DE69807830T2 - Metallchelate von makrocyclischen polyaminocarbocyclischen Derivaten und deren Verwendung zur Diagnostik-Bilderzeugung - Google Patents
Metallchelate von makrocyclischen polyaminocarbocyclischen Derivaten und deren Verwendung zur Diagnostik-BilderzeugungInfo
- Publication number
- DE69807830T2 DE69807830T2 DE69807830T DE69807830T DE69807830T2 DE 69807830 T2 DE69807830 T2 DE 69807830T2 DE 69807830 T DE69807830 T DE 69807830T DE 69807830 T DE69807830 T DE 69807830T DE 69807830 T2 DE69807830 T2 DE 69807830T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- conh
- chelate
- formula
- groups
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 20
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 title description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims abstract description 72
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 4
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 4
- 102100027451 4-hydroxybenzoate polyprenyltransferase, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 3
- 101000725614 Homo sapiens 4-hydroxybenzoate polyprenyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 93
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 57
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 48
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 36
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 36
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- -1 aminoethanol Chemical class 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 13
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 11
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 9
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 7
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229940005649 gadopentetate Drugs 0.000 description 6
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- QRBHFBLGTROTMF-UHFFFAOYSA-N octa acid cavitand Chemical compound O1C(C=2C=C3C=C(C=2)OC=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)OC=2C=C4C=C(C=2)OC=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)OC=2C=C(C=C5C=2)OC=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)OC=2C=C(C=C6C=2)OC=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)O3)OC(C(C2CCC(=O)O)=CC=3C(CCC(O)=O)C7=CC=8C(CCC(O)=O)C9=C%10)=CC=3OC6OC7=CC=8OC5OC9=CC3=C%10C(CCC(O)=O)C5=CC2=C1C=C5OC4O3 QRBHFBLGTROTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- CYQMHINCNSQMFB-YOBQRZKDSA-N (2r,3s,4r,5s)-6-(2,3-dihydroxypropylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OCC(O)CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO CYQMHINCNSQMFB-YOBQRZKDSA-N 0.000 description 3
- YRCLULQVBWQJCG-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.3.1]nona-1(9),5,7-triene-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)NC2=O)=CC2=C1 YRCLULQVBWQJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003317 GdCl3 Inorganic materials 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQJFKWNHMPAYNT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminobenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WQJFKWNHMPAYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRVMNYMVLPXIIZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxybut-2-ynoic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BRVMNYMVLPXIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXNAHMSFQNFFSO-UHFFFAOYSA-N 6-(benzylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CNCC1=CC=CC=C1 GXNAHMSFQNFFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFPQOOKWCSEXDG-UHFFFAOYSA-N NCC(=O)NC1=C(C(=O)N)C=CC=C1C(=O)N Chemical class NCC(=O)NC1=C(C(=O)N)C=CC=C1C(=O)N FFPQOOKWCSEXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 2
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQSVOQJUFSROBP-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(2-hydroxyethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VQSVOQJUFSROBP-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N (S)-Glycidol Chemical compound OC[C@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FURLCQRFFWBENR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCCNCCNCC1 FURLCQRFFWBENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKLLKGYISCPRX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1Br KWKLLKGYISCPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGVZTAXFIYUVEB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[[4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzoyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=CC=2)=C1Br BGVZTAXFIYUVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USOXWYFIVJLTNR-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[[4-[[4-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzoyl]amino]benzoyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)CN4C(C5=CC=CC=C5C4=O)=O)=CC=3)=CC=2)=C1Br USOXWYFIVJLTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHZBRCQIKQUQHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)Cl)C(=O)C2=C1 RHZBRCQIKQUQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XWWIDMKJSWMELR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XWWIDMKJSWMELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUJIZZKMMQDJGL-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethylcarbamoyl]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 VUJIZZKMMQDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical compound [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRSYKZZUXKPAFM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CRSYKZZUXKPAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAUMGOQJRBYIK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NEAUMGOQJRBYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJLQPAFIERANQX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NJLQPAFIERANQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMAJEDCQWPNLF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WAMAJEDCQWPNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZFZAKDXCNMLSE-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O SZFZAKDXCNMLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGIGOAVGKZFSPF-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O RGIGOAVGKZFSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAQMATGBHCJSIE-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DAQMATGBHCJSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJFYOLQTSDDJBF-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[4-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]benzoyl]amino]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O YJFYOLQTSDDJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSKOWALMKAAFC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-aminobenzoyl)amino]-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=C(Br)C(C(O)=O)=C(Br)C(C(O)=O)=C1Br QDSKOWALMKAAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBKUDLHBZOYAPI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino]pentane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound OCCOCCNCC(O)C(O)C(O)CO SBKUDLHBZOYAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCIJBGXJSQEBU-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[[3-[[3-(2-aminoethylcarbamoyl)benzoyl]amino]benzoyl]amino]acetyl]amino]-2,4,6-triiodo-1-n,3-n-bis(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(=O)NCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NCC(O)C(O)C(O)C(O)CO)C(I)=C(C(=O)NCC(O)C(O)C(O)C(O)CO)C=2I)I)=C1 QWCIJBGXJSQEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSPROMRLFWRMSH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(4-aminobenzoyl)amino]benzoyl]amino]-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(Br)=C(C(O)=O)C=2Br)Br)C=C1 BSPROMRLFWRMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKQFJKPOZCZLD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(Br)C(C(O)=O)=C(Br)C(C(O)=O)=C1Br KGKQFJKPOZCZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQMHINCNSQMFB-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydroxypropylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OCC(O)CNCC(O)C(O)C(O)C(O)CO CYQMHINCNSQMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEJBCXUHRRIRDR-UHFFFAOYSA-N 6-[benzyl(2,3-dihydroxypropyl)amino]hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CN(CC(O)CO)CC1=CC=CC=C1 XEJBCXUHRRIRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical class [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZWPOFPOXOWDTH-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=O)O)C(=CC(=C1C(=O)O)Br)Br Chemical compound BrC1=C(C(=O)O)C(=CC(=C1C(=O)O)Br)Br DZWPOFPOXOWDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVKIESQOYWGYQY-UHFFFAOYSA-N C(CC(=O)O)C(CBr)C(=O)O Chemical compound C(CC(=O)O)C(CBr)C(=O)O GVKIESQOYWGYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical class [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 125000000089 arabinosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NN IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONANWDUDFJIIGP-UHFFFAOYSA-N carbamoyl carbamoperoxoate Chemical compound NC(=O)OOC(N)=O ONANWDUDFJIIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- 229960002059 gadoversetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002531 isophthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N macrocycle Chemical class N([C@H]1[C@@H](C)CC)C(=O)C(N=2)=CSC=2CNC(=O)C(=C(O2)C)N=C2[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)C2=CSC1=N2 LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001457 metallic cations Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- ADAMEOZKZQRNKP-UHFFFAOYSA-N n'-propylmethanediimine Chemical compound CCCN=C=N ADAMEOZKZQRNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L oxidanium;2-[bis[2-[carboxylatomethyl-[2-(2-methoxyethylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [OH3+].[Gd+3].COCCNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NCCOC DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N terephthalic acid dimethyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003142 tertiary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Chelate, die aus makrozyklischen Polyaminocarbonsäuren mit Metallkationen gebildet werden, und deren Verwendung in der Diagnostik- Bilderzeugung, insbesondere durch magnetische Resonanz (IHR) für magnetische Kationen.
- Die Relaxivitäten r&sub1; und r&sub2; und insbesondere die erste geben das Maß der magnetischen Wirksamkeit eines solches Chelates an und erlauben seine Verwendung als Kontrastmittel abzuschätzen. Für die zur Zeit kommerziell erhältlichen Produkte übersteigt r&sub1; nicht 6mM&supmin;¹s&supmin;¹ (bei 20 MHz und 37ºC), gleich ob die Chelate linear (Gadopentetat oder DTPA und Gadoversetamid) oder makrozyklisch (Gadoterat oder DOTA oder Gadoteridol) sind. Ferner diffundieren diese Verbindungen bei Verabreichung auf intravenösem Wege rasch aus der vaskulären Bereich in das extrazelluläre interstitielle Kompartiment und es gibt auf dem Markt noch kein Produkt, das auf ausreichende Weise in den Gefäßen lokalisiert bleibt, um eine gute Abschätzung der Gewebeperfusion, der kapillaren Permeabilität oder des Blutvolumens zu erlauben.
- Die makromolekularen Derivate, die von der Transplantation eines klassischen Chelates in ein biokompatibles Polymer resultieren, wie diejenigen, die durch Fixierung von Gadopentetat durch Polyethylenglykol oder Polylysin oder von Gadopentetat und Gadoterat durch ein Polysaccharid erhalten werden, die vor mehr als 10 Jahren beschrieben und an Tieren getestet worden sind, sind noch immer nicht für den Menschen entwickelt.
- Man hat seitdem die Transplantation der klassischen Chelate (DTPA oder DOTA) durch verzweigte Polymere mit einheitlicher molaren Masse vorgeschlagen, reihenweise oder Dendrimere, die aus variierenden sich wiederholenden Einheiten wie zum in Beispiel HP-A-430363 oder EP-A-607222 bestehen. Es wird erwähnt, dass die Relaxivitäten dieser Produkte erhöhe sind und dass sie eine gewisse vaskuläre Verweildauer bieten, jedoch bleiben diese Ergebnis bislang beschränkt, beispielsweise haben Polyamine, die 24 oder 43 Moleküle Gadopentetat tragen, die in EP-A-430S63 beschrieben sind, trotz ihrer Größe nur eine Relaxivität r&sub1; in der Größenordnung 13 mM&supmin;¹s&supmin;¹, gegenüber 4,8 mMM&supmin;¹s&supmin;¹ für Gadopentetat alleine; ferner scheint es schwierig zu sein, eine einheitliche Verbindung nach der Synthese zu isolieren, nämlich die Substitution aller terminalen Gruppen eines solchen Polyamins zu erhalten, vorrausgesetzt, dass man dieses mit gleichförmiger Molekülmasse hat erhalten können, was eine Dispersität der physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der Verbindungen der verabreichten Dosis vermeiden konnte, was unangenehmerweise von den Derivaten der herkömmlichen Polymere bekannt ist, was ihre Entwicklung beschränkt hat.
- Unter den jüngeren Arbeiten, die auf den Erhalt von Molekülen mit starker Relaxivität, einer einheitlichen molekularen Masse abzielen und nur eine einzelne Chelatisierungsgruppe umfassen, kann man EP-A-661279 und WO 97/01359 nennen, die das Interesse unterstreichen an der Einführung in die bekannten Molekülstrukturen von mindestens drei seitlichen hydrophilen Armen einer Masse größer als 200 in die seitlichen Substituenten der Atome der Stickstoff- Donatoren, die die anderen Koordinationsgruppen tragen, die Säuregruppen oder Derivate sind; insbesondere wird angegeben, dass die Gadoliniumkomplexe der Verbindungen, die vom Gadoterat der Formel
- abgeleitet sind, in der
- eine Relaxivität r&sub1; > 20 mM&supmin;¹s&supmin;¹ bei 20 MHz und 37ºC haben.
- Als Verbindungen mit starker Relaxivität und die eine gewisse vaskuläre Verweildauer bieten, sollten ebenfalls diejenigen genannt werden, die in WO 96/23526 beschrieben sind, eine deutlich andere Struktur der Vorhergehenden, von denen einer der Vertreter, MS325, ein Gadoliniumkomplex der Verbindung der Formel
- sich reversibel an Plasmaalbumin derart bindet, dass nach Akad. Radiol. S356-S358 (1996) seine Relaxivität r&sub1; in diesem Milieu praktisch 10-mal der von Gadopentetat, von dem es sich ableitet, für eine 4-mal multiplizierte Halbwertszeit und einem durch 2,5 geteilten Distributionsvolumen beim Kaninchen ist.
- Im Gegensatz zu MS325 und seinen Homologen besitzen die metallischen paramagnetischen Komplexe der vorliegenden Erfindung erhöhte Relaxivitäten selbst in Wasser, da r&sub1; hier größer als 30 mM&supmin;¹s&supmin;¹ (20 MHz, 37ºC) ist; ferner, da sie praktisch nicht an Plasmaalbumin binden, bieten sie eine vaskuläre Nettolokalisation und werden im Prinzip durch die Nieren derart eliminiert, dass sie auf vorteilhafte Weise in der IMR als Kontrastmittel, die über das Kreislaufsystem Aufschluss geben, eingesetzt werden können.
- Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung die Chelate von paramagnetischen oder radioaktiven Metallionen von makrozyklischen Polyaminocarbonsäuren der Formel
- in der
- m 1 oder 2 ist,
- R' H, eine (C&sub1;-C&sub4;) Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls hydroxyliert, eine CH&sub2;-COOH-Gruppe, CH&sub2;-CONZ&sub1;Z&sub2; ist, wobei Z&sub1;, und Z&sub2; unabhängig voneinander H oder eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe, die gegebenenfalls hydroxyliert ist, sind,
- oder R' eine
- ist,
- R eine Gruppe
- ist,
- in der a 1 oder 2 ist,
- Z eine Bindung, CH&sub2;, CH&sub2;-CO-NH oder (CH&sub2;)&sub2;-NHCO ist,
- Z' eine Bindung, O, S, NQ, CH&sub2;, CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ, CO- NQ-CH&sub2;-CONQ ist,
- Z" CO-NQ, NQ-CO oder CO-NQ-CH&sub2;-CO-NQ, NQ-CO-CH&sub2;-NQ-CO ist, wobei Q H oder eine (C&sub1;-C&sub4;) Alkylgruppe, die gegebenenfalls hydroxyliert ist, ist,
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; unabhängig voneinander ausgewählt werden aus H, Br, Cl, I, CO-NQ&sub1;Q&sub2; oder N(Q&sub1;)-CO-Q&sub2; und Q&sub1; und Q&sub2;, unterschiedlich oder gleich, ausgewählt werden aus den (C&sub2;-C&sub6;) Alkylgruppen, die gegebenenfalls hydroxyliert sind, und gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sind, derart, dass Q&sub1; und Q&sub2; beide zusammen 4 bis 10 OH-Gruppen tragen,
- wobei verlangt wird, dass mindestens 1 oder höchstens 2 Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Amidgruppen sind.
- Die komplexierten Metallkationen in den Chelaten der Erfindung werden unter den paramagnetischen Kationen ausgewählt, die im Allgemeinen für IMR verwendet werden, insbesondere den trivalenten Kationen von Fe³&spplus;, Cr³&spplus;, Eu³&spplus;, Gd³&spplus;, Tb³&spplus; und insbesondere Gd³&spplus; oder für eine Verwendung in der Szintigraphie unter den Kationen der Radioelemente wie 99mTc oder ¹¹¹In.
- Die mineralischen Basen, die ein physiologisch annehmbares Salz mit der möglichen freien Säurefunktion in dem Metallkomplex der Verbindung nach Formel 1 ergeben können, werden vorzugsweise aus den Hydroxiden und Carbonaten der Alkalimetalle (K&spplus;, Na&spplus;) oder der Erdalkalimetallen (Ca&spplus;&spplus;, Mg&spplus;&spplus;) ausgewählt, wahrend die organischen Basen aus den Aminen wie Aminoethanol, Trimethamin oder N-Methylglucamin oder aus den Aminosäuren wie Lysin, Glycin oder Arginin ausgewählt werden.
- Bevorzugt sind Verbindungen, in denen m 2 ist und a 1 ist, R' nicht H oder Alkyl ist, Z eine Bindung, CH&sub2; oder CH&sub3;CONH ist, Z' CONH, NHCO, CONHCH&sub2;CONH oder NHCONH ist,
- Z" CONH oder CONHCH&sub2;CONH ist mit R&sub3; = CONQ&sub1;Q&sub2; und R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; unabhängig H, Br, Cl oder I sind oder R&sub2; = R&sub4; = CONQ&sub1;Q&sub2;, in welchem Fall R&sub1;, R&sub3;, R&sub5; unabhängig H, Br, Cl oder I sind; oder
- Z" NHCO ist mit R&sub3; = N(Q&sub1;)COQ&sub2; und R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; unabhängig H, Br, Cl oder I sind, oder R&sub2; gleich R&sub4; = N(Q&sub1;)COQ&sub2;, in welchem Fall R&sub1;, R&sub3;, R&sub5; unabhängig H, Br, Cl oder I sind.
- Unter diesen werden die Verbindungen bevorzugt, in denen Z' CONH, CONHCH&sub2;CONH oder NHCONH ist, oder besser, jene für die Z' CONH, eine kürzere Bindung ist, R&sub1;, R&sub3;, R&sub5; alle drei Br oder I sind und R&sub2; = R&sub4; = CONQ&sub1;Q&sub2;, wobei Q&sub1; und Q&sub2; hydroxylierte (C&sub2;- C&sub6;) Alkylgruppen sind, die beide zusammen 6 bis 10 OH Gruppen umfassen oder, wenn Q&sub1; und/oder Q&sub2; durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sind, 4 bis 8 OH Gruppen.
- Die Metallchelate der Verbindungen der Formel I können durch ein Verfahren hergestellt werden, dass daraus besteht, mit einem Chelat II eines metallischen Kations M³&spplus; und der Verbindung der Formel
- ein Amin der Formel
- reagieren zu lassen, in der die Buchstaben dieselbe Bedeutung haben wie in der Formel I in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, insbesondere denjenigen, die in der Peptidsynthese verwendet werden, die dem wässrigen oder organischen Reaktionsmedium angepasst sind, in dem die Verbindungen der Formel II und III sich, zumindest teilweise, in Lösung befinden. Unter diesen Bedingungen reagieren die blockierten Carbonsäuregruppen, die auf den Kohlenstoffatomen in alpha der Stickstoffatome der Verbindung II angeordnet sind, nicht.
- Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Kontrastmittel für die Bildgebung beim Menschen oder beim Tier, durch Szintigraphie, wenn das Chelat radiomarkiert ist, order durch magnetische Resonanz, wenn das Chelat ein paramagnetisches Ion umfasst, gegebenenfalls in Form eines Salz eines mineralischen oder organischen Kations, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der mit kompatiblen Trägerstoffen verbunden ist.
- Die Verbindungen der Erfindung können bei den Verfahren der Erzeugung von Bildern des menschlichen oder tierischen Körpers verwendet werden, die daraus bestehen, einem Individuum einer wirksamen Einheitsdosis einer Zusammensetzung der Erfindung zu verabreichen und das Gewebe oder den Bereich, der zu untersuchen ist, einem Magnetfeld zu unterwerfen, das geeignet ist, um eine magnetische Protonenresonanz zu beobachten, oder einer Szintigraphie, wenn das Chelat ein Radioelement enthält.
- Die Chelate der Verbindungen der Formel I, die 4 identische Substituenten an den Stickstoffatomen des zentralen Makrozyklus, dem 1,4,7,10-Tetraazacyklodekan oder Cyclen umfassen, werden mit einer geringeren Zahl von Schritten hergestellt als in den Fallen, in denen R' H, CH&sub2;COOH, CH&sub2;CONZ&sub1;Z&sub2; oder eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe oder Hydoxyalkylgruppe wie CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OH oder CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH darstellt, da man zeitweilig selektiv eines der 4 Stickstoffatome des Cyclens durch eine labile Gruppe blockieren muss, oder vorher eine Monosubstitution des Makrozyklus durch die Gruppe R' erzielen muss.
- Die Gruppen R der Verbindungen der Erfindung umfassen 3 oder 4 Phenylkerne, von denen der am weitesten vom Makrozyklus entfernte durch eine oder hydrophile Gruppen substituiert ist, die die Wasserlöslichkeit und die Biokompatibilität des Chelates beeinflussen. Unter diesen hydrophilen Gruppen sind die tertiären Amidgruppen bevorzugt, deren Substituenten hydroxylierte C&sub2;-C&sub6; Alkylgruppen sind, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sind, und insbesondere jene, die von linearen Aminoalkoholen HNQ&sub1;Q&sub2; abgeleitet sind, in denen Q&sub1; und Q&sub2; unabhängig voneinander CH&sub2;(CHOH)n(CH&sub2;OCH&sub2;)r(CHOH)pCH&sub2;OH sind und,
- wenn in Q&sub1; und Q&sub2; r = 0, dann p = 0 und n 0 bis 4 sein kann und Q&sub1; und Q&sub2; zusammen 5 bis 10 OH Gruppen umfassen, was insbesondere für HNQ&sub1;Q&sub2; H-N[CH&sub2;(CHOH)&sub4;CH&sub2;OH]&sub2; und
- entspricht,
- wenn r = 1 in Q&sub1; und/oder Q&sub2;, sind n und p unabhängig voneinander 0 oder 1 und Q&sub1; und Q&sub2; tragen zusammen 4 bis 8 OH Gruppen, was insbesondere für HNQ&sub1;Q&sub2; entspricht:
- Diese Verläuferaminoalkohole sind kommerziell erhältlich oder können hergestellt werden
- - entweder ausgehend von einem geeigneten primären Aminoalkohol, beispielsweise durch Einwirkung eines Zuckers und Reduktion wie in EP-A-675105 beschrieben, wenn n = 4 und p = r = 0 ist oder für jene, in denen n = 3 und p = r = 0 ist, wie in EP-A-558395 beschrieben,
- - oder durch Einwirkung eines Zuckers auf das Benzylamin gefolgt von der Einführung eines hydroxylierten Substituenten durch die Einwirkung eines geeigneten Halogenierungsmittel oder Sulfonats nach der Eliminierung von Benzyl durch katalytische Hydrierung.
- Wenn Q&sub1; und/oder Q&sub2; ein Sauerstoffatom in der Kette umfasst, werden die Aminoalkohole, wenn n = p = 0, ausgehend von 2-Aminoethoxyethanol hergestellt, das man reagieren lässt mit einem Epoxid oder einem geeigneten Halogenierungsmittel eines hydroxylierten Alkyl oder auch einem aliphatischen hydroxylierten Aldehyd wie einem Monosaccharid zur Bildung eines Imin, das danach auf katalytischem oder chemischen Wege reduziert wird.
- Wenn n 1 ist, kann man die Aminoalkohole durch Wirkung des Epoxids
- mit einem geeigneten primären Aminoalkohol herstellen, wobei diese Epoxide durch Oxidation vor entsprechenden ethylenischen Derivaten mit einer Persäure oder einer Peroxyimidsäure, wie in J. Org. Chem. 26 659-663 (1961) und 48 888-890 (1983) beschrieben, erhalten werden.
- Die Gegenwart von Halogenatomen an der Seite der Amidgruppen am Phenylkern ist vorteilhaft und man bevorzugt die Gruppen R, in denen R&sub1; = R&sub3; = R&sub5; = Br oder I und R&sub2; = R&sub4; = CO-NQ&sub1;Q&sub2;, insbesondere für deren Stabilität.
- Man kann die Brücke Z" zwischen den beiden Phenylkernen vor oder nach der Brücke Z' ausbilden.
- Beispielsweise kann die Verbindung
- hergestellt werden, wenn Z eine Bindung ist, ausgehend von Diphenylderivaten V oder deren Estern,
- in der Z' dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat.
- Die Verbindung V, in der Z' 0 ist, ist in Makromolekulare Chemie 130 103-144 (1969) beschrieben, diejenige, in der Z' NH ist, ist in Indian J. Chem. 13 35-37 (1975) beschrieben, diejenige, in der Z' CH oder CO ist, in J. Pharm. Bei. 55(3) 295-302 (1966), diejenige, in der Z' eine Bindung ist in Synth. Comm. 24(22) 3307-3313 (1994), und diejenige, in der Z' S ist, ist in II Farmaco, 44(7-8) 683-684 (1989) beschrieben.
- Andere Verbindungen V können durch analoge Verfahren hergestellt werden; beispielsweise, wenn Z' HNCONH ist, durch Einwirkung von O&sub2;NC&sub6;H&sub4;NCO auf H&sub2;NC&sub6;H&sub4;COOH in wasserfreiem Medium, oder wenn Z' NHCO oder CONH ist, durch Reaktion von aromatischer Chlorsäure mit einem geeigneten Anilin gelöst in aprotischem Lösungsmittel wie CH&sub2;Cl&sub2;, C&sub6;H&sub5;CH&sub3;, CH&sub3;CON(CH&sub3;)&sub2;, oder aromatischer Säure mit Anilin in der Gegenwart von Chlorsulfonsäure, Triethylamin und Dimethylaminopyridin, wie in Synth. Communications 25(18) 2877-2881 (1995) beschrieben.
- Die Reduktion der NO&sub2; Gruppe in NH&sub2; kann auf bekannte Weise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators oder auf chemischem Wege bewirkt werden.
- Wenn Z in der Formel IV CH&sub2;-CONH ist, kann man aktiviertes Glycin, in dem die NH&sub2;-Gruppe geschützt ist, mit der Verbindung IV reagieren lassen, in der Z eine Bindung ist, oder mit einem Anilin, das eine Vorlaufergruppe von Z', gegebenenfalls geschützt, trägt. Das Glycin wird beispielsweise in Form von Carbamat, insbesondere t-Butylcarbamat (Synthesis, 48 1986) und Benzylcarbamat (Chem. Ber., 65, 1192 (1932)), in Form von Phthalimid (Tetrahedrom Letters 25, 20, 2093-2096 (1984)) mit einem Benzyl (Bull. Soc. Chim. Fr., 1012-1015, (1954)), einem N-Allyl (Tetrahedron Letters 22, 16, 1483-1486 (1981)) geschützt. (Siehe ebenfalls Protective groups in organic Synthesis 315-349, T. W. Greene (John Wiley & Sons Inc.).)
- Die Eliminierung der Schutzgruppe des durch Z fixierten NH&sub2; wird im allgemeinen nur auf der Stufe der Verbindung III bewirkt. Auf übliche Weise wird eine Phthaloimid-Gruppe durch Wirkung von Hydrazin eliminiert, wahrend eine Benzyloxycarbonyl- oder Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung.
- Wenn Z=CH&sub2; in der Verbindung IV und Z' =CONH oder CONHCH&sub2;CONH ist, kann man 4-Aminomethylbenzoesäure, in der die NH&sub2;-Gruppe in Form von Carbamat oder des Imids geschützt ist, wie in J. Org. Chem. 43, 2320-2325 (1978) oder in Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 79, 688 (1960) beschrieben, mit geeigneter geschützter substituierter Benzoesäure reagieren lassen.
- Wenn Z (CH&sub2;)&sub2;NHCO ist, kann man die Verbindung III herstellen durch Einwirkung eines Überschusses von Ethylendiamin auf einen geeigneten Benzoesäureester, der entweder eine Verkettung (Z'-Phenyl)a-Z"-substituiertes Phenyl trägt, oder der nur eine Vorlaufergruppe von Z', gegebenenfalls geschützt, tragt.
- Außerdem, wenn a gleich 2 ist, kann man die Verbindung IV, in der die Amingruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Aminobenzoesäure reagieren lassen, deren Säurefunktion gegebenenfalls geschützt ist, um die Verbindungen IV' zu erhalten, in denen das zweite Z' CONH der Formel ist.
- Man kann nachfolgend mit dem geeignet substituierten terminalen Phenylkern der Formel
- reagieren lassen, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, H, Halogen, CO-NQ&sub1;Q&sub2; ist, wie in Formel 1 beschrieben, oder gegebenenfalls geschützt, und R" CO-CH&sub2;-NH&sub2; oder H darstellt in organischer oder wässriger Lösung, die Verbindungen IV oder IV', die entweder in Form des Säurechlorids oder in der Gegenwart eines Kupplungsmittels wie diejenigen, die bei der Peptidsynthese verwendet werden und beispielsweise ein Chlorformiat, ein Sulfochlorid oder ein aliphatisches Carbodiimid, gegebenenfalls ein Träger der Amingruppe oder einer solubilisierenden quaternären Ammoniumgruppe.
- Das Amid der Formel VI, in der R" = H, wird durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt, ausgehend von einer geeigneten aromatischen, gegebenenfalls halogenierten Aminosäuren, in der jede vorhandene Karboxylgruppe aktiviert ist in Form des Säurechlorids oder des gemischten Anhydrids, oder ausgehend von einer aromatischen nitrierten Säure, die man vor der Reduktion der NO&sub2; Gruppe amidifiziert hat.
- Die Verbindungen VI, in denen R&sub1; = R&sub3; = R&sub5; = Br oder I und R&sub2; und R&sub4; = CO-NQ&sub1;Q&sub2; mit Q&sub1; = CH&sub2;(CHOH)&sub4;CH&sub2;OH und Q&sub2; = CH&sub2;CH&sub2;OH oder CH&sub2;(CHOH)&sub1;&submin;&sub3;-CH&sub2;OH und R" = CO-CH&sub2;-NH&sub2; sind in WO 97/01359 beschrieben. Die anderen halogenierten oder nichthalogenierten Derivate und insbesondere diejenigen, in denen die Ketten Q&sub1; und Q&sub2; durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sind, können auf analoge Weise ausgehend von den geeigneten Aminoalkoholen hergestellt werden.
- Wenn Z eine Bindung ist, bevorzugt man, die nitrierte Verbindung wie V mit dem Anilin VI reagieren zu lassen, bevor die Reduktion bewirkt wird.
- Man kann außerdem gegebenenfalls die Verbindungen IV oder IV' mit einer Vorläuferverbindung von VI reagieren lassen, die eine COOH-Gruppe umfasst, gegebenenfalls geschützt in Form des Esters anstelle der CO-NQ&sub1;Q&sub2;-Gruppe, damit man danach nur das Mono oder Diamid herzustellen, oder auch eine Verbindung
- reagieren lässt, in der NL&sub1;L&sub2; eine geschützte Aminogruppe ist, mit
- so des Z'&sub1; und Z'&sub2; reagieren, um Z' zu ergeben.
- Um eine Verbindung III herzustellen, in der R&sub3; oder R&sub2; und R&sub4; N(Q&sub1;)CO-Q&sub2; darstellen und Z" = NH-CO oder NH-CO-CH&sub2;-NH-CO, kann man eine Benzoesäure der Formel
- reagieren lassen, in der die Hydroxyle der N(Q&sub1;)COQ&sub2;-Gruppe gegebenenfalls geschützt sind, mit einem Amin
- in dem R" H oder COCH&sub2;-NH&sub2; ist, vor der Reduktion der Nitrogruppe, um eine Verbindung III zu erhalten, in der Z eine Bindung ist.
- Von den Verbindungen von Formel V kann man diejenigen zitieren, die ausgehend von CH&sub2;(OCOCH&sub3;)CH(OCH&sub3;)&sub4;COCl, beschrieben in Org. Synth. 41, 79-82 (1961), und den geeigneten Aminobenzoesäuren hergestellt werden, oder denjenigen, in denen R&sub1; = R&sub3; = R&sub5; = I und
- R&sub2; = R&sub4; =
- in EP 357467 beschrieben.
- In die Amidgruppen Z' und Z" kann man Q auf übliche Weise durch Wirkung eines entsprechenden Halogenierungsmittels in Gegenwart einer Base in die Verbindung einführen, in der Q = H ist, vorzugsweise auf Stufe der Intermediate.
- Die Reaktion der Verbindungen der Formel III mit den Salzen der Chelate der Formel II findet vorzugsweise im wässrigen Medium statt, gegebenenfalls in Gegenwart eines dritten aprotischen polaren Lösungsmittels wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines löslichen Carbodiimids wie diejenigen, die Amingruppen tragen, wie in J. A. Chem. 21, 439-441 (1956) und 26, 2525-2528 (1961) oder US 3,135,748 beschrieben sind, oder eine quaternäre Ammoniumgruppe in Org. Syn. V, 555-558, die ein Derivat von 1-Ethyl-3-(3- dimethylamino)propylcarbodiimid (EDCI) oder sein Analogon betrifft, das 1-Cyklohexyl-3-(2-Morpholinoethyl)carbodiimid Metho-P-Tolylsulfonat. Sie kann außerdem in der Gegenwart von N-Hydroxy-Sulfosuccinimid bewirkt werden, wie in Bioconjugate Chem. 5, 565-576 (1994) beschrieben, oder von 2-Succinimido- 1,1,3,3-tetramethylurioniumtetrafluoroborats und Analoga, die in Tetrahedron Letters 30, 1927-1930(1989) beschrieben sind.
- Ein weiteres Verfahren besteht darin, einen aktivierten intermediären Ester zu bilden, indem man beispielsweise N- Hydroxysulfosuccinimid (NHS) oder Hydroxybenzotriazol (HOBT) in Gegenwart eines Carbodiimid wie EDCE mit dem Chelat II reagieren lässt, das für die Veresterung mit einem mineralischen Kation, beispielsweise Ammonium oder Natrium, solubilisiert sein kann.
- In Gegenwart von 2-Etoxy-1-Etoxycarbonyl 1,2- Dihydrochinolin (EEDQ) kann man die Reaktion im hydroalkoholischen Medium bewirken.
- Die Verbindung der Formel II', in der m 1 ist, kann ausgehend von Cyclen hergestellt werden, mit dem man einen Diester von Acetylendicarbonsäure reagieren lässt, um ein Enamin zu erhalten, das man mit einem üblichen katalytischen oder chemischen Verfahren reduzieren kann, gefolgt von der Hydrolyse der Esterfunktionen. Im Falle des Benzylesters bevorzugt man in einem ersten Schritt, die chemische Reduktion der Enamine zu bewirken, beispielsweise durch Einwirkung eines Cyanoborhydrin, gefolgt von der Debenzylierung durch Wasserstoff in der Gegenwart eines Katalysators.
- Das Chelat II, in dem m = 2 und die 4 Substituenten der Stickstoffatome identisch sind und M³&spplus; ist Gd³&spplus;, ist eine bekannte Verbindung, die insbesondere in EP-A-661279 beschrieben ist.
- Das Chelat II, in dem m = 1 ist, wird mit demselben Verfahren hergestellt.
- Die Verbindungen II, in denen M³&spplus; ein anderes Metallkation darstelle, werden auf analoge Weise hergestellt, durch Einwirkung der Metallsalze, insbesondere des Chlorids oder des Metalloxids in einer wässrigen Lösung eines Salzes des Liganden, wie in US 5,554,748 oder den Referenzen, die dort zitiert sind, oder in Helv. Chim. Acta 69, 2067-2074 (1986) beschrieben, oder durch Kationenaustausch, wenn die relative Stabilität der Chelate diese erlaubt, insbesondere mit einem Ionenaustauscherharz.
- Für die Chelate mit einem Radioelement kann man einen Austausch der Radioisotope bewirken durch Erhitzen eines Chelates mit einem Mineralsalz des radioaktiven Metalls in ultrareinem Wasser und Eliminierung der nicht-komplexierten Kationen durch Überleiten über ein komplexierendes Harz. Man kann ebenfalls das Metallkation des Chelates durch ein anderes komplexierendes Mittel im Überschuss freisetzen, vorzugsweise einen Spender eines unlöslichen Gd-Chelates wie Oxalsäure, um die Verbindung der Formel II vor der Komplexierung eines anderen Metallkations in reiner Form zu erhalten.
- Die Verbindungen II', in denen m = 2 und R'H, gegebenenfalls hydroxyliertes Alkyl, CH&sub2;COH und CH&sub2;CONZ&sub1;Z&sub2; ist, können hergestellt werden ausgehend von einem mit R' monosubstituierten Zyklus oder durch eine eliminierbare Schutzgruppe, in welchem Fall die Einführung von R' nach Trialkylierung mit
- stattfindet. Von den Verfahren der Monosubstitution kann man die Reaktion der durch die Wahl des Lösungsmittel bevorzugten Monoalkylierung nennen, beschrieben in J. Org. Chem. 58, 3869-3876 (1993), diejenige mit Komplexierung von 3 der Stickstoffatome durch Bor- oder Phosphorderivate/ beschrieben in Tetrahedron Letters 32(5) 639-641 (1991) beziehungsweise Angew. Chem. Int. Ed. 30(5) 560-561 (1991), oder diejenige mit Bildung eines intermediären Orthoamids, beschrieben in US 5,410,043. Wenn R' sich von H unterscheidet, ist es bevorzugt, zuerst R' einzuführen, anstatt die Trialkylierung des Cyclens mit einem reaktiven Derivat
- zu bewirken, die dialkylierten und tetraalkylierten Derivate, die gleichzeitig gebildet werden, können nicht durch einfaches Vorgehensweisen eliminiert werden.
- Die Reinigungsverfahren der verschiedenen Intermediate der Synthese und der Endprodukte sind üblich, können natürlich an die chemische Art des Produktes, seiner Molmasse, seinen Löslichkeiten und der Viskosität seiner Lösungen angepasst werden. Man chemische Trennverfahren (selektive Auflösung, Kristallisation) oder physikalische wie Filtration durch Membranen oder eine Behandlung mit einem Adsorbens, in Suspension oder einer Säule durchführen.
- Insbesondere für die Verbindungen III, die im wässrigen Medium löslich sind, kann man Reinigen mittels Durchlauf durch anionische und kationische Ionenaustauscherharze oder durch Ultrafiltration, durch Diafiltration oder durch inverse Osmose mit einer geeigneten Membran, die ausgewählt wurde, um im Eluat die Moleküle kleiner Masse, die Lösungsmittel und deren Salze zu beseitigen.
- Für die Verbindungen II ist es bevorzugt, keine Behandlung durchzuführen, die die relativen Anteilen der Isomere modifizieren kann, und man kann die intermediären Ester, aufgelöst in einem organischen nicht mischbarem Lösungsmittel, unter Rühren mit einem wässrigen sauren Phase reinigen, dann, nach Dekantieren, durch in Kontakt bringen mit einem Adsorbenz wie Silikagel, bevor ihre Hydrolyse im basischen oder sauren Milieu bewirkt wird, um die Säuren II' für die Komplexierung zu erhalten.
- Die Chelate der Formel I werden im Allgemeinen in Form eines löslichen alkalischen Salzes in wässrigem Medium mit einem der vorstehend genannten Verfahren gereinigt, und insbesondere durch Behandlung ihrer wässrigen Lösung mit Ruß oder silanisierter Kieselerde.
- Die Chelate der Erfindung sind gekennzeichnet durch die Gegenwart eines zentralen Chelatkerns mit Seitenarmen, die 3 oder 4 aufeinanderfolgende Phenylkerne umfassen, die miteinander durch Brücken geringer Lange verbunden sind, wobei der letzte Phenylkern zumindest eine hydrophile Gruppe tragt; trotz ihrer erhöhten Molmasse und der Gegenwart von mehreren hydrophoben Phenylkernen sind diese Verbindungen in Wasser löslich und biokompatibel und können, beim Menschen auf intravenösem Wege verabreicht werden.
- Ferner, und dies ist eine sehr wichtige Eigenschaft, überwinden sie die Gefäßwände nur sehr wenig, im Gegensatz zu kommerziell erhältlichen Verbindungen, was erlaubt, bei der Bildgebung durch magnetische Resonanz einen starken Kontrast zwischen den Gefäßen und den umgebenden Geweben zu erhalten; diese Eigenschaft, verbunden mit ihrer starken Relaxivität erlaubt es entweder, einem Patienten niedrigere Dosen des komplexierten Gadoliniums zu injizieren, oder die pathologischen Zustände nachzuweisen, wie man sie bis jetzt in der Klarheit des Nachweises nicht erhalten konnte.
- Die paramagnetischen Chelate der Erfindung können für eine parenterale oder enterale Verabreichung formuliert werden, verbunden mit üblichen pharmazeutischen Trägern und Trägerstoffen auf diesem Gebiet.
- Für eine intravenöse oder intraarterielle Verabreichung befinden sich die Verbindungen der Erfindung in wässriger steriler Lösung in einer Konzentration von 0,001 bis 0,5 mol/l, gegebenenfalls verbunden mit einem Mittel, das den pH etwa um 7 stabilisiert, wie Tris-Puffer oder CO&sub2;, mit einem isotonischen Mittel wie Mannitol, Glycerin oder Glucose, vorzugsweise mit NaCl, das die Löslichkeit und die Dispersion des Chelates modifizieren kann, oder einem anderen Komplexmittel wie EDTA.
- Um die Endotoxine zu beseitigen, die das Endprodukt, insbesondere nach der Reinigung durch Flüssigkeitschromatographie, kontaminieren können, führt man vorzugsweise eine Ultrafiltration durch, gegebenenfalls tangential mit einem etwa konstanten Volumen mit Membranen, deren Beschaffenheit und deren Trennungsstufen Funktionen der Molmasse des Produktes und des Druckes der Viskosität der Lösung sind. Diese Reinigung kann ebenfalls in bestimmten Zwischenschritten mit den Verbindungen kleinerer Größe durch Mikrofiltration, insbesondere mit geladenen Membranen oder durch Ultrafiltration, durchgeführt werden. Man kann ebenfalls Behandlungen mit einem Absorptionsmittel in Betracht ziehen, das, wie Ruß spezifisch oder unspezifisch für Endotoxine ist.
- Für eine intravaginale Verabreichung enthalten die wässrigen Lösungen vorzugsweise ein Viskositäts-verleihendes Mittel wie natürlicher Gummi, ein Polysaccharid oder ein Cellulosederivat. Für eine rektale Verabreichung ist das Chelat in Form von Suspensorien oder viskosen Lösungen formuliert. Schließlich kann es für eine orale Verabreichung in Form von Körnchen, Komprimaten oder Sirup vorliegen, die mit den üblichen Trägerstoffen hergestellt sind. Beispiele von Formulierungen können in Remmington's for Pharmaceutical Science 18te Auflage (1990) Mack. Pub. Cy. gefunden werden.
- Die Einheitsdosis und ihre Konzentration sind Funktionen der Größe des Patienten, der Art der durchgeführten Bildgebung, aber auch der Löslichkeit, der Viskosität in Lösung, der magnetischen Wirksamkeit, der Kapillar- Permeabilität und der Pharmakokinetik der Verbindung. Sie werden in der Bildgebung durch magnetische Resonanz eingesetzt, indem man schnelle oder nicht schnelle Technik anwendet, um die Perfusion, insbesondere myokardiale, cerebrale, renale oder hepatitische für Angiographie zu untersuchen oder um Anomalien der Permeabilität, insbesondere tumorale, inflammatorische oder ischämische oder von Knorpel zu visualisieren oder charakterisieren.
- Die Produkte können ebenfalls in der Nuklearmedizin verwendet werden nach Einführung eines radioaktiven Atoms, beispielsweise durch Isotopenaustausch von Halogenen oder eines komplexierten Kations. Eine Zonen-Szintigrafie zur Bildgewinnung kann nach der Verabreichung der Chelate der Erfindung durchgeführt werden.
- Im Folgenden werden die Beispiele der Verbindungen der Erfindung daher beschrieben als ein Verfahren der Herstellung von Gadolinium-Chelaten der Verbindungen der Formel II, in der
- R' = H und R' = CHCOOH und die Verbindungen VI Phenylenvorläufer sind.
- Die isolierten Produkte werden, je nach Fall, durch ihre Retentionslängen bei der Chromatographie auf Dünnschichtplatten oder ihren Retentionszeiten (tr) bei der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) oder bei der sterischen Ausschlusschromatographie (CES) charakterisiert. Ihre Molekülmassen wurden bestimme durch Massenspektrometrie (Elektrospray).
- 1. In eine Lösung von 25 g 1,4,7,10-Tetraazacyclododekan in 280 ml Acetonitril gibt man 30 g Natriumcarbonat, danach 78 g 2-Ethylbromoglutarat, hergestellt beispielsweise wie in Acta Chim. Acad. Bei. Hung 41(3) 331-6 (1964) beschrieben. Das Medium wird auf seiner Rückflusstemperatur für einen Tag gehalten, im Laufe dessen man zwei mal 78 g bromiertes Derivat mit 30 g Natriumcarbonat zufügt. Man filtriert das Präzipitat nach dem Abkühlen ab und man wäscht die organische Phase mit Wasser vor der Extraktion durch eine wässrige verdünnte Salzsäure-Lösung. Man extrahiert danach die wässrige Phase, die auf etwa pH 3-4 gebracht wurde, mit Toluol.
- Das gewonnene Produkt wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid, gegebenenfalls in Mischung mit Aceton, eluiert wird.
- Man gibt 46 g des Octaesters gelöst in 52 ml Ethanol in 350 ml Wasser, zu denen man 50 g NaOH als Perlen hinzugegeben hat.
- Nach zwei Tagen unter Rühren bei 80ºC gibt man in die gekühlte Lösung 500 ml kationisches Austauscherharz in schwach saurer Form zur Neutralisation, nach Trennung der festen Phase, 500 ml anionisches Austauscherharz in Form einer starken Base. Das Harz wird abgetrennt und man führt in 500 ml wässriger Lösung 6 N Essigsäure ein. Das Endprodukt, in Lösung gebracht, wird in Form eines Pulvers durch Verdampfung des Lösungsmittels unter Vakuum isoliert.
- HPLC: 25 cm · 4,6 mm Silikagelsäule Nucleosil® C18 100-5.
- Eluent Nr. 1: Wässrige 0,1% H&sub2;SO&sub4; für 10 min; dann mit 0 bis 10% (V/V) CH&sub3;CN in 10 Min: d = 1 ml/min; T = 25ºC; tr = 5,4; 8,7; 10,2; 14 min (Isomere) (CH&sub3;COOH-tr = 4,5 min).
- Für Gadoliniumoxid: In 30 ml einer Lösung von 2 g der vorstehenden Octasäure mit einem pH von 5,5 bis 6 gibt man 0,47 g Gadoliniumoxyd und man halt die Mischung bei 80ºC für 3 Stunden, während derer man den pH anpasst, falls notwendig.
- Nach Abkühlung führt man bei pH = 6,5 2 g des von Sigma vertriebenen Harzes Chelex® 100 in Na&spplus;-Form ein; nach einigen Stunden des Kontakts trennt man das Harz ab und man gießt die Lösung in 10 Volumen Ethanol, um das Chelat zu präzipitieren.
- Für das Gadoliniumchlorid: man bringt den pH der Mischung aus 6,5 g der Octasäure und 3,5 g von GdCl&sub3;, 6H&sub2;O in 130 ml Wasser auf 6,5 durch Zugabe von wässriger NaOH (1 N) und man hält diese für zwei Stunden bei 60ºC, in deren Verlauf der pH auf 6,5 durch Zugabe von insgesamt 21 ml wässriger 1 N NaOH gehalten wird. Nach einigen Stunden bei Raumtemperatur konzentriert man auf 25 ml und man präzipitiert das Endprodukt in 10 Volumina CH&sub2;H&sub5;OH.
- B. Gadoliniumchelat der 1,4,7,10-Tetraazacyclododekan-1,4,7- tri-(2-glutar)säure (Formel II:
- R' = H, M = Gd):
- 30,5 g Benzylchlorid werden tropfenweise in eine Lösung von 50 g 1,4,7,10 Tetraazacyklododekan in 500 ml Chloroform gegeben. Nach 24 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium filtriert; das Filtrat wird zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 350 ml Wasser und 75 ml Toluol aufgenommen, dann wird, nach Dekantierung der Toluolphase, die wässrige Phase 2mal durch 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, dann zur Trockne konzentriert. Man erhält 21 g des Produkts in Form eines Öles.
- Eine Lösung von 56,3 g 2-Brommethylglutarat in 50 ml Acetonitril wird tropfenweise in einer Suspension von 18,7 g des vorangehenden Produktes mit 24,7 g Natriumcarbonat in 300 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsmedium wird auf seiner Rückflusstemperatur gebracht, die für 36 Stunden beibehalten wird; nach Filtration bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der Abstand in dem Minimum Ethylacetat aufgelöst und durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäure gereinigt, indem man mit einer Mischung Ethylacetat und Petrolether (40/60 zu 70/30 V/V) eluiert. Man erhält so 20,7 g des Produktes in Form eines Öls.
- 16,7 g des oben erhaltenen Öles gelöst in 40 ml Methanol werden in 125 ml Wasser gegeben, in denen man 25 g NaOH aufgelöst hat; die Mischung wird unter Rühren für 48 Stunden bei 70ºC gehalten. Man entfernt danach den Methanol unter reduziertem Druck vor der Einführung von 400 ml Kationen Austauscherharz in Form einer schwachen Säure (Amberlite®-IRC 50, von Rohm und Hass vertrieben), dann, nach Abtrennung, der Anionen in Form der starken Base (Amberlite®-IRA 458) wird das gewünschte Produkt auf dem anionischen Harz fixiert, es wird durch Elution mit 2 Litern einer wässrigen Lösung von 3 N Essigsäure, dann 2 Litern einer 6 N Lösung isoliert.
- Nach Beseitigung der Lösungsmittel erhält man 13,5 g weiße Kristalle als Isomerengemisch.
- HPLC: Säule Nr. 1: 25 cm · 4 mm Lichrospher® 100-RP18-5 um (Merck, DE);
- Eluent Nr. 1. tr = 28,30 Minuten (2 Isomerenmassen 75/25 auf der Fläche).
- 13 g der vorstehenden Verbindung gelöst in 210 ml Wasser und 90 ml Methanol werden für 3 Stunden bei Raumtemperatur hydriert unter einem Druck von 28 · 10&sup4; Pa in der Gegenwart von 10% Palladium auf feuchter Kohle mit 50%. Nach Entfernung des Katalysators und der Lösungsmittel durch Verdampfung erhält man 11 g weißes Pulver.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 1.
- tr = 8,9 min (2 Isomerenmassen 75/25 auf der Fläche).
- Bei 60ºC wird eine Lösung von 1,6 g der vorangehenden Verbindung und 1 g GdCl&sub3;, 6 H&sub2;O in 30 ml Wasser auf pH 5 durch Zugabe von wässriger 3 M Natronlauge über 4 Stunden gehalten. Man konzentriert, bis man ein Volumen von 10 ml erhalten hat und man präzipitiert den Rückstand in 100 ml Ethanol. Man isoliert durch Filtration 1,6 g des gewünschten Gadoliniumkomplexes.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 1; tr = 24,26 min.
- 1. 1 g der Säure, die in Schritt 4 der Präparation B erhalten wurde, werden in 5 ml Wasser mit 270 mg Bromessigsäure in Lösung gebracht und die Mischung wird 3 Stunden auf 70ºC gehalten und der pH 10 wird durch die Zugabe von wässriger 1 N NaOH kontrolliert. Man gibt danach bei Raumtemperatur 100 ml Wasser und 10 ml Amberlite® Harz IRA 458 hinzu; nach einer Stunde im Kontakt trennt man das Harz ab und man gibt in das Medium 50 ml des Harzes Amberlite® IRA 458. Nach 12 Stunden wird das Harz abgetrennt und auf eine Säule aufgebracht. Das gewünschte Produkt wird t durch Elution mit 500 ml einer wässrigen IN Essigsäurelösung extrahier. Man erhält so 0,8 g weißer Kristalle.
- HPLC: Säule Nr. 2: 25 cm · 4 ml Symetry®-RP 18-5 um (Waters); Eluent Nr. 1; tr = 4 min
- Man gibt in 13 ml Wasser 0,45 g GdCl&sub3;, 6 H&sub2;O und 0.75 g der vorstehenden Verbindung; der pH wird auf 6 gebracht durch Zugabe einer wässrigen Lösung von NaOH (1 N). Das Reaktionsmedium wird danach für 5 Stunden auf 60ºC gehalten, in deren Verlauf man mehrere Male den pH durch Zugabe von NaOH-Lösung einstellt. Nach Abkühlung wird das Medium in 130 ml Ethanol gegeben und das Präzipitat wird isoliert, um 0,75 g des Chelates zu ergeben.
- Man lost 84 g 2-Aminoethoxyethanol und 150 g D-Xylose in 2,5 l Methanol; die Mischung wird bei Raumtemperatur unter einem Druck von 6 · 10&sup5; Pascal in Gegenwart vor. 50 g Palladium auf Kohle mit 10% hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand, im Minimum Wasser auf gelöst, wird über 100 ml des Harzes Amberlite® IRN 77 (H+) chromatographiert und mit einer wässrigen NH&sub4;OH-Lösung eluiert, danach über 1 kg Kieselgel Geduran® SI 60, um 170 g des Aminoalkohols in Form eines brauen Öls zu ergeben.
- CCM: CH&sub3;OH/NH&sub4;OH mit 25%-(7/3-V/V)-Rf = 0,3.
- NMR ¹³C: (DMSO-d6-50,3 MHz); δ (ppm): 51,4; 48,9 (2 · CH&sub2;NH); 62,9; 60,5 (2 · CH&sub2;OH); 71,9; 71,2; 70,6; (3 · CHOH); 72,3; 69,7 (CH&sub2;OCH&sub2;).
- Man stellt auf dieselbe Weise das Derivat der Arabinose oder Ribose her.
- Man löst 30 g des vorangehend hergestellten Aminoalkohols in 100 ml Dimethylacetamid bei 45ºC auf, gibt danach 22 g Dichloridderivat der Isophthalsäure und 12 g Triethylamin hinzu und man lässt das Medium unter Rühren bei dieser Temperatur für 24 Stunden. Man isoliert das gebildete Präzipitat bei Raumtemperatur und man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter Vakuum.
- Der Rückstand, gelöst in 50 ml Wasser, wird durch 100 ml Harz Amberlite® IMAC HP 1110 (H&spplus;) eluiert; nach Konzentration der Lösung auf 10 ml gießt man diese in 1500 ml Isopropylalkohol und man isoliert nach 24 Stunden das gebildete Präzipitat.
- Man gibt bei 80ºC in eine Lösung von 40 ml Wasser und 2,7 ml Hydrazinhydrat 42 g des vorstehend beschriebenen Produktes gelöst in 60 ml Wasser. Nach 5 Stunden Rühren bei dieser Temperatur filtriert man, säuert dann das Medium bis pH 1 durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Das gebildete Präzipitat wird abgetrennt und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand gelöst in 30 ml Wasser wird chromatographiert über 30 ml Harz Amberlite® IMAC HP 111E (H&spplus;), danach über 55 ml Harz Amberlite® IRA 67 (OH) Das konzentrierte Eluat wird auf 350 ml Harz Amberlite® 252 Na(H&spplus;) fixiert, von wo es mit einer wässrigen NH&sub4;OH(2 N) Lösung eluiert wird.
- G = 20 g.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2: H&sub2;O/CF&sub3;COOH (pH 3,4) mit einem Azetonitrilgradienten 95/5 bis 50/50 V/V in 50 Minuten; tr = 10-20 Minuten (Isomerengemisch).
- Man führt langsam 156 g Brom in 300 ml einer wässrigen Lösung von 50 g 5-Aminoisophtalsäure und 55 ml 37%iger Chlorwasserstoffsäure ein. Nach 1 Nacht unter Rühren neutralisiert man den Überschuss von Brom durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumbisulfit, bevor man das Präzipitat isoliert. Ausbeute: 90%.
- Man gibt langsam 27 ml Thionylchlorid in eine Lösung von 69 g N-Phthaloylglycin in 200 ml Diemthylacetamid bei 10ºC dann, nach 2 Stunden Rühren, gibt man bei 15-20ºC 100 g der vorstehend erhaltenen Säure hinzu. Nach 1 Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung in 800 ml warmes Wasser gegossen. Man isoliert so 140 g Endprodukt.
- Man führt langsam bei 18ºC in eine Lösung von 100 g der Disäure in 300 ml Dioxan und 50 ml Dimethylformamid 70 g Thionylchlorid ein. Das nach 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur gebildete gelbe Präzipitat wird abfiltriert und mit Methyloxid und T-Butyl gewaschen. Man erhält so 70 g beigen Feststoff.
- Man löst 150 g Disorbitylamin in 600 ml N-Methylpyrrolidon bei 80ºC und man gibt in das Medium bei 60ºC 16 g trockenes Natriumcarbonat, dann 96 g des vorstehenden Säurechlorids. Nach 1 Stunde Rühren bei dieser Temperatur und 16 Stunden bei Raumtemperatur entfernt man das Präzipitat und man gießt die Lösung in 1,6 Liter Isopropanol. Das isolierte Präzipitat wiegt 200 g.
- 200 g des vorstehenden Produktes und 17 ml Hydrazinhydrat werden in 400 ml Wasser bei 70ºC eingeführt. Nach 3 Stunden unter Rühren säuert man bis auf pH 4 durch Zugabe von 6 N Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur an. Man entfernt danach das gebildete Präzipitat und man neutralisiert das Filtrat durch Zugabe einer wässrigen NAOH 1 N Lösung. Das überschüssige Hydrazin wird durch inverse Osmose beseitigt. Die verbleibenden Lösung wird mit 10 ml starkem Kationenharz behandelt, dann mit 65 ml schwachem Anionenharz.
- Das Endprodukt wird danach aus der Lösung durch Fixierung auf einem starken Kationenharz in H&spplus;-Form extrahiert, von dem es mit einer wässrigen verdünnten NaCl Lösung (0,1 M) eluiert wird. G = 80 g.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = ungefähr 7 Minuten.
- Man gibt 149 ml SOCl&sub2; in eine Lösung von 335 g N- Phthaloylglycin in 1 l N-Methylpyrolidon bei 10ºC, dann, nach 3 Stunden 700 g 2,4,6-Triiod-5-Aminoisophthalsäuredichlorid. Nach 3 Tagen unter Rühren bei Raumtemperatur wird das Medium in 4,5 l wässrigen Ethanol (2/1 V/V) gegossen. Man bringt den pH auf 5 durch Zugabe von Triethylamin, bevor man das vorher gebildete Präzipitat isoliert, das durch Waschen mit Isopropanol gereinigt werden kann.
- G = 850 g.
- Durch Durchführung wie für die analoge dreifach bromierte Verbindung erhält man das Produkt mit 85% Ausbeute.
- 420 g vorstehend triiodiertes Phatlimid gelöst in 1 l Wasser und 300 ml Hydrazinhydrat werden über mehrere Stunden bei 80ºC gehalten. Nach Ansäuern des Mediums auf pH 3,6 entfernt man den Überschuss an Hydrazin durch Chromatographie auf einem Kationen- (H&spplus;) Austauscherharz wie IMAC® HP 111 E, vertrieben von Rohm und Haas, danach die Chloride mit einem Anionen- (OH&supmin;) Austauscherharz.
- Das Endprodukt kann durch Chromatographie auf Kationenaustauscherharz (stark H&spplus;) gereinigt werden und ausgehend von seiner wässrigen Lösung in Ethanol präzipitiert werden. Ausbeute 50%.
- HPLC: Säule Nr. 1;
- Eluent Nr. 4: CH&sub3;CN/P.I.C.® B8 (0,005M) (Waters) 15/85; Durchflussmenge 1 ml/nin.
- tr = 3 Minuten. G. 1-Desoxy 1-[(2,3-Dihydroxypropyl)Amino]D-Galaktitol
- Man hält 27 g 3-Aminopropan-1,2-Diol und 50 g D-Galaktose in 140 ml Methanol unter Rühren für 16 Stunden bei 40ºC. Man gibt danach 60 ml Wasser hinzu und man bewirkt in Gegenwart von 7 g Palladium auf Kohle (mit 10%) die Hydrierung des Imins für 7 Stunden bei 60ºC unter einem Wasserstoffdruck von 20 · 10&sup5; Pa.
- Der Katalysator wird danach durch Filtration mit Celite® abgetrennt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wird der Rückstand, aufgelöst im Minimum Wasser (50 ml), langsam in 600 ml Isopropanol gegeben. Das gebildete Präzipitat wird isoliert. F = 132ºC, Ausbeute 90%.
- Man kann außerdem vor der Präzipitation in Isopropanol das Rohprodukt Chromatographieren, gelöst in 200 ml Wasser, auf 500 ml eines Ionenaustauscherharzes in Form von Schwefelsäure, indem man mit einer wässrigen Lösung von verdünntem Nh&sub4;OH eluiert.
- Unter diesen Bedingungen ist der Aminoalkohol eine Mischung von praktisch 50/50 der zwei Diastereomeren.
- Durch Umkristallisierung, fraktionierte Präzipitation oder in Suspension-Bringen kann man die Mischung in einem oder dem anderen der Isomere anreichern.
- Daher erhält man durch Behandlung mit Methanol bei seiner Rückflusstemperatur (25 g Aminoalkohol in 500 ml Lösungsmittel) eine Mischung, die einen Überschuss von einen der Isomeren enthält: 65% des Isomers, das die größere Retentionszeit besitzt, nach den gemessenen Flachen der durch die erhaltenen Chromatogramme bei den folgenden Bedingungen:
- Gasphasenchromatographie (gesamtes Derivat trifluoracetyliert durch Trifluoressigsäureanhydrig bei 60ºC);
- Apparatur: Varian Star 3400;
- Säule: DB 17001 von J & W (0,25 um-30m · 0,25 mm);
- Gasvektor He - Injektionstemperatur (Split 1/40e) = 290ºC;
- T Säule = 150ºC bis 280ºC (5ºC/min) - Volumen: 1 ul;
- tr: 14,5 und 14,9 Minuten (5,6 min für das Ausgangs- Aminopropandiol).
- NMR ¹³C (200 MHz-DMSO d6-Ref DMSO-T = 30ºC)
- δ (ppm): 71,7; 71,6; 70,5; 70,1; 69,5; 68,2 - (CHOH) 64,6; 63,2; (CH&sub2;OH)-53,4; 53; 52,9(NCH&sub2;).
- Man kann ebenfalls jedes Distereomer erhalten, indem man die D-Galaktose mit dem reinen Enantiomer des Aminopropandiols kondensiert oder durch Einwirkung der Enantiomerr von Glycidol auf das N-(2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyl)benzylamid wie folgt:
- Man löst in 230 ml Methanol 29 g D-Galaktose, 17 ml Benzylamin auf und man hält die Mischung für 7 Stunden bei 50ºC unter einem Wasserstoffdruck von 8 · 10&sup5; Pa nach Zugabe von 5 g paladierter Kohle mit 5%.
- Nach Hydrierung führt man bei 40ºC eine wässrige Lösung von Chlorwasserstoffsäure ein bis zu einem sauren pH in dem Reaktionsmedium.
- Man filtriert die Mischung über Celite® bei Raumtemperatur, um den Katalysator zu entfernen und nach teilweiser Konzentration führt man eine wässrige 5 N NaOH Lösung bis zu einem basischen pH ein. Das gebildete Präzipitat wird isoliert und in Ethanol umkristallisiert.
- NMR ¹³C (200 MHz-DMSO d6-Ref DMSO-T = 30ºC)
- δ (ppm): 140,8 (C CH&sub2; N)-123,8; 128,4; 126,9 (Phenyl)-72; 70,6; 69,9; 68,8; (CHOH)-63,2 (CH&sub2;OH)-53,1; 52,4(CH&sub2;NH).
- Man löst 6,5 g des im vorhergehenden Schriet erhaltenen sekundären Amins in 200 ml Methanol bei 60ºC auf, gibt danach in die Lösung bei dieser Temperatur 2,5 g Lycidol (racemisch oder enantiomerenrein) und man halt die Mischung unter Rühren für 24 Stunden. Man entfernt danach das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck, und man chromatographiert den Rückstand nach Auflösen in 200 ml Wasser über eine Säule des Harzes Amberlite® IMAC 110 in H&spplus;-Form, indem man mit einer wässrigen Lösung von verdünntem NH&sub4;OH (0,1%) eluiert. Man erhält so 5,5 g des Amins.
- 2 g des in dem vorangehenden Schritt erhaltenen tertiären Amins gelöst in 30 ml Wasser gelöst bei 45ºC unter einem Wasserstoffdruck von 100 · 10&sup5; Pa für 5 Stunden in Gegenwart von 0,6 g mit 10% palladierter Kohle hydriert. Die Lösung wird danach über Celite® filtriert, um den Katalysator zu entfernen und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand kann aus Ethanol umkristallisiert werden.
- Wenn man das (S)-Glycidol kondensiert, erhält man den diastereomeren Aminoalkohol, dessen Retentionszeit unter den vorstehenden Bedingungen der Gasphasenchromatographie die längere ist.
- Ausgehend von D-Glucose und D-Mannose erhält man unter Verwendung der Verfahren die Diastereomeren dieser Aminoalkohole, sodass andere Aminoalkohole ausgehend von primären Aminoalkoholen oder den unterschiedlichen Zuckern erhältlich sind.
- Man gießt tropfenweise bei 20ºC 23 g Benzylacetylendicarboxylat, hergestellt wie in J. C. S. Perkin I, S. 2024-2029 (1973) beschrieben, gelöst in 25 ml Acetonitril in einer Lösung von 2,7 g Cyclen in 50 ml Acetonitril; nach 3 Stunden unter Rühren bei 50ºC entfernt man das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und man reinigt durch Chromatographie auf Kieselgel, indem man mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (92/8-V/V) eluiert, um 19 g gelben Feststoff zu isolieren.
- Man gibt portionsweise unter Rühren 7 g Cyanborhydrid in eine Lösung von 19 g des Feststoffes in 500 ml Acetonitril und 50 ml Essigsäure und man lässt die Mischung über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird der ölige Rückstand in einer Mischung Dichlormethan/Methanol (99/1) in Lösung gebracht und über Kieselgel filtriert. Nach Verdampfung des Lösungsmittels isoliert man 19 g gelbes Öl.
- 8 g des erhaltenen Octaesters in einer Mischung von Wasser/Methanol (175 ml/75 ml) werden für 6 Stunden in der Gegenwart von Palladium auf Kohle mit 10% hydriert (Druck: 3,5 · 10&sup5; Pa). Nach Abtrennung des Katalysators durch Filtration und Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 3 g Octasäure in Form eines weißen Pulvers.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 1; tr = 18 bis 19 Minuten.
- 1 g der erhaltenen Octasäure wird in 20 ml Wasser suspendiert, wobei der pH auf 5,5 durch Zugabe einer wässrigen Lösung von 1 N NaOH gebracht wurde und 0,285 g Gd&sub3;O&sub3; werden hinzugefügt. Nach 4 Stunden unter Rühren bei 70ºC des Reaktionsansatz, dessen pH zwischen 5,5 und 6,5 durch Zugabe einer wässrigen HCl 1 N Lösung gehalten wird, wird es abfiltriert und das Filtrat zur Trockne konzentriert, um das Natriumsalz des Chelates zu ergeben.
- Gadoliniumchelat nach Formel 1, in dem
- m = 2
- Bei 10ºC gibt man unter Rühren in 80 ml Tetrahydrofuran 24,6 g 4-Nitrophenylisocyanat, danach langsam 20,5 g 4- Aminobenzoesäure, gelöst in 70 ml Tetrahydrofuran. Man lässt die Mischung zu Raumtemperatur zurückkehren und man setzt das Rühren 1 Stunde fort vor der Isolierung des gebildeten Präzipitats. g = 45 g. HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2: H&sub2;O/CF&sub3;COOH; pH = 3,4 mit einem Gradienten von Acetonitril (95/5 bis 50/50-V/V in 50 min); Flussrate 1 ml/min; tr = 44 min.
- 22 g des obigen Produktes und 37 ml einer wässrigen IN NaOH Lösung werden in 280 ml Wasser mit 3 g Palladium auf Kohle (5%) gegeben. Man lässt den Ansatz unter einem Wasserstoffdruck von 0,6 MPa für 6 Stunden bei 65ºC. Nach Rückkehr auf Raumtemperatur bringt man den pH auf 10 und man filtriert den Katalysator über Celite® ab vor dem Ansäuern auf pH 5,3 durch Zugabe einer wässrigen 6 N HCl-Lösung; das erhaltene Präzipitat wird mit Aceton gewaschen, g = 13,2 g.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 33 Minuten.
- Man löst 5,8 g Phtaloimidoessigsäure in 26 ml Dimethylacetamid bei 10ºC und man gibt 2 ml Thionylchlorid hinzu, wobei man die Temperatur beibehält, danach, nach 2 Stunden unter Rühren, 7 g der in dem vorstehenden Schritt erhaltenen Verbindung.
- Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird der Reaktionsansatz in 250 ml Wasser gegossen und das gebildete Präzipitat bis zur Neutralität mit Wasser bei 25ºC bis 95ºC gewaschen, g = 10,4 g.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 40 Minuten.
- Man lost in 40 ml Dimethylacetamid 4 g der oben erhaltenen Verbindung auf mit 1,7 g HOBT, H&sub2;O und 9,3 g N, N'-bis-(2,3,4,5- tetrahydroxypentyl)N,N'-bis(hydroxyethoxyethyl) 2,4,6-triod-5- (glycylamino)Isophtalamid, danach 2,4 g EDCl, HCl bei 0ºC. Nach 1 Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in 300 ml Dichlormethan gegossen. Das isolierte Präzipitat wird mit Diethylether gewaschen.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 30-33 Minuten (Isomerengemisch).
- Produkt nach Formel III, in der Z = CH&sub2;CONH; Z' = NHCONH; Z" = CONHCH&sub2;CONH;
- In 45 ml Wasser gibt man bei 80ºC 11,5 g der vorstehenden Verbindung ein, danach 1,12 ml Hydrazinhydrat (0,023 Mol). Nach 2 Stunden 45 bei 80ºC kühlt man auf 0ºC ab und säuert bis auf pH 1 durch Zugabe von wässriger 12 N HCl an. Die Mischung wird danach über Celite® bei Raumtemperatur filtriert, danach über 16 ml kationischen (H&spplus;) Harz IMAC® (HP111E filtriert und 80 ml schwachem anionischen (OH&supmin;) Harz IMAC® HP661, vertrieben von Rohm und Haas.
- Nach einer letzten Reinigung durch Filtration über silanisiertes Kieselgel erhält man 4,6 g Endprodukt.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 24-27 Minuten (Isomerengemisch).
- Man gibt bei 40ºC in 20 ml einer wässrigen Lösung bei pH 6 4,5 g des obigen Amins und 0,63 g des Chelats A, 0,057 g NHS (Natriumsalz) und 0,76 g EDCI, HCl ein. Nach 15 Minuten wird die Mischung in Wasser gegossen und das Präzipitat isoliert. Nach Entfernung der Ausgangsprodukte erhält man die Verbindung der Formel I.
- Bedingungen Nr. 1: Durchgeführt durch eine Abfolge von 4 Säulen (30 cm · 8 mm), vertrieben von Shodex (JP) unter den Bezugszeichen OH Pak SB-HQ, die Polyhydroxymetacrylatgel enthalten, deren Ausschlussgrenzen bestimme mit Pullulan, nacheinander 10&sup6; KDalton (SB-304); 10&sup5; KDalton (SB-303); 10&sup4; KDalton (SB-302-5); 10&sup4; KDalcon (SB-802-5) sind.
- Eluent: Wässrige NaCl (0,16 M/Acetonitril (70/30-V/V); Flussrate 0,8 ml/min.)
- T = 30ºC; tr: 38 Minuten (50-53 Minuten für das Ausgangs-Amin).
- HPLC: Säule Nr. 3, 25 cm · 4,6 mm Platinium EPS C 18 100 Å; 5 um (Alltech);
- Eluent Nr. 3: Wasser/CH&sub3;CN mit 98/2 bis 60/40-V/V in 50 Minuten; Flussrate 1 ml/min; T = 25ºC; tr = 26 Minuten.
- Gadoliniumchelat der Formel I, in der m = 2
- Man gibt in eine Lösung, hergestellt mit 25 g 4- Aminobenzoesäure, 18,6 g Na&sub2;CO&sub3; und 165 ml Wasser, 37 g N- Carbethoxyphthalimid. Das gebildete Präzipitat wird isoliert, danach in 60 ml Dimethylacetamid in Lösung gebracht, in die man langsam bei 10ºC 4,7 ml Thionylchlorid einführt. Nach 3 Stunden bei dieser Temperatur führt man 9,6 g 4- Aminobenzoesäure hinzu und man halt den Reaktionsansatz 12 Stunden bei Raumtemperatur, bevor man diesen in 600 ml Wasser gießt. Das gebildete Präzipitat wird isoliert.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 48 Minuten.
- a) Man rührt bis zur Auflösung 160 ml Dimethylacetamid mit 39 g 5-Glycylamino-N,N'-bis(2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyl) 2,4,6-Triiod-isophthalimid, 4,6 ml Triethylamin, 5,7 g HOBT, H&sub2;O und 12 g des oben erhaltenen Produktes, bevor man auf 0ºC abkühlt und man 8 g EDCl, HCl hinzugibt. Am Ende der Reaktion wird der Ansatz in 1000 ml Dichlormethan gegossen. Das isolierte Präzipitat wird durch Präzipitation in Methanol ausgehend von seiner wässrigen Lösung gereinigt, g = 43 g
- 25 g vorangehend erhaltenes Phthalimid werden in 50 ml Wasser bei 80ºC gelöst, bevor man 2,2 ml Hydrazinhydrat hinzugibt. Nach 3 Stunden unter Rühren wird die Mischung abgekühlt und bis pH 1 durch Zugabe von 12 N HCl angesäuert. Der Ansatz wird danach über Celite® filtriert, danach durch Chromatographie durch schwaches kationisches (H&spplus;) Harz, danach durch schwaches anionisches (OH&supmin;) Harz gereinigt.
- Man isoliert so 15 g des gesuchten Produkts.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 19 Minuten.
- 15 g des so erhaltenen Amins und 1,9 g des Chelats A (Natriumsalz) werden in 40 ml Wasser gelöst. Nach Ansäuerung auf pH 6 durch Zugabe von wässriger IN HCl, gibt man bei 40ºC 2,3 g EDCl, HCl zu. Nach 2 Stunden bei Rühren wird der Ansatz in 400 ml Ethanol gegeben; das gebildete Präzipitat, in wässrige Lösung gebracht, wird über Norit-Ruß filtriert. Man erhält so 8,5 g reines Produkt.
- CES: Bedingungen Nr. 1; tr = 36 Minuten.
- HPLC: Säule und Eluent Nr. 3; tr = 23 Minuten.
- Gadoliniumchelat nach Formel I, in der hier dann
- m = 2
- Portionsweise gibt man 100 g 4-Nitrobenzoesäurechlorid in 74 g 4-Aminobenzoesäure und 360 ml Dimethylacidamid, wobei man die Temperatur bei weniger als 25ºC halt. Nach 24 Stunden unter Rühren gibt man bei 10ºC 500 ml Methylenchlorid hinzu, um das gewünschte Produkt zu präzipitieren. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen isoliere man 145 g Produkt.
- Man unterwirft eine Suspension von 136 g der vorangehenden Säure in 1,8 l Wasser, in dem man 240 ml wässrige 1 N NaOH Lösung und 14 g Palladium auf Kohle (10%) hinzugegeben hat, einem Wasserstoffdruck von 0,6 MPa für 4 Stunden.
- Der pH der Endsuspension wird danach vor der Filtration über Celite® auf etwa 10 gebracht, um den Katalysator zu entfernen. Das Präzipitat, das nach Ansäuerung des Filtrates bis auf pH 5,3 gebildet wird, wird isoliert und getrocknet. g = 106 g; F > 260ºC.
- Man gibt in eine Lösung von 90 g Phthaloimidoessigsäure in 400 ml Dimethylacetamid bei 10ºC 32 ml tropfenweise Thionylchlorid, nach 3 Stunden unter Rühren 105 g der zuvor erhaltenen Aminosäure bei einer Temperatur kleiner als 20ºC.
- Nach 12 Stunden unter Rühren wird der Ansatz in 4 l Wasser gegossen und das Präzipitat isoliert, und mit warmem Wasser gewaschen. Gewicht nach dem Trocknen: 176 g. F > 260ºC.
- Man gibt 2,5 ml Thionylchlorid in 10 g der Säure suspensdiert in 50 ml Dioxan und 1 ml Dimethylformamid und man hält die Mischung unter Rühren bei 50ºC für 5 Stunden.
- Nach Zugabe eines Volumens Diisopropylether isoliert man 10 g Präzipitat.
- Man kann ebenfalls die Säure in Suspension in Toluol mit Tricaprylylmethylammoniumchlorid als Katalysator bringen.
- Eine Lösung von 2,25 g des Säurechlorids mit 5 g N,N'-bis (2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyl)2,4,6-Tribrom-5-(glycylamino) isophthalamid und 0,7 ml Triethylamin in 25 ml Dimethylacetamid oder M-Methylpyrrolidon werden für 12 Stunden unter Rühren gehalten, danach in 60 ml Ethanol gegossen. Man isoliert so 6,2 g Präzipitat.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 27-35 Minuten (Isomerengemisch).
- Man gibt eine Lösung von 0,6 ml Hydrazinhydrat in 10 ml Wasser in eine Lösung von 10 g des vorhergehenden Phthalimids in 40 ml Dimethylacetamid bei 80ºC. Nach 3 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur wird die abgekühlte Mischung in 125 ml Ethanol gegossen. Man isoliert 9 g Präzipitat, das durch Behandlung seiner wässrigen Lösung durch ein starkes anionisches (OH&supmin;) Harz, danach kationisches schwaches (H&spplus;) gereinigt wird, g = 8 g.
- Man kann außerdem den Reaktionsansatz ansäuern, um das präzipitierte Phthalylhydrazid abzutrennen und das Lösungsmittel und die Moleküle kleiner Masse durch Ultrafiltration vor einer letzten Präzipitation in wässrigem Ethanol entfernen.
- HPLC: Säle Nr. 1; Eluent Nr. 2 aber 90/10 V/V ohne Gradienten; tr = 28-35 min.
- Man löst in 135 ml Wasser 5 g der in Schritt (f) erhaltenen Verbindung mit 0,65 g Chelat A (Natriumsalz) auf; der pH des Ansatzes wird bis auf 6 durch Zugabe von wässriger 1 N HCl erniedrigt vor der Zugabe von 0,8 g EDCl, HCl bei 40ºC in den Ansatz. Nach 2 Stunden unter Rühren und Rückkehr auf Raumtemperatur wird der Ansatz in 135 ml Ethanol gegossen.
- Man kann ebenfalls 1,6 g Chelat A (Natriumsalz) in 25 ml wässriger Lösung von 10 g des in f erhaltenen Amins geben, danach bei pH 6,5 aufeinanderfolgend 18 ml Dioxan, 1,4 g EDCl und 0,08 g HOBT. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur gießt man den Reaktionsansatz in 100 ml Ethanol und man isoliert das Präzipitat. Aufgelöst in 100 ml Wasser wird es zweimal durch 1 g Ruß behandelt, bevor es mit 3 Volumina Ethanol erneut präzipitiert wird.
- Das gebildete Präzipitat wird durch Behandlung mit 5 ml Ionenaustauscherharz Chelex 100 (Na&spplus;), vertrieben von Sigma, danach durch Diafiltration durch Membranen einer Ausschlussgroße 5 KD bei pH 7 gereinigt, p = 4 g.
- CES: Bedingung Nr. 1; tr = 34 Minuten.
- HPLC: Säule und Eluent Nr. 3; tr = 23 Minuten.
- Gadolinium Chelat der Formel I, in der
- m = 2
- R' = H et R =
- Man hält für 5 Stunden bei 40ºC unter Rühren 0,3 g Gadoliniumkomplex von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan 1,4,7- Triglutarsäure, hergestellt gemäß (B), 2 g des in Beispiel 3 (f) hergestellten Amins und 0,3 g EDCl, HCl in 5 ml Wasser, indem man den pH auf 7 durch Zugabe einer wässrigen 1 N HCl Lösung hält. Der Ansatz wird in 50 ml Ethanol gegossen und das gebildete Präzipitat wird isoliert. Es wird gelöst in 120 ml Wasser durch Ultrafiltration über eine Membran mit 3 KD Ausschlussgröße gereinigt, um die Produkte zu beseitigen, die nicht reagiert haben. Nach Rühren mit Ruß und Filtration wird die Lösung zur Trockne gebracht, um 1 g weißen Feststoff zu ergeben.
- CES: Bedingung Nr. 1; tr = 36,8 Minuten.
- HPLC: Säule und Eluent Nr. 3; tr = 31 Minuten.
- Gadoliniumchelat der Formel 1, in dem
- m = 2
- R' = CH&sub2;COOH et R =
- Indem man dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 4 anwendet, erhält man 0,8 g Endprodukt ausgehend von 0,3 g Chelat von Ausgangsverbindung C und 2 g des Amins, das in Beispiel 3 f hergestellt wurde.
- CES: Bedingungen Nr. 1; tr = 35,7 Minuten.
- HPLC: Säule und Eluent Nr. 3; tr = 22 Minuten.
- Gadoliniumchelat der Formel I, in der
- m = 2
- Man halt 70 g der Säure 8 Stunden bei Rückflusstemperatur in 250 Thionylchlorid und 0,1 ml Dimethylformamid. Der Überschuss des Thionylchlorids wird unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird unter Rühren in 1,5 l Ethylacetat und 500 g zerstoßenes Eis gegossen.
- Das Endprodukt wird aus der organischen Phase extrahiert, diese wird mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, danach getrocknet und konzentriert, p = 64 g.
- Man hält eine Lösung aus 64 g Säurechlorid mit 67 g 5- Amino 2,4,6-Tribromisphtalsäure in 170 ml Dioxan für 18 Stunden bei Rückflusstemperatur. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand, nach Waschen mit 300 ml warmem Ethylacetat, wird in 600 ml Wasser mit einer ausreichenden Menge an 5 N NaOH, um einen pH 7 zu erhalten, aufgelöst; nach Waschen mit Ethylacetat und Ansäuern isoliert man das gewünschte präzipitierte Produkt, g = 73 g.
- 19 g des vorangehenden Produkts in wässriger Lösung bei pH 6 werden für 7 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 0,5 MPa in Gegenwart von 2 g Platin auf Kohletyp 156 (Johnson Matthey) gehalten. Nach Filtration wird die Lösung verdampft. g = 15 g.
- (a) Man gibt 13 g des vorangehenden Derivats bei 10ºC in 10 ml einer Lösung des Phthalimidoacetsäurechlorids, hergestellt mit 4,7 g Phthaloylglycinsäure, 1,7 ml SOCl&sub2;. Nach 2 Stunden Rühren bei 20ºC wird die Lösung in 150 ml Wasser bei 80ºC gegossen und das Präzipitat wird isoliert. p = 10,6 g
- Man gibt 16 ml Thionylchlorid in eine Lösung von 12,4 g des vorangehenden Derivats in 60 ml Dioxan und 10 ml Dimethylformamid, wobei man die Temperatur auf weniger als 10ºC hält. Nach 30 Minuten unter Rühren wird die Lösung in 200 ml Wasser gegossen und das isolierte Präzipitat wird mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. g = 12 g.
- Bei 60ºC gibt man 11,6 g Säuredichlorid in 120 ml N- Methylpyrrolidon, die 13,5 g 1-Desoxy-1-(2,3-Dihydroxypropylamino)D-Galaktitol enthalten, das G folgend hergestellt wurde. Nach 4 Stunden unter Rühren wird die Mischung in 1200 ml Dichlormethan eingeführt und das Präzipitat isoliert. p = 35 g.
- 14 g des vorangehenden Derivats werden in 30 ml Wasser bei 80ºC gegeben, die 1,2 g Hydrazinhydrat enthalten. Nach 3 Stunden bei dieser Temperatur wird die Lösung bis auf pH 1 durch Zugabe einer wässrigen 5 NHCl Lösung angesäuert. Das nach mehreren Stunden gebildete Präzipitat wird abgetrennt und das Filtrat aufeinanderfolgend mit den Harzen IMAC® HP 1110 Na und HP 661 (Rohm und Haas) behandelt.
- HPLC: Säule Mr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 25-28 Minuten (Ausgangsprodukt 32-36 Minuten).
- Man gibt in 15 ml Wasser 0,6 g Gadoliniumchelat A (Natriumsalz) 0,7 g EDCl, HCl und 4 g des vorangehenden Amins; der pH wird auf 6 durch Zugabe einer wässrigen Lösung von 1 N HCl gebracht und die Mischung für 2 Stunden bei 40ºC gehalten, bevor sie in 200 ml Ethanol gegeben wird. Das gebildete Präzipitat wird isoliere und seine Lösung in 100 ml Wasser einer Ultrafiltration über eine Polyethersulfonsäuremembran mit Ausschlussgroße 5 KDa unterworfen.
- HPLC: Säule und Eluent Nr. 3; tr = 26 Minuten.
- CES: Bedingungen Nr. 1; tr = 36 Minuten.
- Gadoliniumchelat der Formel I, in der
- m = 2
- Bei 10ºC gibt man portionsweise Thionylchlorid in eine Lösung von 25 g Terephthalsäuremethylmonoester in 125 ml Dimethylacetamid; nach 1 Stunde 30 unter Rühren bei 15ºC wird die Mischung langsam in eine Lösung von 19 g 4-Nitroanilin in 125 ml des gleichen Lösungsmittels eingebracht. Nach 2 Stunden bei 50ºC wird das gebildete Präzipitat isoliert.
- Ausbeute: 97 g.
- 10 g des vorangehenden nitrierten Derivats werden in Suspension in 100 ml Dimethylacetamid gebracht in Gegenwart von 2,5 g Palladium auf Kohle mit 10% (Feuchtigkeit 50%) und unter einem Wasserstoffdruck von 0,5 MPa für 7 Stunden gehalten. Der Katalysator wird durch Filtration des Ansatzes über Clarcel® entfernt und das Filtrat in 150 ml Wasser eingeführt. Das gebildete Präzipitat wird isoliert.
- Ausbeute: 97%.
- 9 g der vorangehenden Verbindung, 50 ml wässrige NaOH (2 N) und 25 ml Methanol werden für 2 Stunden bei 60ºC gehalten. Die Lösung wird bei 20ºC bis auf pH 4,5 durch Zugabe einer konzentrierten Chlorwasserstofflösung (37%) angesäuert und 7 g des gebildeten Präzipitats werden isoliere.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 29 Minuten.
- Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur 25 g des in F hergestellten iodierten Aminoacetoamidoisophthaloamid mit 3 ml Triethylamin, 5,8 g des vorangehenden Produktes, 4,3 g HOBT und 6 g EDCl, HCl, danach gießt man dieses in 700 ml Dichlormethan. Das gebildete Präzipitat wird isoliert und durch Chromatographie auf einer silanisierten Kieselgelsäule RP-2 (Merck) gereinigt, wobei man mit Wasser eluiert. Man isoliert 16 g des gewünschten Produktes.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 14 Minuten.
- Man hält 0,125 g des Chelates (Natriumsalz) 1,8 g der vorangehenden Verbindung, 0,15 g EDCl, HCl und 100 mg sulfoniertes NHS für mehrere Tage unter Rühren bei 40ºC, wobei der pH gegen 7 durch Zugabe einer wässrigen 1 N HCl-Lösung gehalten wird. Das gebildete Präzipitat durch Einführung von 50 ml Ethanol wird isoliert durch Ultrafiltration über eine Membran mit 5 kDa und gereinigt, um 1 g des gewünschten Produktes zu erhalten.
- CES: Bedingung Nr. 1; tr = 30 Minuten.
- HPLC: Säule Nr. 3; Eluent Nr. 3; tr = 20 Minuten.
- Gadoliniumchelat der Formel I, in der
- m = 2
- Eine Lösung von 9 g Isophthalsäuremonomethylester und 1,5 g Diethylendiamin in 90 ml Ethanol wird für 18 Stunden gerührt, vor der Konzentration zur Trockne. Der Rückstand wird mit eiskaltem Ethanol gewaschen.
- Ausbeute 91%.
- Man führt 9 g des Amins und 14 g N-Carbetoxyphthalimid in eine Lösung von 6,9 g Natriumcarbonat in 180 ml Wasser ein. Nach 1 Stunde 30 unter Rühren wird der Feststoff isoliert und das Filtrat bis auf pH 2 angesäuert. Das Phtalimid präzipitiert in Form von weißen Kristallen.
- Ausbeute: 80%.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 32 Minuten.
- (c) Man gibt bei 10ºC tropfenweise 2,6 ml Thionylchlorid zu einer Lösung von 12 g des vorangehenden Phthalimids in 45 ml Dimethylacetamid. Nach 2 Stunden bei 15ºC wird die orangefarbene Lösung langsam zu einer Lösung von 5 g 3- Aminobenzoesäure in 45 ml Dimethylacetamid hinzugegeben. Der Reaktionsansatz wird für 3 Stunden bei 45ºC gehalten, danach in 900 ml Wasser gegossen. Das gebildete Präzipitat wird isoliert.
- Ausbeute: 96%.
- (a) 20 g des iodierten Aminoacetamidoisophthalamid, hergestellt gemäß F, 2,5 ml Triethylamin, 8,3 g der vorangehenden Verbindung, 3,4 g HOBT und 4,9 g EDCl, HCl in 100 ml Dimethylacetamid werden für 1 Stunde 30 unter Rühren gehalten. Der Reaktionsansatz wird danach in 700 ml Dichlormethan gegossen und 26 g des gebildeten Präzipitats werden isoliert.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 26 Minuten.
- Man führt 3,5 ml Hydrazinhydrat in eine Lösung von 25 g des vorangehenden Produktes in 55 ml Wasser bei 80ºC. Nach 8 Stunden bei dieser Temperatur wird der Ansatz bis auf pH 1 angesäuert und das gebildete Präzipitat wird isoliere. Es wird durch Chromatographie über ein kationisches (H&spplus;) Harz, danach anionisches (OH&supmin;) gereinigt. Ausbeute 70%.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Mr. 2; tr = 23 Minuten.
- Man hält bei pH 7 für 1 Stunde 40ºC unter Rühren 2 g Chelat (Natriumsalz), 2,3 g EDCl, HCl und 16 g der vorangehenden Verbindung in 50 ml Wasser, bevor man 200 mg sulfoniertes NHS hinzugibt und das Rühren bei 40ºC für 3 Stunden fortsetzt. Der Ansatz wird danach in 500 ml Ethanol gegossen und das isolierte Präzipitat wird durch Ultrafiltration gereinigt, um 10 g Natriumsalz des gewünschten Produktes zu geben.
- CES: Bedingung Nr. 1; tr = 36 Minuten
- HPLC: Säule Nr. 3; Eluent Nr. 3; tr = 21 Minuten.
- Gadoliniumchelat der Formel I, in der
- Bei 15ºC gibt man 3,5 ml Thionylchlorid in eine Lösung von 19,3 g 4-[4-[Phtalimidomethyl]benzamido]benzoesäure, dann, nach 2 Stunden 45 unter Rühren, 8 g 4-Aminobenzoesäure. Nach 12 Stunden bei 20ºC wird der Ansatz in 500 ml Wasser gegossen. Das gebildete Präzipitat wird in Dioxan gewaschen, p = 11,5 g.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 53 Minuten.
- (a) Man hält bei 20ºC für eine Nacht unter Rühren 4,8 g 1- Desoxy-(2-hydroxyethylamino)D-glucitol, 4 g HOBT, H&sub2;O, 11 g der vorangehenden Säure und 6,7 g EDCl, HCl. Der Reaktionsansatz wird danach in 500 ml Dichlormethan gegossen und das gebildete Präzipitat wird mit 300 ml Diethylether gewaschen.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Mr. 2; t, = 39 Minuten.
- Man gibt das vorangehende Präzipitat in 60 ml Dimethylacetetamid und bei 30ºC 3,2 ml Hydrazinhydrat gelöst in 25 ml Wasser. Nach 3 Stunden wird der Ansatz konzentriert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird auf pH 7,5 durch Zugabe einer konzentrierten Lösung von HCl gebracht, danach mit einem starken kationischen (H&spplus;) Harz, danach schwachem anionischen (OH&supmin;) Harz, chromatographiert. Nach Konzentration in Ethanol erhält man 3,5 g Präzipitat.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 27 Minuten.
- Man bringt 1,5 g der vorangehenden Verbindung mit 0,5 g Chelat A in 15 ml Wasser und 5 ml Dimethylacetamid auf 40ºC und man gibt 0,75 g EDCl, HCl und 0,05 g sulfoniertes NHS (Natriumsalz) hinzu. Nach 2 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur wird der Reaktionsansatz in zwei Volumina Ethanol gegossen und 1,3 g Präzipitat werden isoliert.
- HPLC: Säule Nr. 3; Eluent Nr. 3; tr = 31 Minuten.
- Gadoliniumchelat der Formel I, in der
- m = 2
- Man gibt in eine Lösung bei 5ºC 35 g 4-(4-Aminobenzamido)benzoesäure in 140 ml Dimethylacetamid, 25,4 g 4- Nitrobenzoesäurechlorid. Nach einem Tag unter Rühren bei 20ºC wird der Reaktionsansatz in 500 ml Dichlormethan gegossen, p = 50 g.
- Eine Suspension von 13 g der vorangehenden Saure in 400 ml Dimethylacetamid wird unter einem Druck von 0,15 MPa für 4 Stunden in der Gegenwart von 3 g Pd/C mit 5% und 50% Wasser hydriert. Nach Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels isoliert man 12 g Produkt.
- Eine Lösung von 16,4 g Phtalimidoessigsäure in 40 ml Thionylchlorid wird für 4 Stunden bei ihrer Rückflusstemperatur erhalten. Nach Konzentration wird der Reaktionsansatz in 100 ml Diisopropylether eingebracht. Man isoliert 10 g des Präzipitats des Säurechlorids. 8,5 g des letzteren werden in eine Lösung von 12 g Anilin eingebracht, erhalten in Schritt 2, gelöst in 50 ml Dimethylacetamid bei 10ºC. Nach Rückkehr auf 20ºC wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand mit Diethylether gewaschen, p = 16 g.
- 18 g des Amins E, 10 g der vorangehenden Säure und 3,5 g HOBT werden in 80 ml Dimethylacetamid bei 35ºC in Lösung gebracht; man gibt danach 4,9 g EDCl, HCl in den auf 20ºC abgekühlten Reaktionsansatz; nach einem Tag wird letzterer in 600 ml Dichlormethan gegossen und das gebildete Präzipitat wird mit 400 ml Ethanol gewaschen. Das Präzipitat wird in 90 ml Dimethylacetamid und 22 ml Wasser bei 80ºC aufgelöst; 1,85 ml Hydrazinhydrat werden danach eingeführt und das Medium wird für 3 Stunden gerührt, bevor die Lösungsmittel verdampft werden. Der Rückstand wird in 800 ml Wasser aufgelöst und der pH durch Zugabe einer wässrigen HCl Lösung (12 N) auf 1 gebracht. Nach Filtration über Celite® und Chromatographie über einen anionischen Harz und über ein kationisches Harz, danach Filtration des Eluats über Ruß, isoliert man 13 g der gewünschten Verbindung.
- 1 g des Chelats A und 8 g des letzteren Amins werden in 40 ml Wasser gelöst. Nach Ansäuern bis pH 6 durch Zugabe einer wässrigen verdünnten HCl Lösung bringt man den Reaktionsansatz auf 40ºC und man bringt dort 0,09 g sulfoniertes NHS und 1,2 g EDCl, HCl ein. Nach 2 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur wird der Ansatz in 400 ml Ethanol gegossen und das Präzipitat isoliert.
- Nach den üblichen Reinigungsbehandlungen erhält man 6 g des Endproduktes.
- CES: Vorangehende Bedingungen; tr = 38 Minuten.
- Gadoliniumchelat der Formel I, in der
- m = 2
- Man hält 50 g Paranitrobenzoesäurechlorid und 75 g 5-Amino 2,4,6-tribromisophthalsäure in 400 ml Dioxan für 18 Stunden bei seiner Rückflusstemperatur. Nach Abkühlen wird das Präzipitat filtriert, gewaschen und mit 50 ml Dioxan und getrocknet, g = 115 g.
- Eine Lösung von 180 g des vorangehenden nitrierten Derivates in 600 ml Wasser wird auf pH 6 durch Zugabe einer wässrigen 5 N einer OH Lösung gebracht und unter einem Druck von 5 · 10&sup5; Pa in Gegenwart von Pt Typ 156 (Johnson Matthey) für 7 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt und das Wasser unter reduziertem Druck verdampft, p = 80 g.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 6 Wasser/Trifluoressigsäure (pH 2,8) mit Methanol (99/1-V/V);
- Flussrate 1 ml/min tr = 3,6 Minuten (18,8 Minuten für das Nitrierte).
- Eine Mischung von 10 g 4-Aminomethylbenzoesäure, 14,6 g N- Carbethoxyphthalimid und 9,2 Triethylamin in 140 ml Tetrahydrofuran wird für 72 Stunden auf ihrer Rückflusstemperatur gehalten. Das Präzipitat des Reaktionsansatzes, isoliere durch Filtration bei Raumtemperatur, wird mit Diethylether und einer wässrigen 1 N Lösung von Chlorwasserstoff saure gewaschen. Man erhält 14,5 g Feststoff, von dem 12,2 g bei 10ºC in 90 ml N,N'- Dimethylacetamid und 3,5 ml Thionylchlorid gelöst werden; nach 3 Stunden unter Rühren gibt man in das Medium 13,4 g des in Schritt 2 erhaltenen Anilins und man lässt dies unter Rühren für 1 Nacht vor dem Gießen der Mischung in 900 ml Wasser. Das isolierte Präzipitat, mit Wasser gewaschen, wird in 200 ml Dioxan umkristallisiert, g = 30 g.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 5: Wasser/CH&sub3;COONH&sub4;(0,01 M)/CH&sub3;CN;
- Flussrate 1 ml/min; Gradient von 85/15 bis 50/50 in 20 Minuten.
- 30,3 g des im vorhergehenden Schritt erhaltenen Isophthalderivats werden in 150 ml Dioxan aufgelöst, das 26 ml Dimethylformamid enthält und bei 5ºC werden tropfenweise 42 ml Thionylchlorid hinzugegeben. Nach 30 Minuten bei 0ºC wird die Mischung in 550 ml Wasser gegossen und das gebildete Präzipitat wird filtriert, mit Wasser und mit Diisopropylether gewaschen, g = 26 g nach dem Trocknen.
- (a) 10 g Dichlorid der Säure werden in einer Lösung von 15 g 1-Desoxy-1-(2,3-dihydroxypropylamino)-D-Galactitol in 100 ml N-Methylpyrrolidon bei 60ºC eingebracht. Nach 4 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur wird der Ansatz, auf Raumtemperatur zurückgebracht, in 1 l Isopropanol gegossen. Das gebildete Präzipitat wird isoliert und getrocknet.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 5; tr = 16 Minuten.
- 20,4 g des vorangehenden Feststoffes werden unter Rühren in 80 ml N,N-Dimethylacetamid bei 80ºC gegeben, gefolgt von 1,6 ml Hydrazinhydrat gelöst in 20 ml Wasser, Nach 3 Stunden bei dieser Temperatur wird der Reaktionsansatz bei Raumtemperatur in 1 Liter Ethanol gegossen. Das gebildete Präzipitat wird isoliert, getrocknet und danach in 40 ml Wasser auf gelöst. Bei 0ºC bringt man ungefähr 2 ml wässrige 6 N HCl Lösung ein, um den pH auf 2 abzusenken; der Ansatz wird über Celite® filtriere, danach mittels Durchlaufen über Ionenaustauscherharze gereinigt (anionisches Amberlite® und kationisches IMAC®). Man erhält so 6 g des gewünschten Produktes.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 5; tr = 24 bis 29 Minuten.
- 5,8 g des vorangehenden Amins und 1,1 g Chelat (Natriumsalz) werden in 12,5 ml Wasser gelöst und der pH wird auf 6 durch Zugabe einer wässrigen IN HCl-Lösung abgesenkt. Man bringt danach 12,5 ml Dioxan ein, 0,06 g HOBT, danach 1,8 g EDCl und man halt den Ansatz auf pH 6 für 4 Stunden, bevor man ihn in 150 ml Ethanol gießt. Das gebildete Präzipitat wird isoliert, danach über tangentiale Ultrafiltration über eine Membran mit Ausschlussvolumen 30 KD in regenerierter Zellulose mit 50 cm² (module Labscale® von Millipore®) gereinigt. Man isoliert so 5,6 g des gewünschten Produktes.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 3; tr = 16 Minuten.
- Gadoliniumchelat der Formel I, in der
- m = 2,
- (a) Man rührt für 4 Stunden bei 60ºC eine Lösung von 10 g des Dichlorids der Säure, das wie in Schritt 4 von Beispiel 11 hergestellt worden ist, und 20,6 Disorbitylamin in 200 ml N- Methylpyrrolidon. Der Reaktionsansatz wird danach in 1,5 l Isopropanol eingebracht, aus dem man 17,5 g Präzipitat isoliert.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Mr. 5; tr = 15 Minuten.
- Man geht wie im vorangehenden Beispiel ausgehend von 16 g des Produktes aus Schritt (a) vor, um 6,2 g des gewünschten Amins zu erhalten.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 15-20 Minuten.
- 2. Man geht wie im vorangehenden Beispiel 11, ausgehend von 0,78 g Chelat A und 4,8 g Amin vor, um 2,5 g des gewünschten Produktes zu erhalten.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 3; tr = 13 Minuten.
- Gadoliniumchelat der Formel I, in der
- m = 2
- Man gibt bei 10ºC 3,9 ml Thionylchlorid in eine Lösung von 10 g Phtaloylglycin in 30 ml N, N-Dimethylacetamid, dann, nach 3 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur 4 g 4- Aminobenzoesäure. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz in 500 ml Wasser bei 80ºC gegossen. Das gebildete Präzipitat wird isoliert.
- Man gibt bei 10ºC 4,8 ml Thionylchlorid in eine Lösung von 19,5 g der vorangehenden Säure in 120 ml N,N-Dimethylacetamid ein, dann, nach 2 Stunden 30, 38 g 5-(4-Amino)benzamido 2,4,6- tribromisophthalsäure. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz in 11 Wasser gegossen und das gebildete Präzipitat wird isoliert und mit 400 ml Dioxan in der Warme isoliert. g = 7,4 g.
- Man gibt bei 5ºC 21 ml Thionylchlorid in einer Lösung von 16,5 der vorangehenden Disäure in 90 ml Dioxan und 13,6 ml Dimethylformamid. Nach 2 Stunden 30 unter Rühren wird der Ansatz in 400 ml Wasser gegossen und das gebildete Präzipitat wird getrocknet, dann in eine Lösung bei 70ºC von 29,3 g Disorbitylamin in 150 ml N-Methylpyrrolidon eingebracht. Nach 4 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur wird das Medium auf Raumtemperatur gebracht, die Salze werden isoliert und das Filtrat in 1 Liter Isopropanol gegossen. Das gebildete Präzipitat wird mit 1,2 Liter Ethanol gewaschen. g = 23 g.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 28 bis 33 Minuten.
- Man führt in eine Mischung von 80 g N,N-Dimethylacetamid und 20 ml Wasser bei 80ºC 22 g des vorangehenden Phtalimids und 1,4 ml Hydrazinhydrat ein. Nach 3 Stunden bei dieser Temperatur wird der Ansatz auf ungefähr 20ºC gebracht, danach in 300 ml Ethanol gegossen. Das gebildete, getrocknete Präzipitat, wird in 40 ml Wasser aufgelöst, die Lösung auf 0ºC abgekühlt und 3 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure werden bis zu pH 1,5 hinzugegeben. Nach Filtration über Celite® wird das Filtrat durch 45 ml anionisches Harz Amberlite® IRA67 (Rohm und Haas), 50 ml kationisches Harz IMAC® HPIIIE, danach 1,6 ml anionisches Harz Amberlite® IRA 458 eluiert. Nach Neutralisation und Filtration durch eine Membran mit 0,22 m wird die Lösung zur Trockne gebracht. g = 11,7 g.
- HPLC: Säule Nr. 1; Eluent Nr. 2; tr = 16 bis 20 Minuten.
- 11,2 g des vorhergehenden Amins und 1,9 g des Chelats A (Natriumsalz) werden in 24 ml Wasser in Lösung gebracht. Der pH der Lösung wird auf 6,1 durch Zugabe einer wässrigen 2 N HCl-Lösung gebracht. Man bringt danach 24 ml Dioxan ein, dann 2,7 g Chlorhydrat von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- Ethylcarbodiimid und 0,094 g Hydroxybenzotriazol. Nach 3 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung in 300 ml Ethanol gegossen und das gebildete Präzipitat isoliert. Nach Ultrafiltration mit einem Labscale® Modul, dessen Membran eine Ausschlussgröße von 10 KD hat, lyophilisiert man die Lösung. g = 10,2 g.
- HPLC; Säule Nr. 1; Eluent Nr. 7: CH&sub3;CN/P.I.C.A* (Waters®) Gradient in 25 Minuten von 25/75 bis 30/70; P.I.C.A. = H&sub2; = /H&sub3;PO&sub4;/(C&sub4;/H&sub9;)&sub4;N&spplus;HSO&sub4;&supmin;; tr = 14 Minuten.
- Gadoliniumchelat der Formel I, in der
- m = 1
- Man löst 1,8 g Gadoliniumchelat von (1,4,7,10- Tetraazacyclododecan)-1,4,7,10-Tetra(2-bernsteinsäure) und 13,5 g N,N'-bis(2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyl)-2,4,6-Tribrom-5- (4-[4-Aminoacetamido]benzoylglycylamino)isophthalamid, das wie in Schritt F von Beispiel 3 hergestellt wurde, in 70 ml Wasser und man bringt eine wässrige 1 N HCl-Lösung bis auf pH 6. Nach Zugabe von 2 g EDCl, wird die Mischung 2 Stunden bei 40ºC gehalten. Man führt danach eine tangentiale Ultrafiltration mit einer Minisette® Filtron®-Kassette durch, die eine Polyethersulfonmembran mit einer Aufschlussgröße 5 KD umfasst, mit bis zu 2 Litern des Filtrats; das Retentat wird danach mit 15 g Ruß Darco® G60, vertrieben von Aldrich®, in Kontakt gebracht. Nach Abtrennung des Rußes durch Filtration und Konzentration zur Trockne isoliert man 5 g weißen Feststoff.
- CES: Bedingung Nr. 1; tr = 35 Minuten.
Claims (12)
1. Chelat eines Kations eines paramagnetischen Metalls
mit einer Verbindung der Formel
in der
m 1 oder 2 ist,
R'H, eine (C&sub1;-C&sub4;) Alkyl oder Hydroxyalkylgruppe, eine CH&sub2;-COOH
Gruppe oder CH&sub2;-CONZ&sub1;Z&sub2; ist, wobei Z&sub1; und Z&sub2; unabhängig
voneinander H oder eine (C&sub1;-C&sub4;) Alkylgruppe, die
gegebenenfalls hydroxyliert ist, sind
oder R' eine
Gruppe ist,
R eine
Gruppe ist,
in der a 1 oder 2 ist,
Z eine Bindung, CH&sub2;, CH&sub2;CONH oder (CH&sub2;)&sub2;NHCO ist,
Z' eine Bindung, O, S, NQ, CH&sub2;, CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ
oder CO-NQ-CH -CONQ ist,
Z" CO-NQ, NQ-CO oder CO-NQ-CH&sub2;-CO-NQ ist, wobei NQ-CO-CH&sub2;-NQ-
CO mit Q H oder einer (C&sub1;-C&sub4;) Alkylgruppe, die gegebenenfalls
hydroxyliert ist, ist
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; jeweils unabhängig voneinander aus H, Br,
Cl, I, CO-NQ&sub1;Q&sub2; oder M(Q&sub1;)-CO-Q&sub2; ausgewählt werden und Q&sub1; und
Q, die identisch oder unterschiedlich sind, aus den (C&sub2;-C&sub4;)
Alkylgruppen, die gegebenenfalls hydroxyliert sind, die
gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sind
ausgewählt werden, derart, dass Q&sub1; und Q&sub2; beide zusammen 4 bis
10 OH Gruppen umfassen, wobei verlangt wird, dass mindestens
1 und höchstens 2 Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; Amidgruppen sind,
und in ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit einer
mineralischen Base oder einer organischen Base.
2. Chelat eines Kations eines paramagnetischen Metalls
mit einer Verbindung der Formel I und ihren Salzen gemäß
Anspruch 1, in der
m 2 ist,
R'
CH&sub2;COOH oder CH&sub2;CONZ&sub1;Z&sub2; ist,
a 1 ist,
Z eine Bindung, -CH&sub2; oder CH&sub2;-CONH ist,
Z' CONH, NHCO, CONH-CH&sub2;-CONH oder NHCONH ist,
Z" CONH oder CONH-CH&sub2;-CONH ist, und dann R&sub2; = R&sub4; = CONQ&sub1;Q&sub2; und
R&sub1;, R&sub3;, R&sub5; H, Br, Cl oder I sind oder R&sub3; = CONQ&sub1;Q&sub2; und R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;,
R&sub5; H, Br, Cl oder I sind, oder
Z" NHCO ist und dann R&sub2; = R&sub4; = N(Q&sub1;)COQ&sub2; und R&sub3; = N(Q&sub1;)-COQ&sub2; und
R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, H, Br, Cl oder I sind.
3. Chelat eines paramagnetischen Metallkations mit einer
Verbindung nach Formel I und ihren Salzen gemäß Anspruch 1,
in der
m 2 ist,
R'
oder CH&sub2;COOH ist,
a 1 ist,
Z eine Bindung, CH, oder CH&sub2;CONH ist,
Z' CONH, NHCONH oder CONH-CH&sub2;-CONH ist,
Z" CONH Oder CONH-CH&sub2;-CONH ist,
R&sub1;, R&sub3;, R&sub5; jeweils alle drei Br oder I sind,
R&sub2; und R&sub4; CONQ&sub1;Q&sub2; sind mit Q&sub1; und Q&sub2; ausgewählt aus den (C&sub2;-C&sub6;)
hydroxylierten Alkylgruppen, die beide zusammen 6 bis 10 OH
Gruppen umfassen oder 4 bis 8 OH Gruppen umfassen, wenn Q&sub1;
und/oder Q&sub2; durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sind.
4. Chelat eines paramagnetischen Metallkations mit einer
Verbindung nach Formel I und ihren Salzen gemäß Anspruch 1,
in der
m 2 ist,
R'
ist,
a 1 ist,
Z CH&sub2; oder CH&sub2;CONH ist,
Z' CONH, NHCONH, ist,
Z" CONH oder CONH-CH&sub2;-CONH ist,
R&sub1;, R&sub3; und R&sub5; alle drei Br oder I sind,
R&sub2; und R&sub4; CONQ&sub1;Q&sub2; sind mit Q&sub1; und Q&sub2; ausgewählt aus den
hydroxylierten (C&sub2;-C&sub6;) Alkylgruppen, die beide zusammen 6 bis
10 OH Gruppen umfassen oder 4 bis 8 OH Gruppen umfassen, wenn
Q&sub1; und/oder Q&sub2; von einem Sauerstoffatom unterbrochen ist.
5. Chelat eines paramagnetischen Metallkations mit einer.
Verbindung nach Formel I und ihren Salzen gemäß Anspruch 1,
in der
m 2 ist,
R' CH&sub2;CO&sub2;H oder
ist,
a 1 ist,
Z CH&sub2; oder CH&sub2;CONH ist,
Z' und Z" CONH sind,
R&sub1;, R&sub3; und R&sub5; alle drei Br oder I sind,
R&sub2; und R&sub4; CONQ&sub1;Q&sub2; sind mit Q&sub1; und Q&sub2; ausgewählt aus den
hydroxylierten (C&sub2;-C&sub6;) Alkylgruppen, die beide zusammen 6 bis
10 OH Gruppen umfassen oder 4 bis 8 OH Gruppen umfassen wenn
Q&sub1; und/oder Q&sub2; durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sind.
6. Chelat eines paramagnetischen Metallkations mit einer
Verbindung nach Formel I und ihren Salzen gemäß Anspruch 1,
in der
m 2 ist,
R' CH&sub2;CO&sub2;H oder
ist,
a 2 ist,
Z CH&sub2; oder CH&sub2;CONH ist,
Z' CH&sub2; oder NHCO ist,
Z" CONH oder CONH-CH&sub2;-CONH ist,
und R&sub1;, R&sub3;, und R&sub5; alle drei Br oder I sind,
und dann R&sub2; und R&sub4; beide CONQ&sub1;Q&sub2; sind, oder
R&sub3; CONQ&sub1;Q&sub2; ist, und dann R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, und R&sub6; H, Br oder I sind.
7. Chelat eines paramagnetischen Metallkations mit einer
Verbindung nach Formel I und ihren Salzen gemäß Anspruch 1,
in der
m 1 ist,
R'
ist,
a 1 ist,
Z CH&sub2; oder CH&sub2;CONH ist,
Z' CONH ist,
Z" CONH oder CONH-CH&sub2;-CONH ist,
R&sub1;, R&sub3; und R&sub5; Br sind,
R&sub2; und R&sub4; CONQ&sub1;Q&sub2; sind, wobei Q&sub1; und Q&sub2; hydroxylierte (C&sub1;-C&sub6;)
Alkylgruppen sind, die beide zusammen 6 bis 10 OH Gruppen
umfassen.
8. Chelat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in dem das
Metallkation Gd³&spplus; ist.
9. Gadolinium-Chelat und seine Salze der Verbindung gemäß
Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m 2 ist,
R' gleich HOOC-CH-(CH&sub2;)&sub2;CONHR,
und R
ist.
10. Gadolinium-Chelat und seine Salze der Verbindung
gemäß Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m 2 ist,
R'
ist,
- wobei Z" CONH-CH&sub2;CONH ist, und Q&sub1; und Q&sub2; CH&sub2;(CHOH)&sub4;CH&sub2;OH
sind, dann entweder Z CH&sub2; ist und R&sub1;, R&sub3; und R&sub5; I sind,
oder Z CH&sub2;CONH ist, und R&sub1;, R&sub3; und R&sub5; Br sind,
- oder wobei Z" CONH ist, Z CH&sub2; oder CH&sub2;CONH ist und R&sub1;,
R&sub3;, R&sub5; Br sind und Q&sub1; CH&sub2;(CHOH)&sub2;CH&sub2;OH ist und Q&sub2; CH&sub2;CHOH-
CH&sub2;OH oder CH&sub2;(CHOH)&sub4;CH&sub2;OH ist.
11. Kontrastmittel für die Bildgebungsdiagnostik für die
magnetische Resonanz, das eine wirksame Menge eines Chelats
nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger umfasst.
12. Szintigraphiemittel, das ein radiomarkiertes Chelat
eines Metallkations mit einer Verbindung nach Formel I
umfasst, wie sie in Anspruch 1 definiert ist.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9715642A FR2772025B1 (fr) | 1997-12-10 | 1997-12-10 | Chelates metalliques de macrocycles polyaminocarboxyliques et leur application a l'imagerie par resonance magnetique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69807830D1 DE69807830D1 (de) | 2002-10-17 |
DE69807830T2 true DE69807830T2 (de) | 2003-08-07 |
Family
ID=9514428
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69807830T Expired - Fee Related DE69807830T2 (de) | 1997-12-10 | 1998-12-09 | Metallchelate von makrocyclischen polyaminocarbocyclischen Derivaten und deren Verwendung zur Diagnostik-Bilderzeugung |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6187285B1 (de) |
EP (1) | EP0922700B1 (de) |
JP (1) | JP3020938B2 (de) |
KR (1) | KR100473240B1 (de) |
CN (1) | CN1132822C (de) |
AT (1) | ATE223906T1 (de) |
AU (1) | AU743361B2 (de) |
BR (1) | BR9805801A (de) |
CA (1) | CA2254261A1 (de) |
CZ (1) | CZ293218B6 (de) |
DE (1) | DE69807830T2 (de) |
DK (1) | DK0922700T3 (de) |
EA (1) | EA001387B1 (de) |
ES (1) | ES2183303T3 (de) |
FR (1) | FR2772025B1 (de) |
HK (1) | HK1021976A1 (de) |
HU (1) | HU221604B (de) |
IL (1) | IL127467A (de) |
NO (1) | NO318037B1 (de) |
NZ (1) | NZ333264A (de) |
PL (1) | PL330214A1 (de) |
PT (1) | PT922700E (de) |
TR (1) | TR199802559A2 (de) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2793795B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2001-08-03 | Guerbet Sa | Isomeres de tetramides du complexe de gadolinium de l'acide (1,4,7,10-tetrazacyclododecane)1,4,7,10-tetra(2-glutarique) leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale |
FR2829492B1 (fr) * | 2001-09-11 | 2005-01-28 | Guerbet Sa | Procede de preparation de la disorbitylamine |
FR2836916B1 (fr) * | 2002-03-05 | 2004-06-11 | Guerbet Sa | Oligomeres de chelates de gadolinium, leur application comme produits de contraste en imagerie par resonance magnetique et leurs intermediaires de synthese |
PT1530482E (pt) | 2002-07-18 | 2014-01-15 | Helix Biopharma Corp | Utilização de urease para inibição de crescimento de células cancerigenas |
AU2004228028B2 (en) * | 2003-04-03 | 2009-12-10 | The Regents Of The University Of California | Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
FR2856689A1 (fr) * | 2003-06-25 | 2004-12-31 | Guerbet Sa | Composes specifiques a forte relaxivite |
FR2857967B1 (fr) * | 2003-07-25 | 2015-04-24 | Centre Nat Rech Scient | Complexes de lanthanide, leur preparation et leurs utilisations |
FR2867473B1 (fr) * | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
KR20070034512A (ko) | 2004-06-18 | 2007-03-28 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도 |
FR2886294B1 (fr) | 2005-05-26 | 2007-07-20 | Rhodia Chimie Sa | Procede de preparation de composes organosiliciques |
FR2914303A1 (fr) * | 2007-03-28 | 2008-10-03 | Guerbet Sa | Composes pour le diagnostic de l'apoptose. |
CA2699394C (en) | 2007-09-17 | 2020-03-24 | The Regents Of The University Of California | Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ |
EP2491007B1 (de) * | 2009-10-23 | 2013-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Inhibitoren der mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase-1 |
CN105388287A (zh) | 2011-03-11 | 2016-03-09 | 内布拉斯加大学董事委员会 | 冠状动脉疾病的生物标志物 |
EP3019615B1 (de) | 2013-07-12 | 2021-04-07 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Cystobactamide |
AU2015353077B2 (en) * | 2014-11-26 | 2020-03-05 | Helmholtz-Zentrum Fur Infektionsforschung Gmbh | Novel cystobactamides |
GB201421162D0 (en) | 2014-11-28 | 2015-01-14 | Ge Healthcare As | Lanthanide complex formulations |
PT3383920T (pt) | 2015-11-30 | 2024-04-15 | Univ California | Entrega de carga útil específica para tumores e ativação imune utilizando um anticorpo humano que tem como alvo um antigénio altamente específico da superfície das células tumorais |
FR3069245B1 (fr) * | 2017-07-21 | 2019-07-26 | Guerbet | Ligands macrocycliques lipophiles, leurs complexes ainsi que leurs utilisations medicales |
CN108610274B (zh) * | 2018-02-12 | 2021-09-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一组环γ-聚谷氨酸系列分子及其制备方法和应用 |
WO2020191329A1 (en) * | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Aramid amphiphile self-assembled nanostructures |
CN116419747A (zh) | 2020-08-07 | 2023-07-11 | 福蒂斯治疗公司 | 靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5648063A (en) * | 1981-07-24 | 1997-07-15 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging |
US5422096A (en) * | 1985-05-08 | 1995-06-06 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
MX174467B (es) * | 1986-01-23 | 1994-05-17 | Squibb & Sons Inc | 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos |
GB8916781D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
US5679810A (en) * | 1990-01-19 | 1997-10-21 | Salutar, Inc. | Linear oligomeric polychelant compounds |
DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
DE4115789A1 (de) * | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Schering Ag | Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
WO1993000165A1 (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-07 | Mobil Oil Corporation | Olefin oligomerization process |
EP0661279B1 (de) * | 1993-12-30 | 2001-03-07 | Guerbet | Polyaminierte Liganden, Metallkomplexe, Verfahren zur Herstellung und diagnostische und therapeutische Verwendungen |
GB9407435D0 (en) * | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Nycomed Salutar Inc | Compounds |
IT1274038B (it) * | 1994-07-29 | 1997-07-14 | Bracco Spa | Chelanti macrociclici loro chelati e relativi usi in campo diagnostico |
IT1272870B (it) * | 1995-01-10 | 1997-07-01 | Ing Ruggeri Guido Dr | Apparecchiatura per il prelievo multiplo di campioni liquidi e procedimento per il suo impiego |
AU699398B2 (en) * | 1995-06-20 | 1998-12-03 | General Hospital Corporation, The | Inhibition of hepatitis B replication |
FR2736051B3 (fr) * | 1995-06-29 | 1997-09-26 | Guerbet Sa | Complexes metalliques de polyaminoacides, leur procede de preparation et leur utilisation en imagerie diagnostique |
US5900228A (en) * | 1996-07-31 | 1999-05-04 | California Institute Of Technology | Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye |
-
1997
- 1997-12-10 FR FR9715642A patent/FR2772025B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-09 TR TR1998/02559A patent/TR199802559A2/xx unknown
- 1998-12-09 AU AU96133/98A patent/AU743361B2/en not_active Ceased
- 1998-12-09 CA CA002254261A patent/CA2254261A1/fr not_active Abandoned
- 1998-12-09 DE DE69807830T patent/DE69807830T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 DK DK98403108T patent/DK0922700T3/da active
- 1998-12-09 CZ CZ19984054A patent/CZ293218B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 PT PT98403108T patent/PT922700E/pt unknown
- 1998-12-09 ES ES98403108T patent/ES2183303T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 EP EP98403108A patent/EP0922700B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 AT AT98403108T patent/ATE223906T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 US US09/207,513 patent/US6187285B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 NZ NZ333264A patent/NZ333264A/xx unknown
- 1998-12-09 IL IL12746798A patent/IL127467A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 HU HU9802849A patent/HU221604B/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 EA EA199800998A patent/EA001387B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 NO NO19985762A patent/NO318037B1/no unknown
- 1998-12-10 PL PL98330214A patent/PL330214A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-10 JP JP10377822A patent/JP3020938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 CN CN98126925A patent/CN1132822C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 BR BR9805801-0A patent/BR9805801A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-10 KR KR10-1998-0054764A patent/KR100473240B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-12 HK HK00100860A patent/HK1021976A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69807830T2 (de) | Metallchelate von makrocyclischen polyaminocarbocyclischen Derivaten und deren Verwendung zur Diagnostik-Bilderzeugung | |
DE60001564T2 (de) | Bicyclische polyamiosaure metallkomplexe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung für medizinische bilderzeugung | |
EP0836485B1 (de) | Kaskaden-polymer-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
DE69426811T2 (de) | Polyaminierte Liganden, Metallkomplexe, Verfahren zur Herstellung und diagnostische und therapeutische Verwendungen | |
EP0768898B1 (de) | Kaskaden-polymer-komplexe und ihre verfahren | |
DE69414678T2 (de) | Polyiodierte verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als kontrastmittel in der radiologie | |
DE60313585T2 (de) | Oligomere der gadolinium chelate, ihre verwendung als nmr-kontrastmittel und zwischenverbindungen | |
EP0512661A1 (de) | Makrocyclische Polymer-Komplexbildner, deren Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE19744003B4 (de) | Kontrastmittel für das Infarkt- und Nekroseimaging | |
EP1904462A2 (de) | Perfluoralkylhaltige komplexe, verfahren zu deren herstellung, sowie deren verwendung | |
EP0413405A2 (de) | Verwendung von Amid-Komplexverbindungen | |
DE69120826T2 (de) | Chelatbildende mittel | |
EP0868202B1 (de) | Kaskaden-polymer-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
DE69510460T2 (de) | Iodo-verbindungen, ihre herstellung und verwendung als kontrastmittel für röntgen-radiologie | |
EP0946526B1 (de) | Macrocyclische metallkomplexcarbonsäuren, ihre verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
DE102006049821A1 (de) | Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung | |
MXPA98010499A (en) | Metalic chelates of macrocyclic derivatives polyaminocarboxilicos and its application in the formation of images for diagnost | |
DE102005033903B4 (de) | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |