HU221604B - Makrociklusos poliamino-karbonsav-származékok fémkelátjai és alkalmazásuk a diagnosztikai leképzésben - Google Patents
Makrociklusos poliamino-karbonsav-származékok fémkelátjai és alkalmazásuk a diagnosztikai leképzésben Download PDFInfo
- Publication number
- HU221604B HU221604B HU9802849A HUP9802849A HU221604B HU 221604 B HU221604 B HU 221604B HU 9802849 A HU9802849 A HU 9802849A HU P9802849 A HUP9802849 A HU P9802849A HU 221604 B HU221604 B HU 221604B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- conh
- compound
- formula
- chelate
- group
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 20
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 71
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 36
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 32
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 101100007300 Caenorhabditis elegans coq-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 abstract description 2
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 91
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 73
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 71
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 50
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- -1 aliphatic aldehyde Chemical class 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 28
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 13
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 11
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 10
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 8
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 7
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 7
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 6
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229940005649 gadopentetate Drugs 0.000 description 5
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- WUKANDNCRFGEHC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl-(ethyliminomethylidene)azanium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN=C=NCCCN(C)C WUKANDNCRFGEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 description 4
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGKQFJKPOZCZLD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(Br)C(C(O)=O)=C(Br)C(C(O)=O)=C1Br KGKQFJKPOZCZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- FURLCQRFFWBENR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCCNCCNCC1 FURLCQRFFWBENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVUKYCZRWSQGAS-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoylbenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 FVUKYCZRWSQGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZFZAKDXCNMLSE-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O SZFZAKDXCNMLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRVMNYMVLPXIIZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxybut-2-ynoic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BRVMNYMVLPXIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 2
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VQSVOQJUFSROBP-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(2-hydroxyethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VQSVOQJUFSROBP-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N (S)-Glycidol Chemical compound OC[C@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKLLKGYISCPRX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1Br KWKLLKGYISCPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIUPKRREAUVORU-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1Br UIUPKRREAUVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGVZTAXFIYUVEB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[[4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzoyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=CC=2)=C1Br BGVZTAXFIYUVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQBUYEHMVGDJTJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[[4-[[4-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]benzoyl]amino]benzoyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(CN4C(C5=CC=CC=C5C4=O)=O)=CC=3)=CC=2)=C1Br YQBUYEHMVGDJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USOXWYFIVJLTNR-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[[4-[[4-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzoyl]amino]benzoyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)CN4C(C5=CC=CC=C5C4=O)=O)=CC=3)=CC=2)=C1Br USOXWYFIVJLTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHZBRCQIKQUQHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)Cl)C(=O)C2=C1 RHZBRCQIKQUQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- AQYCMVICBNBXNA-UHFFFAOYSA-N 2-methylglutaric acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCC(O)=O AQYCMVICBNBXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWIDMKJSWMELR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XWWIDMKJSWMELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGFTHYFRMEHMD-UHFFFAOYSA-N 3-[[(2-aminoacetyl)amino]carbamoyl]benzamide Chemical class NCC(=O)NNC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 KPGFTHYFRMEHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUJIZZKMMQDJGL-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethylcarbamoyl]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 VUJIZZKMMQDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJFKWNHMPAYNT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminobenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WQJFKWNHMPAYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAUMGOQJRBYIK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NEAUMGOQJRBYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJLQPAFIERANQX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NJLQPAFIERANQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLBLGDWTQFSFN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 WNLBLGDWTQFSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMAJEDCQWPNLF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WAMAJEDCQWPNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGIGOAVGKZFSPF-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O RGIGOAVGKZFSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAQMATGBHCJSIE-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DAQMATGBHCJSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQLTABOUDEZQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O SOQLTABOUDEZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCHMDSDPHIPSR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]phenyl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O LSCHMDSDPHIPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBWBGUDSIXIIV-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[4-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzoyl]amino]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O RJBWBGUDSIXIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSPROMRLFWRMSH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(4-aminobenzoyl)amino]benzoyl]amino]-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(Br)=C(C(O)=O)C=2Br)Br)C=C1 BSPROMRLFWRMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXNAHMSFQNFFSO-UHFFFAOYSA-N 6-(benzylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CNCC1=CC=CC=C1 GXNAHMSFQNFFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GVKIESQOYWGYQY-UHFFFAOYSA-N C(CC(=O)O)C(CBr)C(=O)O Chemical compound C(CC(=O)O)C(CBr)C(=O)O GVKIESQOYWGYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033229 Immune-mediated cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- ODXHUWJUMGZKQQ-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxymethylidene]-dimethylazanium Chemical compound CN(C)C(=[N+](C)C)ON1C(=O)CCC1=O ODXHUWJUMGZKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NN IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ONANWDUDFJIIGP-UHFFFAOYSA-N carbamoyl carbamoperoxoate Chemical compound NC(=O)OOC(N)=O ONANWDUDFJIIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002086 displacement chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002531 isophthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- BLVRMPAIJHFKRN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-nitrophenyl)carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BLVRMPAIJHFKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LKRCDFUKPVTYFC-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethanediol Chemical compound OC(O)OCC1=CC=CC=C1 LKRCDFUKPVTYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940108461 rennet Drugs 0.000 description 1
- 108010058314 rennet Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 150000003290 ribose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012609 strong anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003142 tertiary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000012610 weak anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000012608 weak cation exchange resin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek fémkationokkalalkotott kelátjai, a képletben (I) m értéke 1 vagy 2, R' jelentésehidrogénatom, adott esetben hidroxilezett 1–4 szénatomos alkilcsoport,egy CH2–COOH csoport, CH2– CONZ1Z2 általános képletű csoport, amelybenZ1 és Z2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adottesetben hidroxilezett 1–4 szénatomos alkilcsoport, vagy | R' jelentéseHOOC–CH–(CH2)m–CONHR általános képletű csoport, R jelentése (b)általános képletű csoport, (b) amelyben a értéke 1 vagy 2, Z jelentése vegyértékkötés, CH2,CH2–CO–NH– vagy (CH2)2–NHCO– csoport, Z' jelentése vegyértékkötés, O,S, NQ, CH2, CO, CO–NQ, NQ–CO, NQ–CO–NQ, CO–NQ–CH2–CONQ csoport, Z"jelentése CO–NQ, NQ–CO, CO–NQ–CH2–CO–NQ vagy NQ–CO–CH2–NQ–CO csoport,ahol Q jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilezett 1–4szénatomos al- kilcsoport, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése egymástólfüggetlenül hidrogénatom, bróm-, klór-, jódatom, CO–NQ1Q2 vagyN(Q1)–CO–Q2 általános képletű csoport, amelyben Q1 és Q2 jelentéseegymástól függetlenül adott esetben hidroxilezett 2–6 szénatomos al-kilcsoport, amelyet adott esetben oxigénatom szakít meg oly módon,hogy Q1 és Q2 ketten együtt 4–10 hidroxilcso- portot tartalmaznak,azzal a megkötéssel, hogy legalább egy és legfeljebb kettő csoport azR1, R2, R3, R4 és R5 csoportból amidcsoportot jelent, amelyeket adiagnosztikai leképzésben lehet felhasználni. A találmány az ilyenkelátokat tartalmazó kontrasztanyagokra is vonatkozik. ŕ
Description
A találmány makrociklusos poliamino-karbonsavak fémkationokkal alkotott kelátjaira, valamint ezeknek a diagnosztikai leképzésben, főként a mágneses rezonan- 25 ciával (IRM) végzett leképzésben mágneses kationként történő alkalmazására vonatkozik.
Az η és r2 relaxivitás és főként az első jelenti az ilyen kelátok mágneses hatékonyságának mértékét, ezekkel meg lehet becsülni az ilyen kelátok kontraszt- 30 anyagként történő felhasználhatóságát. A jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő termékek esetében η nem nagyobb, mint 6, nM 's 1 (20 MHz-nél és 37 °Cnál), függetlenül attól, hogy a kelátok lineárisak (gadopentetát vagy DTPA és gadoverzetamid) vagy 35 makrociklusosak (gadoterát vagy DOTA és gadoteridol). Ezenkívül az ilyen vegyületek intravénásán adagolva gyorsan diffundálnak az éren kívül az intersticiális extracelluláris részek felé, jelenleg nincs forgalomban olyan termék, amely megfelelően lokalizálva 40 marad a véredényekben, lehetővé téve így a szövetperfózió, a kapilláris permeabilitás vagy a vértérfogat megfelelő értékelését.
A makromolekuláris származékok, amelyeket úgy állítanak elő, hogy egy klasszikus kelátot biokompati- 45 bilis polimerre ojtanak, például amelyet a gadopentetátnak a polietilénglikolra vagy a polilizinre történő rögzítésével, vagy a gadopentetátnak és a gadoterátnak valamely poliszacharidhoz történő rögzítésével állítanak elő, már több mint 10 éve ismertek, állatoknál vizsgál- 50 ták is ezeket, azonban emberre még mindig nincsenek kifejlesztve.
Azóta már javasoltuk az ilyen klasszikus kelátoknak (DTPA vagy DOTA) egyedi molekulatömegű, elágazó polimerekre történő ojtását az úgynevezett kaszkád vagy 55 dendrimer módon, ezek különböző ismétlődő egységekből állnak, ilyeneket írnak le például az EP-A-430863. vagy az EP-A-607222. számú szabadalmi leírásban.
Az is ismert, hogy ezeknek a termékeknek a relaxivitása magas, és hogy bizonyos mértékű érremanenciával ren- 60 - a delkeznek. Ezek az eredmények azonban korlátozottak, mivel például az EP-A-430863. számú szabadalmi leírásban ismertetett 24 vagy 48 molekula gadopentátot hordozó poliaminok relaxivitása méretűk ellenére csak η körülbelül 13 nM-'-s-', míg a gadopentetátnak önmagában az η értéke 4,8 nM-'-s-'. Ezenkívül nehéznek lát?. t szik a szintézis során egy jól meghatározott vegyületet»· + izolálni, vagyis az ilyen poliamin valamennyi terminális· ? csoportját szubsztituálni, feltételezve, hogy egységes mo4 í lekulatömegű vegyületet állítottunk elő, ezáltal ugyanis? ;
elkerülhetővé válna az adagolt dózis összetevőnek? í fizikokémiai és farmakokinetikai tulajdonságainak a szórása. A klasszikus polimerszármazékoknak ez ugyanis ismert hátránya, és ez hátráltatta a kifejlesztésüket is.
Az utóbbi időből származó dokumentumok közül ; megemlíthetjük az EP-A-661279. és a WO 97/01359. számú dokumentumokat, amelyek azokat a kutatásokat tükrözik, amelyek nagy relaxivitású, egységes molekulatömegű és csak egy kelátképző csoportot tartalmazó molekulák előállítására irányultak. Ezekben a dokumentumokban arra törekednek, hogy ismert molekulaszerkezetekbe legalább három olyan vízszintes hidrofil kart vigyenek be, amelynek molekulatömege nagyobb, mint 200, mégpedig a többi koordinációs csoportot tartalmazó donor nitrogénatom oldalirányú szubsztituensére.
Leírják, hogy az (A) általános képletű gadoterátszármazékok gadolíniumkomplexei esetében
HOOC COOH
R—HC—N—CHj—CHj—N—CH—R CHz
R—HC-N-CH2—CHz— N—CH—R HOOC COOH · (A)
HU 221 604 Bl
X y | CONR1R2 |
(CH2)2-COM+CH2-CONH—< | V |
/ X | \ CONR1R2 |
(a) |
az η relaxivitás > 20 nM-'-s-' 20 MHz-nél és 37 °C-on.
Azon vegyületek közül, amelyeknek nagy a relaxivitása és bizonyos érremanenciát mutatnak, meg kell még említeni a WO 96/23526. számú dokumentumban 10 leirt vegyületeket, amelyek a korábbiaktól lényegesen eltérő szerkezetűek, és amelyek egyik képviselője az MS325 jelű vegyület, a (B) képletű vegyület gadolíniumkomplexe,
Ph J>h 15
0=4'—OH
(B) reverzibilisen kapcsolódik a plazmaalbuminhez, oly módon, hogy ebben a közegben az rt relaxivitása gyakorlatilag tízszerese annak a gadopentetátének, amelyből származik, felezési ideje négyszeres, és eloszlási tér- 30 fogata 2,5-de nyúl esetében, lásd Aca. Rádiói. S356-S358 (1996).
Az MS325-tel és homológjaival ellentétben a találmány szerinti paramágneses fémkomplexek relaxivitása vízben is magas, mivel rt y>30 mM-'-s-1 (20 MHz, 35 37 °C), ezenkívül bár lényegében nem kapcsolódnak a plazmaalbuminhez, igen kifejezetten az érben lokalizálódnak, és főként a vese választja ki ezeket, így előnyösen használhatók az IRM-diagnosztikában kontrasztanyagban a keringési rendszer láthatóvá tételére. 40
A találmány tárgya egyrészt (I) általános képletű
HOOC (jlOOH
RHNOC-fCHjkr-HC-N-CHz— CHj—N-CH—(CH^-CO-NHR óh ch, 45
CH, CH,
RN-Ctfe—CH,—N-CH—(CHám-CO-NHR COOH (I) 50 poliamino-karbonsav makrociklusos vegyületek paramágneses vagy radioaktív fémionokkal alkotott kelátjai, a képletben m értéke 1 vagy 2,
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilezett 55 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy CH2-COOH csoport, CH2-CONZjZ2 általános képletű csoport, amelyben Zj és Z2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben hiroxilezett 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy 60
R’ jelentése HOOC-CH-(CH2)m-CONHR általános képletű csoport, R jelentése (b) általános képletű csoport,
R2
RS R« (b) amelyben a értéke 1 vagy 2, Z jelentése vegyértékkötés, CH2, CH2-CO-NH- vagy (CH2)2-NHCO- csoport,
Z’ jelentése vegyértékkötés, O, S, NQ, CH2, CO,
CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ,
CO-NQ-CH2-CONQ csoport,
Z” jelentése CO-NQ, NQ-CO,
CO-NQ-CH2-CO-NQ vagy NQ-CO-CH2-NQ-CO csoport, ahol Q jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilezett 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, bróm-, klór-, jódatom,
CO-NQjQ2 vagy N(Qj)-CO-Q2 általános képletű csoport, amelyben Qj és Q2 jelentése egymástól függetlenül adott esetben hidroxilezett*.
2-6 szénatomos alkilcsoport, amelyet adott eset- i ben oxigénatom szakít meg oly módon, hogy Ql >: 1 és Q2 ketten együtt 4-10 hidroxilcsoportot tartalmaznak, | azzal a megkötéssel, hogy legalább egy és legfeljebb.- ;
kettő csoport az R1, R2, R3, R4 és R5 csoportból amid- | csoportot jelent. |
A találmány szerinti kelátokban komplexbe vitt | fémkationok lehetnek paramágneses kationok, amelye- f két általában használnak az IRM diagnosztikai eljárás- nál, előnyösek a háromértékű kationok, ezek közül megemlítjük a Fe3+, Cr3+, Eu3+, Gd3+, Tb3+ kationt, különösen előnyös a Gd3+ kation, vagy szcintigráfiás alkalmazás esetén radioaktív elemek, például a 99mTc vagy a min.
Az (I) általános képletű vegyület fémkomplexében lévő esetleges szabad savcsoporttal fiziológiailag elfogadható sót képző szervetlen bázisok közül megemlítjük az alkálifém- (K+, Na+) vagy alkáliföldfém(Ca++, Mg++)-hidroxidokat és -karbonátokat, a szerves bázisok közül pedig az aminokat, így az amino-etanolt, a trometamint vagy az N-metil-glukamint, vagy az aminosavakat, például a lizint, a glicint vagy az arginint.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében m értéke 2, és a értéke 1, R’ jelentése hidrogénatomtól vagy alkilcsoporttól eltérő, Z jelentése vegyértékkötés,
CH2 vagy CH2CONH csoport, Z’ jelentése CONH,
NHCO, CONHCH2CONH vagy NHCONH csoport,
Z” jelentése CONH vagy CONHCH2CONH csoport, amikor R3 jelentése CONQjQ2 általános képletű s csoport, és R1, R2, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, bróm-, klór- vagy jódatom, vagy R2 jelentése megegyezik R4 jelentésével, és =CONQ!Q2 ál3
HU 221 604 Bl talános képletű csoport, ebben az esetben R1, R3, R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom bróm-, klór- vagy jódatom, vagy
Z” jelentése NHCO csoport, és ekkor R3 jelentése N(Qj)COQ2 általános képletű csoport, és R1, R2, R4 és 5 Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, bróm-, klór- vagy jódatom, vagy R2 jelentése megegyezik R4 jelentésével és N(Qj)COQ2 csoport, ebben az esetben R1, R3 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, bróm-, klór- vagy jódatom. 10
Ezek közül előnyösek azok a vegyületek, ahol Z’ jelentése CONH, CONHCH2CONH vagy NHCONH csoport, még előnyösebbek azok, ahol Z’ jelentése CONH csoport, rövidebb a kötés, R1, R3 és R5 is bróm- vagy jódatomot jelent, és R2 jelentése ugyanaz, mint R4-é, és 15 CONQjf^ általános képletű csoport, ahol Q, és Q2 jelentése hidroxilezett 2-6 szénatomos alkilcsoport, amelyek ketten együtt 6-10 hidroxilcsoportot tartalmaznak, vagy amikor Q, és/vagy Q2 egy oxigénatommal meg van szakítva, 4-8 hidroxilcsoportot. 20
A találmány további tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek fémkelátjainak előállítására, amely abból áll, hogy egy (ΙΓ) általános képletű vegyület és az M3+ fémion (II) általános képletű kelátját
HOOC COOH
HOOC-(CH2)m—HC-H-CHj—CHy-N-CH—(CH2)m—COOH ffb CHj
Γ Γ 30
FTN-CHr-CUs—H-CH—(Clt)™—COOH
COOH (H’) egy (ΠΙ) általános képletű aminnal reagáltatjuk
(III) ahol a szubsztituensek jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, a reakciót kapcsolószer jelenlétében végezzük, kapcsolószerként a peptidszintézisben szokásos, a reakcióközeghez adaptált vizes vagy szerves kap- 45 csolószerek használhatók, amelyekben a (II) és (III) általános képletű vegyület legalább részlegesen oldva van. Ilyen körülmények között a (II) általános képletű vegyület nitrogénatomjaihoz képest α-helyzetű szénatomokon lévő védett karbonsavcsoportok nem reagálnak. 50
A találmány további tárgya kontrasztanyagok embernél vagy állatnál leképzéshez szcintigráfiás eljárással, amikor a kelát radioaktív ionnal jelzett, vagy mágneses rezonancia segítségével, amikor a kelát paramágneses iont tartalmaz, adott esetben szerves vagy szervet- 55 len kationsó formájában, gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagban, kompatibilis töltőanyagokkal összekeverve.
Végül a találmány vonatkozik az emberi vagy állati test leképzésére szolgáló eljárásokra, amelyek abból áll- 60 nak, hogy egy alanynak hatékony egységdózisban hatékony mennyiségű találmány szerinti készítményt adagolunk, és a vizsgálandó szövetet vagy területet a proton mágneses rezonanciájának megfigyeléséhez alkalmas mágneses mezőbe helyezzük, vagy amikor a kelát egy radioaktív elemet tartalmaz, akkor szcintigráfiás eljárással megmérjük.
Az olyan (I) általános képletű vegyület kelátjait, amelyek a központi makrociklus nitrogénatomján négy azonos szubsztituenst hordoznak, és a központi makrociklus az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán vagy ciklén, lényegesen kevesebb eljárási lépéssel állítjuk elő, mint amikor R’ jelentése hidrogénatom, CH2COOH, CH2CONHZ!Z2 általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport, például CH3, CH2CH2OH vagy CH2-CHOH-CH2OH csoport, mivel ilyenkor a ciklén négy nitrogénatomja közül az egyiket időlegesen és szelektíven megfelelő eltávolítható csoporttal védeni kell, vagy előzetesen a makrociklust az R’ csoporttal monoszubsztituálni kell.
A találmány szerinti vegyületek R csoportjai 3 vagy 4 fenilgyűrűt tartalmaznak, amelyek közül a makrociklustól legtávolabbi gyűrű egy vagy több hidrofil csoporttal szubsztituálva van, ez befolyásolja a kelát vizoldhatóságát és biokompatibilitását. Ezen hidrofil csoportok közül előnyösek a tercier-amid-csoportok, amelyek szubsztituensei adott esetben egy oxigénatommal megszakított hidroxilezett 2-6 szénatomos alkilcsoportok, különösen előnyösek a HNQjQ2 általános képletű lineáris amino-alkoholokból származó csoportok, ahol Qt és Q2 jelentése egymástól függetlenül; CH2(CHOH)n(CH2OCH2)XCHOH)pCH2OH általános képletű csoport, és
- amikor Q! és Q2 jelentésében r értéke 0, akkor p értéke 0, és n lehet 0 és 4 közötti szám, és Qt és Q2 együtt 5-10 hidroxilcsoportot tartalmaz, ami például HNQtQ2 esetében a következő csoportoknak felel meg: H-N[CH2(CHOH)4CH2OH]2 és
HN-CH2(CHOH)4-CH2OH
I
CH2-CHOH-CH2OH
- ha a Qj és/vagy Q2 jelentésében r értéke 1, akkor n és p egymástól függetlenül 0 vagy 1, és Q, és Q2 együtt 4-8 hidroxilcsoportot tartalmaz, amely például HNQjQ2 esetében a következő csoportoknak felel meg:
HN-CH2(CHOH)3-CH2OH,
I (CH2)2-OCH2-CH2OH
HN-CH2(CHOH)2-CH2OH
CH2-CHOH-CH2OCH2-CH2OH, és a HN-CH2(CHOH)2-CH2OH
CH2-CH2-OCH2-CHOH-CH2OH.
Az említett prekurzor amino-alkoholok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a következőképpen állíthatók elő:
- megfelelő primer amino-alkoholból, például cukorral történő reakcióval, majd redukálással, lásd például az EP-A-675,105. számú dokumentumot, ami4
HU 221 604 Bl kor n=4, p=r=0, vagy ahol r értéke 3, és p=r=0 az EP-A-558395. számú dokumentum szerinti, vagy
- benzil-amin és valamely cukor reakciójával, amely után a második hidroxilezett szubsztituenst valamely megfelelő halogeniddel vagy szulfonáttal viszik 5 be, majd a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítják.
Amikor Qj és/vagy Q2 a láncban oxigénatomot tartalmaz, az amino-alkoholokat amikor n=p=0, 2-amino-etoxi-etanolból lehet előállítani úgy, hogy azt vala- 10 mely epoxiddal vagy megfelelően hidroxilezett alkil-halogeniddel, vagy hidroxilezett alifás aldehiddel, például monoszachariddal reagáltatják, így imint állítanak elő, amelyet katalitikusán vagy kémiai úton redukálnak.
Amikor n áléke 1, az amino-alkoholokat elő lehet 15 állítani egy megfelelő primer amino-alkohol és egy CH2-CH-CH2-O-CH2-(CHOH)p-CH2OH \ /
O általános képletű epoxid reagáltatásával, az ilyen epo- 20 xidokat a megfelelő etilénszármazékok oxidációjával állítják elő, amelyet persavval vagy peroxi-imidénsawal végeznek (lásd J. Org. Chem. 26 659-663 (1961) és 48 888-890 (1983).
A fenilgyűrűn az amidcsoportokon kívül a haló- 25 génatomok jelenléte előnyös, előnyösek azok az R csoportok, ahol Rí=R3=R5=Br vagy I, és R2=R4=CO-NQ!Q2. Ez elsősorban a vegyületek stabilitása szempontjából előnyös.
A Z” hidat a két fenilcsoport között az Z’ hidak 30 előtt vagy után is ki lehet alakítani. Például a (IV) általános képletű vegyületet /—Vx —v^COOH (IV) amikor Z jelentése vegyértékkötés, (V) általános képletű difenilszármazékokból vagy ezek észtereiből lehet előállítani, 40
COOH (V) 45 ahol Z’ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
Az olyan (V) általános képletű vegyületek, ahol Z’ jelentése oxigénatom, a Makromoleculare Chemie 130 103-144 (1969) irodalmi helyről ismertek; az olyan (V) 50 általános képletű vegyületek, ahol Z’ jelentése NH csoport, az Indián J. Chem. 13 35-37 (1975) irodalmi helyről ismertek, azok pedig, ahol Z’ jelentése CH2 vagy CO csoport, a J. Pharm. Sci. 55(3) 295-302 (1966) irodalmi helyről ismertek, ahol pedig Z’ jelentése vegyértékkötés, 55 azok a Synth. Comm. 24(22) 3307-3313 (1994) irodalmi helyről ismertek, végül ahol Z’ jelentése kénatom, a Farmaco 44(7-8) 683-684 (1989) irodalmi helyről ismertek.
Más (V) általános képletű vegyületeket analóg eljárásokkal lehet előállítani. Például ha Z’ jelentése 60
HNCONH csoport, akkor O^C^NCO-t reagáltatunk H2NC6H4COOH-val vízmentes közegben, vagy amikor Z’ jelentése NHCO vagy CONH csoport, akkor aromás sav-kloridot reagáltatunk a megfelelő anilinszármazékkal, aprotikus oldószerben, például CH2C12, C6H5CH3, CH3CON(CH3)2-ban, vagy aromás savat reagáltatunk anilinnel szulfonsav-klorid, trietil-amin és dimetil-amino-priridin jelentétében, ez utóbbit lásd Synth. Communications 25 (18) 2877-2881 (1995).
Az NO2 csoport NH2 csoporttá történő redukcióját ismert eljárással végezhetjük hidrogénezéssel, katalizátor jelenlétében, vagy kémiai módszerekkel.
Amikor a (IV) általános képletben Z jelentése CH2-CONH csoport, az aktivált glicint, ahol az NH2 csoport védve van, olyan (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Z jelentése vegyértékkötés, vagy olyan aminnal, amely Z’ prekurzorcsoportot tartalmaz, amely utóbbi adott esetben védve van. A glicint például karbamát formában védjük, elsősorban terc-butil-karbamát (lásd Synthesis, 48,1986), vagy benzil-karbamát (lásd Chem., Bér., 65, 1192 (1932)) formában, vagy ftálimid formában (lásd Tetrahedron Letters 25, 20, 2093-2096 (1984)), vagy benzilcsoporttal (lásd Bull. Soc. Chim. Fr., 1012-1015 (1954), vagy N-allilcsoporttal (Tetrahedron Letters 22, 16, 1483-1486 (1981)). [A védőcsoportokról jó összefoglaló található még a következő szakirodalmi helyen is: Protective groups in organic synthesis 315-349, T. W. Greene (John Wiley & Sons Inc.)].
A Z csoporthoz kapcsolódó NH2 csoport védőcsőportjának eltávolítását általában a (III) általános képié2 tű vegyület előállításakor távolítjuk el. Ismert módon a ftálimidocsoportot hidrazinnal távolítjuk el, míg a ben* zil-oxi-karbonit- vagy benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel.
Amikor a (TV) általános képletben Z jelentése CH2 csoport és Z’ jelentése CONH vagy CONHCH2CONH csoport, úgy is eljárhatunk, hogy a 4-amino-metil-benzoesavat, ahol az NH2 csoportot karbamát vagy imid formában védjük (lásd J. Org. Chem. 43, 2320-2325 (1978) vagy Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 79, 688 (1960)) a megfelelően helyettesített, védett benzoesawal reagáltatjuk.
Amikor Z jelentése (CH2)2NHCO csoport, a (III) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy etilén-diamin-felesleggel reagáltatunk egy megfelelő benzoesav-észtert, amely tartalmazhat már egy szubsztituált (Z’-fenil)a-Z”-fenil-láncot, de tartalmazhat csupán egy adott esetben védett Z’ prekurzorcsoportot is.
Egyébként amikor a értéke 2, akkor az olyan (IV) általános képletű vegyületet, ahol az aminocsoport adott esetben védve van, olyan amino-benzoesawal reagáltathatjuk, amelyben a savcsoport adott esetben védve van, és így olyan (IV’) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol a második Z’ jelentése CONH csoport. A vegyület képlete:
/—V-COOH C0H.J (IV)
HU 221 604 Bl
Ezután a (IV) vagy (IV’) általános képletű vegyületet vagy sav-klorid formában vagy kapcsolószer, például a peptidszintézisben használatos kapcsolószer jelenlétében, például valamely klór-hangyasav-észterszulfoklorid vagy alifás karbodiimid jelenlétében, amely adott esetben egy szolubilizáló kvatemer ammónium vagy aminocsoportot is tartalmaz, a (VI) általános képletű megfelelően szubsztituált terminális fenilgyűrűvel reagáltatjuk,
ahol Rí, R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy CO-NQ1Q2 általános képletű csoport, ahol a szubsztituensek jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és amely csoportok adott esetben védve vannak.
Az olyan (VI) általános képletű amidot, ahol R” jelentése hidrogénatom, ismert eljárásokkal állítjuk elő, megfelelő aromás aminosavakból, amelyek adott esetben halogénezve vannak, ahol valamennyi jelen lévő karboxilcsoport sav-klorid vagy vegyes anhidrid formában aktiválva van, vagy nitrált aromás savból, amelyet amiddá alakítunk, majd az NO2 csoportot redukáljuk.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületek, ahol R1, R3 és R5 jelentése bróm- vagy jódatom, és R2 és R4 jelentése CO-NQ|Q2 általános képletű csoport, ahol Qt jelentése CH2(CHOH)4CH2OH csoport és Q2 jelentése CH2CH2OH vagy CH2(CHOH),_3-CH2OH csoport és R” jelentése CO-CH2-NH2 csoport, a WO 97/01359. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismertek. Az egyéb származékok, amelyek adott esetből halogénezettek, és különösen azok, ahol a Qt és Q2 láncot oxigénatom szakítja meg, analóg eljárásokkal állíthatók elő a megfelelő amino-alkoholokból.
Amikor Z vegyértékkötést jelent, előnyösen úgy járunk el, hogy a nitrált származékot, például az (V) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű anilinszármazékkal reagáltatjuk és ezután végezzük el a redukciót.
Adott esetben úgy is eljárhatunk, hogy a (IV) vagy (IV’) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű prekurzor vegyülettel reagáltatunk, amelyben a CO-NQjQ2 általános képletű csoport helyett COOH csoport van, amely adott esetben észter formában védve van, és csak ezután állítjuk eló a mono- vagy diamiáltalános képletű vegyületet, ahol NL]L2 jelentése védett aminocsoport, egy
R\ R2
általános képletű vegyülettel reagáltatunk, úgy, hogy
Zf és Z2’ reakciójából Z’ keletkezzen.
Olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 vagy R2 és R4 jelentése N(Qi)CO-Q2 általános képletű csoport, és Z” jelentése NH-CO vagy NH-CO-CH2-NH-CO csoport, egy (V) általános képletű benzoesavszármazékot,
ahol az N(Qt)COQ2 általános képletű csoportban a hidroxilcsoportok adott esetben védve vannak, egy (VII) általános képletű aminnal Teagáltathatunk, (VII) ahol R” jelentése hidrogénatom vagy COCH2-NH2 csoport, majd a nitrocsoportot redukáljuk, és így olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Z jelentése vegyértékkötés.
Az (V) általános képletű vegyületek közül megemlíthetjük azokat, amelyeket CH2(OCOCH3)CH(OCOCH3)4COCl-ból állítunk elő (lásd Org. Synth. 41„ 79-82 (1961)], megfelelő amino-benzoesavakkal reagáltatva, vagy azt az (V) általános képletű vegyületet; aholR,=R3=Rs=I
CH2-0 / \ és R2=R4=NHCOCH CHCH(CH3)2 \ /
CH2-O csoport, ez a vegyület az EP-357,467. számú szabadalmi leírásból ismert.
A Z’ és Z” amidcsoportokba Q-t ismert módon vihetjük be a megfelelő halogeniddel reagáltatva, bázis jelenlétében, azt a vegyületet, ahol Q jelentése hidrogénatom, előnyösen az intermedier fokozatban.
A (III) általános képletű vegyület és a (II) általános képletű kelátsó reakcióját előnyösen vizes közegben végezzük, adott esetben egy harmadik, poláros aprotikus oldószer jelenlétében, például dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében, oldható karbodiimid, például aminocsoportokat tartalmazó karbodiimid (lásd J. Org. Chem. 21 439-441 (1956) és 26, 2525-2528 (1961) vagy USP-3,135,748) vagy kvatemer ammóniumcsoportokat tartalmazó karbodiimid jelenlétében (lásd Org. Synth. V, 555-558), itt egy l-etil-3-(3-dimetilamino)-propil-karbodiimidről (EDC1) vagy analógjáról, az l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimidmeto-paratolil-szulfonátról van szó. A reakciót végezhetjük N-hidroxi-szulfo-szukcinimid jelenlétében is, lásd Bioconjugate Chem. 5, 565-576 (1994) vagy 2szukcinimido-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetra6
HU 221 604 Bl fluoro-borát vagy analógjai jelenlétében, lásd Tetrahedron Letters 30, 1927-1930 (1989).
Egy másik eljárás szerint intermedier aktivált észtert állítunk elő úgy, hogy például az N-hidroxi-szulfoszukcinimidet (NHS) vagy hidroxi-benzotriazolt (HOBT) karbodiimid, például EDCl jelenlétében reagáltatjuk a (Π) általános képletű keláttal, amelyet szervetlen kationnal, például ammónium- vagy nátriumkationnal sóvá alakítva oldhatóvá tehetünk.
A reakciót 2-etoxi-l-etoxi-karbonil- 1,2-dihidrokinolin (EEDQ) jelenlétében vizes, alkoholos közegben végezhetjük.
Az olyan (ΙΓ) általános képletű vegyületet, ahol n értéke 1, ciklénből állíthatjuk elő, amelyet acetiléndikarbonsav-diészterrel reagáltatunk, majd a kapott enamint ismert eljárással katalitikusán vagy kémiai úton redukáljuk, majd az észtercsoportokat hidrolizáljuk. Benzil-észter esetében előnyösen egy első lépésben az enamint kémiai úton, például ciano-bór-hidriddel redukáljuk, majd hidrogénnel, katalizátor jelenlétében végezzük a debenzilezést.
Az olyan (U) általános képletű kelát, ahol m értéke 2, és a négy nitrogénatomon lévő szubsztituens azonos, és M3+ jelentése Gd3+, ismert vegyület, mégpedig az EP-A-661279. számú dokumentumból.
Az olyan (II) általános képletű kelátot, ahol m értéke 1, ugyanilyen eljárással állítjuk elő.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol M3+ jelentése fémkation, analóg módon állítjuk elő úgy, hogy a fémsót, előnyösen kloridot vagy fémoxidot a ligandumsó vizes oldatával reagáltatjuk (lásd például az US-5554748. számú szabadalmi leírást és az ott felsorolt szakirodalmat, vagy a Helv. chim. Acta 69, 2067-2074 (1986) irodalmi helyet), vagy amikor a kelátok relatív stabilitása azt lehetővé teszi, akkor az eljárást kationcserével, például ioncserélő gyantán végezzük.
A radioaktív elemekkel alkotott kelátoknál radioizotóppal cserélhetjük az elemet úgy, hogy egy kelátot a radioaktív fém szervetlen sójával melegítjük ultratiszta vízben, majd a komplexbe nem vitt kationokat komplexképző gyantán való áthaladással eltávolítjuk. Ily módon a kelát fémkationját egy másik feleslegben lévő komplexképző szerrel, amely előnyösen az oldhatatlan gadolínium-kelátot eredményezi, például oxálsavval felszabadíthatjuk, így a tiszta (II) általános képletű vegyületet kapjuk, majd azt egy másik fémkationnal komplexszé alakítjuk.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 2 és R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilezett alkil-, CH2COOH vagy CH2CONZ|Z2 csoport, R’-vel monoszubsztituált vagy egy eliminálható védőcsoporttal monoszubsztituált ciklénből állíthatjuk elő, ebben az esetben az R’ bevitelét az ROOC-CH(CH2)2-COOR általános képletű vegyülettel trialkilezzük. A monoszubsztitúciós eljárások közül megemlíthetjük a monoalkilező reakciót, amelyet az oldószer megválasztásával segíthetünk elő (lásd J. Org. Chem. 58, 3869-3876 (1993)), továbbá a bőr- vagy foszforszármazékokkal végzett három nitrogénatom komplexképzést, lásd a bőr esetében Tetrahedron Letters 32(5) 639-641 és a foszfor esetében Angew. Chem. Int ED. 30(5) 560-561, vagy megemlíthetjük az ortoamid intermedierképződéssel járó, az US-5,410,043. számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárást. Amikor R’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, előnyösen először az R'-t visszük be, ahelyett, hogy a ciklént közvetlenül trialkileznénk egy ROOC-CH-(CH2)2COOR általános képletű reakcióképes származékkal, mivel az egyidejűleg képződő dialkil- és tetraalkilszármazékok nem távolíthatók el egyszerű műveletekkel.
A különböző szintézisintermedierek és a végtermék tisztítását ismert eljárásokkal végezhetjük, de ezeket természetesen adaptálni kell a termék kémiai jellegéhez, molekulatömegéhez, oldhatóságához és oldatainak viszkozitásához. Alkalmazhatunk kémiai elválasztási eljárásokat (szelektív oldás, kristályosítás) vagy fizikai elválasztási eljárásokat membránszűréssel vagy adszorbenssel történő kezeléssel, szuszpenzióban vagy kolonnán.
Különösen az olyan (III) általános képletű vegyületek esetében, amelyek vizes közegben oldhatók, a tisztítást anionos és kationos ioncserélő gyantákon, vagy ultraszűréssel vagy dialízissel, vagy inverz ozmózissal végezhetjük megfelelően megválasztott membránon, így el tudtuk az eluátumból távolítani a kis molekulatömegű vegyületeket, az oldószereket és a sókat.
A (II’) általános képletű vegyületek esetében előnyösen nem végzünk olyan kezelést, amely az izomerek relatív arányát módosíthatja, és a nem elegyedő szerves oldószerben oldott intermedier észtereket úgy tisztíthatjuk, hogy ezeket egy savas-vizes fázissal keverjük, majd dekantáljuk, egy adszorbenssel, például szilikagéllel érintkeztetjük, majd lúgos vagy savas közegben hidrolizáljuk és így a (II’) általános képletű savakat kapjuk, amelyeket azután komplexszé alakítunk.
Az (I) általános képletű kelátokat általában vizes közegben oldható alkálisó formájában tisztítjuk, valamelyik már ismertetett eljárással, például úgy, hogy ezek vizes oldatát aktív szénnel vagy szilanizált szilíciumdioxiddal kezeljük.
A találmány szerinti kelátokra jellemző, hogy a központi kelátképző magon olyan oldalkarok vannak jelen, amelyek három vagy négy egymást követő fenilgyűrűt tartalmaznak, amelyeket rövid hidak kötnek össze, és az utolsó fenilgyűrű legalább egy hidrofil csoportot tartalmaz; annak ellenére, hogy ezeknek a vegyületeknek a molekulatömege magas, és hogy több hidrofób fenilgyűrű is jelen van, a vegyületek vízoldhatók és biokompatibilisek, és embernek intravénásán adagolhatok.
Ezenkívül - és ez egy igen fontos tulajdonság - a vegyületek a kereskedelmi forgalomban lévő vegyületekkel ellentétben kismértékben hatolnak át az érfalakon, és ez lehetővé teszi a mágneses rezonanciával történő leképzés során, hogy a véredény és a szomszédos szövetek között erős legyen a kontraszt; ez a tulajdonság a vegyületek nagy relaxivitásával együtt lehetővé teszi, hogy vagy a betegnek kisebb gadoliniumkomplexdózist injektáljuk, vagy pedig azt, hogy olyan patológiás állapotokat detektáljunk, amelyeket korábban nem lehetett tisztán kimutatni.
HU 221 604 Bl
A találmány szerinti paramágneses kelátokat formálhatjuk parenterális vagy enterális adagolás céljából, az ilyen területen szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti vivőanyagokkal és segédanyagokkal együtt.
Intravénás vagy intraartériás adagolás céljából a találmány szerinti vegyületek steril vizes oldatban fordulnak elő, koncentrációjuk 0,001-0,5 mol/1, és adott esetben egy olyan szert is tartalmaznak, amely a pH-t 7 körüli értéken stabilizálja, ilyen például a Trisz-puffer vagy a CO2, tartalmazhatnak továbbá izotonizáló szert, például mannitot, glicerint vagy glükózt, ezek előnyösebbek, mint a nátrium-klorid, amely a kelát oldhatóságát és diszpergálhatóságát módosíthatja, és tartalmazhatnak egy másik komplexképzőt, például az EDTA-t is.
Az endotoxinok eltávolítására, amelyek végterméket szennyezhetik, a folyadékkromatográfiás eljárással végzett tisztítás után előnyösen ultraszűrést végzünk, adott esetben tangenciálisat, lényegében azonos térfogaton, olyan membránokon, amelyek minősége és vágóküszöbe a tennék molekulatömegétől és a nyomás pedig az oldat viszkozitásától függ. Ezt a tisztítást bizonyos közbenső lépéseknél is elvégezhetjük a kisebb méretű vegyületekkel, mikroszűréssel, például töltött membránon, vagy ultraszűréssel. Végezhetünk abszorbenssel is kezelést, amely lehet az endotoxinra specifikus vagy nem specifikus, ez az abszorbens lehet például aktív szén.
Intravaginális adagolás céljából a vizes oldatok előnyösen egy viszkozitásnövelő szert, például természetes gumit, poliszacharidot vagy cellulózszármazékot tartalmaznak. Rektális adagoláshoz a kelátot kúp vagy viszkózus oldat formájában szereljük ki. Végül orális adagolás céljából a kelát lehet kapszula, tabletta vagy szirup formájú, ezeket a szokásos védőanyagokkal készítjük el. A formálási eljárásokra jó példákat találhatunk a Remington’s fór Pharmaceutical Science, 18. kiadás (1990), Mack. Pub. Cy.
A dózisegység és koncentrációja a beteg méretétől, a végzett leképzés fajtájától, továbbá a vegyület oldhatóságától, az oldat viszkozitásától, a mágneses hatékonyságtól, a kapillárispermeabilitástól és a vegyület farmakokinetikájától függ. A vegyületeket a mágneses rezonanciával végzett leképzésnél használhatjuk gyors vagy nem gyors eljárások alkalmazásával, az átfolyás vizsgálatára, elsősorban a szívizomban, az agyban, vesében vagy májban, továbbá angiográfiához vagy a permeabilitás rendellenességeinek láthatóvá tételére vagy jellemzésére, elsősorban daganatoknál, gyulladásoknál, ischémiánál, továbbá a porc rendellenességei vizsgálatára.
A vegyületeket használhatjuk a nukleáris orvoslásban, radioaktív atom bevitele után, amelyet például halogének izotópcseréjével, vagy komplex kation cseréjével végezhetünk; a leképzendő rész szcintigráfiás vizsgálatát végezzük a találmány szerinti kelátok adagolása után.
A következőkben néhány példában bemutatjuk a találmány szerinti vegyületeket, továbbá bemutatunk egy eljárást olyan (II) általános képletű vegyületek gadolínium-kelátjai előállítására, ahol R’ jelentése
HOOC-CH(CH2)mCOOH csoport, R’ jelentése hidrogénatom és R’ jelentése CH2COOH csoport, és bemutatjuk a (VI) általános képletű fenilprekurzorok előállítását.
Az izolált vegyületeket különféle adatokkal jellemezzük, például a vékonyréteg-kromatográfiás eljárásnál a retenciós távolsággal, a retenciós idővel (Q, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) vagy méretkizárásos kromatográfiás eljárással (CES/SEC). A vegyületek molekulatömegét tömegspektrométerrel (electrospray) határozzuk meg.
A.) [1,4,7,10-Tetraaza-ciklododekán]l,4,7,10-tetra(2glutársav) (nátriumsó) gadolínium-kelátja
1. ) 25 g 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán 280 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadunk 30 g nátrium-karbonátot, majd 78 g 2-etil-bróm-glutarátot (amelyet például az Acta Chim. Acad. Sci. Hung 41(3) 331-6 (1964) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő; a reakcióelegyet egy napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, eközben kétszer 78 g brómszármazékot és 30 g nátrium-karbonátot pótlólag adagolunk. A reakcióelegyet lehűtjük, a képződött csapadékot leszűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk, majd híg vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 3-4 közötti értékre állítjuk be, majd azt toluollal exraháljuk.
A kívánt vegyületet kromatográfiás eljárással szili·* kagélen tisztítjuk, eluensként metilén-kloridot, adott esetben metilén-klorid és aceton elegyét használjuk.
2. ) Az észtercsoportok hidrolízise g oktaészter 52 ml etanollal készített oldatát; 350 ml vízhez adjuk, amelybe előzetesen 50 g NaOHí gyöngyöt adagoltunk.
Az elegyet 2 napig 80 °C-on keverjük, majd az oldatot lehűtjük és hozzáadunk 500 ml kationos ioncserélő gyantát gyenge savas formában semlegesítés céljából, majd a szilárd fázist elválasztjuk és hozzáadunk 500 ml erős bázis formájú anioncserélő gyantát. A gyantát elválasztjuk és 500 ml 6 N vizes ecetsavoldatba adagoljuk; az oldatba ment végterméket az oldószer vákuumban történő lepárlásával por alakban izoláljuk.
HPLC: 25 cmx4,6 mm-es nukleofil C18100-5 kolonna
1. számú eluens: 0,1%-os vizes H2SO4 10 percig, majd 0-10 térfogat%-os CH3CN 10 percig, d=l ml/perc, T=25 °C;
tr=5,4; 8,7; 10,2; 14 perc (izomerek) (CH3COOH-tr=4,5 perc).
3. ) Komplexképzés
Gadolinium-oxiddal: 2 g előző lépés szerint előállított oktasav 30 ml 5,5-6-os pH-jú oldatához hozzáadunk 0,47 g gadolínium-oxidot, és az elegyet 3 órán keresztül 80 °C-on tartjuk, ezalatt a pH-t szükség esetén beállítjuk. Lehűtés után 6,5 pH-értéknél hozzáadunk 2 g Sigma cég által forgalmazott Chelex® 100 gyantát Na+ formában; néhány órán érintkezés után a gyantát elválasztjuk és az oldatot térfogatrész etanolba öntjük, így a kelát csapadék formájában kiválik.
Gadolínium-kloriddal: 6,5 g oktasav és 3,5 g GdCl3, 6H2O 130 ml vízzel készített elegyének pH-ját 1N vizes NaOH-val 6,5-re állítjuk be, az elegyet 2 órán
HU 221 604 BI keresztül 60 °C-on melegítjük, és közben a pH-t összesen 21 ml 1 N vizes NaOH hozzáadásával 6,5 értéken tartjuk A reakcióelegyet néhány órán szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 25 ml térfogatig bepároljuk, és a végterméket 10 térfogatrész etanolból kicsapatjuk.
B.) 1,4,7,10-Tetraaza-ciklododekán-l,4,7-tri(2-glutársav) gadolinium-kelátja (a (II) általános képletben
R=HOOC-CH-(CH^2COOH. R’=H, M=Gd)
1. ) 10-Benzil-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán
30,5 g benzil-kloridot cseppenként hozzáadunk 50 g 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán 500 ml kloroformmal készített oldatához. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűijük, a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 350 ml vízzel és 75 ml toluollal felvesszük, majd a toluolos fázist dekantáljuk, a vizes fázist kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 21 g terméket kapunk olaj formájában.
2. ) 10-Benzil-l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7tri(2-metil-glutarát)
56,3 g 2-bróm-metil-glutarát 50 ml acetonitrillel készített oldatát cseppenként hozzáadunk 18,7 g előző lépés szerint előállított vegyület és 24,7 g nátrium-karbonát 300 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 36 órán keresztül forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, leszűijük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot minimális mennyiségű etil-acetátban feloldjuk, majd oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát és petrol-éter 40:60-70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. 20,7 g terméket kapunk olaj formájában.
3. ) 10-Benzil-[l, 4,7,10-tetraaza-ciklododekán] 1,4,7-tri(2-glutársav)
16,7 g előző lépés szerint előállított olajat 40 ml metanolban oldunk és az oldatot hozzáadjuk 125 ml vízhez, amelyben előzetesen 25 g NaOH-t feloldottunk. A reakcióelegyet 70 °C-on 48 órán keresztül keveijük, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk és hozzáadunk 400 ml gyenge sav alakú kationcserélő gyantát (Amberlite® IRC 50, amelyet a Rhom & Haas cég forgalmaz), majd elválasztás után ugyanennyi erős bázis alakú anioncserélő gyantát (Amberlite® IRA 458), majd a kívánt vegyület az anioncserélő gyantához kötődik, ezt 2 1 3 N vizes ecetsavval, majd 2 1 6 N oldattal izoláljuk.
Az oldószer eltávolítása után 13,5 g fehér kristályt kapunk, amely izomer keverék.
HPLC: 1. számú kolonna: 25 cmx4 mm Lichrospher® 100-RP18-5 pm (Merck, DE); 1. számú eluens
28,30 perc (2 izomer, amelynek csúcs alatt területének aránya 75:25).
4. ) 1,4,7,10-Tetraaza-ciklododekán-l,4,7-tri(2glutársav) g előző, lépés szerint előállított vegyület 210 ml vízzel és 90 ml metanollal készített oldatát 3 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük 28 χ 104 Pa nyomáson, 10%-os 50% nedvességtartalmú szénre vitt palládium jelenlétében. A katalizátor eltávolítása és az oldószer lepárlása után 11 g fehér port kapunk.
HPLC: 1. számú kolonna, 1. számú eluens.
8,9 perc (2 izomer, ezek csúcs alatti területének aránya 75:25).
5.) Komplexképzés
1,6 g előző lépés szerint előállított vegyület és 1 g GdCl3 6H2O 30 ml vízzel készített oldatát 60 °C-ra melegítjük és 4 órán keresztül 3 N vizes NaOH hozzáadásával a pH értékét 5-ön tartjuk. Az elegyet 10 ml térfogatig besűrítjük és a maradékot 100 ml etanolból kicsapatjuk. A csapadékot leszűijük, és így 1,6 g kívánt gadolíniumkomplexet izolálunk.
HPLC: 1. számú kolonna. 1. számú eluens;
24,26 perc.
C. ) 1,4,7,10-Tetraaza-ciklododekán-l, 4,7-tri(2-glutársav)-l 0-ecetsav gadolinium-kelátja
1. ) 1 g B.) preparátum 4. lépése szerint előállított savat 8 ml vízben feloldunk, hozzáadunk 270 mg brómecetsavat, majd az elegyet 3 órán keresztül 70 °C-on tartjuk, miközben pH-ját 1 N vizes NaOH hozzáadásával 10 értéken tartjuk. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 100 ml vizet és 10 ml Amberlite® IRC 50 gyantát. A gyantával 1 órán keresztül érintkeztetjük az elegyej majd azt elválasztjuk és a közeghez 50 ml Amberlite® IRA 458 gyantát adunk. 12 órával későbha gyantát elválasztjuk és kolonnába töltjük. A kívánt terméket 500 ml 1 N vizes ecetsavoldattal eluáljuk. 0,8 g fehér kristályt kapunk.
HPLC: 2. számú kolonna 25 cmx4 mm, Symetry^1 RP 18-5 pm (Waters); eluens: 1. számú eluens; tf=4 perc.
2. ) Komplexképzés ml vízhez 0,45 g GdCl3 6H2O-t és 0,75 g előző lépés szerint előállított vegyületet adagolunk. Az elegy pH-ját 1 N vizes NaOH-oldat hozzáadásával 6 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül 60 °C-on tartjuk, miközben a pH-t többszöri NaOH-oldat hozzáadásával beállítjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 130 ml etanolba öntjük és a csapadékot izoláljuk. 0,75 g kelátot kapunk.
D. )N,N’-(2,3,4,5-Tetrahidroxi-pentil)-N,N’-[2-(hidroxi-etoxi)-etil]-2,4,6-trijód-5-(glicil-amino)izoftál-amid
1.) 5-[2-(Hidroxi-etoxi)-etil-amino-pentán-l,2,3,4tetraol g 2-amino-etoxi-etanolt és 150 g D-xilózt feloldunk 2,5 1 metanolban, az elegyet szobahőmérsékleten 6χ 105 Pa nyomáson 50 g 10%-os szénhordozóra vitt palládium jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot minimális mennyiségű vízben feloldjuk és 100 ml Amberlite® IRN 77 (H+) gyantán kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként vizes NH4OH-oldatot alkalmazunk, majd a kapott vegyületet 1 kg Geduran® SI60 szilikagélen kromatografáljuk, így 170 g amino-alkoholt kapunk barna színű olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárás: metanol 25%-os ammónium-hidroxid 7:3 térfogatarányú elegyével, Rf=0,3.
HU 221 604 Bl «C-NMR (DMSO-de-50,3 MHz) δ (ppm):51,4, 48,9 (2xCH2NH), 62,9, 60,5 (2xCH2OH), 71,9, 71,2, 70,6 (3 xCHOH), 72,3,69,7 (CH2OCH2).
Ugyanilyen módon állíthatjuk elő az arabinóz- vagy a ribózszármazékot is.
2. ) N,N‘-(2,3,4,5-Tetrahidroxi-pentil)-N,N'-[2-(hidroxi-etoxi)-etil]-2,4,6-trijód-5-(ftálamido-acetamido)izoftál-amid g előző lépés szerint előállított amino-alkoholt feloldunk 100 ml dimetil-acetamidban 45 °C-on, majd hozzáadunk 22 g izoftálsavszánnazék dikloridot, és 12 g trietil-amint, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 24 órán keresztül keveijük. A képződött csapadékot szobahőmérsékleten elválasztjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk és 100 ml Amberlite® IMAC HP 1110 (H+) gyantán eluáljuk. A kapott oldatot 10 ml térfogatra besűrítjük, 1500 ml izopropil-alkoholba öntjük és a képződött csapadékot 24 óra elteltével izoláljuk.
3. ) Az amin felszabadítása ml víz és 2,7 ml hidrazin-hidrát elegyéhez 80 °C-on hozzáadjuk 42 g előző lépés szerint előállított vegyület 60 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 5 órán keresztül keveijük, majd leszűrjük, majd koncentrált sósav hozzáadásával pH=l eléréséig savanyítjuk. A képződött csapadékot elválasztjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 30 ml vízben oldjuk és 30 ml Amberlite® IMAC HP 11 ΙΕ (H+) gyantán, majd 55 ml Amberlite® IRA 67 (OH-) gyantán kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk, majd 350 ml Amberlite® 252 Na (H+) gyantára rögzítjük, ahonnan 2 N vizes NH4OH-oldattal eluáljuk. 20 g terméket kapunk.
HPLC: 1. számú kolonna; eluens: 2. számú eluens: H2O/CF3COOH (pH=3,4-nél), acetonitrillel gradiens eluálást végzünk 95:5-55:50 terfogatarány eléréséig 50 perc alatt t,=10-20 perc (izomer keverék).
E) N,N‘-[bisz(2,3,4,5,6-Pentahidrohexil)J-2,4,6tribróm-5-(glicil-amino)-izoftál-imid
1. 5-Amino-2,4,6-tribróm-izoftálsav
156 g brómot lassan hozzáadunk 50 g 5-aminoizoftálsav és 55 ml 37%-os sósav vízzel 300 ml-re kiegészített oldatához. Az elegyet éjszakán át keveijük, majd a brómfelesleget vizes nátrium-hidrogén-szidfitoldat hozzáadásával semlegesítjük, és a képződött csapadékot elválasztjuk. Kitermelés: 90%.
2. 5-(Ftálimido-acetamido)-2,4,6-tribróm-izofiálsav ml tionil-kloridot lassan hozzáadunk 69 g Nftaloil-glicin 200 ml dimetil-acetamiddal készitett 10 °C-os oldatához, majd az elegyet 2 órán keresztül keverjük és 15-20 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 100 g előző lépés szerint előállított savat A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 800 ml meleg vízre öntjük. 140 g végterméket izolálunk.
3. Az előző dikarbonsav kloridja
100 g előző lépés szerint előállított dikarbonsav 300 ml dioxánban és 50 ml dimetil-formamidban készitett oldatához 18 °C-on lassan hozzáadunk 70 ml tionilkloridot. Az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, a képződött sárga színű csapadékot leszűrjük, metil- és tercier-butil-oxiddal mossuk. 70 g bézs színű szilárd anyagot kapunk.
4. N,N'-[bisz(2,3,4,5,6-Pentahidrohexil)]-2,4,6tribróm-5-(ftáUmido-acetamido)-izofiál-amid
150 g diszorbitil-amint feloldunk 600 ml N-metilpirrolidonban 80 °C-on, és az elegyet 60 °C-on hozzáadunk 16 g vízmentes nátrium-karbonátot, majd 96 g előző lépés szerint előállított sav-kloridot. Az elegyet egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot eltávolítjuk és az oldatot 1,61 izopropanolra öntjük. Az izolált csapadék 200 g tömegű.
5. Hidrazinolízis
200 előző lépés szerint előállított vegyületet és 17 ml hidrazin-hidrátot 70 °C-on 400 ml vízbe adagolunk. Az elegyet 3 órán keresztül keveijük, majd pH=4 eléréséig szobahőmérsékleten 6 N sósav hozzáadásával savanyítjuk. A képződött csapadékot eltávolítjuk, a szűrletet 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával semlegesítjük. A hidrazinfelesleget inverz ozmózissal távolítjuk el. A visszamaradó oldathoz 10 ml erős kationcserélő gyantát, majd 65 ml gyenge anionos gyantát adagolunk.
A végterméket úgy vonjuk ki az oldatból, hogy az oldatot H+ alakú erős kationcserélő gyantához rögzítjük, és onnan 0,1 mólos, híg vizes NaCl-oldattal eluáljuk. 80 g terméket kapunk.
HPLC 1. számú kolonna; 2. számú eluens. ^körülbelül 7 perc.
F) N,N’-[bisz-(2,3,4,5,6-Pentahidroxi-hexil)]-2,4,6trijód-5-(glicil-amino)-izoftál-imid
1. 5-(Ftálamido-acetamido)-2,4,6-trijőd-izoftálsavklorid
335 g N-ftáloil-glicin 1 1 N-metil-pirrolidonnal készített oldatához 10 °C-on hozzáadunk 149 ml SOCl2-t, majd 3 órával később 700 g 2,4,6-trijód-5-amino-izoftálsav-kloridot. Az elegyet 3 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd 4,5 1 vizes etanolra öntjük (etanol 2:1 térfogatarányú elegye). Az elegy pH-ját trietilamin hozzáadásával 5-re állítjuk be, majd a képződött csapadékot izoláljuk és izopropanolos mosással tisztítjuk. 850 g terméket kapunk.
2. Amidképzés diszorbitil-aminnal és HN[CH2(CHOH)4CH2OH]rvel
A tribrómanalógnál ismertetett eljárással a terméket 85%-os kitermeléssel állítjuk elő.
3. Hidrazinolízis
420 g előző lépés szerint előállított trijód-ftálimid 1 1 vízzel és 300 ml hidrazin-hidráttal készített oldatát több órán keresztül 80 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet pH=6 eléréséig savanyítjuk, majd a hidrazinfelesleget kationcserélő gyantán (H+), például a Rhom & Haas cég által forgalmazott IMAC® HP111E nevű gyantán kromatográfiás eljárással, majd a kloridokat anioncserélő gyantával (OH-) távolítjuk el.
A végterméket kationcserélő gyantán (erős H+) végzett kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk, és a vizes oldatában etanollal csapatjuk ki. Kitermelés: 50%.
HU 221 604 Bl
HPLC: 1. számú kolonna; Eluens: 4. számú eluens: CH3CN/P. I. C.® B8 (0,05 M) (Waters) 15/85; áramlási sebesség: 1 ml/perc. t,=3 perc.
G) l-Dezoxi-l-[2,3-dihidroxi-propil)-amino]-Dgalaktit
CH2(CHOH)4CH2OH /
H-N \
CH2CHOHCH2OH g 3-amino-propán-l,2-diol és 50 g D-galaktóz 140 ml metanollal készített elegyét 40 °C-on 16 órán keresztül keveijük. Ezután 60 ml vizet adunk hozzá és az imint 7 g 10%-os szénhordozóra vitt palládium jelenlétében 7 órán keresztül 60 °C-on 20xl0s Pa hidrogénnyomásnál hidrogénezzük.
A katalizátort ezután celitszűrőn leszűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű (50 ml) vízben feloldjuk és az oldatot lassan hozzáadjuk 600 ml izopropanolhoz. A képződött csapadékot elválasztjuk. Olvadáspont: 132 °C. Kitermelés: 90%.
Az izopropanolban végzett kicsapatás előtt a nyersterméket kromatográfiás eljárással is tisztíthatjuk úgy, hogy 200 ml vízben oldjuk és 500 ml ioncserélő gyantára visszük, amely szulfonsav alakú, eluensként híg vizes ammónium-hidroxid-oldatot használunk.
Ilyen körülmények között az amino-alkohol gyakorlatilag a két diasztereoizomer 50:50%-os elegye.
Az elegyet egyik vagy másik izomerben átkristályosítással, frakcionált kicsapatással vagy szuszpenzióba vitellel dúsíthatjuk.
így például ha az amino-alkoholt metanolban forraljuk (25 g amino-alkohol 500 ml oldószerben), olyan keveréket kapunk, amely az egyik izomerből felesleget tartalmaz: 65% olyan izomert kapunk, amelynek retenciós ideje nagyobb, ezt a kapott kromatogramokon a területek mérésével határozzuk meg, a kromatogramot a következőképpen vesszük fel:
Gázfázisú kromatográfiás eljárás (teljesen trifluoracetilezett származék, amit 60 °C-on trifluor-ecetsavanhidriddel állítunk elő):
Készülék: Varian Star 3400;
Kolonna: DB 1701 J. & W.
(0,25 pm-30 mx0,25 mm);
Vektorgáz He-T injektor (split 1/40*9=290 °C;
T kolonna: 150 °C és 280 °C között (5 °C/perc), térfogat: 1 μΐ;
tr= 14,5 és 14,9 perc (5,6 perc a kiindulási aminopropán-diol esetében;
13C-NMR (200 MHz-DMSO d6-DMSO-T=30 °C);
ö(ppm): 71,7; 71,6; 70,5; 70,1; 69,5; 68,5; 68,2-(CHOH) 64,6; 63,2; (CH2OH)-53,4; 53; 52,9 (NCH2).
Az egyes diasztereoizomereket úgy állíthatjuk elő, hogy a D-galaktózt a tiszta amino-propán-diol-enantiomeire kondenzáljuk, vagy úgy, hogy a glicidolenantiomereket reagáltatjuk az N-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-benzil-amiddal a következőképpen :
a) N-Benzil-N-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amin
230 ml metanolban feloldunk 29 g D-galaktózt, ml benzil-amint és az elegyet 7 órán keresztül 50 °Con 8 χ 105 Pa hidrogénnyomáson tartjuk, miután hozzáadtunk 5 g 5%-os szénhordozóra vitt palládiumot.
A hidrogénezés után 40 °C-on a reakcióelegyhez savas pH eléréséig vizes sósavoldatot adagolunk.
Az elegyet szobahőmérsékleten celitszűrőn leszűrjük, így a katalizátort eltávolítjuk, majd részleges bepárlás után lúgos pH eléréséig 5 N vizes nátrium-hidroxidoldatot adagolunk. A képződött csapadékot izoláljuk és etanolból átkristályosítjuk.
'3C-NMR (200 MHz-DMSO d6-DMSO-T=30 °C):
6(ppm)·. 140,8 (C CH2N)-128,8; 128,4; 126,9 (fenil)-72; 70,6; 69,9; 68,8; (CHOH)-63,2 (CH2OH)-53,1; 52,4 (CH2NH).
b) N-Benzil-N-(2,3-dihidroxi-propil)-(2,3,4,5,6pentahidroxi-hexil)-amin
6,5 g előző lépés szerint előállított szekunder amint 60 °C-on feloldunk 200 ml metanolban, majd az oldathoz ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 2,5 g glicidolt (racém keveréket vagy tiszta enantiomert) és az elegyet 24 órán keresztül keverjük. Ezután az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml vízben oldva H+ alakú Amberlite® IMAG 110 gyantával töltött kolonnán kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként híg (0,1%-os) vizes ammónium-hidroxid-oldatot használunk. 5,5 g amint kapunk;
c) N-(2,3-Dihidroxi-propil)-N-(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-amin g előző lépés szerint előállított tercier amin 30 ml vízzel készített oldatát 45 °C-on hidrogénezzük. 100 χ 105 Pa hidrogénnyomáson 5 órán keresztül, 0,6 g 10%-os szénhordozóra vitt palládium jelenlétében. Az oldatot ezután celitszűrőn leszűijük, így a katalizátort eltávolítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosíthatjuk.
Amikor az (S)-glicidolt kondenzáljuk, azt a diasztereoizomer amino-alkoholt kapjuk, amelynek retenciós ideje az előzőekben ismertetett gázfázisú kromatográfiás eljárás körülményei között hosszabb.
D-glükózból és D-maxmózból az említett amino-alkoholok diasztereoizomeijeit kapjuk az említett eljárásokkal, míg más amino-alkoholokat primer amino-alkoholokból vagy különböző cukrokból állíthatunk elő.
H) (1,4,7,10-Tetraaza-tiklododekán)-l,4,7,10-tetra(2borostyánkősavj-gadolínium-kelát
1. Benzil-acetilén-dikarboxilát kondenzációja a tikién négy nitrogénatomjára °C-on 23 g a J. C. S. Perkin 1,2024-2029 (1973) irodalmi helyen ismertetett eljárással előállított benzilacetilén-dikarboxilát 25 ml acetonitrillel készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 2,7 g ciklén 50 ml acetonitrillel készített oldatához. Az elegyet 3 órán keresztül 50 °C-on keveijük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással sziiikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 19 g sárga színű szilárd anyagot izolálunk.
HU 221 604 Bl
2. Az enamin redukciója
Keverés közben több részletben hozzáadunk 7 g nátrium-ciano-bór-hidridet 19 g szilárd anyag 500 ml acetonitril és 50 ml ecetsav elegyével készített oldatához, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, az olajos maradékot diklór-metán/metanol 99:1 térfogatarányú elegyében feloldjuk és szilikagélen leszűrjük. Az oldószer lepárlása után 19 g sárga színű olajat izolálunk.
5. Debenzilezés g kapott oktaészter, 175 ml víz és 75 ml metanol elegyét 6 órán keresztül hidrogénezzük 4 g 10%-os szénhordozóra vitt palládium jelenlétében 3,5 χ 105 Pa nyomáson. A katalizátort szűréssel elválasztjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és igy 3 g oktasavat kapunk fehér por formájában.
HPLC: 1. számú kolonna; Eluens: 1. számú eluens; V= 18-19 perc.
CBjCONH o NHCONH o (nátriumsó)
1.) 4-[N’-(4-Nitrofenil)-ureido]-benzoesav °C-on keverés közben 80 ml tetrahidrofúránhoz hozzáadunk 24,6 g 4-nitrofenil-izocianátot, majd lassan hozzáadjuk 20,5 g 4-amino-benzoesav 70 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, a keverést még 1 órán keresztül folytatjuk, majd a képződött csapadékot elválasztjuk. 45 g terméket kapunk. HPLC:
1. számú kolonna; eluens: 2. számú eluens: H2O/ CFjCOOH; pH=3,4. Gradiens eluálást végzünk acetonitrillel 50 perc alatt 95:5 térfogatarányú elegytől 50:50 térfogatarányú elegyig. Áramlási sebesség: 1 ml/perc. t,=44 perc.
2. ) 4-[N‘-(4-Amino-fenil)-ureido]-benzoesav g előző lépés szerint előállított vegyületet és 37 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot 280 ml vízhez adunk és hozzáadunk 3 g 5%-os szénhordozóra vitt palládiumot. A reakcióelegyet 0,6 mPa hidrogénnyomás alatt tartjuk 6 órán keresztül 65 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a pH-ját 10-es értékre állítjuk be, a katalizátort celitszürőn leszűrjük, majd a reakcióelegyet 6 N vizes sósavoldat hozzáadásával pH=5,3-ra állítjuk be. A kapott csapadékot acetonnal mossuk. 13,2 g vegyületet kapunk. HPLC: 1. számú kolonna; Eluensként: 2. számú eluens; tr=33 perc.
3. ) 4-[N’-[4-(Ftálimido-acetamido)-fenilJ-ureido]-benzoesav
5,8 g fiálimido-ecetsavat feloldunk 26 ml dimetilacetamidban 10 °C-on, majd a hőmérsékletet tartva hozzáadunk 2 ml tionil-kloridot, majd 2 órát keveijük az elegyet és hozzáadunk 7 g előző lépés szerint előállított vegyületet.
4. Komplexképzés g kapott oktasavat 20 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenzió pH-ját 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 5,5-re állítjuk be, majd hozzáadunk
0,285 g Gd2O3-at. Az elegyet 70 °C-on 4 órán keresztül keveijük, közben pH-ját 1N vizes sósavoldat hozzáadásával 5,5 és 6,5 közötti értéken tartjuk, majd leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és így a kelát nátriumsóját kapjuk.
1. példa (1) általános képletű gadolínium-kelát
A képletben m értéke 2;
CO2H
R’jelentése |
CH-(CH2)2CONHR
R=(P1 képletű csoport):
I CONCHXCHOHlsCHjOH V—/ ''(CH2)2OCH2CH2OH
XíNHCHzCONH-/ V-l 1 CONfCHrfzOC^CHjÖH CH^CHOHhCHjOH
A reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 250 ml vízre öntjük, a képződött csapadékot vízzel semlegesre mossuk 25, majd
95 °C-on. 10,4 g vegyületet kapunk.
HPLC: 1. számú kolonna; eluens: 2. számú eluens;' t,.=40 perc.
4. ) N,N ’-(2,3,4,5-Tetrahidroxi-pentil)-N-N ’-[2-(hidroxietoxi)-etil]-2,4,6-trijód-5-[4-[N'-(4-ftálimido-acetami35 do-fenilj-ureidoj-benzoil-glicil-aminoj-izoftál-amid ml dimetil-acetamidban feloldunk 4 g előző lépés szerint előállított vegyületet, 1,7 g HOBT-t, H2O-t és 9,3 g N,N’-bisz(2,3,4,5-tetrahidroxi-pentil)-N,N’bisz(hidroxi-etoxi-etil)-2,4,6-trijód-5-(glicil-amino)40 izoftál-amidot, majd 2,4 g EDC1 HCl-t 0 °C-on. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml diklór-metánra öntjük. Az elválasztott csapadékot dietil-éterrel mossuk.
HPLC: 1. számú kolonna; eluensként: 2. számú eluens; ζ=30-33 perc (izomer elegy).
5. ) A ftálimidocsoport eltávolítása (III) általános képletű vegyület, ahol Z jelentése CH2CONH, Z’ jelentése NHCONH, Z” jelentése CONHCH2CONH csoport;
Ri=R3=R5=I, R2=R4=CONHCH2(CHOH)3CH2OH
I (CH2)2OCH2CH2OH ml vízbe 80 °C-on 11,5 g előző lépés szerint előállított vegyületet és 1,12 ml hidrazin-hidrátot (0,023 mól) adagolunk. Az elegyet 2 óra 45 percig 80 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, és pH=l eléréséig 12 N vizes sósavoldat hozzáadásával savanyítjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten celitszürőn leszűrjük, majd 16 ml IMAC HP 111E H+ kationos ioncserélő gyantán és 80 ml IMAC HP 661 (OH-) gyenge anioncserélő
HU 221 604 Bl gyantán szűrjük. (A gyantákat a Rhom & Haas cég forgalmazza.)
A kapott terméket végül szilanizált szilíciumgélen leszűrve tisztítjuk, és így 4,6 g végterméket kapunk.
HPLC: 1. számú kolonna; eluens: 2. számú; t,=24-27 perc (izomer keverék)
6.) Az A és (III) termékek kondenzációja °C-on 20 ml pH=6 értékű vizes oldatban 4,5 g előző lépés szerint előállított amint és 0,63 g A kelátot, 0,057 g NHS-t (nátriumsó) és 0,76 g EDC1, HC1t adagolunk. 15 perccel később az elegyet vízre öntjük és a csapadékot izoláljuk. A kiindulási vegyületek eltávolítása után az (I) általános képletű vegyületet kapjuk.
Térkiszorításos kromatográfiás eljárás (CES):
1. számú körülmények: Négy egymást követő kolonnán végezzük (30 cm χ 8 mm), amelyet az Shodex (JP) cég OH Pák SB-HQ néven forgalmaz, és amely polihidroxi-metakrilát-gélt tartalmaz, amelynek kiszorítási határai pollulánnal meghatározva sorrendben 106 k/C°
CH2-^~~^CONH-^~~y-COMHCH2COM+*^~\--l
Kdalton (SB-804); ÍO3 Kdalton (SB-803); 104 Kdalton (SB-802-5); és 104 Kdalton (SB-802-5).
Eluens: vizes NaCl (0,16 mol)/acetonitril 70:30 térfogatarányú elegyben; áramlási sebesség: 0,8 ml/perc.
T=30 °C; tr=38 perc (50-53 perc a kiindulási aminra).
HPLC: 3. számú kolonna; 25 cm χ 4,6 mm, Platinum EPS C18 100 Á, 5 μιηόΐ (Alltech);
Eluens: 3. számú eluens; víz/acetonitril 10 98:2-60:40 térfogatarányú elegye 50 perc alatt; áramlási sebesség: 1 ml/perc; T=25 °C; t,.=26 perc.
2. példa (I) általános képletű gadolinium-kelát
A képletben m értéke 2;
R’ jelentése CO2H
I
CH-(CH2)2CONHR
R jelentése (P2) képletű csoport (nátriumsó):
CON[cHj(CHOH)4CHíOH] —I
CONjciXCHOHkCBjOH]
1. ) 4-[4-Ftálimido-metil)-benzamido]-benzoesav g 4-amino-metil-benzoesavból, 18 g Na2CO3ból és 160 ml vízből készített oldathoz 37 g N-karbetoxi-ftálimidet adagolunk. A képződött csapadékot izo- 30 láljuk, majd 60 ml dimetil-acetamidban szuszpendáljuk és lassan 10 °C-on hozzáadunk 4,7 ml tionil-kloridot.
Az elegyet 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 9 g 4-amino-benzoesavat adunk hozzá és az elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten állni 35 hagyjuk. Ezután 600 ml vízre öntjük. A képződött csapadékot elválasztjuk.
HPLC: 1. számú kolonna; eluens: 2. számú eluens; ζ=48 perc.
2. ) N,N’-bisz(2,3,4,5,6-Pentahidroxi-hexil)-2,4,6- 40 trijód-5-[4-(4-amino-metil-benzamido)-benzoil-glicil-aminoj-izoftál-amid
a) 160 ml dimetil-acetamidot, 39 g 5-glicil-aminoN,N’-bisz(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-2,4,6-trijódizoltál-amidot, 4,6 ml trietíl-amint, 5,7 g HOBT H2O-t 45 és 12 g előző lépés szerint előállított vegyületet oldódásig keverünk, majd 0 °C-ra lehűtjük az elegyet és hozzáadunk 8 g EDC1 HCl-t. A reakció végén az elegyet 1000 ml diklór-metánra öntjük. A csapadékot izoláljuk és vizes oldatból metanolos kristályosítással tisztítjuk. 50 43 g terméket kapunk.
b) Hidrazinolízis g előző lépés szerint előállított ftálimidot feloldunk 50 ml vízben 80 °C-on, és hozzáadunk 2,2 ml hidrazin-hidrátot. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, majd lehűtjük és pH=l eléréséig 12 N vizes sósavoldat hozzáadásával savanyítjuk. Ezután az elegyet celitszűrőn leszűijük és gyenge kationos ioncserélő gyantán (H+), majd gyenge anionos ioncserélő gyantán (OH~) kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
g kívánt vegyületet izolálunk
HPLC: 1. számú kolonna; eluens: 2. számú eluens;
perc.
c) Kondenzáció A gadolínium-kelátra g előzőek szerint előállított amint és 1,9 g
A kelátot (nátriumsó) 40 ml vízben feloldunk. Az oldatot 1N vizes sósavoldat hozzáadásával pH=6 eléréséig savanyítjuk, majd 40 °C-on hozzáadunk 2,3 g EDC1 HCl-t. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd 400 ml etanolra öntjük. A képződött csapadékot vízben feloldjuk és az oldatot Norit aktív szénen leszűrjük.
8,5 g tiszta vegyületet kapunk.
CES: 1. számú körülmények. tr=36 perc.
HPLC: 3. számú kolonna és eluens. t,.=23 perc.
3. példa (I) általános képletű gadolinium-kelát
A képletben m értéke 2;
CO2H
R’jelentése |
CH-(CH2)2CONHR
R jelentése (P3) képletű csoport (nátriumsó):
CO^CHj(CHOH)4CH/3H]
ChbCONH o CON o- CONHCHjCONi Br CXJNicHjíCHOHhCHjOH]
HU 221 604 Bl
a) 4-[4-Nitro-benzamido]-benzoesav
100 g 4-nitro-benzoesav-kloridot lassan hozzáadunk 74 g 4-amino-benzoesav és 360 ml dimetil-acetamid elegyéhez, közben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. Az elegyet 24 órán keresztül keverjük, majd 10 °C-on hozzáadunk 500 ml metilén-kloridot, és így a kívánt vegyület csapadék formában kiválik. Ezt vízzel mossuk, megszánjuk, és így 145 g vegyületet kapunk.
b) 4-(4-Amino-benzamido)-benzoesav
136 g előző lépés szerint előállított savat 1,8 1 vízben szuszpendálunk, amelyhez előzetesen 240 ml 1 N vizes NaOH-oldatot és 14 g 10%-os szénhordozóra vitt palládiumot adagoltunk. Az elegyet 0,6 mPa hidrogénnyomáson 4 órán keresztül hidrogénezzük.
A kapott szuszpenzió pH-ját ezután 10 értékre állítjuk be, majd a katalizátort celitszűrőn végzett szűréssel eltávolíjuk. A szőrletet pH=5,3 eléréséig savanyítjuk, a képződött csapadékot elválasztjuk és megszárítjuk. 106 g vegyületet kapunk. Olvadáspont: >260 °C.
c) 4-[4-(Ftálimido-acetamido)-benzamido]-benzoesav g ftálimido-ecetsav 400 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához 10 °C-on cseppenként hozzáadunk 32 ml tionil-kloridot, majd az elegyet 3 órán keresztül keveijük, és 20 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 105 g előző lépés szerint előállított aminosavat.
A kapott elegyet 12 órán keresztül keveijük, majd 41 vízre önjük és a csapadékot izoláljuk, meleg vízzel mossuk. Szárítás után 146 g vegyületet kapunk. Olvadáspont: >260 °C.
d) Az előző lépés szerint előállított sav kloridja
2,5 ml tionil-kloridot hozzáadunk 10 g sav 50 ml dioxánnal és 1 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához, majd az elegyet 50 °C-on 5 órán keresztül keveijük.
Azonos térfogatú diizopropil-éter hozzáadása után 10 g csapadékot izolálunk.
A savat toluolban is szuszpendálhatjuk, katalizátorként trikaprilil-metil-ammónium-kloridot alkalmazva.
e) N,N’-bisz(2,3,4,5,6-Pentahidroxi-hexil)-2,4,6tribróm-5-[4-[4-(ftálimido-acetamido)-benzamido]-benzoil-glicil-amino]-izoftál-amid
2,25 g sav-klorid és 5 g N,N’-bisz(2,3,4,5,6pentahidroxi-hexil)-2,4,6-tribróm-5-(glicil-amino)izoftál-amid, valamint 0,7 ml trietil-amin 25 ml dimetil-acetamiddal vagy N-metil-pirrolidonnal készített oldatát 12 órán keresztül keverjük, majd 60 ml etanolra önjük. 6,2 g csapadékot izolálunk.
HPLC: 1. számú kolonna; eluens: 2. számú eluens;
t,=27-35 perc (izomer elegy).
f) Hidrazinolízis
0,6 ml hidrazin-hidrát 10 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 10 g előző lépés szerint előállított ftálimid 40 ml dimetil-acetamiddal készített 80 °C-os oldatához. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 3 órán keresztül keveijük, majd lehűjük és 125 ml etanolra öntjük. 9 g csapadékot izolálunk, amelyet úgy tisztítunk, hogy vizes oldatát erős anioncserélő gyantán (OH-), majd gyenge kationcserélő gyantán (H+) engedjük át. 8 g vegyületet kapunk. A reakcióelegyet savanyítha juk is, így a ftálil-hidrazidot csapadék formában elválasztjuk és az oldószert és a kis molekulatömegű vegyületeket ultraszűréssel eltávolí juk, majd a kívánt vegyületet végül vizes etanolból kicsapa juk.
HPLC: 1. számú kolonna; eluens: 2. számú eluens, de 90-10 térfogatarányú elegyet alkalmazunk gradiens nélkül; j=28-35 perc.
g) Kapcsolódás az A keláttal az (I) általános képletű vegyület előállítása céljából
135 ml vízben feloldunk 5 g f) lépésben előállított vegyületet és 0,65 g A kelátot (nátriumsó formájában); a közeg pH-ját 6-ra csökkenjük 1 N vizes sósavoldat hozzáadásával, majd 40 °C-on hozzáadunk 0,8 g EDC1 HCl-t. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és 135 ml etanolra önjük.
Adagolhatunk 1,6 g A kelátot (nátríumsó) 10 g f) lé* pésben előállított amin 25 ml vizes oldatához, majd
6,5 pH-nál egymás után 18 ml dioxánt, 1,4 g EDCl-t és? 0,08 g HOBT-t is. A reakcióelegyet 2 órán keresztül* szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml etanolra önjük és a csapadékot elválaszjuk. Ezt 100 ml vízben újra feloldjuk, kétszer 1 g aktív szénnel kezeljük, majd 3 térfogatrész etanolból kicsapa juk. A képződött csapadékot úgy tisztijük, hogy először 5 ml Sigma cég által forgalmazott Chelex 100 (Na+) ioncserélő gyantával kezeljük, majd 5 kD elválasztási küszöbű membránon diaultraszűijük pH=7 értéknél. 4 g terméket kapunk.
CES: 1. számú körülmények; 1,.=34 perc.
HPLC: 3. számú kolonna és eluens; t,=23 perc.
4. példa (1) általános képletű gadolínium-kelát-vegyület
A képletben m=2; R’=H, és R jelentése (P4) képletű csoport (nátriumsó):
Br,
COn[cH,(CHOH)4CH2Oh]
FBr 'C0N[cHj(CH0H)4CHi0H]^
0,3 g l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-l,4,7-triglutársav gadolíniumkomplex (amelyét a B) eljárás szerint állítunk elő), 2 g 3. példa f) lépése szerint előállított amin 60 és 0,3 g EDC1HC1 5 ml vízzel készített elegyét 5 órán keresztül 40 °C-on keveijük, miközben pH-ját 1 N vizes sósavoldat hozzáadásával 7-es értéken tartjuk.
HU 221 604 Bl
A reakcióelegyet 50 ml etanolra öntjük és a képződött csapadékot elválasztjuk. Ezt 100 ml vízben feloldjuk és 3 kD-nál szétválasztó membránon ultraszűréssel leszűrjük, így az el nem reagált kiindulási vegyületeket eltávolítjuk. Az oldatot aktív szénnel keverjük, majd leszűrjük és szárazra pároljuk. 1 g fehér szilárd anyagot kapunk.
CES: 1. számú körülmények; ζ=36,8 perc.
HPLC: 3. számú kolonna és eluens; ζ=31 perc.
5. példa (I) általános képletű gadolínium-kelát
A képletben m értéke 2; R’ =CH2COOH, és R jelentése (P4) képletű csoport (nátriumsó):
Br,
COnJcHj/CHO^CHjOh]
HBr
CON[cH2(CHOH)4C^OH]i
A 4. példában leírtak szerint járunk el, 0,3 g C) kiin- 15 dulási kelátból és 2 g 3. példa f) lépése szerint előállított atninból 0,8 g végterméket kapunk.
CES: 1. számú körülmények; ^=37,5 perc.
HPLC: 3. számú kolonna és eluens; tj=27 perc.
6. példa (I) általános képletű gadolínium-kelát
A képletben m értéke 2;
CO2H
R’jelentése |
CH-(CH2)2CONHR
R jelentése (P6) képletű csoport: (nátriumsó)
CHzCO
NH-^~~^CONH-^~y-CONH-^~y-Br
CHzCHOHCHjOH Br CO-N-C1«CHOH)4CHOH ^ CO-N-CHXCHOH^CHzOH CHzCHOHCbfeOH
1. ) 5-[4-(4-Amino-benzamido)-benzamido]-2,4,6tribróm-izoftálsav
a) 4-(4-Nitrobenzamido)-benzoesav-klorid g sav 250 ml tionil-kloriddal és 0,1 ml dimetilformamiddal készített elegyét 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-klorid-felesleget vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot keverés közben 1,51 etil-acetát és 500 g tört jég elegyére öntjük.
A végterméket a szerves fázisba extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel, vizes nátrium-hidrogén-kaibonátoldattal mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. 64 g vegyületet kapunk.
b) 5-[4-(4-Nitrobenzamido)-benzamido]-2,4,6tribróm-izoftálsav g sav-klorid és 67 g 5-amino-2,4,6-tribrómizoftálsav 170 ml dioxánnal készített oldatát 18 órán keresztül forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 300 ml meleg etil-acetáttal mossuk, 600 ml vízben és annyi 5 N nátrium-hidroxidban, hogy az elegy pH-ja 7-es legyen, feloldjuk. Etil-acetátos mosás és savanyítás után izoláljuk a kívánt csapadékot. 73 g vegyületet kapunk.
c) Redukció g előző lépés szerint előállított vegyület vizes oldatát pH=6 értéknél 7 órán keresztül 0,5 mPa hidrogénnyomáson tartjuk, 2 g 156 jelű (Johnson Matthey) szénhordozóra vitt platina jelenlétében. Leszűrés után az oldatot bepároljuk. 15 g vegyületet kapunk.
2. ) N,N’-(2,3-Dihidroxi-propil)-N,N’-(2,3,3,4,5,6pentahidroxi-hexil)-2,4,6-tribróm-5-[4-(4-glicilamino-benzamido)-benzamido]-izoftál-imid
a) 13 g előző lépés szerint előállított vegyületet 10 °C-on hozzáadunk az előzőek szerint előállított ftál* imido-ecetsav-klorid és 4,7 g ftáloil-glicin és 1,7 ml SOC12 10 ml oldatához. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd 150 ml vízre öntjük 80 °C-on, és a képződött csapadékot elválasztjuk. 10,6 g vegyületet kapunk.
b) Sav-klorid ml tionil-kloridot hozzáadunk 12,4 g előző lépés szerint előállított származék 60 ml dioxánnal és 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához, és közben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 200 ml vízre öntjük, a csapadékot izoláljuk és 100 ml etil-acetáttal mossuk. 12 g vegyületet kapunk.
c) Amino-alkohollal történő kondenzáció °C-on 11,6 g sav-dikloridot adunk 120 ml N-metil-pirrolidonhoz, amely 13,5 g G) eljárás szerint előállított l-dezoxi-l-(2,3-dihidroxi-propil-amino)-D-galaktitot tartalmaz. Az elegyet 4 órán keresztül keverjük, majd 1200 ml diklór-metánra öntjük és a csapadékot elválasztjuk 35 g vegyületet kapunk.
d) A ftálimid-védőcsoport eltávolítása g előző lépés szerint előállított származékot 80 °C-on hozzáadunk 30 ml vízhez, amely 1,2 g hidrazin-hidrátot tartalmaz. Az elegyet 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd pH= 1 eléréséig 5 N vizes sósavoldattal savanyítjuk. A több órával később képződött csapadékot elválasztjuk, a szűrletet egymás után IMAC® HP 1110 Na, majd HP 661 (Rohm & Haas) gyantán kezeljük.
HPLC: 1. számú kolonna; eluens: 2. számú eluens; t,=25-28 perc. (A kiindulási vegyületé 32-36 perc).
HU 221 604 Bl
3. Reakció az A keláttal ml vízhez 0,6 g A gadolínium-kelátot (nátriumsó), 0,7 g EDCl HCl-t és 4 g előző lépés szerint előállított amint adagolunk; az elegy pHját 1 N vizes sósavoldat hozzáadásával 6-ra állítjuk be, majd a reakcióele- 5 gyet 2 órán keresztül 40 °C-on tartjuk, végül 200 ml etanolra öntjük. A képződött csapadékot elválasztjuk, majd 100 ml vízben feloldjuk, az oldatot 5 kDA vágóküszöbű poliéter-szulfon-membránon ultraszűréssel leszűrjük.
HPLC: 3. számú kolonna és eluens; t,.=26 perc. CES: 1. számú körülmények; t,=36 perc.
7. példa (I) általános képletű gadolínium-kelát
A képletben m értéke 2;
CO2H
R’jelentése |
CH-(CH2)2CONHR 10 R jelentése (P7) képletű csoport:
I CC .CONjcHXCHOHLCHjOH]
H
CON^HXCHOHLCKjO^ (nátriumsó)
1. 4-(4-Amino-fenil-karbamoil)-benzoesav
a) Metil-4-(4-nitrofenil-karbamoil)-benzoát 20 °C-on 10 ml tionil-kloridot lassan hozzáadunk g tereftálsav-monometil-észter 125 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához. Az elegyet 1,5 órán keresztül 15 °C-on keveijük, majd lassan hozzáadjuk 19 g 4-nitro-anilin 125 ml azonos oldószerrel készített oldatához. 25 A reakcióelegyet 2 órán keresztül 50 °C-on tartjuk, majd a képződött csapadékot elválasztjuk. Kitermelés: 97%.
b) Redukció g előző lépés szerint előállított nitroszármazékot 100 ml dimetil-acetamidban szuszpendálunk, 2,5 g 10%- 30 os szénhordozóra vitt palládium (50% nedvességtartalmú) jelenlétében, majd az elegyet 0,5 mPa hidrogénnyomás alatt tartjuk 7 órán keresztül. A katalizátort Clarcel® szűrőn leszűrjük, a szűrletet 500 ml vízre öntjük. A képződött csapadékot elválasztjuk. Kitermelés: 97%. 35
c) Az észtercsoport hidrolízise g előző lépés szerint előállított vegyület, 50 ml 2 N vizes NaOH és 25 ml metanol elegyét 2 órán keresztül 60 °C-on tartjuk. Az oldatot 20 °C-on pH=4,5 eléréséig koncentrált (37%-os) vizes sósavol- 40 dat hozzáadásával savanyítjuk, és a képződött 7 g csapadékot elválasztjuk.
HPLC: 1. számú kolonna; eluens: 2. számú; t,.=29 perc.
2. ) N,N'-bisz(2,3,4,5,6-Pentahidroxi-hexil)-5-[4-(4- 45 amino-fenil-karbamoil)-benzoil-glicil-amino]2,4,6-trijőd-izoftál-amid g F.) pont szerint előállított, jódozott amino-acetamido-izoftál-amid, 3 ml trietil-amin, 5,8 g előző lépés szerint előállított vegyület, 4,3 g HOBT és 6 g EDCl HC1 elegyét szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd 700 ml diklór-metánra öntjük. A képződött csapadékot elválasztjuk, majd kromatográfiás eljárással tisztítjuk RP-2 szilanizált szilícium-dioxid (Merck) kolonnán. Eluensként vizet használunk. 16 g kívánt vegyületet izolálunk.
HPLC: 1. számú kolonna; eluens: 2. számú eluens; ^=14 perc.
3.) Összekapcsolás az A gadolínium-keláttal
0,125 g kelát (nátriumsó), 1,8 g előző lépés szerint előállított vegyület, 0,15 g EDCl HC1 és 100 mg szulfonált NHS elegyét néhány napig keveijük, közben a pH17 körüli értéken tartjuk 1 N sósavoldat hozzáadásával Az elegyhez 50 ml etanolt adunk, a képződött csapadékot elválasztjuk és ultraszűréssel tisztítjuk 5 KDa-s membránon, így 1 g kívánt vegyületet kapunk.
CES: 1. számú körülmények; 30 perc;
HPLC: 3. számú kolonna; eluens: 3. számú eluens; t,.=20 perc.
8. példa (I) általános képletű gadolínium-kelát
A képletben m értéke 2;
CO2H
R’ jelentése |
CH-(CH2)2CONHR
R jelentése (P8) képletű csoport: (nátriumsó) 'COnJcHjÍCHOH^CHjOH] 'ΟΟΝ^Η/ΟΗΟΗΙ,ΟΗ,Ο^ {CHjfeNHCO-ς > ί yCONHCHjCONH-f Yh (nátriumsó)
I.) 3-[3-(Ftálimido-etil-karbamoil)-benzamido]-benzoesav
a) 3-(Amino-etil-karbamoil)-benzoesav 9 g izoftálsav-monometil-észter és 1,5 ml etilén-diamin 90 ml metanollal készített oldatát 18 órán keresz55 tül keveijük, majd szárazra pároljuk. A maradékot jeges metanollal mossuk. Kitermelés: 91%.
b) Az NH2 csoport védése ftálimid formában 9 g amint és 14 g N-karbetoxi-ftálimidet hozzáadunk 6,9 g nátrium-karbonát 180 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet 1,5 órán keresztül keverjük, a kép16
HU 221 604 BI ződött szilárd anyagot elválasztjuk, a szűrletet pH=2 eléréséig savanyítjuk. A ftálimid fehér kristályok formájában válik ki. Kitermelés: 80%.
HPLC: 1. számú kolonna; eluens: 2. számú eluens; tr=32 perc.
c) 12 g előző lépés szerint előállított ftálimid 45 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához 10 °C-on cseppenként hozzáadunk 2,6 ml tionil-kloridot. Az elegyet 2 órán keresztül 15 °C-on tartjuk, a narancsszínűvé vált oldatot ezután lassan hozzáadjuk 5 g 3-amino-ben- 10 zoesav 45 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához.
A reakcióelegyet 3 órán keresztül 55 °C-on tartjuk, majd 900 ml vízre öntjük. A képződött csapadékot elválasztjuk. Kitermelés: 96%.
2.) N,N’-bisz(2,3,4,5,6-Pentahidroxi-hexil)-5-[3-[3- 15 (amino-etil-karbamoil)-benzamido]-benzamido-acetamido]-2,4,6, -trijőd-izoftál-amid
a) 20 g F) példa szerint előállított jódozott aminoacetamido-izoftálimid, 2,5 ml trietil-amin, 8,3 g előző lépés szerint előállított vegyület, 3,4 g HOBT és 4,9 g 20 EDClHC1100 ml dimetil-acetamiddal készített elegyét
1,5 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet ezután 700 ml diklór-metánra öntjük és a képződött 26 g csapadékot elválasztjuk.
HPLC: 1. számú kolonna; 2. számú eluens; 25 tr=26 perc.
b) Hidrazinolízis
3,5 ml hidrazin-hidrátot hozzáadunk 25 g előző lépés szerint előállított vegyület 55 ml vízzel készített °C-os oldatához. Az elegyet 8 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd pH=l eléréséig savanyítjuk és a képződött csapadékot izoláljuk. A kapott vegyületet először kationos (H+) ioncserélő gyantán, 5 majd anionos (OH ) ioncserélő gyantán kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Kitermelés: 70%.
HPLC: 1. számú kolonna; 2. számú eluens; tf=23 perc.
3.) Kapcsolási reakció A gadolínium-keláttal g A kelát (nátriumsó), 2,3 g EDClHC1 és 16 g előző lépés szerint előállított vegyület 50 ml vízzel készített elegyét 1 órán keresztül pH=7 értéknél 40 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 200 mg szulfonált NHS-t, és a keverést 3 órán keresztül 40 °C-on folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 500 ml etanolra öntjük, a képződött csapadékot elválasztjuk és ultraszűréssel tisztítjuk. 10 g tennéket kapunk, amely a kívánt vegyület nátriumsója.
CES: 1. számú körülmények; ^=36 perc;
HPLC: 3. számú kolonna; 3. számú eluens; ^=21 perc.
9. példa (I) általános képletű gadolínium-kelát A képletben m értéke 2;
CO2H
R’ jelentése |
CH-ÍCHjhCONHR
R jelentése (P9) képletű csoport:
CHz o- CONH-^~~^-OONH—CON^
CHj(CHOH)4CH2OH (nátriumsó)
1. ) 4-[4-(4-[Ftálimido-metilt-benzamido]-benzamido]benzoesav
3,5 ml tionil-kloridot 15 °C-on hozzáadunk 19,3 g 4[4-[ftálimido-metil]-benzamido]-benzoesav-oldathoz, majd 2 óra 45 perces keverés után hozzáadunk 8 g 4-amino-benzoesavat. Az elegyet 12 órán keresztül 20 °C-on keveijük, majd 500 ml vízre öntjük. A képződött csapadékot dioxánnal mossuk. 11,5 g vegyületet kapunk.
HPLC: 1. számú kolonna; 2. számú eluens; tr=53 perc.
2. ) N,N’-(2,3,4,5,6-Pentahidroxi-hexil)-N, N ’-(2-hidroxi-etil)-4-[4-[4-(amino-metil)-benzamido]-benzamido]-benzamid
a) 4,8 g l-dezoxi-l-(2-hidroxi-etil-amino)-D-glucit, 4 g HOBT H20,11 g előző lépés szerint előállított sav és
6,7 g EDCl HC1 elegyét éjszakán át 20 °C-on keveijük. A reakcióelegyet ezután 500 ml diklór-metánra öntjük és a képződött csapadékot 300 ml dietil-éterrel mossuk.
HPLC: 1. számú kolonna; 2. számú eluens; t,.=39 perc.
b) Hidrazinolízis
Az előző lépés szerint előállított csapadékot 80 °Con hozzáadjuk 60 ml dimetil-acetamid és 3,2 ml hidrazin-hidrát 25 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk, majd bepároljuk és a maradékot vízben feloldjuk. A vizes fázis pH-ját telített vizes sósavoldat hozzáadásával 7,5-re állítjuk be, majd először erős kationcserélő gyantán (H+), majd gyenge anioncserélő gyantán (OH-) kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A maradékot etanollal eldörzsöljük, így megszilárdul és 3,5 g szilárd anyagot kapunk.
HPLC: 1. számú kolonna; 2. számú eluens; tr=27 perc.
3.) Kapcsolási reakció A gadolínium-keláttal
1,5 g előző lépés szerint előállított vegyület és 0,5 g A kelát 15 ml vízzel és 5 ml dimetil-acetamiddal készített elegyét 40 °C-ra melegítjük, hozzáadunk 0,75 g EDCl HCl-t és 0,05 g szulfonált NHS-t (nátriumsó). Az elegyet 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 2 térfogatrész etanolra öntjük, és így 1,3 g csapadékot izolálunk.
HPLC: 3. számú kolonna; 3. számú eluens; t,.=31 perc.
10. példa (I) általános képletű gadolínium-kelát
A képletben m értéke 2;
CO2H
R’jelentése |
CH-(CH2)2CONHR
HU 221 604 Bl
R jelentése (P 10) kénletű csoport:
CHzCO
OhHCHjCONH— Br
CONfcHjtCHOHhCHjOH]
CON^hyCHOHkCHjOt^ (nátriumsó)
1. ) 4-[4-[4-Nitrobenzamido]-benzamido]-benzoesav g 4-(4-amino)-benzamido)-benzoesav 140 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához 5 °C-on hozzáadunk 25,4 g 4-nitro-benzoesav-kloridot. Az elegyet 20 °C-on egy napig keverjük, majd 500 ml diklór-metánra öntjük. 50 g terméket kapunk.
2. ) A nitrocsoport redukciója g előző lépés szerint előállított sav 400 ml dimetil-acetamiddal készített szuszpenzióját 0,15 mPa nyomáson 4 órán keresztül 3 g 5%-os szénhordozóra vitt palládium és 50% víz jelenlétében hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. 12 g terméket izolálunk.
3. ) 4-[4-[4-(Ftálimido-acetamido)-benzamido]-benzamido]-benzoesav
16,4 g ftálimido-ecetsav 40 ml tíonil-kloriddal készített oldatát 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet bepároljuk, majd 100 ml diizopropilétert adunk hozzá. 10 g sav-klorid-csapadékot izolálunk. Ebből 8,5 grammot hozzáadunk 12 g 2. lépés szerint előállított anilinszármazékhoz, amelyet 50 ml dimetil-acetamidban oldottunk, ügyelve arra, hogy az adagolás során az oldat hőmérséklete 10 °C maradjon. A kapott elegyet 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterrel mossuk. lóg vegyületet kapunk.
4. ) Az E) példában előállított aminra történő kondenzációs reakció és hidrazinolizis g E) példa szerint előállított amin, 10 g előző lépés szerint előállított sav és 3,5 g HOBT 80 ml dimetilacetamiddal készített oldatát 35 °C-ra melegítjük, majd °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 4,9 g EDC1 HCl-t, majd egy nappal később a reakcióelegyet 600 ml diklór-me10 tárna öntjük és a képződött csapadékot 400 ml etanollal mossuk. A csapadékot 90 ml dimetil-acetamidban és 22 ml 80 °C-on feloldjuk, majd hozzáadunk 1,85 ml hidrazin-hidrátot, és az elegyet 3 órán keresztül keveijük, majd az oldószert lepároljuk. A maradé15 kot 800 ml vízben feloldjuk és a pH-ját 12 N vizes sósavoldat hozzáadásával 1-re állítjuk be. Az elegyet celitszűrőn leszűrjük, majd anioncserélőn és kationcserélőn kromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd az eluenst aktív szénen szüljük, és végül 13 g kívánt ve20 gyületet izolálunk.
5.) (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója 1 g A kelátot és 8 g előző lépés szerint előállított amint 40 ml vízben feloldunk. Az oldat pH-ját híg sósavoldat hozzáadásával 6-ra állítjuk be, majd a reak25 cióeiegyet 40 °C-ra melegítjük, hozzáadunk 0,09 g szulfonált NHS-t és 1,2 g EDC1 HCl-t. Az elegyet 2 órán ke? resztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 400 ml etanolra öntjük és a csapadékot izoláljuk. A szokásos kezelés és tisztítás után 6 g végterméket izolálunk.
CES: előzőekben ismertetett körülmények, t,=38 perc.
11. példa (I) általános képletű gadolinium-kelát
A képletben m értéke 2;
CH-(CH2)2CONHR R’jelentése I
CO2H
R jelentése (P 11) általános képletű csoport:
y—/ CHjCHOftCHjOH
ΌΝΗ-/ \βγ
CHj-(CHOH)4-CHjOH
CON<
CHjCHOKCHjOH (nátriumsó)
1. ) 5-(4-Nitro-benzamido)-2,4,6-tribróm-izoftálsav g para-nitro-benzoesav-klorid és 75 g 5-amino2,4,6-tribróm-izoftálsav 400 ml dioxánnal készített elegyét 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot szűrjük, 50 ml dioxánnal mossuk és szárítjuk. 115 g vegyületet kapunk.
2. ) 5-4-(Amino-benzamido)-2,4,6-tribróm-izoftálsav
180 g előző lépés szerint előállított nitrált származék 600 ml vízzel készített oldatának pH-ját 5 N nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 6-ra állítjuk be, majd az oldatot 5 χ 105 Pa nyomáson 156 jelű (Johnson
Matthey) platinakatalizátor jelenlétében 7 órán keresz50 tül hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elválasztjuk és a vizet vákuumban lepároljuk. 80 g vegyületet kapunk.
HPLC: 1. számú kolonna; 6. számú eluens: víz/trifluor-ecetsav (pH=2,8)/metanol 99:1 térfogatarányú elegye. Áramlási sebesség: 1 ml/perc; ^=3,6 perc (18,8 perc a nitroszármazéknál).
3.) 5-[4-[4-(Ftálimido-metil)-benzamido]-benzamido]2,4,6-tribróm-izoftálsav g 4-amino-metil-benzoesav, 14,5 g N-kar60 betoxi-ftálimid és 9,2 ml trietil-amin 140 ml tetrahid18
HU 221 604 Bl rofuránnal készített elegyét 72 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A csapadékot szobahőmérsékleten leszűrjük, dietil-éterrel és 1 N vizes sósavoldattal mossuk. 14,5 g szilárd anyagot kapunk, ebből 12,2 grammot 10 °C-on feloldunk 90 ml N,N-dimetilacetamid és 3,5 ml tionil-klorid elegyében. Ezt az oldatot 3 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk
23,4 g 2. lépés szerint előállított anilinszármazékot és az elegyet éjszakán át keverjük, majd 900 ml vízre öntjük. A csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és 200 ml dioxánból átkristályosítjuk. 30 g vegyületet kapunk.
HPLC: 1. számú kolonna; 5. számú eluens: víz/CH3COONH4 (0,01 mólos)/CH3CN; áramlási sebesség: 1 ml/perc; gradiens eluálást végzünk 85:15-50:50 térfogatarányú elegyig, 20 perc alatt.
4. ) Sav-diklorid előállítása
30,3 g előző lépés szerint előállított izoftálsavszármazékot feloldunk 150 ml dioxánban, amely 26 ml dimetil-formamidot is tartalmaz, majd cseppenként 5 °C-on hozzáadunk 42 ml tionil-kloridot. Az elegyet 30 percig 0 °C-on tartjuk, majd 550 ml vízre öntjük, a képződött csapadékot leszűrjük, vízzel és diizopropiléterrel mossuk. Szárítás után 26 g vegyületet izolálunk.
5. ) N,N‘-(2,3,4,5,6-Pentahidroxi-hexil)-N,N ‘-(2,3dihidroxi-propil)-2,4,6-tribróm-5-[4-(4-amino-metil-benzamido)-benzamido]-izoftál-amid
a) 10 g sav-dikloridot hozzáadunk 15 g 1-dezoxi-l(2,3-dihidroxi-propil-amino)-D-galaktit 10 ml N-metilpirrolidonnal készített 60 °C-os oldatához. Az elegyet 4 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 1 I izopropanolra öntjük. A képződött csapadékot elválasztjuk és megszáritjuk.
HPLC: 1. számú kolonna; 1. számú eluens; tr=16perc.
b) A ftálimidcsoport eltávolítása
20,4 g előző lépés szerint előállított szilárd anyagot keverés közben hozzáadunk 80 ml N,N-dimetil-acetamidhoz 80 °C-on, majd az elegyhez hozzáadjuk
1,6 ml hidrazin-hidrát 20 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk, majd szobahőmérsékleten 1 1 etanolra öntjük. A képződött csapadékot elválasztjuk, szárítjuk, majd 40 ml vízben feloldjuk. 0 °C-on hozzáadunk körülbelül 2 ml 6 N vizes sósavoldatot, ezzel a pH-t 2 értékre csökkentjük, majd az elegyet celitszűrőn leszűrjük és ioncserélő gyantán (Amberlite anionos és IMAC kationos gyanta) tisztítjuk. 6 g kívánt vegyületet kapunk.
HPLC: 1. számú kolonna; 5. számú eluens; t,.=24-29 perc.
6.) Reakció az A keláttal
5,8 g előző lépés szerint előállított amint és 1,1 g kelátot (nátriumsó) feloldunk 12,5 ml vízben, és az oldat pH-ját 1 N vizes sósavoldat hozzáadásával 6-os értékre csökkentjük. Ekkor hozzáadunk 12,5 ml dioxánt, 0,06 g HOBT-t, majd 1,8 g EDCl-t, és az elegy pH-ját 4 órán keresztül 6-os értéken tartjuk, majd a reakcióelegyet 150 etanolra öntjük. A képződött csapadékot elválasztjuk, majd tangenciális ultraszűréssel tisztítjuk, olyan membránon, amelynek vágóküszöbe 30 KD, és 50 cm2es regenerált cellulózból áll (a Millipore cég Labscale® modulja). 5,6 g kívánt vegyületet izolálunk.
HPLC: 1. számú kolonna; 3. számú eluens;, ζ=16 perc.
12. példa (I) általános képletű gadolínium-kelát
A képletben m értéke 2;
CH-fCH^CONHR
R’jelentése |
CO2H
R jelentése (P12) képletű csoport:
Br CON[CH2(CHOH)4CH2OH]2 0 o Br CON[CHj(CHOH)4CHjOI^ 2 (nátriumsó)
1.) 4-(Ftálimido-metil-karbonil-amino)-benzoesav
a) 10 g 11. példa 4. lépése szerint előállított savdiklorid és 20,6 g diszorbitil-amin 200 ml N-me- 50 til-pirrolidonnal készített oldatát 4 órán keresztül °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután 1,5 1 izopropanolra öntjük és innen 17,5 g csapadékot izolálunk.
HPLC: 1. számú kolonna; 5. számú eluens; 55 tj.=15 perc.
b) A ftálimidcsoport eltávolítása
Az előző példában leírtak szerint járunk el, 16 g a) lépés szerint előállított termékből kiindulva 6,2 g kívánt amint kapunk.
HPLC: 1. számú kolonna; eluens: 2. számú eluens; t,= 15-20 perc.
2.) All. példában leírtak szerint járunk el, 0,78 g A kelétből és 4,8 g aminból 2,5 g kívánt vegyületet állítunk elő.
HPLC: 1. számú kolonna; 3. számú eluens; ζ=13ρβΓ0.
13. példa (1) általános képletű gadolínium-kelát
A képletben m értéke 2;
CO2H
R’jelentése j 60 CH-(CH2)2CONHR
HU 221 604 Bl
R jelentése (P13) képletű csoport:
Br CON[CH2(CHOH)4CH2OH]2
CONjCHXCHOHhCHjOl] (nátriumsó).
1. ) 4-(Ftálimido-metil-karbonil-amino)-benzoesav 10
3,9 ml tionil-kloridot 10 °C-on hozzáadunk 10 g ftáloil-glicin 30 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához, majd az elegyet 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük és hozzáadunk 4 g 4-amino-benzoesavat A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsék- 15 létén állni hagyjuk, majd 500 ml 80 °C-os vízbe öntjük.
A képződött csapadékot elválasztjuk.
2. ) 5-[4-[4-(Ftálimido-metil-karbonil-amino)-benzamido]-benzamido]-2,4,6-tribróm-izofiálsav
4,8 ml tionil-kloridot 10 °C-on hozzáadunk 19,5 g 20 előző lépés szerint előállított sav 120 ml Ν,Ν-dimetilacetamiddal készített oldatához, majd 2,5 óra múlva a reakcióelegyhez 38 g 5-(4-amino)-benzamido-2,4,6tribróm-izoftálsavat adunk. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd 11 vízbe öntjük, a képződött csapadékot 25 elválasztjuk és 400 ml meleg dioxánnal mossuk. 7,4 g terméket kapunk.
3. ) N,N’-bisz(2,3,4,5,6-Pentakidroxi-hexil)-2,4,6tribróm-5-(4-(4-[ftálimido-metil-karbonil-amino]benzamido)-benzamido)-izoftálsav 30 ml tionil-kloridot 5 °C-on hozzáadunk 16,5 g előző lépés szerint előállított dikarbonsav 90 ml dioxánnal és 13,6 ml dimetíl-formamiddal készített oldatához. Az elegyet 2,5 órán keresztül keverjük, majd 400 ml vízre öntjük, a képződött csapadékot elválasztjuk, megszárít- 35 juk, majd 70 °C-on hozzáadjuk 29,3 g diszorbitil-amin 150 ml N-metil-pirrolidonnal készített oldatához.
A reakcióelegyet 4 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a sókat izoláljuk, a szűrletet 11 izopropanolra öntjük. A képződött 40 csapadékot 1,2 1 etanollal mossuk. 23 g vegyületet kapunk
HPLC: 1. számú kolonna; eluens: 2. számú eluens; t,.=28-33 perc.
4. ) A ftálimidcsoport eltávolítása 45 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid és 20 ml víz elegyéhez 80 °C-on hozzáadunk 22 g előző lépés szerint előállrCHjCONH-^^-CONH-^^-Ci tott ftálimidet és 1,4 ml hidrazin-hidrátot. Az elegyet 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük és 300 ml etanolra öntjük. A képződött csapadékot szűrjük, szárítjuk, majd 40 ml vízben feloldjuk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és pH=1,5 eléréséig 3 ml 6 N sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet celitszűrőn leszűrjük, a szűrletet 45 ml Amberlite® IRA 67 (Rohm & Haas) anionos gyantán, majd 50 ml IMCA HP IBE kationos gyantán, majd 16 ml Amberlite® IRA 458 anionos gyantán eluáljuk. A kapott oldatot semlegesítjük, majd 0,22 pm-es membránon szűrjük és szárazra pároljuk 11,7 g vegyületet kapunk.
HPLC: 1. számú kolonna; 2. számú eluens; t,.=16-20 perc.
5. Kondenzáció az A keláttal
11,2 g előző lépés szerint előállított amint és 1,2 g A kelátot (nátriumsó) 24 ml vízben feloldunk Az oldat pH-ját 2 N sósavoldat hozzáadásával 6,1-re állítjuk be. Ezután hozzáadunk 24 ml dioxánt, majd 2,7 g l-(3dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 0,094 g hidroxi-benzotriazolt. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük majd 300 ml etanolra öntjük és a képződött csapadékot elválasztjuk Labscale® modullal végzett ultraszűrés után, amelynek membránja 10 kD választóképességű, az oldatot liofilizáljuk. 10,2 g vegyületet kapunk.
HPLC: 1. számú kolonna; 7. számú eluens: CH3CN/P. I. C. A* (Waters), gradiens eluálást végzünk 25 pere alatt 25:75-30:70 térfogatarányú elegyig; P. I. C. A*=H2O/H3PO4/(C4H9)4N+HSO4 _; ζ=14 perc.
14. példa (I) általános képletű gadolínium-kelát
A képletben m értéke 1;
CO2H
R’jelentése |
CH-CH2-CONHR
R jelentébe (P14) képletű csoport:
Br CON[c^(CHOH)4CH!IOH]2
OhHCHjC
CON^rt/CHOH^CKjO^ 2 (nátriumsó).
1,8 g (l,4,7,10-tetraaza-ciklododekán)-l,4,7,10-tetra-(2-borostyánkősav)-gadolínium-kelátot és 13,5 g 3. példa f) lépésében leírtak szerint előállított N,N’bisz(2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexil)-2,4,6-tribróm-5(4[4-amino-acetamido-benzamido]-benzoil-glicil-ami- 60 noj-izoftál-amidot 70 ml vízben feloldunk és pH=6 eléréséig 1 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Ezután hozzáadunk 2 g EDCl-t és az elegyet 2 órán keresztül 40 °C-on tartjuk. Ezután tangenciális ultraszűrést végzünk Minisette® Filtron® kazettán, amely 5 kD vágóküszöbű poliéter-szulfon-membránt tartalmaz. A szűrést
HU 221 604 Bl addig végezzük, amíg a szűrlet térfogata a 2 litert eléri. A visszamaradó elegyet ezután 2 órán keresztül 15 g Aldrich cég által forgalmazott Darco® G60 szénnel érintkeztetjük. A szenet szűréssel elválasztjuk, a szűrletet szárazra pároljuk. 5 g fehér szilárd anyagot izolálunk.
CES: 1. számú körülmények; t,.=35 perc.
Claims (12)
1. Paramágneses fémkation kelátja egy (I) általános képletű vegyülettel,
HOOC COOH
RHHOCXCHj)^—HC-N-CHj—CH2—N-CH—(CHj^-CO-NHR CHj
CHfe 0¾
RN-CHt-CHj—N—CH—(CltVCO-NHR COOH (I) ahol m értéke 1 vagy 2,
R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilezett 1 -4 szénatomos alkilcsoport, egy CH2-COOH csoport, CH2-CONZjZ2 általános képletű csoport, amelyben Zj és Z2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben hidroxilezett 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy
I
R’ jelentése HOOC-CH-(CH2)m-CONHR általános képletű csoport,
R jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben a értéke 1 vagy 2, Z jelentése vegyértékkötés, CH2, CH2-CO-NH- vagy (CH2)2-NHCOcsoport,
Z’ jelentése vegyértékkötés, O, S, NQ, CH2, CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ, CO-NQ-CH2-CONQ csoport,
Z” jelentése CO-NQ, NQ-CO, CO-NQ-CH2-CO-NQ vagy NQ-COCH2-NQ-CO csoport, ahol Q jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilezett 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, bróm-, klór-, jódatom, CO-NQiQ2 vagy N(Qj)-CO-Q2 általános képletű csoport, amelyben Qt és Q2 jelentése egymástól függetlenül adott esetben hidroxilezett 2-6 szénatomos alkilcsoport, amelyet adott esetben oxigénatom szakit meg oly módon, hogy Q, és Q2 ketten együtt 4-10 hidroxilcsoportot tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy legalább egy és legfeljebb kettő csoport az R1, R2, R3, R4 és R5 csoportból amidcsoportot jelent, és szerves vagy szervetlen, gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal alkotott sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti kelát, amelyet egy paramágneses fémkation és egy (I) általános képletű vegyület alkot, és sói, a képletben m értéke 2,
I
R’ jelentése HOOC CH-(CH2)2-CONHR,
CH2COOH vagy CH^ONZ^,
R jelentése az 1. igénypont szerinti, a értéke 1,
Z jelentése vegyértékkötés, CH2 vagy CH2CONH csoport,
Z’ jelentése CONH, NHCO, NHCONH vagy
CONH-CH2-CONH csoport,
Z” jelentése CONH vagy CONH-CH2-CONH csoport, és ekkor R2=R4=CONQ,Q2 és R1, R3, R5 jelentése hidrogén-, bróm-, jód- vagy klóratom vagy R3=CONQ1Q2 és R1, R2, R4, R5 jelentése hidrogénatom, bróm-, klór- vagy jódatom, vagy
Z” jelentése NHCO csoport, és ekkor R2=R4=N(Q,)COQ2 vagy R3=N(Q!)-COQ2 és Rí, R2, R4, R5 jelentése hidrogénatom, bróm-, klór·* vagy jódatom.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve* gyület paramágneses fémkationnal alkotott kelátja és? sói, ahol a képletben m értéke 2,
I
R’ jelentése HOOC-CH-(CH2)2-CONHR vagy
CH2COOH,
R jelentése az 1. igénypont szerinti, a értéke 1,
Z jelentése vegyértékkötés, CH2 vagy CH2CONH csoport,
Z’ jelentése CONH, NHCONH vagy
CONH-CH2-CONH csoport,
Z” jelentése CONH vagy CONH-CH2-CONH csoport,
R1, R3 és R5 jelentése egyidejűleg bróm- vagy jódatom, R2 és R4 jelentése CONQiQ2 csoport, ahol Q, és Q2 jelentése hidroxilezett 2-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a két csoport együtt 6-10 hidroxilcsoportot tartalmaz, vagy 4-8 hidroxilcsoportot tartalmaz, ha Qj és/vagy Q2 egy oxigénatommal van megszakítva.
4. Az 1. igénypont szerinti kelát, amelyet egy (1) általános képletű vegyület paramágneses fémkationnal alkot, és sói, ahol a képletben m értéke 2,
I
R’ jelentése HOOC-CH-(CH2)2-CONHR,
R jelentése az 1. igénypont szerinti, a értéke 1,
Z jelentése CH2 vagy CH2CONH csoport,
HU 221 604 Β1
Z’ jelentése CONH vagy NHCONH csoport,
Z” jelentése CONH vagy CONH-CH2-CONH csoport,
R1, R3 és R5 jelentése egyidejűleg bróm- vagy jódatom,
R2 és R4 jelentése CONQjQ2 csoport, ahol Qj és Q2 je- 5 leütése hidroxilezett 2-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a két csoport együtt 6-10 hidroxilcsoportot tartalmaz, vagy 4-8 hidroxilcsoportot tartalmaz, ha Qi és/vagy Q2 egy oxigénatommal van megszakítva.
5. Az 1. igénypont szerinti kelát, amelyet egy (1) általános képletű vegyület paramágneses fémkationnal alkot, és sói, ahol a képletben m értéke 2,
R’ jelentése CH2CO2H vagy I
HOOC-CH-(CH2)2-CONHR csoport,
R jelentése az 1. igénypont szerinti, a értéke 1,
Z jelentése CH2 vagy CH2CONH csoport,
Z’ és Z” jelentése CONH csoport,
R1, R3 és Rs jelentése egyidejűleg bróm- vagy jódatom,
R2 és R4 jelentése CONQtQ2 csoport, ahol Q! és Q2 jelentése hidroxilezett 2-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a két csoport együtt 6-10 hidroxilcsoportot tar- 25 talmaz, vagy 4-8 hidroxilcsoportot tartalmaz, ha Q[ és/vagy Q2 egy oxigénatommal van megszakítva.
6. Az 1. igénypont szerinti kelát, amelyet egy (1) általános képletű vegyület paramágneses fémkationnal al- 30 kot, és sói, ahol a képletben m értéke 2,
R’ jelentése CH2CO2H vagy I
HOOC-CH-(CH2)2-CONHR csoport, 35
R jelentése az 1. igénypont szerinti, a értéke 2,
Z jelentése CH2 vagy CH2CONH csoport,
Z’ jelentése CONH vagy NHCO csoport,
Z” jelentése CONH vagy CONH-CH2-CONH csoport,
Rl, R3 és R5 jelentése egyidejűleg bróm- vagy jódatom, és ekkor R2 és R4 jelentése is CONQjQ2 csoport, vagy R3 jelentése CONQjQ2 csoport, és ekkor R1, R2, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, bróm- vagy 10 jódatom.
7. Az 1. igénypont szerinti kelát, amelyet egy (I) általános képletű vegyület paramágneses fémkationnal alkot, és sói, ahol m értéke 1,
15 |
R’ jelentése HOOC-CH-CH2-CONHR csoport,
R jelentése az 1. igénypont szerinti, a értéke 1,
Z jelentése CH2 vagy CH2CONH csoport,
20 Z’ jelentése CONH csoport,
Z” jelentése CONH vagy CONH-CH2-CONH csoport,
R1, R3 és R5 jelentése brómatom,
R2 és R4 jelentése CONQiQ2 csoport, ahol Ch és Q2 jelentése hidroxilezett 2-6 szénatomos alkilcsoport, amelyek együtt 6-10 hidroxilcsoportot tartalmaznak.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti kelát, ahol a fémkation a Gd3+ kation.
9. Az 1. igénypont szerinti kelát, amely egy (I) általános képletű vegyület gadolínium-kelátja és sói, ahol a képletben m értéke 2,
I
R’ jelentése HOOC-CH-(CH2)2-CONHR csoport és R jelentése
Br
CH^CONH-^ ^-00 NH-^~^-CO NH~^ ^-CONHCHjCO NH—( Br
CON[cHj(CHOH)4CHjOh]
HBr
CON^ryCHOHhCHjO^ csoport. m értéke 2,
10. Az 1. igénypont szerinti kelát, amely egy (I) álta- 45 | lános képletű vegyület gadolínium-kelátja és sói, ahol a R’ jelentése HOOC-CH-(CH2)2-CONHR csoport és képletben R jelentése
Rt CONQ,Q2 £-C\co“,/2^‘Q_r:
R5 CONQjQj ahol
Z” jelentése CONH-CH2CONH csoport, és Qj és Q2 jelentése (CH2(CHOH)4CH2OH csoport, és ekkor vagy Z jelentése CH2 csoport és R1, R3 és R5 jelentése jódatom, vagy Z jelentése CH2CONH csoport, és
R1, R3 és R5 jelentése brómatom, 60
55 vagy ahol Z” jelentése CONH csoport, Z jelentése CH2 vagy CH2CONH csoport, és R1, R3 és R5 jelentése brómatom és Q! jelentése CH2(CHOH)4CH2OH és Q2 jelentése CH2CHOH-CH2OH vagy CH2(CHOH)4CH2OH csoport.
HU 221 604 Bl
11. Kontrasztanyag mágneses rezonanciával történő diagnosztikai leképzéshez, amely hatékony mennyiségű 1-10. igénypontok bármelyike szerinti kelátot tartalmaz gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagban.
12. Szcintigráfiához való termék, amely egy fémka tion és egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve gyület vagy a vegyület szerves vagy szervetlen, gyógy szerészetileg alkalmazható bázissal alkotott sóinak ra
5 dioaktív kelátját tartalmazza.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9715642A FR2772025B1 (fr) | 1997-12-10 | 1997-12-10 | Chelates metalliques de macrocycles polyaminocarboxyliques et leur application a l'imagerie par resonance magnetique |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9802849D0 HU9802849D0 (en) | 1999-02-01 |
HUP9802849A2 HUP9802849A2 (hu) | 1999-10-28 |
HUP9802849A3 HUP9802849A3 (en) | 2001-09-28 |
HU221604B true HU221604B (hu) | 2002-11-28 |
Family
ID=9514428
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9802849A HU221604B (hu) | 1997-12-10 | 1998-12-09 | Makrociklusos poliamino-karbonsav-származékok fémkelátjai és alkalmazásuk a diagnosztikai leképzésben |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6187285B1 (hu) |
EP (1) | EP0922700B1 (hu) |
JP (1) | JP3020938B2 (hu) |
KR (1) | KR100473240B1 (hu) |
CN (1) | CN1132822C (hu) |
AT (1) | ATE223906T1 (hu) |
AU (1) | AU743361B2 (hu) |
BR (1) | BR9805801A (hu) |
CA (1) | CA2254261A1 (hu) |
CZ (1) | CZ293218B6 (hu) |
DE (1) | DE69807830T2 (hu) |
DK (1) | DK0922700T3 (hu) |
EA (1) | EA001387B1 (hu) |
ES (1) | ES2183303T3 (hu) |
FR (1) | FR2772025B1 (hu) |
HK (1) | HK1021976A1 (hu) |
HU (1) | HU221604B (hu) |
IL (1) | IL127467A (hu) |
NO (1) | NO318037B1 (hu) |
NZ (1) | NZ333264A (hu) |
PL (1) | PL330214A1 (hu) |
PT (1) | PT922700E (hu) |
TR (1) | TR199802559A2 (hu) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2793795B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2001-08-03 | Guerbet Sa | Isomeres de tetramides du complexe de gadolinium de l'acide (1,4,7,10-tetrazacyclododecane)1,4,7,10-tetra(2-glutarique) leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale |
FR2829492B1 (fr) * | 2001-09-11 | 2005-01-28 | Guerbet Sa | Procede de preparation de la disorbitylamine |
FR2836916B1 (fr) * | 2002-03-05 | 2004-06-11 | Guerbet Sa | Oligomeres de chelates de gadolinium, leur application comme produits de contraste en imagerie par resonance magnetique et leurs intermediaires de synthese |
PT1530482E (pt) | 2002-07-18 | 2014-01-15 | Helix Biopharma Corp | Utilização de urease para inibição de crescimento de células cancerigenas |
AU2004228028B2 (en) * | 2003-04-03 | 2009-12-10 | The Regents Of The University Of California | Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
FR2856689A1 (fr) * | 2003-06-25 | 2004-12-31 | Guerbet Sa | Composes specifiques a forte relaxivite |
FR2857967B1 (fr) * | 2003-07-25 | 2015-04-24 | Centre Nat Rech Scient | Complexes de lanthanide, leur preparation et leurs utilisations |
FR2867473B1 (fr) * | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
KR20070034512A (ko) | 2004-06-18 | 2007-03-28 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도 |
FR2886294B1 (fr) | 2005-05-26 | 2007-07-20 | Rhodia Chimie Sa | Procede de preparation de composes organosiliciques |
FR2914303A1 (fr) * | 2007-03-28 | 2008-10-03 | Guerbet Sa | Composes pour le diagnostic de l'apoptose. |
CA2699394C (en) | 2007-09-17 | 2020-03-24 | The Regents Of The University Of California | Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ |
EP2491007B1 (en) * | 2009-10-23 | 2013-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 |
CN105388287A (zh) | 2011-03-11 | 2016-03-09 | 内布拉斯加大学董事委员会 | 冠状动脉疾病的生物标志物 |
EP3019615B1 (en) | 2013-07-12 | 2021-04-07 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Cystobactamides |
AU2015353077B2 (en) * | 2014-11-26 | 2020-03-05 | Helmholtz-Zentrum Fur Infektionsforschung Gmbh | Novel cystobactamides |
GB201421162D0 (en) | 2014-11-28 | 2015-01-14 | Ge Healthcare As | Lanthanide complex formulations |
PT3383920T (pt) | 2015-11-30 | 2024-04-15 | Univ California | Entrega de carga útil específica para tumores e ativação imune utilizando um anticorpo humano que tem como alvo um antigénio altamente específico da superfície das células tumorais |
FR3069245B1 (fr) * | 2017-07-21 | 2019-07-26 | Guerbet | Ligands macrocycliques lipophiles, leurs complexes ainsi que leurs utilisations medicales |
CN108610274B (zh) * | 2018-02-12 | 2021-09-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一组环γ-聚谷氨酸系列分子及其制备方法和应用 |
WO2020191329A1 (en) * | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Aramid amphiphile self-assembled nanostructures |
CN116419747A (zh) | 2020-08-07 | 2023-07-11 | 福蒂斯治疗公司 | 靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5648063A (en) * | 1981-07-24 | 1997-07-15 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging |
US5422096A (en) * | 1985-05-08 | 1995-06-06 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
MX174467B (es) * | 1986-01-23 | 1994-05-17 | Squibb & Sons Inc | 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos |
GB8916781D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
US5679810A (en) * | 1990-01-19 | 1997-10-21 | Salutar, Inc. | Linear oligomeric polychelant compounds |
DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
DE4115789A1 (de) * | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Schering Ag | Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
WO1993000165A1 (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-07 | Mobil Oil Corporation | Olefin oligomerization process |
EP0661279B1 (fr) * | 1993-12-30 | 2001-03-07 | Guerbet | Ligands polyaminés, complexes métalliques, procédé de préparation, applications diagnostiques et thérapeutiques |
GB9407435D0 (en) * | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Nycomed Salutar Inc | Compounds |
IT1274038B (it) * | 1994-07-29 | 1997-07-14 | Bracco Spa | Chelanti macrociclici loro chelati e relativi usi in campo diagnostico |
IT1272870B (it) * | 1995-01-10 | 1997-07-01 | Ing Ruggeri Guido Dr | Apparecchiatura per il prelievo multiplo di campioni liquidi e procedimento per il suo impiego |
AU699398B2 (en) * | 1995-06-20 | 1998-12-03 | General Hospital Corporation, The | Inhibition of hepatitis B replication |
FR2736051B3 (fr) * | 1995-06-29 | 1997-09-26 | Guerbet Sa | Complexes metalliques de polyaminoacides, leur procede de preparation et leur utilisation en imagerie diagnostique |
US5900228A (en) * | 1996-07-31 | 1999-05-04 | California Institute Of Technology | Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye |
-
1997
- 1997-12-10 FR FR9715642A patent/FR2772025B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-09 TR TR1998/02559A patent/TR199802559A2/xx unknown
- 1998-12-09 AU AU96133/98A patent/AU743361B2/en not_active Ceased
- 1998-12-09 CA CA002254261A patent/CA2254261A1/fr not_active Abandoned
- 1998-12-09 DE DE69807830T patent/DE69807830T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 DK DK98403108T patent/DK0922700T3/da active
- 1998-12-09 CZ CZ19984054A patent/CZ293218B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 PT PT98403108T patent/PT922700E/pt unknown
- 1998-12-09 ES ES98403108T patent/ES2183303T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 EP EP98403108A patent/EP0922700B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 AT AT98403108T patent/ATE223906T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 US US09/207,513 patent/US6187285B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-09 NZ NZ333264A patent/NZ333264A/xx unknown
- 1998-12-09 IL IL12746798A patent/IL127467A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 HU HU9802849A patent/HU221604B/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 EA EA199800998A patent/EA001387B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 NO NO19985762A patent/NO318037B1/no unknown
- 1998-12-10 PL PL98330214A patent/PL330214A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-10 JP JP10377822A patent/JP3020938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 CN CN98126925A patent/CN1132822C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 BR BR9805801-0A patent/BR9805801A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-10 KR KR10-1998-0054764A patent/KR100473240B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-12 HK HK00100860A patent/HK1021976A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6187285B1 (en) | Metal chelates of substituted polyaminocarboxylic macrocycles and their use in diagnostic imaging | |
RU2232763C2 (ru) | Комплексы металлов с бициклическими полиаминокислотами, способ их получения и их применение в медицине для получения изображения | |
KR100328575B1 (ko) | 폴리아미노화 리간드와 이의 금속착염 | |
KR101440761B1 (ko) | 의학 영상용 짧은 아미노알코올 사슬과 금속착물을 포함하는 화합물 | |
US6063361A (en) | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes | |
JP4689775B2 (ja) | 低毒性の常磁性金属のキレート錯体 | |
CZ3197A3 (en) | Complexes of cascade polymers, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
JP6909234B2 (ja) | 造影剤 | |
RU2289579C2 (ru) | Перфторалкилсодержащие коплексы с полярными остатками, способ их получения, фармацевтическое средство | |
MXPA98010499A (en) | Metalic chelates of macrocyclic derivatives polyaminocarboxilicos and its application in the formation of images for diagnost | |
JP2002508349A (ja) | 神経保護剤 | |
AU637052B2 (en) | Macrocyclic polyaza compounds containing 5 or 6 rings, process for producing them and pharmaceutical media containing them | |
US6166200A (en) | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |