DE69729887T2 - Purin-L-Nukleoside, Analoga und deren Verwendung - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der L-Nukleoside.
  • Hintergrund der Erfindung
  • In den letzten Jahrzehnten wurden erhebliche Anstrengungen bei der Untersuchung möglicher Verwendungen von D-Nukleosidanaloga als antivirale Agenzien unternommen. Einiges dieser Arbeit hat Früchte getragen und eine Anzahl von Nukleosidanaloga werden im Moment als antivirale Arzneimittel, einschließlich der Inhibitoren der HIV-reversen Transkriptase (AZT, ddI, ddC, d4T und 3TC) verkauft.
  • Eine Vielzahl von Purin-D-Nukleosidanaloga sind auf der Suche nach Immunomodulatoren ebenfalls untersucht worden. Man hat gezeigt, dass Guanosinanaloga mit Substituenten an der 7- und/oder 8-Position zum Beispiel das Immunsystem stimulieren (für einen Überblick, siehe: Weigle, W. O. CRC Crit. Rev. Immunol. 1987, 7, 285; Lin et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 1194–1198; Reitz, et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 3561–3578, Michael et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 3431–3436). Bestimmte 3-β-D-Ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimidine haben ebenso eine erhebliche Immunaktivität gezeigt, einschließlich der Milzzellenproliferation bei Mäusen und in vivo Aktivität gegenüber dem Semliki Forest Virus (Nagahara, et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 407–415; Robins et al. US Patent 5,041,426). In anderen Forschungsarbeiten hat man gezeigt, dass 7-Deazaguanosin und Analoga antivirale Aktivität bei Mäusen gegenüber einer Vielzahl von RNA-Viren zeigen, obwohl der Verbindung in Zellkulturen antivirale Eigenschaften fehlen. 3-Deazaguaninnukleoside und -nukleotide haben ebenso ein erhebliches breites Spektrum antiviraler Aktivität gegenüber bestimmten DNA- und RNA-Viren gezeigt (Revankar et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 1389–1396). Bestimmte 7- und 9-Deazaguanin-C-nukleoside zeigen die Fähigkeit, Mäuse gegen eine letale Herausforderung des Semliki Forest Virus zu schützen (Girgis et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2750–2755). Bestimmte 6-Sulfenamid- und 6-Sulfinamidpurinnukleoside haben erhebliche Antitumoraktivität gezeigt (Robins et al. U.S. Patent 4,328,336). Bestimmte Pyrimido-[5,4-D]pyrimidinnukleoside waren bei der Behandlung gegen L1210 bei BDF1 Mäusen wirksam (Robins et al. U.S. Patent 5,041,542), und dabei hat man die antiviralen und Antitumoraktivitäten der oben genannten Nukleoside als die Ergebnisse ihrer Rolle als Immunomodulatoren gedeutet (Bonnet et al. J med. Chem. 1993, 36, 635–653).
  • Ein mögliches Ziel der Immunomodulation schließt die Stimulierung oder Suppression von Th1 und Th2 Lymphokinen ein. Typ I (Th1) Zellen erzeugen Interleukin 2 (IL-2), Tumornekrosefaktor (TNFα) und Interferon Gamma (IFNγ), und sie sind vornehmlich für zelluläre Immunität wie zum Beispiel verzögerte Typenhypersensitivität und antivirale Immunität verantwortlich. Typ 2 (Th2) Zellen erzeugen Interleukine, IL4, IL5, IL6, IL9, IL10 und IL13 und sind vornehmlich in der Unterstützung humoraler Immunantworten involviert, wie zum Beispiel die, die man als Antwort auf Allergene, wie zum Beispiel IgE und IgG4 Antikörper Isotype Switching, sieht (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7: 145–173). Man hat gezeigt, dass D-Guanosinanaloga verschiedene Effekte auf die Lymphokine IL1, IL6, INFα und TNFα (indirekt) in vitro (Goodman, 1988, Int J Immunopharmacol, 10, 579–88) und in vivo (Smee et al., 1991, Antiviral Res 15: 229) auslösen. Die Fähigkeit der D-Guanosinanaloga, wie zum Beispiel 7-Thio-8-oxoguanosin, Typ I oder Typ 2 Cytokine direkt in T-Zellen zu modulieren, war jedoch unwirksam oder ist nicht beschrieben worden.
  • Somit bleibt ein Bedarf für neue L-Nukleosidanaloga, einschließlich neuer Purin-L-Nukleosidanaloga. Es gibt einen besonderen Bedarf für neue Purin-L-Nukleoside, die immunomodulatorische Aktivität zeigen und besonders für neue Purin-L-Nukleoside, die die Th1- und Th2-Aktivität modulieren.
  • Das US-Patent Nr. 5,559,101 offenbart α- und β-L-Ribofuranosylnukleoside, Verfahren für ihre Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen als Antikrebs-, antivirale, antiparasitische, antimykotische, antibakterielle, antimikrobielle Mittel und Antitumormittel, um verschiedene Krankheiten bei Säugetieren zu behandeln.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Purin-L-Nukleosidverbindungen, ihre therapeutische Verwendung und ihre Synthese.
  • In einem Aspekt der Erfindung werden Purin-L-Nukleosidanaloga der allgemeinen Formel I-A, I-B, I-C, I-D und I-E bereitgestellt, wie auf den Seiten 7–10 ausführlicher beschrieben. Diese L-Nukleosidanaloga können unter der allgemeinen Formel I, welche jedoch des weiteren L-Nukleosidanaloga einschließt, die nicht in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen, zusammengefasst werden.
    Figure 00040001
    Formel I wobei R1, R2, R3, R4, R5, R2', und R3' unabhängig aus der Gruppe, die aus H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, CHO, COOR', CONR'2, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Alkynyl, substituiertes Aryl, substituiertes Aralkyl besteht, ausgewählt werden, wobei die Substituenten aus F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR'', NO2, -NR''2, SR'', -NHNH2, -NHOH, COOR'', CONR''2 ausgewählt werden und wobei R' und R'' -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl sind;
    W = O, S, CH2, Se;
    Z1, Z2 unabhängig aus N, C, CH ausgewählt werden;
    Z3, Z4, Z5 unabhängig aus der Gruppe, die aus -CR-, -NR-, -O-, -S-, -Se-, -C=O, -C=S, -S=O, -CR=CR-, -CR=N-, -N=N- besteht, ausgewählt werden, wobei R aus der Gruppe, die aus H, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, -NO2, CHO, COOR', CONH2, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(NOH)-NH2, =O, =NH, =NOH, =NR, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Alkynyl, substituiertes Aryl, substituiertes Aralkyl besteht, ausgewählt wird, wobei die Substituenten aus H, -OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -COOR'', -CONR''2, -OR'', -NR''2, -SR'', -NHNH2, -NHOH, -NO2 ausgewählt werden und R', R'' -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl sind;
    die chemische Bindung zwischen Z3 und Z4 oder Z4 und Z5 aus C-C, C=C, C-N, C=N, N-N, N=N, C-S, N-S ausgewählt wird;
    X und Y unabhängig aus der Gruppe, die aus H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -S-NH2 -S(O)-NH2, -S(O2)-NH2, -CN, -COOR', -CONR'2, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Alkynyl, substituiertes Aryl, substituiertes Aralkyl besteht, ausgewählt werden, wobei die Substituenten aus F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR'', NO2, -NR''2, SR'', -NHNH2, -NHOH ausgewählt werden und R, R'' -H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl Aralkyl sind.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formeln I-A, I-B, I-C, I-D und I-E, wie auf den Seiten 7–10 ausführlicher beschrieben, oder einen pharmazeutisch geeigneten Ester oder ein Salz davon, die mit wenigstens einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt sind.
  • In einem weiteren anderen Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung gemäß den Formel I-A, I-B, I-C, I-D und I-E, wie auf den Seiten 7–10 ausführlicher beschrieben, in der Behandlung irgendeines Zustandes der positiv auf die Verabreichung der Verbindung reagiert verwendet und gemäß irgendeiner Formulierung und eines Protokolls, das die positive Reaktion erreicht. Unter anderem ist beabsichtigt, dass Verbindungen der Formel I-A, I-B, I-C, I-D und I-E, wie auf den Seiten 7–10 ausführlicher beschrieben, verwendet werden können, um eine Infektion, einen Befall, Krebs, Tumor oder ein anderes Geschwulst oder eine Autoimmunerkrankung zu behandeln.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • Die 1–6 (Schemata 1–6) zeigen die synthetischen chemischen Schritte, die verwendet werden können, um die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu synthetisieren. Auf die Schemata, die zu der Synthese einer bestimmten Zusammensetzung gehören, wird in den hier dargelegten Beispielen Bezug genommen.
  • 7 ist eine graphische Darstellung beispielhafter L-Guanosinanaloga von Th1 und Th2.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Dort, wo die folgenden Begriffe in dieser Beschreibung verwendet werden, werden sie wie unten definiert verwendet.
  • Der Begriff „Nukleosid" betrifft eine Verbindung, die aus irgendeiner Pentose oder modifizierten Pentoseeinheit, die an eine spezielle Position eines Heterocyclus oder an die natürliche Position eines Purins (9-Position) oder Pyrimidins (1-Position) oder an eine äquivalente Position in einem Analogon gebunden ist, zusammengesetzt ist.
  • Der Begriff „Nukleotid" betrifft einen Phosphatester, der an der 5'-Position eines Nukleosids substituiert ist.
  • Der Begriff „Heterocyclus" betrifft einen einwertigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Rest mit wenigstens einem Heteroatom wie zum Beispiel N, O oder S innerhalb des Ringes, wobei jede mögliche Position davon unabhängig mit zum Beispiel Hydroxy, Oxo, Amino, Amino, niederem Alkyl, Bromo, Chloro und/oder Cyano optional substituiert sein kann. In dieser Klasse von Substituenten sind Purine und Pyrimidine eingeschlossen.
  • Der Begriff „Purin" betrifft stickstoffhaltige bicyclische Heterocyclen.
  • Der Begriff „Pyrimidin" betrifft stickstoffhaltige monocyclische Heterocyclen.
  • Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Begriff „D-Nukleoside" beschreibt Nukleosidverbindungen, die eine D-Ribosezuckereinheit (z. B. Adenosin) haben.
  • Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Begriff „L-Nukleoside" beschreibt Nukleosidverbindungen, die eine L-Ribosezuckereinheit haben.
  • Der Begriff „L-Konfiguration" wird innerhalb der vorliegenden Erfindung verwendet, um die chemische Konfiguration der Ribofuranosyleinheit der Verbindungen, die an die Nukleobasen gebunden ist, zu beschreiben. Die L-Konfiguration der Zuckereinheit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind der D-Konfiguration der Ribosezuckereinheiten von natürlich auftretenden Nukleosiden, wie zum Beispiel Cytidin, Adenosin, Thymidin, Guanosin und Uridin, entgegengesetzt.
  • Der Begriff „C-Nukleoside" wird innerhalb der Beschreibung verwendet, um den Bindungstyp zu beschreiben, der zwischen der Ribosezuckereinheit und der heterocyclischen Base gebildet ist. Bei C-Nukleosiden erstreckt sich die Bindung von der C-1 Position der Ribosezuckereinheit und verbindet sich mit dem Kohlenstoff der heterocyclischen Base. Die Bindung, die sich bei C-Nukleosiden bildet, ist vom Kohlenstoff-Kohlenstoff-Typ.
  • Der Begriff „N-Nukleoside" wird innerhalb der Beschreibung verwendet, um den Bindungstyp zu beschreiben, der sich zwischen der Ribosezuckereinheit und der heterocyclischen Base bildet. Bei N-Nukleosiden erstreckt sich die Bindung von der C-1 Position der Ribosezuckereinheit und verbindet sich mit dem Stickstoff der heterocyclischen Base. Die Bindung, die sich in N-Nukleosiden bildet, ist vom Kohlenstoff-Stickstoff-Typ.
  • Der Begriff „Schutzgruppe" betrifft eine chemische Gruppe, die an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, um dessen weitere Reaktion im Laufe der Derivatisierung anderer Einheiten des Moleküls, in welchen sich der Sauerstoff oder Stickstoff befindet, zu verhindern. Eine große Vielzahl von Sauerstoff- und Stickstoffschutzgruppen sind dem Durchschnittsfachmann der organischen Synthese bekannt.
  • Der Begriff „niederes Alkyl" betrifft Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, i-Butyl oder n-Hexyl. Dieser Begriff steht des weiteren beispielhaft für cyclische, verzweigte oder langkettige Kohlenstoffatome mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Aryl" betrifft einen einwertigen, ungesättigten, aromatischen, carbocyclischen Rest mit einem einzigen Ring (z. B. Phenyl) oder zwei kondensierten Ringen (z. B. Naphtyl), der optional mit Hydroxyl, niederem Alkyl, Chloro und/oder Cyano substituiert sein kann.
  • Der Begriff „Heterocyclus" betrifft einen einwertigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Rest mit wenigstens einem Heteroatom wie z. B. N, O, S, Se oder P innerhalb des Ringes, wobei jede mögliche Position davon optional unabhängig mit z. B. Hydroxy, Oxo, Amino, Imino, niederem Alkyl, Bromo, Chloro und/oder Cyano substituiert sein kann oder unsubstituiert ist.
  • Der Begriff „monocyclisch" betrifft einen einwertigen gesättigten carbocyclischen Rest mit wenigstens einem Heteroatom wie z. B. O, N, S, Se oder P innerhalb des Ringes, wobei jede mögliche Position davon optional unabhängig mit einer Zuckereinheit oder anderen Gruppen wie Bromo, Chloro und/oder Cyano substituiert sein kann, so dass das monocyclische Ringsystem gegebenenfalls aromatisch ist [z. B. Thymidin; 1-(2'-Deoxy-β-D-erythropentofuranosyl)thymin].
  • Der Begriff „Immunomodulatoren" betrifft natürliche oder synthetische Produkte, die in der Lage sind, das normale und abweichende Immunsystem durch Stimulation oder Unterdrückung zu modifizieren.
  • Der Begriff „wirksame Menge" betrifft die Menge einer Verbindung der Formeln I-A, I-B, I-C, I-D und I-E, wie auf den Seiten 7–10 ausführlicher beschrieben, welche die Immunfunktion auf ein normales Niveau zurücksetzt oder die Immunfunktion über ein normales Niveau hinaus anhebt, um die Infektion zu eliminieren.
  • Die Verbindungen der Formel I-A, I-B, I-C, I-D und I-E, wie auf den Seiten 7–10 ausführlicher beschrieben, können mehrere asymmetrische Zentren haben. Entsprechend können Sie entweder in einer optisch aktiven Form oder als ein racemisches Gemisch hergestellt werden. Der wie beschrieben und beanspruchte Bereich der Erfindung umfasst die einzelnen optischen Isomere und nichtracemische Mischungen davon, als auch die racemischen Formen der Verbindungen der Formeln I-A, I-B, I-C, I-D und I-E, wie auf den Seiten 7–10 ausführlicher beschrieben.
  • Der Begriff „α" und „β" zeigt die spezielle stereochemische Konfiguration eines Substituenten an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in einer gezeichneten chemischen Struktur an. Die hier beschriebenen Verbindungen sind alle in der L-Furanosylkonfiguration.
  • Der Begriff „Enantiomere" betrifft ein Paar von Stereoisomeren, die nicht zur Deckung zu bringende Spiegelbilder sind. Eine Mischung eines Enantiomerenpaares in einem 1 : 1 Verhältnis ist ein „racemisches" Gemisch.
  • Der Begriff „Isomere" betrifft verschiedene Verbindungen, die die gleiche Formel haben. „Stereoisomere" sind Isomere, die sich nur der Art wie die Atome im Raum angeordnet sind unterscheiden.
  • Ein „pharmazeutisch geeignetes Salz" kann jedes Salz sein, das sich von anorganischen und organischen Säuren oder Basen ableitet.
  • Verbindungen
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden allgemein durch die unten angegebenen Formel I-A bis I-E beschrieben.
  • Verbindungen der Formel I-A sind 8-substituierte α- oder β-L-Guanosinanaloga mit der Struktur:
    Figure 00100001
    Formel I-A wobei X aus Rx, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -ORx, -SRx, -NRx 2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COORx und -L-A ausgewählt wird; wobei Rx aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird; L ein Linker ist und aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl ausgewählt wird und A aus H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2 ausgewählt wird, wobei R' aus H, Me, Et, Allyl, Acetyl, -COOF3 ausgewählt wird;
    Y aus H, Ry, F, Cl, Br, I, N3, CN, ORy, SRy, NRy 2 ausgewählt wird, wobei Ry aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird;
    Z -N oder -CH ist; und
    R1, R2 und R3 unabhängig aus H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH ausgewählt werden.
  • Verbindungen der Formel I-B sind 7-substituierte 8-Oxo-α- oder β-L-Guanosinanaloga mit der Struktur:
    Figure 00110001
    Formel I-B wobei X aus H, Rx, -NH2, -CHO, -COORx, -L-A ausgewählt wird, wobei Rx aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl ausgewählt wird; L ein Linker ist und aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl ausgewählt wird; A aus H, F, Cl, Br, I, -OR', -SR', -NR'2, -NHNH2, -NHOH, N3, -CHO, -CONH2, -COOR', -CN ausgewählt wird, wobei R' aus Me, Et, Allyl, Acetyl, -COCF3 ausgewählt wird;
    Y aus H, Ry, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -ORy, -SRy, -NRy 2 ausgewählt wird, wobei Ry aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird;
    Z -N oder -CH ist;
    R1, R2 und R3 unabhängig aus H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH ausgewählt werden;
    mit der Maßgabe, dass wenn R1, R2 und R3 -OH sind, dann Z nicht N ist, Y nicht NH2 ist und X nicht Propyl ist.
  • Verbindungen der Formel I-C sind 7-Deaza-7,8-mono- oder disubstituierte α- oder β-L-Guanosinanaloga mit der Struktur:
    Figure 00120001
    Formel I-C wobei X1 und X2 unabhängig aus H, Rx, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -ORx, -SRx, -NRx2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COORx und -L-A ausgewählt werden; wobei Rx aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird; L ein Linker ist und aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl ausgewählt wird; und A aus H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2 ausgewählt wird, wobei R' aus H, Me, Et, Allyl, Acetyl, -COCF3 ausgewählt wird;
    Y aus H, Ry, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -ORy, -SRy, -NRy 2 ausgewählt wird, wobei Ry aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird;
    Z -N oder -CH ist;
    R1, R2 und R3 unabhängig aus H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH ausgewählt werden.
  • Verbindungen der Formel I-D sind 7-Deaza-8-aza-7-substituierte α- oder β-L-Guanosinanaloga mit der Struktur:
    Figure 00130001
    Formel I-D wobei X aus H, Rx, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -ORx, -SRx, -NRx2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COORx und -L-A ausgewählt wird; wobei Rx aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird; L ein Linker ist und aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl ausgewählt wird; und A aus H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2 ausgewählt wird, wobei R' aus H, Me, Et, Allyl, Acetyl, -COCF3 ausgewählt wird;
    Y aus H, Ry, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -ORy, -SRy, -NRy 2 ausgewählt wird, wobei Ry aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird;
    Z -N oder -CH ist;
    R1, R2 und R3 unabhängig aus H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH ausgewählt werden.
  • Verbindungen der Formel I-E sind Thiazolo[4,5-d]pyrimidin α- oder β-L-Nukleoside mit der Struktur:
    Figure 00140001
    Formel I-E wobei X1 = O, S, = NH, = NNH2, = NHOH, = NRx, wobei Rx aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acyl ausgewählt wird;
    X2 -S, -O oder -Se ist;
    Y aus H, Ry, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -ORy, -SRy, -NRy 2 ausgewählt wird, wobei Ry aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird;
    Z -N oder -CH ist;
    R1, R2 und R3 unabhängig aus H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH ausgewählt werden;
    mit der Maßgabe, dass wenn R1, R2 und R3 -OH sind, dann Z nicht N ist, X1 nicht O ist, X2 nicht S ist und Y nicht NH2 ist.
  • Verbindungen der Formel I-F sind nur enthalten, um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen und fallen nicht in den Bereich der vorliegenden Erfindung. Verbindungen der Formel I-F sind β-L-Purinnukleoside mit der Struktur:
    Figure 00140002
    Formel I-F wobei X aus H, R, -SNH2, -S(O)NH2, -SO2NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2 ausgewählt wird, wobei R aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird;
    Y aus H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2 ausgewählt wird, wobei R aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird;
    Z1, Z2 und Z3 unabhängig aus C, N und CH ausgewählt werden;
    R1, R2 und R3 unabhängig von H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH ausgewählt werden.
  • Verwendungen
  • Es ist beabsichtigt, dass Verbindungen gemäß den Formeln I-A, I-B, I-C, I-D und I-E, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, verwendet werden, um eine große Vielzahl an Zuständen und tatsächlich jeden Zustand, der positiv auf die Verabreichung einer oder mehreren der Verbindungen reagiert, zu behandeln. Unter anderem ist es besonders beabsichtigt, dass Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, um eine Infektion, einen Befall, Krebs oder Tumor oder eine Autoimmunerkrankung zu behandeln.
  • Infektionen, die beabsichtigt sind mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt zu werden, beinhalten das respiratorische Syncytial-Virus (RSV), das Hepatitis B-Virus (HBV), das Hepatitis C-Virus (HCV), Herpes simplex Typ 1 und 2, Herpes genitalis, Herpes keratitis, Herpes encephalitis, Herpes zoster, das menschliche Autoimmunschwächevirus (HIV), das Grippe A-Virus, das Hantann-Virus (hämorrhagisches Fieber), das menschliche Papillomavirus (HPV), Masern und Pilze.
  • Die Befalle, die beabsichtigt sind, mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt zu werden, beinhalten den Befall mit tierischen Einzellern, als auch mit Würmern und andere parasitische Befalle.
  • Krebsarten oder Tumore, die beabsichtigt sind, behandelt zu werden, beinhalten die, die durch einen Virus verursacht wurden, und die Wirkung kann die Inhibierung der Transformation von virusinfizierten Zellen in einen neoplastischen Zustand, die Inhibierung der Ausbreitung der Viren von transformierten Zellen auf andere normale Zellen und/oder die Eindämmung des Wachstums von virustransformierten Zellen beinhalten.
  • Autoimmun- und andere Erkrankungen, die beabsichtigt sind, behandelt zu werden, beinhalten Arthritis, Schuppenflechte, Darmerkrankungen, jugendliche Diabetes, Lupus, multiple Sklerose, Gicht und gichtartige Arthritis, rheumatoide Arthritis, Abstoßung von Transplantaten, Allergien und Asthma.
  • Ebenso andere beabsichtigte Verwendungen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten die Verwendung als Intermediate in der chemischen Synthese anderer Nukleosid- oder Nukleotidanaloga, welche dann wiederum als therapeutische Mittel oder zu anderen Zwecken nützlich sind.
  • In einem noch anderen Aspekt umfasst die Verwendung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung eines Säugetiers die Verabreichung einer therapeutisch und/oder prophylaktisch wirksamen Menge eines Arzneimittels, das eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält. Bei diesem Aspekt kann sich die Wirkung auf die Modulierung eines Teils des Immunsystems des Säugetiers, besonders auf die Modulierung des lymphokinen Profils von Th1 und Th2, beziehen. Wo die Modulierung der Th1 und Th2 Lymphokine auftritt, ist es beabsichtigt, dass die Modulierung sowohl die Stimulierung von Th1 als auch von Th2, sowohl die Unterdrückung von Th1 als auch Th2, entweder die Stimulierung von Th1 oder Th2 und die Unterdrückung des anderen oder eine bimodale Modulierung, bei der eine Wirkung auf die Th1/Th2 Spiegel (wie zum Beispiel eine allgemeine Unterdrückung) bei einer niedrigen Konzentration auftritt, während die andere Wirkung (wie zum Beispiel die Stimulierung entweder von Th1 oder von Th2 und die Unterdrückung des anderen) bei einer höheren Konzentration auftritt, beinhaltet.
  • Im Allgemeinen ist die bevorzugteste Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung die, bei welcher die aktiven Verbindungen relativ wenig cytotoxisch gegenüber den Nicht-Target-Wirtszellen und relativ aktiver gegenüber dem Target sind. In diesem Zusammenhang kann es ebenso vorteilhaft sein, dass L-Nukleoside eine gesteigerte Stabilität gegenüber D-Nukleosiden haben, was zu besserer Pharmakokinetik führen könnte. Dieses Ergebnis kann erreicht werden, da L-Nukleoside von Enzymen nicht erkannt werden können und deshalb längere Halbwertszeiten haben können.
  • Es ist beabsichtigt, dass Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in jeder geeigneten pharmazeutischen Formulierung und in irgendeinem angemessenen Protokoll verabreicht werden. Diese Verabreichung kann somit oral, parenteral (einschließlich subkutaner Injektionen, intravenös, intramuskulär, durch intrasternale Injektion oder Infusionstechniken), durch Inhalationsspray oder rektal, topikal usw. und in Dosierungseinheiten der Formulierungen, die herkömmliche, nicht toxische pharmazeutisch geeignete Träger, Hilfsmittel und Vehikel enthalten, stattfinden.
  • Beispielsweise ist es beabsichtigt, dass Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in einer Mischung mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger formuliert werden können. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel oral als pharmakologisch geeignete Salze verabreicht werden. Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung überwiegend wasserlöslich sind, können sie intravenös in physiologischer Kochsalzlösung (z. B. auf einem pH von ungefähr 7.2 bis 7.5 gepuffert) verabreicht werden. Herkömmliche Puffer, wie zum Beispiel Phosphate, Bicarbonate oder Citrate, können für diesen Zeck verwendet werden. Natürlich kann ein Durchschnittsfachmann die Formulierungen innerhalb der Lehre der Beschreibungen modifizieren, um zahlreiche Formulierungen für eine besondere Art der Verabreichung bereitzustellen, ohne die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung instabil zu machen oder ihre therapeutische Aktivität zu gefährden. Im Besonderen kann die Modifikation der vorliegenden Erfindungen, um sie in Wasser oder anderen Vehikeln löslicher zu machen, zum Beispiel leicht durch geringfügige Modifikationen (Salzformulierung, Veresterung etc.), welche innerhalb des Standes der Technik liegen, erreicht werden. Es liegt ebenfalls beim Durchschnittsfachmann die Verabreichungsart und Dosierungskur einer bestimmten Verbindung zu modifizieren, um die Pharmacokinetik der vorliegenden Verbindungen für eine maximale nützliche Wirkung bei Patienten zu erzielen.
  • Bei bestimmten pharmazeutischen Dosierungsformen ist die Prodrug-Form der Verbindungen, besonders einschließlich acylierter (acetylierter oder anderer) Derivate, Pyridinester und verschiedener Salzformen der vorliegenden Verbindungen bevorzugt. Der Durchschnittsfachmann wird erkennen, wie die vorliegenden Verbindungen leicht zu Prodrug-Formen modifiziert werden können, um die Lieferung der aktiven Verbindungen an einen Targetort innerhalb des Wirtsorganismus oder Patienten zu erleichtern. Der Durchschnittsfachmann wird sich ebenso, wo anwendbar, die günstigen pharmacokinetischen Parameter der Prodrug-Formen bezüglich der Lieferung der vorliegenden Verbindungen an einen Targetort innerhalb des Wirtsorganismus oder Patienten zunutze machen, um den beabsichtigten Effekt der Verbindung zu maximieren.
  • Zusätzlich können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung alleine oder zusammen mit anderen Mitteln für die Behandlung der oben genannten Infektionen oder Zustände verabreicht werden. Kombinationstherapien gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die Verabreichung wenigstens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines funktionellen Derivates davon und wenigstens eines anderen pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffes. Der aktive Inhaltsstoff(e) und die pharmazeutisch aktiven Mittel können getrennt oder zusammen verabreicht werden und wenn sie getrennt verabreicht werden, kann dies simultan oder getrennt in irgendeiner Reihenfolge passieren. Die Menge des aktiven Inhaltsstoffs(e) und des pharmazeutisch aktiven Mittels(e) und das relative Timing der Verabreichung wird so ausgewählt werden, um die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung zu erreichen. Die Kombinationstherapie schließt bevorzugt die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon und eines der hier unten genannten Mittel ein.
  • Beispiele solcher weiterer therapeutischer Mittel beinhalten Mittel, die für die Modulation des Immunsystems oder damit verbundener Zustände wirksam sind, wie zum Beispiel AZT, 3TC, 8-substituierte Guanosinanaloga, 2',3'-Dideoxynukleoside, Interleukin II, Interferone wie zum Beispiel γ-Interferon, Tucaresol, Levamisol, Isoprinosin und Cyclolignane. Bestimmte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können für die Steigerung der biologischen Aktivität bestimmter Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung wirksam sein, indem sie den Metabolismus oder die Inaktivierung anderer Verbindungen reduzieren und als solche für diese beabsichtigte Wirkung co-verabreicht werden.
  • In Bezug auf die Dosierung wird der Durchschnittsfachmann erkennen, dass sich eine therapeutisch wirksame Menge mit der zu behandelnden Infektion oder dem Zustand, deren Schwere, der anzuwendenden Behandlungskur, der Pharmacokinetik des verwendeten Mittels, als auch mit dem behandelten Patienten (Tier oder Mensch) ändert. Wirksame Dosierungen können von 1 mg/kg Körpergewicht oder weniger bis 25 mg/kg Körpergewicht oder mehr reichen. Im Allgemeinen reicht eine therapeutisch wirksame Menge der vorliegenden Verbindung in einer Dosierungsform gewöhnlich von etwas weniger als ungefähr 1 mg/kg bis ungefähr 25 mg/kg des Patienten, abhängig von der verwendeten Verbindung, dem behandelten Zustand oder der Infektion und der Art der Verabreichung. Dieser Dosierungsbereich erzeugt im Allgemeinen wirksame Blutspiegelkonzentrationen der aktiven Verbindung, die von ungefähr 0.04 bis ungefähr 100 Mikrogramm/cc des Blutes im Patienten reichen. Es ist jedoch beabsichtigt, dass eine geeignete Kur entwickelt wird, indem eine kleine Menge verabreicht wird und dann die Menge gesteigert wird, bis entweder die Nebenwirkungen auf nachteilige Weise unangenehm werden oder die beabsichtigte Wirkung erreicht ist.
  • Die Verabreichung der aktiven Verbindung kann von kontinuierlicher (intravenöser Tropf) bis zu mehreren oralen Verabreichungen am Tag (zum Beispiel Q. I. D.) reichen und kann orale, topikale, parenterale, intramuskuläre, intravenöse, subkutane, transdermale (welche ein Penetrationssteigerungsmittel einschließen), bukkalen Verabreichung und Verabreichung mit Zäpfchen neben anderen Verabreichungsarten beinhalten.
  • Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen, wird eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Mischungstechniken intensiv gemischt, um eine Dosis herzustellen. Ein Träger kann eine Vielzahl an Formen annehmen, abhängig von der Herstellungsform, die für die Verabreichung, zum Beispiel oral oder parenteral, gewünscht ist. Bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für eine orale Dosierungsform, kann jedes gewöhnliche pharmazeutische Medium verwendet werden. Somit können für flüssige orale Zubereitungen wie zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen geeignete Träger und Additive einschließlich Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Färbemittel und ähnliches verwendet werden. Für feste orale Zubereitungen, wie zum Beispiel Pulver, Tabletten, Kapseln, und für feste Zubereitungen wie zum Beispiel Zäpfchen, können geeignete Träger und Additive, einschließlich Stärke, Zuckerträger wie zum Beispiel Dextrose, Mannitol, Lactose und verwandte Träger, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Aufschlussmittel und ähnliches, verwendet werden. Wenn notwendig, können die Tabletten oder Kapseln durch Standardtechniken enterisch beschichtet oder in eine Retardform gebracht werden.
  • Für parenterale Formulierungen wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser oder eine wässrige Natriumchloridlösung umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe einschließlich derer, die die Dispersion unterstützen, beinhaltet sein können. Da wo steriles Wasser verwendet wird und steril gehalten werden soll, müssen die Zusammensetzungen und Träger natürlich ebenfalls sterilisiert sein. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in diesem Fall geeignete flüssige Träger, Suspensionsmittel und ähnliches verwendet werden kann.
  • Testergebnisse
  • In vitro Tests wurden an neun L-Guanosinverbindungen durchgeführt und die Ergebnisse werden unten beschrieben. Die neun Verbindungen waren wie folgt:
    17316 8-Mercapto-L-guanosin
    17317 2-Amino-9-β-L-ribofuransylpurin-6-sulfenamid;
  • Vergleichsbeispiel
    • 17318 2-Amino-9-β-L-ribofuransylpurin-6-sulfinamid;
  • Vergleichsbeispiel
    • 17319 2-Amino-9-β-L-ribofuransylpurin-6-sulfonamid;
  • Vergleichsbeispiel
    • 17320 7-Deaza-8-aza-β-L-guanosin
    • 17321 7-Deaza-8-aza-7-amino-β-L-guanosin
    • 17322 7-Deaza-8-aza-7-bromo-β-L-guanosin
    • 17323 8-Amino-1-βL-ribofuranosylthiazolo-4,3-dipyrimidin-2,7(3H,6H)-dion
    • 17324 8-Allyloxy-β-L-guanosin
  • Periphere mononukleare Blutzellen (PBMC) wurden aus dem Leukozytenfilm im Anschluss an eine Ficoll-Hypaque-Dichtegradientenzentrifugation von 60 ml Blut von gesunden Donoren isoliert. Die T-Zellen wurden dann unter Verwendung des Lymphokwik-Lymphozyt-Isolierungsreagenzes, das speziell für T-Zellen ist (LK-25T, One Lambda, Canoga Park CA), gereinigt. Eine durchschnittliche Ausbeute von 40–60 × 106 T-Zellen wurde dann über Nacht bei 37°C in 20–30 ml RPMI-AP5 (RPMI-1640 Medium (ICN, Costa Mesa, CA), das 20 mM HEPES Puffer, pH 7.4, 5% autologes Plasma, 1% L-Glutamin, 1% Penicillin/Streptomycin und 0.05% 2-Mercaptoethanol enthält) inkubiert, um jegliche kontaminierten Zellen zu entfernen. Bei allen Experimenten wurden die T-Zellen mit RPMI-AP5 gewaschen und dann auf Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit einer Zellenkonzentration von 1 × 106 Zellen/ml plattiert.
  • Die T-Zellen wurden durch die Zugabe von 500 ng Ionomycin und 10 ng Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA) (Calbiochem, La Jolla, CA) aktiviert und für 48–72 h bei 37°C inkubiert. Die mit PMA/Ionomycin aktivierten T-Zellen wurden mit 0.5–50 μM des getesteten L-Guanosins oder mit 250–10000 U/ml eines kontrollierten Antivirus, Interferon-alpha (Accurate, Westbury, NY) sofort im Anschluss an die Aktivierung behandelt und 24 Stunden später erneut behandelt. T-Zellen aus jeder Platte wurden für Immunofluoreszenzanalyse verwendet und die Überstände für extrazelluläre Cytokinmessungen verwendet. Im Anschluss an die Aktivierung wurden 900 μl Zellüberstand von jeder Mikroplatte auf eine andere Mirkoplatte für die Analyse der zellabgeleiteten Cytokinproduktion transferiert. Die Zellen wurden dann in Immunofluoreszenzanalysen für intrazelluläre Cytokinspiegel und Cytokinrezeptorexpression verwendet.
  • Von Zellen abgeleitete menschliche Cytokinkonzentrationen wurden in den Zellüberständen jeder Mikroplatte bestimmt. Durch Aktivierung induzierte Veränderungen in Interleukin-2 Spiegeln (IL-2) wurden unter Verwendung eines kommerziell erhältlichen ELISA kits (R & D systems Quantikine kit, Minneapolis MN) oder durch ein Bioassay, das die IL-2 abhängige Zelllinie CTLL-2 (ATCC, Rockville, MD) verwendet, bestimmt. Die durch Aktivierung induzierten Veränderungen in Interleukin-4 (IL-4), Tumornekrosefaktor (TNFα), Interleukin-8 (IL-8) (R & D systems, Quantikine kit, Minneapolis MN) und Interferon-gamma (IFN-γ) (Endogen, Cambridge, MA) Spiegel wurden unter Verwendung des ELISA kits bestimmt. Alle ELISA Ergebnisse wurden in pg/ml ausgedrückt und das CTLL-2 Bioassay als Zahl pro Minute, das die IL-2 abhängige zelluläre Aufnahme von 3H-Thymidin (ICN, Costa Mesa, CA) durch CTLL-2 Zellen repräsentiert.
  • Die Ergebnisse für jedes der neun L-Guanosinanaloga für IL-2, TNFα, IFN-γ, IL-4 und IL-5 Spiegel sind in 7 dargestellt.
  • Synthese
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den synthetischen Verfahren, welche im Einzelnen dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, hergestellt werden. Im Allgemeinen werden Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch Kondensation geeigneter Nukleosidbasen mit dem notwendigen Zuckersynthon synthetisiert, um das geschützte L-Nukleosid zu ergeben, welches durch weitere Manipulation und Entschützung der Zuckerhydroxylschutzgruppen letztendlich zu Nukleosidanaloga mit der gewünschten Ribofuranosyleinheit der L-Konfiguration führt.
  • Schema 1 zeigt die Synthese bestimmter 7- und 8-substituierter L-Guanosinanaloga. L-Ribose 1 wurde am C-1 methyliert und das resultierende Produkt 2 benzoyliert, um Verbindung 3 zu ergeben, welche durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid und in Gegenwart von Schwefelsäure zu 4 umgewandelt wurde. Reaktion von 4 und silyliertem N2- Acetylguanin in Gegenwart von Trimethylsilyltriflat ergab Verbindung 5 gemäß eines allgemein verwendeten Verfahrens (Vorbrüggen et al. Chem. Ber., 1981, 14, 1234). 5 wurde mit Ammoniak in Methanol zu 6 umgewandelt. Die Bromierung von 5 ergab das 8-Bromoderivat 7, welches durch Behandlung mit Allylalkohol und Natriumhydrid in das 8-Allyloxy-Derviat 8 umgewandelt wurde. 8 wurde in Wasser-Methanol erhitzt, um das 7-Allyl-8-oxo-Derivat 9 zu ergeben, welches hydriert wurde, um 7-Propyl-8-oxo-L-guanosin 10 zu ergeben.
  • Schema 2 zeigt die Synthese von N2-Acetyl-3-deaza-L-guanosin. 3-Deazaguanin 11 (Cook et al. J. Med. Chem. 1976, 27, 1389) wurde mit Acetanhydrid in Pyridin behandelt, um N2-Acetyl-3-deazaguanin 12 zu ergeben, welches silyliert und mit 1-Acetyl-2,3,5-O-tribenzoyl-L-ribose gekoppelt wurde, um Verbindung 13 zu ergeben. Die Entfernung der Benzoylgruppe mit Ammoniak-Methanol ergab N2-Acetyl-3-deaza-L-guanosin 14.
  • Schema 3 zeigt die Synthese von 6-Mercapto-L-guanosin und Derivaten. N2-Acetyl-2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-guanosin 5 wurde durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid (Fox, et al. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1669) in das 6-Mercaptoderivat 15 umgewandelt, welches entschützt wurde, um 6-Mercapto-β-L-guanosin 16 zu ergeben. Das Sulfenamidderivat 17 wurde durch Umsetzen von 16 mit NH2-Cl, welches in situ erzeugt wird, hergestellt. Das Sulfenamid 17 wurde MCPBA zum Sulfinamid 18 und Sulfonamid 19 durch Kontrolle der Menge des Reagenzes oxidiert (Revankar et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 121).
  • Schema 4 zeigt die Synthese von 1-β-L-Ribofuranosylpyranzolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on und Derivaten. Das handelsübliche 4-Hydroxypyranzolo[3,4-d]pyrimidin 20 wurde mit geschützter L-Ribose gekoppelt, um das geschützte Nukleosid 21 zu ergeben, welches entschützt wurde, um 1-β-L-Ribofuranosylpyranzolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 22 zu ergeben. Gleichzeitig wurde 3-Bromo-4-hydroxypyranzolo[3,4-d]pyrimidin 23 (Cottam et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 1119) mit L-Ribose gekoppelt, um das geschützte Nukleosid 24 zu ergeben, welches entschützt wurde, um 3-Bromo-1-β-L-Ribofuranosylpyranzolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 25 zu ergeben. Behandlung von 24 mit Ammoniak in Gegenwart von Kupfer oder Kupferchlorid bei 100°C ergab das 3-Aminoderivat 26.
  • Schema 5 zeigt die Synthese von 8-Aza-7-deaza-L-guanosinanaloga. 3,6-Dibromopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 27 (Petrie III et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 1010) wurde mit geschützter L-Ribose gekoppelt, um das Nukleosid 28 zu ergeben, welches mit Ammoniak behandelt wurde, um 8-Aza-3-bromo-7-deaza-β-L-guanosin 29 zu ergeben. Behandlung von 28 mit Ammoniak bei 120°C ergab das 3-Aminoderivat 30. Hydrierung von 29 über Pd/C ergab 8-Aza-7-deaza-β-L-guanosin 31.
  • Schema 6 zeigt die Synthese von 5-Amino-3-β-L-ribofuranosylthiazolo(4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion und Analoga. 5-Aminothiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(3H,6H)-dion 32 (Baker et al. J. Chem. Soc. C 1970, 2478) wurde mit der entschützten Ribose gekoppelt, um das Nukleosid 33 zu ergeben, welches entschützt wurde, um 5-Amino-3-β-L-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion 34 zu ergeben. Verbindung 33 kann mit einer Nitrophenetylgruppe geschützt werden und dann mit Butylnitrit und Wasserstofffluorid in Pyridin behandelt werden, um das Fluorderivat 35 zu ergeben. Behandlung von 33 mit t-Butylnitrit (Nagahara et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 407) in THF kann die Aminogruppe durch Wasserstoff ersetzen, um 36 zu ergeben.
  • Schema 7 zeigt die Synthese von 3-Deaza-L-guanosin und Derivat. Das Imidazolderivat 37 wurde silyliert und mit 4 umgesetzt, um 38 zu ergeben, welches durch Zyklisierung 39 ergab. Bromierung von 39 ergab 40.
  • Die in den Schemata 1–6 beschriebenen Verbindungen sind β-L-Guanosinanaloga. Die entsprechenden α-L-Analoga können auf die gleiche Art und Weise hergestellt werden, wobei L-Ribose unterschiedliche Schutzgruppen hat. 1-Acetyl-2,3,5-O-tribenzoyl-L-ribofuranose kann durch 1-Bromo-β-L-ribosederivate als Reagenz ersetzt werden, was α-L-Nukleoside als Hauptprodukte erzeugen würde.
  • Beispiele
  • Die Beispiele 1–5, 9–16, 26, 28–30 sind nur präparative oder Vergleichsbeispiele und fallen nicht in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiel 1
  • 1-O-Methyl-L-ribofuranose 2
  • Eine kalte Lösung von trockenem Chlorwasserstoff (4.4 g, 0.12 mol) in Methanol (100 ml) wurde langsam zu einer Lösung von L-(+)-Ribose 1 (50 g, 0.33 mol in Methanol (1000 ml)) bei Raumtemperatur gegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung für 2.5 h gerührt und mit Pyridin (100 ml) gequencht. Die Mischung wurde für 10 min gerührt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rest wurde in Pyridin (100 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde bis zur Trockne auf konzentriert, um 1-O-Methyl-L-ribofuranose 2 als schwachgelbes Sirup zu ergeben.
  • Beispiel 2
  • 1-O-Methyl-2',3',5'-O-tribenzoyl-L-ribofuranose 3
  • Benzoylchlorid (154.5 g, 1.1 mol) wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 1-O-Methyl-L-ribofuranose 2 (0.33 mol) in Pyridin (350 ml) bei 0°C hinzugegeben. Nach der Zugabe stand die Lösung für 14 h bei Raumtemperatur und wurde unter Rühren mit Wasser (50 ml) bei 0°C für 1 Stunde gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert und die vereinigte organische Schicht aufkonzentriert. Der Rest wurde in CH2Cl2 (500 ml) gelöst, nacheinander mit gesättigter NaHCO3 (3 × 100 ml), Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und mit Toluol (2 × 300 ml) verdampft. Weitere Trocknung unter Vakuum ergab 1-O-Methyl-2',3',5'-O-tribenzoyl-L-ribofuranose 3 als gelben Sirup (80 g, 0.17 mol).
  • Beispiel 3
  • 1-O-Acetyl-2',3',5'-O-tribenzoyl-L-ribofuranose 4
  • 1-O-Methyl-2',3',5'-O-tribenzoyl-L-ribofuranose 3 (80 g, 0.17 mol) wurde bei Raumtemperatur in einer Mischung aus Essigsäure (354 ml) und Essigsäureanhydrid (36 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und Schwefelsäure (96%, 8.23 g, 0.084 mol) wurde tropfenweise hinzugegeben. Nach der Zugabe stand die Reaktionsmischung für 18 h bei Raumtemperatur, wurde in Eis (500 g) gegossen und gerührt, bis das Eis geschmolzen war. EtOAc (1.2 1) wurde hinzugefügt, gefolgt von Wasser (1 1). Die organische Schicht wurde mit einer Wasser/Kochlsalzlösung (4/1 Verhältnis), gesättigter NaHCO3 (500 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, durch ein Silicagelpad gefiltert und aufkonzentriert, um ein rohes Produkt als gelben Feststoff zu ergeben. Umkristallisation aus Hexan/EtOAc (Verhältnis 300 ml/100 ml) ergab 1-O-Acetyl-2',3',5'-O-tribenzoyl-L-ribofuranose 4 als weiße Nadeln (50 g, 59.6% Gesamtausbeute von L-Ribose).
  • Beispiel 4
  • N2-Acetyl-2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-guanosin 5
  • N2-Acetylguanin (4.125 g, 21.35 mmol) wurde für 25 min bei 80°C in Pyridin (50 ml) suspendiert und dann wurde das Pyridin unter Hochvakuum verdampft. Dasselbe Verfahren wurde einmal wiederholt. Das erhaltene Material wurde unter Vakuum über Nacht getrocknet und durch Erhitzen mit einem Überschuss an HMDS (50 ml), Pyridin (10 ml) und TMSCl (150 μl) unter Argon für 2.5 Stunden silyliert. Nachdem die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt war, wurden die Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Das restliche HMDS und Pyridin wurden zusammen mit Xylen (2 × 40 ml) verdampft. Die silylierte Base wurde in Dichlorethan (70 ml) suspendiert und mit einer Dichlorethanlösung (182 ml) von 1-Acetyl-2,3,5-O-tribenzoyl-L-ribose (9.71 g, 19.22 mmol) vereinigt. Die erhaltene Suspension wurde unter Argon bei Rückflusstemperatur für 10 Minuten gerührt und eine Dichlorethanlösung (35 ml) von TMS-Triflat (4.50 ml, 23.276 mmol) wurde tropfenweise hinzugegeben (20 min). Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 1.5 h gerührt, auf RT abgekühlt und mit Methylenchlorid (500 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit kaltem NaHCO3 (5% aq., 2 × 150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne verdampft. Das Reaktionsgemisch wurde durch Flashchromatographie (400 g Silicagel, Eluent: 28% EtOAc, 2% EtOH in CH2Cl2, v/v) gereinigt, um 5.60 g (46%) N2-Acetyl-2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-guanosin 5 zu ergeben.
  • Beispiel 5
  • β-L-Guanosin 6
  • Eine Lösung von N2-Acetyl-2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-guanosin 5 in gesättigtem Ammoniak-Methanol stand für zwei Tage bei Raumtemperatur. Der Ammoniak und das Methanol wurden verdampft und das Rohprodukt in Wasser Chloroform gelöst (zwei Schichten). Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Chloroform gewaschen und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Wasser-Methanol gereinigt, um β-L-Guanosin 6 als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 6
  • 8-Bromo-β-L-guanosin 7
  • Zu einer Suspension von L-Guanosin 6 (1.24 g) in Wasser (7.5 ml) wurde portionsweise 35 ml eines gesättigten Bromwassers, das 0.35 ml Brom enthält, hinzugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, nacheinander mit kaltem Wasser, kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Kristallisation aus Wasser ergab reines 8-Bromo-L-guanosin 7 als einen farblosen Feststoff.
  • Beispiel 7
  • 8-Allyloxy-β-L-guanosin 8
  • Zu einer gerührten Mischung von NaH (984 mg) in wasserfreiem DMSO (30 ml) wurde tropfenweise Allylalkohol (10 ml) hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe von 8-Bromo-L-guanosin 7 (1.78 g, 4.92 mmol) in DMSO (10 ml). Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylether (350 ml) verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, in Wasser (18 ml) aufgelöst und mit Essigsäure neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und aus Wasser/Methanol umkristallisiert, um 836 mg 8-Allyloxy-β-L-guanosin 8 als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 8
  • 7-Allyl-8-oxo-β-L-guanosin 9
  • Eine Mischung von 8-Allyloxyguanosin 8 (560 mg) in Methanol-Wasser (50 ml, 1 : 1, v/v) wurde unter Rückfluss gerührt und nach zwei Stunden bildete sich eine klare Lösung. Die Lösung wurde für weitere 5 Stunden refluxiert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Ein brauner Niederschlag (Nebenprodukt) wurde abfiltriert und das Filtrat aufkonzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Kristallisation aus Wasser-Ethanol ergab 83 mg der Titelverbindung als leicht braunen Feststoff. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rest an Silica mit 5% Et3N und 20% MeOH in Methylenchlorid chromatographiert, um 260 ml 7-Allyl-8-oxo-β-L-guanosin 9 als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 9
  • 8-Oxo-7-propyl-β-L-guanosin 10
  • Eine Suspension von 120 mg 7-Allyl-8-oxo-β-L-guanosin 9 und 80 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff wurden in einer Hydrierungsapparatur bei Raumtemperatur unter 55 psi Wasserstoff für 2 Stunden geschüttelt. Der Palladiumkatalysator wurde abfiltriert und das Filtrat aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde aus Wasser-Ethanol kristallisiert, um 8-Oxo-7-propyl-β-L-guanosin 10 als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 10
  • N2-Acetyl-3-deazaguanin 12
  • Zu einer Suspension von 3-Deazaguanin 11 (2.0 g) in wasserfreiem Pyridin (30 ml) wurde Essigsäureanhydrid (5 ml) hinzugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch auf 90°C erhitzt. Der Feststoff wurde schrittweise aufgelöst, wobei sich eine braune Lösung bildete. Nach 10 Minuten traten die Niederschläge wieder auf. Die Mischung wurde bei 90°C für weitere 90 Minuten gerührt und auf 50°C abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert mit Acetonitril, Wasser und erneut Acetonitril gewaschen, um N2-Acetyl-3-deazaguanin 12 als einen leicht braunen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 11
  • N2-Acetyl-3-deaza-β-L-guanosin 14
  • Eine Suspension von N2-Acetyl-3-deazaguanin 12 (567 mg, 3.0 mmol), Hexamethyldisilazan (HMDS, 15 ml), Pyridin (2 ml) und Ammoniumsulfat (10 mg) wurden unter Rückfluss und Auschluss von Feuchtigkeit für 2.5 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rest unter Vakuum für 2 Stunden getrocknet, um ein Schaumsirup zu ergeben. Der Rest wurde in Methylenchlorid (wasserfrei, 30 ml) gelöst und 1-Acetyl-2,3,5-tribenzoyl-L-ribose (1.51 g, 3.0 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von einer langsamen Zugabe von Trimethylsilyltriflat (4.5 mmol, 0.81 ml). Die resultierende Lösung wurde für 20 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest in Ethylacetat aufgelöst, mit 5% NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Chromatographie an Silica mit 5% Et3N und 2–10% Ethanol in Methylenchlorid ergab drei Hauptprodukte: 340 mg eines Produktes mit höherem Rf-Wert, 368 mg eines Produktes mit mittlerem Rf-Wert und 335 mg eines Produktes mit niedrigem Rf-Wert, wobei alle leicht gelbe Feststoffe sind.
  • Eine Lösung des Produktes mit mittlerem Rf-Wert 13 (350 mg) in gesättigtem Ammoniak-Methanol stand für zwei Tage bei Raumtemperatur. Ammoniak und Methanol wurden verdampft und der Rest wurde an Silika mit 5% Et3N und 20% Ethanol in Methylenchlorid chromatographiert, um 114 mg N2-Acetyl-3-deaza-β-L-guanosin 14 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 12
  • N2-Acetyl-6-mercapto-2',3',5'-O-tribenzyl-β-L-guanosin 15
  • Zu einer gerührten Lösung von N2-Acetyl-2',3',5'-O-tribenzyl-β-L-guanosin 5 (5.60 g, 8.78 mmol) und Phosphorpentasulfid (8.0 g, 36.0 mmol) in Pyridin (210 ml) wurde tropfenweise Wasser (590 μl) hinzugegeben und die resultierende Reaktionsmischung wurde für 8 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Ein paar Tropfen Wasser wurden hinzugefügt, wann immer die Lösung begann ihre Trübung zu verlieren. Am Ende der Rückflussperiode wurde Pyridin verdampft, um ein dünnes Sirup zu ergeben, welches langsam zu heftig gerührtem, kochendem Wasser (1000 ml) hinzugegeben wurde. Die resultierende Mischung wurde für 45 Minuten gerührt und mit EtOAc (3 × 250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (2 × 200 ml) und Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne verdampft. Chromatographie an Silikagel (400 g) mit 23% EtOAc, 2% EtOH in CH2Cl2 (v/v) ergab 3.53 g (61.5%) N2-Acetyl-6-mercapto-2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-guanosin 15 als farblosen Feststoff.
  • Beispiel 13
  • 6-Mercapto-β-L-guanosin 16
  • Eine Lösung von N2-Acetyl-6-mercapto-2',3',5'-O-tribenozyl-L-guanosin 15 (3.53 g, 5.40 mmol) in gesättigtem Ammoniak- Methanol (200 ml) wurde bei Raumtemperatur für 62 Stunden gerührt. Ammoniak und Methanol wurden verdampft und der Rest wurde mit Chloroform verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit warmen Chloroform (50 ml) gewaschen, in verdünntem wässrigem Ammoniak wieder aufgelöst und mit Essigsäure angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, um 1.48 g (91.6%) 6-Mercapto-β-L-guanosin 16 als farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 14
  • 2-Amino-9-(β-L-ribofuranosyl)purin-6-sulfenamid 17
  • Zu einer in einem Eisbad auf 0°C gekühlten, gerührten wässrigen Natriumhydrochloridlösung (5.25%, 2.25 ml, 1.725 mmol) wurde auf 0°C gekühltes Ammoniumhydroxid (1.4 M, 6 ml, 8.4 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 15 Minuten gerührt und eine kalte Lösung (0°C) von 6-Mercapto-L-guanosin 16 (450 mg, 1.5 mmol) in 2 M KOH (750 ml) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden gerührt, bis sie sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem EtOH gewaschen, filtriert und getrocknet, um 240 mg (51%) 2-Amino-9-(β-L-ribofuranosylpurin-6-sulfenamid 17 als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 15
  • 2-Amino-9-(β-L-ribofuranosyl)purin-6-sulfinamid 18
  • Eine Mischung von 2-Amino-9-(β-L-ribofuranosyl)purin-6-sulfenamid 17 (200 mg, 0.637 mmol), Ethanol (90 ml) und Wasser (6.4 ml) wurde bei –10°C in einem Salz-Eisbad heftig gerührt. Eine Lösung von MCPBA (80%, 137.0 mg, 0.637 mmol) in Ethanol (5.5 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt und wenn das Eis schmolz (8 h) erwärmt und wurde bei Raumtemperatur für weitere 14 h gerührt. Eine kleine Menge an Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat bei 23°C zur Trockne verdampft. Der Rest wurde mit Ethylether (30 ml) verrieben und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylether (10 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde erneut in Ethylether (25 ml) suspendiert, abfiltriert und getrocknet, um 182 mg (87%) 2-Amino-9-(β-L-ribofuranosyl)purin-6-sulfinamid 18 als farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 16
  • 2-Amino-9-(β-L-ribofuranosyl)purin-6-sulfonamid 19
  • Zu einer gerührten Suspension von 2-Amino-9-(β-L-ribofuranosyl)purin-6-sulfenamid 17 (150 mg, 0.478 mmol) in Ethanol (28.5 ml) und Wasser (2.8 ml) bei Raumtemperatur wurde portionsweise innerhalb 1 Stunde eine Lösung von MCPBA (80%, 412.0 mg, 1.91 mmol) in Ethanol (2.8 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach 3 Stunden klar. Die Lösung wurde für zusätzliche 15 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde trüb. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur zur Trockne auf konzentriert. Der Rest wurde mit Ethylether (30 ml) verrieben und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Das Rohprodukt wurde in einer Methanol/Wassermischung aufgelöst und auf Silicagel (2.0 g) adsorbiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das trockene, das Produkt enthaltene Silica wurde auf eine Flash-Silica-Kolonne (100 g), die mit Methylenchlorid gepackt war, gegeben. Die Kolonne wurde mit 20% MeOH in CH2Cl2 (v/v) eluiert, um 87 mg (52.6%) von 2-Amino-9-(β-L-ribofuranosyl)purin-6-sulfonamid 19 als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 17
  • 1-(2',3',5'-O-Tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 21
  • Eine Mischung von 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin 20 (100 mg, 0.74 mmol), 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (HMDS, 10 ml) und (NH4)2SO4 (10 mg, 0.076 mmol) wurde unter Rückfluss für 3 Stunden erwärmt, um eine klare Lösung zu bilden. Das überschüssige HMDS wurde verdampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben, welcher unter Vakuum für 15 Minuten getrocknet wurde. 1-O-Acetyl-2',3',5'-O-tribenzoyl-L-ribofuranose (370 mg, 0.74 mmol) wurde hinzugeben, gefolgt von der Zugabe von Acetonitril (wasserfrei, 5 ml). Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (245 mg, 1.1 mmol) wurde tropfenweise zu der obigen Aufschlämmung bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach der Zugabe stand die klare Lösung für 14 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der gelbe Rest in EtOAc (50 ml) aufgelöst, mit gesättigter NaHCO3 (2 × 20 ml) und Wasser (3 × 20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Flash-Chromatographie an Silica (5% Methanol in Methylenchlorid) ergab 1-(2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 21 als einen weißen Feststoff (177 mg, 41.5%).
  • Beispiel 18
  • 1-β-L-Ribofuranosylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 22
  • 1-(2',3',5'-O-Tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 21 (152 mg, 0.26 mmol) wurde in mit NH3 gesättigtem MeOH (75 ml) bei 0°C aufgelöst. Die resultierende Lösung stand für 24 Stunden bei Raumtemperatur und wurde aufkonzentriert. Der Rest wurde in Wasser (30 ml) aufgelöst und mit EtOAc (3 × 15 ml) gewaschen. Nach Verdampfen des Wassers wurde der kristalline Feststoff mit Acetonitril (2 ml) getränkt, filtriert und unter Vakuum getrocknet, um 1-β-L-Ribofuranosylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 22 als weißen kristallinen Feststoff (70 mg, 99%) zu ergeben.
  • Beispiel 19
  • 3-Bromo-1-(2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 24
  • Acetonitril (30 ml) wurde zu einer Mischung von 3-Bromopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 23 (1.08 g, 4.0 mmol) und 1-O-Acetyl-2',3',5-O-tribenzoyl-β-L-ribofuranose (3.02 g, 6.0 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde zum Rückfluss erhitzt und Trifluoroboran-Etherat (851 mg, 6.0 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rest in EtOAc (100 ml) aufgelöst, die resultierende Lösung mit gesättigter NaHCO3 und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Flash-Chromatrographie am Silica (5% Aceton in Methylenchlorid) ergab 3-Bromo-1-(2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 24 als schwach gelben Feststoff (1.1 g, 41.7%).
  • Beispiel 20
  • 3-Bromo-1-β-L-ribofuranosylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 25
  • 3-Bromo-1-(2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 24 (280 mg, 0.43 mmol) wurde in mit NH3 gesättigtem MeOH (25 ml) bei 0°C gelöst. Die Lösung wurde in einem verschlossenen, rostfreien Stahlbehälter für 6 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden der Ammoniak und das Methanol verdampft. Der Rest wurde in Wasser (40 ml) aufgelöst, mit EtOAc (4 × 20 ml) gewaschen und aufkonzentriert. Der Rest wurde in Acetonitril getränkt und der resultierende Feststoff filtriert und unter Vakuum getrocknet, um 3-Bromo-1-β-L-ribofuranosylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 25 als weißen Feststoff (140 mg, 95%) zu ergeben.
  • Beispiel 21
  • 3-Amino-1-β-L-ribofuranosylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 26
  • 3-Bromo-1-(2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 24 (714 mg, 1.08 mmol) wurde in mit NH3 gesättigtem MeOH (30 ml) bei 0°C aufgelöst. Ein dünner Kupferdraht (21 mg, 0.33 mmol) und Kupferchlorid (33 mg, 0.33 mmol) wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde in einem verschlossenen, rostfreien Stahlbehälter für 16 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Silicagel (2 g) zur Reaktionsmischung gegeben und das Lösungsmittel verdampft. Das mit dem Rohprodukt absorbierte Silicagel wurde auf eine Silicakolonne gegeben und mit 5% Et3N, 17% MeOH in CH2Cl2 eluiert. Das Produkt wurde weiter durch Umkristallisation (95% EtOH) gereinigt, um 3-Amino-1-β-L-ribofuranosylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 26 als weiße Nadeln (110 mg, 36%) zu ergeben.
  • Beispiel 22
  • 3,6-Dibromo-1-(2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H]-on 28
  • Acetonitril (80 ml) wurde zu einer Mischung von 3,6-Dibromopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on 27 (1.18 g, 4.0 mmol) und 1-O-Acetyl-2',3',5'-O-tribenzoyl-L-ribofuranose (3.02 g, 6.0 mmol) hinzugegeben. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluss erhitzt, gefolgt von einer langsamen Zugabe von Trifluoroboran-Etherat (851 mg, 6.0 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 6 Stunden erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rest in EtOAc (200 ml) aufgelöst, mit gesättigter NaHCO3 (2 × 50 ml) und Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatrographie an Silica (5% Aceton in Methylenchlorid) gereinigt, um 1.49 g (50.5%) 3,6-Dibromo-1-(2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H]-on 28 als gelben Schaum zu ergeben.
  • Beispiel 23
  • 3-Bromo-7-deaza-8-aza-β-L-guanosin 29
  • 3,6-Dibromo-1-(2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H]-on 28 (260 mg, 0.35 mmol) wurde in mit NH3 gesättigtem MeOH (20 ml) bei 0°C aufgelöst. Die Lösung wurde in einem verschlossenen, rostfreien Stahlbehälter für 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rest in Wasser (100 ml) aufgelöst, mit CH2Cl2 (5 × 15 ml) gewaschen und aufkonzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid (1 : 1) aufgelöst und durch ein Silicagelpad durchgeleitet. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der feste Rest in MeOH (5 ml) aufgelöst, gefolgt von einer langsamen Zugabe von Diethylether (40 ml). Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether (2 × 2 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 3-Bromo-7-deaza-8-aza-β-L-guanosin 29 als einen weißen Feststoff (102.2 mg, 80.2%) zu ergeben.
  • Beispiel 24
  • 3-Amino-7-deaza-8-aza-L-guanosin 30
  • 3,6-Dibromo-1-(2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H]-on 28 (500 mg, 0.68 mmol) wurde in mit NH3 gesättigtem MeOH (50 ml) bei 0°C aufgelöst, gefolgt von der Zugabe eines dünnen Kupferdrahtes (21.5 mg, 0.34 mmol) und Kupferchlorid (19.8 mg, 0.20 mmol). Die Mischung wurde in einem verschlossenen, rostfreien Stahlbehälter für 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rest in MeOH aufgelöst, der Feststoff abfiltriert und das Filtrat auf konzentriert. Reinigung des Restes durch Flash-Chromatographie an Silica (20% MeOH in CH2Cl2) ergab 3-Amino-7-deaza-8-aza-L-guanosine 30 als weißen Feststoff (62 mg, 30.9%).
  • Beispiel 25
  • 7-Deaza-8-aza-L-guanosin 31
  • 3-Bromo-7-deaza-8-aza-L-guanosin 29 (246 mg, 0.68 mmol) wurde in EtOH (50%, 60 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 10% Pd/C (67 mg). Die Mischung wurde bei 50 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur für 6 Stunden geschüttelt. Der Palladium-Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde in MeOH aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Silicagel (2 g). Nach Entfernen des Methanols wurde das mit dem Rohprodukt absorbierte, trockene Silicagel auf eine Silica-Kolonne gegeben und mit 17% MeOH in CH2Cl2 eluiert, um 7-Deaza-8-aza-L-guanosine 31 als einen weißen Feststoff (102.4 mg, 53.2%) zu ergeben.
  • Beispiel 26
  • 5-Amino-3-β-L-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion 34
  • 5-Aminothiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion 32 (400 mg, 2.71 mmol) wurde in Acetonitril (16 ml) und Hexamethyldisilazan (0.96 ml) suspendiert und Trimethylchlorsilan (0.55 ml) und Trimethylsilyltriflat (0.9 ml) wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 3.5 Stunden gerührt. Eine Lösung von Trimethylsilyltriflat (0.45 ml) in Acetonitril (1.0 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben und Rühren und Erwärmen wurde für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Eine Aufschlämmung von 1-O-Acetyl-2,3,5-O-tribenzoyl-L-ribofuranose (1.22 g, 2.28 mmol) in Acetonitril (4.1 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter Rückfluss für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und langsam in eine heftig gerührte Mischung aus Natriumbicarbonat (2.81 g) und Wasser (96 ml) gegossen, was einen klebrigen Feststoff ergab. Ethylacetat wurde hinzugegeben und die Mischung gerührt bis der Feststoff sich auflöste. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde mit Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silica mit 5% Et3N und 5% Ethanol in Methylenchlorid gereinigt, um 1.10 g von 5-Amino-3-(2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl)thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion 33 als weißen Feststoff zu ergeben.
  • 5-Amino-3-(2',3',5'-O-tribenzoyl-β-L-ribofuranosyl)thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion 33 (1.09 g, 1.717 mmol) wurde in Methanol (25 ml) aufgelöst und Natriummethoxid (5.4 M in Methanol, 0.64 ml) hinzugegeben. Die Lösung stand für 64 h bei Raumtemperatur. Das meiste Methanol wurde verdampft und Wasser (20 ml) und Amberite H-Form (1.0 g) wurden hinzugegeben. Die Suspension wurde für 20 Minuten vorsichtig gerührt und das Harz durch Absaugen filtriert und mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde auf konzentriert und das Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Methanol gereinigt, um 368 mg 5-Amino-3-β-L-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H]dion 34 als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 27
  • 3-β-L-Ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion 36
  • Zu einer Lösung von 5-Amino-3-β-L-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H]dion 34 (1.40 g, 2.22 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) bei Raumtemperatur wurde tropfenweise t-Butylnitrit (15.05 mmol, 1.72 ml) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur und für 14 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest an Silica mit 20–30% Ethylacetat in Methylenchlorid chromatographiert, um 612 mg des deaminierten Produktes als ein Schaum zu ergeben.
  • 500 mg des deaminierten Produktes wurden in Methanol (15 ml) aufgelöst und 30% Ammoniumhydroxid (75 ml) hinzugegegeben. Die resultierende Lösung stand über Nacht bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest an Silica mit 10–20% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert, um 184 mg 3-β-L-Ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion 36 als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 28
  • Methyl-5-cyanomethyl-1-(2,3,5-O-tribenzoyl-L-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxylat 38
  • Methyl-5-cyanomethylimidazol-4-carboxylat 37 (Robins et al. J. Org. Chem. 1963, 28, 3041, 500 mg, 3.02 mmol) wurde unter wasserfreien Bedingungen für 12 Stunden mit HMDS (8 ml) und Ammoniumsulfat (30 mg) refluxiert. Das überschüssige HMDS wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, um das Trimethyl-silylierte Derivat als ein gelblich-braunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in trockenem 1,2-Dichlorethan (20 ml) aufgelöst und 1-O-Acetyl-2,3,5-O-tribenzoylribofuranose (1.53 g, 3.03 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von der Addition von Zinnchlorid (516 μl, 4.39 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und dann in eine kalte, wässrige, 5%ige NaHCO3-Lösung (50 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde durch Celite filtriert und das Filtrat mit Chloroform (3 × 50 ml.) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter erniedrigtem Druck verdampft, um einen leicht beigefarbigen Schaum zu ergeben (1.8 g). Dieses Material wurde durch Chromatographie an Silica mit Hexanen-Ethylacetat (1 : 1) gereinigt, um 1.65 g (89%) Methyl-5-cyanomethyl-1-(2,3,5-O-tribenzoyl-L-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxylat 38 als farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 29
  • 3-Deaza-β-L-guanosin 39
  • Methyl-5-cyanomethyl-1-(2,3,5-O-tribenzoyl-L-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxylat 38 (1.03 g, 1.69 mmol) wurde in Methanol (60 ml) aufgelöst und mit wasserfreiem Ammoniak bei 0°C gesättigt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen verschlossenen Stahlbehälter gegeben und bei 100°C für 18 Stunden stehen gelassen. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne verdampft. Der Rest wurde in warmen Chloroform suspendiert und der übrig gebliebene Feststoff wurde filtriert, mit Chloroform (5 × 10 ml) gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Wasser umkristallisiert, um 320 mg (70%) 3-Deaza-β-L-guanosin 39 als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 30
  • 3-Bromo-3-deaza-β-guanosin 40
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Deaza-β-L-guanosin 39 (200 mg, 0.708 mmol) in 8 ml Wasser/Methanol (1 : 1) bei 0°C wurde Brom (20 μl, 0.39 mmol) hinzugegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung zur Trockne verdampft. Das Rohmaterial wurde in Chloroform suspendiert, filtriert und getrocknet, um 210 mg (82%) 3-Bromo-3-deaza-β-guanosin 40 als farblosen Feststoff zu ergeben.

Claims (9)

  1. Eine Verbindung, ein 8-substituiertes α- oder β-L-Guanosinanalogon, mit einer Struktur gemäß Formel I-A,
    Figure 00450001
    Formel I-A wobei X aus Rx, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -ORx, -SRx, -NRx 2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COORx und -L-A ausgewählt wird; wobei Rx aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird; L ein Linker ist und aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl ausgewählt wird; und A aus H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2 ausgewählt wird, wobei R' aus H, Me, Et, Allyl, Acetyl, -COCF3 ausgewählt wird; Y aus H, Ry, F, Cl, Br, I, N3, CN, ORy, SRy, NRy 2 ausgewählt wird, wobei Ry aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird; Z -N oder -CH ist; und R1, R2 und R3 unabhängig aus H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH ausgewählt werden.
  2. Eine Verbindung, ein 7-substituiertes-8-Oxo-α- oder β-L-Guanosinanalogon, mit einer Struktur gemäß I-B:
    Figure 00460001
    Formel I-B wobei X aus H, Rx, -NH2, -CHO, -COORx, -L-A ausgewählt wird, wobei Rx aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl ausgewählt wird; L ein Linker ist und aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl ausgewählt wird; A aus H, F, Cl, Br, I, -OR', -SR', -NR' 2, -NHNH2, -NHOH, N3, -CHO, -CONH2, -COOR', -CN ausgewählt wird, wobei R' aus Me, Et, Allyl, Acetyl, -COCF3 ausgewählt wird; Y aus H, Ry, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -ORy, -SRy, -NRy 2 ausgewählt wird, wobei Ry aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird; Z -N oder -CH ist; R1, R2 und R3 unabhängig aus H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH ausgewählt werden; mit der Maßgabe, dass wenn R1, R2 und R3 -OH sind, dann Z nicht N ist, Y nicht NH2 ist und X nicht Propyl ist.
  3. Eine Verbindung, ein 7-Deaza-7,8-mono- oder disubstituiertes α- oder β-L-Guanosinanalogon, mit einer Struktur gemäß I-C:
    Figure 00470001
    Formel I-C wobei X1 und X2 unabhängig aus H, Rx, F, Cl, Br, I; N3, -CN, -ORx, -SRx, -NRx 2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COORx und -L-A ausgewählt werden; wobei Rx aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird; L ein Linker ist und aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl ausgewählt wird; und A aus H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2 ausgewählt wird, wobei R' aus H, Me, Et, Allyl, Acetyl, -COCF3 ausgewählt wird; Y aus H, Ry, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -ORy, -SRy, -NRy 2 ausgewählt wird, wobei Ry aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird; Z -N oder -CH ist; R1, R2 und R3 unabhängig aus H, -OH, -OAc, -OB2, -OP(O2)OH ausgewählt werden.
  4. Eine Verbindung, ein 7-Deaza-8-aza-7-α- oder β-L-Guanosinanalogon, mit einer Struktur gemäß I-D:
    Figure 00470002
    Formel I-D wobei X aus H, Rx, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -ORx, -SRx, -NRx 2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COORx und -L-A ausgewählt wird; wobei Rx aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird; L ein Linker ist und aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl ausgewählt wird; und A aus H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2 ausgewählt wird, wobei R' aus H, Me, Et, Allyl, Acetyl, -COCF3 ausgewählt wird; Y aus H, Ry, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -ORy, -SRy, -NRy 2 ausgewählt wird, wobei Ry aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird; Z -N oder -CH ist; R1, R2 und R3 unabhängig aus H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH ausgewählt werden.
  5. Eine Verbindung, ein Thiazolo[4,5-d]pyrimidin α- oder β-L-Nucleosid, mit einer Struktur gemäß I-E:
    Figure 00480001
    Formel I-E wobei X1 = O, S, = NH, = NNH2, = NHOH, = NRx, wobei Rx aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acyl ausgewählt wird; X2 -S, -O oder -Se ist; Y aus H, Ry, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -ORy, -SRy, -NRy 2 ausgewählt wird, wobei Ry aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl und Aralkyl, Acetyl, Acyl, Sulfonyl ausgewählt wird; Z -N oder -CH ist; R1, R2 und R3 unabhängig aus H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH ausgewählt werden; mit der Maßgabe, dass wenn R1, R2 und R3 -OH sind, dann Z nicht N ist, X1 nicht O ist, X2 nicht S ist und Y nicht NH2 ist.
  6. Ein Arzneimittel, das eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–5 oder einen pharmazeutisch geeigneten Ester oder ein Salz davon, vermischt mit wenigstens einem pharmazeutisch geeigneten Träger, umfasst.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–5 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten mit einem medizinischen Zustand, der aus der Gruppe, die aus einer Infektion, einem Befall, einem Geschwulst oder einer Autoimmunerkrankung besteht, ausgewählt wird.
  8. Die Verwendung nach Anspruch 7, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung die Verbindung in einer therapeutisch wirksamen Menge umfasst.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–5 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustandes, der mit einem Ungleichgewicht in den Th1 und Th2 Cytokinen verbunden ist.
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