre hudtilstander Atten pasienter som lider av eksem, dermatitt og forskjellige andre hudsykdommer ble behandlet med trypsinhydrogelsalven (Penzym 100) ifølge eksempel 4. Enzymgelen ble påført en gang daglig (sporadisk to ganger), vanligvis om kvelden før leggetid. Gelen ble påført som et tynt lag eller film. Tørking skjedde etter omkring 5 til 10 minutter. En større mengde kan bli påført i alvorlige tilfeller. Denne tørkingen kan ble akselerert ved bruk av en luftblåsende anordning slik som en hårtørker. Alle disse pasientene erfarte bedring fra symptomene innen en uke, de fleste av dem innen 2 til 4 dager. Resultatene er oppsummert i den følgende tabell 12.1.
Noen av pasientene (nr. 40, 41, 48, 66, 50, 20, 46, 87, 87, 100) har vært i stand til å avbryte behandlingen og synes således å kunne nyte permanent eller langtidsbedring fra sykdommen, mens andre holder symptomene under kontroll med konstant eller intermitterende bruk av Penzym 100.
Eksempel 13
Sårheling
To individer (pasient nr. 44, M-4 og 85, M-9) med brannsår ble behandlet med trypsinhydrogelsalven (Penzym 100) ifølge eksempel 4. To andre pasienter (nr. 62, K-47 og 96, M-70) ble behandlet for postoperative sår som ikke ville gro. Enzymgelen ble påført topikalt minst to ganger per dag og tillatt å være videre på det påvirkede området. Alle fire individene erfarte god og komplikasjonefri heling av sine sår innen en til tre uker.
Eksempel 14
Behandling med chymotrypsin fra torsk
For hvert av eksemplene 5 til 13 ble trypsin enzym hydrogelen fra torsk erstattet med chymotrypsin enzym hydrogel fra torsk eller en hydrogel inneholdende en blanding av trypsin og chymotrypsin fra torsk.
Claims (26)
1.
En fisk serin proteinase som kan fremskaffes fra torsk, for anvendelse som et medikament.
2.
En proteinase ifølge krav 1 som er valgt blant gruppen trypsin, chymotrypsin og en hvilken som helst blanding derav.
3.
En proteinase ifølge krav 1 eller 2 som ikke er multifunksjonell.
4.
En proteinase ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 som er avledet av atlantisk torsk.
5.
En proteinase ifølge krav 1 som er et trypsin avledet av atlantisk torsk.
6.
En proteinase ifølge krav 5 som er valgt blant gruppen omfattende trypsin I, trypsin II, trypsin III, trypsin IVa, trypsin IVb, typsin IVc og trypsin IVd.
7.
En proteinase ifølge krav 4 som er valgt blant gruppen omfattende chymotrypsin A og chymotrypsin B.
8.
En proteinase ifølge krav 1 som er et trypsin som har minst 90% aminosyrehomologi med en hvilken som helst av trypsin I, trypsin II, trypsin III, trypsin IVa, trypsin IVb, trypsin IVc og trypsin IVd isolert fra atlantisk torsk.
9.
En proteinase ifølge krav 1 som er et chymotrypsin som har minst 90% aminosyrehomologi med en hvilken som helst av chymotrypsin A og chymotrypsin B isolert fra atlantisk torsk.
10.
En proteinase ifølge krav 1 for anvendelse for behandling og/eller forhindring av en sykdom hos et menneske eller dyr, hvor nevnte sykdom er valgt blant gruppen bestående av smerte, akutt inflammasjon, kronisk inflammasjon, artritis, betente ledd, bursit, osteoartitis, reumatoid artritis, juvenil reumatoid artritis, septisk artritis, fibromyalgi, systemisk lupus erytematosus, årebetennelse, tendinitt, utslett, psoriasis, eksem, facial seborrheisk eksem, eksem på hendene, ansiktet, hodebunnen eller halsen, forhudsinfeksjoner, fotsopp, fistulainfeksjoner, infiserte topikale sår, navleinfeksjoner hos nyfødte, rynker, arr, kelloider, byller, vorter og allergisk kløe, hemoroider, sår, sårinfeksjoner, brannsår, en fungal infeksjon og immunforstyrrelser inkludert autoimmune sykdommer.
11.
En fremgangsmåte for fjerning av død eller avskallende hud fra ellers frisk hud ved anvendelse av en proteinase ifølge krav 1.
12.
Anvendelse av en fisk serinproteinase som kan fremskaffes fra torsk i fremstilling av et medikament for behandling og/eller forhindring av en sykdom hos et menneske eller dyr, hvor nevnte sykdom er valgt blant gruppen bestående av smerte, akutt inflammasjon, kronisk inflammasjon, artritis, betente ledd, bursit, osteoartitis, reumatoid artritis, juvenil reumatoid artritis, septisk artritis, fibromyalgi, systemisk lupus erytematosus, årebetennelse, tendinitt, utslett, psoriasis, eksem, facial seborrheisk eksem, eksem på hendene, ansiktet, hodebunnen eller halsen, forhudsinfeksjoner, fotsopp, fistulainfeksjoner, infiserte topikale sår, navleinfeksjoner hos nyfødte, rynker, arr, kelloider, byller, vorter og allergisk kløe, hemoroider, sår, sårinfeksjoner, brannsår, en fungal infeksjon og immunforstyrrelser inkludert autoimmune sykdommer.
13.
Anvendelse av en fisk serinproteinase fra som kan fremskaffes fra torsk for fjerning avdød eller avskallende hud fra ellers frisk hud.
14.
Anvendelse av en fisk serinproteinase som kan fremskaffes fra torsk for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av en sykdom forårsaket av en patogen organisme valgt blant gruppen bestående av et virus, en bakterie, en fungus, en parasitt, og en protozo, hvor sykdommen er valgt fra gruppen av herpes virus infeksjon inkludert HSV-1, HSV-2, herpes zoster eller genital herpes infeksjon, HIV, hepatitis, influensa, coronavirus, cytomegalovirus, rh i novi rus eller papilloma virusinfeksjon; en infeksjon som forårsaker gastrointestinal sykdom, slik som ulcus eller diare; en fungal infeksjon slik som systemisk, hud, oral, vaginal eller øsofagal fungal infeksjon, inkludert for eksempel gjærinfeksjon, inkludert en fungal negleinfeksjon og candidainfeksjoner; mikrobielle infeksjoner i øyet, infeksjon av Staphylococcus spp., Streptococcus ssp., Klebsiella ssp., Pseudomonas spp., Neisseria gonorrheae, Haemophilus ssp., Chlamudia ssp., syfilis og E.coli infeksjoner og bakterielle infeksjoner som forårsaker blød changer.
15.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 14 hvor fisk serinproteinasen er en proteinase ifølge et hvilket som helst av kravene 2-9.
16.
En farmasøytisk sammensetning omfattende en fisk serinproteinase som kan fremskaffes fra torsk.
17.
En sammensetning ifølge krav 17 hvor serinproteinasen fra fisk er en proteinase ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 11.
18.
En sammensetning ifølge krav 16 eller 17 som er en sammensetning for topikal anvendelse.
19.
En sammensetning ifølge krav 18 som er en hydrogel.
20.
En sammensetning ifølge krav 19 som ytterligere omfatteren polyvalent alkohol inkludert glyserol.
21.
En sammensetning ifølge krav 16 omfattende en ytterligere farmasøytisk aktiv forbindelse.
22.
En kosmetisk sammensetning omfattende en fisk serinproteinase som kan fremskaffes fra torsk.
23.
En sammensetning ifølge krav 22 hvor fisk serinproteinasen er en proteinase ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 11.
24.
En sammensetning ifølge krav 22 som er en hydrogel.
25.
En sammensetning ifølge krav22 som ytterligere omfatteren polyvalent alkohol inkludert glyserol.
26.
En sammensetning ifølge krav 22 som omfatteren ytterligere kosmetisk aktiv forbindelse.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IS5086 | 1999-06-18 | ||
PCT/IS2000/000005 WO2000078332A2 (en) | 1999-06-18 | 2000-06-15 | Fish serine proteinases and their pharmaceutical and cosmetic use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20016159D0 NO20016159D0 (no) | 2001-12-17 |
NO20016159L NO20016159L (no) | 2001-12-17 |
NO327283B1 true NO327283B1 (no) | 2009-06-02 |
Family
ID=36700558
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20016159A NO327283B1 (no) | 1999-06-18 | 2001-12-17 | Serinproteaser fra torsk og deres farmasoytiske og kosmetiske anvendelser. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6846485B2 (no) |
EP (1) | EP1202743B1 (no) |
JP (1) | JP2003502071A (no) |
KR (1) | KR100699084B1 (no) |
CN (1) | CN1197617C (no) |
AT (1) | ATE278417T1 (no) |
AU (1) | AU779700B2 (no) |
CA (1) | CA2377357C (no) |
DE (1) | DE60014659T2 (no) |
DK (1) | DK1202743T3 (no) |
ES (1) | ES2231200T3 (no) |
IS (1) | IS2782B (no) |
MX (1) | MXPA01013246A (no) |
NO (1) | NO327283B1 (no) |
NZ (1) | NZ516632A (no) |
PL (1) | PL202532B1 (no) |
PT (1) | PT1202743E (no) |
RU (1) | RU2264824C2 (no) |
WO (1) | WO2000078332A2 (no) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2421058C (en) * | 1999-10-20 | 2010-04-20 | Jon Bragi Bjarnason | Protein hydrolysates produced with the use of marine proteases |
US6632429B1 (en) | 1999-12-17 | 2003-10-14 | Joan M. Fallon | Methods for treating pervasive development disorders |
US8030002B2 (en) | 2000-11-16 | 2011-10-04 | Curemark Llc | Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions |
US7026111B2 (en) * | 2001-10-15 | 2006-04-11 | Beckman Coulter, Inc. | Methods and reagents for improved cell-based assays |
US20050002897A1 (en) * | 2003-06-18 | 2005-01-06 | Ulrich Haupts | Biological entities and the pharmaceutical or diagnostic use thereof |
GB2403146B (en) * | 2003-06-23 | 2007-07-11 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Method of making a wound dressing comprising lactate oxidase |
US7758903B2 (en) | 2003-09-12 | 2010-07-20 | Access Business Group International Llc | Cytokine modulators and related methods of use |
JP4903569B2 (ja) * | 2003-09-12 | 2012-03-28 | アクセス ビジネス グループ インターナショナル エルエルシー | サイトカインモジュレータ及び関係する使用法 |
US7758902B2 (en) * | 2003-09-12 | 2010-07-20 | Access Business Group International Llc | Cytokine modulators and related methods of use |
GB0326194D0 (en) * | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Univ Kent Canterbury | Proteins involved in signal transduction |
US20080058282A1 (en) | 2005-08-30 | 2008-03-06 | Fallon Joan M | Use of lactulose in the treatment of autism |
CA2634045C (en) * | 2005-12-20 | 2019-05-07 | Swiss-American Products, Inc. | Protease compositions for the treatment of damaged tissue |
RU2355383C2 (ru) * | 2007-06-26 | 2009-05-20 | Открытое акционерное общество "Московский комитет по науке и технологиям" ОАО "МКНТ" | Косметическое средство на основе коллагеназы микробного происхождения |
WO2009093119A2 (en) * | 2008-01-21 | 2009-07-30 | Med Discovery S.A. | Use of serine protease inhibitors in the treatment of skin diseases |
US8658163B2 (en) | 2008-03-13 | 2014-02-25 | Curemark Llc | Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia |
US8084025B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-12-27 | Curemark Llc | Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction |
FR2930727B1 (fr) * | 2008-04-30 | 2012-10-05 | Evolution Dermatologique Lab | Composition pour le traitement des etats seborrheiques. |
US9320780B2 (en) | 2008-06-26 | 2016-04-26 | Curemark Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome |
PL2318035T3 (pl) | 2008-07-01 | 2019-10-31 | Curemark Llc | Sposoby i kompozycje do leczenia objawów zaburzeń neurologicznych i zaburzeń zdrowia psychicznego |
US10776453B2 (en) | 2008-08-04 | 2020-09-15 | Galenagen, Llc | Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain |
US20100092447A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-15 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases |
JP2010130920A (ja) * | 2008-12-03 | 2010-06-17 | Shiseido Co Ltd | ヒアルロン酸酵素複合体ゲル |
WO2010080835A1 (en) | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Curemark Llc | Compositions and methods for the treatment or the prevention oral infections by e. coli |
KR20170005192A (ko) | 2009-01-06 | 2017-01-11 | 큐어론 엘엘씨 | 스타필로코쿠스 아우레우스 감염의 치료 또는 예방 및 표면 상의 스타필로코쿠스 아우레우스의 박멸 또는 감소를 위한 조성물 및 방법 |
EP2226382A1 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-08 | B.R.A.I.N. Biotechnology Research and Information Network AG | Protease for wound conditioning and skin care |
US9056050B2 (en) | 2009-04-13 | 2015-06-16 | Curemark Llc | Enzyme delivery systems and methods of preparation and use |
WO2011050135A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Curemark Llc | Methods and compositions for the prevention and treatment of influenza |
BR112013027034A8 (pt) | 2011-04-21 | 2018-01-02 | Curemark Llc | "compostos para o tratamento de transtornos neuropsiquiátricos." |
CN103007258A (zh) * | 2011-09-22 | 2013-04-03 | 安淇生物控释技术(苏州)有限公司 | 含鱼丝氨酸蛋白酶和抗菌化合物的医用组合物及其用途 |
BR112014017913A8 (pt) | 2012-01-23 | 2017-07-11 | Restorsea Llc | Cosmético na forma de uma emulsão, kit e processo para melhora da aparência da pele |
US10350278B2 (en) | 2012-05-30 | 2019-07-16 | Curemark, Llc | Methods of treating Celiac disease |
CN103509809B (zh) * | 2013-09-25 | 2015-02-04 | 中山大学 | 文昌鱼识别几丁质的丝氨酸蛋白酶casp基因及其应用 |
CN105813627A (zh) | 2013-12-13 | 2016-07-27 | 雷斯托尔西有限公司 | 脱落毛发保留促进的制剂 |
EP3099317B1 (en) * | 2014-01-29 | 2021-08-04 | Enzymatica AB | Cod trypsin for use in the treatment of microbial infections in a subject with immunodeficiency |
GB201405784D0 (en) * | 2014-03-31 | 2014-05-14 | Enzymatica Ab | Novel methods, polypeptides and uses thereof |
JP2017515861A (ja) | 2014-05-16 | 2017-06-15 | レスターシー エルエルシイRestorsea, Llc | 二相性化粧品 |
LT6177B (lt) | 2014-10-10 | 2015-07-27 | Uab "Biocentras" | Fermentų kompleksų išskyrimas iš steptomyces gougerotii 101, daugiafermentinių biopreparatų ruošimas bei taikymas |
EP3120866A1 (en) * | 2015-07-24 | 2017-01-25 | Zymetech ehf. | Use of marine serine proteases for removal, prevention and inhibition of formation and growth of biofilms |
EP3121272A1 (en) * | 2015-07-24 | 2017-01-25 | Zymetech ehf. | Novel fish trypsin isoforms and their use |
RU2610669C1 (ru) * | 2015-10-16 | 2017-02-14 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский институт средств противоожоговой терапии" | Способ получения протеолитического препарата для медицинского применения |
GB201701315D0 (en) | 2017-01-26 | 2017-03-15 | Enzymatica Ab | Novel treatments |
GB201800274D0 (en) * | 2018-01-08 | 2018-02-21 | Enzymatica Ab | Novel treatments |
GB201801982D0 (en) | 2018-02-07 | 2018-03-28 | Enzymatica Ab | Novel treatments |
CA3139871A1 (en) * | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Bioseutica B.V. | Purified fish proteases with high specific activities and its process of production |
US11441261B2 (en) | 2020-09-10 | 2022-09-13 | WABESO Enhanced Enzymatics, Inc. | Self-sterilizing fabrics incorporating anti-viral cold-active proteases |
US11541009B2 (en) | 2020-09-10 | 2023-01-03 | Curemark, Llc | Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE454566B (sv) * | 1984-04-24 | 1988-05-16 | Lars G I Hellgren | Farmaceutisk komposition innehallande en verksam mengd av vattenlosliga proteinaser som extraherats fran ett vattenlevande djur valt av ordningen euphausiaceae eller slektet mallotus |
US6030612A (en) * | 1994-11-22 | 2000-02-29 | Phairson Medical Inc. | Antimicrobial uses of multifunctional enzyme |
US5958406A (en) * | 1994-11-22 | 1999-09-28 | Phairson Medical Inc. | Acne treatment with multifunctional enzyme |
US6232088B1 (en) | 1995-02-08 | 2001-05-15 | Phairson Medical, Inc. | Treatment and prevention of immune rejection reactions |
JP2002515903A (ja) * | 1997-02-12 | 2002-05-28 | ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド | セリンプロテアーゼと局所レチノイドの組成物 |
WO2000038708A1 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Phairson Medical Inc. | Treatment and prevention of immune rejection reactions |
-
2000
- 2000-06-15 RU RU2002101125/15A patent/RU2264824C2/ru active
- 2000-06-15 MX MXPA01013246A patent/MXPA01013246A/es active IP Right Grant
- 2000-06-15 PT PT00931530T patent/PT1202743E/pt unknown
- 2000-06-15 DE DE60014659T patent/DE60014659T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 NZ NZ516632A patent/NZ516632A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 AU AU49478/00A patent/AU779700B2/en not_active Expired
- 2000-06-15 CN CNB008091110A patent/CN1197617C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 AT AT00931530T patent/ATE278417T1/de active
- 2000-06-15 CA CA2377357A patent/CA2377357C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 WO PCT/IS2000/000005 patent/WO2000078332A2/en active IP Right Grant
- 2000-06-15 PL PL352318A patent/PL202532B1/pl unknown
- 2000-06-15 KR KR1020017016291A patent/KR100699084B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-15 EP EP00931530A patent/EP1202743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 DK DK00931530T patent/DK1202743T3/da active
- 2000-06-15 JP JP2001504395A patent/JP2003502071A/ja active Pending
- 2000-06-15 ES ES00931530T patent/ES2231200T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-10 IS IS6194A patent/IS2782B/is unknown
- 2001-12-17 NO NO20016159A patent/NO327283B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-07 US US10/036,371 patent/US6846485B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA01013246A (es) | 2003-08-20 |
NZ516632A (en) | 2004-04-30 |
US20020141987A1 (en) | 2002-10-03 |
NO20016159D0 (no) | 2001-12-17 |
NO20016159L (no) | 2001-12-17 |
ES2231200T3 (es) | 2005-05-16 |
AU4947800A (en) | 2001-01-09 |
CA2377357C (en) | 2013-07-23 |
WO2000078332A3 (en) | 2001-07-05 |
IS2782B (is) | 2012-05-15 |
WO2000078332A2 (en) | 2000-12-28 |
RU2264824C2 (ru) | 2005-11-27 |
DE60014659T2 (de) | 2006-03-02 |
PT1202743E (pt) | 2005-02-28 |
IS6194A (is) | 2001-12-10 |
DK1202743T3 (da) | 2005-02-14 |
CN1197617C (zh) | 2005-04-20 |
PL352318A1 (en) | 2003-08-11 |
PL202532B1 (pl) | 2009-07-31 |
JP2003502071A (ja) | 2003-01-21 |
DE60014659D1 (de) | 2004-11-11 |
EP1202743A2 (en) | 2002-05-08 |
AU779700B2 (en) | 2005-02-10 |
KR100699084B1 (ko) | 2007-03-23 |
US6846485B2 (en) | 2005-01-25 |
ATE278417T1 (de) | 2004-10-15 |
CA2377357A1 (en) | 2000-12-28 |
CN1356907A (zh) | 2002-07-03 |
EP1202743B1 (en) | 2004-10-06 |
KR20020025082A (ko) | 2002-04-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO327283B1 (no) | Serinproteaser fra torsk og deres farmasoytiske og kosmetiske anvendelser. | |
US6030612A (en) | Antimicrobial uses of multifunctional enzyme | |
RU2739945C2 (ru) | Новые изоформы трипсина и их применение | |
US5945102A (en) | Crustacean and fish derived multifunctional enzyme | |
US5958406A (en) | Acne treatment with multifunctional enzyme | |
US20060134641A1 (en) | Treating viral infections with krill enzymes | |
US7947270B2 (en) | Removing dental plaque with krill enzymes | |
RU2814729C2 (ru) | Новая изоформа трипсина и ее применение | |
NZ503162A (en) | Use of a krill- or atlantic cod-derived hydrolase with chymotrypsin, collagenase, elastase and/or exo peptidase activity to inactivate call adhesion components including ICAM-1 (CD54), CD4, CD8, CD11 and CD28. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |