JPH11199508A - 臓器不全治療剤 - Google Patents
臓器不全治療剤Info
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- JPH11199508A JPH11199508A JP10001924A JP192498A JPH11199508A JP H11199508 A JPH11199508 A JP H11199508A JP 10001924 A JP10001924 A JP 10001924A JP 192498 A JP192498 A JP 192498A JP H11199508 A JPH11199508 A JP H11199508A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 種々の原因により生じる全身性炎症反応症候
群や多臓器不全の予防・治療のために用いる臓器不全予
防・治療剤を提供する。 【解決手段】 臓器不全予防・治療剤が、ウリナスタチ
ンとトロンボモジュリン様蛋白質を有効成分として組み
合わせてなる。
群や多臓器不全の予防・治療のために用いる臓器不全予
防・治療剤を提供する。 【解決手段】 臓器不全予防・治療剤が、ウリナスタチ
ンとトロンボモジュリン様蛋白質を有効成分として組み
合わせてなる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は外傷、手術、火傷、
感染、放射線被爆等の種々の原因により生じる全身性炎
症反応症候群（以下、ＳＩＲＳと略す）や多臓器不全
（以下、ＭＯＤＳと略す）の予防・治療のために用いる
臓器不全予防・治療剤、さらに詳しくはウリナスタチン
（以下、ＵＴＩと略す）とトロンボモジュリン（以下、
ＴＭと略す）様蛋白質を有効成分として組み合わせてな
る臓器不全予防・治療剤に関する。
感染、放射線被爆等の種々の原因により生じる全身性炎
症反応症候群（以下、ＳＩＲＳと略す）や多臓器不全
（以下、ＭＯＤＳと略す）の予防・治療のために用いる
臓器不全予防・治療剤、さらに詳しくはウリナスタチン
（以下、ＵＴＩと略す）とトロンボモジュリン（以下、
ＴＭと略す）様蛋白質を有効成分として組み合わせてな
る臓器不全予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】種々の原因により生じるＭＯＤＳの予防
又は治療に対し、メシル酸ガベキサート（エフオーワ
イ、小野薬品工業株式会社）、メシル酸ナファモスタッ
ト（フサン、鳥居薬品株式会社）等の合成プロテアーゼ
阻害剤が、臨床的に有効性を有することが知られてい
る。しかしながら、これらの効果は必ずしも十分とはい
えず、無効症例がしばしば認められ、臨床上の問題とな
っている。
又は治療に対し、メシル酸ガベキサート（エフオーワ
イ、小野薬品工業株式会社）、メシル酸ナファモスタッ
ト（フサン、鳥居薬品株式会社）等の合成プロテアーゼ
阻害剤が、臨床的に有効性を有することが知られてい
る。しかしながら、これらの効果は必ずしも十分とはい
えず、無効症例がしばしば認められ、臨床上の問題とな
っている。
【０００３】また、ＵＴＩはヒト尿由来の天然プロテア
ーゼ阻害剤であり、上記合成プロテアーゼ阻害剤と同様
の作用を有している。ＵＴＩは急性膵炎、慢性再発性膵
炎の急性憎悪期治療剤および急性循環不全治療剤ミラク
リッド（持田製薬株式会社）として市販されており、安
全性の高い医薬品である。
ーゼ阻害剤であり、上記合成プロテアーゼ阻害剤と同様
の作用を有している。ＵＴＩは急性膵炎、慢性再発性膵
炎の急性憎悪期治療剤および急性循環不全治療剤ミラク
リッド（持田製薬株式会社）として市販されており、安
全性の高い医薬品である。
【０００４】一方、ＴＭ様蛋白質は、トロンビンと結合
してトロンビンの凝固促進作用を抑制するとともにトロ
ンビンによるプロテインＣ活性化を著しく促進させる物
質である。ＴＭ様蛋白質は効率よく凝固系を抑制するこ
とから、播種性血管内凝固症候群（以下、ＤＩＣと略
す）、各種血栓症等の予防や治療に有用であることが示
唆されている。また、臓器障害に基づく疾患の予防・治
療作用あるいはＳＩＲＳに伴うＭＯＤＳの予防・治療作
用を有することは公知である（特開平８−２３１４１３
号公報）。
してトロンビンの凝固促進作用を抑制するとともにトロ
ンビンによるプロテインＣ活性化を著しく促進させる物
質である。ＴＭ様蛋白質は効率よく凝固系を抑制するこ
とから、播種性血管内凝固症候群（以下、ＤＩＣと略
す）、各種血栓症等の予防や治療に有用であることが示
唆されている。また、臓器障害に基づく疾患の予防・治
療作用あるいはＳＩＲＳに伴うＭＯＤＳの予防・治療作
用を有することは公知である（特開平８−２３１４１３
号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、臓器症
状の改善のために使用する医薬組成物として、上述のＵ
ＴＩ単独投与あるいはＴＭ様蛋白質単独投与よりも有効
性が高く、かつ安全性の高いものが求められている。そ
こで、本発明は、種々の原因により生じるＳＩＲＳやＭ
ＯＤＳの予防・治療のために用いる医薬組成物であり、
合成プロテアーゼ阻害剤が無効あるいは副作用等で投与
できない患者に対しても有効であり、しかもＵＴＩ単独
投与あるいはＴＭ様蛋白質単独投与よりも有効性が高
く、かつ安全性が更に高い医薬組成物を提供することを
課題とする。
状の改善のために使用する医薬組成物として、上述のＵ
ＴＩ単独投与あるいはＴＭ様蛋白質単独投与よりも有効
性が高く、かつ安全性の高いものが求められている。そ
こで、本発明は、種々の原因により生じるＳＩＲＳやＭ
ＯＤＳの予防・治療のために用いる医薬組成物であり、
合成プロテアーゼ阻害剤が無効あるいは副作用等で投与
できない患者に対しても有効であり、しかもＵＴＩ単独
投与あるいはＴＭ様蛋白質単独投与よりも有効性が高
く、かつ安全性が更に高い医薬組成物を提供することを
課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上述の課題を達成するた
め、本発明は、有効成分として、ＵＴＩとＴＭ様蛋白質
とを併用することを特徴とする臓器不全予防・治療剤を
提供する。
め、本発明は、有効成分として、ＵＴＩとＴＭ様蛋白質
とを併用することを特徴とする臓器不全予防・治療剤を
提供する。
【０００７】特に、この臓器不全予防・治療剤として、
ＴＭ様蛋白質が可溶性ＴＭ様蛋白質である態様、中でも
ＴＭ様蛋白質がヒト尿由来可溶性ＴＭ様蛋白質又は遺伝
子組み換えヒト可溶性ＴＭ様蛋白質である態様を提供す
る。
ＴＭ様蛋白質が可溶性ＴＭ様蛋白質である態様、中でも
ＴＭ様蛋白質がヒト尿由来可溶性ＴＭ様蛋白質又は遺伝
子組み換えヒト可溶性ＴＭ様蛋白質である態様を提供す
る。
【０００８】また、この臓器不全予防・治療剤を構成す
るＵＴＩとＴＭ様蛋白質とが同時に投与される態様と、
別々に投与される態様との双方を提供する。
るＵＴＩとＴＭ様蛋白質とが同時に投与される態様と、
別々に投与される態様との双方を提供する。
【０００９】従来、臓器症状の改善作用に関してＵＴＩ
とＴＭ様蛋白質との併用効果は知られていない。むし
ろ、ＵＴＩはＴＭによるプロテインＣ活性化に影響しな
いことが報告されている（ミムラ、ケイら（Ｍｉｍｕｒ
ａ，Ｋ ｅｔ ａｌ．）、トロンボシス アンド ヘモスタ
シス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａ
ｓｉｓ）、６２巻、３８２頁、演題１１９８、１９８９
年）。これに対し、本発明は、ＵＴＩとＴＭ様蛋白質と
を併用することにより、種々の原因により生じるＳＩＲ
ＳやＭＯＤＳに対する相乗的な予防・治療効果を得るこ
とを可能とするものである。
とＴＭ様蛋白質との併用効果は知られていない。むし
ろ、ＵＴＩはＴＭによるプロテインＣ活性化に影響しな
いことが報告されている（ミムラ、ケイら（Ｍｉｍｕｒ
ａ，Ｋ ｅｔ ａｌ．）、トロンボシス アンド ヘモスタ
シス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａ
ｓｉｓ）、６２巻、３８２頁、演題１１９８、１９８９
年）。これに対し、本発明は、ＵＴＩとＴＭ様蛋白質と
を併用することにより、種々の原因により生じるＳＩＲ
ＳやＭＯＤＳに対する相乗的な予防・治療効果を得るこ
とを可能とするものである。
【００１０】また、本発明によれば、ＳＩＲＳやＭＯＤ
Ｓに対する所定の予防・治療効果を得るために必要とさ
れるＵＴＩとＴＭ様蛋白質の各々の投与量を減量するこ
とが可能となり、副作用も軽減されて安全性が更に高く
なることが期待される。
Ｓに対する所定の予防・治療効果を得るために必要とさ
れるＵＴＩとＴＭ様蛋白質の各々の投与量を減量するこ
とが可能となり、副作用も軽減されて安全性が更に高く
なることが期待される。
【００１１】
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
【００１２】本発明の臓器不全予防・治療剤は、有効成
分として、ＵＴＩとＴＭ様蛋白質とを併用することを特
徴としている。
分として、ＵＴＩとＴＭ様蛋白質とを併用することを特
徴としている。
【００１３】ここで、ＵＴＩは公知の方法で取得するこ
とができ、例えば、プロクシェ（Ｐｒｏｋｓｃｈ）の方
法（ザ ジャーナル オブ ラボラトリー アンド クリニ
カルメテ゛ィスン(The Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、
７９巻、４９１−４９９頁、１９７２年）、あるいは須
見らの方法（ジャーナル オブ バイオケミストリー（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、８３
巻、１４１−１４７頁、１９７８年）等に準じて製造す
ることができる。また、市販品を使用することもでき
る。
とができ、例えば、プロクシェ（Ｐｒｏｋｓｃｈ）の方
法（ザ ジャーナル オブ ラボラトリー アンド クリニ
カルメテ゛ィスン(The Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、
７９巻、４９１−４９９頁、１９７２年）、あるいは須
見らの方法（ジャーナル オブ バイオケミストリー（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、８３
巻、１４１−１４７頁、１９７８年）等に準じて製造す
ることができる。また、市販品を使用することもでき
る。
【００１４】ＵＴＩは、ヒト由来の物質であり、薬品と
しての安全性の高いことが確認されている。
しての安全性の高いことが確認されている。
【００１５】一方、本発明において、「ＴＭ様蛋白質」
の語は、ＴＭおよびＴＭの生物学的もしくは免疫学的活
性に必要な一部分のアミノ酸配列を有するペプチドまた
はそれらの類似物を意味する。すなわち、本発明に用い
るＴＭ様蛋白質は、トロンビンと結合してトロンビンの
凝固促進作用を抑制するとともにトロンビンによるプロ
テインＣ活性化を著しく促進させる蛋白性物質をすべて
含む。従って、天然型あるいは遺伝子工学的に産生され
たもののいずれでも良く、遺伝子工学手法により得られ
る改変型あるいはキメラ型であってもよい。
の語は、ＴＭおよびＴＭの生物学的もしくは免疫学的活
性に必要な一部分のアミノ酸配列を有するペプチドまた
はそれらの類似物を意味する。すなわち、本発明に用い
るＴＭ様蛋白質は、トロンビンと結合してトロンビンの
凝固促進作用を抑制するとともにトロンビンによるプロ
テインＣ活性化を著しく促進させる蛋白性物質をすべて
含む。従って、天然型あるいは遺伝子工学的に産生され
たもののいずれでも良く、遺伝子工学手法により得られ
る改変型あるいはキメラ型であってもよい。
【００１６】医薬品とする場合、ヒト由来のＴＭ様蛋白
質（以下、ヒトＴＭ様蛋白質と略する）が好ましい。ま
た、ヒト由来のＴＭは膜結合性であり、完全長のアミノ
酸配列を持つものは水に対する溶解性が低い。このた
め、本発明においては完全長のアミノ酸配列を持たず、
溶解性の高いＴＭ様蛋白質（以下、可溶性ＴＭ様蛋白質
と略す）、例えば、天然型のヒト尿由来の可溶性ＴＭ様
蛋白質もしくは遺伝子組み換えによるヒト可溶性ＴＭ様
蛋白質がさらに好ましい。なお、遺伝子組み換え技術等
を利用して産生された、ＴＭのアミノ酸配列の部分構造
を有する様々なＴＭ様蛋白質も、トロンビンと結合して
トロンビンの凝固促進作用を抑制するとともにトロンビ
ンによるプロテインＣ活性化を著しく促進させる効果を
有するものは、本発明に含まれる。
質（以下、ヒトＴＭ様蛋白質と略する）が好ましい。ま
た、ヒト由来のＴＭは膜結合性であり、完全長のアミノ
酸配列を持つものは水に対する溶解性が低い。このた
め、本発明においては完全長のアミノ酸配列を持たず、
溶解性の高いＴＭ様蛋白質（以下、可溶性ＴＭ様蛋白質
と略す）、例えば、天然型のヒト尿由来の可溶性ＴＭ様
蛋白質もしくは遺伝子組み換えによるヒト可溶性ＴＭ様
蛋白質がさらに好ましい。なお、遺伝子組み換え技術等
を利用して産生された、ＴＭのアミノ酸配列の部分構造
を有する様々なＴＭ様蛋白質も、トロンビンと結合して
トロンビンの凝固促進作用を抑制するとともにトロンビ
ンによるプロテインＣ活性化を著しく促進させる効果を
有するものは、本発明に含まれる。
【００１７】このようなＴＭ様蛋白質は、天然型につい
ては、例えば、特開昭６０−１９９８１９号公報に開示
されているヒト胎盤由来のＴＭ、ヒト尿由来の可溶性Ｔ
Ｍ様蛋白質として、特開平３−８６９００号公報に開示
されている非還元状態での分子量が５５，０００〜５
８，０００および６０，０００〜６５，０００の可溶性
ＴＭ様蛋白質および特開平３−２１８３９９号公報に開
示されている非還元状態での分子量が７２，０００±
３，０００および７９，０００±３，０００の可溶性Ｔ
Ｍ様蛋白質、ジャーナル オブ バイオケミストリー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、１１３巻、４３３−４４０頁、１９９３年に記載
されている非還元状態での分子量が５５，０００及び６
０，０００の可溶性ＴＭ様蛋白質およびヨーロピアン
ジャーナル オブ バイオケミストリー（Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、２２１巻、１０７９−１０８７頁、１９９４年に
記載されている非還元状態での分子量が５７，０００お
よび６３，０００の可溶性ＴＭ様蛋白質があげられる。
ては、例えば、特開昭６０−１９９８１９号公報に開示
されているヒト胎盤由来のＴＭ、ヒト尿由来の可溶性Ｔ
Ｍ様蛋白質として、特開平３−８６９００号公報に開示
されている非還元状態での分子量が５５，０００〜５
８，０００および６０，０００〜６５，０００の可溶性
ＴＭ様蛋白質および特開平３−２１８３９９号公報に開
示されている非還元状態での分子量が７２，０００±
３，０００および７９，０００±３，０００の可溶性Ｔ
Ｍ様蛋白質、ジャーナル オブ バイオケミストリー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、１１３巻、４３３−４４０頁、１９９３年に記載
されている非還元状態での分子量が５５，０００及び６
０，０００の可溶性ＴＭ様蛋白質およびヨーロピアン
ジャーナル オブ バイオケミストリー（Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、２２１巻、１０７９−１０８７頁、１９９４年に
記載されている非還元状態での分子量が５７，０００お
よび６３，０００の可溶性ＴＭ様蛋白質があげられる。
【００１８】遺伝子組み換え型については、例えば、遺
伝子組み換えヒト可溶性ＴＭ様蛋白質として、特開平１
−６２１９号公報に開示されている少なくともアミノ末
端から３４５−４６２番目のアミノ酸配列を含む可溶性
ＴＭ様蛋白質およびＷＯ９２／００３２５号公報に開示
されている少なくともアミノ末端から４−４４６番目の
アミノ酸配列を含む可溶性ＴＭ様蛋白質があげられる。
伝子組み換えヒト可溶性ＴＭ様蛋白質として、特開平１
−６２１９号公報に開示されている少なくともアミノ末
端から３４５−４６２番目のアミノ酸配列を含む可溶性
ＴＭ様蛋白質およびＷＯ９２／００３２５号公報に開示
されている少なくともアミノ末端から４−４４６番目の
アミノ酸配列を含む可溶性ＴＭ様蛋白質があげられる。
【００１９】また、特開平２−２５５６９９号公報、特
開平３−２５９０８４号公報あるいは特開平５−２１３
９９８号公報に開示されているＴＭの構成アミノ酸が一
部欠如しているＴＭ様蛋白質、特表平５−５０８１５０
号公報、ＷＯ９３／１５７５５号公報、ＷＯ９３／２５
６７５号公報あるいは特開平５−３１０７８７号公報に
開示されている一部が他のアミノ酸に置換されたＴＭ様
蛋白質があげられる。例えば、メチオニンを他のアミノ
酸に置換することによって酸化を防止したもの（特表平
５−５０８１５０号公報）、あるいはアミノ酸配列を修
飾することによって蛋白分解酵素による分解を防止した
もの、（ＷＯ９３／１５７５５号公報）等があげられ
る。
開平３−２５９０８４号公報あるいは特開平５−２１３
９９８号公報に開示されているＴＭの構成アミノ酸が一
部欠如しているＴＭ様蛋白質、特表平５−５０８１５０
号公報、ＷＯ９３／１５７５５号公報、ＷＯ９３／２５
６７５号公報あるいは特開平５−３１０７８７号公報に
開示されている一部が他のアミノ酸に置換されたＴＭ様
蛋白質があげられる。例えば、メチオニンを他のアミノ
酸に置換することによって酸化を防止したもの（特表平
５−５０８１５０号公報）、あるいはアミノ酸配列を修
飾することによって蛋白分解酵素による分解を防止した
もの、（ＷＯ９３／１５７５５号公報）等があげられ
る。
【００２０】また、ＷＯ９１／０４２７６号公報、ＷＯ
９１／０５８０３号公報、あるいは特開平３−１３３３
８０号公報に開示されているコンドロイチン及び／又は
コンドロイチン硫酸を含む糖鎖を有するＴＭ様蛋白質、
特開平６−２７９４９７号公報に開示されているウシＴ
Ｍ由来の酸性アミノ酸配列を含むＯ−グリコシド糖鎖結
合部位を付加し、コンドロイチン硫酸糖鎖を結合させた
ＴＭ様蛋白質、あるいは、ＷＯ９２／０３１４９号公報
に開示されているＯ−グリコシル化部位領域の糖鎖を修
飾あるいはＯ−グリコシル化部位領域を欠失させたＴＭ
様蛋白質、特開平４−２１０７００号公報に開示されて
いるコンドロイチン及び／またはコンドロイチン硫酸を
含まないＴＭ様蛋白質などがあげられる。さらに、特表
平４−５０５５５４号公報に開示されているヒト組織プ
ラスミノーゲンアクチベーター等のアミノ酸配列の一部
を含んでいてもよいＴＭ様蛋白質があげられる。
９１／０５８０３号公報、あるいは特開平３−１３３３
８０号公報に開示されているコンドロイチン及び／又は
コンドロイチン硫酸を含む糖鎖を有するＴＭ様蛋白質、
特開平６−２７９４９７号公報に開示されているウシＴ
Ｍ由来の酸性アミノ酸配列を含むＯ−グリコシド糖鎖結
合部位を付加し、コンドロイチン硫酸糖鎖を結合させた
ＴＭ様蛋白質、あるいは、ＷＯ９２／０３１４９号公報
に開示されているＯ−グリコシル化部位領域の糖鎖を修
飾あるいはＯ−グリコシル化部位領域を欠失させたＴＭ
様蛋白質、特開平４−２１０７００号公報に開示されて
いるコンドロイチン及び／またはコンドロイチン硫酸を
含まないＴＭ様蛋白質などがあげられる。さらに、特表
平４−５０５５５４号公報に開示されているヒト組織プ
ラスミノーゲンアクチベーター等のアミノ酸配列の一部
を含んでいてもよいＴＭ様蛋白質があげられる。
【００２１】このようなＴＭ様蛋白質は、現在臨床開発
中のＤＩＣ治療薬として用いられており、ヘパリンによ
る治療に付随するような出血傾向などの副作用も少な
く、医薬品としての安全性の高いことが期待される（タ
カハシ、ワイら（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｙ ｅｔ ａ
ｌ．）、トロンボシス アンド ヘモスタシス（Ｔｈｒｏ
ｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ）、７７
巻、７８９−７９５頁、１９９７年）。
中のＤＩＣ治療薬として用いられており、ヘパリンによ
る治療に付随するような出血傾向などの副作用も少な
く、医薬品としての安全性の高いことが期待される（タ
カハシ、ワイら（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｙ ｅｔ ａ
ｌ．）、トロンボシス アンド ヘモスタシス（Ｔｈｒｏ
ｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ）、７７
巻、７８９−７９５頁、１９９７年）。
【００２２】また、本発明において「併用」の語は、本
発明の臓器不全予防・治療剤の有効成分であるＵＴＩと
ＴＭ様蛋白質とを各々が別個に含有される複数剤とし、
この複数剤を同時投与すること、もしくはこの複数剤を
逐次投与すること、又はＵＴＩとＴＭ様蛋白質とを混合
して一剤の形で同時投与することを包含する。ここで、
複数剤は、ＵＴＩとＴＭ様蛋白質とが各々別個に含有さ
れる二剤構成としてもよく、また、そのような二剤と、
ＵＴＩやＴＭ様蛋白質を含有せずに後述する種々の任
意成分からなるその他の剤との三剤以上の構成としても
よい。さらにまた、ＵＴＩ又はＴＭ様蛋白質を含有する
剤自体を、そこに含有される任意成分等が異なる複数剤
としてもよい。また、上述の逐次投与の形態としては、
例えば、本発明の臓器不全予防・治療剤を、ＵＴＩとＴ
Ｍ様蛋白質とが各々別個に含有される二剤から構成した
場合に、この二剤のうちＵＴＩが含有される一方の剤を
先に投与し、その後ＴＭ様蛋白質が含有されるもう一方
を投与すること、又は複数剤のうちＴＭ様蛋白質が含有
される一方の剤を先に投与し、その後ＵＴＩが含有され
るもう一方を投与することを包含する。
発明の臓器不全予防・治療剤の有効成分であるＵＴＩと
ＴＭ様蛋白質とを各々が別個に含有される複数剤とし、
この複数剤を同時投与すること、もしくはこの複数剤を
逐次投与すること、又はＵＴＩとＴＭ様蛋白質とを混合
して一剤の形で同時投与することを包含する。ここで、
複数剤は、ＵＴＩとＴＭ様蛋白質とが各々別個に含有さ
れる二剤構成としてもよく、また、そのような二剤と、
ＵＴＩやＴＭ様蛋白質を含有せずに後述する種々の任
意成分からなるその他の剤との三剤以上の構成としても
よい。さらにまた、ＵＴＩ又はＴＭ様蛋白質を含有する
剤自体を、そこに含有される任意成分等が異なる複数剤
としてもよい。また、上述の逐次投与の形態としては、
例えば、本発明の臓器不全予防・治療剤を、ＵＴＩとＴ
Ｍ様蛋白質とが各々別個に含有される二剤から構成した
場合に、この二剤のうちＵＴＩが含有される一方の剤を
先に投与し、その後ＴＭ様蛋白質が含有されるもう一方
を投与すること、又は複数剤のうちＴＭ様蛋白質が含有
される一方の剤を先に投与し、その後ＵＴＩが含有され
るもう一方を投与することを包含する。
【００２３】本発明の臓器不全予防・治療剤の製剤方法
としては、有効成分としてＵＴＩおよびＴＭ様蛋白質が
各々別個に、あるいはそれらが混合して使用される限
り、公知の種々の製剤学的製法をとることができる。
としては、有効成分としてＵＴＩおよびＴＭ様蛋白質が
各々別個に、あるいはそれらが混合して使用される限
り、公知の種々の製剤学的製法をとることができる。
【００２４】したがって、ＵＴＩおよびＴＭ様蛋白質
は、各々別個に製剤する場合でも、あるいはそれらを混
合した単一剤を製剤する場合でも、一般的に用いられる
適当な担体または媒体、例えば滅菌水や生理食塩水、植
物油、鉱油、高級アルコール、高級脂肪酸、無害性有機
溶媒等、さらには必要に応じて精製あるいは遺伝子工学
的に製造したヒト血清アルブミン、賦形剤、着色剤、乳
化剤、懸濁剤、界面活性剤、溶解補助剤、吸着防止剤、
安定化剤、保存剤、保湿剤、酸化防止剤、緩衝剤、張化
剤、無痛化剤等の任意成分と適宜組合わせて、生体に効
果的に投与するのに適した注射剤、経皮吸収剤、点眼
剤、経鼻吸収剤、経口剤等の医薬品製剤、好ましくは注
射剤に調製することができる。注射剤の製剤形態として
は、例えば凍結乾燥品、注射用水剤、あるいは浸透圧ポ
ンプに封入した形等で提供でき、特に、凍結乾燥品で提
供することが好ましい。
は、各々別個に製剤する場合でも、あるいはそれらを混
合した単一剤を製剤する場合でも、一般的に用いられる
適当な担体または媒体、例えば滅菌水や生理食塩水、植
物油、鉱油、高級アルコール、高級脂肪酸、無害性有機
溶媒等、さらには必要に応じて精製あるいは遺伝子工学
的に製造したヒト血清アルブミン、賦形剤、着色剤、乳
化剤、懸濁剤、界面活性剤、溶解補助剤、吸着防止剤、
安定化剤、保存剤、保湿剤、酸化防止剤、緩衝剤、張化
剤、無痛化剤等の任意成分と適宜組合わせて、生体に効
果的に投与するのに適した注射剤、経皮吸収剤、点眼
剤、経鼻吸収剤、経口剤等の医薬品製剤、好ましくは注
射剤に調製することができる。注射剤の製剤形態として
は、例えば凍結乾燥品、注射用水剤、あるいは浸透圧ポ
ンプに封入した形等で提供でき、特に、凍結乾燥品で提
供することが好ましい。
【００２５】本発明の臓器不全予防・治療剤の投与方法
としては、動脈内注射、静脈内注射、皮下注射、筋肉注
射等とすることができ、また、必要に応じて腹腔内投
与、脳槽内投与、経口投与とすることもできる。この場
合の投与量としては、例えば、ＵＴＩの蛋白量として一
日約１〜１０００ｍｇ、好ましくは４〜２００ｍｇとす
ることができる。ＴＭ様蛋白質の蛋白量として一日約
０．０１〜１０００μｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１
〜５００μｇ／ｋｇ、さらに好ましくは１〜２００μｇ
／ｋｇとすることができる。
としては、動脈内注射、静脈内注射、皮下注射、筋肉注
射等とすることができ、また、必要に応じて腹腔内投
与、脳槽内投与、経口投与とすることもできる。この場
合の投与量としては、例えば、ＵＴＩの蛋白量として一
日約１〜１０００ｍｇ、好ましくは４〜２００ｍｇとす
ることができる。ＴＭ様蛋白質の蛋白量として一日約
０．０１〜１０００μｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１
〜５００μｇ／ｋｇ、さらに好ましくは１〜２００μｇ
／ｋｇとすることができる。
【００２６】さらに本発明の有効成分であるＵＴＩおよ
びＴＭ様蛋白質をリポソーム形成物質（特開昭６０−２
４３０２２号公報あるいは特開昭６４−８５９２０号公
報の記載参照）に封入した後、リポソームとして投与す
ることもできる。あるいは、浸透圧ポンプ等に封入し生
体に留置することにより連続的に投与することもでき
る。また、徐放性製剤の剤形として外科的にその製剤を
埋め込んでもよく、経皮吸収剤として、外科的手術部
に、液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、バップ剤等の
方法により局所適用することもできる。この場合、ＵＴ
Ｉ濃度は、例えば約０．１〜１０００ｍｇ／ｍＬ、好ま
しくは１〜２００ｍｇ／ｍＬとすることができる。ＴＭ
様蛋白質濃度は、例えば約０．００１〜１０００μｇ／
ｍＬ、好ましくは、０．０１〜５００μｇ／ｍＬ、さら
に好ましくは０．１〜２００μｇ／ｍＬとすることがで
きる。
びＴＭ様蛋白質をリポソーム形成物質（特開昭６０−２
４３０２２号公報あるいは特開昭６４−８５９２０号公
報の記載参照）に封入した後、リポソームとして投与す
ることもできる。あるいは、浸透圧ポンプ等に封入し生
体に留置することにより連続的に投与することもでき
る。また、徐放性製剤の剤形として外科的にその製剤を
埋め込んでもよく、経皮吸収剤として、外科的手術部
に、液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、バップ剤等の
方法により局所適用することもできる。この場合、ＵＴ
Ｉ濃度は、例えば約０．１〜１０００ｍｇ／ｍＬ、好ま
しくは１〜２００ｍｇ／ｍＬとすることができる。ＴＭ
様蛋白質濃度は、例えば約０．００１〜１０００μｇ／
ｍＬ、好ましくは、０．０１〜５００μｇ／ｍＬ、さら
に好ましくは０．１〜２００μｇ／ｍＬとすることがで
きる。
【００２７】ＵＴＩとＴＭ様蛋白質との割合は、臓器不
全の予防・治療作用を発揮する割合であれば良く、広範
に変化させることができる。例えば、重量比で１：１０
〜１００：１、好ましくは１：２０〜４０：１、更に好
ましくは１：１〜１０：１とすることができる。
全の予防・治療作用を発揮する割合であれば良く、広範
に変化させることができる。例えば、重量比で１：１０
〜１００：１、好ましくは１：２０〜４０：１、更に好
ましくは１：１〜１０：１とすることができる。
【００２８】また、上記の投与量は、剤形、投与方法、
１日あたりの投与回数、症状の程度、体重、年齢、ＵＴ
ＩとＴＭ様蛋白質の投与量の割合、同時投与または逐次
投与等の条件によって適宜増減することができる。
１日あたりの投与回数、症状の程度、体重、年齢、ＵＴ
ＩとＴＭ様蛋白質の投与量の割合、同時投与または逐次
投与等の条件によって適宜増減することができる。
【００２９】
【実施例】取得例 以下にＵＴＩおよびＴＭ様蛋白質の取得例をあげて、本
発明をより具体的に説明するが、本発明に用いるＵＴＩ
およびＴＭ様蛋白質はこれらに限定されるものではな
い。
発明をより具体的に説明するが、本発明に用いるＵＴＩ
およびＴＭ様蛋白質はこれらに限定されるものではな
い。
【００３０】1-1)ＵＴＩの取得例 プロクシェ（Ｐｒｏｋｓｃｈ）の方法（ザ ジャーナル
オブ ラボラトリー アンド クリニカル メディスン（Ｔ
ｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎ
ｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、７９巻、４
９１−４９９頁、１９７２年）に準じた。健康成人尿６
５０Ｌを濃縮し、脱イオン水に対して透析した後、１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．８に調整し、次いで、
０．０５Ｍトリス−塩酸暖衝液（ｐＨ７．８）で均衡化
したＤＥＡＥセルロースカラム（２０×８０ｃｍ）に通
過させ、ＵＴＩを吸着させた。このカラムを同暖衝液４
０Ｌで洗浄した後、０．３Ｍ塩化ナトリウムを含む同暖
衝液を用いて、吸着しているＵＴＩを溶出させ，この溶
出液を６０℃、２０分間の加熱処理を行い、混入してい
るプロテアーゼを失活せしめて、粗製のＵＴＩを１６ｇ
を得た。この粗製ＵＴＩを０．０２Ｍグリシン−塩酸暖
衝液（ｐＨ３．４）で平衡化したＤＥＡＥセルロースカ
ラム（８×６０ｃｍ）に吸着させた。このカラムを同暖
衝液１０Ｌ、次に０．２Ｍ塩化ナトリウムを含む同暖衝
液１０Ｌで順次洗浄した後、０．４Ｍ塩化ナトリウムを
含む同暖衝液８ＬでＵＴＩを溶出した。溶出液を限外濃
縮で濃縮した後、セファデックスＧ−１００を充填した
カラム（１０×９５ｃｍ）を用い、生食塩水を展開溶媒
としてゲルクロマトグラフィーを行ない、精製ＵＴＩを
得た。ここに得られたＵＴＩの比活性は２５００ｕ／ｍ
ｇであった。
オブ ラボラトリー アンド クリニカル メディスン（Ｔ
ｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎ
ｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、７９巻、４
９１−４９９頁、１９７２年）に準じた。健康成人尿６
５０Ｌを濃縮し、脱イオン水に対して透析した後、１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．８に調整し、次いで、
０．０５Ｍトリス−塩酸暖衝液（ｐＨ７．８）で均衡化
したＤＥＡＥセルロースカラム（２０×８０ｃｍ）に通
過させ、ＵＴＩを吸着させた。このカラムを同暖衝液４
０Ｌで洗浄した後、０．３Ｍ塩化ナトリウムを含む同暖
衝液を用いて、吸着しているＵＴＩを溶出させ，この溶
出液を６０℃、２０分間の加熱処理を行い、混入してい
るプロテアーゼを失活せしめて、粗製のＵＴＩを１６ｇ
を得た。この粗製ＵＴＩを０．０２Ｍグリシン−塩酸暖
衝液（ｐＨ３．４）で平衡化したＤＥＡＥセルロースカ
ラム（８×６０ｃｍ）に吸着させた。このカラムを同暖
衝液１０Ｌ、次に０．２Ｍ塩化ナトリウムを含む同暖衝
液１０Ｌで順次洗浄した後、０．４Ｍ塩化ナトリウムを
含む同暖衝液８ＬでＵＴＩを溶出した。溶出液を限外濃
縮で濃縮した後、セファデックスＧ−１００を充填した
カラム（１０×９５ｃｍ）を用い、生食塩水を展開溶媒
としてゲルクロマトグラフィーを行ない、精製ＵＴＩを
得た。ここに得られたＵＴＩの比活性は２５００ｕ／ｍ
ｇであった。
【００３１】1-2) ヒト尿由来の可溶性ＴＭ様蛋白質の
取得例 特開平３−２１８３９９号公報に記載された方法に準じ
て調製した。すなわち、原尿１００Ｌをアクリル繊維で
濾過して尿中のウロキナーゼを吸着除去し、通過尿を限
外濾過膜を使用して脱塩濃縮した。次いで、ＤＥＡＥセ
ルロース（ワットマン社製）カラム、ＤＩＰ−トロンビ
ン−アガロースクロマトグラフィーおよびセファクリル
Ｓ−３００（ファルマシアファインケミカル社製）カラ
ムを用いて順次精製し、活性画分を採取した（以下、Ｕ
ＴＭ０と略す）。この画分は一晩蒸留水に対して透析し
た後凍結乾燥した。
取得例 特開平３−２１８３９９号公報に記載された方法に準じ
て調製した。すなわち、原尿１００Ｌをアクリル繊維で
濾過して尿中のウロキナーゼを吸着除去し、通過尿を限
外濾過膜を使用して脱塩濃縮した。次いで、ＤＥＡＥセ
ルロース（ワットマン社製）カラム、ＤＩＰ−トロンビ
ン−アガロースクロマトグラフィーおよびセファクリル
Ｓ−３００（ファルマシアファインケミカル社製）カラ
ムを用いて順次精製し、活性画分を採取した（以下、Ｕ
ＴＭ０と略す）。この画分は一晩蒸留水に対して透析し
た後凍結乾燥した。
【００３２】1-3) 遺伝子組み換え型のヒト可溶性ＴＭ
様蛋白質の取得例 ＷＯ９２／００３２５号公報の方法に準じて製造した。
すなわち、ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリーより釣り上げ
たＤＮＡを利用してアミノ末端のアミノ酸配列がＡｌａ
−Ｐｒｏ−Ａｌａ−であるアミノ酸４５６残基よりなる
可溶性ＴＭ様蛋白質を発現するベクターを調製し、これ
をＣＨＯ細胞に組み込んだ後、遺伝子増幅を行って高発
現株を得た。この高発現株の培養液をＤＩＰ−トロンビ
ン−アガロースカラムとゲル濾過により精製し目的物を
得た。
様蛋白質の取得例 ＷＯ９２／００３２５号公報の方法に準じて製造した。
すなわち、ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリーより釣り上げ
たＤＮＡを利用してアミノ末端のアミノ酸配列がＡｌａ
−Ｐｒｏ−Ａｌａ−であるアミノ酸４５６残基よりなる
可溶性ＴＭ様蛋白質を発現するベクターを調製し、これ
をＣＨＯ細胞に組み込んだ後、遺伝子増幅を行って高発
現株を得た。この高発現株の培養液をＤＩＰ−トロンビ
ン−アガロースカラムとゲル濾過により精製し目的物を
得た。
【００３３】1-4) 遺伝子組み換え型のヒト可溶性ＴＭ
様蛋白質の取得例 ＷＯ９２／００３２５号公報の方法に準じて製造した。
すなわち、ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリーより釣り上げ
たＤＮＡを利用してアミノ末端のアミノ酸配列がＡｌａ
−Ｐｒｏ−Ａｌａ−であるアミノ酸４９８残基よりなる
可溶性ＴＭ様蛋白質を発現するベクターを調製し、これ
をＣＨＯ細胞に組み込んだ後、遺伝子増幅を行って高発
現株を得た。この高発現株の培養液をＤＩＰ−トロンビ
ン−アガロースカラムとゲル濾過により精製し目的物を
得た。
様蛋白質の取得例 ＷＯ９２／００３２５号公報の方法に準じて製造した。
すなわち、ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリーより釣り上げ
たＤＮＡを利用してアミノ末端のアミノ酸配列がＡｌａ
−Ｐｒｏ−Ａｌａ−であるアミノ酸４９８残基よりなる
可溶性ＴＭ様蛋白質を発現するベクターを調製し、これ
をＣＨＯ細胞に組み込んだ後、遺伝子増幅を行って高発
現株を得た。この高発現株の培養液をＤＩＰ−トロンビ
ン−アガロースカラムとゲル濾過により精製し目的物を
得た。
【００３４】２．ＵＴＩとＴＭ様蛋白質の併用効果 急性胆嚢胆管炎および敗血症を基礎疾患とし、ＤＩＣと
診断された５８歳の男性（体重４９Ｋｇ）で、エフオー
ワイ（ＦＯＹ）２０００ｍｇ／日、２日間投与で無効で
あった患者に対し、ＵＴＩ（ミラクリッド、持田製薬株
式会社）３０万Ｕ／日およびＴＭ様蛋白質（ＵＴＭ０）
４９００ＴＭＵ／日を３日間点滴静注し、さらに、ＴＭ
様蛋白質（ＵＴＭ０）４９００ＴＭＵ／日を２日間点滴
静注した。投与開始前および終了翌日に臓器症状の観
察、生化学的検査とともに凝血学検査、ＤＩＣスコア判
定（厚生省特定疾患血液凝固異常症調査研究班、１９８
８年）を行った。結果を表１に記す。
診断された５８歳の男性（体重４９Ｋｇ）で、エフオー
ワイ（ＦＯＹ）２０００ｍｇ／日、２日間投与で無効で
あった患者に対し、ＵＴＩ（ミラクリッド、持田製薬株
式会社）３０万Ｕ／日およびＴＭ様蛋白質（ＵＴＭ０）
４９００ＴＭＵ／日を３日間点滴静注し、さらに、ＴＭ
様蛋白質（ＵＴＭ０）４９００ＴＭＵ／日を２日間点滴
静注した。投与開始前および終了翌日に臓器症状の観
察、生化学的検査とともに凝血学検査、ＤＩＣスコア判
定（厚生省特定疾患血液凝固異常症調査研究班、１９８
８年）を行った。結果を表１に記す。
【００３５】
【表１】 項 目 投与開始前 投与終了翌日 臓器症状 ＋ − 血清クレアチニン ０．９ ０．５ （ｍｇ／ｄｌ） 血清ＧＯＴ（ＩＵ／Ｌ） ３１７ ２３ 血清ＧＰＴ（ＩＵ／Ｌ） ３０４ ９５ 尿蛋白 ＋＋ − 出血症状 ＋ − ＤＩＣスコア ８ ３
【００３６】表１に示すとおり、ＵＴＩとＴＭ様蛋白質
の併用によって、腎臓および肝臓の機能検査値が改善さ
れ、臓器症状の著明な全般的改善が認められた。また、
出血症状、ＤＩＣスコアも改善された。一方、副作用は
認められなかった。
の併用によって、腎臓および肝臓の機能検査値が改善さ
れ、臓器症状の著明な全般的改善が認められた。また、
出血症状、ＤＩＣスコアも改善された。一方、副作用は
認められなかった。
【００３７】３．製剤例 以下に製剤例をあげて、本発明の具体的態様を説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３８】（例１）ＵＴＩ（取得例1-1で得たもの）
４．０ｇを２００ｍＬの生食塩水に溶解し、メンブラン
フイルターを用いて無菌的に濾過する。濾液を滅菌した
ガラス容器に１ｍＬずつ充填し、常法により凍結乾燥し
て、凍結乾燥製剤とした。
４．０ｇを２００ｍＬの生食塩水に溶解し、メンブラン
フイルターを用いて無菌的に濾過する。濾液を滅菌した
ガラス容器に１ｍＬずつ充填し、常法により凍結乾燥し
て、凍結乾燥製剤とした。
【００３９】この凍結乾燥剤は、別途任意の剤型に調製
したＴＭ様蛋白質含有剤と共に使用される。
したＴＭ様蛋白質含有剤と共に使用される。
【００４０】 （例２） ＵＴＭ０（取得例1-2で得たもの） １０ｍｇ マルトース １００ｍｇ 精製ゼラチン １００ｍｇ プルロニックＦ６８ １０ｍｇ リン酸水素二ナトリウム・１２水和物 ０．７７ｍｇ リン酸二水素ナトリウム・２水和物 ０．１８ｍｇ 塩化ナトリウム ８１．８ｍｇ 上記成分を注射用蒸留水１０ｍＬに溶解し、無菌濾過し
たあとに１．０ｍＬずつ無菌バイアルに分注し、凍結乾
燥して注射用製剤を調製した。
たあとに１．０ｍＬずつ無菌バイアルに分注し、凍結乾
燥して注射用製剤を調製した。
【００４１】この注射用製剤は、別途任意の剤型に調製
したＵＴＩ含有剤と共に使用される。
したＵＴＩ含有剤と共に使用される。
【００４２】 （例３）ＵＴＩ・ＴＭ合剤 ＵＴＩ（取得例1-1で得たもの） ２００ｍｇ ＵＴＭ０（取得例1-2で得たもの） ５ｍｇ 精製ゼラチン ５０ｍｇ リン酸ナトリウム ３４．８ｍｇ 塩化ナトリウム ８１．８ｍｇ マンニトール ２５ｍｇ 上記成分を注射用蒸留水１０ｍＬに溶解し、無菌濾過し
たあとに１．０ｍＬずつ無菌バイアルに分注し、凍結乾
燥して注射用製剤を調製した。
たあとに１．０ｍＬずつ無菌バイアルに分注し、凍結乾
燥して注射用製剤を調製した。
【００４３】 （例４）ＵＴＩ・ＴＭ合剤 ＵＴＩ（取得例1-1で得たもの） ２００ｍｇ ＵＴＭ０（取得例1-2で得たもの） １０ｍｇ マルトース １００ｍｇ 精製ゼラチン １００ｍｇ プルロニックＦ６８ １０ｍｇ リン酸水素二ナトリウム・１２水和物 ０．７７ｍｇ リン酸二水素ナトリウム・２水和物 ０．１８ｍｇ 塩化ナトリウム ８１．８ｍｇ 上記成分を注射用蒸留水１０ｍＬに溶解し、無菌濾過し
たあとに１．０ｍＬずつ無菌バイアルに分注し、凍結乾
燥して注射用製剤を調製した。
たあとに１．０ｍＬずつ無菌バイアルに分注し、凍結乾
燥して注射用製剤を調製した。
【００４４】
【発明の効果】本発明の臓器不全予防・治療剤によれ
ば、ＵＴＩとＴＭ様蛋白質を併用するので、外傷、手
術、火傷、感染、放射線被爆等、種々の原因に起因する
ＳＩＲＳおよび引き続き起きるＭＯＤＳの予防・治療効
果を、ＵＴＩとＴＭ様蛋白質を各々単独で使用した場合
に比して相乗的に得られる。また、投与量を減少させる
ことが可能であり、副作用も軽減されて安全性が更に高
くなる。
ば、ＵＴＩとＴＭ様蛋白質を併用するので、外傷、手
術、火傷、感染、放射線被爆等、種々の原因に起因する
ＳＩＲＳおよび引き続き起きるＭＯＤＳの予防・治療効
果を、ＵＴＩとＴＭ様蛋白質を各々単独で使用した場合
に比して相乗的に得られる。また、投与量を減少させる
ことが可能であり、副作用も軽減されて安全性が更に高
くなる。
Claims (7)
- 【請求項１】有効成分として、ウリナスタチンとトロン
ボモジュリン様蛋白質とを併用することを特徴とする臓
器不全予防・治療剤。 - 【請求項２】トロンボモジュリン様蛋白質が、可溶性ト
ロンボモジュリン様蛋白質である請求項１記載の臓器不
全予防・治療剤。 - 【請求項３】トロンボモジュリン様蛋白質が、ヒト尿由
来可溶性トロンボモジュリン様蛋白質である請求項２記
載の臓器不全予防・治療剤。 - 【請求項４】トロンボモジュリン様蛋白質が、遺伝子組
み換えヒト可溶性トロンボモジュリン様蛋白質である請
求項２記載の臓器不全予防・治療剤。 - 【請求項５】単一または複数の製剤からなる請求項１〜
４のいずれかに記載の臓器不全予防・治療剤。 - 【請求項６】ウリナスタチンとトロンボモジュリン様蛋
白質とが同時に投与される請求項１〜５のいずれかに記
載の臓器不全予防・治療剤。 - 【請求項７】ウリナスタチンとトロンボモジュリン様蛋
白質とが別々に投与される請求項１〜５のいずれかに記
載の臓器不全予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10001924A JPH11199508A (ja) | 1998-01-07 | 1998-01-07 | 臓器不全治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10001924A JPH11199508A (ja) | 1998-01-07 | 1998-01-07 | 臓器不全治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11199508A true JPH11199508A (ja) | 1999-07-27 |
Family
ID=11515158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10001924A Pending JPH11199508A (ja) | 1998-01-07 | 1998-01-07 | 臓器不全治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11199508A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010006634A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Paion Deutschland Gmbh | Prevention and treatment of radiation injury |
| CN109010290A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-12-18 | 江苏艾迪药业有限公司 | 一种乌司他丁冻干粉制剂的制备方法 |
-
1998
- 1998-01-07 JP JP10001924A patent/JPH11199508A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010006634A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Paion Deutschland Gmbh | Prevention and treatment of radiation injury |
| CN109010290A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-12-18 | 江苏艾迪药业有限公司 | 一种乌司他丁冻干粉制剂的制备方法 |
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