NO317402B1 - Anvendelse av aminotetralinderivat eller et farmasoytisk akseptabelt salt derav og farmasoytiske sammensetninger inneholdende det samme ved behandling av kongestiv hjertesvikt - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av 5,6-diisobutyroyloksy-2-metylaminotetralin eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav ved fremstilling av farmasøy-tiske sammensetninger for behandling av kongestiv hjertesvikt. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger for anvendelse ved behandling av det samme. Oppfinnelsen er særpreget ved de trekk som står i patent-kravene.

Trass i de terapeutiske fremskritt i de siste år, er fortsatt kongestiv hjertesvikt en av de viktigste dødsårsaker.

Den symptomatiske behandling tar normalt sikte på å redusere arbeidsmengden for det svekkede hjertet og forbedre den mekaniske funksjon.

Nylig ble det vist at kardiasvikt var relatert til viktige biokjemiske og neurohumorale endringer som innbefatter ulike faktorer.

Faktisk er det slik at når hjerteytelsen synker, så virker kompensatoriske mekanismer i kroppen slik at de opprett-holder en sirkulatorisk homeostase.

Ved hjertesvikt forårsaker vasokonstriksjon assosiert med aktivering av mekanismene, en økning i de perifere vaskulære motstander.

Som følge av dette øker etterbelastningen, hvilket igjen medfører ytterligere stress på det allerede svekkede hjertet, hvilket trigger en ond sirkel som medfører patologi-ens gang.

Denne generaliserte vasokonstriksjon forårsakes hovedsake-lig ved aktivering av det sympatiske nervesystem som føl-ger økningen av plasmakatekolaminer, spesielt adrenalin, hvilket er et tidlig signal på kardiadekompensasjon.

Det synes å foreligge et nært slektskap mellom grad av sympatisk aktivering og alvorlighet av sykdommen, og det synes ytterligere å være etablert en direkte forbindelse mellom noradrenalinplasmatiske nivåer og mortalitet.

Følgelig må behandling av kongestiv hjertesvikt rettes mot forbedring av de hemodynamiske faktorer på den ene side og på den farmakologiske modulering av det neurohumorale system på den annen side.

Dopaminerge medikamenter synes å være kandidater til å bli etablert som medikamenter ved hjertesvikt i de fleste pasienter.

Spesielt har dopamin spesielle karakteristikker sammenlignet med de andre medikamenter, da den stimulerer både dopaminerg og alfa- og betaadrenerge reseptorer.

Det finnes to typer dopaminerge reseptorer, de lokalisert på den glatte muskel av det vaskulære system (DAX-reseptorer) som medierer vasodilasjon i de renale, mesenteriske, cerebrale og koronare områder, og de i presynaptisk posi-sjon (DAa-reseptorer), som inhiberer noradrenalinfrigivelse fra postganglionære sympatiske nerveendinger til blodkar og hjerte.

Anvendeligheten av dopamin ved behandling av hjertesvikt er imidlertid begrenset ved at det er inaktivt oralt.

Analogt kan dobutamin, en syntetisk analog av dopamin, anvendes intravenøst.

Aminotetralinderivater har blitt studert over lang tid som dopaminstrukturanaloger for enhver anvendelse av medikamentet .

Imidlertid har ingen av disse forbindelser fram til nå blitt introdusert i behandling.

Ett av dem, 5,6-dihydroksy-2-metylaminotetralinhydrobro-mid, ble beskrevet som en koronaer vasodilator 1 US patent nr. 4.134.997 i Joseph G. Cannons navn.

Cannon administrerte forbindelsen til hunder ved en rate på omlag 10ug/kg vekt av dyr per minutt (rate 8,5-13,9) ved en kontinuerlig intravenøs infusjon og viste en ve-sentlig økning i koronaer blodstrøm.

5,6-diisobutyroyloksy-2-metylaminotetralin, heretter refe-rert til som CHF 1035, ble først beskrevet i GB Pat.2-123410 blant en rekke aminotetralinderivater beskrevet som potensielle antibronkospastiske, grunnet deres aktivitet på adrenerge reseptorer. Både 5,6-dihydroksy-2-metylamino-tetralin (heretter indikert med den eksperimentelle forkortelse CHF 1024) og CHF 1035 har tidligere blitt karakterisert som forbindelser med fremherskende selektiv aktivitet på j32-adrenerge reseptorer.

Det ovennevnte GB patent 2.123.41OA omhandler bruken av 1,2,3,4-naftalenderivater, blant annet CHF 1035, og bruken av disse som bronkodilatorer, utero-relaksanter, vasokon-striktorer og anti-Parkinsonmidler. Dokumenter beskriver farmasøytiske formuleringer av forbindelsen, men det understrekes her at GB patent 2 123 41OA ikke på noen måte antyder orale doseringsformer av CHF 1035. Foreliggende oppfinnelse vedrører imidlertid slike.

Det er nå overraskende blitt funnet at CHF 1024 og CHF 1035 i tillegg til den allerede kjente p3-agonistiske aktivitet, har bemerkelsesverdige periferale DAa og a2-presnap-tiske aktiviteter, hvilket medfører en reduksjon av den sympatiske tonus som er forhøyet hos hjertesviktpasienter.

Studier utført på dyret viste at CHF 1024 og CHF 1035 har en vasodilaterende aktivitet på grunn av deres kombinasjon av deres effekter på aa, fi2- og DA!/DAj-reseptorer samt deres inotrope kardiaaktivitet.

De er meget effektive ved svært lave doser, selv ved oral rute.

De perifere aa-adrenerge og perifere DAj dopaminerge aktiviteter av aminotetralinderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse, har ikke blitt beskrevet før nå.

Snarere det motsatte er det tidligere bekreftet av Hilditch A. og Drew G. M. i European Journal of Pharmacology vol. 72, sidene 287-296, 1981 at forbindelsen 5,6-dihydroksy-2-metylaminotetralin var inaktivt som dopa-minreseptoragonist ved relaksering av de spleniske ate-riestrimler.

Vi har vist at både CHF 1024 og CHF 1035 har agonistakti-vitet på dopaminerge reseptorer og at de er selektive for de presynaptiske DA,.

aa-adrenere og DAj-dopaminerge aktiviteter av forbindelsene har blitt evaluert i bindingsforsøk (eksempel 1 og 3), i isolerte neuronaltsimulerte vas deferens fra rotte (eksempel 2) og i kanin rectococcygeusmuskel (eksempel 4).

De kardiovaskulære effekter av forbindelsene har blitt evaluert in vivo i anestetiserte rotter både etter intra-venøs og intraduodenal administrasjon (eksempel 5).

Eksempel 1

Affinitet av CHF 1024 og CHF 1035 for aa-adrenerge reseptorer ble undersøkt på humane blodplater og på cerebral korteks fra rotte.

Antagonisten [3H] -rauwolsin ble anvendt som markør på reseptoren, hvis binding er reversibel, mettbar og spesifikk.

CHF 1024 utviste en signifikant høyere affinitet enn dopamin, 9 ganger større i blodplater og 15 ganger større i cerebral korteks. Affiniteten av CHF 1035 lignet den for dopamin, anvendt som referanseforbindelse.

En lavere affinitet av CHF 1035 for reseptoren skyldes sannsynligvis esterifikasjon av molekylet.

Verdier er gitt som ICS0 = molar konsentrasjon av medikament påkrevd for 50% av en inhibering av [3HJ -rauwolsin spesifikk binding.

Eksempel 2

Den a2-adrenergene aktivitet av aminotetralinderivatene CHF 1024 og CHF 1035 har blitt evaluert i isolert neuronalt-stimulerté vas deferens fra rotte sammenlignet med dopamin.

Resultatene er gitt i den følgende tabell som IC50-verdi = molar konsentrasjon av medikament som induserer 50% inhibering av den elektrisk-induserte sammentrekning: Forbindelsene CHF 1024 og CHF 1035 var henholdsvis 20 og 70 ganger mer potent enn dopamin.

Eksempel 3 - periferisk DA^-dopaminerg aktivitet (bin-dingsforsøk)

Affinitet av CHF 1024 for periferiske DAj-dopaminerge reseptorer ble undersøkt på bovin adrenal korteks ved å evaluere dens effekt på interaksjonen av [<3>H]-(-)sulpirid med de spesifikke bindingsseter i dette system.

Dopamin har blitt anvendt som referanseforbindelse.

Resultatene, gitt som IC50 (molar konsentrasjon nødvendig for 50% inhibering av spesifikk binding), er gitt under.

Affiniteten av CHF 1024 for DAj-reseptorer er 11 ganger høyere enn den for dopamin.

Eksempel 4 - perifer DAj-dopaminerg aktivitet (in vitro forsøk).

Aktiviteten av CHF 1024 og CHF 1035 på periferiske DAj-dopaminerge reseptorer har blitt undersøkt i den elektrisk stimulerte rectococcygeus muskel fra kanin. Begge forbindelser viste en doseavhengig inhibering av sammentrekning indusert ved elektrisk stimulering, og var omlag 3 ganger mer potent enn dopamin, anvendt som referanseforbindelse.

I tabellen under er IC50-verdier (molar konsentrasjon av medikament som induserer 50% av en inhibisjon av den elektrisk induserte sammentrekning) gitt:

Effektene produsert av CHF 1024, CHF 1035 og dopamin var kompetitivt antagonisert ved den selektive DAj-antagonist-domperidon.

Eksempel 5 - In vivo kardiovaskulære effekter

Albino hann rotter (Sprague Dawley, 350-400 g) ble anestetisert med natriumpentbarbital (60 mg/kg) og holdt ved i.v. infusjon (6 mg/t). Luftrøret ble kanylert for å lette spontan respirasjon, og kroppstemperatur ble holdt ved 37°C med et Homeothermic Blanket Control System (Harvard, England).

Den høyre femorale arterie ble kanylert for måling av arterielt blodtrykk, og den venstre jugulære vene eller duo-denum ble kanylert for medikament administrasjon. Midlere arterielt trykk og hjerte ratet ble kontinuerlig overvåket med henholdsvis trykktransduser og medium forsterkning trigget ved ECG signalet.

Etter en stabiliseringsperiode på omlag 15 min. ble CHF 1024 (0,23, 0,69 og 2,3ug/kg/min) administrert ved intra-venøs infusjon i 30 min, kardiovaskulære parametere ble registrert i ytterligere 30 min etter opphør.

CHF 1035 ble administrert intraduodenalt (1 mg/kg).

Responsen ovenfor CHF 1035 ble bestemt i fravær og i nær-vær av den selektive B2-adrenoseptorantagonist ICI 118,551 (0,2 mg/kg i.v.) og den selektive DA,-dopaminerge antago-nist domperidon (0,3 mg/kg i.v.) både alene og i kombinasjon.

Antagonistene ble administrert 10 min før i.d. medikament-administrasjon.

Intravenøs administrasjon av CHF 1024 induserte en doseua-vhengig reduksjon i midlere arterielle trykk, hvilket ved-varte selv etter infusjonsopphør.

Effekter indusert ved intravenøs infusjon av forbindelsen på midlere arterielle trykk i en anestetisert rotte. Mid-del ± s.e.m. verdier (uttrykt som endringer fra basalver-dier) er gitt. Trass i markert hypotensjon, ble det ikke observert en økning i hjerteraten.

Analogt reduserte intraduodenal administrasjon av CHF 1035 ved 1 mg/kg blodtrykket markert uten å påvirke hjerteraten.

Den hypotensive respons ble karakterisert ved et raskt og

markant fall (toppeffekt på omlag 45% reduksjon fra basalverdi 5 min etter administrasjon) etterfulgt av en langsom gjenvinning (omlag 20% reduksjon fra basalverdi foreligger fortsatt 2 t etter administrasjon).

Det har blitt vist at toppeffekten signifikant reduseres ved forbehandling med B2-antagonisten, mens DA,-antagonist forkortet den hypotensive respons signifikant (den basale verdi gjenvinnes fullstendig 60 min etter administrasjon).

Administrasjon av begge antagonister kombinert opphevet fulstendig den hypotensive respons.

Det har blitt vist at forbindelsen er aktiv ved doser be-traktelig lavere enn de beskrevet av Cannon og at både B2-adrenerge og DAj -dopaminerge reseptorer er involvert i den hypotensive aktivitet.

Spesielt, synes DAj-stimuleringen å være ansvarlig for forbindelsens langtidsvarende aktivitet.

/

For å undersøke effektene av forbindelsen både på de hemodynamiske parametere og det neurohumorale mønster, ble det utført et randomisert dobbelblindt studium mot placebo i 18 pasienter med en moderat kongestiv hjertesvikt (klasse

NYHA II-III).

Hver pasient mottokk på 3 etterfølgende dager, 2 aktive doser CHF 1035 og 1 placebo dose.

De følgende hemodynamiske parametere ble evaluert:

- pulmonær kapillærkiletrykk (PCWP) (mmHg); - kardiaindeks (CI) (L/min/m2) ; - slagvolumindeks (SVI) (ml/min/m2) ; - systemisk vaskulær resistens (SVR) (dyneseccm"5) ; - hjerteråte (HR) (bpm);

- midlere blodtrykk (BPm) (mmHg).

Evalueringen ble utført ved katetisering av det høyre hjertet (Swan-Gans kateter), måling av de hemodynamiske parametere av det testede medikament før administrasjon eller "fordose" ("PD" (predose)) og i 300 påfølgende minutter etter administrasjon eller "etterdose" (AD), hvert 20 minutt i de første 2 t., deretter hver 60 minutter.

For å evaluere effekten av forbindelsens neurohormoner, noradrenalin (NE) (pg/ml) og adrenalin (E) (pg/ml) ble plasmanivåer ytterligere evaluert, før og 140 minutter etter administrasjon av CHF 1035 og placebo.

Administrasjon av CHF 1035 ved de tre dose-nivåer, induserte endringer i de hemodynamiske og neurohumorale parametere som vist i den følgende tabell: I motsetning til dette, induserte administrasjon og placebo ingen endringer i de samme parametere.

Resultatene viser at CHF 1035 induserer en signifikant forbedring i hemodynamiske parametere med dosene anvendt i dette studium. Dette er karakterisert ved en spesielt gun-stig farmakologisk profil.

Selv om en doserelatert reduksjon i de periferale vaskulære resistanser observeres (henholdsvis -15,4%; -27,0%, -35,2% for de 3 dose nivåer), inntreffer kun en relativ økning i hjerteråte, hvilken økning ikke er klinisk signifikant.

Reduksjonen i ventrikulær etterbelastning, hvilket er ut-trykk for nedgangen i de periferale vaskulære resistanser, induserer en signifikant økning i kardiaindeksen.

Ytterligere bør den signifikante reduksjon i det pulmonare kapillærkiletrykk understrekes, hvilket betyr at medikamentet også induserer venøs vasodilatasjon, med en påfølg-ende reduksjon i den venstre ventrikkel forbelastning.

Følgelig kan den generelle hemodynamiske effekt av CHF 1035 tilskrives den periferale vasodilaterende aktivitet av medikamentet, både arterielt og venøst.

Den åpenbare aktivitet på periferale reseptorer kunne ha indusert en neurohumoral hyperaktivitet, med en påfølgende økning i plasmanivåer av noradrenalin og ardrenalin, hvilket er en uønsket reaksjon i et patologisk subjekt.

I motsetning til dette viser resultatene over at CHF 1035 evner å indusere systemisk vasodilatasjon uten å indusere noen reflektert økning i plasmanivå av katekolaminer.

Vasodilatasjonsaktivitet av forbindelsen skyldes dets re-sept oregenskaper , spesielt aktiviteten på presynaptiske

DAj- og a2- reseptorer, hvilken stimulering derav som kjent kan inhibere katekolaminfrigiving.

Som nevnt tidligere, er kongestiv hjertesvikt en av de mest vanlige årsaker til død og arbeidsuførhet i industri-aliserte land, og er blant de syndromene som hyppigst på-støtes i klinisk praksis. Det påvirker nærmere 4 mill. mennesker i U.S.A. og 14 mill. mennesker i Europa.

Den nåværende farmakologiske behandling av tilstanden innbefatter diuretika, angiotensinkonverterende enzym(ACE)-inhibitorer og digitalis.

Det er et sterkt syn blant ekspertene at den farmakologiske behandling av pasienter med hjertesvikt fortsatt er su-boptimal, og at det er et behov for mer effektiv behandling for å forebygge komplikasjoner og dermed redusere morbiditet og mortalitet.

Det har blitt vist at CHF 1035 forbedrer den kliniske tilstand og mosjonskapasitet for pasienter med kongestiv hjertesvikt når det anvendes som tilleggsterapi til basis-behandling med diuretika eller med diuretika og ACE-inhibitorer og/eller med diuretika og digitalis.

Det er også blitt vist at de farmakodynamiske effekter va-rer lengre enn detekterbare serumnivå av medikamentet. Tidsforløpet av disse effekter er uavhengige av medika-mentkinetikken i kroppen.

Effekter av CHF 1035 som tilleggsterapi har blitt evaluert i pasienter som lider av NYHA klasse II-III kongestiv hjertesvikt på grunn av mild hypertensjon eller koronaer sykdom eller kronisk kardiomyopati, hvilke pasienter var på diuretika eller diuretika og en angiotensinkonverterende enzyminhibitor.

Rekrutterte pasienter ble tilfeldig utvalgt for ytterlig dobbelblind tilleggsbehandling med placebo eller med tre ulike doser av studiumsmedikament (5 mg, 10 mg, 15 mg).

Studiumsterapien ble startet med pasienter på dag 1 og fortsatte til dag 28 i studiet.

De følgende parametere har blitt betraktet for å bestemme den kliniske tilstand for pasienter: - pulmonar overbelastning; - systemisk overbelastning; - sentrale hemodynamikker;

- regionale blodstrømmer.

Den funksjonelle respons på behandlingene har blitt evaluert ved anstrengelsesforsøk, 6 min gangeforsøk og 130 m gangeforsøk.

CHF 1035 forbedret den funksjonelle og kliniske tilstand for pasientene sammenlignet med placebo.

Denne forbedring viste tydelig, med hensyn til NYHA funk-sjonell klasse, anstrengelsesytelse og symptomer og tegn på pulmonar og systemisk overbelastning, sentrale hemodynamiske endringer og reduserte regional/organ blodstrøm-mer .

For evaluering av klinisk tilstand ble mer enn 60 symptomer eller tegn evaluert.

For statistiske formål ble evalueringer av tegn og symptomer (som kan anvendes) summert for å gi klinisk forbind-elses vurder inger (CCSer) av patofysiologisk viktighet ved kongestiv hjertesvikt.

Tre CCSer ble evaluert ved å legge til poengene for visse symptomer og tegn, idet hvert symptom og tegn ble anvendt kun for en CCS. De sentrale hemodynamikker (CH, 0-17), pulmonar overbelastning (PC, 0-26) og systemisk overbelastning (SC, 0-8) CCS ble assosiert med den tidligere NYHA funksjonelle klasse (p=0,03; p=0,001; p=0,001), og de korrelaterte positivt med denne (p=0,001; p=0,022; p<0,001) etter CHF 1035 tilleggsterapi.

Den pulmonare overbelastning CCS korrelaterte også med den midlere ganghastighet ved 130 m (p=0,002/p=0,035) og med den venstre ventrikkel endediastoliske (p=0,026/p=0,019) og endesystoliske internale dimensjoner før/etter CHF 1035 tilleggsterapi.

Den pulmonare overbelastning ser ut til å være den mest bestemmende faktor for den funksjonelle status i kongestiv hjertesvikt, og var den mest sensitive CCS for CHF 1035 tilleggsterapi.

Ytterligere viste farmakologiske og klinikofarmakologiske studier at CHF 1035 øker diuresis uten å påvirke natriu-resis og kaliuresis.

CHF 1035 er diisobutyroylesteren av 5,6-dihydroksy-2-mety-laminotetralin, hvilket refereres til som CHF 1024.

Umiddelbart etter administrasjon transformeres CHF 1035 ved plasma- og vevs esteraser til de farmakologisk aktive desesterifiserte former, hvilket også innbefattes i den foreliggende oppfinnelse.

På grunn av disse fordelaktige karakteristikker kan CHF 1035 fordelaktig anvendes som prodroge ved fremstilling av farmasøytiske sammensetninger for behandling av kongestiv hjertesvikt.

Den daglige dose av den aktive ingrediens kan variere i området 1 til 100 mg, fortrinnsvis i området 2,5 til 20 mg.

Administrasjonen kan utføres ved enhver rute, fortrinnsvis den orale rute.

For den orale administrasjon kan forbindelsen formuleres i faste eller flytende preparater, fortrinnsvis tabletter, ved anvendelse av additiver og eksipienter som vanligvis anvendes på det farmasøytiske fagområdet.

En annen spesiell fordelaktig fremgangsmåte ved administrasjon av forbindelsen er de transdermale systemer, som er adhesive matriser som påføres huden inneholdende en eg-net konsentrasjon av den aktive ingrediens som gradvis kan frigis, og således entre blodsirkulasjonen.

Claims (5)

1. Anvendelse av 5,6-diisobutyroyloksy-2-metylamino-tetralin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av farmasøytiske sammensetninger for behandling av kongestiv hjertesvikt.

2. Farmasøytiske sammensetninger for anvendelse ved behandling av kongestiv hjertesvikt, inneholdende som aktiv bestanddel 5,6-diisobutyroyloksy-2-metylaminotetralin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i kombinasjon med egnede eksipienter, hvor nevnte sammensetninger er i form av tabletter for oral administrasjon og hvor den daglige dose av den aktive bestanddel varierer i området 2,5 til 20 mg.

3. Anvendelse av 5,6-diisobutyroyloksy-2-metylaminotetra-lin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstilling av et medikament til behandling av kongestiv hjertesvikt i kombinasjon med diuretika og ACE-inhibitorer og/eller med diuretika og hjerteglykosider (digitalis).

4. Farmasøytisk sammensetning omfattende 5,6-diisobutyroyloksy-2-metylaminotetralin eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav for anvendelse ved behandling av kongestiv hjertesvikt, og som skal administreres i kombinasjon med et diuretikum og en ACE-inhibitor og/eller et diuretikum og et hjerteglykosid for samtidig, separat eller sekvensiell administrasjon.

5. Anvendelse av 5,6-dihydroksy-2-metylaminotetralin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som aktiv metabolitt av 5,6-diisobutyroyloksy-2-metylaminotetralin ved fremstilling av farmasøytiske sammensetninger for be-handlingen av kongestiv hjertesvikt.