EA000937B1

EA000937B1 - Применение производных аминотетралина для лечения застойной сердечной недостаточности

Info

Publication number: EA000937B1
Application number: EA199700243A
Authority: EA
Inventors: Паоло Кьези; Стефано Бонграни; Роберта Радзетти; Маурицио Чивелли; Альберто Умиле
Original assignee: КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date: 1995-03-17
Filing date: 1996-03-13
Publication date: 2000-06-26
Also published as: JPH11502211A; AU5107296A; PT814791E; LV11882B; DK0814791T3; SK125497A3; MX9706971A; HUP9801686A2; SI9620036A; EE9700231A; PL183347B1; NO317402B1; KR100391143B1; IT1275935B1; CZ286697A3; CN1181699A; LT4355B; HK1004802A1; ES2177769T3; CN1112920C

Description

Настоящее изобретение относится к применению 5,6-диизобутироилокси-2-метиламинотетралина, его метаболита 5,6-дигидрокси-2метиламинотетралина для получения фармацевтических композиций для лечения заболеваний сердца и использованию фармацевтической композиции, содержащей 5,6-диизобутироилокси-2-метиламинотетралин для лечения заболеваний сердца, а также к способу лечения заболеваний сердца, в частности застойной сердечной недостаточности.

Несмотря на прогресс в способах лечения за последние годы, застойная сердечная недостаточность пока остается одной из главных причин смертности.

Симптоматическая терапия обычно нацелена на снижение рабочей нагрузки декомпенсированного сердца и улучшение его механической функции.

В последнее время было доказано, что сердечная недостаточность связана с важными биохимическими и нейрогуморальными изменениями, включающими различные факторы.

В действительности, когда уменьшается сердечный выброс, в организме действуют компенсаторные механизмы для поддержания гомеостаза кровообращения.

При сердечной недостаточности сужение сосудов, связанное с активацией указанных механизмов, вызывает увеличение периферических сопротивлений сосудов.

Вследствие этого возрастает постнагрузка, которая в свою очередь вызывает дополнительное напряжение уже ослабленного сердца, способствуя прохождению дефектного цикла, который ведет к прогрессированию патологии.

Это общее сужение сосудов вызывается главным образом активацией симпатической нервной системы вследствие возрастания уровня катехоламинов в плазме, в частности адреналина, что является ранним сигналом сердечной декомпенсации.

Как представляется, существует тесное взаимоотношение между степенью активации симпатической нервной системы и тяжестью заболевания, и, более того, представляется установленной прямая связь между уровнями норадреналина в плазме и смертностью.

Поэтому лечение застойной сердечной недостаточности должно быть направлено, с одной стороны, на улучшение гемодинамических факторов, а с другой стороны - на фармакологическую модуляцию нейрогуморальной системы.

Допаминергические препараты были рассмотрены как возможные лекарственные препараты для лечения сердечной недостаточности у большинства пациентов.

В частности, допамин обладает особыми свойствами, по сравнению с другими лекарственными препаратами, поскольку он стимулирует как допаминергические, так и альфа и бетаадренергические рецепторы.

Существуют два типа допаминергических рецепторов: рецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре сосудистой системы (рецепторы DAj), которые медиируют расширение сосудов почек, брыжейки, головного мозга и коронарной системы, и рецепторы в пресинаптическом положении (рецепторы DA₂), которые подавляют высвобождение норадреналина из постганглионарных симпатических нервных окончаний в кровеносные сосуды и сердце.

Однако возможность применения допамина при лечении сердечной недостаточности ограничена отсутствием его активности при пероральном приеме.

Аналогичным образом добутамин, синтетический аналог допамина, может применяться только внутривенно.

В течение длительного времени производные аминотетралина изучались как структурные аналоги допамина для любого применения в качестве лекарственных препаратов.

Однако ни одно из этих соединений до настоящего времени не было внедрено в лечебную практику.

Одно из них, 5,6-дигидрокси-2метиламинотетралин гидробромид, было раскрыто в качестве коронарного сосудорасширяющего средства в патенте США № 4.134.997, выданном на имя Joseph G. Cannon.

Cannon вводил соединение собакам со скоростью приблизительно 10 мкг/кг массы животного в минуту (в диапазоне от 8,5 до 13,9) с помощью продолжительного внутривенного вливания и продемонстрировал существенное увеличение коронарного кровотока.

5,6-диизобутироилокси-2-метиламинотетралин, далее обозначенный как CHF 1035, был сначала описан в патенте Великобритании 2123410 в ряду производных аминотетралина, раскрытых в качестве потенциальных бронхолитиков вследствие их действия на адренергические рецепторы.

Как 5,6-дигидрокси-2-метиламинотетралин (далее обозначаемый экспериментальной аббревиатурой CHF 1024) и СОТ 1035 ранее характеризовались как соединения, оказывающие преобладающее действие на адренергические рецепторы β₂.

В настоящее время неожиданно установлено, что CHF 1024 и CHF 1035, в дополнение к уже известной активности в качестве агонистов рецепторов β₂, обладают необычно высокой активностью в отношении периферических пресинаптических рецепторов DA₂ и α₂, которая приводит к снижению симпатического тонуса, который повышен у пациентов с сердечной недостаточностью.

Исследования, проведенные на животных, доказали, что CHF 1024 и CHF 1035 оказывают сосудорасширяющее действие вследствие комбинации их действий на рецепторы α₂, β₂ и

DA|/DA₂. а также инотропного действия на сердце.

Они эффективны в очень низких дозах, даже при пероральном введении.

Активность производных аминотетралина настоящего изобретения в отношении периферических α₂ адренергических рецепторов и периферических DA₂ допаминергических рецепторов до настоящего времени никогда не описывалась.

Напротив, Hilditch А. и Drew G.M. в European Journal of Pharmacology vol. 72, стр. 287296, 1981, ранее утверждали, что 5,6дигидрокси-2-метиламинотетралин не обладал активностью в качестве агониста рецепторов при расслаблении полосок селезеночной артерии.

В настоящем изобретении показано, что как CHF 1024, так и CHF 1035 имеют агонистическую активность в отношении допаминергических рецепторов и что они избирательны для пресинаптических рецепторов DА₂.

Активность соединений в отношении α₂адренергических и DA₂-допаминергических рецепторов оценивалась в тестах на связывание (примеры 1 и 3), на изолированном стимулируемом нейронами семявыносящем протоке крысы (пример 2) и на прямокишечнокопчиковой мышце кролика (пример 4).

Действие соединений на сердечнососудистую систему оценивалось in vivo на анестезированных крысах как после внутривенного, так и после введения в 1 2-перстную кишку (пример 5).

Пример 1.

Сродство CHF 1024 и CHF 1035 к α₂адренергическим рецепторам испытывают на тромбоцитах человека и на коре головного мозга крысы.

В качестве маркера используют антагонист [³Н]-роувольсцин, обладающий обратимым, насыщающим и специфическим связыванием.

CHF 1 024 проявлял значительно более высокое сродство, чем допамин: в 9 раз выше в тромбоцитах и в 1 5 раз выше в коре головного мозга крысы. Сродство CHF 1035 было аналогично сродству допамина, использовавшегося в качестве эталонного соединения.

Более низкое сродство CHF 1035 к рецептору, вероятно, связано с этерификацией молекулы.

	CHF 1024	CHF 1035	допамин
Тромбоциты человека	3,39х10⁷ (±0,13)	2,70х10⁶ (±0,45)	3,04х10⁶ (±0,38)
Кора головного мозга крысы	2,62х10⁷ (±0,58)	2,65х10⁶ (±0,67)	4,06х10⁶ (±0,97)

Величины выражены в виде величины IC50, которая представляет собой молярную концентрацию препарата, необходимого для подавления специфического связывания [³Н]роувольсцина на 50%.

Пример 2.

а₂-Адренергическую активность производных аминотетралина CHF 1024 и CHF 1035 оценивают на изолированном стимулируемом нейронами семявыносящем протоке крысы в сравнении с допамином.

Результаты представлены в следующей таблице в виде величины IC50, которая представляет собой молярную концентрацию препарата, вызывающую подавление вызванного электростимуляцией сокращения на 50%:

	CHF 1024	CHF 1035	допамин
IC₅0 (М)	2,70х10⁷	7,14х10⁸	4,91х10⁶
Д.И.	2,15-3,38	5,63-9,05	4,19-5,75

Д.И. = 95% доверительный интервал

Соединения СНР 1024 и CHF 1035 были соответственно в 20 и 70 раз активнее допамина.

Пример 3. Периферическая DА₂допаминергическая активность (тест на связывание).

Сродство CHF 1 024 к периферическим DА₂-допаминергическим рецепторам испытывают на коре надпочечников быка, оценивая его влияние на взаимодействие [³Н]-(-)сулпирида с участками специфического связывания этой системы.

Допамин используют в качестве эталонного соединения. Результаты, выраженные в виде величины IC50, которая представляет собой молярную концентрацию препарата, необходимую для подавления специфического связывания, представлены ниже.

	CHF 1024	допамин
[³H]-(-) сулпирид в коре головного мозга	2,1х10⁸	2,3х10⁷

Сродство CHF 1024 к рецепторам DA₂ в 11 раз выше, чем допамина.

Пример 4. Периферическая DA2допаминергическая активность (тест in vitro).

Активность CHF 1024 и CHF 1035 в отношении периферических DА₂-допаминергических рецепторов испытывают на прямокишечно-копчиковой мышце кролика при электростимуляции.

Оба соединения показали зависимое от дозы подавление сокращения, вызванного электростимуляцией, и были приблизительно в 3 раза активнее допамина, использованного в качестве эталонного соединения.

В таблице, представленной ниже, приводятся величины IC50, молярной концентрации препарата, которая вызывает подавление сокращения, вызванного электростимуляцией, на 50%:

	CHF 1024	CHF 1035	допамин
IC.50 (М)	3,73х10⁸	2,96х10⁸	9,93х10⁸
Д.И. (95% доверительный интервал)	3,16-4,36	2,14-3,88	4,79-18,211

Селективный ПЛг-антагонист домперидон оказывал избирательное антагонистическое действие на действия, вызванные CHF 1024, CHF 1035 и допамином.

Пример 5. Действие соединений на сердечно-сосудистую систему in vivo.

Самцов кроликов-альбиносов (Sprague Dawley, 350-400 г) анестезируют пентабарбиталом натрия (60 мг/кг) и сохраняют анестезию внутривенным вливанием (6 мг/кг). Для облегчения самостоятельного дыхания трахею каннюлируют, и температуру тела поддерживают на уровне 37°С с помощью устройства Ношоеоthermic Blanket Control System (Harvard, England).

Правую бедренную артерию каннюлируют для измерения артериального кровяного давления, а левую яремную вену или двенадцатиперстную кишку каннюлируют для введения препарата. Среднее артериальное давление и частоту сердечных сокращений непрерывно контролируют соответственно с помощью датчика давления и усилителя со средним коэффициентом усиления, запускаемого сигналом ЭКГ.

После периода стабилизации, составляющего около 15 мин, вводят CHF 1024 (0,23, 0,69

	Мкг/кг/мин в/в		мин после вливания начало	мин после вливания прекращение
n	5	30	5	30
носитель	-	7	1,7±2,0	3,7±2,9	4,0± 2,2	2,0±2,4
СПБ 1024	0,23	6	-6,3±2,1	-13,7± 4,2	-8,3±3,4	-8,0±3,3
	0,69	6	-24,0±3,8	-25,7±5,4	-12,7±5,2	-6,7±3,3
	2,3	6	-47,7±7,4	-48,7±5,7	-34,0±6,3	-25,3±7,1

n = количество животных

Несмотря на выраженную гипотонию, увеличение частоты сердечных сокращений не наблюдалось.

Аналогичным образом, введение CHF 1035 в 1 2-перстную кишку в дозе 1 мг/кг заметно снижало артериальное давление, не влияя на частоту сердечных сокращений.

Гипотензивная реакция характеризовалась быстрым и выраженным падением (пиковое действие, составляющее снижение приблизительно на 45% от исходной величины через 5 мин после введения) с последующим медленным восстановлением (через 2 ч после введения еще сохраняется снижение от исходного уровня приблизительно на 20%).

Было показано, что пиковое действие значительно уменьшается при предварительном применении антагониста ( ₂-рецепторов, тогда как DЛ₂-антагонист значительно укорачивает гипотензивную реакцию (исходная величина полностью восстановлена через 60 мин после введения).

Комбинированное введение обоих антагонистов полностью устраняло гипотензивную реакцию.

и 2,3 мкг/кг/мин) с помощью внутривенного вливания в течение 30 мин, и функциональные показатели сердечно-сосудистой системы продолжают регистрировать еще в течение 30 мин после прекращения введения.

CHF 1035 вводят в 12-перстную кишку (1 мг/кг).

Реакцию на введение CHF 1035 определяют в отсутствии и в присутствии избирательного антагониста (Т-адренорецепторов ICI 118.551 (0,2 мг/кг в/в) и избирательного антагониста DЛ₂-допаминергических рецепторов домперидона (0,3 мг/кг в/в) как отдельно, так и в комбинации. Антагонисты вводят за 10 мин до введения препарата в 1 2-перстную кишку.

Внутривенное введение CHF 1024 вызывало зависимое от дозы снижение среднего артериального давления, которое продолжалось даже после прекращения вливания.

Действие, вызванное внутривенным вливанием соединения на среднее артериальное давление у анестезированных крыс.

Представлены средние величины ± стандартное отклонение (выраженные в виде изменений от исходной величины).

Таким образом, было показано, что соединение активно в дозах, значительно более низких, чем дозы, указанные Cannon, и что ( ₂адренергические и DА₂-допаминергические рецепторы участвуют в гипотензивной активности.

В частности, представляется, что стимуляция DА₂-рецепторов ответственна за длительно продолжающуюся активность соединения.

Для исследования воздействия соединения как на гомодинамические параметры, так и на нейрогуморальные параметры, было проведено рандомизированное двойное слепое исследование в сравнении с плацебо у 1 8 пациентов с умеренной застойной сердечной недостаточностью (II-III класса по классификации НьюЙоркской кардиологической ассоциации).

Каждому пациенту в течение 3-х последовательных дней вводили 2 активные дозы CHF 1035 и 1 дозу плацебо.

Оценивали следующие гемодинамические параметры:

- легочное капиллярное давление заклинивания (ЛКДЗ) (мм рт.ст.);

- сердечный индекс (СИ) (л/мин/м²);

- индекс ударного объема (ИУО) (мл/мин/м²);

- общее сопротивление сосудов (ОПС) (дин. с-см⁵);

- частота сердечных сокращений (ЧСС) (уд. в мин);

- среднее артериальное давление (Адс) (мм рт.ст.).

Оценку проводили с помощью зондирования правых отделов сердца (катетер SwanGanz), измеряя гомодинамические параметры следующих 300 мин после введения или после дозы (ПД), каждые 20 мин в течение 2 ч, затем каждые 60 мин.

Для оценки действия соединения на нейрогормоны, дополнительно определяли уровни норадреналина (НА) (пкг/мл) и адреналина (А) (пкг/мл) соответственно до и через 140 мин после введения CHF 1035 и плацебо.

Изменение гемодинамических и нейрогуморальных параметров, вызванных введением CHF 1035 при 3 уровнях дозы показано в слеиспытываемого лекарственного препарата перед дующей таблице.

введением или до дозы (ДД) и в течение поТаблица

	5 мг	10 мг	15 мг
ДД	ПД	ДД	ПД	ДД	ПД
ЛКДЗ	22±5	18±4*	20±6	16±9*	21±7	16±6*
СИ	3±1	3,4±1*	2,7±1	3,4±1*	3±1	4±1*
ИУО	39±12	43±11	38±7	45±10*	40±10	49±1*
ОПС	1243±27	1052±265*	1382±45	1009±315*	1359±36	881±257*
ЧСС	74±11	78±11*	70±11	76±12	74±12	80±10*
Адс	85±12	82±12	85±10	77±13*	87±11	79±12*
НА	299±135	301±156	285±244	244±88*	340±162	308±133
А	56±29	42±21*	65±42	62±44	53±25	58±24

*: р < 0,05

Напротив, введение плацебо не вызывало никаких изменений тех же параметров.

Результаты доказывают, что CHF 1035 в дозах, применявшихся в исследовании, вызывает значительное улучшение гемодинамических параметров и характеризуется особенно благоприятным фармакологическим профилем.

Хотя наблюдается зависимое от дозы снижение общего сопротивления периферических сосудов, (соответственно, 15,4%, 27,0%, 35% для 3 уровней дозы), происходит лишь относительное увеличение частоты сердечных сокращений, которое не имеет клинического значения.

Снижение желудочковой постнагрузки, которое является выражением снижения общего сопротивления периферических сосудов, вызывает значительное возрастание сердечного индекса.

Кроме того, следует указать на значительное снижение легочного капиллярного давления заклинивания, свидетельствующее о том, что лекарственный препарат также вызывает расширение вен, что ведет к снижению преднагрузки левого желудочка.

Следовательно, общее действие препарата CHF 1035 на гемодинамику может объясняться его сосудорасширяющим действием как на артерии, так и на вены.

Это очевидная активность в отношении периферических рецепторов может вызывать повышение нейрогуморальной гиперактивности с последующим увеличением уровней норадреналина и адреналина в плазме, что является нежелательной реакцией у лиц с патологией.

Напротив, представленные выше результаты доказывают, что CHF 1035 способен вызывать расширение периферических сосудов, не вызывая сколько-нибудь проявляющегося возрастания уровней катехоламинов в плазме.

Сосудорасширяющая активность соединения связана с его рецепторными свойствами, в частности, с воздействием на пресинаптические DA₂- и а₂-рецепторы, стимуляция которых, как хорошо известно, может подавить выделение катехоламина.

Как указано выше, застойная сердечная недостаточность является одной из наиболее часто встречающихся причин смерти и потери трудоспособности в промышенно развитых странах, и является одним из наиболее распространенных синдромов, встречающихся в клинической практике, поражая около 4 миллионов людей в США и 14 миллионов в Европе.

Применяемое в настоящее время фармакологическое лечение этого состояния включает диуретики, ингибиторы ферментов превращения ангиотензина (ФПА) и дигиталис.

Среди специалистов существует мнение, что фармакологическое лечение пациентов с сердечной недостаточностью остается недостаточно оптимальным, и для профилактики осложнений и, следовательно, снижения частоты осложнений и смертности требуется более эффективное лечение.

Было показано, что CHF 1035 улучшает клиническое состояние и переносимость физической нагрузки у пациентов с застойной сердечной недостаточностью при использовании в качестве дополнения к базовому лечению диу9 ретиками или диуретиками с ингибиторами ФПА и/или диуретиками и дигиталисом.

Было также показано, что фармакологические действия продолжаются дольше, чем определяемые уровни препарата в сыворотке. Динамика этих действий во времени независима от кинетики препарата в организме.

Действие CHF 1035 в качестве дополнительного лечения оценивали на пациентах, страдающих застойной сердечной недостаточностью класса II-III по классификации NYHA вследствие незначительной гипертонии, или коронарной болезни сердца, или хронической миокардиопатии, которые получали диуретики или диуретики и ингибитор фермента превращения ангиотензина.

Участвующих в исследовании пациентов методом случайной выборки включали в группы, дополнительно получавшие двойным слепым методом лечение плацебо или тремя различными дозами исследуемого препарата (5 мг, 10 мг, 15 мг).

Тестируемое лечение начиналось пациентами в первый день и продолжалось до 28 дня исследования.

Для определения клинического состояния пациентов учитывались следующие параметры:

- застой в легких;

- системный застой;

- центральная гемодинамика;

- региональный кровоток в различных областях.

Функциональные реакции на различные способы лечения оценивались с помощью нагрузочных тестов, теста 6-минутной ходьбы и теста ходьбы на 130 м.

В сравнении с плацебо, CHF 1035 улучшал функциональное и клиническое состояние пациентов.

Улучшение было очевидным с точки зрения функционального класса NYHA, выполнения физической нагрузки и симптомов и признаков легочного и системного застоя, изменений центральной гемодинамики и сниженного регионального кровотока в органах.

Для оценки клинического состояния оценивали более 60 симптомов или признаков.

Для целей статистики балльные оценки признаков и симптомов (по возможности) суммировали для получения клинических составных балльных оценок (КСБО) патофизиологического значения при застойной сердечной недостаточности.

Три КСБО оценивались сложением балльных оценок определенных симптомов и признаков; каждый симптом и признак применялся только для одной КСБО. Центральная гемодинамика (ЦГ, 0-17), застой в легких (ЛЗ, 0-26) и системный застой (СЗ, 0-8) как компоненты КСБО были связаны с функциональным классом NYHA (р=0,013; р=0,001; р=0,001) перед лечением, и они положительно коррелировали с ним (р =0,001; р=0,022; р<0,001) после лечения с добавлением CHF 1035.

Застой в легких КСБО также коррелировал со средней скоростью ходьбы на 130 м (р=0,002/р=0,035) и с конечнодиастолическим (р=0,026/р=0,019) и конечносистолическим внутренними размерами левого желудочка до и после добавочного лечения CHF 1035.

Застой в легких оказался наиболее важным фактором, определяющим функциональное состояние при застойной сердечной недостаточности, и был наиболее чувствительным компонентом КСБО к лечению с добавлением CHF 1035.

Кроме того, фармакологические и клинико-фармакологические исследования показали, что CHF 1035 увеличивает диурез, не влияя на натриурез и калиурез.

CHF 1035 представляет собой диизобутироиловый эфир 5,6-дигидрокси-2-метиламинотетралина, который обозначается как CHF 1024.

Непосредственно после введения CHF 1035 преобразуется эстеразами плазмы и тканей в фармакологически активную деэтерифицированную форму, которая также включена в настоящее изобретение.

Благодаря этим благоприятным свойствам, CHF 1035 может усиленно применяться в качестве пролекарства для получения фармацевтических композиций для лечения заболеваний сердца и, в частности, застойной сердечной недостаточности.

Ежедневная доза активного ингредиента может варьировать от 1 до 1 00 мг и предпочтительно будет находиться в диапазоне от 2,5 до 20 мг.

Введение может выполняться любым способом, предпочтительно перорально.

При пероральном введении соединение может быть в виде твердых или жидких препаратов, предпочтительно в виде таблеток, с использованием добавок и наполнителей, обычно применяемых в фармацевтической технологии.

Другим особенно предпочтительным способом введения соединения изобретения являются трансдермальные системы, которые представляют собой накладываемые на кожу клеящиеся пластыри, содержащие подходящую концентрацию активного ингредиента, который может постепенно высвобождаться, попадая таким образом в систему кровообращения.

Claims

1. Применение 5,6-диизобутироилокси-2метиламинотетралина или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтических композиций для лечения застойной сердечной недостаточности.

2. Применение фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного агента

5,6-диизобутироилокси-2-метиламинотетралин или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель для лечения застойной сердечной недостаточности.

3. Применение по п.2, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция содержит активный агент в количестве от 1 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 20 мг.

4. Способ лечения застойной сердечной недостаточности у пациента, включающий введение фармацевтической композиции, отличающийся тем, что указанному пациенту вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, определенной в п.2 или 3.

5. Способ лечения по п.4, отличающийся тем, что количество активного агента, содержащегося в вводимой фармацевтической композиции составляет 1-100 мг/день, предпочтительно от 2,5 до 20 мг/день.

6. Применение метаболита 5,6диизобутироилокси-2-метиламинотетралина

5,6-дигидрокси-2-метиламинотетралина или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтических композиций для лечения застойной сердечной недостаточности.