NO318037B1 - Metallchelater av substituerte polyaminokarboksylsyre-makrocykler og kontrastmidler og scintigrafimidler inneholdende disse - Google Patents
Metallchelater av substituerte polyaminokarboksylsyre-makrocykler og kontrastmidler og scintigrafimidler inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO318037B1 NO318037B1 NO19985762A NO985762A NO318037B1 NO 318037 B1 NO318037 B1 NO 318037B1 NO 19985762 A NO19985762 A NO 19985762A NO 985762 A NO985762 A NO 985762A NO 318037 B1 NO318037 B1 NO 318037B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- conh
- groups
- chelate
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 29
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims abstract description 71
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 26
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 8
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 8
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 93
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 68
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 48
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 35
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 35
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- -1 aminoethanol Chemical class 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 13
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 12
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 9
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 7
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229940005649 gadopentetate Drugs 0.000 description 6
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- QRBHFBLGTROTMF-UHFFFAOYSA-N octa acid cavitand Chemical compound O1C(C=2C=C3C=C(C=2)OC=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)OC=2C=C4C=C(C=2)OC=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)OC=2C=C(C=C5C=2)OC=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)OC=2C=C(C=C6C=2)OC=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)O3)OC(C(C2CCC(=O)O)=CC=3C(CCC(O)=O)C7=CC=8C(CCC(O)=O)C9=C%10)=CC=3OC6OC7=CC=8OC5OC9=CC3=C%10C(CCC(O)=O)C5=CC2=C1C=C5OC4O3 QRBHFBLGTROTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- CYQMHINCNSQMFB-YOBQRZKDSA-N (2r,3s,4r,5s)-6-(2,3-dihydroxypropylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OCC(O)CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO CYQMHINCNSQMFB-YOBQRZKDSA-N 0.000 description 3
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRCLULQVBWQJCG-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.3.1]nona-1(9),5,7-triene-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)NC2=O)=CC2=C1 YRCLULQVBWQJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQJFKWNHMPAYNT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminobenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WQJFKWNHMPAYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGIGOAVGKZFSPF-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O RGIGOAVGKZFSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027451 4-hydroxybenzoate polyprenyltransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRVMNYMVLPXIIZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxybut-2-ynoic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BRVMNYMVLPXIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXNAHMSFQNFFSO-UHFFFAOYSA-N 6-(benzylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CNCC1=CC=CC=C1 GXNAHMSFQNFFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 101000725614 Homo sapiens 4-hydroxybenzoate polyprenyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 2
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N macrocycle Chemical class N([C@H]1[C@@H](C)CC)C(=O)C(N=2)=CSC=2CNC(=O)C(=C(O2)C)N=C2[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)C2=CSC1=N2 LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQSVOQJUFSROBP-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(2-hydroxyethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VQSVOQJUFSROBP-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N (S)-Glycidol Chemical compound OC[C@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FURLCQRFFWBENR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCCNCCNCC1 FURLCQRFFWBENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKLLKGYISCPRX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1Br KWKLLKGYISCPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQBUYEHMVGDJTJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[[4-[[4-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]benzoyl]amino]benzoyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(CN4C(C5=CC=CC=C5C4=O)=O)=CC=3)=CC=2)=C1Br YQBUYEHMVGDJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHZBRCQIKQUQHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)Cl)C(=O)C2=C1 RHZBRCQIKQUQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTIAQGRLCSVTIU-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(1,3-dicarboxypropyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)N1CCNCCN(C(CCC(O)=O)C(O)=O)CCN(C(CCC(O)=O)C(O)=O)CC1 OTIAQGRLCSVTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWIDMKJSWMELR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XWWIDMKJSWMELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUJIZZKMMQDJGL-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethylcarbamoyl]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 VUJIZZKMMQDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRSYKZZUXKPAFM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CRSYKZZUXKPAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAUMGOQJRBYIK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NEAUMGOQJRBYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJLQPAFIERANQX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NJLQPAFIERANQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLBLGDWTQFSFN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 WNLBLGDWTQFSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMAJEDCQWPNLF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WAMAJEDCQWPNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZFZAKDXCNMLSE-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O SZFZAKDXCNMLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAQMATGBHCJSIE-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DAQMATGBHCJSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQLTABOUDEZQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O SOQLTABOUDEZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCHMDSDPHIPSR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]phenyl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O LSCHMDSDPHIPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJFYOLQTSDDJBF-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[4-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]benzoyl]amino]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O YJFYOLQTSDDJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBWBGUDSIXIIV-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[4-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzoyl]amino]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O RJBWBGUDSIXIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VABLTLMVVFQNBE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCC(O)=O VABLTLMVVFQNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMLOEUWMILELCO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)C(Br)CCC(O)=O ZMLOEUWMILELCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLUPEYHUSIJMKI-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-aminoacetyl)amino]-2,4,6-tribromo-1-n,3-n-bis(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NCC(=O)NC1=C(Br)C(C(=O)NCC(O)C(O)C(O)C(O)CO)=C(Br)C(C(=O)NCC(O)C(O)C(O)C(O)CO)=C1Br ZLUPEYHUSIJMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSKOWALMKAAFC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-aminobenzoyl)amino]-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=C(Br)C(C(O)=O)=C(Br)C(C(O)=O)=C1Br QDSKOWALMKAAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBKUDLHBZOYAPI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino]pentane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound OCCOCCNCC(O)C(O)C(O)CO SBKUDLHBZOYAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSPROMRLFWRMSH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(4-aminobenzoyl)amino]benzoyl]amino]-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(Br)=C(C(O)=O)C=2Br)Br)C=C1 BSPROMRLFWRMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKQFJKPOZCZLD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(Br)C(C(O)=O)=C(Br)C(C(O)=O)=C1Br KGKQFJKPOZCZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQMHINCNSQMFB-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydroxypropylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OCC(O)CNCC(O)C(O)C(O)C(O)CO CYQMHINCNSQMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEJBCXUHRRIRDR-UHFFFAOYSA-N 6-[benzyl(2,3-dihydroxypropyl)amino]hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CN(CC(O)CO)CC1=CC=CC=C1 XEJBCXUHRRIRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NN IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- 229960002059 gadoversetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002531 isophthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLVRMPAIJHFKRN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-nitrophenyl)carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BLVRMPAIJHFKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- ADAMEOZKZQRNKP-UHFFFAOYSA-N n'-propylmethanediimine Chemical compound CCCN=C=N ADAMEOZKZQRNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L oxidanium;2-[bis[2-[carboxylatomethyl-[2-(2-methoxyethylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [OH3+].[Gd+3].COCCNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NCCOC DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 150000003290 ribose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003142 tertiary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår chelater dannet av makrocykliske poly-aminokarboksylsyrer med metallkationer som kan anvendes i diagnostisk billeddannelse, spesielt magnetisk resonans-billeddannelse (MRI = magnetic resonance imaging) for magnetiske kationer, samt kontrastmidler og scintigrafimidler inneholdende forbindelsene.
Relaksivitetene n og rø og spesielt den første, gir et mål for den magnetiske effektiviteten for et slikt chelat, og gjør det mulig å undersøke dets anvendelse som et kontrastmiddel. For de produktene som nå markedsføres overskri-der n ikke 6 mM"<1>s"<1> (ved 20 MHz og 37°C), enten chelatene er lineære (gadopentetat eller DTPA og gadoversetamid) eller makrocykliske (gadoterat eller DOTA og gadoteridol). Når disse forbindelser i tillegg administreres intravenøst, diffunderer de raskt fra det vaskulære domene inn i det ekstracellulære intersti-tielle rom, og det har til nå ikke vært et produkt i markedet som forblir tilstrekkelig lokalisert i blodkar til å tillate en nøyaktig evaluering av vevsperfusjon, av kapillar-permeabilitet eller av blodvolumet.
Substituerte makromolekyler resulterende fra podingen av et standard chelat på en biokompatibel polymer, så som den som oppnås ved at gadopentetat festes til polyetylenglykol eller polylysin eller gadopentetat og gadoterat på et polysakkarid, noe som har vært beskrevet i mer enn 10 år, og som er blitt testet på dyr, er fremdelses ikke blitt utviklet i mennesker.
Det har i den senere tid blitt foreslått å pode disse standard chelater (DTPA eller DOTA) på forgrenede polymerer med unik molekylær masse, kjent som ka-skadepolymerer eller de nd rim ere r, bestående av forskjellige repeterende enheter, som for eksempel i EP-A-430 863 eller EP-A-607 222. Det nevnes at relaksivitetene for disse produktene er høy, og at de har et visst nivå av vaskulær retensjon, men disse resultatene forblir begrensede ettersom for eksempel polyaminene som bærer 24 eller 48 gadopentetat-molekyler beskrevet i EP-A-430 863, til tross for deres størrelse, bare har en relaksivitet n på omtrent 13 mM"<1>s"<1>, for 4,8 mM~<1>s"<1> for gadopentetat alene; i tillegg synes det å være vanskelig å isolere en enkelt forbindelse under syntesen, dvs. å oppnå substitusjon av alle endegrupper i et slikt polyamin, under antakelse av at det var mulig å oppnå det med ensartet molekylvekt, som ville unngå spredningen av de fysiskalsk-kjemiske og farmako-kinetiske egenskapene for komponentene i den administrerte dose, noe som er en kjent ulempe ved de standardsubstituerte polymerer, og som har begrenset utviklingen derav.
I den senere tids studier med sikte på å oppnå molekyler med høy relaksivitet, med unik molekylvekt og inneholdende bare én chelaterende gruppe, kan EP-A-661 279 og WO 97/01359 nevnes, som understreker fordelen med å inn-føre i de kjente molekylære strukturer minst tre hydrofile sidearmer med en vekt over 200 på sidegruppene i donor-nitrogenatomene som bærer de andre koordi-nerende gruppene, enten de er sure grupper eller substituerte grupper; spesielt nevnes det at gadoliniumkompleksene av de substituerte forbindelsene av gado-teratet med formel
hvor
-1 -1
har en relaksivitet n>20 mM s ved 20 MHz og 37°C.
Som forbindelser med høy relaksivitet og med et visst nivå av vaskulær retensjon bør også de nevnes som er beskrevet i WO 96/23526, og som er betyde-lig forskjellige i struktur fra de ovenfor angitte forbindelsene, idet én av represen-tantene, MS325, et gadoliniumkompleks av forbindelsen med formel binder reversibelt til albumin i plasma slik at dens relaksivitet ri i dette mediet faktisk er 10 ganger relaksiviteten n for det gadopentetat som den ble avledet fra, med en halveringstid multiplisert med 4 og et fordelingsvolum dividert med 2,5 i kaniner, i henhold til Acad. Radiol. S356-S358 (1996).
I motsetning til MS325 og dens homologer, har de paramagnetiske metall-kompleksene ifølge foreliggende oppfinnelse høye relaksiviteter, selv i vann, ettersom n deri er større enn 30 mM"<1>s"<1> (20 MHz, 37°C); i tillegg viser de, selv om de knapt binder til plasmatisk albumin i det hele tatt, markert vaskulær lokali-sering og elimineres hovedsakelig gjennom nyrene, slik at de med fordel kan anvendes i MRI som kontrastmidler, for å vise sirkulasjonssystemet.
I henhold til et første aspekt angår oppfinnelsen de paramagnetiske eller radioaktive metallion-chelater av polyaminokarboksylsyremakrocyklene med formel
m er 1 eller 2,
R' er H, en eventuelt hydroksylert C-j -C4-alkylgruppe, en Chtø-COOH-gruppe, en gruppe CH2-CONZ1Z2, idet Zi og Z2 uavhengig av hverandre er H eller en eventuelt hydroksylert C-|-C4-alkylgruppe,
I
eller R' er en gruppe 1 HOOC-CH-(CH2)m-COONHR,
R er en gruppe
hvor a er 1 eller 2,
2Z er en binding, CH2, CH2-CO-NH eller (CH2)2-NHCO,
Z' er en binding, O, S, NQ, CH2, CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ,
CO-NQ-CH2-CONQ,
Z" er CO-NQ, NQ-CO, CO-NQ-CH2-CO-NQ eller NQ-CO-CH2-NQ-CO
hvor Q er H eller en eventuelt hydroksylert Ci-C4-alkylgruppe,
Ri. R2. R3. R4 og R5 velges uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av H, Br, Cl, I, CO-NQ1Q2 eller N(Qi)-CO-Q2, og Q1 og Q2, som kan være identiske eller forskjellige, velges fra C2-Ce-alkylgrupper som eventuelt er hydroksylert og eventuelt avbrutt av et oksygenatom, slik at
Ql og Q2 tilsammen inneholder fra 4 til 10 OH-grupper,
med det forbehold at minst 1 og ikke mer enn 2 av gruppene Ri, R2, R3.
R4 og R5 er amidogrupper.
Metallkationene kompleksdannet i chelatene ifølge foreliggende oppfinnelse er valgt fra de paramagnetiske kationer generelt anvendt i MRI, spesielt trivalente kationer omfattende Fe<3+>, Cr<3+>, Eu<3+>, Gd<3+>, Tb<3+> og spesielt Gd<3+>, eller, for anvendelse i scintigrafi, fra kationene av radioisotoper så som Tc eller111 In.
Uorganiske baser som kan gi et farmakologisk godtagbart salt med den eventuelle frie syregruppe i et metallkompleks av forbindelsen med fonmel I, velges fortrinnsvis fra alkalimetall- (K<+>, Na<+>) eller jordalkalimetall- (Ca<++>, Mg<++>) -hy-droksyder og -karbonater, mens de organiske baser velges fra aminer så som aminoetanol, thrometamin eller N-metylglukamin, og fra aminosyrer så som lysin, glycin eller arginin.
De foretrukne forbindelser er de hvor
m er 2
aeM,
Z er en binding, CH2 eller CH2CONH,
Z' er CONH, NHCO, CONH-CH2-CONH eller NHCONH,
Z" er CONH eller CONH-CH2-CONH og så er F»2 = R4 = CONQ1Q2 og Ri,
R3 og R5 er H, Br, Cl eller I, eller R3 = CONQ1Q2 og Ri, R2, R4 og R5 er
H, Br, Cl eller I,
eller Z" er NHCO og så er R2 = R4 = N(Q-|)COQ2 og Ri, R3 og R5 er H, Br,
Cl eller I, eller R3 = N(Q-|)-COQ2 og Ri, R2, R4 og R5 er H, Br, Cl eller I,
og de hvor
mer 2,
aerl,
Z er en binding, CH2 eller CH2CONH,
Z' er CONH, NHCONH eller CONH-CH2-CONH,
Z" er CONH eller CONH-CH2-CONH,
Ri. R3 og R5 er alle Br eller I,
R2 og R4 er CONQ1Q2 hvor Q1 og Q2 er valgt fra C2-C6-hydroksyalkyl-grupper inneholdende til sammen 6 til 10 OH-grupper eller inneholdende 4 til 8 OH-grupper dersom Q1 og/eller Q2 er avbrutt av et oksygenatom, de
hvor /
mer 2,
aerl,
Z er CH2 eller CH2CONH,
Z' er CONH eller NHCONH,
Z" er CONH eller CONH-CH2-CONH,
Ri, R3 og R5 er alle Br eller I,
R2 og R4 er CONQ1Q2 hvor Q1 og Q2 er valgt fra C2-C6-hydroksyalkyl-grupper inneholdende til sammen 6 til 10 OH-grupper eller inneholdende 4 til 8 OH-grupper dersom Q1 og/eller Q2 er avbrutt av et oksygenatom, de
hvor
mer 2,
aerl,
Z er CH2 eller CH2CONH,
Z' og Z" er CONH,
Ri, R3 og R5 er alle Br eller I,
R2 og R4 er CONQ1Q2 hvor Qi og Q2 er valgt fra C2-C6-hydroksyalkyl-grupper inneholdende til sammen 6 til 10 OH-grupper eller inneholdende 4 til 8 OH-grupper dersom Q1 og/eller Q2 er avbrutt av et oksygenatom, de
hvor
mer 2,
a er 2,
Z er CH2 eller CH2CONH,
Z' er CONH eller NHCO,
Z" er CONH eller CONH-CH2-CONH,
og Ri, R3 og R5 er alle Br eller I, og da er R2 og R4 begge CONQ1Q2, eller R3 er CONQ1Q2 og R-|, R2, R4 og R5 er da H, Br eller I og de hvor merl,
aerl,
Z er CH2 eller CH2CONH,
Z' er CONH,
Z" er CONH eller CONH-CH2-CONH,
Ri, R3og RserBr,
R2 og R4 er CONQ1Q2, hvor Q1 og Q2 er C2-C6-hydroksyalkylgrupper inneholdende til sammen fra 6 til 10 OH-grupper.
Metallchelater av forbindelsene med formel I, kan fremstilles ved omsetning av et chelat II av metallkationet M og forbindelsen med formel med et amin med formel
hvor bokstavene har de samme betydningene som i formel I, i nærvær av et kob-lingsmiddel, spesielt de som er anvendt i peptidsyntesen, og som passer til det vandige eller organiske reaksjonsmedium hvor forbindelsene med formlene II og III befinner seg, minst delvis i løsning. Under disse betingelsene reagerer ikke de beskyttede karboksylsyregruppene som befinner seg på karbonatomene alfa til nitrogenatomene i forbindelse II.
I henhold til et annet aspekt angår oppfinnelsen kontrastmidlene for billeddannelse i mennesker eller dyr ved scintigrafi når chelatet er radiomerket, eller ved magnetisk resonans når chelatet inneholder et paramagnetisk ion, eventuelt i form av et salt av et uorganisk eller organisk kation, i en farmasøytisk godtagbar bærer, i kombinasjon med kompatible tilsetningsmidler.
Gjenstanden for oppfinnelsen kan anvendes i billeddannelsesmetoder av den menneskelige kropp eller dyrekroppen som består i administrering av en effektiv enhetsdose av et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse til et individ og i at vevet eller området som skal studeres utsettes for et egnet magnetisk felt for å observe den protonmagnetiske resonans eller for scintigrafi når chelatet inneholder et radionuklid.
Chelatene av forbindelsene med formel I som inneholder fire identiske substituenter på nitrogenatomene i den sentrale makrocyklus, 1,4,7,10-tetraaza-cykiododecan eller cyklen, fremstilles i færre trinn enn i de tilfeller hvor R<1> representerer H, CH2COCH CH2CONZ1Z2 eller en Ci-C4-alkyl- eller hydroksyalkylgruppe, så som CH3, CH2CH2OH eller CH2-CHOH-CH2OH, ettersom ett av de fire nitrogenatomene i cyklen temporært må beskyttes selektivt med en utgående gruppe, eller en monosubstitusjon av makrocyklen med gruppen R' må utføres på forhånd.
Gruppene R i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder 3 eller 4 fenylringer, av hvilke den som ligger lengst bort fra makrocyklen er substituert med én eller flere hydrofile grupper, som har innflytelse på vannløseligheten og biokompatibiliteten for chelatet. Blant disse hydrofile grupper er de som er foretrukket tertiære amidgrupper, hvor substituentene er C2-C6-hydroksyalkylgrup-per, eventuelt avbrutt av et oksygenatom, og mer spesielt de som er avledet fra lineære aminoalkoholer HNQ1Q2 hvor Q1 og Q2 uavhengig av hverandre er CH2(CHOH)n(CH20CH2)KCH0H)pCH2OH,og
hvis i Q-| og Q2 r = 0, så kan p være = 0 og n kan være 0 til 4 og Q1 og Q2
inneholder sammen fra 5 til 10 OH-grupper, som - spesielt for HNQ1Q2 - tilsvarer H-N[CH2(CHOH)4CH20H]2 og
• hvis i Qi og/eller Q2 r = 1, så er n og p uavhengig av hverandre 0 eller 1, og Ql og Q2 inneholder sammen fra 4 til 8 OH-grupper, som, spesielt for HNQ1Q2, tilsvarer
Disse aminoalkohol-forløpere er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles enten fra den passende primære aminoalkohol, for eksempel ved reaksjon av et sukker og reduksjon som beskrevet i EP-A-675 105 når n = 4 og p = r = 0 eller for de hvor n - 3 og p = r = 0, som beskrevet i EP-A-558 395, eller ved reaksjon av et sukker på benzylamin, fulgt av innføring av den andre hydroksylerte substituenten ved reaksjon av et egnet halogenid eller sulfonat, fulgt av fjerning av benzylet ved katalytisk hydrogenering.
Dersom Qi og/eller Q2 inneholder et oksygenatom i kjeden, fremstilles aminoalkoholene når n = p = 0 av 2-aminoetoksyetanol, som kan omsettes med et egnet hydroksylert alkylhalogenid eller epoksyd eller alternativt et hydroksylert alifatisk aldehyd så som et monosakkarid, for å danne et imin, som deretter blir katalytisk eller kjemisk redusert.
Når n = 1, kan aminoalkoholene fremstilles ved reaksjon av epoksydet 4
på den passende primære aminoalkohol, idet de nevnte epoksyder oppnås ved oksydasjon av de tilsvarende substituerte etylener med en persyre eller en perok-syimidinsyre, som beskrevet i J. Org. Chem. 26, 659-663 (1961) og 48, 888-890
(1983).
Tilstedeværelsen av halogenatomer ved siden av amidgrupper på fenylringen er fordelaktig, og de foretrukne grupper R er de hvor Ri = R3 = R5 = Br eller I, og R2 = R4 = CO-NQ1Q2, spesielt på grunn av deres stabilitet.
Broen Z" kan dannes mellom de to fenylringer før eller etter broene 1<1>.
For eksempel kan forbindelsen
fremstilles, når Z er en binding, av difenylderivater V eller estere derav
hvor Z' har den samme betydningen som i formel I.
Forbindelsen V hvor Z' er 0 er beskrevet i Makromoleculare Chemie 130, 103-144 (1969); forbindelsen hvor Z' er HN, er beskrevet i Indian J. Chem. 13, 35-37 (1975), forbindelsen hvor Z' er CH2 eller CO, er beskrevet i J. Pharm. Sei. 55 (3) 295-302 (1966), forbindelsen hvor Z' er en binding, er beskrevet i Synth. Comm. 24 (22) 3307-3313 (1994) og forbindelsen hvor Z' er S, er beskrevet i II Farmaco, 44 (7-8) 683-684 (1989).
Andre forbindelser V kan fremstilles ved lignende prosesser: Dersom for eksempel Z' er HNCONH, ved reaksjon av O2NC6H4NCO med H2NC6H4COOH i vannfritt medium, eller når Z' er NHCO eller CONH, ved reaksjon av det aromatiske syreklorid med det passende anilin oppløst i et aprotisk løsemiddel så som CH2CI2, C6C5CH3, CH3CON(CH3)2, eller reaksjon av den aromatiske syren med anilinet i nærvær av et suffonsyreklorid, trietylamin og dimetylaminopyridin, som beskrevet i Synth. Communications 25(18) 2877-2881 (1995).
Reduksjon av N02-gruppen til NH2 kan utføres på kjent måte med hydrogen i nærvær av en katalysator, eller kjemisk.
Dersom Z i formel IV er CH2-CONH, reageres aktivert glycin, hvor NH2-gruppen er beskyttet, med forbindelse IV hvor Z er en binding eller med et anilin som bærer en forløpergruppe for Z\ som eventuelt er beskyttet. Glycinet er beskyttet, for eksempel i form av karbamat, spesielt t-butylkarbamat (Synthesis, 48, 1986) og benzylkarbamat (Chem. Ber. 65, 1192 (1932)), i form av ftalimid (Tetrahedron Letters 25, 20, 2093-2096 (1984)), med et benzyl (Bull. Soc. Chim. Fr., 1012-1015, (1954)), et N-allyl (Tetrahedron Letters 22, 16, 1483-1486 (1981)).
(Se også Protective Groups in organic synthesis 315-349, T.W. Greene (John Wiley & Sons inc.).)
Fjerning av beskyttelsesgruppen fra det NH2 som er bundet til Z utføres generert bare i stadiet for forbindelse III. Konvensjonelt fjernes en ftalimidogruppe ved påvirkning av hydrazin, mens en benzyloksykarbonyl- eller benzylgruppe fjernes ved katalytisk hydrogenering.
Når Z = CH2 i forbindelsen IV og Z' = CONH eller CONHCH2CONH, kan 4-aminometylbenzosyre, hvor NH2-gruppen er beskyttet i form av karbamat eller imid, reageres som beskrevet i J. Org. Chem. 43, 2320-2325 (1978) eller i Ree. Trav. Chim. Pays-Bas, 79, 688 (1960) på den hensiktsmessig substituerte beskyttede benzosyre.
Når Z er (CH2)2NHCO, kan forbindelsen III fremstilles ved omsetning av et overskudd av etylendiamin med en egnet benzosyreester, som enten bærer den substituerte (Z'-fenyl)a-Z"-fenylkjede eller bærer bare én eventuelt beskyttet for-løpergruppe av Z'.
Når a er lik 2, kan forbindelse IV hvor aminogruppen eventuelt er beskyttet, videre omsettes med en aminobenzosyre hvor syrefunksjonen eventuelt er beskyttet, for å få forbindelsene IV hvor den andre Z' er CONH med formel
Forbindelsene IV eller IV blir deretter omsatt med den hensiktsmessig substituerte terminale fenylring med formel
hvor Ri, R2, R3, R4 og R5 er H, halogen, CO-NQ1Q2 som i formel I eller er eventuelt beskyttet, og R" representerer CO-CH2-NH2 eller H, i organisk eller vandig løsning,
idet forbindelsene IV eller IV enten er i form av syreklorid, eller i nærvær av et koblingsmtddel, så som de anvendt i peptidsynteser, og for eksempel et alifatisk karbodiimid, et sulfoklorid eller et klorformiat, eventuelt med en solubiliserende kvaternær ammonium- eller aminogruppe.
Amidet med formel VI hvor R" = H, blir fremstilt ved metoder kjent av fag-folk på området, ved å starte med en egnet, eventuelt halogenert, aromatisk ami-nosyre, hvor hver karboksylsyregruppe som er til stede er aktivert i form av syreklorid eller i form av blandet anhydrid, eller ved å starte med den nitroaromatiske syre som er amidert, hvoretter N02-gruppen reduseres.
Forbindelsene VI hvor Ri = R3 = R5 = Br eller I og R2 og R4 = CO-NQ1Q2 hvor Qi = CH2(CHOH)4CH20H og Q2 = CH2CH2OH eller CH2(CHOH)i-3-CH2OH og R" = CO-CH2-NH2 er beskrevet i WO 97/01359. De andre halogenene eller ikke-halogenerte derivater, og spesielt de hvor kjedene Q1 og Q2 er avbrutt av et oksygenatom, kan fremstilles på lignende måte ved å starte med egnede aminoalkoholer.
Når Z er en binding, er det foretrukket å reagere nitroforbindelsen så som V med anilinet VI før reduksjonen utføres.
Det er også eventuelt mulig å reagere forbindelsene IV eller IV med en forbindelse som er en forløper for VI, inneholdende COOH-gruppen, eventuelt beskyttet i esterform, i stedet for gruppen CO-NQ1Q2, for deretter bare å fremstille mono- eller diamidet, eller alternativt reagere en forbindelse
hvor NI_11_2 er en beskyttet aminogruppe, med
slik at Z'i og Z'2 reagerer til å gi Z<1>.
For å fremstille en forbindelse III hvor R3 eller R2 og R4 representerer N(Qi)CO-Q2 og Z" = NH-CO eller NH-CO-CH2-NH-CO, kan benzosyren med formel
hvor hydroksylene i gruppen N(Qi)COQ2 eventuelt er beskyttet, omsettes med et amin hvor R" er H eller COCH2-NH2, fulgt av reduksjon av nitrogruppen for å få en forbindelse III hvor Z er en binding. Blant forbindelsene med formel V kan det nevnes de som fremstilles av CH2(OCOCH3)CH(OCOCH3)4COCI, beskrevet i Org. Synth. 41, 79-82 (1961) og av egnede aminobenzosyrer, eller den hvor Ri = R3 = R5 = I, og 5
I amidogruppene kan Z' og Z", Q innføres på konvensjonell måte ved reak-sjonn av det korresponderende halogenid i nærvær av en base, med forbindelsen hvor Q = H, fortrinnsvis i de mellomliggende trinnene.
Reaksjon av forbindelsene med formel III med saltene av chelatene med formel II finner sted - fortrinnsvis i vandig medium og eventuelt i nærvær av et polart aprotisk løsemiddel så som dioksan eller tetrahydrofuran - i nærvær av et løselig karbodiimid, så som de som bærer aminogruppen, beskrevet i J. Org. Chem. 21, 439-441 (1956) og 26, 2525-2528, (1961) eller US-patent 3 135 748 eller en kvaternær ammoniumgruppe, i Org. Synth. V, 555-558, som angår et substituert 1-etyl-3(3-dimetylamino)propyl-karbodiimid (EDCI) eller dets analog, 1-cykloheksyl-3-(2-morfolinoetyl)karbodiimid-meto-p-tolyl-sulfonat. Den kan også gjennomføres i nærvær av N-hydroksysulfosuksinimid, som beskrevet i Bioconju-gate Chem. 5, 565-576 (1994), eller i nærvær av 2-suksinimido-1,1,3,3-tetrame-tyluronium-tetrafluorborat og analoger beskrevet i Tetrahedron Letters 30, 1927-1930(1989).
En annen fremgangsmåte består i dannelse av et mellomprodukt i form av aktivert ester ved omsetning av for eksempel N-hydroksysulfosuksinimid (NHS) eller hydroksybenzo-triazol (HOBT) i nærvær av karbodiimid så som EDCI, med chelatet II som kan være oppløst som et salt med et uorganisk kation, for eksempel et ammonium- eller natrium-kation.
I nærvær av 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin (EEDQ) kan reaksjonen utføres i vandig-alkoholisk medium.
Forbindelsen med formel II' hvor m er 1 kan fremstilles av cyklen, som omsettes med en acetylendikarboksylsyrediester for å gi et enamin som reduseres ved en konvensjonell katalytisk eller kjemisk metode, fulgt av hydrolyse av estergruppenene. I tilfellet av en benzylester, er det foretrukket i et første trinn å gjennomføre kjemisk reduksjon av enaminene, for eksempel ved reaksjon med et cyanoborhydrid, fulgt av debenzylering med hydrogen i nærvær av en katalysator.
Chelatet II hvor m = 2 og de 4 substituenter på nitrogenatomene er identiske og M 3+ er Gd 3+, er en kjent forbindelse, beskrevet spesielt i EP-A-661 279.
Chelatet II hvor m = 1 fremstilles ved de samme fremgangsmåter.
Forbindelsene II hvor M 3+ representerer et annet metallkation kan fremstilles på analog måte ved reaksjon av metallsaltet - spesielt kloridet - eller av metall-oksydet, i en vandig løsning av et salt av liganden, som beskrevet i US-patent 5 554 748 og referansene angitt deri, eller i Heiv. Chim. Acta 69, 2067-2074 (1986) eller ved kationbytte når de relative stabiliteter av chelatene tillater dette, spesielt med en ionebytterharpiks.
For chelatene med et radionuklid kan det gjennomføres et radioisotopisk bytte ved oppvarming av et chelat med et uorganisk salt av det radioaktive metall i ultrarent vann og fjerning av de ikke-komplekse kationer ved passasje gjennom en kompleksdanningsharpiks. Metallkationet i chelatet kan også frigis ved hjelp av et annet kompleksdanningsmiddel i overskudd, fortrinnsvis et som gir et uløselig Gd-chelat, så som oksalsyre, for å oppnå den rene forbindelse med formel II før kompleksdanning av et annet metallkation.
Forbindelsene II' hvor m = 2 og R' er H, eventuelt hydroksylert akyl, CH2COOH og CH2CONZ1Z2, kan fremstilles av cyklen monosubstituert med R<1> eller med en beskyttelsesgruppe som kan fjernes, i hvilket tilfelle innføringen av R<1> finner sted etter trialkylering med
Blant monosubstitueringsprosessene kan monoalkyle-ringsreaksjon aktivert ved valget av et løsemiddel nevnes, beskrevet i J. Org. Chem. 58, 3869-3876 (1993), reaksjonen med kompleksdannelse av 3 nitrogen-atomer ved hjelp av bor- eller fosfor-derivater, beskrevet i henholdsvie Tetrahedron Letters 32 (5) 639-641 (1991) og Angew. Chem. Int. Ed. 30 (5) 560-561 (1991), eller reaksjonen med dannelse av et ortoamid-mellomprodukt, beskrevet i US-patent 5 410 043. Når R' er forskjellig fra H, foretrekkes det først å innføre R<1> i stedet for å gjennomføre trialkyleringen av cyclen direkte med et reaktivt derivat av
ettersom de samtidig dannede dialkyl- og tetraalkylderi-
vater ikke lar seg fjerne ved enkle operasjoner.
Metodene for rensing av de forskjellige syntetiske mellomprodukter og sluttproduktet er standard, men må selvfølgelig tilpasses produktets kjemiske natur, produktets molekylvekt, dets løselighet og viskositeten av dets løsninger. Kjemiske sepasjonsmetoder (selektiv oppløsning, krystallisering) eller fysikalske metoder ved filtrering på en membran eller ved behandling med et adsorberings-middel, i suspensjon eller på en kolonne, kan anvendes.
Spesielt kan forbindelsene III, som er oppløselige i vandig medium, renses ved at de føres gjennom anioniske og kationiske ionebytterharpikser eller ved ultrafiltrering, ved diafiltrering eller ved omvendt osmose på en hensiktsmessig valgt membran, for i å fjerne inn i eluatet molekylene med lav vekt, løsemidlene og saltene.
For forbindelsene II' foretrekkes det å ikke gjennomføre en behandling som kan modifisere de relative forhold av isomerene, og mellomproduktestrene opp-løst i et ikke blandbart organisk løsemiddel kan renses ved røring med en vandig sur fase og deretter, etter dekantering og separering, ved å anbringe dem i kontakt med et adsorberende middel, så som silikagel, hvoretter de kan hydrolyseres i basisk eller surt medium for å få syrene II' kompleksdannet.
Chelatene med formel I renses generelt i form av et jordalkalisalt som er løselig i vandig medium, ved hjelp av en av metodene nevnt ovenfor, spesielt ved behandling av deres vandige løsning med kjønrøk eller med silanisert silika.
Disse chelater ifølge foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved tilstede-værelse på den sentrale chelatiserende ring av sidearmer inneholdende 3 eller 4 suksessive fenylringer, bundet sammen av korte broer, idet slutt-fenylringen bærer minst én hydrofil gruppe; til tross for deres høye molekylvekt og tilstedeværelsen av flere hydrofobe fenylringer, er disse forbindelser vann-løselige og biokom-patible og kan administreres intravenøst til mennesker.
I tillegg - og dette er en meget viktig egenskap - krysser de de vaskulære vegger bare i svært liten grad, til forskjell fra de kommersielt tilgjengelige forbindelser, noe som gjør det mulig under magnetisk resonansavbilding å oppnå en sterk kontrast mellom karene og det omgivende vev; denne egenskap, kombinert med deres høye relaksivitet, gjør det mulig enten å injisere lavere doser av kompleksdannet gadolinium i pasienten eller å oppdage patologiske tilstander som til nå ikke kunne vises tydelig.
De paramagnetiske chelatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for parenteral eller enteral administrering, kombinert med farmasøytiske bærere og tilsetningsmidler som er standard på dette område.
For intravenøs eller intraarteriell administrering er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i steril, vandig løsning ved en konsentrasjon på fra 0,001 til 0,5 mol/liter, eventuelt kombinert med et middel for stabilisering av pH-verdien på omtrent 7, så som Tris-buffer eller C02, med et tonisitetsmiddel så som mannitol, glycerol eller glukose, fortrinnsvis fra NaCI som kan modifisere løseligheten og dispersjonen av chelatet, eller med et annet kompleksdannende middel så som
EDTA.
For å fjerne endotoksinene som kan kontaminere sluttproduktet - spesielt etter rensning ved væskekromatografi - utføres fortrinnsvis en ultrafiltrering, eventuelt tangensial ultrafiltrering ved et i hovedsak konstant volum, på membra-ner hvis natur og avskjæringsterskel avhenger av produktets molekylvekt og av løsningens viskositetstrykk. Denne rensningen kan også utføres ved visse mellomprodukt-trinn på forbindelser med mindre størrelse, ved mikrofiltrering, spesielt på en ionisk membran, eller ved ultrafiltrering. Behandlinger med et absorberende middel som kan eller ikke kan være spesifikt for endotoksinene, så som kjønrøk, kan også tenkes.
For intravaginal administrering inneholder den vandige løsningen fortrinnsvis et viskositetsmodifiserende middel, så som en naturlig harpiks, et polysakkarid eller et cellulosederivat. For rektal administrering vil chelatet bli formulert som et suppositorium eller en viskøs løsning. Til sist, for oral administrering, kan det formuleres som gelatinkapsler, tabletter eller sirup, fremstilt med de vanlige tilsetningsmidler. Eksempler på preparater kan finnes i Remington's for Pharma-ceutical Science, 18. utgave (1990), Mack. Pub. Cy.
Enhetsdosen og dens konsentrasjon avhenger av pasientens størrelse og av typen billeddannelse som utføres, så vel som av løseligheten, viskositeten i løsning, den magnetiske effektiviteten, kapillarvegg-permeabiliteten og farmako-kinetikken for forbindelsen. De vil bli anvendt i magnetisk resonansavbilding ved anvendelse av hurtige eller langsomme teknikker for å studere perfusjonen, spesielt myocardial, cerebral, renal eller hepatisk perfusjon, for angiogrammer eller for å visualisere eller karakterisere permeabilitetsanomalier, spesielt tumorale, inflammatoriske og ischemiske eller bruskanomalier.
Disse produktene kan også anvendes i nukleærmedisin etter innføring av et radioaktivt atom, for eksempel ved isotoputbytting av halogenatomene eller av det kompleksdannede kation; scintigrafi av områdene som skal avbildes vil gjennomføres etter administrering av chelatene ifølge foreliggende oppfinnelse.
I den følgende tekst beskrives eksempler på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, så vel som en fremgangsmåte for fremstilling av gadolinium-chelatene av forbindelser med formel II hvor
og av fenyl-forløper-
forbindelsene VI.
Avhengig av tilfellene, er de utvunnede produktene karakterisert ved sine retensjonsdistanser i tynnskiktskromatografi eller sine retensjonstider (tr) i høy-ytelses-væskekromatografi (HPLC) eller i sterisk utelukkelseskromatografi (SEC). Deres molekylvekter bestemmes ved massespektrometri (elektrospray).
A. Gadoliniumchelat av [1,4,7,10-tetra-azocyklododecan]-1,4,7,10-tetra(2-glu-tarsyre)syre (natriumsalt): 1. 30 g natriumkarbonat og deretter 78 g etyl-2-bromglutarat, fremstilt for eksempel som beskrevet i Acta Chim. Acad. Sei. Hung 41 (3) 331-6 (1964) anbringes i en løsning av 25 g 1,4,7,10-tetraazacyklododecan i 280 ml acetonitril; mediet holdes ved tilbakeløp i én dag, under hvilken ytterligere tilsetning av to ganger 78 g av bromderivatet med 30 g natriumkarbonat gjennomføres. Fellingen filtreres etter avkjøling og den organiske fasen vaskes med vann og ekstraheres deretter med fortynnet vandig saltsyreløsning. Den vandige fasen bringes til omtrent pH 3-4 og ekstraheres deretter med toluen.
Det ønskede produktet renses ved kromatografi på silika, under eluering med metylenklorid, eventuelt blandet med aceton.
2. Hydrolyse av estergruppene:
46 g av oktaesteren oppløst i 52 ml etanol anbringes i 350 ml vann hvor 50 g NaOH-pelleter er blitt tilsatt.
Etter rø ring i to dager ved 80°C tilsettes 500 ml kationisk bytterharpiks i svakt sur form til den avkjølte løsningen for å nøytralisere den, fulgt av, etter fraskilling av den faste fase, 500 ml anionisk bytterharpiks i sterkt basisk form. Harpiksen skilles fra og anbringes i 500 ml vandig 6N eddiksyreløsning; sluttproduktet, ført i løsning, utvinnes som et pulver ved avdamping av løsemidlet under vakuum.
HPLC: 25 cm x 4,6 mm kolonne av Nucleosil<®> C18 100-5 silikagel. Elueringsmiddel nr. 1: Vandig H2SO4 (0,1%) i 10 minutter og deretter med 0 til 10% (volum/volum) CH3CN i 10 minutter: f = 1 ml/min; T = 25°C;
tr = 5,4; 8,7; 10,2; 14 min. (isomerer) (CH3COOH - tr = 4,5 minutter).
3. Kompleksdannelse:
Med gadoliniumoksyd: 0,47 g gadoliniumoksyd anbringes i 30 ml av en løs-ning av 2 g av den ovenfor angitte oktasyren ved en pH-verdi på fra 5,5 til 6, og blandingen holdes på 80°C i 3 timer, og i løpet av denne tid justeres pH-verdien om nødvendig. Etter avkjøling tilsettes ved pH = 6,5, 2 g Chelex® 100 harpiks, solgt av Sigma i Na<+->form; etter et par timers kontakttid skilles harpiksen fra og løsningen helles i 10 volumer etanol for å felle ut chelatet.
Med gadoliniumklorid: En blanding av 6,5 g av oktasyren og 3,5 g GdCtø-6H2O i 130 ml vann bringes til pH 6,5 ved tilsetning av vandig NaOH (1N) og denne blandingen holdes ved 60°C i 2 timer, og i løpet av denne tiden holdes pH-verdien på 6,5 ved tilsetning av i alt 21 ml vandig 1N NaOH. Etter et par timer ved romtemperatur konsentreres blandingen til 25 ml og sluttproduktet utfelles fra 10 volumer C2H5OH.
B. Gadolinium-chelat av 1,4,7,10-tetraazacyklododecan-1,4,7-tri(2-glutarsyre)
1. 10-Benzyl-1,4,7,10-tetraazacyklododecan:
30,5 g benzylklorid føres dråpevis inn i en løsning av 50 g 1,4,7,10-tetraazacyklododecan i 500 ml kloroform. Etter røring i 24 timer ved romtemperatur filreres reaksjonmediet; filtratet konsentreres til tørrhet. Resten tas opp i 350 ml vann og 75 ml toluen, og etter dekantering og fraskilling av toluenfasen, ekstraheres så den vandige fase med to ganger 200 ml diklormetan. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter til tørrhet. Det oppnås 21 g av produktet i oljeform.
2. 10-Benzyl-1,4,7,10-tetraazacyklododecan-1,4,7-tri(metyl 2-glutarat):
En løsning av 56,3 g metyl-2-bromglutarat i 50 ml acetonitril settes dråpevis til en suspensjon av 18,7 g av det ovenfor angitte produktet sammen med 24,7 g natriumkarbonat i 300 ml acetonitril. Reaksjonsmediet holdes ved tilbake-løp i 36 timer; etter filtrering ved romtemperatur fjernes løsemidlet ved fordamping og resten oppløses i den minimale mengde etylacetat og renses ved kromatografi på en kolonne av silika, under eluering med en blanding av etylacetat og petrol-eter (40/60 til 70/30 volum/volum). 20,7 g av produktet oppnås således i form av en olje.
3. 10-Benzyl-[1,4,7,10-tetraazacyklo-dodecan]-1,4,7-tri(2-glutarsyre):
16,7 g av oljen oppnådd ovenfor, oppløst i 40 ml metanol, føres inn i 125 ml vann hvor det er blitt oppløst 25 g NaOH, idet blandingen holdes under røring ved 70°C i 48 timer. Metanolen fjernes deretter under redusert trykk, og 400 ml kationbytterharpiks i svakt sur form (Amberlite<®> - IRC 50 solgt av Rohm & Haas) tilsettes deretter, etter separering etterfulgt av anionbytterharpiks i sterkt basisk form (Amberlite<®> - IRA 458), idet det forventede produktet er bundet til den anioniske harpiksen. Det utvinnes ved eluering med 2 liter vandig 3N eddiksyre-løsning, fulgt av 2 liter 6N løsning.
Etter fjerning av løsemidlene oppnås 13,5 g hvite krystaller som en blanding av isomerer.
HPLC: kolonne nr. 1: 25 cm x 4 mm Lichrospher<®> 100-RP18 - 5 u.m (Merck, Tysk-land); elueringsmiddel nr. 1
tr = 28, 30 minutter (2 isomere multiplener, 75/25 areale).
4. 1,4,7,10-Tetraazacyklododekan-1,4,7-tri(2-glutarsyre):
13 g av den ovenfor angitte forbindelse oppløst i 210 ml vann og 90 ml metanol hydrogeneres i 3 timer ved romtemperatur ved et trykk på 28 x 10<4> Pa i nærvær av 10% palladium på trekull inneholdende 50% vann. Etter fjerning av katalysatoren og løsemidlene ved fordamping, oppnås 11 g hvitt pulver.
HPLC: kolonne nr. 1; elueringsmiddel nr. 1.
tr = 8, 9 minutter (2 isomere multipletter, 75/25 areale).
5. Kompleksdannelse:
En løsning av 1,6 g av den ovenfor angitte forbindelse og 1 g GdCl3-6H20 i 30 ml vann ved 60°C holdes på pH 5 ved tilsetning av vandig 3N NaOH i 4 timer. Løsningen konsentreres til et volum på 10 ml, og resten utfelles fra 100 ml etanol. 1,6 g av det forventede gadoliniumkomplekset utvinnes ved filtrering.
HPLC: kolonne nr. 1; elueringsmiddel nr. 1; tr = 24, 26 minutter.
C. Gadoliniumchelat av 1,4,7,10-tetraazacyklododecan-1,4,7-tri(2-glutarsyre)-10-eddiksyre: 1,1 g av syren oppnådd i trinn 4 av preparat B oppløses i 8 ml vann med 270 mg bromeddiksyre, og blandingen holdes i 3 timer ved 70°C ved pH 10, regu-lert ved tilsetning av vandig 1N NaOH. 100 ml vann og 10 ml Amberlite<®> IRC 50 harpiks tilsettes deretter ved romtemperatur; etter kontakt i én time skilles harpiksen fra og 50 ml Amberlite<®> IRA 458 harpiks settes til mediet. Etter 12 timer skilles harpiksen fra og anbringes i en kolonne. Det ønskede produktet ekstraheres derfra ved eluering med 500 ml vandig 1N eddiksyreløsning. Det oppnås således 0,8 g hvite krystaller.
HPLC: kolonne nr. 2: 25 cm x 4 mm Symmetry<®> - RP 18 - 5 jxm (Waters); elueringsmiddel nr. 1; tr = 4 minutter.
2. Kompleksdannelse:
0,45 g GdCl3-6H20 og 0,75 g av den ovenfor angitte forbindelsen anbringes i 13 ml vann; pH-verdien bringes til 6 ved tilsetning av vandig NaOH-løsning (1N); reaksjonsmediet holdes deretter på 60°C i 5 timer, og i denne perioden re-guleres pH-verdien flere ganger ved tilsetning av NaOH-løsning. Etter avkjøling settes mediet til 130 ml etanol og fellingen utvinnes, hvilket gir 0,75 g chelat. D. N1N'-(2,3,4,5-tetrahydroksypentyl)-N,N,-[2-(hydroksyetoksy)etyl]-2,4,6-tri-jod-5-(glycylamino)isoftalamid:
1. 5-[2-(Hydroksyetoksy)etylamino]pentan-1,2,3,4-tetraol:
84 g 2-Aminoetoksyetanol og 150 g D-xylose oppløses i 2,5 I metanol;
blandingen hydrogeneres ved romtemperatur ved et trykk på 6 x 10 Pa, i nærvær av 50 g 10% palladium på trekull. Katalysatoren fjernes ved filtrering og løsemidlet destilleres av. Resten, oppløst i den minimale mengde vann, kromatograferes på 100 ml Amberlite® IRN 77 harpiks (H<+>), under eluering med vandig NH40H-løsning og deretter på 1 kg Geduran<®> SI60 silikagel, hvilket gir 170 g aminoalkohol i form av en brun olje.
TLC: CH3OH/NH4OH ved 25% - (7/3 - volum/volum) - Rf = 0,3.
<13>C NMR: (DMSO-d6 - 50,3 MHz); 8 (ppm): 51,4, 48,9 (2 x CH2NH); 62,9; 60,5 (2 x CH2OH); 71,9; 71,2; 70,6 (3 x CHOH); 72,3; 69,7 (CH2OCH2).
Arabinose- eller ribose-derivatet kan fremstilles på samme måte.
2. N,N,-(2,3,4,5-Tetrahydroksypentyl)-N,N,-[2-(hydroksyetoksy)etyl]-2,4,6-tri-jod-5-(ftalamidoacetamido)isoftalamid: 30 g av aminalkoholen fremstilt ovenfor oppløses i 100 ml dimetylacetamid ved 45°C, 22 g av det substituerte isoftalsyrediklorid og 12 g trietylamin tilsettes deretter, og mediet får stå under røring ved denne temperaturen i 24 timer. Den dannede fellingen utvinnes ved romtemperatur og løsemidlet fjernes ved destillasjon under vakuum.
Resten oppløst i 50 ml vann elueres gjennom 100 ml Amberlite<®> IMAC HP 1110 harpiks (H<+>); etter konsentrasjon av løsningen til 10 ml helles resten i 1500 ml isopropylalkohol og den dannede fellingen utvinnes etter 24 timer.
3. Frigjøring av aminet:
42 g av produktet fremstilt ovenfor, oppløst i 60 ml vann, anbringes ved 80° C i en løsning av 40 ml vann og 2,7 ml hydrazinhydrat. Etter røring i 5 timer ved denne temperaturen filtreres mediet og surgjøres deretter til pH 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Den dannede fellingen fraskilles, og filtratet konsentreres. Residuet oppløst i 30 ml vann kromatograferes på 30 ml Amberlite<®> IMAC HP 111E harpiks (H<+>) og deretter på 55 ml Amberlite<®> IRA 67 harpiks (OH"). Det konsentrerte eluat er bundet til 350 ml Amberlite® 252 Na-harpiks (H<+>), fra hvilken det elueres med vandig NH40H-løsning (2N). Vekt = 20 g.
HPLC: kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2: H2O/CF3COOH (pH 3,4) med acetonitrilgradient fra 95/5 til 50/50 volum/volum i løpet av 50 minutter;
tr = 10 - 20 minutter (blanding av isomerer).
E. NJN,-[bis(2,3J4,5,6-Pentahydroksyheksyl)]-2J4,6-tribrom-5-(glycylamino)-isoftalimid:
1. 5-Amino-2,4,6-tribromisoftalsyre:
156 g brom tilsettes langsomt til 300 ml av en vandig løsning av 50 g 5-aminoisoftalsyre og 55 ml 37% saltsyre. Etter røring natten over nøytraliseres overskuddet av brom ved tilsetning av vandig natriumbisulfitt-løsning og deretter utvinnes fellingen. Utbytte: 90%.
2. S-tFtalimidoacetamidoJ^^.e-tribrom-isoftalsyre:
27 ml tionylklorid tilsettes langsomt til en løsning av 69 g N-ftaloylglycin i 200 ml dimetylacetamid ved 10°C og etter røring i 2 timer føres 100 g av den ovenfor oppnådde syren inn ved omtrent 15-20°C. Etter henstand natten over ved romtemperatur helles blandingen i 800 ml varmt vann. Det utvinnes således 140 g sluttprodukt.
3. Klorid av den ovennevnte disyre:
70 ml tionylklorid tilsettes ved 18°C langsomt til en løsning av 100 g av di-syren i 300 ml dioksan og 50 ml dimetylformamid. Den gule utfellingen dannet etter røring i 3 dager ved romtemperatur filtreres fra og vaskes med metyl-t-bu-tyleter. Det oppnås således 70 g beige, fast stoff. 4. M,N,-[bis(2,3,4,5,6-Pentahydroksyheksyl)]-2,4,6-tribrom-5-(ftalimidoacet-amido)isoftalamid: 150 g disorbitylamin oppløses i 600 ml N-metylpyrrolidon ved 80°C og 16 g tørt natriumkarbonat anbringes i mediet ved 60°C, fulgt av 96 g av det ovennevnte syreklorid. Etter røring i én time ved denne temperaturen og 16 timer ved
romtemperatur fjernes fellingen, og løsningen helles i 1,6 I isopropanol. Den utvunnede fellingen veier 200 g.
5. Hydrazinolyse:
200 g av det ovennevnte produktet og 17 ml hydrazinhydrat anbringes i 400 ml vann ved 70°C. Etter røring i 3 timer surgjøres blandingen til pH 4 ved tilsetning av 6N saltsyre ved romtemperatur. Den dannede fellingen fjernes deretter, og filtratet nøytraliseres ved tilsetning av vandig 1N NaOH-løsning. Overskuddet av hydrazin fjernes ved omvendt osmose. Den gjenværende løsningen behandles med 10 ml sterkt kationisk harpiks og deretter 65 ml svakt anionisk harpiks.
Sluttproduktet ekstraheres deretter fra løsningen ved å binde det til en sterkt kationisk harpiks i H+<->form, fra hvilken det elueres med en fortynnet vandig NaCI-løsning (0,1 M). Vekt = 80 g.
HPLC: kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = omtrent 7 minutter.
F. N,N'-[bis(2,3,4,5,6-Pentahydroksyheksyl)]-2,4,6-trijod-5-{glycylamino)iso-ftalimid:
1. 5-(Ftalimidoacetamido)-2,4,6-trijodisoftaloylklorid:
149 ml SOCI2 blandes i en løsning av 335 g N-ftaloylglycin i 1 I N-metylpyrrolidon ved 10°C, fulgt av, etter 3 timer, 700 g 2,4,6-trijod-5-aminoisoftaloyl-diklorid. Etter røring i 3 dager ved romtemperatur, helles mediet i 4,5 I 2/1 volum/volum vandig etanol). pH-verdien bringes til 5 ved tilsetning av trietylamin, hvoretter den dannede fellingen utvinnes og kan renses ved vasking med isopropanol.
Vekt = 850 g.
2. Amidering med disorbitylamin H-N[CH2(CHOH)4CH20H]2:
Ved å følge samme prosedyre som for den analoge tribromforbindelsen, oppnås produktet i et utbytte på 85%.
3. Hydrazinolyse:
420 g av det ovennevnte trijodftalimid oppløst i 1 I vann og 300 ml hydrazinhydrat holdes i flere timer ved 80°C. Etter surgjøring av mediet til pH 3,6, fjernes overskudd av hydrazin ved kromatografi på en kationbytterharpiks (H<+>), så som IMAC<®> HP111E, solgt av Rohm & Haas, og overskuddet av klorider fjernes med en anionbytterharpiks (OH").
Sluttproduktet kan renses ved kromatografi på kationbytterharpiks (sterk H<+>) og felles ut fra sin vandige løsning i etanol. 50% utbytte.
HPLC: kolonne nr. 1;
Elueringsmiddel nr. 4: CH3CN/P.I.C.<®> B8 (0,05 M) (Waters) 15/85; strømningshastighet 1 ml/min.
tr = 3 minutter.
G. 1 -Deoksy-1 -[(2,3-dihydroksypropyl)amino]-D-galaktitol
27 g 3-aminopropan-1,2-diol og 50 g D-galaktose i 140 ml metanol holdes under røring ved 40°C i 16 timer. 60 ml vann tilsettes deretter og iminet hydrogeneres i nærvær av 7 g palladium på trekull (ved 10%), i 7 timer ved 60°C og ved et trykk på 20 x 10 Pa hydrogen.
Katalysatoren fraskilles deretter ved filtrering gjennom Celite<®>. Etter fjerning av løsemidlet under redusert trykk, tilsettes resten, oppløst i minimumsmeng-den av vann (50 ml), langsomt til 600 ml isopropanol. Den dannede fellingen utvinnes. Sm.p. = 132°C, 90% utbytte.
Før fellingen fra isopropanol kan råproduktet, oppløst i 200 ml vann, også kromatograferes på 500 ml av en ionebytterharpiks i sulfonsyreform, under eluering med fortynnet, vandig NH40H-løsning.
Under disse betingelser er aminoalkoholen en isomerblanding (omtrent 50/50) av de to diastereoisomerer.
Blandingen kan anrikes med den ene eller den andre av isomerene ved omkrystallisering, fraksjonen utfelling eller anbringing i suspensjon.
Ved behandling med tilbakeløpende metanol (25 g aminoalkohol i 500 ml løsemiddel) oppnås således en blanding som inneholder et overskudd av én av isomerene: 65% av isomeren med den lengre retensjonstiden, basert på arealene målt på kromatogrammene oppnådd under de følgende betingelser: Gasskromatografi (derivat totalt trifluoracetylert ved reaksjon med trifluor-eddiksyreanhydrid ved 60°C).
Maskin: Varian Star 3400; kolonne: DB 1701 fra J & W (0,25 nm - 30 m x 0,25 mm); Bærergass He - T-injektor (1/40 split) = 290°C;
T-kolonne = 150°C til 280°C (5°C/min.) - Volum: 1 uJ;
tr: 14,5 og 14,9 minutter (5,6 min. for utgangs-aminopropandiolen).
<13>C NMR (200 MHz - DMSO d6 - Ref. DMSO - T = 30°C)
8 (ppm): 71,7; 71,6; 70,5; 70,1; 69,5; 68,5; 68,2 - (CHOH) 64,6; 63,2; (CH2OH) - 53,4; 53; 52,9 (NCH2).
Hver diastereoisomer kan også oppnås ved kobling av D-galaktose til den rene enantiomeren av aminopropandiolen eller ved reaksjonen av enantiomerene av glycidol på N-(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)benzylamid som følger:
a) N-Benzyl-N-(2,3,4,5,6-pentahydroksyheksyl)-amin:
29 g D-galaktose og 17 ml benzylamin oppløses i 230 ml metanol og, etter
tilsetning av 5 g 5% palladium på trekull, holdes blandingen ved 50°C i 7 timer under et hydrogentrykk på 8 x 10<5> Pa.
Etter hydrogenering tilsettes vandig saltsyreløsning til reaksjonsmediet ved 40°C inntil pH-verdien er sur.
Blandingen filtreres gjennom Celite<®> ved romtemperatur for å fjerne katalysatoren og, etter delvis konsentrering, tilsettes vandig 5N NaOH-løsning inntil pH-verdien er basisk. Den dannede fellingen utvinnes og omkrystalliseres fra etanol. <13>C NMR (200 MHz - DMSO d6 - Ref DMSO - T = 30°C)
8 (ppm): 140,8 (C CH2N) - 128,8; 128,4; 126,9 (fenyl) - 72; 70,6; 69,9; 68,8; (CHOH) - 63,2 (CH2OH) - 53,1; 52,4 (CH2NH). b) N-Benzyl-N-(2,3-dihydroksypropyl)(2,3,4,5,6-pentahydroksyheksyl)amin: 6,5 g av det sekundære aminet oppnådd i ovennevnte trinn oppløses i 200
ml metanol ved 60°C, hvoretter 2,5 g glycidol (racemisk blanding eller ren enan-tiomer) tilsettes til løsningen ved denne temperaturen, og blandingen holdes under røring i 24 timer. Løsningsmidlet fjernes deretter ved destillasjon under redusert trykk og, etter oppløsning av resten i 200 ml vann, kromatograferes løs-ningen på en kolonne av Amberlite<®> IMAC 110 harpiks i H+<->form, under eluering med fortynnet vandig NH40H-løsning (0,1%). Det oppnås således 5,5 g av aminet.
c) N-(2,3-Dihydroksypropyl)-N-(2,3,4,5,6-pentahydroksyheksyl)amin:
2 g av det tertiære aminet oppnådd i trinnet ovenfor, oppløst i 30 ml vann, hydrogeneres ved 45°C under et hydrogentrykk på 100 x 10 Pa i 5 timer i nærvær av 0,6 g 10% palladium på trekull. Løsningen filtreres deretter gjennom Celite® for å fjerne katalysatoren, og konsentreres under redusert trykk. Resten kan omkrystalliseres fra etanol.
Når koplet med (S)-glycidol, oppnås aminoalkohol-diastereoisomeren med den lengre retensjonstiden under betingelsene for ovennevnte gasskromatografi.
Med D-glukose og D-mannose som utgangsmaterialer og ved å anvende disse prosessene, vil det oppnås diastereoisomerer av disse aminoalkoholene, mens andre aminoalkoholer kan oppnås med andre aminoalkoholer som utgangsmaterialer eller med forskjellige sukkertyper.
H. Gadoliniumchelat av (1,4,7,10-tetraazacyklododecan)-1,4,7,10-tetra(2-ravsyre): I. Kobling av benzylacetylen-dikarboksylat med de fire nitrogenatomene av cyklen: 23 g Benzylacetylendikarboksylat, fremstilt som beskrevet i J.C.S. Perkin I, s. 2024-2029, (1973), oppløst i 25 ml acetonitril, tilsettes dråpevrs, ved 20°C, til en løsning av 2,7 g cyklen i 50 ml acetonitril. Etter røring i 3 timer ved 50°C fjernes løsemidlet under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på silika, under eluering med en diklormetan/metanol-blanding (98/2 - volum/volum) slik at det utvinnes 19 g gult, fast stoff.
2. Reduksjon av enaminet:
7 g Natriumcyanoborhydrid tilsettes porsjonsvis, under røring, til en løsning av 19 g av det faste stoffet i 500 ml acetonitril og 50 ml eddiksyre, og blandingen holdes under røring natten over ved romtemperatur. Etter å ha fjernet løsemidlet under redusert trykk, oppløses oljeresten i en diklormetan/metanol-blanding (99/1) og filtreres gjennom silika. Etter avdamping av løsemidlet utvinnes 19 g gul olje.
3. Debenzylering:
8 g av den oppnådde oktaester i en vann/metanol-blanding (175 ml/75 ml), hydrogeneres i 6 timer i nærvær av 4 g 10% palladium på trekull (trykk: 3,5 x 10<5 >Pa). Etter fraskilling av katalysatoren ved filtrering og fjerning av løsemidlet ved destillasjon, oppnås 3 g oktasyre i form av et hvitt pulver.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 1; tf - 18 til 19 minutter.
4. Kompleksdannelse:
1 g av den oppnådde oktasyre suspenderes i 20 ml vann, pH-verdien bringes til 5,5 ved tilsetning av vandig 1N NaOH-løsning og 0,285 g Gd203 tilsettes. Etter røring av reaksjonsmediet, hvis pH-verdi holdes mellom 5,5 og 6,5 ved tilsetning av vandig 1N HCI-løsning, i 4 timer ved 70°C, filtreres det, og filtratet konsentreres til tørrhet, hvilket gir natriumsaltet av chelatet.
Eksempel 1
Gadoliniumchelat med formel I hvor
m = 2,
CO-H
R'=
CH-(CH2)2CONHR
R —
1. 4-[N'-(4-Nitrofenyl)ureido]benzosyre:
24,6 g 4-nitrofenylisocyanat tilsettes, under røring ved 10°C, til 80 ml tetrahydrofuran, fulgt av langsom tilsetting av 20,5 g 4-aminobenzosyre oppløst i 70 ml tetrahydrofuran. Blandingen får varme seg opp til romtemperatur og rø ringen fortsetter i 1 time, hvoretter den dannede fellingen utvinnes. Vekt = 45 g.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; H2O/CF3COOH; pH = 3,4 med acetonitrilgradient (95/5 til 50/50 - volum/volum i løpet av 50 min.); strømnings-hastighet 1 ml/min.; tr = 44 minutter.
2. 4-[N'-(4-Aminofenyl)ureido]benzosyre:
22 g av ovennevnte produkt og 37 ml vandig 1N NaOH-løsning tilsettes til 280 ml vann med 3 g palladium på trekull (5%). Mediet holdes ved et hydrogentrykk på 0,6 MPa i 6 timer ved 65°C. Etter avkjøling til romtemperatur justeres pH-verdien til 10 og katalysatoren filtreres fra på Celite<®>, hvoretter filtratet surgjøres til pH 5,3 ved tilsetning av vandig 6N HCI-løsning; den oppnådde fellingen vaskes med aceton. Vekt = 13,2 g.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 33 minutter.
3. 4-[N'-[4-(Ftalimidoacetamido)fenyl]ureido]benzosyre:
5,8 g Ftalimido-eddiksyre oppløses i 26 ml dimetylacetamid ved 10°C og 2 ml tionylklorid tilsettes, hvoretter det, under opprettholdelse av temperaturen og etter røring i 2 timer, tilsettes 7 g av forbindelsen oppnådd i det ovenstående trinn.
Etter 12 timer ved romtemperatur helles reaksjonsmediet i 250 ml vann, og den dannede fellingen vaskes med vann ved 25°C og deretter ved 95°C, inntil nøytral. Vekt = 10,4 g.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 40 minutter.
4. N,N'-(2,3,4,5-Tetrahydroksypentyl)-N,N,-[2-(hydroksyetoksy)etyl]-2,4,6-tri-jod-5-[4-[N'-(4-ftalimidoacetamidofenyl)ureido]benzoylglycylamino]isoftal-amid: 4 g av forbindelsen oppnådd ovenfor oppløses i 40 ml dimetylacetamid med 1,7 g HOBT H2O og 9,3 g N,N'-bis(2,3,4,5-tetrahydroksypentyl)-N,N<l->bis(hy-droksyetoksyetyl)-2p4,6-trijod-5-(glycylamino)isoftalamid, fulgt av 2,4 g EDCIHCI ved 0°C. Etter røring natten over ved romtemperatur helles mediet i 300 ml diklormetan. Den utvunnede fellingen vaskes med dietyleter.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 30-33 minutter (blanding av isomerer).
5. Fjerning av ftalimidogruppen:
Produkt med formel III hvor Z = CH2CONH; Z' = NHCONH; Z" = CONHCH2CONH;
11,5 g av ovennevnte forbindelsen tilsettes til 45 ml vann ved 80°C, fulgt av 1,12 ml hydrazinhydrat (0,023 mol). Etter 2 timer og 45 minutter ved 80°C av-kjøles blandingen til 0°C og surgjøres til pH 1 ved tilsetning av vandig 12N HCI. Blandingen filtreres deretter gjennom Celite<®> ved romtemperatur, hvoretter den filtreres gjennom 16 ml IMAC® HP111E kationisk harpiks (H<+>) og 80 ml IMAC® HP661 svak anionisk harpiks (OH~), solgt av Rohm & Haas.
Etter en endelig rensing ved filtrering på silanisert silika oppnås 4,6 g av sluttproduktet.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 24-27 minutter (blanding av isomerer).
6. Kobling av produktene A og III
0,057 g NHS (natriumsalt) og 0,76 g EDCI HCI tilsettes ved 40°C til 20 ml av en vandig løsning, ved pH 6, av 4,5 g av ovennevnte amin og 0,63 g av chelatet A fremstilt i henhold til (A). Etter 15 minutter helles blandingen i vann, og fellingen utvinnes. Etter fjerning av utgangsmaterialene oppnås forbindelsen med formel I.
Sterisk utelukkelseskromatografi (SEC = steric exclusion chromatography).
Betingelser nr. 1: Utført på en serie på fire kolonner (30 cm x 8 mm), solgt av Shodex (JP) med referanse OH Pak SB-HQ, inneholdende polyhydroksymetakry-latgel, hvis eksklusjonsgrenser, bestemt med pullulan, suksessivt er 10 Kdalton (SB-804); 10<5> Kdalton (SB-803); 10<4> Kdalton (SB-802-5); 10<4> Kdalton (SB-802-5). Elueringsmiddel: vandig NaCI (0,16 MVacetonitril (70/30-v/v); strømningshastighet 0,8 ml/min.
T = 30°C; tr: 38 minutter (50-53 min. for utgangsaminet).
HPLC: Kolonne nr. 3, 25 cm x 4,6 mm Platina EPS C18 100 Å; 5 u.M (Alltech); Elueringsmiddel nr. 3: vann/CH3CN fra 98/2 til 60/40 - volum/volum i 50 min.; strømningshastighet: 1 ml/min.;
T = 25°C; tr = 26 minutter.
Eksempel 2
Gadoliniumchelat med formel I, hvor
1. 4-[4-(Ftalimidometyl)benzamido]-benzosyre:
37 g N-karbetoksyftalimid tilsettes til en løsning fremstilt av 25 g 4-aminometylbenzosyre, 18 g Na2C03 og 165 ml vann. Den dannede fellingen utvinnes og suspenderes deretter i 60 ml dimetylacetamid, hvori 4,7 ml tionylklorid tilsettes langsomt ved 10°C. Etter 3 timer ved denne temperaturen tilsettes 9 g 4-aminobenzosyre, og mediet holdes i 12 timer ved romtemperatur og helles deretter i 600 ml vann. Den dannede fellingen utvinnes.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 48 minutter.
2. N,N,-bis(2,3>4>5>6-Pentahydroksyheksyl)-2,4,6-trijod-5-[4-(4-aminometyl-benzamido)-benzoylglycylamino]isoftalamid: a) 160 ml dimetylacetamid røres med 39 g 5-glycylamino-N,N'-bis(2,3,4,5,6-pentahydroksyheksyl)-2,4,6-trijodisoftalamid, 4,6 ml trietylamin, 5,7 g HOBT H2O
og 12 g av produktet oppnådd ovenfor, inntil oppløst, hvoretter løsningen avkjøles til 0°C og 8 g EDCIHCI tilsettes. Ved slutten av reaksjonen helles mediet i 1000 ml diklormetan. Den utvunnede felling renses ved utfelling i metanol fra sin vandig løsning. Vekt = 43 g.
b) Hydrazinolyse
25 g av ftalimidet oppnådd ovenfor oppløses i 50 ml vann ved 80°C, hvoretter 2,2 ml hydrazinhydrat tilsettes. Etter røring i 3 timer avkjøles mediet og surgjøres til pH 1 ved tilsetning av 12N HCl. Mediet filtreres deretter gjennom Celite<®> og renses så ved kromatografi på svakt kationisk harpiks (H<+>) og deretter på svakt anionisk harpiks (OH~).
15 g av det ønskede produktet gjenvinnes således.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr - 19 minutter.
c) Kobling med gadoliniumchelatet A:
15 g av det således oppnådde aminet og 1,9 g av chelatet A (natriumsalt)
oppløses i 40 ml vann. Etter surgjøring til pH 6 ved tilsetning av vandig 1N HCl, tilsettes 2,3 g EDCI HCI ved 40°C. Etter røring i 2 timer tilsettes mediet til 400 ml etanol; den dannede fellingen, oppløst i vann, filtreres gjennom Norit® kjønrøk. Det oppnås således 8,5 g rent produkt.
SEC: betingelser nr. 1; tr = 36 minutter.
HPLC: Kolonne og elueringsmiddel nr. 3; tr = 23 minutter.
Eksempel 3
Gadoliniumchelat med formel I, hvor
a) 4-[4-Nitrobenzamido]benzosyre:
100 g 4-Nitrobenzoylklorid tilsettes porsjonvis til 74 g 4-aminobenzosyre og
360 ml dimetylacetamid, samtidig som temperaturen holdes under 25°C. Etter røring i 24 timer tilsettes 500 ml metylenklorid ved 10°C, for å felle ut det forventede produktet. Etter vasking med vann og tørking utvinnes 145 g produkt.
b) 4-(4-Aminobenzamido)benzosyre:
En suspensjon av 136 g av ovennevnte syre i 1,8 liter vann, til hvilken det
er blitt tilsatt 240 ml vandig 1N NaOH-løsning og 14 g palladium på trekull (10%), holdes under et hydrogentrykk på 0,6 MPa i 4 timer.
pH-verdien av sluttsuspensjonen bringes deretter til omtrent 10, hvoretter blandingen filtreres gjennom Celite<®> for å fjerne katalysatoren. Fellingen som dannes under surgjøringen av filtratet til pH 5,3 utvinnes og tørkes.
Vekt =106 g; sm.p. > 260°C.
c) 4-[4-(Ftalimidoacetamido)benzamido]-benzosyre:
32 ml Tionylklorid tilsettes dråpevis til en løsning av 90 g ftalimido-eddiksyre i 400 ml dimetylacetamid ved 10°C, hvoretter det etter røring i 3 timer tilsettes 105 g av den ovenfor oppnådde aminosyren, ved en temperatur under 20°C.
Etter røring i 12 timer helles mediet i 4 liter vann, og fellingen utvinnes og vaskes med varmt vann. Vekt etter tørking: 176 g, sm.p. > 260°C.
d) Klorid av ovennevnte syre:
2,5 ml Tionylklorid tilsettes til 10 g av syren suspendert i 50 ml dioksan og 1 ml dimetylformamid, og blandingen holdes under røring ved 50°C i 5 timer. Etter tilsetning av én volumenhet diisopropyleter utvinnes 10 g felling.
Syren kan også suspenderes i toluen med trikaprylylmetylammoniumklorid som katalysator.
e) NIN'-bis(213)4t5,6-Pentahydroksyheksyl)-2)4,6-tribrom-5-(4-[4-(ttalimido-acetamido)ben2amido]ben2oylglycylamino)isoftalamid: En løsning av 2,25 g syreklorid med 5 g N,N'-bis(2,3,4,5,6-pentahydroksy-heksyl)-2,4,6-tribrom-5-(glycylamino)isoftalamid og 0,7 ml trietylamin i 25 ml dimetylacetamid eller N-metylpyrrolidon holdes under røring i 12 timer, og helles deretter i 60 ml etanol. Det utvinnes således 6,2 g felling.
HPLC: Kolonne nr. 1: Elueringsmiddel nr. 2; tr = 27-35 min. (blanding av isomerer).
f) Hydrazinolyse:
En løsning av 0,6 ml hydrazinhydrat i 10 ml vann tilsettes til en løsning av 10 g av ovennevnte ftalimid i 40 ml dimetylacetamid ved 80°C. Etter røring i 3 timer ved denne temperaturen helles den avkjølte blandingen i 125 ml etanol. 9 g felling utvinnes og renses ved behandling av deres vandige løsning med en sterkt anionisk harpiks (OH~) og deretter en svakt kationisk harpiks (H<+>). Vekt = 8 g.
Reaksjonsmediet kan også surgjøres for å skille ut det utfelte ftalylhydrazid og for å fjerne løsemidlet og molekylene med lav vekt ved ultrafiltrering, før en sluttfelling i vandig etanol.
HPLC: Kolonne nr. 1; elueringsmiddel nr. 2, men 90/10 volum/volum uten gradient; tr = 28-35 min.
g) Kobling med chelatet A for å oppnå forbindelsen med formel I:
5 g av forbindelsen oppnådd i trinn (f) oppløses i 135 ml vann med 0,65 g
av chelatet A (natriumsalt); pH-verdien for mediet reduseres til 6 ved tilsetning av vandig 1N HCl, hvoretter 0,8 g EDCI HCI tilsettes til mediet ved 40°C. Etter røring i 2 timer og avkjøling til romtemperatur helles mediet i 135 ml etanol.
1,6 g av chelatet A (natriumsalt) kan også tilsettes til 25 ml vandig løsning av 10 g av aminet oppnådd i f, suksessivt etterfulgt, ved pH 6,5, av 18 ml dioksan, 1,4 g EDCI og 0,08 g HOBT. Etter 2 timer ved romtemperatur helles reaksjonsmediet i 100 ml etanol og fellingen utvinnes. Etter gjenoppløsning i 100 ml vann behandles det to ganger med 1 g kjønrøk og gjenutfelles deretter i 3 volumenheter etanol.
Den dannede fellingen renses ved behandling med 5 ml Chelex 100 ionebytterharpiks (Na<+>), solgt av Sigma, og deretter med dia-ultrafiltrering på en membran med en avskjæringsterskel på 5 KD, ved pH 7. Vekt = 4 g.
SEC: Betingelser nr. 1; tr = 34 minutter.
HPLC: Kolonne og elueringsmiddel nr. 3; tr = 23 minutter.
Eksempel 4
Gadoliniumchelat med formel I, hvor
0,3 g av gadoliniumkomplekset av 1,4,7,10-tetraazacyklododecan-1,4,7-triglutarsyre fremstilt i henhold til (B), 2 g av aminet fremstilt i eksempel 3 (f) og 0,3 g EDCI HCI i 5 ml vann holdes under røring i 5 timer ved 40°C, samtidig som pH-verdien opprettholdes ved 7 ved tilsetning av vandig 1N HCI-løsning. Mediet helles i 50 ml etanol, og den dannede fellingen utvinnes. Den renses i løsning i 120 ml vann ved ultrafiltrering på en membran med en avskjæringsterskel på 3 KD, for å fjerne de ureagerte utgangsmaterialene. Etter røring på kjønrøk og filtrering bringes løsningen til tørrhet, hvilket gir 1 g hvitt, fast stoff.
SEC: Betingelser nr. 1; tr = 36,8 minutter.
HPLC: Kolonne og elueringsmiddel nr. 3; tr = 31 minutter.
Eksempel 5
Gadoliniumchelat med formel I, hvor
Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 4 oppnås 0,8 g sluttprodukt fra 0,3 g utgangs-chelat C og 2 g av aminet fremstilt i eksempel 3f.
SEC: Betingelser nr. 1; tr = 35,7 minutter
HPLC: Kolonne og elueringsmiddel nr. 3; tr = 22 minutter.
Eksempel 6
Gadoliniumchelat med formel I, hvor
1. 5-[4-{4-Aminobenzamido)benzamido]-2,4,6-tribromisoftalsyre:
(a) 4-(4-Nitrobenzamido)benzoylklorid:
70 g av syren kokes under tilbakeløp i 8 timer i 250 ml tionylklorid og 0,1 ml dimetylformamid. Overskudd av tionylklorid destilleres av under redusert trykk og resten helles under røring i 1,5 I etylacetat og 500 g knust is.
Sluttproduktet ekstraheres i den organiske fasen, som blir vasket med vann, med vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, og blir deretter tørket og konsentrert. Vekt = 64 g.
(b) 5-[4-(4-Nitrobenzamido)benzamido]-2)4,6-tribromisoftalsyre:
En løsning av 64 g av syrekloridet med 67 g 5-amino-2,4,6-tribromisoftal-syre i 170 ml dioksan tilbakeløpskokes i 18 timer. Løsningsmidlet avdampes og resten oppløses etter vasking med 300 ml varm etylacetat i 600 ml vann med en tilstrekkelig mengde 5N NaOH, hvilket gir en pH på 7; etter vasking med etylacetat og surgjøring utvinnes det forventede produktet som felles ut. Vekt = 73 g.
(c) Reduksjon:
19 g av ovennevnte produkt i vandig løsning ved pH 6 holdes i 7 timer under et hydrogentrykk på 0,5 MPa i nærvær av 2 g platina på trekull, type 156 (Johnson Matthey). Etter filtrering inndampes løsningen. Vekt = 15 g. 2. N)N'-(2,3-Dihydroksypropyl)-N,N,-(2,3,4,5,6-pentahydroksyheksyl)-2,4,6-tri-brom-5-[4-(4-glycylaminobenzamido)benzamido]isoftalimid: (a) 13 g av det ovennevnte derivat tilsettes ved 10°C til 10 ml av en løsning av det fremstilte ftalimidoacetylklorid, med 4,7 g ftaloylglycin og 1,7 ml SOCI2- Etter røring i 2 timer ved 20°C helles løsningen i 150 ml vann ved 80°C og fellingen utvinnes. Vekt =10,6 g.
(b) Syreklorid:
16 ml tionylklorid tilsettes til en løsning av 12,4 g av ovennevnte derivat i 60 ml dioksan og 10 ml dimetylformamid, samtidig som temperaturen holdes under 10°C. Etter røring i 30 minutter helles løsningen i 200 ml vann, og den utvunnede fellingen vaskes med 100 ml etylacetat. Vekt = 12 g.
(c) Kobling med aminoalkoholen:
11,6 g av syredikloridet tilsettes ved 60°C til 120 ml N-metylpyrrolidon inneholdende 13,5 g 1-deoksy-1-(2,3-dihydroksypropylamino)-D-galaktitol fremstilt i henhold til G. Etter røring i 4 timer tilsettes blandingen til 1200 ml diklormetan og fellingen utvinnes. Vekt = 35 g.
(d) Fjerning av ftalimido-beskyttelsesgruppen:
14 g av det ovennevnte derivatet tilsettes til 30 ml vann ved 80°C, inneholdende 1,2 g hydrazinhydrat. Etter 3 timer ved denne temperaturen surgjøres løs-ningen til pH 1 ved tilsetning av vandig 5N HCI-løsning. Fellingen som dannes etter flere timer skilles fra, og filtratet behandles suksessivt med harpiksene IMAC<®> HP 1110 Na og HP 661 (Rohm & Haas).
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 25-28 minutter (utgangsmateriale 32-36 minutter).
3. Omsetning med chelatet A:
0,6 g av gadoliniumchelatet A (Na-salt), 0,7 g EDCI HCI og 4 g det ovennevnte aminet tilsettes til 15 ml vann; idet pH-verdien justeres til 6 ved tilsetning av vandig 1N HCI-løsning og blandingen holdes ved 40°C i 2 timer og tilsettes deretter til 200 ml etanol. Den dannede fellingen utvinnes, og dens løsning i 100 ml vann ultrafiltreres på en polyetersulfonmembran med en avskjæringsterskel på 5 KDa.
HPLC: Kolonne og elueringsmiddel nr. 3; tr = 26 minutter.
SEC: Betingelser nr. 1; tr = 36 minutter.
Eksempel 7
Gadoliniumchelat med formel I, hvor
1. 4-(4-Aminofenylkarbamoyl)benzosyre:
(a) Metyl 4-{4-nitrofenylkarbamoyl)benzoat:
10 ml tionylklorid tilsettes porsjonsvis, ved omtrent 10°C, til en løsning av 25 g tereftalsyre-monometylester i 125 ml dimetylacetamid; etter røring i 1 time og 30 minutter ved 15°C, settes blandingen langsomt til en løsning av 19 g 4-nitro-anilin i 125 ml av de samme løsemidlene. Etter 2 timer ved 50°C utvinnes den dannede fellingen. Utbytte: 97%.
(b) Reduksjon:
10 g det ovennevte nitroderivatet suspenderes i 100 ml dimetylacetamid i nærvær av 2,5 g 10% palladium på trekull (50% vann), og holdes under et hydrogentrykk på 0,5 MPa i 7 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering av mediet gjennom Clarcel<®>, og filtratet tilsettes til 500 ml vann. Den dannede fellingen utvinnes. Utbytte: 97%.
(c) Hydrolyse av estergruppen:
9 g av ovennevnte forbindelse, 50 ml vandig NaOH (2N) og 25 ml metanol holdes ved 60°C i 2 timer. Løsningen surgjøres ved 20°C til pH 4,5 ved tilsetning av konsentrert (37%) saltsyreløsning, og 7 g av den dannede fellingen utvinnes.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 29 minutter.
2. NIN,-bis(2(3F4,5,6-Pentahydroksyheksyl)-5-[4-(4-aminofenylkarbamoyl)ben-zoylglycylamino]-2,4,6-trijodisoftalamid: 25 g av jodaminoacetamidoisoftalamidet fremstilt i F røres i 2 timer ved romtemperatur med 3 ml trietylamin, 5,8 g av ovennevnte produkt, 4,3 g HOBT og 6 g EDCI HCI, og blandingen helles deretter i 700 ml diklormetan. Den dannede fellingen utvinnes og renses ved kromatografi på en kolonne av RP-2 silanisert silika (Merck), under eluering med vann. Det utvinnes 16 g av det forventede produkt.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 14 minutter.
3. Kobling med gadoliniumchelatet A:
0,125 g av chelatet (Na-salt), 1,8 g av ovennevnte forbindelse, 0,15 g EDCI HCl og 100 mg sulfonsyre NHS røres i noen dager ved 40°C, samtidig som pH-verdien opprettholdes ved omtrent 7 ved tilsetning av vandig 1N HCI-løsning. Den fellingen som ble dannet ved tilsetting av 50 ml etanol, utvinnes og renses ved ultrafiltrering på en 5 kDa membran, hvilket gir 1 g av det forventede produkt. SEC: Betingelser nr. 1; tr = 30 minutter.
HPLC: Kolonne nr. 3; Elueringsmiddel nr. 3; tr = 20 minutter.
Eksempel 8
Gadoliniumchelat med formel I, hvor
1. 3-[3-(Ftalimidoetylkarbamoyl)benzamido]benzosyre:
(a) 3-(Aminoetylkarbamoyl)benzosyre:
En løsning av 9 g isoftalsyre-monometylester og 1,5 ml etylendiamin i 90 ml metanol røres i 18 timer og konsentreres deretter til tørrhet. Resten vaskes med iskald metanol.
Utbytte: 91%
(b) Beskyttelse av NH2 som ftalimid :
9 g av aminet og 14 g N-karbetoksyttalimid tilsettes til en løsning av 6,9 g natriumkarbonat i 180 ml vann. Etter røring i 1 time og 30 minutter utvinnes det faste stoffet og filtratet surgjøres til pH 2. Ftalimidet feller ut i form av hvite krystaller. Utbytte: 80%.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 32 minutter.
(c) 2,6 ml tionylklorid tilsettes ved 10°C dråpevis til en løsning av 12 g av ovennevnte ftalimid i 45 ml dimetylacetamid. Etter 2 timer ved 15°C tilsettes den oransje-farvede løsningen langsomt til en løsning av 5 g 3-aminobenzosyre i 45 ml dimetylacetamid. Reaksjonsmediet holdes ved 55°C i 3 timer og helles deretter i 900 ml vann. Den dannede fellingen utvinnes.
Utbytte: 96%.
2. N,N'-bis{2,3,4,5,6-Pentahydroksyheksyl)-5-[3-[3-
(aminoetylkarbamoyl)benzamido]benzamidoacetamido]-2,4,6-trijodisoftal-amid: (a) 20 g av jodaminoacetamido-isoftalamidet fremstilt i henhold til F, 2,5 ml trietylamin, 8,3 g av ovennevnte forbindelse, 3,4 g HOBT og 4,9 g ECDI HCI i 100 ml dimetylacetamid røres i 1 time og 30 minutter. Reaksjonsmediet helles deretter i 700 ml diklormetan, og 26 g av den dannede fellingen utvinnes.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 26 minutter.
(b) Hydrazinolyse:
3,5 ml hydrazinhydrat tilsettes til en løsning av 25 g av ovennevnte produkt i 55 ml vann ved 80°C. Etter 8 timer ved denne temperaturen surgjøres mediet til pH 1, og den dannede fellingen utvinnes. Den renses ved kromatografi på kationisk harpiks (H<+>) og deretter anionisk harpiks (OH"). 70% utbytte.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 23 minutter.
3. Kobling med gadoliniumchelatet A:
2 g av chelatet A (Na-salt), 2,3 g EDCI HCI og 16 g av ovennevnte forbindelse i 50 ml vann holdes ved pH 7 i 1 time ved 40°C under røring, hvoretter 200 mg sulfonsyre NHS tilsettes og røringen fortsettes ved 40°C i 3 timer. Mediet helles deretter i 500 ml etanol og den utvunnede fellingen renses ved ultrafiltrering, hvilket gir 10 g av natriumsaltet av det forventede produktet.
SEC: Betingelser nr. 1; tr = 36 minutter.
HPLC: Kolonne nr. 3; Elueringsmiddel nr. 3; tr = 21 minutter.
Eksempel 9
Gadoliniumchelat med formel I, hvor
1. 4-[4-(4-[Ftalimidometyl]benzamido)benzamido]benzosyre:
3,5 ml tionylklorid tilsettes ved 15°C til en løsning av 19,3 g 4-[4-[ftalimido-metyl]benzamido]benzosyre, fulgt av, etter røring i 2 timer og 45 minutter, 8 g 4-aminobenzosyre. Etter 12 timer ved 20°C helles mediet i 500 ml vann. Den dannede fellingen vaskes med dioksan. Vekt = 11,5 g.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 53 minutter.
2. N,N'-{2,3,415,6-Pentahydroksyheksyl)-N)N<l->{2-hydroksyetyl)-4-[4-[4-(amino-metyl)benzamido]benzamtdo]benzamid: (a) 4,8 g 1-deoksy-1-(2-hydroksyetylamino)-D-glucitol, 4 g HOBT H20,11 g av ovennevnte syre og 6,7 g EDCI HCI røres natten over ved 20°C. Reaksjonsmediet helles deretter i 500 ml diklormetan og den dannede fellingen vaskes med 300 ml dietyleter.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 39 minutter.
(b) Hydrazinolyse:
Ovennevnte felling tilsettes til 60 ml dimetylacetamid og, ved 8Q°C, 3,2 ml hydrazinhydrat oppløst i 25 ml vann. Etter 3 timer konsentreres mediet, og resten oppløses i vann. Den vandige fasen justeres til pH 7,5 ved tilsetning av konsentrert HCI-løsning og kromatograferes deretter på en sterkt kationisk harpiks (H<+>) og så på en svakt anionisk harpiks (OH~). I etanol oppnås 3,5 g felling.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 27 minutter.
3. Kobling med gadoliniumchelatet A:
1,5 g av ovennevnte forbindelse bringes til 40°C med 0,5 g av chelatet A i 15 ml vann og 5 ml dimetylacetamid og 0,75 g EDCI HCI og 0,05 g sulfonsyre NHS (natriumsalt) tilsettes. Etter røring i 2 timer ved denne temperaturen helles reaksjonsmediet i 2 volumenheter etanol og 1,3 g felling utvinnes.
HPLC: Kolonne nr. 3; Elueringsmiddel nr. 3; tr = 31 minutter.
Eksempel 10
Gadoliniumchelat med formel I, hvor
1. 4-[4-[4-Nitrobenzamido]benzamido]benzosyre:
25,4 g 4-nitrobenzoylklorid tilsettes, ved 5°C, til en løsning av 35 g 4-(4-aminobenzamido)benzosyre i 140 ml dimetylacetamid. Etter røring i én dag ved 20°C helles reaksjonsmediet i 500 ml diklormetan. Vekt = 50 g.
2. Reduksjon av nitrogruppen:
En suspensjon av 13 g av ovennevnte syre i 400 ml dimetylacetamid hydrogeneres ved et trykk på 0,15 MPa i 4 timer i nærvær av 3 g 5% Pd/C 50% vann. Etter filtrering og inndamping av løsemidlet utvinnes 12 g produkt.
3. 4-[4-[4-(Ftalimidoacetamido)benzamido]-benzamido]benzosyre:
En løsning av 16,4 g ftalimidoeddiksyre i 40 ml tionylklorid tilbakeløpskokes i 4 timer. Etter konsentrasjon tilsettes reaksjonsmediet til 100 ml diisopropyleter. 10 g syreklorid-felling utvinnes. 8,5 g av dette produktet tilsettes til en løsning av 12 g av anilinet oppnådd i trinn 2, oppløst i 50 ml dimetylacetamid, ved 10°C. Mediet får varmes opp til 20° C og løsemidlet fjernes ved destillasjon og resten vaskes med dietyleter.
Vekt = 16 g.
4. Kobling av aminet fremstilt i E og hydrazinolyse:
18 g av aminet E, 10 g av ovennevnte syre og 3,5 g HOBT oppløses i 80 ml dimetylacetamid ved 35°C; 4,9 g EDCI HCI tilsettes deretter til reaksjonsmediet, avkjølt til 20°C; etter én dag helles denne blandingen i 600 ml diklormetan og den dannede fellingen vaskes med 400 ml etanol. Fellingen oppløses i 90 ml dimetylacetamid og 22 ml vann ved 80°C; 1,85 ml hydrazinhydrat tilsettes deretter og mediet røres i 3 timer, hvoretter løsemidlene avdampes. Resten oppløses i 800 ml vann og pH-verdien justeres til 1 ved tilsetning av vandig HCI-løsning (12N). Etter filtrering gjennom Celrte® og kromatografi på en anionisk harpiks og på en kationisk harpiks, fulgt av filtrering av eluatet gjennom kjønrøk, utvinnes 13 g av den ønskede forbindelsen.
5. Reaksjon av produktene med formlene II og III:
1 g av chelatet A og 8 g av ovennevnte amin oppløses i 40 ml vann. Etter surgjøring til pH 6 ved tilsetning av fortynnet vandig HCI-løsning, bringes reaksjonsmediet til 40°C og 0,09 g sulfonsyre NHS og 1,2 g EDCI HCI tilsettes. Etter røring i 2 timer ved denne temperaturen, helles mediet i 400 ml etanol og fellingen utvinnes.
Etter de vanlige rensebehandlinger utvinnes 6 g av sluttproduktet.
SEC: Ovennevnte betingelser; tr = 38 minutter.
Eksempel 11
Gadoliniumchelat med formel I, hvor
1. 5-(4-Nitrobenzamido)-2,4,6-tribromisoftalsyre:
50 g para-nitrobenzoylklorid og 75 g 5-amino-2,4,6-tirbromisoftalsyre tilbakeløpskokes i 18 timer i 400 ml dioksan. Etter avkjøling filtreres fellingen fra, vaskes med 50 ml dioksan og tørkes. Vekt =115 g.
2. 5-(4-Aminobenzamido)-2,4,6-tribromisoftalsyre:
En løsning av 180 g av det ovennevnte nitroderivat i 600 ml vann justeres til pH 6 ved tilsetning av vandig 5N NaOH-løsning og hydrogeneres ved et trykk på 5x10^ Pa i nærvær av R type 156 (Johnson Matthey) i 7 timer. Katalysatoren skilles fra ved filtrering, og vannet fordampes under redusert trykk. Vekt = 80 g. HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 6: vann/trifluoreddiksyre {pH 2,8) med metanol (99/1 - volum/volum);
strømningshastighet 1 ml/min.; tr= 3,6 minutter (18,8 minutter for nitroforbindelsen). 3. 5-(4-[4-(Ftalimidometyl)benzamido]benzamido)-2,4,6-tribromisoftalsyre: En blanding av 10 g 4-aminometylbenzosyre, 14,5 g N-karbetoksyftalimid og 9,2 ml trietylamin i 140 ml tetrahydrofuran tilbakeløpskokes i 72 timer. Fellingen utvunnet ved filtrering ved romtemperatur fra reaksjonsmediet vaskes med dietyleter og vandig 1N saltsyreløsning. Det oppnås 14,5 g fast stoff, hvorav 12,2 g oppløses ved 10°C i 90 ml N,N-dimetylacetamid og 3,5 ml tionylklorid; etter røring i 3 timer tilsettes 23,4 g av anilinet oppnådd i trinn 2 til mediet, og blandingen får stå under røring natten over, hvoretter den helles i 900 ml vann. Fellingen utvinnes, vaskes med vann, omkrystalliseres fra 200 ml dioksan. Vekt = 30 g.
HPLC: Kolonne nr. 1;
elueringsmiddel nr. 5: vann/CH3COONH4 (0,01 M)/CH3CN; Strømningshastighet 1 ml/min.; gradient fra 85/15 til 50/50 i 20 minutter.
4. Syrediklorid:
30,3 g av isoftalsyrederivatet oppnådd i ovennevnte trinn oppløses i 150 ml dioksan inneholdende 26 ml dimetylformamid og ved 5°C tilsettes 42 ml tionylklorid dråpevis. Etter 30 minutter ved 0°C helles blandingen i 550 ml vann og den dannede fellingen filtreres fra, vaskes med vann og med diisopropyleter. Vekt = 26 g etter tørking. 5. N,N'-(2,3,4,5,6-Pentahydroksyheksyl)-N,N^ brom-5-[4-(4-aminometylbenzamido)benzamido]isoftalamrd: (a) 10 g av syredikloridet tilsettes til en løsning av 15 g 1-deoksy-1-(2,3-dihy-droksypropylamino)-D-galaktitol i 100 ml N-metylpyrrolidon ved 60°C. Etter røring i 4 timer ved denne temperaturen, helles mediet, avkjølt til romtemperatur, i 1 liter isopropanol. Den dannede fellingen utvinnes og tørkes.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 5; tr = 16 minutter.
(b) Fjerning av ftalimidogruppen:
20,4 g av ovennevnte faststoff tilsettes under røring til 80 ml N,N-dimetylacetamid ved 80°C, fulgt av 1,6 ml hydrazinhydrat oppløst i 20 ml vann. Etter 3 timer ved denne temperaturen helles reaksjonsmediet , ved romtemperatur, i 1 liter etanol. Den dannede fellingen utvinnes, tørkes og oppløses deretter i 40 ml vann. Ved 0°C tilsettes omtrent 2 ml vandig 6N HCI-løsning for å redusere pH-verdien til 2; mediet filtreres gjennom Celite<®> og renses så ved gjennomgang gjennom ionebytterharpikser (Amberlite<®> anionisk og IMAC® kationisk). Det oppnås således 6 g av det ønskede produktet.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr, 5; tr = 24 til 29 minutter.
6. Omsetning med chelatet A:
5,8 g av ovennevnte amin og 1,1 g av chelatet (natriumsalt) oppløses i 12,5 ml vann, og pH-verdien reduseres til 6 ved tilsetning av vandig 1N HCI-løs-ning. 12,5 mi dioksan, 0,06 g HOBT og deretter 1,8 g EDCI tilsattes, og mediet holdes ved pH 6 i 4 timer, hvoretter det helles i 150 ml etanol. Den dannede fellingen utvinnes og renses så ved tangensial ultrafiltrering på en 50 cm o regene-rert cellulosemembran med en avskjæringsterskel på 30 KD (Labscale<®> modul fra Millipore®). Det utvinnes således 5,6 g av det forventede produkt.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 3; tr = 16 minutter.
Eksempel 12
Gadoliniumchelat med formel I, hvor
1. N,N'-bis(2,3,4,5,6-Pentahydroksyheksyl)-2,4,6-tribrom benzamido)benzamido]isoftalamid: (a) En løsning av 10 g av syredikloridet fremstilt som i trinn 4 i eksempel 11 og 20,6 g disorbitylamin i 200 ml N-metylpyrrolidon røres i 4 timer ved 60°C. Reaksjonsmediet tilsettes deretter til 1,5 liter isopropanol, hvorfra det utvinnes 17,5 g felling.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 5; tr = 15 minutter.
(b) Fjerning av ftalimidogruppen:
Fremgangsmåten utføres som i ovennevnte eksempel ved å starte med 16 g av produktet fra trinn (a), hvilket gir 6,2 g av det forventede aminet.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 15 til 20 minutter.
2. Fremgangsmåten utføres som i eksempel 11 ovenfor ved å starte med 0,78 g chelat A og 4,8 g amin, hvilket gir 2,5 g av det forventede produktet. HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 3; tr = 13 minutter.
Eksempel 13
Gadoliniumchelat med formel I, hvor
1. 4-(Ftalimidometylkarbonylamino)benzosyre: 3,9 ml tionylklorid tilsettes, ved 10°C, til en løsning av 10 g ftaloylglycin i 30 ml N,N-dimetylacetamid, fulgt av, etter røring i 3 timer ved denne temperatur, 4 g 4-aminobenzosyre. Mediet får stå natten over ved romtemperatur, og helles deretter i 500 ml vann ved 80°C. Den dannede fellingen utvinnes. 2. 5-(4-[4-(Ftalimidometylkarbonylamino)benzamido]benzamido)-2,4,6-tri-bromisoftalsyre: 4,8 ml tionylklorid tilsettes, ved 10°C, til en løsning av 19,5 g av ovennevnte syre i 120 ml N,N-dimetylacetamid, fulgt av, etter 2 timer og 30 minutter, 38 g 5-(4-amino)benzamido-2,4,6-tribromisoftalsyre. Mediet fikk stå natten over ved romtemperatur, og helles deretter i 1 liter vann, og den dannede fellingen utvinnes og vaskes med 400 ml varm dioksan. Vekt =7,4 g. 3. N,N<l->bis(2,3,4,5,6-Pentahydroksyheksyl)-2,4,6-tribrom-5-(4-(4-[ftalimidome-tylkarbonylamino]benzamido)benzamido)isoftalamid: 21 ml tionylklorid tilsettes, ved 5°C, til en løsning av 16,5 g av ovennevnte disyre i 90 ml dioksan og 13,6 ml dimetylformamid. Etter røring i 2 timer og 30 minutter helles mediet i 400 ml vann, og den dannede fellingen tørkes og tilsettes deretter til en løsning, ved 70°C, av 29,3 g disorbitylamin i 150 ml N-metylpyrrolidon. Etter røring i 4 timer ved denne temperaturen avkjøles mediet til romtemperatur, saltene utvinnes og filtratet helles i 1 liter isopropanol. Den dannede fellingen vaskes med 1,2 liter etanol. Vekt = 23 g.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 28 til 33 minutter.
4. Fjerning av ftalimidogruppen:
22 g av ovennevnte ftalimid og 1,4 ml hydrazinhydrat tilsettes til en blanding av 80 ml N,N-dimetylacetamid og 20 ml vann ved 80°C. Etter 3 timer ved denne temperaturen avkjøles mediet til omtrent 20°C og helles deretter i 300 ml etanol. Den dannede fellingen tørkes og oppløses i 40 ml vann, løsningen avkjø-les til 0°C og 3 ml 6N saltsyre tilsettes til pH 1,5. Etter filtrering gjennom Celite<® >elueres filtratet gjennom 45 ml Amberlite<®> IRA67 anionisk harpiks (Rohm & Haas), 50 ml IMAC® HPIIIE kationisk harpiks og deretter 16 ml Amberlite® IRA458 anionisk harpiks. Etter nøytraliserisng og filtrering gjennom en 0,22 (im membran bringes løsningen til tørrhet. Vekt = 11,7 g.
HPLC: Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 2; tr = 16 til 20 minutter.
5. Kobling med chelatet A:
11,2 g av ovennevnte amin og 1,9 g av chelatet A (natriumsalt) oppløses i 24 ml vann. pH-verdien for løsningen justeres til 6,1 ved tilsetning av vandig 2N HCI-løsning. 24 ml dioksan tilsettes deretter, fulgt av 2,7 g 1 -(3-dimetylaminopro-pyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid og 0,094 g hydroksybenzotriazol. Etter røring i 3 timer ved romtemperatur helles blandingen i 300 ml etanol, og den dannede fellingen utvinnes. Etter ultrafiltrering med en Labscale® modul, hvis membran har en avskjæringsterskel på 10 KD, frysetørkes løsningen. Vekt = 10,2 g.
HPLC; Kolonne nr. 1; Elueringsmiddel nr. 7: CH3CN/P.I.C. A<*> (Waters<®>) gradient i 25 minutter fra 25/75 til 30/70; P.I.C. A = H20/H3P04/(C4H9)4N<+>HS04";
tr = 14 minutter.
Eksempel 14
Gadoliniumchelat med formel I, hvor
1,8 g av gadoliniumchelatet av (1,4,7,10-tetraazacyklododecan)-1,4,7,10-tetra(2-ravsyre) og 13,5 g N,N<l->bis(2,3,4,5,6-pentahydroksyheksyl)-2,4,6-tribrom-5-(4-[4-aminoacetamidobenzamido]benzoylglycylamino)isoftalamid fremstilt som i trinn f i eksempel 3, oppløses i 70 ml vann, og vandig 1N HCI-løsning tilsettes til pH 6. Etter tilsetning av 2 g EDCI holdes blandingen ved 40°C i 2 timer. Tangensial ultrafiltrering utføres deretter på en Minisette<®> Filtran<®> modul inneholdende en polyetersulfon-membran med en avskjæringsterskel på 5 KD, opptil 2 liter filtrat; retentatet anbringes deretter i kontakt i 2 timer med 15 g Darco<®> G60 black, solgt av Aldrich<®>. Etter fraskilling av kjønrøken ved filtrering og konsentrasjon til tørrhet, utvinnes 5 g hvitt, fast stoff.
SEC: Betingelser nr. 1; tr = 35 minutter.
Claims (12)
1. Chelat av et kation av et paramagnetisk metall med en forbindelse karakterisert ved formel
hvor
m er 1 eller 2, R' er H-en C-|-C4-alkyl- eller -hydroksyalkylgruppe, en gruppe CH2-COOH eller en gruppe CH2-CONZ1Z2, idet Z1 og Z2 uavhengig av hverandre er H eller en eventuelt hydroksylert C-|-C4-alkylgruppe,
I
eller R' er en gruppe HOOC-CH-{CH2)m-CONHR,
R er en gruppe
hvor
a er 1 eller 2,
Z er en binding, CH2, CH2CONH eller (CH^NHCO,
Z er a binding, O, S, NQ, CH2, CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ eller CO-
NQ-CH2-CONQ,
Z" er CO-NQ, NQ-CO, CO-NQ-CH2-CO-NQ eller NQ-CO-CH2-NQ-CO,
hvor
Q er H eller en eventuelt hydroksylert Ci -C4-alkylgruppe, Ri, R2, R3, R4 og R5 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestå
ende av H, Br, Cl, I, CO-NQ1Q2 eller N(Q-|)-CO-Q2 og Q1 og Q2, som kan være identiske eller forskjellige, er valgt fra C2-C6-alkylgrupper, som eventuelt er hydroksylerte og eventuelt avbrutt av et oksygenatom, slik at Q.1 og Q2 sammen inneholder fra 4 til 10 OH-grupper,
med det forbehold at minst 1 og ikke mer enn 2 av gruppen R-j, R2, R3,
R4 og R5 er amidogrupper,
og saltene derav med en farmakologisk godtagbar organisk base eller uorganisk base.
2. Chelat av et kation av et paramagnetisk metall med en forbindelse med formel I og saltene derav, ifølge krav 1,
karakterisert ved at
m er2
aerl,
Z er en binding, CH2 eller CH2CONH, Z' er CONH, NHCO, C0NH-CH2-C0NH eller NHCONH,
Z" er CONH eller CONH-CH2-CONH og så er R2 = R4 = CONQ1Q2 og Ri,
R3 og R5 er H, Br, Cl eller I, eller R3 = CONQ1Q2 og R-|, R2, R4 og R5 er H, Br, Cl eller I,
eller Z" er NHCO og så er R2 = R4 = N(Qi)C0Q.2 og Ri, R3 og R5 er H, Br,
Cl eller I, eller R3 = N(Qi)-C0Q2 og Ri, R2, R4 og R5 er H, Br, Cl eller I.
3. Chelat av et paramagnetisk metallkation av en forbindelse med formel I og saltene derav, ifølge krav 1,
karakterisert ved at
mer 2,
aerl,
Z er en binding, CH2 eller CH2CONH, Z' er CONH, NHCONH eller CONH-CH2-CONH, Z" er CONH eller CONH-CH2-CONH,
Ri, R3 og R5 er alle Br eller I,
R2 og R4 er CONQ1Q2 hvor Q1 og Q2 er valgt fra C2-C6-hydroksyalkyl-
grupper inneholdende til sammen 6 til 10 OH-grupper eller inneholdende 4 til 8 OH-grupper dersom Qi og/eller Q2 er avbrutt av et oksygenatom.
4. Chelat av et paramagnetisk metallkation av en forbindelse med formel I og saltene derav, ifølge krav 1,
karakterisert ved at
mer 2,
aerl,
2 er CH2 eller CH2CONH,
2' er CONH eller NHCONH,
2" er CONH eller CONH-CH2-CONH,
Ri, R3 og R5 er alle Br eller I,
R2 og R4 er CONQ1Q2 hvor Q1 og Q2 er valgt fra C2-C6-hydroksyalkyl-
grupper inneholdende til sammen 6 til 10 OH-grupper eller inneholdende 4 til 8 OH-grupper dersom Q1 og/eller Q2 er avbrutt av et oksygenatom.
5. Chelat av et paramagnetisk metallkation av en forbindelse med formel I og saltene derav, ifølge krav 1,
karakterisert ved at
mer 2,
aerl,
2 er CH2 eller CH2CONH,
2' og 2" er CONH,
Ri, R3 og R5 er alle Br eller I,
R2 og R4 er CONQ1Q2 hvor Qi og Q2 er valgt fra C2-C6-hydroksyalkyl-
grupper inneholdende til sammen 6 til 10 OH-grupper eller inneholdende 4 til 8 OH-grupper dersom Qi og/eller Q2 er avbrutt av et oksygenatom.
6. Chelat av et paramagnetisk metallkation av en forbindelse med formel I og saltene derav, ifølge krav 1,
karakterisert ved at mer 2,
a er 2,
Z er CH2 eller CH2CONH, Z' er CONH eller NHCO,
Z" er CONH eller CONH-CH2-CONH,
og Ri, R3 og R5 er alle Br eller I, og da er R2 og R4 begge CONQ1Q2, eller R3 er CONQ1Q2 og Ri, R2, R4 og R5 er da H, Br eller I.
7. Chelat av et paramagnetisk metallkation av en forbindelse med formel I og saltene derav, ifølge krav 1,
karakterisert ved at
merl,
aerl,
Z er CH2 eller CH2CONH, Z' er CONH,
Z" er CONH eller CONH-CH2-CONH,
Ri, R3 og R5 er Br,
R2 og R4 er CONQ1Q2, hvor Qi og Q2 er C2-C6-hydroksyalkylgrupper
inneholdende til sammen fra 6 til 10 OH-grupper.
8. Chelat i henhold til ett av kravene 1 til 7,
karakterisert ved at metallkationet er Gd 3+.
9. Gadoliniumchelat og saltene derav, av forbindelsen med formel I ifølge krav 1,
karakterisert ved at
mer 2,
og R er
10. Gadoliniumchelat og saltene derav, av forbindelsen med formel I ifølge krav 1,
karakterisert ved at
m er 2
hvor 2" er CONH-CH2CONH og Qi og Q2 er CH2(CHOH)4CH20H, i hvil
ket tilfelle enten 2 er CH2 og Ri, R3 og R5 er I, eller 2 er CH2CONH og Ri» R3 og R5 er Br,
eller hvor 2" er CONH, 2 er CH2 eller CH2CONH og Ri, R3 og R5 er Br og
Q1 er CH2(CHOH)4CH20H og Q2 er CH2CHOH-CH2OH eller CH2(CHOH)4CH20H.
11. Kontrastmiddel for diagnostisk magnetisk resonans-billeddannelse, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av et chelat i henhold til et av kravene 1 til 10 i en farmasøytisk godtagbar bærer.
12. Scintigrafimiddel,
karakterisert ved at det inneholder et radio-merket chelat av et metallkation med en forbindelse med formelen
hvor
m er 1 eller 2, R' er H, a C-|-C4-alkyl eller hydroksyalkylgruppe, en gruppe CH2-COOH eller CH2-CONZ1Z2, hvor Z1 og Z2 uavhengig av hverandre er H eller en eventuelt hydroksylert Ci-C4-alkylgruppe,
I
eller R' er en gruppe HOOC-CH-(CH2)m-CONHR,
R er en gruppe
hvor
a er 1 eller 2
Z er en binding, CH2, CH2CONH eller (CH2)2NHCO, Z' er en binding, O, S, NQ, CH2, CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ eller
CO-NQ-CH2-CONQ,
Z" er CO-NQ, NQ-CO, CO-NQ-CH2-CO-NQ eller NQ-CO-CH2-NQ-CO,
hvor Q er H eller en eventuelt hydroksylert Ci-C4-alkylgruppe,
Ri. R2i R3. R4 og R5 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen
bestående av H, Br, Cl, I, CO-NQ1Q2 eller N(Q-|)-CO-Q2 og Qi og Q2, som kan være identiske eller forskjellige, er valgt fra C2-C6-alkylgrupper som eventuelt er hydroksylert og eventuelt avbrutt av et oksygenatom, slik at Qi og Q2 sammen inneholder f ra 4 til 10 OH-grupper,
med det forbehold at minst 1 og ikke mer enn 2, grupper Ri, R2, R3, R4
og R5 er amidogrupper,
og saltene derav med en farmakologisk godtagbar organisk base eller uorganisk base.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9715642A FR2772025B1 (fr) | 1997-12-10 | 1997-12-10 | Chelates metalliques de macrocycles polyaminocarboxyliques et leur application a l'imagerie par resonance magnetique |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO985762D0 NO985762D0 (no) | 1998-12-09 |
NO985762L NO985762L (no) | 1999-06-11 |
NO318037B1 true NO318037B1 (no) | 2005-01-24 |
Family
ID=9514428
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19985762A NO318037B1 (no) | 1997-12-10 | 1998-12-09 | Metallchelater av substituerte polyaminokarboksylsyre-makrocykler og kontrastmidler og scintigrafimidler inneholdende disse |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6187285B1 (no) |
EP (1) | EP0922700B1 (no) |
JP (1) | JP3020938B2 (no) |
KR (1) | KR100473240B1 (no) |
CN (1) | CN1132822C (no) |
AT (1) | ATE223906T1 (no) |
AU (1) | AU743361B2 (no) |
BR (1) | BR9805801A (no) |
CA (1) | CA2254261A1 (no) |
CZ (1) | CZ293218B6 (no) |
DE (1) | DE69807830T2 (no) |
DK (1) | DK0922700T3 (no) |
EA (1) | EA001387B1 (no) |
ES (1) | ES2183303T3 (no) |
FR (1) | FR2772025B1 (no) |
HK (1) | HK1021976A1 (no) |
HU (1) | HU221604B (no) |
IL (1) | IL127467A (no) |
NO (1) | NO318037B1 (no) |
NZ (1) | NZ333264A (no) |
PL (1) | PL330214A1 (no) |
PT (1) | PT922700E (no) |
TR (1) | TR199802559A2 (no) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2793795B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2001-08-03 | Guerbet Sa | Isomeres de tetramides du complexe de gadolinium de l'acide (1,4,7,10-tetrazacyclododecane)1,4,7,10-tetra(2-glutarique) leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale |
FR2829492B1 (fr) * | 2001-09-11 | 2005-01-28 | Guerbet Sa | Procede de preparation de la disorbitylamine |
FR2836916B1 (fr) * | 2002-03-05 | 2004-06-11 | Guerbet Sa | Oligomeres de chelates de gadolinium, leur application comme produits de contraste en imagerie par resonance magnetique et leurs intermediaires de synthese |
PT1530482E (pt) | 2002-07-18 | 2014-01-15 | Helix Biopharma Corp | Utilização de urease para inibição de crescimento de células cancerigenas |
AU2004228028B2 (en) * | 2003-04-03 | 2009-12-10 | The Regents Of The University Of California | Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
FR2856689A1 (fr) * | 2003-06-25 | 2004-12-31 | Guerbet Sa | Composes specifiques a forte relaxivite |
FR2857967B1 (fr) * | 2003-07-25 | 2015-04-24 | Centre Nat Rech Scient | Complexes de lanthanide, leur preparation et leurs utilisations |
FR2867473B1 (fr) * | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
KR20070034512A (ko) | 2004-06-18 | 2007-03-28 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도 |
FR2886294B1 (fr) | 2005-05-26 | 2007-07-20 | Rhodia Chimie Sa | Procede de preparation de composes organosiliciques |
FR2914303A1 (fr) * | 2007-03-28 | 2008-10-03 | Guerbet Sa | Composes pour le diagnostic de l'apoptose. |
CA2699394C (en) | 2007-09-17 | 2020-03-24 | The Regents Of The University Of California | Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ |
EP2491007B1 (en) * | 2009-10-23 | 2013-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 |
CN105388287A (zh) | 2011-03-11 | 2016-03-09 | 内布拉斯加大学董事委员会 | 冠状动脉疾病的生物标志物 |
EP3019615B1 (en) | 2013-07-12 | 2021-04-07 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Cystobactamides |
AU2015353077B2 (en) * | 2014-11-26 | 2020-03-05 | Helmholtz-Zentrum Fur Infektionsforschung Gmbh | Novel cystobactamides |
GB201421162D0 (en) | 2014-11-28 | 2015-01-14 | Ge Healthcare As | Lanthanide complex formulations |
PT3383920T (pt) | 2015-11-30 | 2024-04-15 | Univ California | Entrega de carga útil específica para tumores e ativação imune utilizando um anticorpo humano que tem como alvo um antigénio altamente específico da superfície das células tumorais |
FR3069245B1 (fr) * | 2017-07-21 | 2019-07-26 | Guerbet | Ligands macrocycliques lipophiles, leurs complexes ainsi que leurs utilisations medicales |
CN108610274B (zh) * | 2018-02-12 | 2021-09-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一组环γ-聚谷氨酸系列分子及其制备方法和应用 |
WO2020191329A1 (en) * | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Aramid amphiphile self-assembled nanostructures |
CN116419747A (zh) | 2020-08-07 | 2023-07-11 | 福蒂斯治疗公司 | 靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5648063A (en) * | 1981-07-24 | 1997-07-15 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging |
US5422096A (en) * | 1985-05-08 | 1995-06-06 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
MX174467B (es) * | 1986-01-23 | 1994-05-17 | Squibb & Sons Inc | 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos |
GB8916781D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
US5679810A (en) * | 1990-01-19 | 1997-10-21 | Salutar, Inc. | Linear oligomeric polychelant compounds |
DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
DE4115789A1 (de) * | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Schering Ag | Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
WO1993000165A1 (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-07 | Mobil Oil Corporation | Olefin oligomerization process |
EP0661279B1 (fr) * | 1993-12-30 | 2001-03-07 | Guerbet | Ligands polyaminés, complexes métalliques, procédé de préparation, applications diagnostiques et thérapeutiques |
GB9407435D0 (en) * | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Nycomed Salutar Inc | Compounds |
IT1274038B (it) * | 1994-07-29 | 1997-07-14 | Bracco Spa | Chelanti macrociclici loro chelati e relativi usi in campo diagnostico |
IT1272870B (it) * | 1995-01-10 | 1997-07-01 | Ing Ruggeri Guido Dr | Apparecchiatura per il prelievo multiplo di campioni liquidi e procedimento per il suo impiego |
AU699398B2 (en) * | 1995-06-20 | 1998-12-03 | General Hospital Corporation, The | Inhibition of hepatitis B replication |
FR2736051B3 (fr) * | 1995-06-29 | 1997-09-26 | Guerbet Sa | Complexes metalliques de polyaminoacides, leur procede de preparation et leur utilisation en imagerie diagnostique |
US5900228A (en) * | 1996-07-31 | 1999-05-04 | California Institute Of Technology | Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye |
-
1997
- 1997-12-10 FR FR9715642A patent/FR2772025B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-09 TR TR1998/02559A patent/TR199802559A2/xx unknown
- 1998-12-09 AU AU96133/98A patent/AU743361B2/en not_active Ceased
- 1998-12-09 CA CA002254261A patent/CA2254261A1/fr not_active Abandoned
- 1998-12-09 DE DE69807830T patent/DE69807830T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 DK DK98403108T patent/DK0922700T3/da active
- 1998-12-09 CZ CZ19984054A patent/CZ293218B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 PT PT98403108T patent/PT922700E/pt unknown
- 1998-12-09 ES ES98403108T patent/ES2183303T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 EP EP98403108A patent/EP0922700B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 AT AT98403108T patent/ATE223906T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 US US09/207,513 patent/US6187285B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 NZ NZ333264A patent/NZ333264A/xx unknown
- 1998-12-09 IL IL12746798A patent/IL127467A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 HU HU9802849A patent/HU221604B/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 EA EA199800998A patent/EA001387B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 NO NO19985762A patent/NO318037B1/no unknown
- 1998-12-10 PL PL98330214A patent/PL330214A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-10 JP JP10377822A patent/JP3020938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 CN CN98126925A patent/CN1132822C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 BR BR9805801-0A patent/BR9805801A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-10 KR KR10-1998-0054764A patent/KR100473240B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-12 HK HK00100860A patent/HK1021976A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO318037B1 (no) | Metallchelater av substituerte polyaminokarboksylsyre-makrocykler og kontrastmidler og scintigrafimidler inneholdende disse | |
AU627451B2 (en) | Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them | |
JP4719391B2 (ja) | 2環式ポリアミノ酸金属複合体、その製法および医療用画像化での使用 | |
US5567411A (en) | Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group | |
US5820849A (en) | Cascade polymer complexes, process for their production and pharamceutical agents containing said complexes | |
JP3131219B2 (ja) | キレート化合物 | |
KR20080080495A (ko) | 의학 영상용 짧은 아미노알코올 사슬과 금속착물을포함하는 화합물 | |
NZ229996A (en) | Macrocyclic polyaza compounds containing 5- or 6-membered rings and use in pharmaceutical media for diagnosis or therapy | |
CS221815B2 (en) | Method of making the diamide of the 2,4,6-triiode -5-carbomoylisoptale acid | |
EP3442949A1 (en) | Contrast agents | |
JPH03173856A (ja) | 臓器特異性nmr―診断剤及び新規のガドリニウム―及びジスプロシウム―錯化合物 | |
NO872590L (no) | Nye kompleksforbindelser. | |
IE77162B1 (en) | Chelating agents | |
CA2274132C (en) | Macrocyclic metal complex carboxylic acids, use and method for the production thereof | |
EP1045838B1 (en) | 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4-diacetic acid | |
MXPA98010499A (en) | Metalic chelates of macrocyclic derivatives polyaminocarboxilicos and its application in the formation of images for diagnost | |
AU726604B2 (en) | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes |