NO321139B1 - Farmasoytisk preparat egnet for subkutan, intramuskulaer eller intradermal administrering. - Google Patents
Farmasoytisk preparat egnet for subkutan, intramuskulaer eller intradermal administrering. Download PDFInfo
- Publication number
- NO321139B1 NO321139B1 NO19964081A NO964081A NO321139B1 NO 321139 B1 NO321139 B1 NO 321139B1 NO 19964081 A NO19964081 A NO 19964081A NO 964081 A NO964081 A NO 964081A NO 321139 B1 NO321139 B1 NO 321139B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- factor viii
- viii
- factor
- subcutaneous
- administration
- Prior art date
Links
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims abstract description 80
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims abstract description 80
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 37
- 229940105778 coagulation factor viii Drugs 0.000 claims abstract description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 20
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 10
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000004045 soybean oil emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 19
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 abstract description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 abstract description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 abstract description 6
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 abstract 3
- 229940105774 coagulation factor ix Drugs 0.000 abstract 2
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 abstract 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 abstract 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 abstract 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 abstract 1
- 108010025139 recombinant factor VIII SQ Proteins 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 15
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 12
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 11
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- DKWHHTWSTXZKDW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-(2-butoxyethoxy)ethoxymethoxy]ethoxy]ethoxy]butane Chemical compound CCCCOCCOCCOCOCCOCCOCCCC DKWHHTWSTXZKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000026552 Severe hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 2
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 2
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 239000006173 Good's buffer Substances 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical class OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000028221 Mild hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000033375 Moderate hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000012564 Q sepharose fast flow resin Substances 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002283 calcium glubionate Drugs 0.000 description 1
- YPCRNBPOUVJVMU-LCGAVOCYSA-L calcium glubionate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YPCRNBPOUVJVMU-LCGAVOCYSA-L 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 208000011664 congenital factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940041984 dextran 1 Drugs 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GTXJHJOCVPTNTP-MLJFYOOPSA-N dimethyl-α-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC GTXJHJOCVPTNTP-MLJFYOOPSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940089982 healon Drugs 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000002628 heparin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 229960000900 human factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
En farmasøytisk formulering for subkutan, intramuskulær eller intradermal administrering omfattende koagulasjonsfaktor VIII eller faktor IX og anvendelse derav ved fremstilling av et medikament for behandling av hemofili A eller B. Formuleringen omfatter koagulasjonsfaktor VIII eller faktor IX med en aktivitet på minst 200 IU/ml og et additiv som øker biotilgjengeligheten av faktor VIII eller faktor IX. Tester med faktor VIII gir et terapeutisk nivå av faktor VIII i blodstrømmen i en overraskende lang tidsperiode etter subkutan, intramuskulær eller intradermal administrering. Faktor VIII er passende en høyrenset rekombinant faktor VIII og fortrinnsvis et delesjonsderivat derav som kan anvendes ved fremstilling av et medikament for subkutan administrering.
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat egnet for subkutan, intramuskulær eller intradermal administrering. Formuleringen omfatter koagulasjonsfaktor VIII med en aktivitet på minst 500 IU/ml og et additiv som øker den biologiske tilgjengelighet av faktor VIII. Tester med faktor VIII gir et terapeutisk nivå av aktiv faktor VIII i blodstrømmen i en overraskende lang tidsperiode etter subkutan, intramuskulær eller intradermal administrering. Faktor VIII er passende en høyrenset rekombinant faktor VIII, og fortrinnsvis et delesjonsderivat derav, som kan anvendes ved fremstilling av et medikament for subkutan administrering.
Oppfinnelsens bakgrunn
Hemofili er en nedarvet sykdom som har vært kjent i århundrer, men det er kun i de siste fire tiår at det har vært mulig å skjelne mellom de forskjellige former; hemofili A, hemofili B og hemofili C. Hemofili A er den mest hyppige form. Den rammer kun individer av hannkjønn med en hyppighet på 1 eller 2 individer pr. 10 000 levende fødte individer. Syk-dommen er forårsaket av sterkt redusert nivå eller fravær av biologisk aktiv koagulasjonsfaktor VIII (antihemofilifaktor) , som er et protein som vanligvis er til stede i plasma. Den kliniske manifestasjon av hemofili A er en sterk blødnings-tendens, og før behandling med faktor Vlll-konsentrater ble innført, var gjennomsnittsalderen for disse pasienter lavere enn 20 år. Konsentrater av faktor VIII erholdt fra plasma har vært tilgjengelige i ca. tre tiår. Dette har forbedret situa-sjonen for behandling av hemofilipasienter vesentlig og gitt dem mulighet til å leve et normalt liv.
Det er allment anerkjent at alvorligheten av hemofili A og B kan deles i tre kategorier: alvorlig, moderat og mild. Ved alvorlig hemofili A er plasmanivået av faktor VIII-aktiviteten i blodet mindre enn 1 % av det normale plasmanivå. Ved moderat hemofili A er plasmanivået av faktor VIII-aktiviteten i blodet i området fra 1 opp til 4 % av det normale plasmanivå. Ved mild hemofili A er plasmanivået av faktor Vlll-aktiviteten i blodet i området fra 5 opp til 25 % av det normale plasmanivå. Det normale plasmanivå av faktor Vlll-aktivitet i blodet er definert som 1 IU/ml blod. Alvorlig, moderat og mild hemofili B er definert ved de samme plasmanivåer som de gitt for faktor VIII ovenfor. Det refereres her til Inga Marie Nilsson i Hemophilia, Pharmacia Plasma Products, Stockholm, Sverige, s. 2-3, 1994.
Et medikament med et meget stort og labilt molekyl, slik som koagulasjonsfaktor VIII med en molekylmasse på 170 til 300 kDa, gis vanligvis intravenøst fordi disse medika-menter vanligvis oppviser en meget lav biotilgjengelighet på grunn av utilstrekkelig absorpsjon og alvorlig nedbrytning, dersom de gis subkutant, intramuskulært eller intradermalt. Et faktor Vlll-konsentrat oppløst i natriumsitrat og injisert intramuskulært, ga således et maksimalt sirkulasjonsnivå på kun 1,4 % av det normale plasmanivå (Pool et al., New England J. Medicine, vol. 275, nr. 10, s. 547-548, 1966). Undersøkels-ene avslørte dessuten at det ikke var noen signifikant for-skjell på aktiviteten gjenvunnet i sirkulasjonen, uten hensyn til hvorvidt sitrat ble tilsatt til preparatet. I en senere undersøkelse ble faktor VIII med høy renhet administrert intramuskulært til hemofile hunder og frivillige mennesker (Johnson et al., Br. J. Hematology, vol. 21, s. 21-41, 1971). Selv om dosene var mye høyere enn de anvendte av Pool et al., viste verken hundene eller de frivillige mennesker en signifikant økning i plasmafaktor Vlll-nivåer. I realiteten forble plasmafaktor Vlll-konsentrasjonen i de hemofile frivillige mennesker under 1 % av det normale plasmanivå, dvs. at den alvorlige hemofili A vedvarte selv etter administrering i fravær av additiver som øker biotilgjengeligheten.
Forskjellige additiver er blitt foreslått for økning av absorpsjonen av et stort antall farmasøytiske midler, inkludert små molekyler som insulin og peptidfraksjoner av faktor VIII. WO-A-92/01440 angår således anvendelse av di-metyl-å-syklodekstrin for forhøyelse av transmukosa-administrering av insulin med en molekylmasse på ca. 5 800 Da. Informasjon angående transport av små molekyler ved hjelp av ikke-inntrengende metoder, kan ikke overføres til transport av store molekyler til den intravenøse sirkulasjon ved subkutan, intramuskulær eller intradermal administrering. Dette er spesielt tilfelle fordi målet for WO-A-92/01440 er overflødige injeksjoner av (poly)peptider eller proteiner. Før intramuskulær administrering anvendes dessuten fysiologisk salt-løsning for å oppløse peptidfraksjoner av faktor VIII med en molekylmasse fra 1 000 til 20 000 Da (Conte et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res., vol. 39(1), nr. 4, s. 463-466, 1989). Eksperimentene angår også her små molekyler som gir en ukjent biotilgjengelighet fordi aktiviteten av peptidfraksjonene av faktor VIII ikke er bestemt.
EP-A-0 522 4 91 angår anvendelse av en vannløselig type av hyaluronsyre i kombinasjon med et vannløselig protein og viser ingen vesentlig farmakologisk aktivitet for å forhøye administrering av et farmakologisk aktivt polypeptid, fortrinnsvis med en molekylmasse lavere enn ca. 20 kDa. Blod-koagulasjonsfaktorer nevnes blant et stort antall polypeptider. Det foreligger dessuten ingen eksempler som viser den mulige virkning av hyaluronsyre på administrering av noen blodkoagulasjonsfaktor, f.eks. ved injeksjon.
JP-A-63-063624 angår anvendelse av kollagen for til-veiebringelse av langsom frigivelse av et uspesifisert legemiddel ved f.eks. subkutan administrering.
JP-A-56-127308 angår emulsjoner inneholdende blod-koagulasjonsf aktor VIII, soyaolje og fosfolipider. Formålet med disse emulsjoner er å eliminere problemene som påtreffes ved konvensjonell parenteral administrering. Emulsjonene administreres derfor oralt, hvilket et vist i flere av eksemplene.
Faktor VIII kan også anvendes for andre terapeutiske formål enn for behandling av hemofili A. WO-A-93/24137 angår således formuleringer inneholdende FVIII ment for intradermal eller topisk administrering som et antiinflammatorisk middel. Formuleringene er ment for lokal administrering til ikke-hemofile menneskelige legemer, og ikke til den intravenøse sirkulasjon hos mennesker som lider av hemofili A. Den terapeutiske virkning er således lokal og ikke systemisk, hvilket fordres for å behandle hemofili A.
Alle for tiden tilgjengelige faktor Vlll-preparater på markedet foreligger som en formulering for intravenøs administrering, og hovedmengden av faktor Vlll-preparatene er stabiliserte med humant serumalbumin.
Store og labile proteiner administreres således vanligvis intravenøst, slik at medikamentet er direkte til-gjengelig i blodstrømmen. Det ville imidlertid være fordel-aktig dersom et medikament kunne administreres subkutant, intramuskulært eller intradermalt, fordi disse administrer-ingsformer er mye lettere å håndtere for pasienten. Dette gjelder spesielt dersom medikamentet må tas regelmessig hele livet, og behandlingen må startes tidlig, allerede under pasientens første leveår.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Ved foreliggende oppfinnelse ble det meget overraskende funnet at faktor VIII, som er et meget sensitivt protein, kan administreres subkutant og, i motsetning til all tidligere erfaring, erholdes en bemerkelsesverdig absorpsjon og et overraskende høyt nivå av aktivt faktor Vlll-protein i blodet.
Ved foreliggende oppfinnelse er det således utviklet en formulering som gjør det mulig å administrere faktor VIII subkutant, intramuskulært eller intradermalt, og som gir en stor fordel for alle pasienter med behov for faktor VIII.
Rekombinant faktor VIII SQ indikeres for behandling av klassisk hemofili. Halveringstiden for r-VIII SQ er ca. 12 timer for mennesker ved intravenøs injisering. For profy-laktisk behandling gis 15-40 IU/kg kroppsvekt av faktor VIII tre ganger pr. uke.
En intravenøs injeksjon er vanligvis 5-20 ml. En injeksjon gitt subkutant er fra 0,05 til 1 ml, og konsentrasjonen av faktor VIII må derfor være meget høy i en slik formulering. Dette er mulig å oppnå ved f.eks. den høyrensede rekombinante faktor ifølge foreliggende oppfinnelse i en formulering med et additiv, slik som en hydrolysert gelatin-, hyaluronsyre- og/eller soyaoljeemulsjon. Ved foreliggende oppfinnelse er det således mulig å oppnå en biotilgjengelighet på minst ca. 15 %, fortrinnsvis ca: 30 %, etter subkutan, intramuskulær eller intradermal administrering, sammenlignet med biotilgjengeligheten oppnådd etter intravenøs administrering. Med en spesielt grundig utvelgelse av bestanddelene av formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse, er det mulig å oppnå en biotilgjengelighet på minst 50 %, og til og med 70 %, etter subkutan, intramuskulær eller intradermal administrering, sammenlignet med biotilgjengeligheten oppnådd etter intravenøs administrering.
Oppfinnelsesideen er således en kombinasjon av det funn at faktor VIII kan absorberes i blodstrømmen når den gis i form av en subkutan, intramuskulær eller intradermal farma-søytisk formulering, og at det er mulig å produsere en spesiell formulering som gir den nødvendige økning i biotilgjengelighet i faktor VIII for dette formål.
Foreliggende oppfinnelse angår således et farmasøy-tisk preparat egnet for subkutan, intramuskulær eller intradermal administrering, kjennetegnet ved at den omfatter (i) minst 500 IU/ml av koagulasjonsfaktor VIII, eller et derivat derav med tilsvarende biologisk aktivitet på minst 170 kDa; og (ii) et organisk additiv med evne til å tilveiebringe et plasmanivå av faktor VIII som er minst 1,5 % av det normale plasmanivå i blodet i minst 6 timer etter administrering, det organiske additiv er utvalgt fra soyabønneoljeemulsjoner, hydrolysert gelatin, hydrolysert kollagen, poly(02)hydroksy-etylstivelse, hyaluronsyre, dekstraner, L-histidin og derivater og/eller kombinasjoner derav.
Et terapeutisk nivå ved foreliggende oppfinnelse angår minst 1,5 % av det normale plasmanivå for faktor VIII-aktivitet i blodet. Faktor Vlll-aktiviteten i blodet er passende 2,5 % av det normale plasmanivå og fortrinnsvis minst 4 %.
Med formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse er det mulig å opprettholde et terapeutisk akseptabelt nivå av VIII:C eller IX:C i minst 6 timer, passende mer enn 12 timer, fortrinnsvis mer enn 24 timer og helst mer enn 48 timer. Med optimaliserte formuleringer er det antakeligvis mulig å opprettholde et terapeutisk .akseptabelt nivå av VIII:C eller IX:C i minst 96 timer, og selv mer enn 168 timer. På denne måte kan administreringshyppigheten holdes på et minimum og fremdeles gi den tilsiktede terapeutiske virkning. Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være egnede for behandling på forespørsel.
Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare for behandling av hemofili A eller B, sykdommer som, dersom de er til stede, er fremherskende i hele blod-systemet. En forutsetning for vellykket behandling er således administrering på en slik måte at det oppnås en systemisk virkning. En slik systemisk virkning oppnås ved foreliggende oppfinnelse, i motsetning til andre teknikker hvor lokale, f.eks. antiinflammatoriske virkninger er ønsket.
Formuleringen inneholdende faktor VIII gis fortrinnsvis subkutant.
Faktor Vlll-aktiviteten i formuleringene er minst 500 IU/ml og fortrinnsvis høyere enn 1 000 IU/ml. Det er spesielt foretrukket at faktor Vlll-aktiviteten er høyere enn 1 500 IU/ml i formuleringen, og mest foretrukket at aktiviteten er fra 5 000 til 100 000 IU/ml. Det gitte volum kan være større en 0,01 ml, passende 0,1 til 2 ml, fortrinnsvis 0,25 til 1,5 ml og helst 0,5 til 1 ml. Volumet kan altså være 0,1 til 1 ml.
Faktor VIII kan enten være avledet fra plasma eller fremstilt ved hjelp av rekombinante DNA-teknikker.
Terapeutiske faktor Vlll-konsentrater er inntil i dag fremstilt ved fraksjonering av plasma. Det er imidlertid nå tilgjengelige fremgangsmåter for fremstilling av faktor 8 i cellekultur ved anvendelse av rekombinante DNA-teknikker, som rapportert i f.eks. W. Wood et al., Nature 312, s. 330-37, 1984 og EP-A-160 457.
Faktor Vlll-konsentrater avledet fra humant plasma inneholder mange fragmenterte, fullt aktive faktor Vlll-former (Andersson et al., Proe. Nati. Sei. USA, vol. 83, s. 2979-83, mai 198 6). Den minste aktive form av human faktor VIII har en molekylmasse på 170 kDa og består av to kjeder på 90 kDa og 80 kDa holdt sammen av en metallionbro. Det refereres her til EP-A-197 901. Pharmacia AB, Sverige, har utviklet et rekombinant faktor Vlll-produkt som tilsvarer 170 kDa plasmafaktor VIII-formen i terapeutiske faktor Vlll-konsentrater. Det av-kuttede rekombinante faktor Vlll-molekyl betegnes r-VTII SQ og produseres ved kinesisk hamsterovarie(CHO)celler i en celle-dyrkningsprosess i serumfritt medium.
Strukturen og biokjemien for rekombinant faktor Vin-produkter generelt er beskrevet av Kaufman i Trends in Bio-technology, vol. 9, 1991 og Hematology, 63, s. 155-65, 1991. Strukturen og biokjemien for r-VIII SQ er beskrevet i WO-A-91/09122.
Når faktor VIII er rekombinant kan den enten fore-ligge i sin uforkortede form eller fortrinnsvis som et delesjonsderivat derav. Mer foretrukket er delesjonsderivatet rekombinant faktor VIII SQ (r-VIII SQ). Med delesjonsderivat menes her koagulasjonsfaktor VIII hvori hele eller deler av B-domenet mangler. Faktor Vlll-molekylet, og spesielt r-VIII SQ-molekylet, kan dessuten være kjemisk modifisert, f.eks. ved pegylering, kovalent bundne karbohydrater eller polypeptider, for å forbedre stabiliteten av molekylet in vivo.
Den anvendte faktor VIII ved foreliggende oppfinnelse er høyrenset, dvs. at den har en spesifikk aktivitet på mer enn 5 000 IU/mg protein, og endog mer enn 12 000 IU/mg, og stabiliseres fortrinnsvis uten tilsetning av albumin.
Additiver som øker biotilgjengeligheten av faktor VIII er organiske forbindelser per se, salter derav, emulsjoner eller dispersjoner inneholdende organiske forbindelser per se eller salter derav, f.eks. dispersjoner av polare lipider, eller enhver kombinasjon eller addisjonssekvens derav. Organiske forbindelser per se anvendelige ved foreliggende oppfinnelse er f.eks. aminosyrer, peptider, proteiner og poly-sakkarider. Peptider inkluderer dipeptider, tripeptider, oligopeptider og polypeptider, slik som kollagen og gelatin. Kollagenet og gelatinet er fortrinnsvis hydrolysert. Poly-sakkarider inkluderer f.eks. kitosaner, syklodekstriner, stivelse, hyaluronsyre, dekstraner, cellulose og ethvert derivat, kombinasjoner og/eller addisjonssekvenser derav. Stivelsen er fortrinnsvis hydrolysert. Emulsjonene inkluderer olje-i-vann-emulsjoner med olje som den dispergerte fase og vann-i-olje-emulsjonen med olje som den kontinuerlige fase. Oljen kan være av vegetabilsk eller animalsk opprinnelse eller den kan være syntetisk produsert. Den vegetabilske olje i emulsjonene er passende soyaolje eller saflorolje, eller enhver kombinasjon derav. En foretrukket emulsjon er "Intralipid" solgt av Pharmacia AB, Stockholm, Sverige, som ytterligere inneholder egglecitin. De polare lipider er passende én eller flere fosfolipider eller glykolipider eller enhver kombinasjon derav. Hyaluronsyren er fortrinnsvis
"Healon" solgt av Pharmacia AB Uppsala, Sverige. Dekstranet er fortrinnsvis "Promiten" som inneholder 150 mg/ml av den aktive forbindelsen Dekstran 1, og for øvrig natriumklorid, saltstyre til pH ca. 4,5 og vann for injeksjonsvæske, solgt av Pharmacia AB Uppsala, Sverige.
Additivene som øker biotilgjengeligheten av faktor VIII kan tilsettes til formuleringen før tørking eller ved rekonstitusjon, eller de kan tilsettes til en stabil løsning eller dispersjon inneholdende faktor VIII. En kombinasjon av minst to av de nevnte additiver kan også tilsettes. To eller flere av de nevnte additiver kan dessuten tilsettes i rekke-følge.
Ett eller flere antikoagulasjonsmidler kan også tilsettes til formuleringen i en ikke-terapeutisk mengde. Anti-koagulas jonsmidlene kan f.eks. være glykosaminglykaner som hepariner, heparinfragmenter, heparinderivater eller heparan-sulfat. En foretrukket gruppe av glykosaminglykaner er de lav-molekylære hepariner (LMWH) med en gjennomsnittlig molekylmasse på opp til ca. 10 000 Da, mer foretrukket fra 2 000 opp til 8 000 Da.
Før administrering kan én eller flere vandige løsninger eller dispersjoner tilsettes, i enhver blanding eller rekkefølge, til en formulering ifølge foreliggende oppfinnelse som er en stabil vandig løsning, en dispersjon eller tørket form.
Formuleringen kan også omfatte natrium- eller kalium-klorid, fortrinnsvis i en mengde mer enn 0,1 M.
Assosiasjonen av de tunge og lette kjeder av faktor VIII er avhengig av tilstedeværelse av kalsium (eller andre divalente metallioner). Kalsium ble her tilsatt som kalsiumklorid (CaCl2) , men andre salter, slik som kalsiumglukonat, kalsiumglubionat eller kalsiumgluseptat kan også anvendes, fortrinnsvis i en mengde mer enn 0,5 mM.
En aminosyre anvendes fortrinnsvis for å bufre systemet, og den beskytter også proteinet i den amorfe fase dersom formuleringen frysetørkes. En egnet buffer kan være L-histidin, lysin og/eller arginin. L-histidin er primært blitt valgt på grunn av den gode bufferkapasitet av L-histidin rundt pH 7.
Et ikke-ionisk overflateaktivt middel kan også være til stede i formuleringen og velges da fortrinnsvis fra blokk-kopolymerer, slik som en polyoksamer eller polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreester, slik som polyoksyetylen-(20)-sorbitan-monolaurat eller polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonooleat. Det ikke-ioniske overflateaktive middel bør, dersom det anvendes, fortrinnsvis være til stede i en mengde høyere enn den kritiske micellekonsentrasjon (CMC). Se Wan og Lee, Journal of Pharm Sei, 63, s. 136, 1974.
Polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreesteren anvendes fortrinnsvis i en mengde på mindre enn 0,01 mg/ml.
Monosakkarider, disakkarider eller sukkeralkoholer, fortrinnsvis sukrose, kan tilsettes til denne formulering. Antioksidanter, slik som glutation, acetylcystein, tokoferol, metionin, butylhydroksytoluen og/eller butylhydroksyanisol kan også tilsettes.
Kompleksdannende midler, slik som EDTA og sitronsyre, kan også være til stede i små konsentrasjoner for å stabili-sere faktor Vlll-molekylene dersom de oppviser en sterkere affinitet for destabiliserende metallioner enn for kalsium eller andre divalente metallioner som forbinder kjedene av faktor VIII. Konserveringsmidler, slik som benzylalkohol, fenol, sorbinsyre, parabener og klorkresol, kan dessuten også tilsettes.
Formuleringen omfatter fortrinnsvis L-histidin og sukrose. Forholdet mellom natriumklorid og L-histidin og sukrose i preparatet for frysetørking er fortrinnsvis mer enn 1:1 (vekt:vekt), fortrinnsvis mer enn 2:1 (vekt/vekt).
Formuleringen kan omfatte
i) minst 200 IU/ml faktor VIII, fortrinnsvis minst
1 500 IU/ml av et delesjonsderivat av rekombinant faktor VIII,
ii) minst 0,01 mg/ml av en polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreester,
iii) natriumklorid, fortrinnsvis i en mengde på mer enn 0,1 M,
iv) kalsiumsalt, slik som kalsiumklorid eller kalsiumglukonat, fortrinnsvis i en mengde på mer enn 0,5 mM,
v) en aminosyre, slik som L-histidin, i en mengde på mer enn 1 mM,
vi) et additiv som øker biotilgjengeligheten av faktor VIII.
Formuleringen kan foreliggende i en tørket form, fortrinnsvis frysetørke. Før administrering kan det tørkede produkt rekonstitueres med en vandig løsning eller en dispersjon, f.eks. en suspensjon, en liposomal formulering eller en emulsjon.
Formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være en stabil vandig løsning klar for administrering. Den kan også være en dispersjon, f.eks. en suspensjon, en liposomal formulering eller en emulsjon.
Formuleringen kan lagres i et oksygenredusert miljø, som beskrevet i patentsøknad WO-A-94/26286.
Dataene presentert i eksemplene viser at faktor VIII, og spesielt r-VIII SQ, kan injiseres subkutant og gjenvinnes i en aktiv form intravenøst in vivo. Dette er et meget overraskende funn fordi ingen slik formulering har vært kjent
tidligere.
Eksperimentelt
Materialer og metoder
Fremstilling av rekombinant faktor VIII SQ (r-VIII SQ) ble vesentlig utført som beskrevet i WO-A-91/09122, eksempel 1-3. En DHFR-manglende CHO-cellelinje (DG44N.Y.) ble elektroporert med en ekspresjonsvektor inneholdende r-VIII SQ-genet, og en ekspresjonsvektor inneholdende dihydrofolat-reduktasegenet. Etter seleksjon på selektivt medium ble over-levende kolonier amplifisert ved dyrking i trinnvis økende mengder metotrexat. Supernatant fra de resulterende kolonier ble individuelt screenet for faktor Vlll-aktivitet. Et produksjonsklon ble utvalgt, og denne ble deretter tilpasset til serumfri dispensjonsvekst i et definert medium, og til slutt ble det utviklet en fermenteringsprosess i stor skala. Supernatant ble oppsamlet etter bestemte tidsperioder og ytterligere renset som beskrevet nedenfor.
Det klarede, kondisjonerte medium ble pH-justert og påført en S-sepharose FF-kolonne. Etter vask ble faktor VIII eluert med en saltbuffer inneholdende 5 mM CaCl2.
Immunadsorpsjon ble utført på en immunaffinitetsresin hvor liganden var et monoklonalt antistoff (8A4) rettet mot den tunge kjede av faktor VIII. Før applisering av kolonnen ble S-eluatet behandlet med 0,3 % TNBP og 1 % oktoksynol 9.
Kolonnen ble ekvilibrert, vasket og faktor VIII ble eluert med en buffer inneholdende 0,05 M CaCl2 og 50 % etylen-glykol.
mAb-eluatet ble applisert på en Q-sepharose FF-kolonne, ekvilibrert med elueringsbufferen i immunaffinitets-trinnet. Etter vask ble faktor VIII eluert med 0,05 M L-histidin, 0,6 M natriumklorid, 4 mM kalsiumklorid og pH 6,8.
Q-eluatet ble applisert på en gelfiltreringskolonne (Superdex 200 p.g.). Ekvilibrering og eluering ble utført med en buffer inneholdende L-histidin, natriumklorid og kalsiumklorid. Proteintoppen ble oppsamlet og løsningen ble formulert før frysetørking.
Dette materiale av r-VIII SQ ble erholdt fra det siste rensingstrinn. Faktor Vlll-aktiviteten og konsentrasjonen av de inaktive komponenter ble juster ved fortynning med en passende buffer inneholdende polyetylenglykol (PEG). Løsningen ble deretter sterilfiltrert (0,22 im), overført til utleveringsbeholdere og frysetørket.
Eksempel 1
Rekombinant faktor VIII ble fremstilt ifølge frem-gangsmåten beskrevet under eksperimentelt.
Det frysetørkede preparat inneholdende r-VIII SQ var det følgende pr. ampulle, hvilket ble rekonstituert i 4 ml sterilt vann for injeksjon:
Albino-hannmus med vekt på ca. 30 g og av stamme NMRI, SPF, ble injisert subkutant i nakken med den rekonstitu-erte r-VII SQ-løsning.
Det injiserte volum ved 10 000 IU/kg var 9,4 ml/kg, og ved det høyere dosenivå på 50 000 IU/kg, fem ganger større, 47 ml/kg. Ved placebobehandling ble fysiologisk saltløsning anvendt i en mengde på 9,4 ml/kg.
3-5 minutter før blodprøveuttak ble musene bedøvet intraperitonealt med "Mebumal" (pentobarbital) vet. 60 mg/ml. Det injiserte volum var 9,4 mg/kg, dvs. 0,3 ml pr. mus. Under anestesien ble 0,45 ml blod oppsamlet fra vena cava i plast-sprøyter inneholdende 0,05 ml 0,13 M natriumsitrat. Plasma ble deretter preparert fra det oppsamlede blod ved sentrifugering (8 800 g i 7 minutter) og oppbevart frossent i cryoflex-plast-rør ved -70 °C inntil tidspunktet for bestemmelse av faktor Vlll-aktivitet.
Resultater
Resultater
1. Endringen av VIII:C i plasma med tiden etter en subkutan dose r-VIII SQ, 10 000 IU/kg, viser det typiske mønsteret for et legemiddel som absorberes fra et subkutant depot (se tabell 1). Det maksimale VIII:C-nivå i plasma observeres ca. 1,5 time etter administrering (se tabell 1). De ekstremt høye doser anvendt i de ovenfor angitte tester ble valgt for å få en virkning som var statistisk signifikant. 2. Absorpsjonen av r-VIII SQ fra et subkutant depot verifiseres ytterligere ved den observerte økning i maksimal konsentrasjon når dosen økes fem ganger. Ingen signifikant effekt ble observert på det erholdte plasmanivå av VIII:C når det subkutane injeksjonsvolum ble endret fra 9,4 til 47 ml/kg, mens dosen av r-VIII SQ ble holdt konstant. VIII:C erholdt i plasma var dessuten i det alt vesentlige ikke avhengig av osmolaliteten av administreringsløsningen. 3. Biotilgjengeligheten av r-VIII SQ etter subkutan (s.c.) administrering hos mus var ca. 10 % av biotilgjengeligheten etter intravenøs (i.v.) administrering, idet den sist-nevnte er 100 % ved definisjon. I de foreliggende tester var dosenivået subkutant det samme som dosenivået intravenøst. Biotilgjengeligheten ble beregnet fra arealet under aktivitets(VIII:C)-tidskurven (AUC). Biotilgjengeligheten etter subkutan administrering kan således beregnes etter den følgende ligning (for data se tabeller 1 og 2): Biotilgjengelighetg.c. = AUCS.C./AUCi.v. • dosei.v./doses.c. (1)
Eksempel 2
Rekombinant faktor VIII ble fremstilt i overensstem-melse med metoden beskrevet under eksperimentelt med de følg-ende unntak: (i) Materialet av r-VIII SQ som ble erholdt fra det endelige rensingstrinn ble fortynnet med en buffer som ikke inneholdt PEG, (ii) r-VIII SQ-løsningen ble ikke fryse-tørket, den ble lagret ved -70 °C.
r-VIII SQ-løsningen hadde følgende sammensetning:
Fortynnet r-VIII SQ-løsning (én del r-VIII SQ-løsning + én del vann, v:v).
r-VIII SQ-løsningen ble fortynnet med sterilt vann for injeksjon (én del r-VIII SQ-løsning + én del vann, v:v) før administrering, når dosen av VIII:C var lavere enn 3 000 IU/kg kroppsvekt.
Cynomolug hunnaper ( Macaca fascicularis) med vekt ca. 3-3,5 kg, ble injisert med r-VIII SQ-løsningen subkutant i det dorsale område. Avhengig av dosen varierte injeksjonsvolumet
mellom ca. 0,2 til 2,0 ml/kg kroppsvekt. Subkutane injeksjoner med enkle doser på 250, 2 500 og 5 000 IU/kg ble administrert. Ved hvert prøveuttak ble 1,8 ml blod oppsamlet i rør inneholdende sitrat som antikoagulasjonsmiddel (0,2 ml). Etter sentrifugering ble plasma separert og nedfrosset i aliquoter
(<60 °C).
Resultater
Resultater
1. Ifølge resultatene (tabell 4-6) følger plasmakonsentrasjonen, som en funksjon av tiden, det typiske mønster for et legemiddel som absorberes etter subkutan administrering. Den maksimale konsentrasjon av VIII:C observeres ca.
9 timer etter administrering.
2. Det erholdte dose-responsforhold (tabell 7) gir en ytterligere verifisering at det foregår en adsorpsjon av VIII:C i blodstrømmen etter en subkutan injeksjon. 3. Biotilgjengeligheten av r-VIII SQ, etter subkutan administrering hos aper, var ca. 5-10 % (tabell 8). Biotilgjengeligheten var vesentlig uavhengig av dosen av r-VIII SQ.
Eksempel 3
Rekombinant faktor VIII (r-VIII SQ) fra begge de ovenfor beskrevne preparater (eksempler 1 og 2) ble anvendt.
Albino-hannmus med vekt på ca. 30 g og fra stamme NMRI, SPF, ble injisert subkutant i nakken med r-VIII SQ-formuleringen.
Dosen var 10 000 IU/kg og injeksjonsvolumet var ca. 10 ml/kg. 3-5 minutter før blodprøveuttak ble musene bedøvet intraperitonealt med "Mebumal" (pentobarbital) vet. 60 mg/ml. Dosevolumet var ca. 0,3 ml/mus. Under anestesi ble 0,45 ml blod oppsamlet fra vena cava i plastsprøyter inneholdende 0,05 ml natriumsitrat (0,13 M). Plasma ble separert fra blodet ved sentrifugering (8 800 g i 7 minutter) og deretter lagret i Cryoflex plastrør ved -70 °C inntil bestemmelse av faktor Vlll-aktivitet.
r-VIII SQ-løsningen i kombinasjon med forskjellige additiver som øker biotilgjengeligheten av faktor VIII (tabell 9), ble administrert subkutant hos mus.
Resultater
Tabell 17
Biotilgjengeligheten av r-VIII SQ etter subkutan administrering hos mus. Den subkutant administrerte r-VIII SQ-løsning inneholdt varierende additiver i konsentrasjonen gitt i tabell 9. VIII.-C i administreringsløsningen var ca. 1 100 IU/ml og dosen var 10 000 IU/kg. Biotilgjengeligheten ble beregnet fra arealet under aktivitets(VIII:C)-tidskurven opp til 48 timer. Biotilgjengeligheten etter subkutan administrering av r-VIII SQ er gitt i prosent av biotilgjengeligheten erholdt ved intravenøs administrering med den samme dose (10 000 IU/kg).
Resultater
1. Resultatene viser at det er mulig å øke biotilgjengeligheten av r-VIII SQ. Det er også vist at en høy plasmakonsentrasjon av aktiv r-VIII SQ erholdes under en mye lengre tidsperiode, opp til mer enn 48 timer, når et additiv som øker biotilgjengeligheten ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderes i den subkutant administrerte formulering. Dette sammenlignes med plasmakonsentrasjonen erholdt når en r-VIII
SQ-løsning uten et slikt additiv administreres subkutant. En biotilgjengelighet av aktiv r-VIII SQ på minst 50 % oppnås ved subkutan injeksjon av en løsning inneholdende r-VIII SQ og hydrolysert gelatin eller soyaoljeemulsjon.
Claims (4)
1. Farmasøytisk preparat egnet for subkutan, intramuskulær eller intradermal administrering, karakterisert ved at den omfatter (i) minst 500 IU/ml av koagulasjonsfaktor VIII, eller et derivat derav med tilsvarende biologisk aktivitet på minst 170 kDa; og (ii) et organisk additiv med evne til å tilveiebringe et plasmanivå av faktor VIII som er minst 1,5 % av det normale plasmanivå i blodet i minst 6 timer etter administrering, det organiske additiv er utvalgt fra soyabønneoljeemulsjoner, hydrolysert gelatin, hydrolysert kollagen, poly(0-2)hydroksyetylstivelse, hyaluronsyre, dekstraner, L-histidin og derivater og/eller kombinasjoner derav.
2. Formulering ifølge ethvert av kravene 1, karakterisert ved at nevnte koagulasjonsfaktor VIII er en rekombinant faktor VIII.
3. Formulering ifølge ethvert av kravene 1, karakterisert ved at nevnte derivat av faktor VIII er et rekombinant derivat av faktor VIII med en molekylmasse på minst 170 kDa.
4. Formulering ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den i tillegg omfatter minst 0,01 mg/ml av polyoksyetylensorbitanfettsyreester, minst 0,1 M natriumklorid, minst 0,5 M kalsiumsalt, og/eller minst 1 mM L-histidin.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9401105A SE9401105D0 (sv) | 1993-07-05 | 1994-03-31 | Formulation |
SE9500036A SE9500036D0 (sv) | 1995-01-05 | 1995-01-05 | Formulation |
PCT/SE1995/000348 WO1995026750A1 (en) | 1994-03-31 | 1995-03-31 | Pharmaceutical formulation for subcutaneous, intramuscular or intradermal administration of factor viii or factor ix |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO964081D0 NO964081D0 (no) | 1996-09-27 |
NO964081L NO964081L (no) | 1996-11-29 |
NO321139B1 true NO321139B1 (no) | 2006-03-27 |
Family
ID=26662019
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19964081A NO321139B1 (no) | 1994-03-31 | 1996-09-27 | Farmasoytisk preparat egnet for subkutan, intramuskulaer eller intradermal administrering. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5925739A (no) |
EP (1) | EP0772452B1 (no) |
JP (1) | JP3939750B2 (no) |
AT (1) | ATE222770T1 (no) |
AU (1) | AU690666B2 (no) |
BR (1) | BRPI9507227B8 (no) |
CA (1) | CA2186126C (no) |
DE (1) | DE69527966T2 (no) |
DK (1) | DK0772452T3 (no) |
ES (1) | ES2182899T3 (no) |
FI (1) | FI118171B (no) |
HU (1) | HU223314B1 (no) |
IL (2) | IL113010A0 (no) |
NO (1) | NO321139B1 (no) |
NZ (1) | NZ283499A (no) |
PL (1) | PL180282B1 (no) |
PT (1) | PT772452E (no) |
TW (1) | TW400234B (no) |
WO (1) | WO1995026750A1 (no) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4430205A1 (de) * | 1994-08-26 | 1996-02-29 | Behringwerke Ag | Zusammensetzungen, die als Gegenmittel für Blut-Antikoagulanzien geeignet sind und deren Verwendung |
SE9403915D0 (sv) * | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Annelie Almstedt | Process A |
SE9502285D0 (sv) * | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Pharmacia Ab | Improvements related to injections |
US5770700A (en) * | 1996-01-25 | 1998-06-23 | Genetics Institute, Inc. | Liquid factor IX formulations |
ES2243994T5 (es) * | 1996-04-19 | 2009-10-29 | Grifols Inc. | Procedimiento para la inactivacion virica de proteinas de la sangre liofilizadas. |
US7560107B2 (en) | 1996-06-26 | 2009-07-14 | Emory University | Modified factor VIII |
US5763401A (en) * | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
US7786070B2 (en) * | 1997-09-10 | 2010-08-31 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Subcutaneous administration of coagulation factor VII |
WO2001082943A2 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Novo Nordisk A/S | Subcutaneous administration of coagulation factor vii |
US20050032690A1 (en) * | 1997-09-10 | 2005-02-10 | Rojkjaer Lisa Payne | Factor VII polypeptides for preventing formation of inhibitors in subjects with haemophilia |
US6310183B1 (en) * | 1997-09-10 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Coagulation factor VIIa composition |
PT1820516E (pt) | 1999-02-22 | 2013-10-31 | Baxter Int | Novas formulações de factor viii isentas de albumina |
US20020156453A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-10-24 | Pettis Ronald J. | Method and device for reducing therapeutic dosage |
US8465468B1 (en) | 2000-06-29 | 2013-06-18 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery of substances |
JP4663837B2 (ja) * | 1999-12-24 | 2011-04-06 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 第▲viii▼因子を主成分とする血小板減少に伴う出血疾患の予防・治療用医薬組成物 |
US20020123093A1 (en) | 2000-04-06 | 2002-09-05 | Zannis Vassilis I. | Compounds and methods for lowering cholesterol levels without inducing hypertrigylceridemia |
AU2004236174B2 (en) | 2001-10-10 | 2011-06-02 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
ES2325653T3 (es) | 2001-12-21 | 2009-09-11 | Novo Nordisk Health Care Ag | Composicion liquida de polipeptidos del factor vii. |
KR20040065278A (ko) * | 2001-12-21 | 2004-07-21 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물 |
US20040009918A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-01-15 | Hanne Nedergaard | Stabilised solid compositions of modified factor VII |
DK2283856T3 (da) | 2002-06-21 | 2017-11-20 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Stabiliserede, faste sammensætninger af Faktor VIIa-polypeptider |
JP2006524195A (ja) * | 2003-03-18 | 2006-10-26 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | Vii因子ポリペプチドの液状水性医薬組成物 |
US7897734B2 (en) * | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
CA2465004A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-19 | National Institute For Biological Standards And Control | Composition |
MXPA05012476A (es) * | 2003-05-23 | 2006-02-22 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Estabilizacion de proteina en solucion. |
ATE547114T1 (de) * | 2003-06-25 | 2012-03-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Flüssige zusammensetzungen von factor vii polypeptiden |
JP5306597B2 (ja) * | 2003-07-01 | 2013-10-02 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 第vii因子ポリペプチドの液体水性薬学的組成物 |
WO2005012484A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Neose Technologies, Inc. | Antibody-toxin conjugates |
KR101293503B1 (ko) * | 2003-08-14 | 2013-08-07 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 인자 vii 폴리펩티드의 액상 수성 약학적 조성물 |
ES2229931B1 (es) * | 2003-10-03 | 2006-01-16 | Grifols, S.A. | Composicion liquida bilogicamente estable de fviii, de fvw o del complejo fviii/fvw humanos. |
US20080305992A1 (en) | 2003-11-24 | 2008-12-11 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated erythropoietin |
BRPI0417721B8 (pt) * | 2003-12-19 | 2021-05-25 | Novo Nordisk Healthcare Ag | kit contendo um medicamento farmacêutico, método para preparar uma formulação líquida de um fator recombinante viia, composição e métodos para preparar as composições |
FR2868704B1 (fr) * | 2004-04-07 | 2007-09-14 | Ethypharm Sa | Utilisation de lipides pour ameliorer la biodisponibilite de principes actifs proteiques en formulations injectables sous cutanees ou intra-musculaires |
DK1750733T3 (da) * | 2004-05-03 | 2014-01-20 | Univ Emory | FREMGANGSMÅDE TIL INDGIVELSE AF SVINE-B-DOMÆNELØS fVIII |
WO2006010143A2 (en) | 2004-07-13 | 2006-01-26 | Neose Technologies, Inc. | Branched peg remodeling and glycosylation of glucagon-like peptide-1 [glp-1] |
PL2586456T3 (pl) | 2004-10-29 | 2016-07-29 | Ratiopharm Gmbh | Remodeling i glikopegilacja czynnika wzrostu fibroblastów (FGF) |
HUE033776T2 (en) | 2004-11-12 | 2018-01-29 | Bayer Healthcare Llc | FVIII site-specific modification |
WO2006074467A2 (en) | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor |
EP1871801A2 (en) * | 2005-04-01 | 2008-01-02 | Novo Nordisk Health Care AG | Blood coagulation fviii analogues |
EP2386571B1 (en) | 2005-04-08 | 2016-06-01 | ratiopharm GmbH | Compositions and methods for the preparation of protease resistant human growth hormone glycosylation mutants |
US20070105755A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Neose Technologies, Inc. | One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides |
WO2007056191A2 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Neose Technologies, Inc. | Nucleotide sugar purification using membranes |
US20080280818A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-11-13 | Neose Technologies, Inc. | Glycosylation of peptides via o-linked glycosylation sequences |
US8969532B2 (en) | 2006-10-03 | 2015-03-03 | Novo Nordisk A/S | Methods for the purification of polypeptide conjugates comprising polyalkylene oxide using hydrophobic interaction chromatography |
JP5558106B2 (ja) * | 2007-01-03 | 2014-07-23 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー | 凝固第vii因子関連ポリペプチドの皮下投与 |
KR20150064246A (ko) | 2007-04-03 | 2015-06-10 | 바이오제너릭스 게엠베하 | 글리코페길화 g―csf를 이용하는 치료 방법 |
WO2008134310A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Bayer Healthcare Llc | Stabilization of liquid solutions of recombinant protein for frozen storage |
US9493499B2 (en) | 2007-06-12 | 2016-11-15 | Novo Nordisk A/S | Process for the production of purified cytidinemonophosphate-sialic acid-polyalkylene oxide (CMP-SA-PEG) as modified nucleotide sugars via anion exchange chromatography |
ES2392569T3 (es) | 2007-06-13 | 2012-12-11 | Csl Behring Gmbh | Uso de preparaciones FVIII estabilizadas VWF para administración extravascular en la terapia y el tratamiento profiláctico de trastornos de hemorragias |
PL2257311T3 (pl) * | 2008-02-27 | 2014-09-30 | Novo Nordisk As | Koniugaty cząsteczek czynnika VIII |
US20120027743A1 (en) * | 2008-11-03 | 2012-02-02 | Bayer Healthcare Llc | Method for the Treatment of Hemophilia |
BRPI0921429B1 (pt) | 2008-11-07 | 2022-07-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Formulação farmacêutica liofilizada estável, e, método para preparar um fator liofilizado estável |
CN102470182A (zh) * | 2009-08-20 | 2012-05-23 | 德国杰特贝林生物制品有限公司 | 用于在出血性紊乱的治疗和预防性处理中进行非静脉内施用的白蛋白融合凝血因子 |
GB201007356D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Leverton Licence Holdings Ltd | Conjugated factor VIIa |
SG10201509149VA (en) | 2010-11-05 | 2015-12-30 | Baxter Int | A new variant of antihemophilic factor viii having increased specific activity |
KR20140083035A (ko) | 2011-10-18 | 2014-07-03 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 인자 viii의 생체이용률을 증가시키기 위한 황산화 글리코사미노글리칸과 하이알루로니다제의 병용 사용 |
KR20140083036A (ko) | 2011-10-18 | 2014-07-03 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 인자 viii의 생체이용률을 향상시키기 위한 황산화 글리코사미노글리칸의 용도 |
MY190257A (en) * | 2012-04-16 | 2022-04-11 | Cantab Biopharmaceuticals Patents Ltd | Optimised subcutaneous therapeutic agents |
CN104411716B (zh) | 2012-04-24 | 2018-09-07 | 诺和诺德股份有限公司 | 适用于治疗血友病的化合物 |
AU2013203062C1 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Subcutaneous administration of adamts13 |
PL3666283T3 (pl) * | 2013-03-15 | 2022-10-03 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Formulacje polipeptydu czynnika viii |
ES2657291T3 (es) | 2013-04-22 | 2018-03-02 | Csl Ltd. | Un complejo covalente de factor de von Willebrand y factor VIII asociado por un puente disulfuro |
US10251940B2 (en) | 2014-06-06 | 2019-04-09 | Octapharma Ag | Preparation comprising factor VIII and Von Willebrand factor peptides |
GB201417589D0 (en) * | 2014-10-06 | 2014-11-19 | Cantab Biopharmaceuticals Patents Ltd | Pharmaceutical Formulations |
EP3481416B1 (en) | 2016-07-08 | 2020-09-09 | CSL Behring Lengnau AG | Subcutaneous administration of long-acting factor ix in humans |
JP2020504082A (ja) | 2016-11-11 | 2020-02-06 | ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト | 血液凝固障害の処置又は予防における血管外投与のための切断型フォン・ヴィルブランド因子ポリペプチド |
CN114929261A (zh) | 2020-02-17 | 2022-08-19 | 生物测试股份公司 | 凝血因子viii的皮下施用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56127308A (en) * | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Green Cross Corp:The | Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical |
FI86885C (fi) * | 1984-04-20 | 1992-10-26 | Genentech Inc | Foerfarande foer framstaellning av human rekombinantfaktor viii och nukleinsyrasekvenser och vektorer anvaend daertill |
US4965199A (en) * | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
SE8501050D0 (sv) * | 1985-03-05 | 1985-03-05 | Kabivitrum Ab | Biologically active fragments of human antihemophilic factor and method for preparation thereof |
US5576194A (en) * | 1986-07-11 | 1996-11-19 | Bayer Corporation | Recombinant protein production |
SE465222C5 (sv) * | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
DE4001451A1 (de) * | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
NL9001681A (nl) * | 1990-07-24 | 1992-02-17 | Rijksuniversiteit | Transmucosale geneesmiddelpreparaten en transmucosale toediening. |
EP0522491B1 (en) * | 1991-07-10 | 1998-11-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compositions based on hyaluronic acid |
GB9122609D0 (en) * | 1991-10-24 | 1991-12-04 | Brownlee George G | Improvements relating to the treatment of haemophilia |
WO1993022336A1 (en) * | 1992-04-30 | 1993-11-11 | Alpha Therapeutic Corporation | Improved solubilization and stabilization of factor viii complex |
GB9211538D0 (en) * | 1992-06-01 | 1992-07-15 | Blake David R | Antiinflammatory agent |
SK282483B6 (sk) * | 1992-10-02 | 2002-02-05 | Genetics Institute, Inc. | Stabilná kompozícia koagulačného faktora VIII, spôsob jej prípravy a stabilizácie |
SE9301581D0 (sv) * | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Kabi Pharmacia Ab | Protein formulation |
SE504074C2 (sv) * | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
-
1995
- 1995-03-16 IL IL11301095A patent/IL113010A0/xx unknown
- 1995-03-16 IL IL11301099A patent/IL113010A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 TW TW084102570A patent/TW400234B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 CA CA002186126A patent/CA2186126C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 EP EP95914669A patent/EP0772452B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 JP JP52561695A patent/JP3939750B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 HU HU9602693A patent/HU223314B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 DK DK95914669T patent/DK0772452T3/da active
- 1995-03-31 US US08/716,140 patent/US5925739A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 BR BRPI9507227A patent/BRPI9507227B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 PL PL95316618A patent/PL180282B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 WO PCT/SE1995/000348 patent/WO1995026750A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-31 NZ NZ283499A patent/NZ283499A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 DE DE69527966T patent/DE69527966T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 ES ES95914669T patent/ES2182899T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 AT AT95914669T patent/ATE222770T1/de active
- 1995-03-31 AU AU21560/95A patent/AU690666B2/en not_active Ceased
- 1995-03-31 PT PT95914669T patent/PT772452E/pt unknown
-
1996
- 1996-09-27 FI FI963871A patent/FI118171B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 NO NO19964081A patent/NO321139B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU223314B1 (hu) | 2004-05-28 |
US5925739A (en) | 1999-07-20 |
DK0772452T3 (da) | 2003-01-06 |
HUT74918A (en) | 1997-03-28 |
MX9604455A (es) | 1997-07-31 |
IL113010A0 (en) | 1995-10-31 |
FI118171B (fi) | 2007-08-15 |
CA2186126A1 (en) | 1995-10-12 |
NO964081D0 (no) | 1996-09-27 |
PL180282B1 (pl) | 2001-01-31 |
NO964081L (no) | 1996-11-29 |
HU9602693D0 (en) | 1996-11-28 |
ATE222770T1 (de) | 2002-09-15 |
JPH10501522A (ja) | 1998-02-10 |
NZ283499A (en) | 1997-08-22 |
DE69527966D1 (de) | 2002-10-02 |
FI963871A (fi) | 1996-09-27 |
FI963871A0 (fi) | 1996-09-27 |
JP3939750B2 (ja) | 2007-07-04 |
AU690666B2 (en) | 1998-04-30 |
EP0772452A1 (en) | 1997-05-14 |
TW400234B (en) | 2000-08-01 |
ES2182899T3 (es) | 2003-03-16 |
BRPI9507227B8 (pt) | 2015-12-08 |
PT772452E (pt) | 2003-01-31 |
IL113010A (en) | 1999-10-28 |
BR9507227A (pt) | 1997-09-09 |
AU2156095A (en) | 1995-10-23 |
WO1995026750A1 (en) | 1995-10-12 |
DE69527966T2 (de) | 2003-05-28 |
EP0772452B1 (en) | 2002-08-28 |
CA2186126C (en) | 2007-11-20 |
PL316618A1 (en) | 1997-01-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO321139B1 (no) | Farmasoytisk preparat egnet for subkutan, intramuskulaer eller intradermal administrering. | |
EP0710114B1 (en) | A coagulation factor viii formulation | |
AU2012326080A1 (en) | Etanercept formulations stabilized with meglumine | |
WO1995016460A1 (fr) | Dispositif a semi-conducteur | |
NO321769B1 (no) | Oksygenredusert vandig opplosning av faktor VIII og fremgangsmate for fremstilling av denne. | |
JPH0358998A (ja) | 高純度タンパク質の安定化 | |
NO324064B1 (no) | Farmasoytisk preparat omfattende vWF-propeptid samt fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav | |
JP2014522807A (ja) | Fgf−18の凍結乾燥製剤 | |
EP0777487B1 (en) | Treatment of stroke associated with macrophage infiltration | |
JP3822383B2 (ja) | 可溶性トロンボモジュリン含有組成物 | |
JPH03218399A (ja) | 尿由来の抗血液疑固物質、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
KR100373882B1 (ko) | 인자ⅷ의피하,근내또는피내투여용약제학적제형 | |
MXPA96004455A (en) | Pharmaceutical formulation for administracionsubcutanea, intramuscular or intradermica of factorviii or factor | |
JP2002060345A (ja) | 血液凝固能異常に係わる疾患の予防・治療剤 | |
AU2772092A (en) | Treatment of haemophilia | |
EP0763360A1 (en) | Hepatopathy remedy | |
JPH0565231A (ja) | エリスロポエチンの持続性製剤 | |
AU2022326188A1 (en) | Method for producing human plasma-derived factor viii / von willebrand factor and composition obtained | |
JPH11199508A (ja) | 臓器不全治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |