NO316895B1 - Purin-L-nukleosider, farmasøytiske preparater omfattende dem og anvendelser derav - Google Patents

Purin-L-nukleosider, farmasøytiske preparater omfattende dem og anvendelser derav Download PDF

Info

Publication number
NO316895B1
NO316895B1 NO20004326A NO20004326A NO316895B1 NO 316895 B1 NO316895 B1 NO 316895B1 NO 20004326 A NO20004326 A NO 20004326A NO 20004326 A NO20004326 A NO 20004326A NO 316895 B1 NO316895 B1 NO 316895B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
compounds
patient
present
nucleosides
Prior art date
Application number
NO20004326A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004326L (no
NO20004326D0 (no
Inventor
Devron Averett
Guangyi Wang
Robert Tam
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20004326L publication Critical patent/NO20004326L/no
Application filed by Icn Pharmaceuticals filed Critical Icn Pharmaceuticals
Publication of NO20004326D0 publication Critical patent/NO20004326D0/no
Publication of NO316895B1 publication Critical patent/NO316895B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår området purin-L-nukleosider, farmasøytiske preparater omfattende dem og anvendelser derav.
I de siste tiår er det blitt gjort betydelige anstrengelser for å undersøke mulige anvendelser av D-nukleosid-analoger som antivirale midler. Noe av dette arbeidet har båret frukter, og flere nukleosid-analoger markedsføres fortiden som antivirale medikamenter, inkludert HIV-reverstranskriptase-inhibitorene (AZT, ddl, ddC, d4T og 3TC).
Forskjellige purin-D-nukleosid-analoger er også blitt undersøkt ved søken etter immunmodulatorer. Guanosinanaloger som har substituenter i 7- og/eller 8-stillingene er for eksempel blitt vist å stimulere immunsystemet (for en oversikt, se: Weigle, W.O. CRC Crit. Rev. Immunol. 1987, 7, 285; Lin et al. J. Med. Chem. 1985, 28,1194-1198; Reitz, et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 3561-3578, Michael et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 3431-3436). Visse 3-p-D-ribofuranosyltiazolo[4,5-d]-pyrimidiner har også demonstrert betydelig immunoaktivitet, omfattende murin miltcelle-proliferasjon og in vivo aktivitet mot Semliki Forest virus (Nagahara, et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 407- 415; Robins et al. US-patent 5 041 426). I annen forskning er 7-deazaguanosin og analoger blitt vist å oppvise antiviral aktivitet i mus mot en rekke RNA-virus, selv om forbindelsen mangler antivirale egenskaper i cellekultur. 3-Deazaguanin-nukleosider og nukleotider har også vist betydelig bred-spektrum antiviral aktivitet mot visse DNA- og RNA-virus (Revankar et al. J. Med. Chem. 1984, 27,1389-1396). Visse 7- og 9-deazaguanin-C-nukleosider viser evne til å beskytte mus mot en dødelig utfordring av Semliki Forest virus (Girgis et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2750-2755). Visse 6-sulfenamid- og 6-sulfin-amid-purin-nukleosider har vist betydelig antitumoraktivitet (Robins et al. US-patent 4 328 336). Visse pyrimido[5,4-D]pyrimidin-nukleosider var effektive ved behandling mot L1210 i BDF1 mus (Robins et al. US-patent 5 041 542) og der ble antiviral- og antitumor-aktivitetene for de ovenfor nevnte nukleosider foreslått å være resultatene av deres rolle som immunomodulatorer (Bonnet et al. J med. Chem. 1993, 36, 635-653).
Ett mulig mål for immunomodulering involverer stimulering eller undertrykkelse av Th1- og Th2-lymfokiner. Type l (Th1) -celler produserer interleukin 2 (IL-2), tumor-nekrosefaktor (TNFa) og interferon gamma (IFNy), og de er primært an-svarlige for celle-formidlet immunitet så som hypersensitivitet av forsinket type og antiviral immunitet. Type 2 (Th2) -celler produserer interleukiner, IL4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 og IL-13 og er først og fremst involvert i å assistere humorale immun-responser så som de sett i respons til allergener, f.eks. IgE og lgG4 antistoff isotyp omkopling (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7:145-173). D-guanosin-analoger er vist å frembringe forskjellige virkninger på lymfokiner IL-1, IL-6, IFNa og TNFa (indirekte) in vitro (Goodman, 1988, Int J Immunopharmacol, 10, 579-88) og in vivo (Smee et al., 1991, Antiviral Res 15: 229). Evnen til D-guanosin-analogene så som 7- tio-8-oksoguanosin til å modulere type 1 - eller type 2-cytokiner direkte i T-celler var imidlertid ineffektiv eller er ikke blitt beskrevet.
Det gjenstår således et behov for nye L-nukleosid-analoger, inkludert nye purin-L-nukleosid-analoger. Det er et spesielt behov for nye purin-L-nukleosider som har immunomodulerende aktivitet og spesielt for nye purin-L-nukleosider som modulerer Th1- og Th2-aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot nye purin L-nukleosid-forbindelser og deres anvendelser for fremstilling av et farmasøytisk preparat, samt farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
I ett aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes purin L-nukleosid-analoger med formlene 1 og 3.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter et farmasøytisk preparat en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel 1 og 3 eller en farmasøytisk godtagbar ester eller salt derav, i blanding med minst én farmasøytisk godtagbar bærer.
I enda et annet aspekt ved oppfinnelsen anvendes en forbindelse i henhold til formlene 1 og 3 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en pasient som har en medisinsk betennelsestilstand som reagerer positivt på administrering av en effektiv dose av forbindelsen til pasienten, og kontroll av pasienten med henblikk på effektivitet og bivirkninger. Blant annet anses det at forbindelser med formel 1 kan anvendes for å behandle en infeksjon, en infestasjon, kreft, tumor eller annen neoplasme eller en autoimmunsykdom. Figurer 1-2 (skjemaer 1 og 2) viser syntetiske kjemiske trinn som kan anvendes for syntetisering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Skjemaer som vedrører syntesen av et spesielt preparat er henvist til i eksemplene angitt heri. Figur 3 er en grafisk fremstilling av effekt av eksempler på L-guanosin-analoger på Th1 og Th2.
Der hvor de følgende betegnelser anvendes i denne beskrivelsen, anvendes de som definert nedenfor.
Betegnelsen "nukleosid" angir en forbindelse sammensatt av hvilken som helst pentose- eller modifisert pentosegruppe bundet til en spesifikk stilling i en heterosyklus eller til den naturlige stilling i et purin (9-stilling) eller pyrimidin (1-stilling) eller til den ekvivalente stilling i en analog.
Betegnelsen "nukleotid" angir en fosfatester substituert i 5'-stillingen på et nukleosid.
Betegnelsen "purin" angir nitrogenholdige bisykliske heterosykluser. Betegnelsen "pyrimidin" angir nitrogenholdige monosykliske heterosykluser.
Betegnelsen "D-nukleosider" som anvendes i foreliggende oppfinnelse beskriver de nukleoside forbindelser som har en D-ribose-sukkergruppe (f.eks., adenosin).
Betegnelsen "L-nukleosider" som anvendes i foreliggende oppfinnelse beskriver de nukleoside forbindelser som har en L-ribose-sukkergruppe.
Betegnelsen "L-konfigurasjon" anvendes i hele foreliggende oppfinnelse for å beskrive den kjemiske konfigurasjon av ribofuranosylgruppen i forbindelsene som er knyttet til nukleobasene. L-konfigurasjonen av sukkergruppen i forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse står i motsetning til D-konfigurasjonen av ribose-sukkergrupper i de naturlig forekommende nukleosider så som cytidin, adenosin, tymidin, guanosin og uridin.
Betegnelsen "immunomodulatorer" angir naturlige eller syntetiske produkter som er i stand til å modifisere det normale eller avvikende immunsystem ved stimulering eller undertrykkelse.
Betegnelsen "effektiv mengde" angir mengden av en forbindelse med formel (1) som vil gjenopprette immunfunksjon til normale nivåer eller øke immun-funksjonen til over normale nivåer for å eliminere infeksjon.
Forbindelsene med formel 1 og 3 kan ha flere asymmetriske sentre. Følgelig kan de fremstilles enten i optisk aktiv form eller som en racemisk blanding. Oppfinnelsens ramme som angitt i beskrivelse og patentkrav omfatter de enkelte optiske isomerer og ikke-racemiske blandinger derav, samt de racemiske former av forbindelsene med formel 1 og 3.
Betegnelsene "a" og "p" indikerer den spesifikke stereokjemiske konfigurasjon av en substituent på et asymmetrisk karbonatom i en kjemisk struktur som tegnet. Forbindelsene beskrevet her har alle i L-furanosyl-konfigurasjonen.
Betegnelsen "enantiomerer" angir et par stereoisomerer som ikke er speil-bilder som kan legges på hverandre. En blanding av et par av enantiomerer, i et 1:1-forhold, er en "racemisk" blanding.
Betegnelsen "isomerer" angir forskjellige forbindelser som har samme formel. "Stereoisomerer" er isomerer som bare er forskjellige i måten atomene er anordnet i rommet.
Et "farmasøytisk godtagbart salt" kan være hvilket som helst salt avledet fra uorganiske og organiske syrer eller baser.
Forbindelser
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er generelt beskrevet ved formel 1 og 3 som har strukturen:
Anvendelser
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i henhold til formlene 1 og 3 er tiltenkt anvendelse for å behandle en rekke tilstander og faktisk hvilken som helst tilstand som reagerer positivt på administrering av én eller flere av forbindelsene. Blant annet er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt tiltenkt å kunne anvendes for å behandle en infeksjon, infestasjon, en kreft-type eller en tumor eller en autoimmun sykdom.
Infeksjoner som kan tenkes behandlet med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter åndedretts-syncytialvirus (RSV), hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV), herpes simplex type 1 og 2, herpes genitalis, herpes keratitt, herpes encefalitt, herpes zoster, humant immunsvikt-virus (HIV), influensa A-virus, hantann-virus (hemoragisk feber), humant papillomvirus (HPV), meslinger og sopp.
Infestasjoner som kan tenkes behandlet med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter protozo-infestasjoner, så vel som invollsorm og andre parasittiske infestasjoner.
Kreft-typer eller tumorer som kan tenkes behandlet omfatter slike som er forårsaket av virus, og virkningen kan involvere inhibering av omdannelse av virus-infiserte celler til en neoplastisk tilstand, inhibering av spredningen av virus fra transformerte celler til andre normale celler og/eller stansing av veksten av virus-transformerte celler.
Autoimmune og andre sykdommer som kan tenkes behandlet omfatter artritt, psoriasis, tarmsykdom, ungdomsdiabetes, lupus, multippel sklerose, gikt og giktaktig artritt, reumatoid artritt, avvisning av transplantasjon, allergi og astma.
Enda ytterligere tiltenkte anvendelser av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse som mellomprodukter i den kjemiske syntese av andre nukleosid- eller nukleotid-analoger som i sin tur er nyttige som terapeutiske midler eller for andre formål.
For behandling av et pattedyr, kan effekten av et farmasøytisk produkt inneholdende en terapeutisk og/eller profylaktisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, være relatert til modulering av en eller annen del av pattedyrets immunsystem, spesielt modulering av lymfokin-profiler for Th1 og Th2. Der hvor modulering av Th1- og Th2-lymfokiner finner sted, kan det tenkes at moduleringen kan omfatte stimulering av både Th1 og Th2, undertrykkelse av både Th1 og Th2, stimulering av enten Th1 eller Th2 og undertrykkelse av den andre, eller en bimodal modulering hvor én effekt på Th1/Th2-nivåer (så som generalisert undertrykkelse) opptrer ved en lav konsentrasjon, mens en annen effekt (så som stimulering av enten Th1 eller Th2 og undertrykkelse av den andre) opptrer ved en høyere konsentrasjon.
Generelt er de mest foretrukne anvendelser i henhold til foreliggende oppfinnelse de hvor de aktive forbindelsene er relativt mindre cytotoksisk til ikke-mål verts-cellene og relativt mer aktive mot målet. I denne sammenheng kan det også være fordelaktig at L-nukleosider kan ha øket stabilitet i forhold til D-nukleosider, noe som kan føre til bedre farmakokinetikk. Dette resultat kan oppnås fordi L-nukleosider muligens ikke gjenkjennes av enzymer og derfor kan ha lengre halveringstider.
Det anses at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i hvilken som helst passende farmasøytisk formulering og under hvilken som helst passende protokoll. Administrering kan således finne sted oralt, parenteralt (omfattende subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære, intrasternale injeksjons- eller infusjons-teknikker), ved inhaleringsspray, eller rektalt, topisk og så videre, og i doseenhetsformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare bærere, hjelpestoffer og bindemidler.
Som eksempel kan det tenkes at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i blanding med en farmasøytisk godtagbar bærer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan for eksempel administreres oralt som farmakologisk godtagbare salter. Fordi forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse stort sett er vannløselige, kan de administreres intravenøst i fysiologisk saltvannsløsning (f.eks., bufret til en pH på omtrent 7,2 til 7,5). Konvensjonelle buffere så som fosfater, bikarbonater eller citrater kan anvendes for dette formål. Selvfølgelig kan en fagmann på området modifisere formuleringene innenfor læren i beskrivelsen for å tilveiebringe en rekke preparater for en spesiell administreringsvei uten å gjøre preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse ustabile eller bringe deres terapeutiske aktivitet i fare. Spesielt kan modifiseringen av foreliggende forbindelser for å gjøre dem mer oppløselige i vann eller andre bærere, for eksempel lett gjennomføres ved mindre modifikasjoner (saltdannelse, forestering, etc.) som er godt innenfor vanlig fagkunnskap på området. Det er også godt innenfor vanlig fagkunnskap på området å modifisere administreringsveien og doseregimet for en spesiell forbindelse for å styre farmakokinetikken for foreliggende forbindelser for maksimal fordelaktig virkning i pasienter.
I visse farmasøytiske doseformer foretrekkes pro-medikamentformen av forbindelsene, spesielt omfattende acylerte (acetylert eller annet) derivater, idet pyridinestere og forskjellige saltformer av foreliggende forbindelser er foretrukket. En fagmann på området vil forstå hvordan foreliggende forbindelser skal modifi-seres til pro-medikamentformer for å lette levering av aktive forbindelser tii et målsted i vertsorganismen eller pasienten. En fagmann på området vil også dra fordel av pro-medikamentformenes fordelaktige farmakokinetiske parametere, slik de er anvendbare for levering av foreliggende forbindelser til et målgitt sted i vertsorganismen eller pasienten, for å maksimere forbindelsens tiltenkte virkning.
I tillegg kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse administreres alene eller i kombinasjon med andre midler for behandlingen av de ovenfor angitte infeksjoner eller tilstander. Kombinasjonsterapier omfatter administrering av minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et funksjonelt derivat derav og minst én andre farmasøytisk aktiv bestanddel. Den/de aktive bestanddel(er) og farmasøytisk aktive midler kan administreres separat eller sammen, og ved separat administrering kan denne finne sted samtidig eller separat i hvilken som helst rekkefølge. Mengdene av den/de aktive bestanddel(er) og det/de farmasøytisk aktive middel/midler og de relative tider for administrering vil bli valgt for å oppnå den ønskede kombinerte terapeutiske virkning. Fortrinnsvis omfatter kombinasjonsterapien administrering av én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav og ett av midlene nevnt i det følgende.
Eksempler på slike ytterligere terapeutiske midler omfatter midler som er effektive for moduleringen av immunsystemet eller assosierte tilstander, så som AZT, 3TC, 8-substituerte guanosin-analoger, 2',3'-dideoksynukleosider, interteukin II, interferoner så som a-interferon, tucaresol, levamisol, isoprinosin og syklolignaner. Visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan være effektive for forbedring av den biologiske aktivitet for visse midler ifølge foreliggende oppfinnelse ved reduksjon av metabolismen eller inaktivering av andre forbindelser og ko-administreres som sådanne for denne tiltenkte virkning.
Når det gjelder dosering vil en fagmann på området forstå at en terapeutisk effektiv mengde vil variere med infeksjonen eller tilstanden som skal behandles, dens alvorlighetsgrad, behandlingsregimet som skal anvendes, farmakokinetikken for det anvendte middel, så vel som pasienten (dyr eller menneske) som behandles. Effektive doseringer kan være fra 1 mg/kg kroppsvekt eller mindre, til 25 mg/kg kroppsvekt eller mer. Generelt vil en terapeutisk effektiv mengde av foreliggende forbindelse i doseform vanligvis være fra litt mindre enn omtrent 1 mg/kg til omtrent 25 mg/kg pasientvekt, avhengig av forbindelsen som anvendes, tilstanden eller infeksjonen som behandles og administreringsveien. Dette doseområde gir generelt effektive blodnivå-konsentrasjoner av aktiv forbindelse fra omtrent 0,04 til omtrent 100 mikrogram/ml blod i pasienten. Det anses imidlertid at et passende regime vil utvikles ved å administrere en liten mengde, og deretter øke mengden inntil enten bivirkningene blir urimelig negative eller den tiltenkte effekt oppnås.
Administrering av den aktive forbindelse kan strekke seg fra kontinuerlig (intravenøs drypping) til flere orale administreringer pr. dag (for eksempel Q.I.D.) og kan omfatte oral, topisk, parenteral, intramuskulær, intravenøs, subkutan, transdermal (som kan omfatte et penetrasjonsforbedringsmiddel), bukkal administrering og suppositorie-administrering, blant andre administreringsveier.
For å fremstille de farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse blandes fortrinnsvis en terapeutisk effektive mengde av én eller flere av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse grundig med en farmasøytisk godtagbar bærer i henhold til konvensjonelle farmasøytiske kompounderings-teknikkerfor å produsere en dose. En bærer kan ha vidt forskjellige former avhengig av den preparatform som kreves for administrering, f.eks., oral eller parenteral. Ved fremstilling av farmasøytiske preparater i oral doseringsform, kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske medier anvendes. For flytende orale preparater så som suspensjoner, eliksirer og løsninger, kan det således anvendes egnede bærere og additiver omfattende vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaks-midler, konserveringsmidler, farvemidlerog lignende. Forfaste, orale preparater så som pulvere, tabletter, kapsler, og for faststoffpreparater så som suppositorier, kan det anvendes egnede bærere og additiver omfattende stivelser, sukker-bærere så som dekstrose, mannitol, laktose og lignende bærere, fortynnings-midler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende. Om ønsket kan tablettene eller kapslene ved hjelp av standard teknikker belegges for tarm-frigivning eller forsinket frigivning.
For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann eller vandig natriumkloirdløsning, selv om andre bestanddeler omfattende de som understøtter dispersjon kan inkluderes. Dersom sterilt vann skal anvendes og holdes sterilt, må preparatene og bærere selvsagt også steriliseres. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i slike tilfeller kan det anvendes passende flytende bærere, suspenderingsmidler og lignende.
Testresultater
In wtøo-tester ble utført på en forbindelse ifølge formel 1 (5-amino-3-p-L-ribofuranosyltiazoio[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion) og resultatene er beskrevet nedenfor.
Perifere mononukleære blodceller (PBMCs ) ble isolert fra "buffy coat" etter Ficoll-Hypaque densitets-gradient sentrifugering av 60 ml blod fra friske givere. T-celler ble deretter renset fra PBMC-ene ved anvendelse av Lymfokwik lymfocytt isoleringsreagens spesifikk for T-celler (LK-25T, One Lambda, Canoga Park CA). Et midlere utbytte på 40 - 60 x 10<6> T-celler ble deretter inkubert natten over ved 37 °C i 20 - 30 ml RPMI-AP5 (RPMl-1640 medium (ICN, Costa Mesa, CA) inneholdende 20 mM HEPES buffer, pH 7,4, 5 % autologt plasma, 1 % L-glutamin, 1 % penicillin/streptomycin og 0,05 % 2-merkaptoetanol) for å fjerne eventuelle kontaminerende vedhengende celler. I alle forsøk ble T-celler vasket med RPMI-AP5 og deretter anbrakt på mikrotiterplater med 96 fordypninger ved en celle-konsentrasjon på 1 x 10<6> celler/ml.
T-cellene ble aktivert ved tilsetning av 500 ng ionomycin og 10 ng phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA) (Calbiochem, La Jolla, CA) og inkubert i 48 -72 timer ved 37 °C. PMA/ionomycin-aktiverte T-celler ble behandlet med 0,5 - 50 uM av forbindelsen som ble testet, eller med 250 -10000 U/ml av en kontroll-antiviral, interferon-alfa (Accurate, Westbury, NY), straks etterfølgende aktivering og re-behandlet 24 timer senere. T-celler fra hver plate ble anvendt for immuno-fluorescensanalyse og supernatantene anvendt for ekstracellulære cytokin-målinger. Etter aktivering ble 900 pl celle-supernatant fra hver mikroplate overført til en annen mikroplate for analyse av celle-avledet cytokinproduksjon. Cellene blir deretter anvendt i immunofluorescens-analyse med henblikk på intracellulære cytokinnivåer og cytokin-reseptor-ekspresjon.
Celle-avledede humane cytokin-konsentrasjoner ble bestemt i celle-super-natanterfra hver mikroplate. Aktiveringsbevirkede endringer i interteukin-2 (IL-2) - nivåer ble bestemt ved anvendelse av et kommersielt tilgjengelig ELISA sett (R & D systems Quantikine kit, Minneapolis, MN) eller ved bioundersøkelse ved anvendelse av den IL-2-avhengige cellelinje, CTLL-2 (ATCC, Rockville, MD). Aktiveringsbevirkede endringer i nivåer av interleukin-4 (IL-4), tumor-nekrosefaktor (TNFct) interieukin-8 (IL-8) (R & D systems (Quantikin kit, Minneapolis, MN) og interferon-gamma (IFN-y) (Endogen, Cambridge, MA) ble bestemt ved anvendelse av ELISA sett. Alle ELISA-resultater ble uttrykt som pg/ml og CTLL-2-biounder-søkelsen som tellinger pr. minutt representerende den IL-2-avhengige cellulære inkorporering av 3H-thymidin (ICN, Costa Mesa, CA) av CTLL-2 celler.
Resultatene for forbindelsen i henhold til formel 1 på nivåene av IL-2 TNFa, IFN-y, IL-4 og IL-5 er vist på figur 3, i kolonne 17323.
Syntese
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til syntetiske metoder som hver for seg allerede er kjente av fagfolk på området. Generelt syntetiseres forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ved konden-sasjon av passende nukleosid-base med det nødvendige sukker-synthon for å gi det beskyttede L-nukleosid, som ved videre manipulering og avbeskyttelse av sukker-hydroksyl-beskyttelsesgruppene til sist vil føre til nukleosid-analog som har den ønskede ribofuranosyl-gruppe med L-konfigurasjon.
Skjema 1 viser syntesen av N<2->acetyl-3-deaza-L-guanosin. 3-Deazaguanin 11 (Cook et al. J. Med. Chem. 1976, 27,1389) ble behandlet med eddiksyreanhydrid i pyridin, hvilket ga N<2->acetyl-3-deazaguanin 12, som ble silylert og koblet med l-acetyl^.S.S-O-tribenzoyl-L-ribose, hvilket ga forbindelse 13. Fjerning av benzoylgruppen med ammoniakk/metanol ga N<2->acetyl-3-deaza-L-guanosin 14.
Skjema 2 viser syntesen av 5-amino-3-p-L-ribofuranosyltiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion og analoger. 5-Aminotiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(3H, 6H)-dion 32 (Baker et al. J. Chem. Soc. C 1970, 2478) ble koblet med den avbeskyttede ribose, hvilket ga nukleosidet 33, som ble avbeskyttet, hvilket ga 5-amino-3-p-L-ribofuranosyltiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion 34. Forbindelse 33 kan være beskyttet med en nitrofenetylgruppe og deretter behandlet med butylnitritt og hydrogenfluorid i pyridin, hvilket ga fluoridderivatet 35. Behandling av 33 med t-butylnitritt (Nagahara et al. J. Med. Chem. 1990, 33,407) i THF kan erstatte aminogruppen med hydrogen for å få 36.
Forbindelsene beskrevet i skjemaene er p-L-guanosin-analoger. De korresponderende ot-L-analoger kan fremstilles på lignende måte, men med L-ribose som har andre beskyttelsesgaipper. 1-Acetyl-2,3,5-0-tribenzoyl-L-ribo-furanose kan erstattes med 1-brom-p-L-ribose-derivater som reagens, noe som ville gi cc-L-nukleosider som hovedprodukter.
Eksempler
Den følgende del viser de eksperimentelle prøver utført i søkerens labora-torium. Eksemplene er forsøkt gjort brede, men ikke for omfattende. Det utførte arbeid omfatter alle prøver beskrevet nedenfor og er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
N<2->Acetyl-3-deazaguanin 12
Til en suspensjon av 3-deazaguanin 11 (2,0 g) i vannfritt pyridin (30 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (5 ml) og den resulterende reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90 °C . Fast stoff ble oppløst litt etter litt og det dannet seg en brun løsning. Etter 10 minutter dukket fellingene igjen opp. Blandingen ble omrørt ved 90 °C i ytterligere 90 minutter og avkjølt til 50 °C . Fellingene ble filtrert og vasket med acetonitril, vann og acetonitril igjen, hvilket ga 1,79 g N<2->acetyl-3-deazaguanin 12 som et lysebrunt fast stoff.
Eksempel 2
N<2->Acetyl-3-deaza-p-L-guanosin 14
En suspensjon av N<2->acetyl-3-deazaguanin 12 (576 mg, 3,0 mmol), heksametyldisilazan (HMDS, 15 ml), pyridin (2 ml) og ammoniumsulfat (10 mg), ble om-rørt under tilbakeløp og utelukkelse av fuktighet i 2,5 timer. Løsemidler ble fordampet og resten tørket under vakuum i 2 timer hvilket ga en skum-sirup. Resten ble oppløst i metylenklorid (vannfritt, 30 ml) og 1-acetyl-2,3,5-tribenzoyl-L-ribose (1,51 g, 3,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av langsom tilsetning av trimetylsilyltriflat (4,5 mmol, 0,81 ml). Den resulterende løsning ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Løsemid-del ble fordampet og resten oppløst i etylacetat, vasket med 5% NaHCC>3, tørket (Na2S04) og konsentrert. Kromatografi på silika med 5%Et3N og 2-10% etanol i metylenklorid ga tre hovedprodukter: 340 mg produkt med høyere Rf, 368 mg produkt med medium Rf og 335 mg produkt med lavere Rf, alle som et lett gult fast stoff.
En oppløsning av produktet med medium Rf 13 (350 mg) i mettet ammoniakk/metanol sto ved romtemperatur i to dager. Ammoniakk og metanol ble avdam-pet og resten ble kromatografert på silika med 5%Et3N og 20% etanol i metylenklorid, hvilket ga 114 mg N<2->acetyl-3-deaza-p-L-guanosin som 14 som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 3
5-Amino-3-B-L-ribofuranosyltiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dioh 34 5-Aminotiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion 32 (400 mg, 2,71 mmol) ble suspendert i acetonitril (16 ml) og heksametyldisilazan (0,96 ml) og trimetylklor-silan (0,55 ml), og trimetylsilyltriflat (0,9 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3,5 timer. En oppløsning av trimetylsilyltriflat (0,45 ml) i acetonitril (1,0 ml) ble tilsatt dråpevis og omrøring og oppvarming ble fortsatt i ytterligere 30 min. En oppslemning av 1-0-acetyl-2,3,5-0-tribenzoyl-L-ribofuranose (1,22 g, 2,28 mmol) i acetonitril (4,1 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt under tilbakeløp i 30 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og langsomt helt i en kraftig omrørt blanding
av natriumbikarbonat (2,81 g) og vann (96 ml), noe som ga et klebrig, fast stoff. Etylacetat ble tilsatt og blandingen omrørt inntil det faste stoffet var oppløst. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat to ganger og de samlede organiske lag vasket med natriumbikarbonat, tørket (Na2S04) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silika med 5% Et3N og 5% etanol i metylenklorid, hvilket ga 1,10 g 5-amino-3-(2,,3,,5'-0-tribenzoyl-p-L-ribofuranosyl)tiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion 33 som et hvitt, fast stoff.
5-Amino-3-(2,,3,,5,-0-tribenzoyl-p-L-ribofuranosyl)tiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion 33 (1,09 g, 1,717 mmol) ble oppløst i metanol (25 ml), og natrium-metoksyd (5,4 M i metanol, 0,64 ml) ble tilsatt. Løsningen sto ved romtemperatur i 64 timer. Mesteparten av metanolen ble fordampet og vann (20 ml) og Amberite H-Form (1,0 g) tilsatt. Suspensjonen ble omrørt forsiktig i 20 min. og harpiksen filtrert fra ved suging, og vasket med vann (2x10 ml). Filtratet ble konsentrert og råproduktet ble renset ved krystallisering fra metanol, hvilket ga 368 mg 5-amino-3-p-L-ribofuranosyltiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion 34 som et farveløst fast stoff.

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har en struktur i henhold til formel 1:
2. Forbindelse, karakterisert ved at den har en struktur i henhold til formel 3:
3. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-2 eller en farmasøytisk godtagbar ester eller et salt derav, i blanding med minst én farmasøytisk godtagbar bærer.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 -2, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en pasient som har en medisinsk betennelsestilstand som reagerer positivt på administrering av en effektiv dose av forbindelsen til pasienten, og kontroll av pasienten med henblikk på effektivitet og bivirkninger.
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor tilstanden er en infeksjon.
6. Anvendelse ifølge krav 6, hvor tilstanden er en infestasjon.
7. Anvendelse ifølge krav 4, hvor tilstanden er en neoplasme.
8. Anvendelse ifølge krav 4, hvor tilstanden er en autoimmun sykdom.
9. Anvendelse i henhold til krav 4, hvor administrasjonstrinnet av forbindelsen til pasienten omfatter en terapeutisk mengde av forbindelsen.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 -2, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å modulere Th1- og Th2-aktiviteter i en pasient, hvor preparatet administreres til pasienten.
NO20004326A 1996-10-16 2000-08-31 Purin-L-nukleosider, farmasøytiske preparater omfattende dem og anvendelser derav NO316895B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2858696P 1996-10-16 1996-10-16
US4397497P 1997-04-23 1997-04-23
US5548797P 1997-08-12 1997-08-12
PCT/US1997/018387 WO1998016184A2 (en) 1996-10-16 1997-10-15 Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004326L NO20004326L (no) 1999-06-15
NO20004326D0 NO20004326D0 (no) 2000-08-31
NO316895B1 true NO316895B1 (no) 2004-06-14

Family

ID=27363301

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO991784A NO991784L (no) 1996-10-16 1999-04-15 Purin-L-nukleosider, analoger og anvendelser derav
NO20004326A NO316895B1 (no) 1996-10-16 2000-08-31 Purin-L-nukleosider, farmasøytiske preparater omfattende dem og anvendelser derav
NO20004328A NO317259B1 (no) 1996-10-16 2000-08-31 Nye nukleosider

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO991784A NO991784L (no) 1996-10-16 1999-04-15 Purin-L-nukleosider, analoger og anvendelser derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004328A NO317259B1 (no) 1996-10-16 2000-08-31 Nye nukleosider

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20020058635A1 (no)
EP (1) EP0961775B1 (no)
JP (2) JP2001524936A (no)
KR (2) KR100412480B1 (no)
CN (3) CN1233254A (no)
AT (1) ATE271063T1 (no)
AU (1) AU727177B2 (no)
BR (1) BR9714349A (no)
CA (1) CA2266889A1 (no)
CZ (1) CZ126799A3 (no)
DE (1) DE69729887T2 (no)
HK (1) HK1021738A1 (no)
HU (1) HUP0001186A3 (no)
IL (1) IL129118A0 (no)
NO (3) NO991784L (no)
PL (1) PL188660B1 (no)
SI (1) SI20024A (no)
SK (1) SK48199A3 (no)
UA (1) UA63984C2 (no)
WO (1) WO1998016184A2 (no)
YU (1) YU18899A (no)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455690B1 (en) * 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
AU743366B2 (en) * 1997-01-17 2002-01-24 Icn Pharmaceuticals, Inc. Novel nucleosides
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
KR20020092904A (ko) * 1999-08-27 2002-12-12 아이씨엔 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 누클레오사이드 유사체
US7638496B2 (en) 2000-02-15 2009-12-29 Valeant Pharmaceuticals North America Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
WO2001079246A2 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Pharmasset, Ltd. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA200601591A1 (ru) 2000-05-26 2007-02-27 Айденикс (Кайман) Лимитед Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций
WO2002013855A2 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Tripep Ab Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof
US6680059B2 (en) 2000-08-29 2004-01-20 Tripep Ab Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof
US7022830B2 (en) 2000-08-17 2006-04-04 Tripep Ab Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene
US6858590B2 (en) 2000-08-17 2005-02-22 Tripep Ab Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
MXPA03003612A (es) * 2000-10-23 2003-06-19 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos.
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US7049303B2 (en) 2001-11-07 2006-05-23 Medical Research Council Inhibition of viruses
BR0214407A (pt) * 2001-11-27 2004-10-19 Anadys Pharmaceuticals Inc Compostos, composições farmacêuticas e método de modulação das imunoatividades da citocina
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
EP1458735A2 (en) * 2001-12-21 2004-09-22 Micrologix Biotech, Inc. Anti-viral 7-deaza l-nucleosides
BR0312271A (pt) * 2002-06-28 2007-11-06 Idenix Cayman Ltd compostos, composições e seus usos para o tratamento de infecções por flaviviridae
BR0313164A (pt) 2002-08-01 2007-07-17 Pharmasset Inc compostos com o sistema biciclo[4.2.1] nonano para o tratamento de infecções por flaviviridae
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
DE10238724A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
CN1293884C (zh) * 2002-10-29 2007-01-10 南京长澳医药科技有限公司 6－甲氧基双脱氧鸟苷在制备抗乙肝药物中的应用
DK1576138T3 (en) 2002-11-15 2017-05-01 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-METHYL NUCLEOSIDES IN COMBINATION WITH INTERFERON AND FLAVIVIRIDAE MUTATION
BRPI0408846A (pt) * 2003-03-28 2006-07-04 Pharmasset Inc compostos para o tratamento de infecções por flaviviridae
US8044060B2 (en) * 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
DE10320785A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
US7550442B2 (en) * 2003-05-20 2009-06-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nucleoside analog inhibitors of reverse transcriptase
WO2005020885A2 (en) * 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
EP2345658A1 (en) * 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
PT1658302E (pt) 2003-07-25 2010-10-25 Centre Nat Rech Scient Análogos do nucleósido purina para o tratamento de doenças provocadas por flaviviridae incluindo hepatite c
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
AU2004281780B2 (en) 2003-10-14 2009-03-19 F. Hoffmann-La Roche Ltd Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
DE102004001873A1 (de) 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
CA2576030A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Alios Biopharma Inc. Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same
RU2433124C2 (ru) * 2004-09-14 2011-11-10 Фармассет, Инк. Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных
EP1814561A4 (en) 2004-10-29 2012-12-19 Biocryst Pharm Inc THEROPUTICAL FUROPYRIMIDINES AND THIENOPYRIMIDINES
DK1824482T3 (en) * 2004-12-17 2014-03-24 Anadys Pharmaceuticals Inc AND 3,5-disubstituted 3,5,7-trisubstituted-3H-oxazolo AND 3H-thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2-one compounds and prodrugs thereof
WO2006074984A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as cell cycle kinase inhibitors
ES2411975T3 (es) 2005-01-14 2013-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Pirimidinas heterocíclicas anilladas de 5 miembros como inhibidores de cinasas
PL1891961T3 (pl) 2005-03-17 2010-02-26 Proyecto De Biomedicina Cima S L Zastosowanie 5'-metylotioadenozyny (mta) w zapobieganiu i/lub leczeniu chorób autoimmunologicznych i/lub odrzucania przeszczepu
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
CN101495475A (zh) * 2005-03-25 2009-07-29 葛兰素集团有限公司 制备吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物的方法
ITRM20050391A1 (it) * 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti analoghi della 6-tioguanosina trifosfato, loro uso in campo medico e procedimento per la loro preparazione.
CA2615980A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Giuliani International Limited Improvements to analogous compounds of 6-thioguanosine triphosphate, their use in medical fields and processes for their preparation
SG152296A1 (en) 2005-11-21 2009-05-29 Anadys Pharmaceuticals Inc Novel process for the preparation of 5-amino-3h-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2- one
KR101461604B1 (ko) * 2006-06-22 2014-11-18 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 5-아미노-3-(3''-데옥시-β-Ｄ-리보퓨라노실)-티아졸로［4,5-ｄ］파이리미딘-2,7-다이온의 프로드럭
DE602007012881D1 (en) 2006-07-18 2011-04-14 Anadys Pharmaceuticals Inc Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen
CA2666814A1 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP2185195A2 (en) 2007-08-16 2010-05-19 Tripep Ab Immunogen platform
EP2048151A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
EP2217602B1 (en) 2007-11-30 2018-08-29 Boehringer Ingelheim International GmbH 1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the treatment of cns disorders
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
ES2329327B1 (es) 2008-03-19 2010-09-17 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Combinaciones sinergicas de 5'-metiltioadenosina.
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
US20100004526A1 (en) * 2008-06-04 2010-01-07 Eigen, Inc. Abnormality finding in projection images
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CA2734488A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Southern Research Institute Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2334179A4 (en) 2008-09-08 2012-09-26 Merck Sharp & Dohme AHCY HYDROLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF HYPERHOMOCYSTEINEEMIA
CA2736304A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
PA8855801A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Sintesis de nucleosidos de purina
EP2376514A2 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
JP2012520884A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物
MX2011010184A (es) 2009-03-31 2011-10-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 -ona y su uso como moduladores de pde9a.
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
AR077859A1 (es) 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
US8859756B2 (en) 2010-03-31 2014-10-14 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
JP5663576B2 (ja) * 2010-07-06 2015-02-04 上西　秀則 神経突起伸長剤
MY170189A (en) 2010-08-12 2019-07-09 Boehringer Ingelheim Int 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
US8877731B2 (en) 2010-09-22 2014-11-04 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
KR101991298B1 (ko) 2011-09-16 2019-06-21 길리애드 파마셋 엘엘씨 Hcv 치료 방법
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
AU2012347785B2 (en) 2011-12-06 2017-03-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
AP2014007796A0 (en) 2011-12-22 2014-07-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2861611B1 (en) 2012-05-25 2016-07-13 Janssen Sciences Ireland UC Uracyl spirooxetane nucleosides
RS61767B1 (sr) 2012-12-21 2021-05-31 Janssen Biopharma Inc 4'-fluor-nukleozidi, 4'-fluor-nukleotidi i njihovi analozi za lečenje hcv
WO2014120981A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
PL3038601T3 (pl) 2013-08-27 2020-08-24 Gilead Pharmasset Llc Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych
WO2015054465A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
RU2695664C1 (ru) 2013-12-09 2019-07-25 Юсб Байофарма Спрл Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN104497083B (zh) * 2014-05-12 2017-07-07 河南师范大学 具有抗寄生虫活性的核苷‑苯基丙烯酮杂化体及其制备方法和应用
JP6671355B2 (ja) 2014-09-26 2020-03-25 リボサイエンス・エルエルシー 呼吸器多核体ウイルスのｒｎａ複製の阻害剤としての４’‐ビニル置換ヌクレオシド誘導体
CA2963717C (en) 2014-12-08 2023-10-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection
IL302877A (en) 2015-03-06 2023-07-01 Atea Pharmaceuticals Inc Cell-D-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-cell-C-modified-2-different-N6-purine modified nucleotides for the treatment of hepatitis C virus
WO2016146598A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor
WO2016180691A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel oxathiolane carboxylic acids and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
WO2016180743A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection
CN104844673B (zh) * 2015-06-04 2017-09-08 新乡学院 一种制备天然核苷水粉蕈素的方法
WO2017001307A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection
MX2018003212A (es) 2015-09-23 2018-07-06 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido 4'-substituido y preparaciones de los mismos.
ES2962269T3 (es) 2016-03-24 2024-03-18 Novartis Ag Análogos de nucleósidos alquinil como inhibidores del rinovirus humano
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
KR20220146668A (ko) 2016-09-07 2022-11-01 아테아 파마슈티컬즈, 인크. Rna 바이러스 치료를 위한 2'-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
CA3048768A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds
CN108329372B (zh) * 2017-01-20 2022-07-26 浙江省亚热带作物研究所 N6-(2-羟乙基)腺苷及其衍生物在制备治疗痛风药物中的应用
GEP20237457B (en) 2017-02-01 2023-01-10 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for treatment of hepatitis c virus
US11040975B2 (en) 2017-12-08 2021-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
CR20200649A (es) 2018-05-25 2021-05-11 Primmune Therapeutics Inc Agosnistas de tlr7
AU2020256166A1 (en) 2019-04-02 2021-10-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5
CN111973615A (zh) * 2019-05-22 2020-11-24 华东理工大学 一种治疗躁狂型精神障碍及精神***症的药物
BR112022010165A2 (pt) 2019-11-26 2022-08-09 Primmune Therapeutics Inc Agonistas de tlr7
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
AU2021300429A1 (en) 2020-07-02 2023-02-16 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166141A (en) * 1983-11-01 1992-11-24 Scripps Clinic And Research Foundation Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals
IL85778A0 (en) * 1987-03-20 1988-09-30 Bristol Myers Co Production of 2',3'-dideoxynucleosides and certain such novel compounds
US5041426A (en) * 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
SE9003151D0 (sv) * 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
AU4134793A (en) * 1992-06-22 1993-12-23 Eli Lilly And Company 2'-deoxy-2',2'-difluoro(2,6,8-substituted) purine nucleosides having anti-viral and anti-cancer activity and intermediates
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
FI932943A (fi) * 1993-06-24 1994-12-25 Irri Oy Automaattinen työkalunvaihto
US5567689A (en) * 1993-08-13 1996-10-22 The Uab Research Foundation Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides
US5599796A (en) * 1993-12-02 1997-02-04 Emory University Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
US5672594A (en) * 1994-10-24 1997-09-30 Genencor International, Inc. L-erythrosyl nucleosides
US5559101A (en) * 1994-10-24 1996-09-24 Genencor International, Inc. L-ribofuranosyl nucleosides
WO1998005817A1 (en) * 1996-08-07 1998-02-12 Henkel Corporation Non-solvent polyester dye auxiliary
US6509320B1 (en) * 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN1296011A (zh) 2001-05-23
EP0961775B1 (en) 2004-07-14
NO20004326L (no) 1999-06-15
KR100412480B1 (ko) 2003-12-31
HUP0001186A3 (en) 2002-04-29
HK1021738A1 (en) 2000-06-30
AU4899997A (en) 1998-05-11
CN1233254A (zh) 1999-10-27
NO20004328L (no) 1999-06-15
KR100386140B1 (ko) 2003-06-02
EP0961775A4 (en) 2001-09-12
WO1998016184A2 (en) 1998-04-23
WO1998016184A3 (en) 1998-05-28
CZ126799A3 (cs) 1999-07-14
HUP0001186A2 (hu) 2001-05-28
AU727177B2 (en) 2000-12-07
UA63984C2 (uk) 2004-02-16
NO991784D0 (no) 1999-04-15
SK48199A3 (en) 2000-01-18
DE69729887D1 (de) 2004-08-19
CN1286258A (zh) 2001-03-07
NO991784L (no) 1999-06-15
NO317259B1 (no) 2004-09-27
IL129118A0 (en) 2000-02-17
PL188660B1 (pl) 2005-03-31
NO20004326D0 (no) 2000-08-31
US20020058635A1 (en) 2002-05-16
ATE271063T1 (de) 2004-07-15
PL332694A1 (en) 1999-09-27
DE69729887T2 (de) 2005-07-28
JP2001524936A (ja) 2001-12-04
EP0961775A2 (en) 1999-12-08
BR9714349A (pt) 2000-11-14
SI20024A (sl) 2000-02-29
NO20004328D0 (no) 2000-08-31
CA2266889A1 (en) 1998-04-23
JP2002105096A (ja) 2002-04-10
KR20000049181A (ko) 2000-07-25
YU18899A (sh) 2002-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6509320B1 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
NO316895B1 (no) Purin-L-nukleosider, farmasøytiske preparater omfattende dem og anvendelser derav
EP1027359B9 (en) Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof
KR100811927B1 (ko) 카복사미딘 변형된 모노사이클릭 염기를 함유하는누클레오시드 유사체
EP1072607A2 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses therof
EP1132393B1 (en) L-Ribavirin and uses thereof
AU751742B2 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
RU2183639C2 (ru) Пуриновые l-нуклеозиды, их аналоги и применение
NZ505553A (en) 8-substituted alpha or beta L-guanosine analogs and uses thereof
HRP20000420A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
CA2323791A1 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
NZ505554A (en) 8-substituted alpha or beta L guanosine analogs and derivatives useful for modulating Th1 and Th2 activities in a patient
HRP20000422A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
HRP990148A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees