JP3020938B2 - 大環状の置換ポリアミノカルボン酸の金属キレ―トと診断用イメ―ジングにおけるその使用 - Google Patents

大環状の置換ポリアミノカルボン酸の金属キレ―トと診断用イメ―ジングにおけるその使用

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、大環状のポリアミノカルボン酸
と金属カチオンとから形成されるキレート、および診断
用イメージング、特に磁性カチオン用の磁気共鳴イメー
ジングにおけるその使用に関する。
【０００２】リラキシビティーｒ1とｒ2、特にｒ1によ
り、キレートなどの磁気効力を測定し、造影剤としての
その使用を評価することが可能である。現在注目されて
いる製品の場合、ｒ1は、そのキレートが直鎖状(ガドペ
ンテテートまたはＤＴＰＡおよびガドベルセタミド)で
あろうと大環状(ガドテレートまたはＤＯＴＡおよびガ
ドテリドール)であろうと、(２０ＭＨｚおよび３７℃
で)６ｍＭ-1ｓ-1を超えない。更に、これらの化合物を
静脈内投与すると、血管領域から細胞外間質性コンパー
トメントへと迅速に拡散し、組織潅流や毛細血管透過性
または血液容量を正確に評価できる程十分に局在化した
まま血管中に残る製品はまだ市場に出ていない。
【０００３】標準的なキレートを生物適合性ポリマーに
グラフトさせて得られる置換高分子、例えば、ガドペン
テテートをポリエチレングリコールまたはポリリジンに
結合させて得られるもの、またはガドペンテテートおよ
びガドテレートをポリサッカライド上に結合させて得ら
れるものは、１０年以上も前に報告されており、動物実
験もされているが、依然として、ヒトでは応用されてい
ない。
【０００４】以来、これらの標準的なキレート(ＤＴＰ
ＡまたはＤＯＴＡ)をカスケードポリマーまたはデンド
リマーとして知られている多種の繰り返し単位からなる
特定分子量の分枝状ポリマー上にグラフトさせるという
提案がなされた(例えば、EP-A-430,863またはEP-A-6072
22)。これらの製品は、高いリラキシビティーとあるレ
ベルの血管滞留力を持つことが記載されているが、例え
ば、２４または４８個のガドペンテテート分子を持つポ
リアミンは、そのサイズにもかかわらず、ガドペンテテ
ート単独でリラキシビティーｒ1４.８ｍＭ-1ｓ-1である
のに対して約１３ｍＭ-1ｓ-1のリラキシビティーｒ1し
か持たないことから、その成果は限定されたままであ
る。更に、合成中に単一化合物を単離する、即ち、この
ようなポリアミンの末端基全ての置換物を得るのは困難
と思われる。もし均一分子量で得ることが可能ならば、
投与した投薬成分の物理化学的および薬物動態学的特性
の分散を避けられる。これが標準的な置換ポリマーの既
知の欠点であり、その開発を制限する原因である。
【０００５】特定分子量でキレート基を１つだけ持つリ
ラキシビティーの高い分子の獲得を目的とした最も最近
の研究では、EP‐A‐661,279とWO97/01359を挙げること
ができ、これらは、既知の分子構造内へ、他の配位基を
持つドナー窒素原子の側鎖基上の分子量２００以上の親
水性側手をそれらが酸性基であろうと置換基であろうと
少なくとも３つ導入する利点について強調している。特
に、式
【化１７】 (式中、
【化１８】 である)のガドテレートの置換化合物のガドリニウム錯
体が２０ＭＨｚ、３７℃でリラキシビティーｒ1＞２０
ｍＭ-1ｓ-1を有すると述べている。
【０００６】高いリラキシビティーとあるレベルの血管
滞留力を持つ化合物として、WO96/23526に記載のものが
挙げられている。これらは上記化合物の構造とは実質的
に異なり、その中の代表的なものの１つ、ＭＳ３２５、
即ち、式
【化１９】 の化合物のガドリニウム錯体は、血漿中でアルブミンに
可逆的に結合しており、そのため、Acad. Radiol. S356
-S358 (1996)によると、ウサギにおいて、この媒質にお
けるそのリラキシビティーｒ1は、ガドペンテテート由
来のものの事実上１０倍であり、半減期は４倍、分布容
量は２.５分の１である。
【０００７】ＭＳ３２５やその同族体とは対照的に、本
発明の常磁性金属錯体は、そのｒ1が３０ｍＭ-1ｓ-1(２
０ＭＨｚ、３７℃)以上であるため、水中でも高いリラ
キシビティーを持つ。更に、それらは、血漿アルブミン
と全くしっかりと結合しているが、著しい血管局在性を
示し、また主に腎臓を経て排出されるので、循環系を暴
露する造影剤としてＭＲＩにおいて有利に使用できる。
【０００８】第一の態様では、本発明は、式
【化２０】 式中、ｍは１または２であり、Ｒ’はＨ、所望によりヒ
ドロキシル化したＣ1−Ｃ4アルキル基、ＣＨ2−ＣＯＯ
Ｈ基、ＣＨ2−ＣＯＮＺ1Ｚ2基(Ｚ1およびＺ2は互いに独
立して、Ｈまたは所望によりヒドロキシル化したＣ1−
Ｃ4アルキル基である)であるか、またはＲ'は基
【化２１】 であり、Ｒは基
【化２２】 であり、式中、ａは１または２であり、Ｚは単結合、Ｃ
Ｈ2、ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨまたは(ＣＨ2)2−ＮＨＣＯであ
り、Ｚ’は単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＱ、ＣＨ2、ＣＯ、ＣＯ
−ＮＱ、ＮＱ−ＣＯ、ＮＱ−ＣＯ−ＮＱまたはＣＯ−Ｎ
Ｑ−ＣＨ2−ＣＯＮＱであり、Ｚ”はＣＯ−ＮＱ、ＮＱ
−ＣＯ、ＣＯ−ＮＱ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＱまたはＮＱ−
ＣＯ−ＣＨ2−ＮＱ−ＣＯ(ここでＱはＨまたは所望によ
りヒドロキシル化したＣ 1−Ｃ4アルキル基である)であ
り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに独立して、
Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯ−ＮＱ1Ｑ2またはＮ(Ｑ1)−
ＣＯ−Ｑ2からなる群から選択され、Ｑ1およびＱ2は同
一でも異なっていてもよく、所望によりヒドロキシル化
した、かつ所望により間に酸素原子を挟んでおり、Ｑ1
とＱ2が合わせて４から１０個のＯＨ基を含有するよう
になるＣ2−Ｃ6アルキル基から選択され、ただし、基Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つ以上２つ
以下は、アミド基である、で示されるポリアミノカルボ
ン酸高分子の常磁性または放射性金属イオンキレートに
関する。
【０００９】本発明のキレート中で錯体形成している金
属カチオンは、一般にＭＲＩで使用される常磁性カチオ
ン、特に、Ｆｅ3+、Ｃｒ3+、Ｅｕ3+、Ｇｄ3+、Ｔｂ3+、
特にＧｄ3+を含む三価カチオンから、または、シンチグ
ラフィーに使用する場合、99 mＴｃまたは111Ｉｎなどの
放射性アイソトープのカチオンから選択される。
【００１０】式Ｉの化合物の金属錯体の所望の遊離酸基
との薬理学的に許容できる塩を提供できる無機塩基は、
好ましくは、アルカリ金属(Ｋ+、Ｎａ+)またはアルカリ
土類金属(Ｃａ++、Ｍｇ++)の水酸化物および炭酸塩から
選択され、一方、有機塩基は、アミノエタノール、トロ
メタミンまたはＮ−メチル−グルカミンなどのアミンか
ら、またはリジン、グリシンまたはアルギニンなどのア
ミノ酸から選択される。
【００１１】好ましい化合物は、ｍが２であり、ａが１
であり、Ｒ’がＨまたはアルキルでなく、Ｚが単結合、
ＣＨ2またはＣＨ2ＣＯＮＨであり、Ｚ’がＣＯＮＨ、Ｎ
ＨＣＯ、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯＮＨで
あり、Ｚ”がＣＯＮＨまたはＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨで
あり、そのとき、Ｒ3＝ＣＯＮＱ 1Ｑ2であり、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ
であるか、またはＲ1、Ｒ3およびＲ5が独立してＨ、Ｂ
ｒ、ＣｌまたはＩであって、その場合Ｒ2＝Ｒ4＝ＣＯＮ
Ｑ1Ｑ2であるか、またはＺ”がＮＨＣＯであり、そのと
き、Ｒ3＝Ｎ(Ｑ1)ＣＯＱ2であり、Ｒ1、Ｒ 2、Ｒ4および
Ｒ5は独立してＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであるか、また
はＲ1、Ｒ3およびＲ5が独立してＨ、Ｂｒ、Ｃｌまたは
Ｉであって、その場合Ｒ2＝Ｒ4＝Ｎ(Ｑ1)ＣＯＱ2である
ものである。
【００１２】これらの中でも、好ましい化合物は、Ｚ’
がＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯＮ
Ｈであるものであり、より好ましいのは、Ｚ’が短い結
合のＣＯＮＨであり、Ｒ1、Ｒ3およびＲ5は全てＢｒま
たはＩであり、Ｒ2＝Ｒ4＝ＣＯＮＱ1Ｑ2(Ｑ1およびＱ2
は、合わせて６から１０個のＯＨ基を含有する、または
Ｑ1および／またはＱ2が間に酸素原子を挟んでいるなら
ば、４から８個のＯＨ基を含有する、Ｃ2−Ｃ6ヒドロキ
シアルキルである)であるものである。
【００１３】第二の態様では、本発明は、式Ｉの化合物
の金属キレートの製法に関し、金属カチオンＭ3+と式
【化２３】 の化合物のキレートIIを式
【化２４】 (式中の記号は、式Ｉの場合と同じ意味である)のアミン
と、カップリング剤、特にペプチド合成の際に使用する
ものの存在下で反応させることからなり、このカップリ
ング剤は、水性または有機反応媒質に式IIおよびIIIの
化合物が少なくとも部分的に溶解している場合に適して
いる。これらの条件下では、化合物II中の窒素原子に対
してα位置の炭素原子上に位置する保護カルボン酸基
は、反応しない。
【００１４】別の態様では、本発明は、キレートを放射
性標識した場合はシンチグラフィーにより、またはキレ
ートが常磁性イオンを含有する場合は磁気共鳴によって
ヒトまたは動物をイメージングするための造影剤に関
し、これは融和性の賦形剤と組み合わせた医薬的に許容
できる媒体中、所望により無機または有機カチオンの塩
の形態である。
【００１５】最終的な態様では、本発明は、ヒトまたは
動物のイメージング法に関し、本発明の組成物の有効単
位用量を個体に投与し、検査対象の組織または領域を適
切な磁場にかけて、プロトン磁気共鳴を観察するか、ま
たはキレートが放射性核種を含むときはシンチグラフィ
ーにかけることからなる。
【００１６】中心高分子の窒素原子上に４つの同一置換
基を含有する式Ｉの化合物、１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカンまたはサイクレンのキレートは、サイ
クレンの４つの窒素原子を一時、選択的に脱離基で保護
しなければならず、または基Ｒ’による高分子のモノ置
換を予め実施しなければならないため、Ｒ’がＨ、ＣＨ
2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＺ1Ｚ2、またはＣ1−Ｃ4アルキ
ルまたはヒドロキシアルキル基、例えば、ＣＨ3、ＣＨ2
ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨを表す場
合よりも少ない工程で製造される。
【００１７】本発明の化合物中の基Ｒは、３または４個
のフェニル環を含有し、その中の大サイクルから最も離
れた１つは、１以上の親水性基で置換されており、キレ
ートの水溶解性と生物適合性への影響を及ぼす。これら
の親水性基の中でも好ましいものは、置換基が所望によ
り間に酸素原子を挟んでいるＣ2−Ｃ6ヒドキシアルキル
基である第３級アミド基であり、より具体的には、直鎖
状アミノアルコールＨＮＱ1Ｑ2(Ｑ1およびＱ2は互いに
独立してＣＨ2(ＣＨＯＨ)n(ＣＨ2ＯＣＨ2)r(ＣＨＯＨ)p
ＣＨ2ＯＨであり、更に、Ｑ1およびＱ2中のｒ＝０、ｐ
＝０およびｎが０から４であり得る場合、Ｑ1およびＱ2
は合わせて５から１０個のＯＨ基を含有し、これは、特
にＨＮＱ1Ｑ2の場合、Ｈ−Ｎ[ＣＨ2(ＣＨＯＨ)4ＣＨ2Ｏ
Ｈ]2および
【化２５】 に相当し、Ｑ1および／またはＱ2中のｒ＝１、ｎおよび
ｐが互いに独立して、０または１である場合、Ｑ1およ
びＱ2は合わせて４から８個のＯＨ基を含有し、これ
は、特にＨＮＱ1Ｑ2の場合、
【化２６】 に相当する)から得られるものである。
【００１８】これらのアミノアルコール前駆体は市販さ
れており、または、−例えば、ｎ＝４およびｐ＝ｒ＝０
の場合、またはEP‐A‐558,395に記載のようにｎ＝３お
よびｐ＝ｒ＝０であるものの場合、EP‐A‐675,105に記
載のような糖の反応と還元により、適切な１級アミノア
ルコールから、−または、ベンジルアミン上の糖の反
応、続いて、適切なハライドまたはスルホネートの反応
による第二のヒドロキシル化置換基の導入、次いで、触
媒的水素化によるベンジルの除去により製造できる。
【００１９】Ｑ1および／またはＱ2が鎖中に酸素原子を
含有するとき、アミノアルコールは、ｎ＝ｐ＝０である
と、２−アミノエトキシエタノールを適切なヒドロキシ
ル化アルキルハライドまたはエポキシド、あるいはヒド
ロキシル化脂肪族アルデヒド、例えば、モノサッカライ
ドと反応させてイミンを形成し、次いで、これを触媒的
または化学的に還元することから製造する。
【００２０】ｎ＝１の場合は、アミノアルコールは、エ
ポキシド
【化２７】 を適切な１級アミノアルコール上に反応させることによ
り製造でき、このエポキシドは、J. Org. Chem. 26 659
-663 (1961)および48 888-890 (1983)に記載のように、
対応する置換エチレンを過酸または過オキシイミド酸で
酸化することにより得られる。
【００２１】フェニル環上のアミド基の隣のハロゲン原
子の存在は、特にその安定性に関して有利であり、好ま
しい基Ｒは、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ5＝ＢｒまたはＩおよびＲ2＝
Ｒ4＝ＣＯ−ＮＱ1Ｑ2のものである。
【００２２】架橋Ｚ”は、架橋Ｚ’の前または後の２つ
のフェニル環の間に形成され得る。
【００２３】例えば、化合物
【化２８】 は、Ｚが単結合であるとき、ジフェニル誘導体Ｖ
【化２９】 (式中、Ｚ’は式Ｉの場合と同じ意味である)またはその
エステルから製造できる。
【００２４】Ｚ’がＯである化合物Ｖは、Makromolecul
are Chemie 130 103-144 (1969)に記載されており、
Ｚ’がＨＮである化合物は、Indian J. Chem. 13 35-37
(1975)に、Ｚ’がＣＨ2またはＣＯである化合物は、J.
Pharm. Sci. 55(3) 295-302 (1966)に、Ｚ’が単結合
である化合物は、Synth. Comm. 24(22) 3307-3313 (199
4)に、Ｚ’がＳである化合物は、Il Farmaco, 44(7-8)
683-684 (1989)に記載されている。
【００２５】その他の化合物Ｖは、同様の方法により：
例えば、Synth. Communications 25(18) 2877-2881 (19
95)に記載のように、Ｚ’がＨＮＣＯＮＨであるとき、
無水媒質中、Ｏ2ＮＣ6Ｈ4ＮＣＯとＨ2ＮＣ6Ｈ4ＣＯＯＨ
の反応により、またはＺ’がＮＨＣＯまたはＣＯＮＨで
あるとき、芳香族酸クロライドと、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｃ6Ｈ5
ＣＨ3、ＣＨ3ＣＯＮ(ＣＨ3)2などの非プロトン性溶媒に
溶かした適切なアニリンとの反応により、またはスルホ
ン酸クロライド、トリエチルアミンおよびジメチルアミ
ノピリジンの存在下、芳香族酸とアニリンとの反応によ
り、製造できる。
【００２６】ＮＯ2基のＮＨ2への還元は、触媒の存在
下、または化学的に水素と共に既知の方法で実施でき
る。
【００２７】式ＩＶ中のＺがＣＨ2−ＣＯＮＨであると
き、ＮＨ2基が保護されている活性化グリシンは、Ｚが
単結合である化合物ＩＶ、または所望により保護されて
いる前駆体基Ｚ’を持つアニリンと反応させる。グリシ
ンは、例えば、カルバメート、特にｔ−ブチルカルバメ
ート(Synthesis, 48, 1986)およびベンジルカルバメー
ト(Chem. Ber., 65, 1192 (1932))の形態やフタルイミ
ド(Tetrahedron Letters25, 20, 2093-2096 (1984))の
形態で、ベンジル(Bull. Soc. Chim. Fr., 1012-1015,
(1954))、Ｎ−アリル(Tetrahedron Letters 22, 16, 14
83-1486 (1981))で保護する。(Organic synthesis 315-
349, T. W. Greene (John Wiley & Sons Inc.)の保護基
も参照)
【００２８】Ｚに結合したＮＨ2からの保護基の除去
は、一般に、化合物IIIの段階でのみ実施する。常法で
は、フタルイミド基はヒドラジン作用により除去し、一
方、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル基は触媒
的水素化により除去する。
【００２９】化合物ＩＶ中のＺ＝ＣＨ2であり、Ｚ’＝
ＣＯＮＨまたはＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨのとき、４−ア
ミノメチル安息香酸は、、J. Org. Chem. 43, 2320-232
5 (1978)またはRec. Trav. Chim. Pays-Bas, 79, 688
(1960)に記載のようにＮＨ2基をカルバメートまたはイ
ミドの形態で保護して適切な置換保護安息香酸上に反応
させることができる。
【００３０】Ｚが(ＣＨ2)2ＮＨＣＯであるとき、化合物
IIIは、過剰のエチレンジアミンを、置換(Ｚ’−フェニ
ル)a−Ｚ”−フェニル鎖を持つか、または所望により保
護したＺ’の保護前駆体基１つのみを持つ適切な安息香
酸エステルに作用させることにより製造できる。
【００３１】更に、ａが２に等しいとき、アミノ基が所
望により保護されている化合物ＩＶは、その酸官能基が
所望により保護されているアミノ安息香酸と反応させ
て、第二のＺ’がＣＯＮＨである式
【化３０】 の化合物ＩＶ'を得ることができる。
【００３２】次いで、化合物ＩＶまたはＩＶ’を式
【化３１】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はＨ、ハロゲン、
式Ｉと同じＣＯ−ＮＱ1Ｑ2であるか、または所望により
保護されており、Ｒ”はＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ2またはＨを
表す)の適切に置換された末端フェニル環と有機または
水性溶液中で反応させる。化合物ＩＶまたはＩＶ’は、
酸クロライドの形態であるか、またはペプチド合成に使
用されるようなカップリング剤、例えば、脂肪族カルボ
ジイミド、スルホクロリドまたはクロロホルメートの存
在下にあるかのいずれかであり、所望により可溶性第４
級アンモニウムまたはアミノ基を持つ。
【００３３】Ｒ”＝Ｈである式ＶＩのアミドは、存在す
る各カルボキシル基が酸クロライドまたは混合無水物の
形態で活性化されている、所望によりハロゲン化した適
切な芳香族アミノ酸を出発物質とするか、またはアミド
化されているニトロ芳香族酸を出発物質とし、その後、
ＮＯ2基を還元する、当業者には既知の方法により製造
する。
【００３４】Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ5＝ＢｒまたはＩであり、Ｒ2
およびＲ4＝ＣＯ−ＮＱ1Ｑ2(Ｑ1＝ＣＨ2(ＣＨＯＨ)4Ｃ
Ｈ2ＯＨであり、Ｑ2＝ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2(ＣＨ
ＯＨ)1-3−ＣＨ2ＯＨである)であり、Ｒ”＝ＣＯ−ＣＨ
2−ＮＨ2である化合物ＶＩは、WO97/01359に記載されて
いる。その他のハロゲン化または非ハロゲン化誘導体、
特に、鎖Ｑ1およびＱ2が間に酸素原子を挟んでいるもの
は、適切なアミノアルコールを出発物質とする同様の方
法で製造できる。
【００３５】Ｚが単結合である場合、Ｖなどのニトロ化
合物を還元前にアニリンＶＩと反応させるのが好まし
い。
【００３６】所望によっては、単に結果的にモノまたは
ジアミドを製造するために、化合物ＩＶまたはＩＶ’
を、基ＣＯ−ＮＱ1Ｑ2の代わりに、所望によりエステル
形態で保護したＣＯＯＨ基を含有するＶＩの前駆体であ
る化合物と反応させることも可能であり、あるいは化合
物
【化３２】 (式中、ＮＬ1Ｌ2は保護アミノ基である)を
【化３３】 と反応させて、Ｚ'1とＺ'2の反応でＺ’を与えることも
可能である。
【００３７】Ｒ3またはＲ2およびＲ4がＮ(Ｑ1)ＣＯ−Ｑ
2を表し、Ｚ”＝ＮＨ−ＣＯまたはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−
ＮＨ−ＣＯである化合物IIIを製造するために、式
【化３４】 (式中、基Ｎ(Ｑ1)ＣＯＱ2のヒドロキシルは、所望によ
り保護されている)の安息香酸をアミン
【化３５】 (式中、Ｒ”はＨまたはＣＯＣＨ2−ＮＨ2である)と反応
させ、次いで、ニトロ基を還元して、Ｚが単結合である
化合物IIIを与えることができる。
【００３８】式Ｖの化合物の中でも、Org. Synth. 41,
79-82 (1961)に記載のＣＨ2(ＯＣＯＣＨ3)ＣＨ(ＯＣＯ
ＣＨ3)4ＣＯＣｌから、および適切なアミノ安息香酸か
ら製造されるもの、またはEP 357,467に記載のＲ1＝Ｒ3
＝Ｒ5＝Ｉおよび
【化３６】 であるものの１つを挙げることができ、
【００３９】好ましくは中間段階で、アミド基Ｚ’およ
びＺ”の中に、塩基の存在下、対応するハライドとＱ＝
Ｈである化合物との反応により常法でＱを導入すること
ができる。
【００４０】式IIIの化合物と式IIのキレートの塩との
反応は、好ましくは水性媒質中、所望により、ジオキサ
ンまたはテトラヒドロフランなどの極性の非プロトン性
溶媒の存在下、可溶性カルボジイミド、例えば、J. Or
g. Chem. 21, 439-442 (1956)および26, 2525-2528, (1
961)に記載のアミノ基を持つもの、またはOrg. Synth.
V, 555-558の第４級アンモニウム基などの存在下で起こ
り、これは、置換１−エチル−３(３−ジメチルアミノ)
プロピルカルボジイミド(ＥＤＣＩ)またはその類似体、
１−シクロヘキシル−３−(２−モルホリノエチル)カル
ボジイミドメトｐ−トリルスルホネートに関連する。Bi
oconjugate Chem. 5, 565-576 (1994)に記載のＮ−ヒド
ロキシスルホスクシンイミドまたはTetrahedron Letter
s 30, 1927-1930 (1989)に記載の２−スクシンイミド−
１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ
ボレートおよび類似体の存在下で実施することもでき
る。
【００４１】その他の方法は、例えば、Ｎ−ヒドロキシ
スルホスクシンイミド(ＮＨＳ)またはヒドロキシベンゾ
トリアゾール(ＨＯＢＴ)をＥＤＣＩなどのカルボジイミ
ドの存在下で無機カチオン、例えば、アンモニウムまた
はナトリウムカチオンとの塩として溶解させることがで
きるキレートIIと反応させることにより中間体活性化エ
ステルを形成することからなる。
【００４２】２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１,２−ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)の存在下では、水
性−アルコール性媒質中で反応を実施できる。
【００４３】ｍが１である式II'の化合物は、サイクレ
ンをアセチレンジカルボン酸ジエステルと反応させて、
エナミンを得、これを常法の触媒的または化学的方法に
より還元し、その後、エステル基を加水分解することか
ら、製造できる。ベンジルエステルの場合、第一段階
で、例えば、シアノボロヒドリドとの反応により、エナ
ミンの化学的還元を行い、次いで、触媒存在下で水素に
より脱ベンジル化するのが好ましい。
【００４４】ｍ＝２であり、窒素原子上の４つの置換基
が同一であり、Ｍ3+がＧｄ3+であるキレートIIは、既知
化合物であり、特にEP‐A‐661,279に記載されている。
【００４５】ｍ＝１であるキレートIIは同じ方法で製造
する。
【００４６】Ｍ3+がその他の金属カチオンを表す化合物
IIは、同様に、US5,554,748およびそこに引用されてい
る文献またはHelv. Chim. Acta 69, 2067-2074 (1986)
に記載のとおり、リガンドの塩の水溶液中、金属塩、特
に塩化物または酸化金属の反応によって、キレートの相
対的な安定性が許す場合は特にイオン交換樹脂によるカ
チオン交換により、製造される。
【００４７】放射性核種とのキレートの場合、キレート
を超純水中で放射性金属の無機塩と共に加熱し、錯化樹
脂を通して非錯体カチオンを除去することにより、放射
性アイソトープ交換を実施できる。キレートの金属カチ
オンは、その他の過剰の錯化剤により放出させることも
でき、好ましくは、シュウ酸などの不溶性Ｇｄキレート
を与えて、別の金属カチオンと錯体形成する前に純粋な
式IIの化合物を得る。
【００４８】ｍ＝２であり、Ｒ’がＨ、所望によりヒド
ロキシル化したアルキル、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮ
Ｚ1Ｚ2である化合物II'は、Ｒ'または除去可能な保護基
でモノ置換したサイクレンから製造でき、その場合、
Ｒ'の導入は、
【化３７】 とのトリアルキル化の後に起こる。モノ置換法の中で
は、J. Org. Chem. 58, 3869-3876 (1993)に記載の溶媒
の選択により促進されるモノアルキル化反応、Tetrahed
ron Letters 32(5) 639-641 (1991)およびAngew Chem.
Int. Ed. 30(5) 560-561 (1991)それぞれに記載のホウ
素またはリン誘導体による３つの窒素原子の錯体形成に
よる反応、またはUS5,410,043に記載のオルトアミド中
間体の形成による反応を挙げることができる。Ｒ'がＨ
以外であるとき、サイクレンを反応性誘導体
【化３８】 で直接トリアルキル化すると、同時に形成されるジアル
キルおよびテトラアルキル誘導体は簡単な操作で除去で
きないため、むしろ、まずＲ'を導入する方が好まし
い。
【００４９】様々な合成中間体と最終生成物を精製する
方法は、標準法であるが、言うまでもなく、その生成物
の化学的性質、分子量、溶解性およびその溶液での粘度
に適合させなければならない。化学的分離法(選択的溶
解、結晶化)または膜での濾過による、または懸濁液中
またはカラム中の吸着剤での処理による物理的方法が使
用できる。
【００５０】特に、水性媒質に可溶性である化合物III
の場合、アニオンおよびカチオン交換樹脂に通すことに
より、または低分子量の分子、溶媒および塩を溶出液中
に移動させるよう適切に選択した膜での超濾過、透析濾
過または逆浸透により精製できる。
【００５１】化合物II'の場合、好ましくは、異性体の
相対的割合を変えるような処理は行わず、混合不可の有
機溶媒に溶かした中間体エステルを水性酸相と共に撹拌
し、それからデカンテーションおよび分離後、それらを
シリカゲルなどの吸着剤と接触させ、その後、塩基性ま
たは酸性媒質中で加水分解して、錯体形成する酸II'を
得ることができる。
【００５２】式Ｉのキレートは、一般に、上記方法の１
つにより、特に、それらの水溶液をカーボンブラックま
たはシラン化シリカで処理することにより、水性媒質に
可溶性のアルカリ塩の形態で精製される。
【００５３】本発明のこれらのキレートは、中心キレー
ト環上に、短い架橋により互いにつながった３または４
個の連続的フェニル環を含有する側手が存在し、最終的
なフェニル環が少なくとも１つの親水性基を持つという
特徴を持つ。高分子量であり、幾つかの疎水性フェニル
環が存在するにもかかわらず、これらの化合物は、水溶
性かつ生物適合性であり、ヒトに静脈内投与することが
できる。
【００５４】更に、これは非常に重要な特性であるが、
これらは、市販の化合物とは異なり、血管壁を通るの
で、磁気共鳴イメージング中に、血管と周辺組織との間
に強力なコントラストを生むことが可能である。この特
性は、その高いリラキシビティーと相俟って、より低用
量の錯体化ガドリニウムを患者に注射したり、これまで
明確に表示できなかった病理学的状態を検出することを
可能にする。
【００５５】本発明の常磁性キレートは、この分野で標
準的な医薬用媒体や賦形剤と共に非経口または経口投与
用に製剤化できる。
【００５６】静脈内または動脈内投与の場合、本発明の
化合物は、濃度０.００１から０.５モル/リットルの滅
菌水溶液であり、所望により、ｐＨを約７に安定化する
トリス緩衝液やＣＯ2などと、好ましくは、キレートの
溶解度および分散性を変えるＮaＣl由来の、マンニトー
ル、グリセロールまたはグルコースなどの等張化剤、ま
たはＥＤＴＡなどのその他錯化剤と組み合わせている。
【００５７】最終生成物を汚染し得るエンドトキシンを
排除するために、特に液体クロマトグラフィーによる精
製後、その性質およびカットオフ閾値が生成物の分子量
および溶液の粘度圧によって代わる膜上で、好ましくは
超濾過、所望により、実質的に一定容量で正接(tangent
ial)超濾過を行う。この精製は、特にイオン性膜でのマ
イクロ濾過により、または超濾過により、より小さいサ
イズの化合物に対するある中間段階でも実施できる。エ
ンドトキシンに特異的であってもよく、特異的でなくて
もよい吸収剤、カーボンブラックなどでの処理もまた考
えられる。
【００５８】膣内投与の場合、水溶液は、好ましくは粘
度変更剤、例えば、天然ゴム、ポリサッカライドまたは
セルロース誘導体などを含有する。直腸投与の場合、キ
レートは、坐剤または粘性溶液として製剤化される。最
後に、経口投与の場合、通常の賦形剤と共に製造される
ゼラチンカプセル、錠剤またはシロップとして製剤化で
きる。製剤例は、Remington's for Pharmaceutical Sci
ence, 18th Edition (1990), Mack. Pub. Cy.に見るこ
とができる。
【００５９】単位用量およびその濃度は、患者の背格好
や実施するイメージングの種類、並びに溶解度、溶液の
粘度、磁気効力、毛細管壁浸透性および化合物の薬物動
態によって変わる。これらは、血管造影図用に潅流、特
に心筋、大脳、腎臓または肝臓潅流を研究するため、ま
たは浸透性異常、特に腫瘍性、炎症性、および虚血性ま
たは軟骨の異常を可視化または特性化するための迅速ま
たは緩慢な技術を適用することにより磁気共鳴イメージ
ングに使用される。
【００６０】これらの生成物はまた、放射性原子を例え
ば、ハロゲンまたは錯体形成カチオンのアイソトープ交
換により導入した後、核医学においても使用できる。本
発明のキレートを投与後、イメージングしたい領域のシ
ンチグラフィーが実施される。
【００６１】これ以降、本発明の化合物例、並びに、式
中
【化３９】 Ｒ’＝ＨおよびＲ’＝ＣＨ2ＣＯＯＨである式IIの化合
物およびフェニル前駆体化合物ＶＩのガドリニウムキレ
ートの製法を記載する。
【００６２】場合によるが、回収された生成物は、薄層
クロマトグラフィーにおけるその保持距離または高速液
体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)または立体排除クロマ
トグラフィー(ＳＥＣ)における保持時間(ｔr)によって
特徴付けられる。その分子量は、質量分析法(電子スプ
レイ)により決定した。
【００６３】[１,４,７,１０−テトラアゾシクロドデカ
ン]−１,４,７,１０−テトラ(２−グルタル)酸のガドリ
ニウムキレート(ナトリウム塩)； １．例えば、Acta Chim. Acad. Sci. Hung 41(3) 331-6
(1964)に記載のように、炭酸ナトリウム３０gと２−ブ
ロモグルタル酸エチル７８gをアセトニトリル２８０ml
中１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン２５gの溶
液に入れる。この媒質を１日間還流維持し、その間、更
にブロモ誘導体７８gを２回、炭酸ナトリウム３０gと共
に添加する。冷却後、沈殿を濾過し、有機層を水洗し、
次いで、希塩酸水溶液で抽出する。水相をｐＨ約３〜４
にし、次いでトルエンで抽出する。
【００６４】望ましい生成物をシリカでのクロマトグラ
フィーにより精製し、所望によりアセトンと混合した塩
化メチレンで溶出した。
【００６５】２．エステル基の加水分解 エタノール５２mlに溶解したオクタエステル４６gを、
ＮａＯＨペレット５０gを加えておいた水３５０mlに入
れる。
【００６６】８０℃で２日間撹拌後、弱酸性型のカチオ
ン交換樹脂５００mlを冷却した溶液に入れて中和し、次
いで、固相から分離後、強塩基型のアニオン交換樹脂５
００mlを入れる。樹脂を分離して６Ｎ酢酸水溶液５００
mlに入れる。溶液中に移した最終生成物を、溶媒を真空
化で蒸発濃縮することにより粉末として回収した。ＨＰ
ＬＣ：２５cm×４.６mmカラムNucleosil(登録商標) C18
100-5シリカゲル５溶出液番号１：１０分間水性Ｈ2Ｓ
Ｏ4(０.１％)、次いで１０分間０から１０％(v/v)ＣＨ3
ＣＮ：ｆ＝１ml/分；Ｔ＝２５℃ｔr＝５.４；８.７；１
０.２；１４分(異性体)(ＣＨ3ＣＯＯＨ−ｔr＝４.５分)
【００６７】３．錯体形成：酸化ガドリニウムの場合：
酸化ガドリニウム０.４７gをｐＨ５.５から６で上記オ
クタ酸２gの溶液３０mlに入れ、混合物を８０℃で３時
間維持し、その間、必要ならばｐＨを調整する。冷却
後、ｐＨ＝６.５でSigmaからＮa+型で販売されているCh
elex(登録商標)100樹脂２gを入れる。２・３時間接触さ
せた後、樹脂を分離し、溶液を１０容量のエタノールに
注ぎ、キレートを沈殿させた。
【００６８】塩化ガドリニウムの場合：水１３０ml中、
オクタ酸６.５gとＧdＣl3・６Ｈ2Ｏ３.５gの混合物に、
水性ＮａＯＨ(１Ｎ)を加えてｐＨ６.５にし、この混合
物を６０℃で２時間維持し、その間、１Ｎ水性ＮａＯＨ
計２１mlを添加することによりｐＨを６.５に維持しす
る。室温で２・３時間後、混合物を２５mlまで濃縮し、
最終生成物を１０容量のＣ2Ｈ5ＯＨから沈殿させる。
【００６９】Ｂ．１,４,７,１０−テトラアザシクロド
デカン−１,４,７−トリ(２−グルタル)酸のガドリニウ
ムキレート(式II；
【化４０】 Ｒ'＝Ｈ、Ｍ＝Ｇｄ)： １．１０−ベンジル−１,４,７,１０−テトラアザシク
ロドデカン：塩化ベンジル３０.５gをクロロホルム５０
０ml中１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン５０g
の溶液に滴下する。室温で２４時間後、反応媒質を濾過
し、濾液を濃縮乾固させる。残渣を水３５０mlとトルエ
ン７５mlに取り、トルエン相のデカンテーションおよび
分離後、次いで、水相をジクロロメタン２００mlで２回
抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次い
で、濃縮乾固させる。生成物２１gが油状形態で得られ
る。
【００７０】２．１０−ベンジル−１,４,７,１０−テ
トラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ(メチル２−
グルタレート)：アセトニトリル５０ml中２−ブロモグ
ルタル酸メチル５６.３gの溶液をアセトニトリル３００
ml中炭酸ナトリウム２４.７gと上記生成物１８.７gの懸
濁液に滴下する。反応媒質を３６時間還流維持し、室温
で濾過後、溶媒を蒸発除去し、残渣を最少量の酢酸エチ
ルに溶解し、シリカカラムのクロマトグラフィーにより
精製し、酢酸エチルと石油エーテルの混合物(４０/６０
から７０/３０ｖ/ｖ)で溶出させる。そうして、生成物
２０.７gが油状形態で得られる。
【００７１】３．１０−ベンジル−[１,４,７,１０−テ
トラアザシクロドデカン]−１,４,７−トリ(２−グルタ
ル)酸：上記で得られた油状物１６.７gをメタノール４
０mlに溶かしたものを、ＮaＯＨ２５gを溶かしておいた
水１２５mlに入れる。混合物を７０℃で４８時間撹拌維
持する。次いで、メタノールを減圧下で除去し、次い
で、弱酸性型のカチオン交換樹脂(Rohm & Haasから販売
されているAmberliteョ−IRC 50)４００mlを入れ、分離
後、強塩基型のアニオン交換樹脂(Amberliteョ−IRA 45
8)に入れると、期待の生成物がアニオン樹脂に結合す
る。ことを３Ｎ酢酸水溶液２リットル、次いで６Ｎ溶液
２リットルで溶出することにより、回収する。
【００７２】溶媒を除去後、白色結晶１３.５gを異性体
の混合物として得る。 ＨＰＬＣ：カラム番号１：２５cm×４mm Lichrospher
(登録商標) 100-RP18−5μm(Merck, Germany)； 溶出液番号１ ｔr＝２８、３０分(２異性体多重項、面積７５/２５)
【００７３】４．１,４,７,１０−テトラアザシクロド
デカン−１,４,７−トリ(２−グルタル)酸：水２１０ml
とメタノール９０mlに溶かした上記化合物１３gを室温
で３時間、２８×１０4Ｐａの圧力で５０％水含有１０
％パラジウム炭素の存在下に水素化する。触媒を除去
し、溶媒を蒸発させた後、白色粉末１１gを得る。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号１ ｔr＝８、９分(２異性体多重項、面積７５/２５)
【００７４】５．錯体形成 水３０ml中、６０℃で上記化合物１.６gとＧdＣl3・６
Ｈ2Ｏ１gの溶液を、３Ｎ水性ＮａＯＨを４時間添加する
ことによりｐＨ５に維持する。溶液を容量１０mlまで濃
縮し、残渣をエタノール１００mlから沈殿させる。期待
のガドリニウム錯体１.６gが濾過により回収される。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号１；ｔr＝２４、
２６分
【００７５】Ｃ．１,４,７,１０−テトラアザシクロド
デカン−１,４,７−トリ(２−グルタル)−１０−酢酸の
ガドリニウムキレート： １．製法Ｂの工程４で得られた酸１gをブロモ酢酸２７
０mgと共に水８mlに溶解させ、混合物を１Ｎ水性ＮａＯ
Ｈの添加によりｐＨ１０に制御しながら７０℃で３時間
維持する。次いで、水１００mlとAmberlite(登録商標)I
RC 50樹脂１０mlを室温で加え、１時間接触させた後、
樹脂を分離して、Amberlite(登録商標)IRA 458樹脂５０
mlを媒質に加える。１２時間後、樹脂を分離し、カラム
に入れる。そこから所望の生成物を、１Ｎ酢酸水溶液５
００mlで溶出して抽出する。そうして白色結晶０.８gを
得る。 ＨＰＬＣ：カラム番号２：２５cm×４mm Symmetry(登録
商標) -RP18−5μm(Waters) 溶出液番号１；ｔr＝４分
【００７６】２．錯体形成：ＧdＣl3・６Ｈ2Ｏ０.４５g
と上記化合物０.７５gを水１３mlに入れ、ＮａＯＨ水溶
液(１Ｎ)を加えてｐＨを６にする。次いで、反応媒質を
６０℃で５時間維持し、その間、ｐＨはＮａＯＨ溶液の
添加により数回調整する。冷却後、媒質をエタノール１
３０mlに入れ、沈殿を回収して、キレート０.７５gを得
る。
【００７７】Ｄ．Ｎ，Ｎ’−(２,３,４,５−テトラヒド
ロキシペンチル)−Ｎ，Ｎ'−[２−(ヒドロキシエトキ
シ)エチル]−２,４,６−トリヨード−５−(グリシルア
ミノ)イソ−フタルアミド： １．５−[２−(ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]ペン
タン−１,２,３,４−テトラオール： ２−アミノエトキシエタノール８４gとＤ−キシロース
１５０gをメタノール２.５リットルに溶かす。この混合
物を室温、６×１０5Ｐａで１０％パラジウム炭素５０g
の存在下に水素化する。触媒を濾過して除去し、溶媒を
留去する。最少量の水に溶かした残渣をAmberlite(登録
商標) IRN 77樹脂(Ｈ+)１００mlでクロマトグラフィー
にかけ、ＮＨ4ＯＨ水溶液で溶出し、次いで、Geduran
(登録商標)SI60シリカゲル１kgにかけ、アミノアルコー
ル１７０gを茶色油状物の形態で得る。 ＴＬＣ：ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、２５％(７/３-ｖ/
ｖ)、Ｒf＝０.３13 ＣＮＭＲ：(ＤＭＳＯ−ｄ6−５０.３ＭＨｚ)；δ(pp
m)：５１.４，４８.９(２×ＣＨ2ＮＨ)；６２.９；６
０.５(２×ＣＨ2ＯＨ)；７１.９；７１.２；７０.６(３
×ＣＨＯＨ)；７２.３；６９.７(ＣＨ2ＯＣＨ2) アラビノースまたはリボース誘導体は同じ方法で製造で
きる。
【００７８】２．Ｎ，Ｎ'−(２,３,４,５−テトラヒド
ロキシペンチル)−Ｎ，Ｎ'−[２−(ヒドロキシエトキ
シ)エチル]−２,４,６−トリヨード−５−(フタルアミ
ド−アセトアミド)イソフタルアミド；上記で製造した
アミノアルコール３０gを４５℃でジメチルアセトアミ
ド１００mlに溶かし、次いで、置換イソフタル酸ジクロ
ライド２２gとトリエチルアミン１２gを入れ、媒質をこ
の温度で２４時間撹拌させる。形成した沈殿を室温で回
収し、溶媒を真空下で蒸留除去する。
【００７９】水５０mlに溶かした残渣をAmberlite(登録
商標) IMAC HP 1110樹脂(Ｈ+)１００mlに通して溶出さ
せ、溶液を１０mlまで濃縮後、残渣をイソプロピルアル
コール１５００mlに注ぎ、形成した沈殿を２４時間後に
回収する。
【００８０】３．アミンの解離：上記製造した生成物４
２gを水６０mlに溶かしたものを８０℃で水４０mlとヒ
ドラジンヒドレート２.７mlの溶液に入れる。この温度
で５時間撹拌後、媒質を濾過し、次いで、濃塩酸を加え
てｐＨ１まで酸性化する。形成した沈殿を分離し、濾液
を濃縮する。水３０mlに溶かした残渣をAmberlite(登録
商標) IMAC HP 111E樹脂(Ｈ+)３０mlと次いで、Amberli
te(登録商標) IRA 67樹脂(ＯＨ-)５５mlでクロマトグラ
フィーにかける。濃縮溶出液をAmberlite(登録商標) 25
2 Na樹脂(Ｈ+)３５０mlに結合させ、そこからＮＨ4ＯＨ
水溶液(２Ｎ)で溶出させた。 ｗ＝２０g ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２：Ｈ2Ｏ／ＣＦ3
ＣＯＯＨ(ｐＨ３.４)５０分にわたり、９５/５から５０
/５０ ｖ/ｖのアセトニトリル勾配； ｔr＝１０〜２０分(異性体混合物)
【００８１】Ｅ．Ｎ，Ｎ'−[ビス(２,３,４,５,６−ペ
ンタヒドロキシヘキシル)]−２,４,６−トリブロモ−５
−(グリシルアミノ)イソフタルアミド： １．５−アミノ−２,４,６−トリブロモイソフタル酸：
臭素１５６gをゆっくりと５−アミノイソフタル酸５０g
と３７％塩酸５５mlの水溶液３００mlに入れる。一晩撹
拌後、過剰の臭素を重亜硫酸ナトリウム水溶液の添加に
より中和し、次いで沈殿を回収する。収率：９０％。
【００８２】２．５−(フタルイミドアセトアミド)−
２,４,６−トリブロモイソフタル酸：塩化チオニル２７
mlを１０℃でジメチルアセトアミド２００ml中Ｎ−フタ
ロイルグリシン６９gの溶液にゆっくりと入れ、２時間
撹拌後、上で得られた酸１００gを約１５−２０℃で入
れる。室温で一晩放置後、混合物を熱水８００mlに注
ぐ。そうして、最終生成物１４０gを回収する。
【００８３】３．上記二酸の塩化物 塩化チオニル７０mlを１８℃でジオキサン３００mlおよ
びジメチルホルムアミド５０ml中二酸１００gの溶液に
ゆっくりと入れる。室温で３日間撹拌後に形成した黄色
沈殿を濾去し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄する。
そして、ベージュ色固形物７０gを得る。
【００８４】４．Ｎ，Ｎ'−[ビス(２,３,４,５,６−ペ
ンタヒドロキシヘキシル)]−２,４,６−トリブロモ−５
−(フタルイミドアセトアミド)イソフタルアミド：ジソ
ルビチルアミン１５０gをＮ−メチルピロリドン６００m
lに８０℃で溶かし、乾燥炭酸ナトリウム１６gを６０℃
で媒質に入れ、次いで上記酸クロライド９６gを入れ
る。この温度で１時間および室温で１６時間撹拌後、沈
殿を除去し、溶液をイソプロパノール１.６リットルに
注ぐ。回収した沈殿の重量は２００gである。
【００８５】５．加ヒドラジン分解：上記生成物２００
gとヒドラジンヒドレート１７mlを７０℃で水４００ml
に入れる。３時間撹拌後、混合物に室温で６Ｎ塩酸を加
えてｐＨ４に酸性化する。次いで、形成した沈殿を除去
し、濾液に１ＮＮａＯＨ水溶液を加えて中性にする。過
剰のヒドラジンを逆浸透により除去する。残渣溶液を強
カチオン性樹脂１０ml、次いで、弱アニオン性樹脂６５
mlで処理する。
【００８６】次いで、最終生成物をＨ+型の強カチオン
性樹脂に結合させることにより溶液から抽出し、そこか
ら、希ＮａＣｌ水溶液(０.１Ｍ)を用いて溶出させた。
ｗ＝８０g。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr＝約７
分。
【００８７】Ｆ．Ｎ，Ｎ'−[ビス(２,３,４,５,６−ペ
ンタヒドロキシヘキシル)]−２,４,６−トリヨード−５
−(グリシルアミノ)イソフタルイミド： １．５−(フタルイミドアセトアミド)−２,４,６−トリ
ヨードイソフタロイルクロリド：ＳＯＣｌ2１４９mlを
１０℃でＮ−メチル−ピロリドン１リットル中Ｎ−フタ
ロイルグリシン３３５gの溶液に入れ、３時間後、２,
４,６−トリヨード−５−アミノイソフタロイルジクロ
リド７００gを入れる。室温で３日間撹拌後、媒質を２/
１ｖ/ｖ水性エタノール４.５リットルに注ぐ。トリエチ
ルアミンを加えてｐＨを５にし、その後形成した沈殿は
回収し、イソプロパノールで洗浄して精製できる。 ｗ＝８５０g
【００８８】２．ジソルビチルアミンＨ−Ｎ[ＣＨ2(Ｃ
ＨＯＨ)4ＣＨ2ＯＨ]2でのアミド化：類似のトリブロモ
化合物の場合と同様に操作すると、生成物が収率８５％
で得られる。
【００８９】３．加ヒドラジン分解：上記トリヨードフ
タルイミド４２０gを水１リットルとヒドラジンヒドレ
ート３００mlに溶かしたものを８０℃で数時間維持す
る。媒質をｐＨ３.６に酸性化後、過剰のヒドラジンをR
ohm & Haasから販売されているIMAC(登録商標) HP111E
などのカチオン交換樹脂(Ｈ+)でのクロマトグラフィー
により除去し、過剰のクロライドをアニオン交換樹脂
(ＯＨ-)で除去する。
【００９０】最終生成物をカチオン交換樹脂(強Ｈ+)で
のクロマトグラフィーで精製し、そのエタノール中の水
溶液から沈殿させることができる。収率５０％。 ＨＰＬＣ：カラム番号１； 溶出液番号４：ＣＨ3ＣＮ／Ｐ.Ｉ.Ｃ.(登録商標)Ｂ８
(０.０５Ｍ)(Waters)１５／８５；流速１ml/分。ｔr＝
３分
【００９１】Ｇ．１−デオキシ−１−[(２,３−ジヒド
ロキシプロピル)アミノ]−Ｄ−ガラクチトール
【化４１】 メタノール１４０ml中３−アミノプロパン−１,２−ジ
オール２７gとＤ−ガラクトース５０gを４０℃で１６時
間撹拌し続ける。次いで、水６０mlを加え、パラジウム
炭素(１０％)７gの存在下、６０℃で７時間、２０×１
０5Ｐａの水素圧でイミンを水素化する。
【００９２】次いで、触媒をセライト(登録商標)濾過に
より分離する。溶媒を減圧下で除去後、残渣を最少量
(５０ml)の水に溶かし、イソプロパノール６００mlにゆ
っくりと入れる。形成した沈殿を回収する。m.ｐ.＝１
３２℃、収率９０％。
【００９３】イソプロパノールから沈殿させる前に、粗
生成物を水２００mlに溶かし、これもまた、スルホン酸
型のイオン交換樹脂５００mlでクロマトグラフィーにか
け、希ＮＨ4ＯＨ水溶液で溶出する。
【００９４】これらの条件では、アミノアルコールは２
つのジアステレオ異性体の異性体混合物(約５０/５０)
である。この混合物を再結晶、分別沈殿または懸濁液中
に入れることによりどちらか一方の異性体で豊富化する
ことができる。
【００９５】こうして、メタノール(溶媒５００ml中ア
ミノアルコール２５g)を還流する処理により、一方の異
性体を過剰に含有する、即ち、下記の条件下で得られる
クロマトグラムで測った面積に基づくと、保持時間の長
い方の異性体が６５％である、混合物が得られる：ガス
クロマトグラフィー(６０℃で無水トリフルオロ酢酸の
反応により全体的にトリフルオロアセチル化した誘導
体)。 機器：Varian Star 3400； カラム：J & W 社のDB 1701(０.２５μm−３０m×０.２
５mm)； キャリアーガスＨｅ−Ｔインジェクター(１/４０スプリ
ット)＝２９０℃； Ｔカラム＝１５０℃から２８０℃(５℃/分)−容量：１
μl； ｔr：１４.５と１４.９分(出発物質アミノプロパンジオ
ールの場合５.６分)13 Ｃ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ ｄ6−Ｒef ＤＭ
ＳＯ−Ｔ＝３０℃) δ(ppm)：７１.７；７１.６；７０.５；７０.１；６９.
５；６８.５；６８.２−(ＣＨＯＨ)６４.６；６３.２；
(ＣＨ2ＯＨ)−５３.４；５３；５２.９(ＮＣＨ2)
【００９６】各ジアステレオ異性体は、下記のように、
Ｄ−ガラクトースをアミノプロパンジオールの純粋なエ
ナンチオマーと結合させるか、またはグリシドールのエ
ナンチオマーをＮ−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキ
シヘキシル)ベンジルアミドに反応させることによって
も得ることができる。 ａ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタヒド
ロキシヘキシル)アミン：Ｄ−ガラクトース２９gとベン
ジルアミン１７mlをメタノール２３０mlに溶かし、５％
パラジウム炭素５gを添加後、混合物を５０℃で７時
間、８×１０5Ｐａの水素圧下に維持する。
【００９７】水素化後、ｐＨが酸性になるまで４０℃で
塩酸水溶液を反応媒質に入れる。混合物を室温でセライ
ト(登録商標)濾過して、触媒を除去し、部分的に濃縮し
た後、５ＮＮａＯＨ水溶液をｐＨが塩基性になるまで加
える。形成した沈殿を回収し、エタノールから再結晶化
する。13 Ｃ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ ｄ6−Ｒef ＤＭ
ＳＯ−Ｔ＝３０℃) δ(ppm)：１４０.８(Ｃ ＣＨ2Ｎ)−１２８.８；１２８.
４；１２６.９(フェニル)−７２；７０.６；６９.９；
６８.８；(ＣＨＯＨ)−６３.２；(ＣＨ2ＯＨ)−５３.
１；５２．４(ＣＨ2ＮＨ)
【００９８】ｂ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−(２,３−ジヒドロ
キシプロピル)(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキ
シル)アミン：上の工程で得られた第二級アミン６.５g
をメタノール２００mlに６０℃で溶かし、次いで、この
温度でグリシドール(ラセミ混合物または純粋なエナン
チオマー)２.５gをこの溶液に加え、混合物を２４時間
撹拌し続ける。次いで、溶媒を減圧下で蒸留除去し、残
渣を水２００mlに溶かした後、この溶液をＨ+型のAmber
lite(登録商標) IMAC 110 樹脂のカラムでクロマトグラ
フィーにかけ、希ＮＨ4ＯＨ水溶液(０.１％)で溶出させ
る。そうして、アミン５.５gが得られる。
【００９９】ｃ）Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)
−Ｎ−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)ア
ミン：上の工程で得られた第３級アミン２gを水３０ml
に溶かし、１００×１０5Ｐａの水素圧下、４５℃で５
時間、１０％パラジウム炭素０.６gの存在下で水素化す
る。次いで、溶液をセライト(登録商標)濾過して触媒を
除去し、減圧下で濃縮する。残渣はエタノールから再結
晶化できる。
【０１００】(Ｓ)−グリシドールとカップリングさせる
と、上記ガスクロマトグラフィー条件で保持時間の長い
方のアミノアルコールジアステレオ異性体が得られる。
Ｄ−グルコースおよびＤ−マンノースを出発物質とし
て、これらの方法を適用することにより、これらのアミ
ノアルコールのジアステレオ異性体が得られ、一方、別
のアミノアルコールまたは別の糖を出発物質とすると、
他のアミノアルコールが得られる。
【０１０１】Ｈ．(１,４,７,１０−テトラアザシクロド
デカン)−１,４,７,１０−テトラ(２−コハク)酸のガド
リニウムキレート： １．ベンジルアセチレンジカルボキシレートとサイクレ
ンの４つの窒素原子とのカップリング：J.C.S. Perkin
I, p. 2024-2029, (1973)に記載のとおり製造したベン
ジルアセチレンビカルボキシレート２３gをアセトニト
リル２５mlに溶かしたものを２０℃でアセトニトリル５
０ml中サイクレン２.７gの溶液に滴下する。５０℃で３
時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのク
ロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/メタ
ノール混合物(９８/２−ｖ/ｖ)で溶出させて、黄色固体
１９gを回収する。
【０１０２】２．エナミンの還元：シアノホウ水素化ナ
トリウム７gを撹拌しながら少しずつ、アセトニトリル
５００mlおよび酢酸５０ml中固体１９gの溶液に入れ、
混合物を一晩室温で撹拌し続ける。減圧下で溶媒を除去
後、油状残渣をジクロロメタン/メタノール混合物(９９
/１)に溶かし、シリカで濾過する。溶媒を蒸発除去後、
黄色油状物１９gを回収する。
【０１０３】３．脱ベンジル化：水/メタノール混合物
(１７５ml/７５ml）中、得られたオクタエステル８gを
１０％パラジウム炭素４gの存在下で６時間水素化する
(圧力：３.５×１０5Ｐａ)。濾過して触媒を分離し、溶
媒を蒸留除去した後、白色粉末形態のオクタ酸３gが得
られる。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号１；ｔｒ＝１８か
ら１９分
【０１０４】４．錯体形成：得られたオクタ酸１gを水
２０mlに懸濁し、１ＮＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを
５.５にし、Ｇｄ2Ｏ3０.２８５gを加える。１ＮＨＣｌ
水溶液の添加によりｐＨが５.５から６.５の間に維持さ
れている反応媒質を７０℃で４時間撹拌した後、濾過
し、濾液を濃縮乾固させてキレートのナトリウム塩を得
る。
【０１０５】実施例１. 式中、ｍ＝２、
【化４２】 の式Ｉのガドリニウムキレート。 １．４−[Ｎ'−(４−ニトロフェニル)ウレイド]安息香
酸：４−ニトロフェニルイソシアネート２４.６gを１０
℃で撹拌しながら、テトラヒドロフラン８０mlに入れ、
次いで、テトラヒドロフラン７０mlに溶かした４−アミ
ノ安息香酸２０.５gをゆっくりと入れる。混合物を室温
まで暖め、撹拌を１時間続け、その後形成した沈殿を回
収する。ｗ＝４５g。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２：Ｈ2Ｏ／ＣＦ3
ＣＯＯＨ；ｐＨ＝３.４アセトニトリル勾配(５０分にわ
たり、９５/５から５０/５０ ｖ/ｖ)；流速１ml/分；ｔ
r＝４４分
【０１０６】２．４−[Ｎ'−(４−アミノフェニル)ウレ
イド]安息香酸：上記生成物２２gと１ＮＮａＯＨ水溶液
３７mlをパラジウム炭素(５％)３gと共に水２８０mlに
入れる。媒質を水素圧０.６ＭＰａ、６５℃で６時間維
持する。室温まで冷ました後、ｐＨを１０にし、触媒を
セライト(登録商標)濾過し、その後、濾液に６ＮＨＣｌ
水溶液を加えて、ｐＨ５.３に酸性化する。得られた沈
殿をアセトンで洗浄する。ｗ＝１３.２g。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr＝３３分
【０１０７】３．４−[Ｎ'−[４−(フタルイミドアセト
アミド)フェニル]ウレイド]安息香酸：フタルイミド酢
酸５.８gを１０℃でジメチルアセトアミド２６mlに溶か
し、塩化チオニル２mlを入れ、温度を維持しながら、続
いて、２時間撹拌後、上記の工程で得られた化合物７g
を加える。室温で１２時間後、反応媒質を水２５０mlに
注ぎ、形成した沈殿を２５℃、次いで９５℃で中性にな
るまで水洗する。ｗ＝１０.４g。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr＝４０分
【０１０８】４．Ｎ,Ｎ'−(２,３,４,５−テトラヒドロ
キシペンチル)−Ｎ,Ｎ'−[２−(ヒドロキシエトキシ)エ
チル]−２,４,６−トリヨード−５−[４−[Ｎ'−(４−
フタルイミドアセトアミドフェニル)ウレイド]ベンゾイ
ルグリシルアミノ]イソフタルアミド：上で得られた化
合物４gをＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ１.７gおよびＮ,Ｎ'−ビス
(２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチル)−Ｎ,Ｎ'−
ビス(ヒドロキシエトキシエチル)−２,４,６−トリヨー
ド−５−(グリシルアミノ)イソフタルアミド９.３g、次
いでＥＤＣＩ・ＨＣｌ２.４gと共に０℃でジメチルアセ
トアミド４０mlに溶かす。室温で一晩撹拌後、媒質をジ
クロロメタン３００mlに注ぐ。回収した沈殿をジエチル
エーテルで洗浄する。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr＝３０〜
３３分(異性体の混合物)
【０１０９】５．フタルイミド基の除去：式中、Ｚ＝Ｃ
Ｈ2ＣＯＮＨ；Ｚ'＝ＮＨＣＯＮＨ；Ｚ”＝ＣＯＮＨＣＨ
2ＣＯＮＨ；
【化４３】 の式IIIの生成物。上記化合物１１.５gを８０℃で水４
５mlに入れ、次いで、ヒドラジンヒドレート１.１２ml
(０.０２３モル)を入れる。８０℃で２時間４５分後、
混合物を０℃まで冷却し、１２Ｎ水性ＨＣｌを加えて、
ｐＨ１に酸性化する。次いで、混合物を室温でセライト
(登録商標)濾過し、その後、Rohm & Haasから販売され
ているＩＭＡＣ(登録商標)ＨＰ１１１Ｅカチオン性樹脂
(Ｈ+)１６mlとＩＭＡＣ(登録商標)ＨＰ６６１弱アニオ
ン性樹脂(ＯＨ-)８０mlで濾過する。シラン化シリカで
濾過して最終的に精製後、最終生成物４.６gを得る。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr＝２４〜
２７分(異性体の混合物)
【０１１０】６．生成物ＡとIIIのカップリング ＮＨＳ(ナトリウム塩)０.０５７gとＥＤＣＩ・ＨＣｌ
０.７６gを４０℃で上記アミン４.５gと(Ａ)で製造した
キレートＡ０.６３gの水溶液、ｐＨ６の２０mlに入れ
る。１５分後、混合物を水に注ぎ、沈殿を回収する。出
発物質を除去後、式Ｉの化合物が得られる。 立体排除クロマトグラフィー(ＳＥＣ) 条件番号１：Shodex (JP)からOH Pak SB-HQとして販売
されている、ポリヒドロキシメタクリレートゲルを含有
する一連の４つのカラムにて実施する。その排除限界
は、プルランを用いて決められ、逐次、１０6キロダル
トン(ＳＢ−８０４)；１０5キロダルトン(ＳＢ−８０
３)；１０4キロダルトン(ＳＢ−８０２−５)；１０4キ
ロダルトン(ＳＢ−８０２−５)である。 溶出液：水性ＮａＣｌ(０.１６Ｍ)/アセトニトリル(７
０/３０−ｖ/ｖ)；流速０.８ml/分。 Ｔ＝３０℃；ｔr：３８分(出発物質アミンの場合５０−
５３分)。 ＨＰＬＣ：カラム番号３、２５cm×４.６mm白金EPS C18
100Å；５μＭ(Alltech)； 溶出液番号３：水/ＣＨ3ＣＮ、９８/２から６０/４０−
ｖ/ｖ５０分；流速：１ml/分；Ｔ＝２５℃；ｔr＝２６
分
【０１１１】実施例２. 式中、ｍ＝２
【化４４】 の式Ｉのガドリニウムキレート。 １．４−[４−(フタルイミドメチル)ベンズアミド]安息
香酸：Ｎ−カルベトキシフタルイミド３７gを４−アミ
ノメチル安息香酸２５g、Ｎａ 2ＣＯ3１８gおよび水１６
５mlで調製した溶液に入れる。形成した沈殿を回収し、
次いで、ジメチルアセトアミド６０mlに懸濁し、その中
に塩化チオニル４.７mlを１０℃でゆっくりと入れる。
この温度で３時間後、４−アミノ安息香酸９gを入れ、
媒質を室温で１２時間維持し、次いで、水６００mlを注
ぐ。形成した沈殿を回収する。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr＝４８分
【０１１２】２．Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３,４,５,６−ペン
タヒドロキシヘキシル)−２,４,６−トリヨード−５−
[４−(４−アミノメチルベンズアミド)−ベンゾイルグ
リシルアミノ]イソフタルアミド： ａ)ジメチルアセトアミド１６０mlを５−グリシルアミ
ノ−Ｎ，Ｎ’−ビス(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキ
シヘキシル)−２,４,６−トリヨードイソフタルアミド
３９g、トリエチルアミン４.６ml、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ５.
７gおよび上で得られた生成物１２gと共に溶解するまで
撹拌し、その後、溶液を０℃まで冷却し、ＥＤＣＩ・Ｈ
Ｃｌ８gを加える。反応が終了したら、媒質をジクロロ
メタン１０００mlに注ぐ。回収した沈殿をメタノール沈
殿によりその水溶液から精製する。ｗ＝４３g。
【０１１３】(ｂ)加ヒドラジン分解 上で得られたフタルイミド２５gを８０℃で水５０mlに
溶かし、その後、ヒドラジンヒドレート２.２mlを加え
る。３時間撹拌後、媒質を冷まし、１２ＮＨＣｌの添加
によりｐＨ１まで酸性化する。次いで、媒質をセライト
(登録商標)濾過し、弱カチオン性樹脂(Ｈ+)、次いで、
弱アニオン性樹脂(ＯＨ-)でのクロマトグラフィーによ
り精製する。そうして、所望の生成物１５gを回収す
る。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr＝１９
分。
【０１１４】ｃ)ガドリニウムキレートＡとのカップリ
ング こうして得られたアミン１５gとキレートＡ(ナトリウム
塩)１.９gを水４０mlに溶かす。１Ｎ水性ＨＣｌを加え
てｐＨ６に酸性化した後、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ２.３gを４
０℃で入れる。２時間撹拌後、媒質をエタノール４００
mlに入れ、形成した沈殿を水に溶かし、これをNorit(登
録商標)カーボンブラックにより濾過する。こうして純
粋な生成物８.５gが得られる。 ＳＥＣ：条件番号１；ｔr＝３６分。 ＨＰＬＣ：カラムおよび溶出液番号３；ｔr＝２３分。
【０１１５】実施例３. 式中、ｍ＝２
【化４５】 の式Ｉのガドリニウムキレート ａ)４−[４−ニトロベンズアミド]安息香酸：４−ニト
ロベンゾイルクロリド１００gを４−アミノ安息香酸７
４gとジメチルアセトアミド３６０mlに温度を２５℃以
下に維持しながら少しずつ入れる。２４時間撹拌後、塩
化メチレン５００mlを１０℃で加えて、期待生成物を沈
殿させる。水洗および乾燥後、生成物１４５gが回収さ
れる。
【０１１６】ｂ)４−(４−アミノベンズアミド)安息香
酸：水１.８リットル中、上記の酸１３６gの懸濁液に、
１ＮＮａＯＨ水溶液２４０mlとパラジウム炭素(１０％)
１４gを加えたものを０.６ＭＰａの水素圧下に４時間維
持した。次いで、最終懸濁液のｐＨを約１０にし、その
後混合物をセライト(登録商標)濾過して触媒を除去す
る。濾液をｐＨ５.３に酸性化する際に形成した沈殿を
回収し、乾燥させる。 ｗ＝１０６g；Ｆ＞２６０℃。
【０１１７】ｃ)４−[４−(フタルイミドアセトアミド)
ベンズアミド]安息香酸：塩化チオニル３２mlをジメチ
ルアセトアミド４００ml中フタルイミド酢酸９０gの溶
液に１０℃で滴下して入れ、次いで、３時間撹拌後、上
で得られたアミノ酸１０５gを２０℃以下の温度で加え
る。１２時間撹拌後、媒質を水４リットルに注ぎ、沈殿
を回収し、熱水で洗浄する。乾燥後重量：１７６g。m.
ｐ.＞２６０℃。
【０１１８】上記の酸のクロリド：塩化チオニル２.５m
lをジオキサン５０mlとジメチルホルムアミド１mlに懸
濁させた酸１０gに入れ、混合物を５０℃で５時間撹拌
し続ける。１容量のジイソプロピルエーテルを添加後、
沈殿１０gを回収する。この酸もまた、触媒としてトリ
カプリリルメチルアンモニウムクロリドを用いてトルエ
ンに懸濁させることができる。
【０１１９】ｅ)Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３,４,５,６−ペンタ
ヒドロキシヘキシル)−２,４,６−トリブロモ−５−(４
−[４−(フタルイミドアセトアミド)−ベンズアミド]ベ
ンゾイルグリシルアミノ)イソフタルアミド：ジメチル
アセトアミドまたはＮ−メチルピロリドン２５ml中、
Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキ
シル)−２,４,６−トリブロモ−５−(グリシルアミノ)
イソフタルアミド５gおよびトリエチルアミン０.７mlと
酸クロリド２.２５gの溶液を１２時間撹拌し続け、次い
で、エタノール６０mlに注ぐ。こうして、沈殿６.２gが
回収される。 ＨＰＬＣ：カラム番号１：溶出液番号２；ｔr＝２７〜
３５分(異性体の混合物)。
【０１２０】ｆ)加ヒドラジン分解 水１０ml中ヒドラジンヒドレート０.６mlの溶液を８０
℃でジメチルアセトアミド４０ml中、上記のフタルイミ
ド１０gの溶液に入れる。この温度で３時間撹拌後、冷
却した混合物をエタノール１２５mlに注ぐ。沈殿９gを
回収し、その水溶液を強アニオン性樹脂(ＯＨ-)、次い
で、弱カチオン性樹脂(Ｈ+)で処理することにより精製
する。ｗ＝８g。反応媒質を酸性化して、沈殿したフタ
リルヒドラジドを分離し、水性エタノールで最終的に沈
殿させる前に、超濾過により溶媒および低分子量の分子
を除去することもできる。 ＨＰＬＣ：カラム番号１：溶出液番号２、但し、勾配な
しの９０/１０ ｖ/ｖ；ｔr＝２８〜３５分。
【０１２１】ｇ)式Ｉの化合物を得るためのキレートＡ
とのカップリング：工程(ｆ)で得られた化合物５gをキ
レートＡ(ナトリウム塩)０.６５gと共に水１３５mlに溶
かし、１Ｎ水性ＨＣｌを加えて媒質のｐＨを６に下げ、
その後、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０.８gを４０℃で媒質に入れ
る。２時間撹拌し、室温まで冷ました後、媒質をエタノ
ール１３５mlに注ぐ。キレートＡ(ナトリウム塩)１.６g
をｆで得られたアミン１０gの水溶液２５mlに入れ、逐
次、ｐＨ６.５で、ジオキサン１８ml、ＥＤＣＩ１.４g
およびＨＯＢＴ０.０８gを入れてもよい。室温で２時間
後、反応媒質をエタノール１００mlに注ぎ、沈殿を回収
する。水１００mlに再溶解させた後、カーボンブラック
１gで２回処理し、次いで、エタノール３容量で再沈殿
させる。形成した沈殿を、Sigmaから販売されているChe
lex 100イオン交換樹脂(Ｎａ+)５mlで処理し、次いで、
ｐＨ７、カットオフ閾値５ＫＤの膜での透析超濾過によ
り精製する。Ｗ＝４g。 ＳＥＣ：条件番号１；ｔr＝３４分。 ＨＰＬＣ：カラムおよび溶出液番号３；ｔr＝２３分。
【０１２２】実施例４. 式中、ｍ＝２、Ｒ'＝ＨおよびＲ＝
【化４６】 の式Ｉのガドリニウムキレート (Ｂ)で製造した１,４,７,１０−テトラアザシクロドデ
カン−１,４,７−トリグルタル酸のガドリニウム錯体
０.３g、実施例３(ｆ)で製造したアミン２gおよびＥＤ
ＣＩ・ＨＣｌ０.３gを４０℃で５時間、１ＮＨＣｌ水溶
液の添加によりそのｐＨを７に維持しながら、撹拌し続
ける。媒質をエタノール５０mlに注ぎ、形成した沈殿を
回収する。カットオフ閾値３ＫＤの膜での超濾過によ
り、水１２０mlに溶解した状態で精製し、未反応の出発
物質を除去する。カーボンブラック上で撹拌し、濾過し
た後、溶液を乾燥させて、白色固体１gを得る。 ＳＥＣ：条件番号１；ｔr＝３６.８分。 ＨＰＬＣ：カラムおよび溶出液番号３；ｔr＝３１分。
【０１２３】実施例５. 式中、ｍ＝２ Ｒ'＝ＣＨ2ＣＯＯＨおよびＲ＝
【化４７】 の式Ｉのガドリニウムキレート 実施例４と同じ方法を適用して、出発キレートＣ０.３g
と実施例３ｆで製造したアミン２gから最終生成物０.８
gを得る。 ＳＥＣ：条件番号１；ｔr＝３５.７分。 ＨＰＬＣ：カラムおよび溶出液番号３；ｔr＝２２分。
【０１２４】実施例６. 式中、ｍ＝２
【化４８】 の式Ｉのガドリニウムキレート １．５−[４−(４−アミノベンズアミド)ベンズアミド]
−２,４,６−トリブロモイソフタル酸： (ａ)４−(４−ニトロベンズアミド)ベンゾイルクロリ
ド：この酸７０gを塩化チオニル２５０mlおよびジメチ
ルホルムアミド０.１ml中で８時間還流させる。過剰の
塩化チオニルを減圧下で蒸留除去し、残渣を酢酸エチル
１.５リットルと砕いた氷５００gに撹拌しながら注ぐ。
最終生成物を有機相中に抽出し、これを水および重炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮した。ｗ＝６
４g。
【０１２５】(ｂ)５−[４−(４−ニトロベンズアミド)
ベンズアミド]−２,４,６−トリブロモイソフタル酸：
ジオキサン１７０ml中、酸クロライド６４gと５−アミ
ノ−２,４,６−トリブロモイソフタル酸６７gの溶液を
１８時間還流する。溶媒を蒸発除去し、熱酢酸エチル３
００mlで洗浄後、残渣を、ｐＨ７にするのに十分な量の
５ＮＮａＯＨと共に水６００mlに溶かし、酢酸エチルで
洗浄し、酸性化した後、沈殿してきた期待の生成物を回
収する。ｗ＝７３g。
【０１２６】(ｃ)還元：ｐＨ６の水溶液中、上記生成物
１９gを白金炭素１５６型(Johnson Matthey)２gの存在
下、０.５ＭＰａの水素圧下で７時間維持する。濾過
後、溶液を蒸発させる。ｗ＝１５g。
【０１２７】２．Ｎ,Ｎ'−(２,３−ジヒドロキシプロピ
ル)−Ｎ,Ｎ'−(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキ
シル)−２,４,６−トリブロモ−５−[４−(４−グリシ
ルアミノベンズアミド)ベンズアミド]イソフタルイミ
ド： (ａ)上記誘導体１３gを１０℃で、フタロイルグリシン
４.７gおよびＳＯＣｌ2１.７mlと共に、製造したフタル
イミドアセチルクロリドの溶液１０mlに入れる。２０℃
で２時間撹拌後、溶液を８０℃で水１５０mlに注ぎ、沈
殿を回収する。ｗ＝１０.６g。
【０１２８】(ｂ)酸クロライド：塩化チオニル１６mlを
ジオキサン６０mlおよびジメチルホルムアミド１０ml中
上記誘導体１２.４gの溶液に温度を１０℃以下に維持し
ながら入れる。３０分間撹拌後、溶液を水２００mlに注
ぎ、回収した沈殿を酢酸エチル１００mlで洗浄する。ｗ
＝１２g。
【０１２９】(ｃ)アミノアルコールとのカップリング：
酸ジクロライド１１.６gを６０℃で、Ｇで製造した１−
デオキシ−１−(２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ)
−Ｄ−ガラクチトール１３.５gを含有するＮ−メチルピ
ロリドン１２０mlに入れる。４時間撹拌後、混合物をジ
クロロメタン１２００mlに入れ、沈殿を回収する。ｗ＝
３５g。
【０１３０】(ｄ)フタルイミド保護基の除去：上記誘導
体１４gを８０℃で、ヒドラジンヒドレート１.２gを含
有する水３０mlに入れる。この温度で３時間後、５ＮＨ
Ｃｌ水溶液を加えて溶液をｐＨ１まで酸性化する。数時
間後に形成した沈殿を分離し、濾液を逐次、樹脂IMAC
(登録商標) HP 1110 NaおよびHP661 (Rohm & Haas)で処
理する。ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr
＝２５〜２８分(出発物質３２〜３６分)。
【０１３１】３．キレートＡとの反応：ガドリニウムキ
レートＡ(Ｎａ塩)０.６g、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０.７gおよ
び上記のアミン４gを水１５mlに入れ、ｐＨは１ＮＨＣ
ｌ水溶液を加えて６にし、この混合物を４０℃で２時間
維持した後、エタノール２００mlに入れる。形成した沈
殿を回収し、水１００mlでのその溶液をカットオフ閾値
５ＫＤａのポリエーテルスルホン膜にて超濾過する。 ＨＰＬＣ：カラムおよび溶出液番号３；ｔr＝２６分。 ＳＥＣ：条件番号１；ｔr＝３６分。
【０１３２】実施例７. 式中、ｍ＝２
【化４９】 の式Ｉのガドリニウムキレート １．４−(４−アミノフェニルカルバモイル)安息香酸： (ａ)４−(４−ニトロフェニルカルバモイル)安息香酸メ
チル：塩化チオニル１０mlを約１０℃でジメチルアセト
アミド１２５ml中テレフタル酸モノメチルエステル２５
gの溶液にいれ、１５℃で１時間３０分撹拌後、混合物
を同じ溶媒１２５ml中４−ニトロアニリン１９gの溶液
にゆっくりと入れる。５０℃で２時間後、形成した沈殿
を回収する。収率：９７％。
【０１３３】(ｂ)還元：上記ニトロ誘導体１０gを１０
％パラジウム炭素(５０％水)２.５gの存在下、ジメチル
アセトアミド１００mlに懸濁させ、０.５Ｍｐａの水素
圧下で７時間維持する。触媒をClarcel(登録商標)での
媒質濾過により除去し、濾液を水５００mlに入れる。形
成した沈殿を回収する。収率：９７％。
【０１３４】(ｃ)エステル基の加水分解：上記化合物９
g、水性ＮａＯＨ(２Ｎ)５０mlおよびメタノール２５ml
を６０℃で２時間維持する。濃(３７％)塩酸溶液の添加
により、溶液を２０℃でｐＨ４．５まで酸性化し、形成
した沈殿７gを回収する。ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶
出液番号２；ｔr＝２９分。
【０１３５】２．Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３,４,５,６−ペン
タヒドロキシヘキシル)−５−[４−(４−アミノフェニ
ルカルバモイル)ベンゾイルグリシルアミノ]−２,４,６
−トリヨードイソフタルアミド：Ｆで製造したヨードア
ミノアセトアミドイソフタルアミド２５gを室温で２時
間、トリエチルアミン３ml、上記生成物５.８g、ＨＯＢ
Ｔ４.３gおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ６gと共に撹拌し、次
いで、混合物をジクロロメタン７００mlに注ぐ。形成し
た沈殿を回収し、ＲＰ−２シラン化シリカ(Merck)のカ
ラムでのクロマトグラフィーにより精製し、水で溶出す
る。期待の生成物１６gが回収される。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr＝１４
分。
【０１３６】３．ガドリニウムキレートＡとのカップリ
ング：キレート(Ｎａ塩)０.１２５g、上記化合物１.８
g、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０.１５gおよびスルホン酸ＮＨＳ
１００mgを、１ＮＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨを約７
に維持しながら、２・３日４０℃で撹拌する。エタノー
ル５０mlを入れて形成させた沈殿を回収し、５ｋＤａ膜
での超濾過により精製し、期待の生成物１gを得る。 ＳＥＣ：条件番号１；ｔr＝３０分。 ＨＰＬＣ：カラム番号３；溶出液番号３；ｔr＝２０
分。
【０１３７】実施例８. 式中、ｍ＝２
【化５０】 の式Ｉのガドリニウムキレート １．３−[３−(フタルイミドエチルカルバモイル)ベン
ズアミド]安息香酸： (ａ)３−(アミノエチルカルバモイル)安息香酸：メタノ
ール９０ml中、イソフタル酸モノメチルエステル９gお
よびエチレンジアミン１.５mlの溶液を１８時間撹拌
し、次いで濃縮乾固させる。残渣を氷冷メタノールで洗
浄する。収率：９１％。
【０１３８】(ｂ)フタルイミドとしてのＮＨ2の保護：
アミン９gとＮ−カルベトキシフタルイミド１４gを水１
８０ml中炭酸ナトリウム６.９gの溶液に入れる。１時間
３０分撹拌後、固体を回収し、濾液をｐＨ２まで酸性化
する。フタルイミドが白色結晶の形態で沈殿する。 収率：８０％。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr＝３２
分。
【０１３９】(ｃ)塩化チオニル２.６mlをジメチルアセ
トアミド４５ml中上記フタルイミド１２gの溶液に１０
℃で滴下する。１５℃で２時間後、オレンジ色の溶液を
ジメチルアセトアミド４５ml中３−アミノ安息香酸５g
の溶液にゆっくりと加える。反応媒質を５５℃で３時間
維持し、水９００mlに注ぐ。形成した沈殿を回収する。 収率：９６％。
【０１４０】２．Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３,４,５,６−ペン
タヒドロキシヘキシル)−５−[３−([３−(アミノエチ
ルカルバモイル)ベンズアミド]ベンズアミドアセトアミ
ド]−２,４,６−トリヨードイソフタルアミド： (ａ)ジメチルアセトアミド１００ml中、Ｆで製造したヨ
ードアミノアセトアミドイソフタルアミド２０g、トリ
エチルアミン２.５ml、上記化合物８.３g、ＨＯＢＴ３.
４gおよびＥＣＤＩ・ＨＣｌ４.９gを１時間３０分撹拌
する。次いで、反応媒質をジクロロメタン７００mlに注
ぎ、形成した沈殿２６gを回収する。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr＝２６
分。
【０１４１】(ｂ)加ヒドラジン分解：ヒドラジンヒドレ
ート３.５mlを水５５ml中上記生成物２５gの溶液に８０
℃で入れる。この温度で８時間後、媒質をｐＨ１まで酸
性化し、形成した沈殿を回収する。カチオン性樹脂
(Ｈ+)、次いでアニオン性樹脂(ＯＨ-)でのクロマトグラ
フィーにより精製する。収率７０％。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr＝２３
分。
【０１４２】３．ガドリニウムキレートＡとのカップリ
ング：水５０ml中、キレートＡ(Ｎａ塩)２g、ＥＤＣＩ
・ＨＣｌ２.３gおよび上記化合物１６gを撹拌しながら
ｐＨ７で１時間、４０℃で維持し、その後、スルホン酸
ＮＨＳ２００mgを加え、撹拌を４０℃で３時間続ける。
次いで、媒質をエタノール５００mlに注ぎ、回収した沈
殿を超濾過により精製して、期待の生成物のナトリウム
塩１０gを得る。 ＳＥＣ：条件番号１；ｔr＝３６分。 ＨＰＬＣ：カラム番号３；溶出液番号３；ｔr＝２１
分。
【０１４３】実施例９. 式中、ｍ＝２
【化５１】 の式Ｉのガドリニウムキレート １．４−[４−(４−[フタルイミドメチル]ベンズアミ
ド)ベンズアミド]安息香酸：塩化チオニル３.５mlを４
−[４−[フタルイミドメチル]ベンズアミド]安息香酸１
９.３gの溶液に１５℃で入れ、２時間４５分撹拌後、４
−アミノ安息香酸８gを入れる。２０℃で１２時間後、
媒質を水５００mlに注ぐ。形成した沈殿をジオキサンで
洗浄する。ｗ＝１１.５g。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr＝５３
分。
【０１４４】２．Ｎ,Ｎ'−(２,３,４,５,６−ペンタヒ
ドロキシヘキシル)−Ｎ,Ｎ'−(２−ヒドロキシエチル)
−４−[４−[４−(アミノメチル)ベンズアミド]ベンズ
アミド]ベンズアミド： (ａ)１−デオキシ−１−(２−ヒドロキシエチルアミノ)
−Ｄ−グルチトール４.８g、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ４g、上記
の酸１１gおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ６.７gを２０℃で一
晩撹拌する。その後、反応媒質をジクロロメタン５００
mlに注ぎ、形成した沈殿をジエチルエーテル３００mlで
洗浄する。ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔ
r＝３９分。
【０１４５】(ｂ)加ヒドラジン分解 上記沈殿をジメチルアセトアミド６０mlにおよび８０℃
で水２５mlに溶かしヒドラジンヒドレート３.２mlに入
れる。３時間後、媒質を濃縮し、残渣を水に溶かす。水
相に濃ＨＣｌ溶液を添加してｐＨ７.５にし、次いで、
強カチオン性樹脂(Ｈ+)、次いで、弱アニオン性樹脂(Ｏ
Ｈ-)でクロマトグラフィーにかける。エタノール中で沈
殿３.５gが得られる。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２；ｔr＝２７
分。
【０１４６】３．ガドリニウムキレートＡとのカップリ
ング：上記化合物１.５gを水１５mlおよびジメチルアセ
トアミド５ml中キレートＡ０.５gと共に４０℃にし、Ｅ
ＤＣＩ・ＨＣｌ０.７５gおよびスルホン酸ＮＨＳ(ナト
リウム塩)０.０５gを入れる。この温度で２時間撹拌
後、反応媒質を２容量のエタノールに注ぎ、沈殿１.３g
を回収する。 ＨＰＬＣ：カラム番号３；溶出液番号３；ｔr＝３１
分。
【０１４７】実施例１０. 式中、ｍ＝２
【化５２】 の式Ｉのガドリニウムキレート １．４−[４−[４−ニトロベンズアミド]ベンズアミド]
安息香酸：４−ニトロベンゾイルクロリド２５.４gを、
ジメチルアセトアミド１４０ml中４−(４−アミノベン
ズアミド)安息香酸３５gの溶液に５℃で入れる。１日２
０℃で撹拌後、反応媒質をジクロロメタン５００mlに注
ぐ。ｗ＝５０g。
【０１４８】２．ニトロ基の還元：ジメチルアセトアミ
ド４００ml中、上記の酸１３gの懸濁液を５％Ｐd/Ｃ(５
０％水)３gの存在下、０.１５ＭＰａの圧力で水素化す
る。溶媒を濾過および蒸発させた後、生成物１２gを回
収する。
【０１４９】３．４−[４−[４−(フタルイミドアセト
アミド]ベンズアミド]ベンズアミド]安息香酸：塩化チ
オニル４０ml中フタルイミド酢酸１６.４gの溶液を４時
間還流する。濃縮後、反応媒質をジイソプロピルエーテ
ル１００mlに入れる。酸クロライド沈殿１０gを回収す
る。この生成物８.５gを、ジメチルアセトアミド５０ml
に溶かした工程２で得たアニリン１２gの溶液に１０℃
で入れる。媒質を２０℃まで上昇させ、溶媒を蒸留除去
し、残渣をジエチルエーテルで洗浄する。ｗ＝１６g。
【０１５０】４．Ｅで製造したアミンのカップリングと
加ヒドラジン分解：アミンＥ１８g、上記の酸１０g、お
よびＨＯＢＴ３.５gを３５℃でジメチルアセトアミド８
０mlに溶かす。次いで、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ４.９gを反応
媒質に入れ、２０℃まで冷まし、１日後、この混合物を
ジクロロメタン６００mlに注ぎ、形成した沈殿をエタノ
ール４００mlで洗浄する。沈殿をジメチルアセトアミド
９０mlおよび水２２mlに８０℃で溶かし、次いで、ヒド
ラジンヒドレート１.８５mlを入れ、媒質を３時間撹拌
し、その後、溶媒を蒸発除去する。残渣を水８００mlに
溶かし、ＨＣｌ水溶液(１２Ｎ)の添加によりｐＨを１に
する。セライト(登録商標)濾過し、アニオン性樹脂およ
びカチオン性樹脂でクロマトグラフィーにかけ、カーボ
ンブラックにより溶出液を濾過した後、所望の化合物１
３gを回収する。
【０１５１】５．式ＩＩおよびＩＩＩの生成物の反応：
キレートＡ１gと上記アミン８gを水４０mlに溶かす。希
ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ６まで酸性化した後、反応
媒質を４０℃にし、スルホン酸ＮＨＳ０.０９gおよびＥ
ＤＣＩ・ＨＣｌ１.２gをその中に入れる。この温度で２
時間撹拌後、媒質をエタノール４００mlに注ぎ、沈殿を
回収する。通常の精製処理後、最終生成物６gを回収す
る。 ＳＥＣ：上記の条件；ｔr＝３８分。
【０１５２】実施例１１. 式中、ｍ＝２
【化５３】 の式Ｉのガドリニウムキレート １．５−(４−ニトロベンズアミド)−２,４,６−トリブ
ロモイソフタル酸：パラ−ニトロベンゾイルクロリド５
０gおよび５−アミノ−２,４,６−トリブロモイソフタ
ル酸７５gをジオキサン４００ml中で１８時間還流す
る。冷却後、沈殿を濾去し、ジオキサン５０mlで洗浄
し、乾燥する。ｗ＝１１５g。
【０１５３】２．５−(４−アミノベンズアミド)−２,
４,６−トリブロモイソフタル酸：水６００ml中、上記
ニトロ誘導体１８０gの溶液に、５ＮＮａＯＨ水溶液を
加えて、ｐＨ６にし、Ｐｔ型156(Johnson Matthey)の存
在下、５×１０5Ｐａの圧力で７時間水素化する。触媒
を濾過により分離し、水を減圧下で蒸発させる。ｗ＝８
０g。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号６：水／トリフル
オロ酢酸(ｐＨ２.８)とメタノール(９９/１−ｖ/ｖ)；
流速１ml/分；ｔr＝３.６分(ニトロ化合物の場合１８.
８分)。
【０１５４】３．５−(４−[４−(フタルイミドメチル)
ベンズアミド]ベンズアミド)−２,４,６−トリブロモイ
ソフタル酸：テトラヒドロフラン１４０ml中、４−アミ
ノメチル安息香酸１０g、Ｎ−カルベトキシフタルイミ
ド１４.５gおよびトリエチルアミン９.２mlの混合物を
７２時間還流する。室温で反応媒質から濾過により回収
した沈殿をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸水溶液で洗
浄する。固体１４.５gが得られ、その内の１２.２gを
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド９０mlおよび塩化チオニ
ル３.５mlに１０℃で溶かし、３時間撹拌後、工程２で
得られたアニリン２３.４gを媒質に入れ、混合物を一晩
撹拌させ、その後、水９００mlに注ぐ。回収し、水洗し
た沈殿をジオキサン２００mlから再結晶化する。ｗ＝３
０g。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号５：水／ＣＨ3Ｃ
ＯＯＮＨ4(０.０１Ｍ)/ＣＨ3ＣＮ；流速１ml/分；２０
分で勾配８５/１５から５０/５０。
【０１５５】４．酸ジクロライド：上記の工程で得られ
たイソフタル酸誘導体３０.３gをジメチルホルムアミド
２６mlを含有するジオキサン１５０mlに５℃で溶かし、
塩化チオニル４２mlを滴下する。０℃で３０分後、混合
物を水５５０mlに注ぎ、形成した沈殿を濾去し、水およ
びジイソプロピルエーテルで洗浄する。乾燥後ｗ＝２６
g。
【０１５６】５．Ｎ,Ｎ'−(２,３,４,５,６−ペンタヒ
ドロキシヘキシル)−Ｎ,Ｎ'−(２,３−ジヒドロキシプ
ロピル)−２,４,６−トリブロモ−５−[４−(４−アミ
ノメチルベンズアミド)ベンズアミド]イソフタルアミ
ド： (ａ)酸ジクロライド１０gを６０℃でＮ−メチルピロリ
ドン１００ml中１−デオキシ−１−(２,３−ジヒドロキ
シ−プロピルアミノ)−Ｄ−ガラクチトール１５gの溶液
に入れる。この温度で４時間撹拌後、媒質を室温まで冷
まし、イソプロパノール１リットルに注ぐ。形成した沈
殿を回収し、乾燥させる。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号５：ｔr＝１６
分。
【０１５７】(ｂ)フタルイミド基の除去：上記固体２
０.４gを撹拌しながら、８０℃でＮ,Ｎ−ジメチルアセ
トアミド８０mlに入れ、次いで、水２０mlに溶かしたヒ
ドラジンヒドレート１.６mlを入れる。この温度で３時
間後、反応媒質を室温でエタノール１リットルに注ぐ。
形成した沈殿を回収し、乾燥させ、その後水４０mlに溶
かす。０℃で、６ＮＨＣｌ水溶液約２mlを入れてｐＨ２
に下げる。媒質をセライト(登録商標)濾過し、次いで、
イオン交換樹脂(アンバーライト(登録商標)アニオン性
およびIMAC(登録商標)カチオン性)に通して精製する。
こうして、所望の生成物６gが得られる。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号５：ｔr＝２４か
ら２９分。
【０１５８】６．キレートＡとの反応：上記アミン５.
８gとキレート(ナトリウム塩)１.１gを水１２.５mlに溶
かし、１ＮＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを６に下げる。ジ
オキサン１２.５ml、ＨＯＢＴ０.０６g、次いで、ＥＤ
ＣＩ１.８gを入れ、媒質をｐＨ６で４時間維持し、その
後、エタノール１５０mlに注ぐ。形成した沈殿を回収
し、次いで、カットオフ閾値３０ＫＤの５０cm2再生セ
ルロース膜で正接(tangential)超濾過して精製する。こ
うして、所望の生成物５.６gを回収する。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号３：ｔr＝１６
分。
【０１５９】実施例１２ 式中、ｍ＝２
【化５４】 の式Ｉのガドリニウムキレート。 １．Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシ
ヘキシル)−２,４,６−トリブロモ−５−[４−(４−ア
ミノメチルベンズアミド)ベンズアミド]イソフタルアミ
ド： (ａ)Ｎ−メチルピロリドン２００ml中、実施例１１の工
程４で製造した酸ジクロライド１０gとジソルビチルア
ミン２０.６gの溶液を６０℃で４時間撹拌する。その
後、反応媒質をイソプロパノール１.５リットルに入
れ、そこから沈殿１７.５gを回収する。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号５：ｔr＝１５
分。
【０１６０】(ｂ)フタルイミド基の除去：工程(ａ)の生
成物１６gを出発物質として、上記実施例の方法を実施
し、所望のアミン６.２gを得る。ＨＰＬＣ：カラム番号
１；溶出液番号２：ｔr＝１５から２０分。
【０１６１】２．キレートＡ０.７８gおよびアミン４.
８gを出発物質として、上記実施例１１の方法を実施
し、所望の生成物２.５gを得る。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号３：ｔr＝１３
分。
【０１６２】実施例１３. 式中、ｍ＝２
【化５５】 の式Ｉのガドリニウムキレート １．４−(フタルイミドメチルカルボニルアミノ)安息香
酸：塩化チオニル３.９mlを１０℃でＮ,Ｎ−ジメチルア
セトアミド３０ml中フタロイルグリシン１０gの溶液に
入れ、次いで、この温度で３時間撹拌後、４−アミノ安
息香酸４gを入れる。室温で一晩放置後、媒質を８０℃
で水５００mlに注ぐ。形成した沈殿を回収する。
【０１６３】２．５−(４−[４−(フタルイミドメチル
カルボニルアミノ)−ベンズアミド]ベンズアミド)−２,
４,６−トリブロモイソフタル酸：塩化チオニル４.８ml
を１０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１２０ml
中、上記の酸１９.５gの溶液に入れ、次いで、２時間３
０分後、５−(４−アミノ)ベンズアミド−２,４,６−ト
リブロモイソフタル酸３８gを入れる。室温で一晩放置
後、媒質を水１リットルに注ぎ、形成した沈殿を回収
し、熱ジオキサン４００mlで洗浄する。ｗ＝７.４g。
【０１６４】３．Ｎ,Ｎ'−ビス(２,３,４,５,６−ペン
タヒドロキシヘキシル)−２,４,６−トリブロモ−５−
(４−(４−[フタルイミドメチルカルボニルアミノ]ベン
ズアミド)ベンズアミド)イソフタルアミド：塩化チオニ
ル２１mlを５℃で、ジオキサン９０mlおよびジメチルホ
ルムアミド１３.６ml中、上記の二酸１６.５gの溶液に
入れる。２時間３０分撹拌後、媒質を水４００mlに注
ぎ、形成した沈殿を乾燥させ、次いで、７０℃でＮ−メ
チルピロリドン１５０ml中ジソルビチルアミン２９.３g
の溶液に入れる。この温度で４時間撹拌後、媒質を室温
まで冷まし、塩を回収し、濾液をイソプロパノール１リ
ットルに注ぐ。形成した沈殿をエタノール１.２リット
ルで洗浄する。ｗ＝２３g。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２：ｔr＝２８か
ら３３分。
【０１６５】４．フタルイミド基の除去：上記フタルイ
ミド２２gとヒドラジンヒドレート１.４mlを８０℃で
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド８０mlと水２０mlの混合
物に入れる。この温度で３時間後、媒質を約２０℃まで
冷まし、次いで、エタノール３００mlに注ぐ。形成した
沈殿を乾燥させ、水４０mlに溶かし、溶液を０℃まで冷
却し、６Ｎ塩酸３mlを加えてｐＨ１.５にする。セライ
ト(登録商標)濾過後、濾液をアンバーライト(登録商標)
IRA67 アニオン性樹脂(Rohm & Haas)４５ml、IMAC(登
録商標) HPIIIE カチオン性樹脂５０ml、次いでアンバ
ーライト(登録商標) IRA458 アニオン性樹脂１６mlに通
して溶出させる。中和し、０.２２μm膜で濾過後、溶液
を乾燥させる。ｗ＝１１.７g。 ＨＰＬＣ：カラム番号１；溶出液番号２：ｔr＝１６か
ら２０分。
【０１６６】５．キレートＡとのカップリング：上記の
アミン１１.２gおよびキレートＡ(ナトリウム塩)１.９g
を水２４mlに溶かす。２ＮＨＣｌ水溶液を加えて、溶液
のｐＨを６.１にする。次いで、ジオキサン２４mlを加
え、次いで、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩２.７gおよびヒドロキシベ
ンゾトリアゾール０.０９４gを加える。室温で３時間撹
拌後、混合物を室温で３時間撹拌し、混合物をエタノー
ル３００mlに注ぎ、形成した沈殿を回収する。カットオ
フ閾値１０ＫＤの膜のLabscale(登録商標)モジュールで
超濾過後、溶液を凍結乾燥させる。ｗ＝１０.２g。ＨＰ
ＬＣ：カラム番号１；溶出液番号７：ＣＨ3ＣＮ／Ｐ.
Ｉ.Ｃ. Ａ*(Waters(登録商標))２５分間２５/７５から
３０/７０の勾配；Ｐ.Ｉ.Ｃ. Ａ＝Ｈ2Ｏ／Ｈ3ＰＯ4／
(Ｃ4Ｈ9)4Ｎ+ＨＳＯ4 -；ｔr＝１４分。
【０１６７】実施例１４. 式中、ｍ＝１
【化５６】 の式Ｉのガドリニウムキレート (１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン)−１,４,
７,１０−テトラ(２−コハク)酸のガドリニウムキレー
ト１.８gおよび実施例３の工程ｆで製造したＮ,Ｎ'−ビ
ス(２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル)−２,
４,６−トリブロモ−５−(４−[４−アミノアセトアミ
ドベンズアミド]ベンゾイルグリシルアミノ)イソフタル
アミド１３.５gを水７０mlに溶かし、１ＮＨＣｌ水溶液
を入れてｐＨ６にする。ＥＤＣＩ２gを添加後、混合物
を４０℃で２時間維持する。次いで、濾液２リットルま
でカットオフ閾値５ＫＤのポリエーテルスルホン膜を含
有するMinisette(登録商標) Filtron(登録商標) モジュ
ールでの正接(tangential)超濾過を実施し、次いで、そ
のリテンテート(retentate)をAldrich(登録商標)から販
売されているDarco(登録商標) G60ブラック１５gと２時
間接触させておく。カーボンブラックを濾過して分離
し、濃縮乾固させた後、白色固体５gを回収する。 ＳＥＣ：条件番号１；ｔr＝３５分。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オリビエ・ルソー フランス60300サンリス、アブニュ・デ ュ・バル・ドネット18番 (72)発明者 クリスティアン・シモノ フランス75020パリ、リュ・アルフォン ス・ペノー43番 (56)参考文献 特開 平７−224050（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／1359（ＷＯ，Ａ２) 国際公開97／7270（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 257/02 A61K 49/00 A61K 51/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 常磁性金属のカチオンと式 【化１】 式中、ｍは１または２であり、Ｒ’はＨ、Ｃ1−Ｃ4アル
    キルまたはヒドロキシアルキル基、ＣＨ2−ＣＯＯＨ基
    またはＣＨ2−ＣＯＮＺ1Ｚ2基(Ｚ1およびＺ2は互いに独
    立して、Ｈまたは所望によりヒドロキシル化したＣ1−
    Ｃ4アルキル基である)であるか、またはＲ’は基 【化２】 であり、Ｒは基 【化３】 である、式中、ａは１または２であり、Ｚは単結合、Ｃ
    Ｈ2、ＣＨ2ＣＯＮＨまたは(ＣＨ2)2ＮＨＣＯであり、
    Ｚ’は単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＱ、ＣＨ2、ＣＯ、ＣＯ−Ｎ
    Ｑ、ＮＱ−ＣＯ、ＮＱ−ＣＯ−ＮＱまたはＣＯ−ＮＱ−
    ＣＨ2−ＣＯＮＱであり、Ｚ”はＣＯ−ＮＱ、ＮＱ−Ｃ
    Ｏ、ＣＯ−ＮＱ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＱまたはＮＱ−ＣＯ
    −ＣＨ2−ＮＱ−ＣＯ(ここでＱはＨまたは所望によりヒ
    ドロキシル化したＣ 1−Ｃ4アルキル基である)であり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに独立して、Ｈ、
    Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯ−ＮＱ1Ｑ2またはＮ(Ｑ1)−ＣＯ
    −Ｑ2からなる群から選択され、Ｑ1およびＱ2は同一で
    も異なっていてもよく、所望によりヒドロキシル化し
    た、かつ所望により間に酸素原子を挟んでおり、Ｑ1と
    Ｑ2が合わせて４から１０個のＯＨ基を含有するように
    なるＣ2−Ｃ6アルキル基から選択され、ただし、基
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つ以上２
    つ以下は、アミド基である、で示される化合物とのキレ
    ートおよびそれらと薬理学的に許容できる有機塩基また
    は無機塩基との塩。
  2. 【請求項２】 式中ｍが２であり、Ｒ’が 【化４】 であり、ａが１であり、Ｚが単結合、ＣＨ2またはＣＨ2
    ＣＯＮＨであり、Ｚ’がＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ
    −ＣＨ2−ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯＮＨであり、Ｚ”が
    ＣＯＮＨまたはＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＮＨであり、そ
    のとき、Ｒ2＝Ｒ4＝ＣＯＮＱ1Ｑ2であるか、またはＲ3
    ＝ＣＯＮＱ1Ｑ2でＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5はＨ、Ｂｒ、
    ＣｌまたはＩであるか、または、Ｚ”がＮＨＣＯであ
    り、そのとき、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｎ(Ｑ1)ＣＯＱ2であるか、ま
    たはＲ3＝Ｎ(Ｑ1)−ＣＯＱ2でＲ1、Ｒ 2、Ｒ4およびＲ5
    はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである、請求項１記載の、常
    磁性金属のカチオンと式Ｉの化合物とのキレートおよび
    それらの塩。
  3. 【請求項３】 式中ｍが２であり、Ｒ’が 【化５】 であり、ａが１であり、Ｚが単結合、ＣＨ2またはＣＨ2
    ＣＯＮＨであり、Ｚ’がＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨまたは
    ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＮＨであり、Ｚ”がＣＯＮＨま
    たはＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＮＨであり、Ｒ1、Ｒ3およ
    びＲ5が全てＢｒまたはＩであり、Ｒ2およびＲ4はＣＯ
    ＮＱ1Ｑ2(Ｑ1およびＱ2は、合わせて６から１０個のＯ
    Ｈ基を、またＱ1および／またはＱ2が間に酸素原子を挟
    んでいるならば、合わせて４から８個のＯＨ基を含有す
    るＣ2−Ｃ6ヒドロキシアルキル基から選択される)であ
    る、請求項１記載の、式Ｉの化合物の常磁性金属のカチ
    オンのキレートおよびそれらの塩。
  4. 【請求項４】 式中ｍが２であり、Ｒ’が 【化６】 であり、ａが１であり、ＺがＣＨ2またはＣＨ2ＣＯＮＨ
    であり、Ｚ’がＣＯＮＨまたはＮＨＣＯＮＨであり、
    Ｚ”がＣＯＮＨまたはＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＮＨであ
    り、Ｒ1、Ｒ3およびＲ5が全てＢｒまたはＩであり、Ｒ2
    およびＲ4はＣＯＮＱ1Ｑ2(Ｑ1およびＱ2は、合わせて６
    から１０個のＯＨ基を、またＱ1および／またはＱ2が間
    に酸素原子を挟んでいるならば、合わせて４から８個の
    ＯＨ基を含有するＣ2−Ｃ6ヒドロキシアルキル基から選
    択される)である、請求項１記載の、式Ｉの化合物の常
    磁性金属のカチオンのキレートおよびそれらの塩。
  5. 【請求項５】 式中ｍが２であり、Ｒ’が 【化７】 であり、ａが１であり、ＺがＣＨ2またはＣＨ2ＣＯＮＨ
    であり、Ｚ’およびＺ”がＣＯＮＨであり、Ｒ1、Ｒ3お
    よびＲ5が全てＢｒまたはＩであり、Ｒ2およびＲ4はＣ
    ＯＮＱ1Ｑ2(Ｑ1およびＱ2は、合わせて６から１０個の
    ＯＨ基を、またＱ1および／またはＱ2が間に酸素原子を
    挟んでいるならば、合わせて４から８個のＯＨ基を含有
    するＣ2−Ｃ6ヒドロキシアルキル基から選択される)で
    ある、請求項１記載の、式Ｉの化合物の常磁性金属のカ
    チオンのキレートおよびそれらの塩。
  6. 【請求項６】 式中ｍが２であり、Ｒ’が 【化８】 であり、ａが２であり、ＺがＣＨ2またはＣＨ2ＣＯＮＨ
    であり、Ｚ’がＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、Ｚ”が
    ＣＯＮＨまたはＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＮＨであり、
    Ｒ1、Ｒ3およびＲ5が全てＢｒまたはＩであり、そのと
    きＲ2およびＲ4は両方ともＣＯＮＱ1Ｑ2であるか、また
    はＲ3がＣＯＮＱ1Ｑ2であり、そのとき、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4
    およびＲ5はＨ、ＢｒまたはＩである、請求項１記載
    の、式Ｉの化合物の常磁性金属のカチオンのキレートお
    よびそれらの塩。
  7. 【請求項７】 式中ｍが１であり、Ｒ’が 【化９】 であり、ａが１であり、ＺがＣＨ2またはＣＨ2ＣＯＮＨ
    であり、Ｚ’がＣＯＮＨであり、Ｚ”がＣＯＮＨまたは
    ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＮＨであり、Ｒ1、Ｒ3およびＲ5
    がＢｒであり、Ｒ2およびＲ4はＣＯＮＱ1Ｑ2(Ｑ1および
    Ｑ2は、合わせて６から１０個のＯＨ基を含有するＣ2−
    Ｃ6ヒドロキシアルキル基である)である、請求項１記載
    の、式Ｉの化合物の常磁性金属のカチオンのキレートお
    よびそれらの塩。
  8. 【請求項８】 金属カチオンがＧｄ3+である、請求項１
    ないし７のいずれか１項記載のキレート。
  9. 【請求項９】 式中ｍが２であり、 【化１０】 であり、Ｒが 【化１１】 である、請求項１記載の式Ｉの化合物のガドリニウムキ
    レートおよびそれらの塩。
  10. 【請求項１０】 式中ｍが２であり、Ｒ’が 【化１２】 であり、 【化１３】 (式中、ＺがＣＨ2であり、Ｒ1、Ｒ3およびＲ5がＩであ
    るか、またはＺがＣＨ2ＣＯＮＨであり、Ｒ1、Ｒ3およ
    びＲ5がＢｒである場合、Ｚ”がＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＯＮ
    Ｈであり、Ｑ1およびＱ2はＣＨ2(ＣＨＯＨ)4ＣＨ2ＯＨ
    であり、またはＺ”がＣＯＮＨであり、ＺがＣＨ2また
    はＣＨ2ＣＯＮＨであり、Ｒ1、Ｒ3およびＲ5がＢｒであ
    り、Ｑ1はＣＨ2(ＣＨＯＨ)4ＣＨ2ＯＨであり、Ｑ2はＣ
    Ｈ2ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2(ＣＨＯＨ)4ＣＨ2
    ＯＨである)である、請求項１記載の式Ｉの化合物のガ
    ドリニウムキレートおよびそれらの塩。
  11. 【請求項１１】 医薬的に許容できる媒体中に、請求項
    １から１０の１項に記載のキレートの有効量を含んでな
    る、診断用磁気共鳴イメージングのための造影剤。
  12. 【請求項１２】 式 【化１４】 式中、ｍは１または２であり、Ｒ’はＨ、Ｃ1−Ｃ4アル
    キルまたはヒドロキシアルキル基、ＣＨ2−ＣＯＯＨ基
    またはＣＨ2−ＣＯＮＺ1Ｚ2基(Ｚ1およびＺ2は互いに独
    立して、Ｈまたは所望によりヒドロキシル化したＣ1−
    Ｃ4アルキル基である)であるか、またはＲ’は基 【化１５】 であり、Ｒは基 【化１６】 である、式中、ａは１または２であり、Ｚは単結合、Ｃ
    Ｈ2、ＣＨ2ＣＯＮＨまたは(ＣＨ2)2ＮＨＣＯであり、
    Ｚ’は単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＱ、ＣＨ2、ＣＯ、ＣＯ−Ｎ
    Ｑ、ＮＱ−ＣＯ、ＮＱ−ＣＯ−ＮＱまたはＣＯ−ＮＱ−
    ＣＨ2−ＣＯＮＱであり、Ｚ”はＣＯ−ＮＱ、ＮＱ−Ｃ
    Ｏ、ＣＯ−ＮＱ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＱまたはＮＱ−ＣＯ
    −ＣＨ2−ＮＱ−ＣＯ(ここでＱはＨまたは所望によりヒ
    ドロキシル化したＣ 1−Ｃ4アルキル基である)であり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに独立して、Ｈ、
    Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯ−ＮＱ1Ｑ2またはＮ(Ｑ1)−ＣＯ
    −Ｑ2からなる群から選択され、Ｑ1およびＱ2は同一で
    も異なっていてもよく、所望によりヒドロキシル化し
    た、かつ所望により間に酸素原子を挟んでおり、Ｑ1と
    Ｑ2が合わせて４から１０個のＯＨ基を含有するように
    なるＣ2−Ｃ6アルキル基から選択され、ただし、基
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つ以上２
    つ以下は、アミド基である、で示される化合物と金属カ
    チオンの放射性標識キレートおよびそれらと薬理学的に
    許容できる有機塩基または無機塩基との塩を含有するシ
    ンチグラフィー剤。
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