NO314036B1 - Farnesylproteintransferase-inhiberende (imidazol-5-yl)metyl-2- kinolinonderivater - Google Patents
Farnesylproteintransferase-inhiberende (imidazol-5-yl)metyl-2- kinolinonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO314036B1 NO314036B1 NO19980927A NO980927A NO314036B1 NO 314036 B1 NO314036 B1 NO 314036B1 NO 19980927 A NO19980927 A NO 19980927A NO 980927 A NO980927 A NO 980927A NO 314036 B1 NO314036 B1 NO 314036B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- 6alkyl
- hydrogen
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 7
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 title description 12
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 title description 12
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 title description 12
- AVGQUILLCRPWKH-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)-3-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical class C12=CC=CC=C2NC(=O)C(C)=C1C1=CN=CN1 AVGQUILLCRPWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 165
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 45
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- -1 4,4-dimethyloxazolyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910010062 TiCl3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 5
- ZMLMGCPNMBRTKN-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CCOC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZMLMGCPNMBRTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PLHJCIYEEKOWNM-UHFFFAOYSA-N 6-[amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1C(N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 73
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 29
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 16
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 13
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 13
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 9
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 9
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010021101 Lamin Type B Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- CLFRUWPJQKSRRT-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CLFRUWPJQKSRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBSBZWPHPUKPEF-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[3-(3-chlorophenyl)-2,1-benzoxazol-5-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C1=CC2=C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)ON=C2C=C1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YBSBZWPHPUKPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLXUEUETRIIEM-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[3-(3-chlorophenyl)-2,1-benzoxazol-5-yl]methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC2=C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)ON=C2C=C1 AQLXUEUETRIIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDTWRXVGBVZQHB-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=CC=C([C+]=O)C=C1 IDTWRXVGBVZQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHMVVEJYBMMVDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)OCCO1 FHMVVEJYBMMVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004327 2-hydroxyquinolines Chemical class 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKPVEISEHYYHRH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetonitrile Chemical compound COCC#N QKPVEISEHYYHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)O XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 2-trans,6-trans-farnesyl diphosphate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- LKBPYEMOOOFALD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-5-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-2,1-benzoxazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C2=CC3=C(C=4C=C(Cl)C=CC=4)ON=C3C=C2)OCCO1 LKBPYEMOOOFALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCWLPQWRAKGOGU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-phenylprop-2-enamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 FCWLPQWRAKGOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZESLCJOPFFNAI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-methyl-6-[1-(4-methylphenyl)-1-(3-methyl-3h-pyrrol-4-yl)ethyl]quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1C=NC=C1C(C)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 TZESLCJOPFFNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDVRZXTYQSUSU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C2C3=CC=CC=C3NC(=O)C2)=C1 KFDVRZXTYQSUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZLBOSBRTYJRO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)-hydroxy-(1-methyl-2-oxo-4-phenylquinolin-6-yl)methyl]-n,n-dimethylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1C=NC(C(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=C3C(C=4C=CC=CC=4)=CC(=O)N(C)C3=CC=2)=C1 VUZLBOSBRTYJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYMSGKBJYIXWAZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-3-(3-methoxyphenyl)-2,1-benzoxazole Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C3C=C(C=CC3=NO2)C2(OCCO2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 DYMSGKBJYIXWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYWVUYGARBCQN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorophenyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(NC(=O)C=C2C=3C=C(Cl)C=CC=3)C2=C1 ZLYWVUYGARBCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQSCHKVJQTPKU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-chlorophenyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(NC(=O)CC2C=3C=C(Cl)C=CC=3)C2=C1 GLQSCHKVJQTPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWCLMPOGFAJAFN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 VWCLMPOGFAJAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKTSLMYYDHDUSZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobenzoyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3NC(=O)C=2)C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 MKTSLMYYDHDUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOFQBGVDXIFFKM-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)-hydroxy-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(O)(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 QOFQBGVDXIFFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXAXQZGPVIQRZ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-4-(3-methoxyphenyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3NC(=O)C=2)C2(OCCO2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 SSXAXQZGPVIQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKQAQOKGRWMSJ-UHFFFAOYSA-N 6-[amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(N)(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ALKQAQOKGRWMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPQBMSVVOVTYBL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-(3-chlorophenyl)-2-methoxyquinoline Chemical compound C=12C=C(Br)C=CC2=NC(OC)=CC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 HPQBMSVVOVTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- VWFJDQUYCIWHTN-UHFFFAOYSA-N Farnesyl pyrophosphate Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEFZAHIXNOGZTF-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]phenyl]-(3-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C2(OCCO2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)N)=C1 IEFZAHIXNOGZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWAJASRWXZETDW-UHFFFAOYSA-N acetamide;oxalic acid Chemical compound CC(N)=O.OC(=O)C(O)=O NWAJASRWXZETDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YRRWNBMOJMMXQY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylimidazole-1-sulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)N1C=CN=C1 YRRWNBMOJMMXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMKNJGQGIZHOLU-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)-[4-(3-chlorophenyl)-1-methyl-2-oxoquinolin-6-yl]-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-2-methoxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)(NC(=O)COC)C1=CN=CN1C RMKNJGQGIZHOLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOAAUJXXDFBHV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-chlorobenzoyl)-4-[(4-chlorophenyl)-hydroxy-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]phenyl]-2-phenylacetamide Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C(C(NC(=O)CC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(=O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 UBOAAUJXXDFBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQHAALBFBWXLQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-2-(3-methoxybenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C2(OCCO2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)NC(C)=O)=C1 CUQHAALBFBWXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 108010054353 p21(ras) farnesyl-protein transferase Proteins 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 230000034918 positive regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye (imidazol-5-yl)metyl-2-kinolinderivater, fremstillingen derav, farmasøytiske sammensetninger som inneholder de nye forbindelsene og bruken av disse forbindelsene som en medisin, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament.
Onkogener koder ofte for proteinkomponenter i signaltrans-duksjonsveier som fører til stimulering av cellevekst og mitogenese. Onkogen ekspresjon i dyrkede celler fører til en cellulær transformasjon, karakterisert ved cellenes evne til vekst i myk agar og celleveksten som tette foci som mangler kontaktinhiberingen utøvet av ikke-transformerte celler. Mutasjon og/eller overekspresjon av visse onkogener forbindes ofte med human cancer. En spesiell gruppe onkogener er kjent som ras hvilke har blitt identifisert i pattedyr, fugler, insekter, bløtdyr, planter, sopp og gjær. Pattedyr ras-onkogenfamilien består av tre hovedmedlemmer («isoformer»): H-ras-, K-ras- og N-ras-onkogener. Disse ras-onkogenene koder for nær beslektede proteiner generelt kjent som p21<ras>. Med én gang de mutante eller onkogene formene av p21<ras> er funnet i plasmamembraner vil de gi et signal for transformasjonen og den ukontrollert vekst av ondartede tumorceller. For å oppnå dette transformasjons-potensiale må forløperen til p2l<ras->onkoproteinet undergå en enzymatisk katalysert farnesylering av cysteinresiduet lokalisert i et karboksylterminalt tetrapeptid. Derfor vil inhibitorer av enzymet som katalyserer denne modifika-sjonen, farnesyl-protein-transferase, forhindre membran-binding av p21<ras> og blokkere den avvikende vekst av ras-transformerte tumorer. Således er det generelt akseptert i faget at farnesyl-transferaseinhibitorer kan være svært nyttige som anti-cancermidler for tumorer hvor ras bidrar til transformasjon.
Siden muterte, onkogene former av ras ofte finnes i mange humane cancer, særskilt i mer enn 50% av kolon og pankreas karsinom (Kohl et al-, Science, vol 260, 1834-1837, 1993), er det blitt antydet at farnesyl-transferaseinhibitorer kan være svært nyttige mot disse typene av cancer.
I EP-0.371.564 er det beskrevet (IH-azol-l-ylmetyl)-substi-tuerte kinolin- og kinolinon-derivater som undertrykker plasmaeliminasjonen av retinsyrer. Noen av disse forbindelsene har også evnen til å inhiberer dannelsen av andro-gener fra progestiner og/eller inhibere virkningen av aro-matase-enzymekomplekset.
Det er uventet blitt funnet at de foreliggende nye forbindelsene, som alle har en fenylsubstituent i 4-posisjonen på 2-kinolinon-enheten og hvor imidazolenheten er bundet via et karbonatom til resten av molekylet, viser farnesyl protein transferaseinhiberende aktivitet.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel (I)
en stereoisomer form derav, et farmasøytisk akseptabelt syre eller baseaddisjonssalt derav, hvor den stiplede linje representerer en eventuell binding;
X er oksygen eller svovel;
R<1> er hydrogen, Ci-Ci2alkyl, kinolinylCi-6alkyl, pyridylCi. 6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, Ci-galkyloksyCi-ealkyl,
eller et radikal med formel -Alk^C (=0) -R9,
hvor Alk<1> er Ci_6alkandiyl ;
R<9> er Ci-8alkylamin substituert med Ci_6alkyloksykarbonyl;
R<2>, R<3> og R<16> hver uavhengig er hydrogen, hydroksy, halo, cyano, Ci_6alkyl, Ci-6alkyloksy, hydroksyCVgalkyloksy, Ci-6. alkyloksyCi-6alkyloksy, aminCi_6alkyloksy, mono- eller di(Ci_ 6alkyl) aminCi-6alkyloksy, trihalometyl, trihalometoksy, C2. 6alkenyl, 4,4-dimetyloksazolyl; eller
når R<2> og R<3> er i naboposisjoner kan de sammen dannet et bivalent radikal med formel
R<4> og R<5> hver uavhengig er hydrogen, Ci-galkyl, hydroksyCi. 6alkyl, Ci-galkyloksyCi-salkyl, eller Ci.6alkylS (0) Ci-6alkyl; R<6> og R<7> hver uavhengig er hydrogen, halo, cyano, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, trihalometyl, Ci-6alkyltio, eller når R6 og R<7> er i naboposisjoner kan de sammen danne et bivalent radikal med formel R<8> er hydrogen, Ci-6alkyl, cyano, hydroksykarbonyl, Ci.6-alkyloksykarbonyl, d-ealkylkarbonylCx-ealkyl, cyanoCi-6alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonylCi-6alkyl, karboksyCi-6alkyl, hydroksy-Ci-6alkyl, aminCi.6alkyl, mono- eller di(Cx-galkyl)aminCi-6-alkyl, imidazolyl, haloCi-6alkyl, Ci-6alkoksyCj..6alkyl, amin-karbonylCi-6alkyl, eller et radikal med formel
hvor R<10> er hydrogen, Ci.6alkyl, Ci-6alkyloksykarbonylCi-6alkyl, eller et radikal eller formel -Alk<2>-OR<13 >eller -Alk<2->NR<14>R<15>;
R<11> er hydrogen, Ci_i2alkyl,
R1<2> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-i6alkylkarbonyl, Ar<1>, en naturlig aminosyre, Ar^arbonyl, Ar<2>Ci-6alkylkar-bonyl, aminkarbonylkarbonyl, Cx-galkyloksyCi-gal-kylkarbonyl, hydroksy, d-salkyloksy, aminkarbonyl, di (Ci-6alkyl) aminCi_6alkylkarbonyl, amin, Ci-6alkyl-amin,
Ci-6alkylkarbonylamin, eller et radikal med formel -Al<k2>-OR<13> eller -Alk<2->NR14R1S;
hvor Alk2 er Ci-6alkanediyl;
R<13> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ar<1>;
R14 er hydrogen, Ci_fialkyl;
R<15> er hydrogen, Ci-6alkyl;
R<17> er hydrogen, halo, cyano, Ci.6alkyl, Ci.6alkyloksykarbonyl, Ar<1>;
R<18> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy eller halo;
R<19> er hydrogen eller Ci_6alkyl;
Ar<1> er fenyl; og
Ar<3> er fenyl.
R<4> eller R<5> kan også være bundet til ett av nitrogena tomene i imidazolringen. I det tilfelle er hydrogenet på nitrogenet erstattet av R<4> eller R<5> og den resterende av R<4> eller R5 når den er bundet til nitrogenet er som tidligere definert .
Brukt i de foregående definisjonene og heretter definerer halo fluor, klor, brom og jod; Ci-6alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1-6 karbonatorner, slik som feks metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; Ci-8alkyl omfatter rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som definert i Ci-6alkyl, samt de høyere homologene derav som omfatter 7 eller 8 karbonatomer, slik som feks heptyl eller oktyl; Ci-i2alkyl omfatter igjen Ci-ealkyl og de høyere homologene derav som omfatter 9-12 karbonatomer, slik som f eks nonyl, dekyl, undekyl, dodekyl; Ci-i6alkyl omfatter igjen Ci_i2alkyl og de høyere homologene derav som omfatter 13-16 karbonatomer, slik som feks tridekyl, tetradekyl, pentedekyl og heksadekyl; C2-6alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som omfatter én dobbeltbinding og har fra 2-6 karbonatomer, slik som feks etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl og lignende; Ci-6alkandiyl definerer bi-valente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1-6 karbonatomer, slik som feks metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav. Begrepet «C(=0)» refererer til en karbonylgruppe, «S (0) *■ refererer til et sulfoksid. Begrepet «naturlig aminosyre» refererer til en naturlig aminosyre som er bundet via en kovalent amidbinding dannet ved tap av et vannmolekyl mellom aminosyrens karboksylgruppe og amingruppen til det gjenværende molekyl. Eksempler på naturlige aminosyrer er glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, prolin, fenylanalin, tryptofan, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, asparaginsyre, glutaminsyre, lysin, arginin, histidin.
De farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssaltene som nevnt tidligere er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og ikke-toksiske baseaddisjonssalt-formene som forbindelsene med formel (1) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å behandle de dannede baser med en passende syre. Passende syrer omfatter feks uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, feks saltsyre eller hydro-bromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre o.l. syrer; eller organiske syrer slik som feks eddik-, propan-, hy-droksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav- (dvs butandisyre), malein-, fumarin-, malin-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoin- o.l. syrer.
Forbindelsene med formel (I) som har sure egenskaper kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable baseaddisjons-salter ved å behandle syreformen med en egnet organisk eller uorganisk base. Passende basesaltformer omfatter feks ammoniumsalter, alkali- og jordalkalimetallsalter, feks litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsalter, o.l. Salter med organiske baser feks benzatin, W-metyl-D-glu-kamin, hydrabaminsalter og salter med aminosyrer slik som feks arginin, lysin, o.l.
Begrepene syre- eller baseaddisjonssalt omfatter hydratene og løsemiddeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er feks hydrater, alkoholater, o.l.
Begrepet stereokjemiske isomere former av forbindelser med formel (I), som brukt her, definerer alle mulige forbindelser laget av de samme atomene bundet med den samme sekvens av bindinger, men som har forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er ombyttbare, som forbindelsene med formel (1) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert omfatter den kjemiske betegnelse på en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan ha. Blandinger kan inneholde alle diastereo-merer og/eller enantiomerer med basismolekylstrukturen av forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form og i blandinger med hverandre er ment å omfattes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksisterer i sine tautomere former. Slik formerer, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, ment å bli inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Når begrepet «forbindelser av formel (I)» brukes heretter er det ment å inkluderer også de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssaltene og alle stereoisomere former.
Fortrinnsvis er substituenten R<18> plassert i posisjon 5 eller 7 i kinolinonenheten og substituent R<19> er plassert i posisjon 8 når R<18> er i 7-posisjonen.
Interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor X er oksygen.
Også interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor den stiplede linje representerer en binding, for å danne en dobbeltbinding.
En annen gruppe interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-6al-kyloksyCi-6alkyl, eller et radikal med formel -Alk^CtsO)-R<9>, hvor Alk<1> er metylen og R<9> er Ci_aalkylamin substituert med Ci-6alkyloksykarbonyl.
Enda en annen gruppe interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<3> er hydrogen eller halo; og R<2> er halo, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, Ci-6alkyloksy, trihalometoksy eller hydroksyCi-6alkyloksy.
En ytterligere gruppe interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<2> og R<3> er i naboposisjoner og sammen danner et bivalent radikal med formel (a-1), (a-2) eller (a-3).
<y>tterligere en gruppe interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<5> er hydrogen og R<4> er hydrogen eller Ci-6alkyl.
Enda en annen gruppe interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<7> er hydrogen; og R<6> er Ci. 6alkyl eller halo, fortrinnsvis klor, spesielt 4-klor.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<8> er hydrogen, hydroksy, haloCi-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, cyanoCi-6alkyl, Ci-6alkyloksykarbonylCi-6-alkyl, imidazolyl, eller et radikal med formel -NR^R<12> hvor R<11> er hydrogen eller Ci-i2alkyl og R<12> er hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6alkyloksy, hydroksy, Ci-6alkyloksyCi-6alkylkarbo-nyl, eller et radikal med formel -Alk<2->OR13 hvor R<13> er hydrogen eller Ci-6alkyl.
Foretrukne forbindelser er de forbindelsene hvor R<1> er hydrogen, Ci_6alkyl, Ci-galkyloksyCi-galkyl, eller et radikal med formel -Alk1-C (=0) -R9, hvor Alk<1> er metylen og R<9> er Ci-8alkylamin substituert med Ci-ealkyloksykarbonyl; R<2> er halo, Ci.6alkyl, C2.6alkenyl, Ci-6alkyloksy, trihalometoksy eller hydroksyCi-6alkyloksy; R3 er klor; R<4> er metyl bundet til nitrogenet i 3-posisjon på imidazolen; R<5> er hydrogen; R<6> er klor; R<7> er hydrogen; R<8> er hydrogen, hydroksy, halo-Ci-ealkyl, hydroksyCi-6alkyl, cyanoCi-6alkyl, Ci-6alkyloksy-karbonylCi-6alkyl, imidazolyl, eller et radikal med formel - NR^R<12> hvor R1<1> er hydrogen eller Ci-12alkyl og R<12> er hydrogen, Ci.6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-ealkyloksyCi-galkylkarbonyl, eller et radikal med formel -Alk<2->0R13 hvor R<13> er Ci-6alkyl; R<17> er hydrogen og R<18> er hydrogen.
Mest foretrukkede forbindelser er
4-{3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2-( 1H)-kinolinon, 6- [amin{4-klorfenyl) -l-metyl-lff-imidazol-5-ylmetyl] -4- (3-klorfenyl)-l-metyl-2(1H)-kinolinon;
6-[(4-klorfenyl)hydroksy(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-etoksyfenyl)-l-metyl-2(1H)-kinolinon;
6- [ (4-klorfenyl) (1-metyl-l/f-imidazol-5-yl)metyl] -4- (3-etok-syfenyl) - l-metyl-2 (l/f) -kinolinon-monohydrokloridmonohydrat;
6-[amino(4-klorfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl) metyl]-4-(3-etoksyfenyl)-l-metyl-2(1H) -kinolinon,
6-[amin(4-klorfenyl)(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-1-metyl-4-(3-propylfenyl)-2(lH)-kinolinon; en stereoisomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt; og (B) -6- [amin(4-klorfenyl) (1 -metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl] -4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2-(1H)-kinolinon; eller et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelser med formel (I), hvor X er oksygen, forbindelsene er representert ved formel (I-a), kan fremstilles ved å hydrolysere et eterintermediat med formel (II), hvor R er Ci-6alkyl, ifølge kjente fremgangsmåter i faget, slik som røring av intermediatet med formel (II) i en vandig sur løsning. En passende syre er feks saltsyre. Deretter kan det resulterende kinolinonet hvor R<1> er hydrogen trans-formeres til et kinolinon, hvor R<1> har en betydning som definert over bortsett fra hydrogen, med kjente Jff-alky-leringsmetoder.
Forbindelsene med formel (I) , hvor R<8> er hydroksy, disse forbindelsene refereres til som forbindelser med formel (I-b) og kan fremstilles ved å omsette et intermediat-keton med formel (III) med et intermediat med formel (IV-a), hvor P er en valgfri beskyttelsesgruppe slik som feks en sulfonylgruppe, feks dimetylaminosulfonylgruppe, som kan fjernes etter addisjonsreaksjonen. Reaksjonen krever nærværet av en egnet sterk base, slik som feks butyllitium i et passende løsemiddel, slik som feks tetrahydrofuran og nærværet av et passende silanderivat, slik som feks tri-etylklorsilan. Under opparbeidingsprosedyren hydrolyseres et mellomliggende silanderivat. Andre prosedyrer med beskyttelsesgrupper analoge med silanderivatene kan også anvendes.
Forbindelser med formel (I-b-1), som er forbindelser med formel (I-b) hvor den stiplede linje er en binding og R<1> er hydrogen, kan fremstilles ved å omsette et intermediat med formel (XII) med et intermediat med formel (IV-a), som beskrevet over for syntesen av forbindelser med formel (I-b) . Det derved oppnådde intermediat med formel (XXII) undergår ringåpning av isoksazolenheten ved å røre den i syre, slik som feks TiCl3, i nærvær av vann. Etterfølgende behandling av et intermediat med formel (XXIII) med et egnet reagens, slik som feks R<17>CH2COCl eller R17CH2COOC2H5, gir enten direkte en forbindelse med formel (I-b-l) eller et intermediat som kan konverteres til en forbindelse med formel (I-b-1) ved behandling med en base slik som feks kalium tert-butoksid.
Interraediater med formel (XXI) kan enkelt fremstilles ved å behandle et intermediat med formel (XVI), som beskrevet senere under sure betingelser.
Forbindelser med formel (I) hvor R<B> er et radikal med formel -N-R<1:L>R<12>, der forbindelsene er representert ved formel (I-g) kan fremstilles ved å omsette et intermediat med formel (XIII), hvor W er en passende utgående gruppe slik som feks halo, med et reagens med formel (XIV). Reaksjonen kan utføres ved å røre reaktantene i et passende løsnings-middel, slik som feks tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å konvertere forbindelser med formel (I) til andre forbindelser med formel (I).
Forbindelser hvor den stiplede linje representerer en binding kan konverteres til forbindelser hvor den stiplede linje ikke representerer en binding ved kjente hydrogener-ingsmetoder. vice versa, kan forbindelser hvor den stiplede linje ikke representerer en binding konverteres til forbindelser hvor den stiplede linje representerer en binding ved kjente oksidasjonsreaksjoner.
Forbindelser med formel (I) hvor R<8> er hydroksy, der forbindelsene er representert med formel (I-b) kan konverteres til forbindelser med formel (I-c), hvor R<8a> har meningen til R<10> unntatt for hydrogen, med kjente O-alkylerings-eller O-acyleringsreaksjoner; slik som feks ved å reagere forbindelsen med formel (I-b) med et alkyleringsmiddel slik som R<8a->W under passende betingelser, slik som feks et di-polart aprotisk løsemiddel, feks DMF i nærvær av en base, feks natriumhydrid. W er en egnet utgående gruppe, slik som feks halo eller en sulfonylgruppe.
Som et alternativ til reaksjonsprosedyren over, kan også forbindelser med formel (I-c) fremstilles ved å omsette et intermediat med formel (I-b) med et reagens med formel R<Ba->OH i surt medium.
Forbindelser med formel (I-b) kan også konverteres til forbindelser med formel (I-g) , hvor R<11> er hydrogen og R<12> er Ci-i6alkylkarbonyl, ved å omsette forbindelsen med formel (I-b) i surt medium, slik som svovelsyre, med Ci-iealkyl-CN i en Ritter-type reaksjon. Videre kan også forbindelser med formel (I-b) konverteres til forbindelser med formel (I-g), hvor R<1>1 og R1<2> er hydrogen, ved å reagere forbindelser (I-b) med ammoniumacetat og etterfølgende behandling med NH3 {aq.).
Forbindelser med formel (I-b) kan også konverteres til forbindelser med formel (I-d) , hvor R<8> er hydrogen, ved å ut-sette forbindelsene med formel (I-b) for passende reduk-sjonsbetingelser, slik som røring i trifluoreddiksyre i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid eller alternativt ved å røre forbindelsene med formel (I-b) i eddiksyre i nærvær av formamid. Videre kan forbindelser med formel (I-d) hvor R<8> er hydrogen konverteres til forbindelser med formel (I-e) hvor R<8b> er Ci-6alkyl ved å reagere forbindelsene med formel (I-d) med et reagens med formel (V) i et passende løsningsmiddel, slik som feks diglyme i nærvær av en base slik som feks kalium-butoksid.
En forbindelse med formel (I-f), definert som en forbindelse med formel (I) hvor X er svovel kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende forbindelse med formel (I-a) med et reagens som fosforpentasulfid eller Lawessons reagens i et egnet løsemiddel, slik som feks pyridin.
Forbindelser med formel (I), hvor R<1> er hydrogen og X er oksygen, disse forbindelser defineres som forbindelser med formel (I-a-1) kan fremstilles ved å omsette et nitron med formel (VI) med anhydridet av en karboksylsyre, slik som feks eddiksyreanhydrid, derved dannes den tilsvarende ester i 2-posisjonen på kinolinenheten. Den kinolinester kan hydrolyseres in situ til det tilsvarende kinolinon ved å bruke en base, slik som feks kaliumkarbonat.
Alternativt kan forbindelser med formel (I-a-1) fremstilles ved å reagere et nitron med formel (VI) med et sulfonyl-inneholdende elektrofilt reagens, slik som feks p-toluen-sulfonylklorid i nærvær av en base slik som feks vandig kaliumkarbonat. Reaksjonen involverer initielt dannelsen av et 2-hydroksy-kinolinderivat som deretter tautomeriseres til det ønskede kinolinonderivat. Anvendelse av kjente betingelser for faseoverføringskatalyse kan øke reaksjons-hastigheten.
Forbindelser med formel (I-a-1) kan også fremstilles ved en intramolekylær fotokjemisk omleiring av forbindelsene med formel (VI). Omleiringen kan utføres ved å løse reagensene i et reaksjonsintert løsemiddel ved å bestråle ved en bølgelengde på 366 nm. Det er fordelaktig å bruke degassede løsninger og utføre reaksjonen under en inert atmosfære, slik som feks oksygenfri argon eller nitrogengass, for å minimalisere uønskede bireaksjoner eller reduksjon av mengdeutbytte.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til hverandre via kjente reaksjoner eller funksjonelle gruppetrans-formasjoner. Et antall slike transformasjoner er allerede beskrevet i tidligere. Andre eksempler er hydrolyse av karboksylestere til den tilsvarende karboksylsyre eller alkohol; hydrolyse av amider til de tilsvarende karbok-sylsyrene eller aminene; hydrolyse av nitriler til de tilsvarende amidene; amingrupper på imidazol eller fenyl kan erstattes med et hydrogen ved kjent diazoteringsreak-sjoner og etterfølgende erstatning av diazogruppen med hydrogen; alkoholer kan konverteres til estere og etere; primære aminer kan konverteres til sekundære eller tertiære aminer; dobbeltbindinger kan hydrogeneres til den korre-sponderende enkeltbinding.
Intermediater med formel (III) kan fremstilles ved å reagere et kinolinonderivat med formel (VIII) med et intermediat med formel (IX) eller et funksjonelt derivat derav under passende betingelser, slik som feks en sterk syre, feks polyfosforsyre i et passende løsemiddel. Intermediatet med formel (VIII) kan dannes ved cyklisering av et intermediat med formel (VII) ved å røre i nærvær av en sterk syre, feks polyfosforsyre. Valgfritt kan cykliseringsreak-sjonen etterfølges av et oksydasjonstrinn, som kan utføres ved å røre intermediatet dannet etter cykliseringen i et passende løsemiddel, slik som feks et halogenert aromatisk løsemiddel, feks brombenzen, i nærvær av et oksydasjons-middel, feks brom eller jod. På dette trinn kan det være passende å endre R^substituenten ved kjente funksjonelle gruppetransformasjonsreaksjoner.
Intermediater med formel (III-a-1), som er intermediater med formel (III) hvor den stiplede linje er en binding, R<1 >og R<17> er hydrogen og X er oksygen, kan fremstilles ved å starte fra et intermediat med formel (XVII), som enkelt fremstilles ved å beskytte den tilsvarende keton. Intermediatet med formel (XVII) røres med et intermediat med formel (XVIII) i nærvær av en base slik som natriumhydroksid, i et passende løsemiddel, slik som en alkohol, feks metanol. Det derved oppnådde intermediat med formel (XVI) undergår hydrolyse av ketalet og ringåpning av imidazolenheten ved å røre intermediatet med formel (XVI) med en syre, slik som feks TiCl3, i nærvær av vann. Senere brukes eddiksyreanhydrid for å fremstille et intermediat med formel (XV), som undergår ringlukking i nærvær av en base, slik som feks kalium terfc-butoksid.
Intermediater med formel (IIII-a-1) kan lett konverteres til intermediater med formel {IIII-a), definert som intermediater med formel (III) hvor den stiplede linje representerer en binding, X er oksygen, R<17> er hydrogen og R<1> er annet enn hydrogen, ved å bruke kjente N-alkyleringsprose-dyrer.
En alternativ måte å fremstille intermediater med formel (III-a-1) , hvor X er oksygen og R<1> er hydrogen, starter fra et intermediat med formel (XVI), som enkelt konverteres til intermediater med formel (XIX) ved å bruke katalytiske hydrogeneringsbetingelser, feks ved å bruke hydrogengass og palladium-på-kull i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som feks tetrahydrofuran. Intermediater med formel (XIX) konverteres til intermediater med formel (XX) ved å underkaste intermediatene (XIX) en acetyleringsreaksjon, feks ved behandling med anhydrid av en karboksylsyre, feks eddiksyreanhydrid i et reaksjonsinert løsemiddel, feks toluen, og etterfølgende behandling med en base slik som kalium tert-butoksid i et reaksjonsinert løsemiddel, feks 1,2-dimetoksyetan. Intermediater med formel (III-a-1) kan oppnås ved å behandle intermediatet med formel (XX) under sure betingelser.
Intermediater med formel (II) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (X), hvor W er en passende utgående gruppe, slik som feks halo, med et mellomliggende keton med formel (XI). Denne reaksjon utføres ved å konvertere intermediatet med formel (X) til en organometallisk forbindelse, ved røre den med en sterk base slik som butyllitium og deretter tilsette intermediat-ketonene med formel (XI). Selv om denne reaksjon i første instans gir et hydroksyderivat (dvs R<8> er hydroksy) , kan hydroksyderivatet konverteres til et annet intermediat hvor R<8> har en annen definisjon ved utføre kjente (funksjonell gruppe) transformasjoner .
Intermediatnitronene med formel (VI) kan fremstilles ved å N-oksidere kinolinderivater med formel (XII) med et passende oksidasjonsmiddel, slik som feks m-klor-peroksybenzo-syre eller H202 i et passende løsemiddel, slik som feks diklormetan.
N-oksydasjonen kan også utføres på en forløper av et kinolin med formel (XII). Intermediatet med formel (XII) er antatt å bli metabolisert in vivo til forbindelser med formel (I) via intermediater med formel (VI). Således kan intermediater med formel (XII) og (VI) virke som prodroger for forbindelser med formel (I),
Forbindelser med formel (I) og noen av intermediatene har minst ett stereogent senter i sin struktur. Dette stereo-gene senter kan være tilstede i en R- eller en S-konfigurasjon.
Forbindelsene med formel (I) fremstilt som i fremgangsmåtene over er generelt racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer. De racemiske forbindelsene med formel (I) kan konverteres til de tilsvarende diastereomere saltformene ved reaksjon med en egnet kiral syre. De diastereomere saltformene separeres deretter feks ved selektiv eller fraksjonell krystallisering og enantiomerene fri-gjøres derfra med alkali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi ved å bruke en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere formene kan også avle-des fra de tilsvarende rene stereokjemiske isomere formene av de passende utgangsmaterialene, forutsatt at reaksjonene skjer stereospesifikt. Hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil fortrinnsvis forbindelsen bli syntetisert ved stereospesifikke fremgangsmåter. Disse fremgangsmåtene vil fordelaktig anvende enantiomert rene startmaterialer.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan anvendes for å inhibere den abnormale celleveksten, inklusive transformerte celler, ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Abnormal cellevekst refererer til cellevekst uavhengig av normale reguleringsmekanismer (feks tap av kontaktinhibering). Dette inkluderer den abnormale vekst av: (1) tumorceller (tumorer) som uttrykker et aktivert ras-onkogen; (2) tumorceller hvor ras-proteinene er aktivert som et resultat av onkogen mutasjon av et annet gen; (3) benigne og maligne celler av andre celledelings-sykdommer hvor avvikende ras-aktivering skjer. Videre har det blitt foreslått i litteraturen at ras-onkogener ikke bare bidrar til veksten av tumorer in vivo ved en direkte effekt på tumorcelleveksten, men også indirekte, dvs ved å lette tumorindusert angiogenese (Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Således kunne farmakologisk målsøkende mutante ras-onkogener muligens undertrykke fast tumorvekst in vivo, delvis, ved å inhibere tumorindusert angiogenese.
Forbindelsene kan også anvendes for å inhibere tumorvekst ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse, til et individ, feks et pattedyr (og mer spesielt et menneske) som trenger slik behandling. Spesielt kan forbindelsene anvendes for å inhibere veksten av tumorer som uttrykker et aktivert ras-onkogen ved administrering av en effektiv mengde av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på tumorer som kan inhiberes, men ikke begrenset til, lunge-cancer, (feks adenokarsinom), pankreatiske cancere (feks pankreatisk karsinom slik som feks eksokrint pankreatisk karsinom), koloncancere (feks kolorektale karsinomer, slik som feks kolon-adenokarsinom og kolonadenoma), hematopoie-tiske tumorer av lymfoid avstamming (feks akutt lymfocyt-tisk levkemi, B-cellelymfom, Burkitts lymfom), myeloide levkemier (feks akutt myelogen levkemi (AML)), tyreoid follikulær cancer, myelodysplastisk syndrom (MDS), tumorer av mesenkymal opprinnelse (feks fibrosarkomer og rabdo-myosarkomer), melanomer, teratokarsinomer, nevroblastomer, gliomer, benign hudtumor (feks keratoakantomer), brystkar-sinom, nyrekarninom, eggstokk-karsinom, blærekarsinom og epidermalt karsinom.
Forbindelsene kan også anvendes for å inhibere celle-delings sykdommer, både benigne og maligne, hvor ras-proteiner er avvikende aktivert som et resultat av onkogen mutasjon i gener, dvs ras-genet i seg selv er ikke aktivert ved mutasjon til en onkogen mutasjon til en onkogen form, idet inhiberingen oppnås ved administrasjonen av en effektiv mengde av forbindelsen beskrevet her, til et individ som trenger en slik behandling. Feks kan den benigne celle-delingsforstyrrelse nevrofibromatose, eller tumorer hvor ras er aktivert pga mutasjon eller overekspresjon av tyro-sinkinase-onkogener inhiberes av forbindelsene av denne oppfinnelse.
Således viser den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I) til anvendelse som en medisin, samt anven-delsen av disse forbindelsene med formel (I) for fremstilling av et medikament for å behandle én eller flere av de over nevnte tilstandene.
Noen av intermediatene med formel (XIII), hvor W er halo kan også vise farnesylprotein-transferaseinhiberende aktivitet.
I betraktning av deres nyttige farmakologiske egenskaper, kan forbindelsene formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administråsjonsformål. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene av denne oppfinnelsen kombineres en effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller syreaddisjonsform, som den aktive ingrediens i intim blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, hvilket bærestoff kan ha en rekke former avhengig av preparatformen ønsket for administrering. Disse farmasøy-tiske sammensetningene er ønskelig i enhetsdoseringsformer egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. Feks for å fremstille sammensetningene i orale doseringsformer, kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske mediene anvendes, slik som feks vann, glykoler, oljer, alkoholer, o.l. i tilfelle av oral flytende preparater, slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærestoffer slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremid-ler, bindemidler, oppløsningsmidler, o.l. i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. Pga av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, hvor faste farma-søytiske bærestoffer opplagt anvendes. For parenterale sammensetninger vil bærestoffet vanligvis omfatte sterilt vann, minst i stor del, selv om andre ingredienser, feks for å hjelpe løslighet, kan inkluderes. Injiserbare løsnin-ger kan feks fremstilles hvor bærestoffet omfatter saltløs-ning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukose-løsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles hvor passende flytende bærestoffer, suspensjonsmidler, o.l. kan anvendes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bærestoffet eventuelt et pentrasjonsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av en hvilken som helst natur i mindre deler, hvilke tilsetningsstoffer ikke forårsaker signifikante ødeleggende effekter på huden. Tilsetnings-stoffet kan lette administrasjonen til huden og/eller være til hjelp for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetningene kan administreres på forskjellige måter, feks som et transdermalt plaster, som et «spot-on», som en salve. Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsformer for å lette administrasjonen og uniformiteten av doseringen. Doseringsenhetsform brukt i spesifikasjonen og kravene her refererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdoseringer, hver enhet inneholder en forhånds-bestemt kvantitet av aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i sammen med det nødvendige farmasøytiske bærestoff. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (som inkluderer skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller og pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskje-full, spiseskjefull, o.l. og segregaterte multipler derav.
Fagmannen kan enkelt bestemme den effektive mengde fra testresultatene presentert senere. Generelt er det forven-tet at en effektiv mengde vil være fra 0,0001 mg/kg - 100 mg/kg kroppsvekt, og i spesielle tilfeller fra 0,001 mg/kg - 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den krevende dose som to, tre, fire eller flere underdoser ved passende intervaller gjennom dagen. Underdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer, feks som inneholder 0,01-500 mg, og spesielt 0,1-200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseform.
Eksperimentell del
Heretter betyr «THF» tetrahydrofuran, «DIPE» betyr diiso-propyleter, «DCM» betyr diklormetan, «DMF» betyr N, N-dimetylformamid og «ACN» betyr acetonitril. For noen forbindelser med formel (I) ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon ikke eksperimentelt bestemt. I de tilfeller ble den stereokjemisk isomere form som ble isolert først kalt «A» og den andre «B», uten ytterligere referanse til den virkelige stereokjemiske konfigurasjon.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel A. l
la) N- fenyl-3-(3-klorfenyl)-2-propenamid {58,6 g) og polyf osf orsyre {580 g) ble rørt ved 100°C over natten. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga kvantitativt (±)-4-(3-klorfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-kinolinon (interm. 1-a) .
lb) Intermediat (l-a) (58,6 g), 4-klorbenzosyre (71,2 g) og
polyf osf orsyre (580 g) ble rørt ved 140°C i 48 t. Blandingen ble helt på isvann og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med vann, deretter med en fortynnet NH4OH-løsning og tatt opp i DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn, og omkrystallisert fra (CH2C12/CH3OH/DIPE, som ga 2,2 g (±)-6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-klorfenyl)-3,4-dihydro-2{ 1H)-kinolinon (interm. 1-b, smp. 194,8°C) .
lc) Brom (3,4 ml) i brombenzen (80 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av intermediat (1-b)(26 g) i brombenzen (250 ml) og blanding ble rørt ved 160°C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og basifisert med NH4OH. Blandingen ble dampet inn, residuet ble tatt opp i ACN og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med vann og lufttørket, som ga 24 g (92,7%) av produktet. En prøve ble omkrystallisert fra (CH2CI2/CH3OH/DIPE, som ga 2,8
g 6-(4-klorbenzoyl)-4-{3-klorfenyl)-2( 1H) kinolinon; smp. 234,8°C (interm. 1-c).
Id) Jodmetan (6,2 ml) ble tilsatt til en blanding av intermediat (1-c)(20 g) og benzyltrietylammoniumklorid (5,7 g) i tetrahydrofuran {200 ml) og natriumhydroksyd (ION)(200 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Etylacetat ble tilsatt og blandingen ble dekantert. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekronratografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/NH40H 99,75/0,25/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn og ga 12,3 g (75%) 6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2 (1H)-kinolin; smp. 154,7°C (interm. 1-d) .
På en tilsvarende måte, men ved å starte fra intermediat (1-b), (+)-6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-klorfenyl)-3,4-dihydro-l-metyl-2(IK)-kinolinon (interm. l-e) fremstilt.
Eksempel A. 2
Butyllitium i heksan {1,6 M)(12,75 ml) ble tilsatt dråpevis ved -20°C under N2 til en løsning av 6-brom-4-(3-klorfenyl)-2-metoksykinolin (6,7 g) i THF (60 ml) og blandingen ble rørt ved -20°C i 30 min. En løsning av 1-butyl-lH-imidazol-5-yl)(4-klorfenyl)metanon (3,35 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt ved -20°C under N2 og blandingen ble rørt ved romtemperatur i én natt. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekronratografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn, som ga 2,5 g (totalt 48%) (±)-a-(l-butyl-lff-imidazol-5-yl) -4- {3-klorfenyl) -a- (4-klorfenyl)-2-metoksy-6-kinolinmetanol (interm. 2).
Eksempel A. 3
3a) Butyllitium (30,1 ml) ble tilsatt langsomt ved -78°C til en løsning av N,iV-dimetyl-lH-imidazol-l-sulfonamid (8,4
g) i tetrahydrofuran (150 ml) og blandingen ble rørt ved
-78°C i 15 min. Klortrietylsilan (8,1 ml) ble tilsatt og
blandingen ble rørt til temperaturen nådde 20°C. Blandingen ble avkjølt til -78°C, butyllitum (30,1 ml) ble tilsatt, blandingen ble rørt ved -78°C i 1 t og tillatt å stige til -15°C. Blandingen ble avkjølt igjen til -78°C, en løsning av 6-(4-klorbenzoyl)-1-metyl-4-fenyl-2(lft)-kinolinon (15 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt til temperaturen nådde 2 0°C. Blandingen ble hydrolysert og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, som ga 26 g (100%) (±)-4-[(4-klorfenyl)(1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-6-kinolinyl)hydroksymetyl]- N, N-dimetyl-2-(trietyl-silyl) -lff-imidazol-l-sul f onamid (interm. 3-a) .
En blanding av intermediat (3-a)(26 g) i svovelsyre (2,5 ml) og vann (250 ml) ble rørt og varmet ved 110°C i 2 t. Blandingen ble helt på is, basifisert med NH4OH og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C13/-CH3OHNH4OH 99/1/0,2). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn, og ga 2,4 g (11%) (±)-4-[(4-klorfenyl)(1,2-dihydro-1-metyl-2-okso-4-fenyl-6-kinolinyl)hydroksymetyl]-N,N-dimetyl- 1H-imidazol-1-sulfonamid (interm. 3-b).
Eksempel A. 4
Forbindelse (3)(3 g) ble tilsatt ved romtemperatur til tionylklorid (25 ml). Blandingen ble rørt og refluksert ved 40°C over natten. Løsningen ble dampet inn til tørrhet. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 3,49 g (±)-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-6-[1-(4-metylfenyl)-1-(4-metyl-4H-pyrrol-3-yl)etyl]-2-(1H) -kinolinonhydroklorid (interm. 4) .
Eksempel A. 5
a) Toluen (1.900 ml) ble rørt i en rundkolbe (5 1) ved å bruke vannseparator. (4-klorfenyl)(4-nitrofenyl)metanon
(250 g) ble tilsatt porsjonsvis. p-toluensulfonsyre (54,5 g) ble tilsatt porsjonsvis. Etylenglykol (237,5 g) ble helt ut i blandingen. Blandingen ble rørt og refluksert i 48 t.
Løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i etylacetat (5 1) og vasket to ganger med en K2C03 10% løsning. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble rørt i DIPE, filtrert fra og tørket (vakuum, 40°C, 24 t) , og ga 265 g (91%) 2-(4-klorfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-1,3-dioksolan (interm. 5-a) .
b) Natriumhydroksid (16,4 g) og (3-metoksyfenyl)acetonitril
(20,6 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av
interm. (5-a)(25 g) i metanol (100 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt, presipitatet ble filtrert fra, vasket med kald metanol og tørket. Produktet ble brukt uten ytterligere rensning, og ga 30 g (90%) 5-[2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]-3-(3-metoksyfenyl)-2,1-benzisoksazol (interm. 5-b).
c) Interm. (5-b)(30 g) i THF (250 ml) ble hydrogenert med palladium på karbon (3 g) som en katalysator ved romtemperatur i 12 t under et 2,6 IO<5> Pa trykk i et Parr-apparat. Etter opptak av H2 (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert gjennom celitt og filtratet ble dampet inn til tørr-het. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 31,2 g (100%) (3-metoksyfenyl)[2-amin-5-[2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]fenyl]metanon (interm. 5-c). d) Eddiksyreanhydrid (13,9 ml) ble tilsatt til en løsning av interm. (5-c) (31,2 g) i toluen (300 ml) og blandingen ble rørt og refluksert i 2 t. Blandingen ble dampet inn til tørrhet og produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 36,4 g (100%) N- [2-(3-metoksybenzoyl)-4-[2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]fenyl]acetamid (interm. 5-d). e) Kalium tert-butoksid (33 g) ble tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur til en løsning av intermediat (5-d)(36,4 g) i 1.2- dimetoksyetan (350 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble hydrolisert og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 43 g 6-[2-(4-klorfenyl)-1.3- dioksolan-2-yl]-4-(3-metoksyfenyl)-2(1H)-kinolinon (interm. 5-e). f) En blanding av intermediat (5-e)(43 g) i HC1 (3N, 400 ml) og metanol (150 ml) ble rørt og refluksert over natten.
Blandingen ble avkjølt og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med vann og dietyleter og tørket. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 27 g (94%) 6-(4-klor-benzoyl ) -4- (3-metoksyf enyl) -2 (1H) -kinolinon (interm. 5-f).
g) Metyljodid (1,58 ml) ble tilsatt til en løsning av intermediat (5-f)(7,6 g) og benzyltrietylammoniumklorid
(BTEAC)(2,23 g) i THF (80 ml) og natriumhydroksid (40%, 80 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 t. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset med flash kolonnekromatografi på silikagel (eluent: DCM 100%). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av, og ga 7,1 g (90%) 6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-metoksyfenyl)-l-metyl-2(1H) - kinolinon (interm. 5-g).
Eksempel A. 6
a) 3-(3-klorfenyl)-5-[2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]-2,1-benzisoksazol (interm. 6-a) ble fremstilt analogt som
intermediat (5-b).
b) En blanding av intermediat (6-a)(30 g) i HC1 3 N (220 ml) og metanol (165 ml) ble rørt ved 100°C i 5 t. Blandingen ble helt på is og basifisert med NH3 (aq.) . Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og dietyleter og tørket, og ga 24,9 g (93%) (4-klorfenyl)[3-(3-klorfenyl)-2,l-benzisoksazol-5-yl]metanon (interm. 6-b). Produktet ble brukt uten ytterligere rensing. c) Butyllitium i heksan (10 ml) ble tilsatt langsomt ved -70°C under N2-strøm til en løsning av 1-metylimidazol (1,31 g) i THF (30 ml). Blanding ble rørt ved -70°C i 45 min. Klortrietylsilan (2,7 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å varmes til 15°C og avkjølt til -70°C. Butyllitium (10 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble rørt ved -70°C ilt, tillatt å varme til -15°C og avkjølt til -70°C. En • løsning av intermediat (6-b)(4,9 g) i THF (60 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved -70°C i 30 min, deretter hydrolysert med vann, ekstrahert med etylacetat og dekantert. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet (8,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2) og krystallisert fra 2-propanon/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 1,5 g (25%) (±)-3-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(1-metyl- 1H- imidazol-5-yl)-2,l-benzisoksazol-5-metanol (interm. 6-c). d) TiCl3/15% i H20 (200 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av intermediat (6-c)(38 g) i THF (300 ml).
Blanding ble rørt ved romtemperatur i 90 min. Blandingen ble helt ut på is, basifisert med K2C03, filtrert over celitt, vasket med etylacetat og dekantert. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 og 95/5/0,1), og ga 18,7 g (49%) (±)-[2-amin-5-[(4-klorfenyl)hydroksy(l-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl] fenyl](3-klorfenyl)metanon (interm. 6-d) .
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel B. l
1-metylimidazol (4,69 ml) i tetrahydrofuran (100 ml) ble rørt ved -78°C. En løsning av butyllitium i heksan (2,5 M)(36,7 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt ved
-78°C i 15 min. Klortietylsilan (9,87 ml) ble tilsatt og blandingen ble brakt til romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til -78°C, en løsning av butyllitium i heksan (2,5 M)(36,7 ml) ble tilsatt dråpevis, blandingen ble rørt ved -78°C i 1 t og brakt til -15°C. Blandingen ble avkjølt til -78°C, en løsning med intermediat (1-d)(20 g) i THF (40 ml) ble tilsatt og blandingen ble brakt til romtemperatur. Blandingen ble hydrolisert ved 0°C og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet, og ga 36 g av produktet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). De rene fraksjonene ble samlet, dampet inn og krystallisert fra 2-propanon, CH3OH og (C2H5)20. Presipitatet ble filtrert fra, og vasket med (C2H5)20 og tørket, og ga 12,4 g (52%) (±)-4-(3-klorfenyl) -6-[(4-klorfenyl)hydroksy(l-metyl-lff-imidazol-5-yl)-metyl]-l-metyl-2(lff)-kinolinon; forb. 3, smp. 233,6°C).
På en tilsvarende måte, men ved å bruke intermediat (5-g) eller intermediat (l-e) i stedet for intermediat (l-d), ble hhv. (±) -6- [ (4 -kl or f enyl) hydroksy (1-metyl-1 Jf-imidazol- 5-yl) metyl] -4- (3-metoksyfenyl) - l-metyl-2 (lff) -kinolinon (forb. 36) og <±)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl]-3,4-dihydro-l-metyl-2-(lff) - kinolinon (forb. 127) fremstilt.
Eksempel B. 2
Saltsyre (60 ml) ble tilsatt til en løsning av intermediat (2) (2,5 g) i THF (10 ml) og blandingen ble rørt og varmet ved 100°C i 3 t. Blandingen ble avkjølt, presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann, deretter med dietyleter og tørket, og ga 2,7 g (100%) (+)-6- [ (1-butyl-l/f-imidazol-5-yl) - (4 -klor f enyl) hydroksymetyl] -4- (3-klorfenyl) -2 (l/f) -kinolinon (forb. 8).
Eksempel B. 3
Natriumhydrid (0,28 g) ble tilsatt til en blanding av forbindelse (3) (3 g) i DMF (50 ml) under N2 og blandingen ble rørt i 15 min. Jodmetan (1,5 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur ilt. Blandingen ble hydrolysert og ekstrahert med dietyleter og metanol. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet, og ga 4,4 g av residuet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95,5/4,5/0,2). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn. Produktet ble konvertert til etandisyresalt (1:1) i 2-propanon og filtrert fra. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon, dietyleter og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra, og vasket med dietyleter, tørket og omkrystallisert fra 2-propanon, metanol og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket, og ga 0,95 g (25%)
(±)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)metoksy(1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl] - l-metyl-2 (l/f) -kinolinonetandioat (1:1) dihydrat; (forb. 4, smp. 154,6°C) .
Eksempel B. 4
Jodmetan (0,38 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av forb. (8) (2,44 g) og N, N, N-trietylbenzen-metanaminiumklorid (0,54 g) i tetrahydrofuran (30 ml) og natriumhydroksid (40%) (30 ml) og blanding ble rørt ved romtemperatur i 3 t. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96,5/3,5/0,1). De rene fraksjonene ble samlet, dampet inn og krystallisert fra 2-propanon og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket, og ga 1,4 g (56%) (±)-4-(3-klorfenyl)-6-[(1-butyl-lff- imidazol-5-yl) (4-klorfenyl)hydroksymetyl]-l-metyl-2-(l/f)-kinolinon; (forb. 9, smp. 174,6°C) .
Eksempel B. 5
Jodmetan (1,4 ml) ble tilsatt til en blanding av (±)-6-[(4-klorfenyl) - lff-imidazol-4-ylmetyl] -1-metyl-4-fenyl-2 (l/f) - kinolinon (7,5 g) og benzyltrietylammoniumklorid (2 g) i THF (75 ml) og natriumhydroksid (75 ml) og blanding ble rørt ved romtemperatur ilt. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98,5/1,5/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn. Fraksjon 1 (3,5 g) ble omkrystallisert fra dietyleter, og ga 3,3 g (42%) (±)-6-[ (4-klorfenyl) (1-metyl-l/f-imidazol-4-yl)metyl] -l-metyl-4-fenyl-2 (l/f)-kinolinon; smp. 149,9°C (forb. 44). Fraksjon 2 ble omkrystallisert fra 2-propanon, metanol og dietyleter, og ga 1,6 g (20%) (±)-6-[ (4-klorfenyl) (l-metyl-l/f-imidazol-5-yl)metyl] -l-metyl-4-f enyl-2 (l/f) -kinolinon (forb. 2, smp. 96,8°C).
Eksempel B. 6
Natriumborhydrid (5,6 g) ble tilsatt porsjonsvis ved 0°C under N2 til forbindelse (3)(7,2 g) oppløst i trifluoreddiksyre (150 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble helt på is, basifisert med NaOH 3N, deretter konsentrert NaOH og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel {eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn, og ga 4,3 g (62%) av fraksjon 1; 0,2 g (3%) av fraksjon 2 og 2 g (29%) av fraksjon 3. Fraksjon l ble konvertert til etandisyresaltet (1:1) i 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket, og ga 4,7 g (55%)
(±) -4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl) (1-metyl-l/f-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2(l/f) -kinolinonetandiotat (1:1).monohydrat (forb. 5, smp. 157,4°C) .
Eksempel B. 7
En løsning av forbindelse 90 (4,2 g) i 1,2-dimetoksyetan (70 ml) ble rørt under N2 i 30 min. Jodmetan (0,83 ml), etterfulgt av kalium eerfc-butoksid (2 g) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 0 min. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: cykloheksan/2-propanol/NH4OH 85/5/0,5 til 80/20/1) og konvertert til etandisyresaltet, krystallisert fra 2-propanon og filtrert fra, og ga 1,16 g (23,6%)
<±) -4- (3-klorfenyl) -6- [1- (4-klorfenyl) -1 (1 -metyl-l/f-imidazol -5-yl)etyl]-l-metyl-2(l/f)-kinolinon.etandioat (1:1); {forb. 12, smp. 203,9°C).
På en tilsvarende måte, men ved å erstatte jodmetan med diklormetan eller dibrometan, ble hhv. (±)-6-[2-klor-l-(4-klorfenyl)-1-(1-metyl-l/f- imidazol-5-yl)etyl]-4-(3-klorfenyl) -l-metyl-2(l/f) -kinolinonetandioat (1:1) (forb. 69) og (±)-6-[2-brom-l-(4-klorfenyl)-1-(1-metyl-l/f-imidazol-5-yl) etyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2 (l/f)-kinolinon (forb. 70) fremstilt.
Eksempel B. 8
a) Forbindelse (3)(3 g) ble separert (til sine enantiomerer) og renset ved HPLC over Chiracel OD (20 um; eluent: heksan/etanol 50/50). De rene (A)-fraksjonene ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn, og ga 1,6 g ((A);
LCI:>99%). De rene (B)-fraksjonene ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn, og ga 1,5 g ((B); LCI:>99%).
(A)-residuet ble løst i 2-propanol og konvertert til etandisyresaltet (1:1). Presipitatet ble filtrert fra og
tørket, og ga 0,6 g (17%) (A)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)-hydroksy(l-metyl-1Jf-imidazol-5-y1)metyl]-1-metyl-2 (l/f)-kinolinonetandioat (1:1); [a] ™ = + 17,96° (c= 1% i metanol)(forb. 23). (B)-residuet ble løst i 2-propanol og konvertert til etandisyresaltet (1:1). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,6 g (17%) (B)-4- (3-klorfenyl) -6- [ (4-klorfenyl)hydroksy(1 -metyl-lJf-imidazol -5-yl)metyl]-l-metyl-2(lJf)-kinolinonetandioat (1:1) ;
[a][a]^= -18,87° (c= 1% i metanol) (forb. 24).
b) Forbindelse 14 (4 g) ble separert (til sine enahtiome-rer) og renset ved chiral kolonnekromatografi på Chiralcel
OD (25 cm; eluent: 100% etanol; strøm: 0,5 ml/min; bølge-lengde: 220 nm). De rene (A)-fraksjonene ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble oppløst i DCM (100 ml), filtrert, og filtratet ble dampet inn. Residuet ble rørt i DIPE (100 ml), filtrert fra og tørket, og ga 1,3 g (A)-6-[amin(4-klorfenyl)(1-metyl-lJf-imidazol-5-yl) metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2 (lJf)-kinolinon (forb. 74).
De rene (B)-fraksjonene ble samlet og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra, og ga 1,3 g (B)-6- [amin(4-klorfenyl) (l-metyl-l/f-imidazol- 5-yl)metyl] -4- (3-klorfenyl) -l-metyl-2- (lff) -kinolinon [a] [a] 2,0 = +22,86° (c=49,22 mg/5 ml i metanol) (forb. 75) .
Eksempel B. 9
Luft ble boblet gjennom en løsning av forbindelse (47)(3,6
g) i THF (40 ml) i 30 min. 2-metyl-2-propanol-kaliumsalt (4,4 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur
i 3 t, hydrolysert og deretter ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn, og ga 2,9 g av produktet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon/DlPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 1,3 g (35%) (±)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-IK-imidazol-4-yl)metyl]-1-metyl-2(IK)kinolinon (forb. 48).
Eksempel B. 10
En blanding (±)-4-[(4-klorfenyl)(1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-6-kinolinyl)hydroksymetyl]- N, N- dimetyl- 1K-imidazol-l-sulfonamid (2,4 g) i saltsyre (10 ml), vann (30 ml) og metanol (15 ml) ble rørt og varmet ved 110°C i 14 t. Blandingen ble avkjølt, basifisert med NH3 (aq.) og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/-CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn. Residuet (1,25 g) ble krystallisert fra 2-propanon/DIPE, og ga l g (48,3%) (±)-6-[(4-klorfenyl)-hydroksy (IK-imidazol-4-yl) metyl] -l-metyl-4-f enyl-2 (IK) - kinolinonmonohydrat (forb. 43).
Eksempel B. ll
Forbindelse (3)(4 g) ble løst i DCM (10 ml) og eddiksyre (5,6 ml) ved 45°C. Sinkklorid (5,5 g), etterfulgt av cyano-eddiksyre (3,5 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 120°C i 3 t og deretter ved 160°C i 10 t. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble vasket med K2C03 10%, tørket (MgS04) , filtrert, og løsemid-let ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2), krystallisert fra 2-propanon/DIPE, filtrert fra og tørket, og ga 1,95 g (45%) (±)-4-(3-klorfenyl)-p-(4-klorfenyl)-1,2-dihydro-l-metyl-P-(1-metyl-lff-imidazol-5-yl)-2-okso-6-kino-linpropannitril,- (forb. 25, smp. 151,3°C) .
Eksempel B. 12
Svovelsyre (l ml) ble tilsatt dråpevis til acetonitril (30 ml), under røring. Forbindelse 3 (3 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C i 3 t og deretter avkjølt. K2C03 10% ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet (3,58 g) ble løst i 2-propanon og konvertert til etandisyresaltet (1:1). Presipitatet ble filtrert fra, tørket og krystallisert fra 2-propanon/CH3OH. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 3,5 g (92%) (±)-J7-[ (4-klorfenyl)[4-(3-klorfenyl)-1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-6-kinoli-nyl] {1-metyl-lff- imidazol-5-yl)metyl]acetamidetandioat (1:1)(forb. 56).
Eksempel B. 13
NH3 (aq.)(40 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av intermediat 4 (7 g) i THF (40 ml). Blandingen ble rørt ved 80°C ilt, deretter hydrolysert og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: toluent/2-propanol/NH40H 80/20/1). De rene fraksjonene ble samlet og løse-midlet ble dampet av, og ga 4,4 g (±)-6-[amin(4-klorfenyl)-(1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-1-metyl-2(lff)-kinolinon (forb. 14).
Eksempel B. 14
En løsning av forbindelse 36 (6,2 g) i DCM (140 ml) ble avkjølt og tribromboran (32 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i to dager. Blandingen ble helt isvann, basifisert med NH3 (aq.) og ekstrahert med CH2Cl2/CH3OH. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet, og ga 6 g (100%) (±)-6-[ (4-klorfenyl) -hydroksy (1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-hydroksyfenyl)-l-metyl-2(lff)-kinolinon (forb. 54).
Eksempel B. 15
En blanding av forbindelse 54 (2,5 g), 2-klor-iT,Jff-dimetyl-etanamin (1,9 g) og kaliumkarbonat (2,2 g) i ACN (50 ml) og DMF (50 ml) ble rørt ved 100°C over natten. Løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble tatt opp i CH2Cl2/vann og dekantert. Det organiske lag ble tørket, filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet (2,7 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 til 90/10/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble konvertert til etandisyresaltet (1:1) i 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med 2-propanon/dietyleter og tørket. Residuet ble konvertert til den frie base. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,35 g (12%)
{+)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-lff-imidazol-5-yl)-metyl]-4-[3-[2-(dimetylamin)etoksy]-fenyl]-l-metyl-2(lff) - kinolinon (forb. 62).
Eksempel B. 16
P4S10 (12 g) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 90 (6 g) i pyridin (72 ml). Blandingen ble rørt og refluksert i 6 t. Isvann ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tatt opp i DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/- 0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga 1 g (±)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl) (1-metyl- 1H- imidazol-5-yl)-metyl]-l-metyl-2 (lJf) -kinolinon (forb. 128).
Eksempel B. 17
En blanding av etylmalonylklorid (6,4 ml) i DCM (50 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av intermediat (6-d)(15 g) og pyridin (10,7 ml) i DCM (150 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt og blandingen ble dekantert. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (21 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/2-propanol/NH4OH 92/8/0,4). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av, og ga 10,9 g (60%) (±)-etyl-4-(3-klorfenyl)-6-{(4-klorfenyl)hydroksy-(l-metyl-1H- imidaz ol-5-yl)metyl]-1,2-dihydro-2-okso-3-kino-linkarboksylat (forb. 144).
Eksempel B. 18
a) En blanding av benzoylklorid (3,1 ml) i DCM (25 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av intermediat (6-d)(7 g) og pyridin (5 ml) i DCM (70 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 45 min. Vann ble tilsatt og blandingen ble dekantert. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn, og ga 8,8 g (±) - N-[2-(3-klorbenzoyl)-4-[(4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]fenyl]benzenacetamid (interm. 7). Produktet ble brukt uten videre rensing. b) Kalium tert-butoksid (8,7 g) ble tilsatt til en blanding av intermediat 7 (8,8 g) i DME (70 ml). Blandingen ble rørt ved 50°C i 3 t. Vann (5 ml) ble tilsatt og løsemidlet ble dampet inn, og ga 8,5 g {+)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorf enyl) hydroksy (1 - me t y 1 -1 Jf- imida z o 1 - 5 - y 1) me tyl ] - 3 - f enyl - 2(1H)-kinolinon (forb. 140).
Eksempel B. 19
NH3 (aq.) (150 ml) ble avkjølt til 5°C. En løsning av (±)-4-(3-klorfenyl) -l-metyl-6- ti- (4-me tyl f enyl) -1- (4-metyl-4Jf-pyrrol-3-yl)etyl]-2 (lJf)-kinolinonhydroklorid (16,68 g) i THF (150 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 t, dekantert og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Reaksjonen ble utført to ganger. Residuene ble kombinert og renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: toluen/2-propanol/NH4OH 70-29-1) . De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra CH2Cl2/CH3OH/- CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og moderlaget ble dampet inn til tørrhet, renset ved kolonnekromatografi (eluent: CH3OH/NH4OAc (0,5% i H20) 70/30). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet av til tørrhet. Fraksjon 2 ble omkrystallisert fra CH2Cl2/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,8 g (±) -6- [amin (4-klorf enyl) (l-metyl -1 Jf-imidazol - 5-yl) metyl]-3 - klor-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2 (lJf)-kinolinon (forb. 143).
Eksempel B. 20
Svovelsyre (1 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en løs-ning av forbindelse 3 (3,5 g) i metoksyacetonitril (10 ml) og blandingen ble rørt og varmet ved 80°C i 3 t. Blandingen ble avkjølt, helt å is, basifisert med NH3 (aq.) og filtrert fra. Presipitatet ble tatt opp i DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,3). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble konvertert til hydrokloridsaltet (1:1) og krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 2,5 g (58%) (±)- N- [(4-klorfenyl) [4-(3-klorfenyl)-1,2-dihydro-1 -metyl - 2 - okso - 6 -kinolinyl ] (l -metyl -1 Jf- imidazol - 5 - yl)metyl]-2-metoksyacetamid-monohydroklorid (forb. 89).
Eksempel B. 21
En løsning av intermediat (4) (3,3 g) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av metan-amin i vann (40 ml) . Blandingen ble rørt ved 80°C i 45 min, tatt opp i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,3 og 95/5/0,3). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,89 g (28%)
(±) -4- (3-klorfenyl) -6- [ (4-klor f enyl) (metylamin) (1 -metyl - lJf-imidazol-5-yl) metyl] -l-metyl-2 (lJf) - kinol inon-monohydrat (forb. 61).
Tabellene 1 til 8 viser forbindelsene som ble fremstilt i overensstemmelse med ett av eksemplene over og tabell 9 lister både de eksperimentelle (kolonneoverskrift «eksp.») og de teoretiske (kolonneoverskrift «theor.») elementære analyseverdier for karbon, hydrogen og nitrogen til forbindelsene som ble fremstilt i den eksperimentelle del her.
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel Cl :
in vitro assay for inhiberinq av farnesyl- proteintransferase Human farnesyl proteintransferase ble fremstilt vesentlig som beskrevet (Y. Reiss et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology vol 1, 241-245, 1990). Kirsten-virus-transformerte humane osteosarkom-(KHOS) celler {American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) dyrket som faste tumorer i nakne mus eller dyrket som monolag celle-kulturer ble bruket som en kilde for humant enzym. Kort fortalt ble celler eller tumorer homogenisert i buffer som inneholder (50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA og 0,2 mM fenylmetylsulfonylfluorid (pH 7,5). Homogenatene ble sen-trifugert ved 28.000 x g i 60 min og supematantene ble samlet. En 30-50% ammoniumsulfatfraksjon ble fremstilt, og det resulterende presipitat ble resuspendert i et lite (10-20 ml) volum med dialysebuffer som inneholder 20 mM Tris, 1 mM ditiotreitol og 20 uM 2nCl2- Ammoniumsulfatfraksjonen ble dialysert natten over mot to utskiftinger av den samme buffer. Det dialyserte materiale ble applisert på en 10 x l cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA) som hadde blitt forhåndsekvilibrert med 100 ml dialysebuffer supplert med 0,05 M NaCl. Kolonnen ble vasket med ytterligere 50 ml dialysebuffer pluss 0,05 M NaCl etterfulgt av en gradient fra 0,05 M - 0,25 M NaCl fremstilt i dialysebuffer. Enzymaktiviteten ble eluert med en lineær gradient på 0,25 - 1,0 M NaCl fremstilt i dialy-sebuf f er. Fraksjoner som inneholdt 4-5 ml volumer kolonne-eluat ble samlet og analysert med hensyn på farnesyl-pro-teintransf eraseaktivitet. Fraksjoner med enzymaktivitet ble slått sammen og supplert med 100 uM ZnCl2. Enzymprøvene ble lagret frosne ved -70°C. Farnesyl-proteintransferaseaktiviteten ble målt ved å bruke farnesyl transferase [<3>H] "Scintillation Proximity Assay" (Amersham International plc, England) med betingelsene spesifisert av produsenten. For å måle enzyminhibitorer ble 0,20 uCi av [<3>H]-farnesylpyrofosfatsubstratet og det bio-tinylerte lamin B peptidsubstrat (biotin-YRASNRSCAIM) blandet med testforbindelsene i en reaksjonsbuffer som består av 50 mM HEPES, 30 mM MgCl2, 20 mM KC1, 5 mM ditiotreitol, 0,01% Triton X-100. Testforbindelsene ble levert i et 10 ul volum med dimetylsulfoksid (DMSO) for å oppnå konsentrasjoner på 1 og 10 ug/ml i et sluttvolum på 100 ul. Reaksjonsblandingen ble varmet til 37°C. Enzymreaksjonen ble startet ved å tilsette 20 ul fortynnet human farnesyl-proteintransferase. Tilstrekkelig enzympreparat ble tilsatt for å produsere mellom 4.000 til 15.000 cpm reaksjonspro-duktet i løpet av den 60 min reaksjonsinkubering ved 37°C. Reaksjonene ble terminert ved tilsetning av STOP/"scintillation proximity bead reagent (Amersham). Reaksjonspro-duktet [<3>H]-farnesyl-(Cys-)-biotinlamin B peptid ble fanget på streptavidinbundet "scintillation proximity bead". Meng-den [<3>HJ-farnsyl-(Cys)-biotin lamin B peptid syntetisert i nærvær eller fravær av testforbindelsene ble kvantifisert som cpm ved telling på en Wallac Model 1480 Microbeta væskescintillasjonsteller. Produktets cpm ble antatt å være farnesyl-proteintransferaseaktivitet. Protein-farnesyl-transferaseaktivitet observert i nærvær av testforbindeIsen ble normalisert til farnesyl-transferaseaktivitet i nærvær av 10% DMSO og uttrykt som prosent inhibering. I separate studier ble noen testforbindelser som utøvet 50% eller større inhibering av farnesyl-proteintransferaseaktivitet evaluert med hensyn på konsentrasjonsavhengig inhibering av enzymaktivitet. Effektene av testforbindelsene i disse studiene ble beregnet som IC50 (konsentrasjon av testforbindelse som frembringer 50% inhibering av enzymaktivitet) ved å bruke LGICSO-datamaskinprogrammet skrevet av Science Information Division i R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (Spring House, PA, USA) på en VAX datamaskin.
Eksempel C. 2:
«Ras- transformert cellefenotyp reversionsassay»
Innsetting av aktiverte onkogener slik som det mutante ras-genet til mus NIH 3T3-celler konverterer cellene til en transformert fenotyp. Cellene blir tumorigene, viser festeuavhengig vekst i semifast medium og mister kontaktinhibering. Tap av kontaktinhibering frembringer celle-kulturer som ikke lenger danner uniforme monolag. Snarere samler cellene seg i multicellulare noduler og vokser til svært høye metningstettheter i plastskåler for vevskultur. Midler slik som protein-farneyl-transferaseinhibitorer som reverserer den ras-transformerte fenotypen gjenoppretter det uniforme monolagsvekstmønstre for cellene i kultur. Denne reversering overvåkes lett ved å telle celleantallet på vevskulturplater. Transformerte celler vil oppnå høyere celletall enn celler som har falt tilbake til en utrans-formert fenotyp. Forbindelser som reverserer den transformerte fenotypen bør frembringe antitumoreffekter i tumorer som bærer ras-genmutasjoner.
Fremgangsmåte:
Forbindelser screenes i vevskulturer i NIH 3T3-celler transformert av det T24-aktiverte humane H-ras-gen. Cellene sås med en initiell tetthet på 200.000 celler per brønn (9,6 cm2 overflateareal) i seks-brønns vevskulturplater for klase-vev (cluster tissue). Testforbindelsene tilsettes umiddelbart til 3,0 ml cellevekstmedium i et 3,0 ul volum DMSO, med en sluttkonsentrasjon av DMSO i cellevekst-mediumet på 0,1%. Testforbindelsene kjøres ved konsentrasjoner på 5, 10, 50, 100 og 500 nM sammen med en DMSO-behandlet vehikkelkontroll. {I tilfelle en høy aktivitet observeres ved 5 nM, testes testforbindelsen med enda lavere konsentrasjoner.) Cellene tillates å dele seg i 72 t. Deretter løsnes cellene i 1,0 ml trypsin-EDTA celledis-sosiasjonsmedium og telles i en Coulter-partikkelteller.
Målinger:
Celleantall uttrykt som celler per brønn måles ved å bruke en Coulter-partikkelteller.
Alle celletellinger ble korrigert for den initielle celle-innputtingsdinsiteten ved å trekke fra 200.000.
Kontrollcelletellinger = [celletellinger fra celler inkubert med DMSO vehikkel - 200.000]
Testforbindelsecelletellinger = [celletellinger fra celler inkubert med testforbindelse - 200.000].
ICso (dvs konsentrasjonen av testforbindelse krevd for å inhibere enzymaktivitet med 50%) beregnes dersom tilstrekkelig data er tilgjengelig, summert i tabell 11.
Eksempel C. 3:
«Farnesyl- proteintransferaseinhibitor annen tumormodell»
Enzymet farnesyl-proteintransferase katalyserer den kova-lente binding av en farnesylenhet avledet fra farnesyl-pyrofosfat til det onkogene produkt p21<ras.> Dette styrer p21r<a>s til å binde til plasmamembraner. Mutante eller onkogene former av p21<ras> vil umiddelbart etter at de er bundet til plasmamembraner gi et signal for transformasjonen og den ukontrollerte veksten av maligne tumorceller. Derfor vil protein-farnesyl-transferaseinhibitorer forhindre membranbinging av p21<ras> og inhibere vekst av ras-transformerte tumorer.
Nakne mus inokuleres med 1 x IO<6> med T24-aktivert humant H-ras-gen transformert NIH 3T3 fibroblastceller (T24-celler), subkutant i inguinalregionen. Etter tre dager for å tillate tumorene å bli etablert, begynner behandlingen med testforbindelsene via den orale rute. Testforbindelsene løses i
20% P-cyklodekstrin i 0,1 N HCl-løsning og administreres oralt som 0,1 ml av forbindelseløsning per 10 g musekropps-vekt. Rutinemessig anvendte doser er 6,25, 12,5 og 25 mg/kg. Kroppsvekter og tumorstørrelser overvåkes i løpet av de etterfølgende 15 dager med behandling. Ved slutten av behandlingen avlives dyrene og tumorene veies.
«Den gjennomsnittlige vehikkelbehandlede tumorvekt» defineres som den gjennomsnittlige tumorvekten fra 10-15 mus behandlet med testforbindelsen.
«Den gjennomsnittlige tumorvekt» defineres som gjennom-snittlig tumorvekt fra 10-15 mus som ikke er behandlet med testforbindelsen.
D. Sammensetninqseksempler
De følgende formuleringene eksemplifiserer typiske farma-søytiske sammensetninger i doseringsenhetsform egnet for systemisk eller topisk administrasjon til varmblodige dyr i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse.
«Aktiv ingrediens» (A.I.) brukt gjennom disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel D. l: Orale løsninger
9 g metyl 4-hydroksybenzoat og 1 g propyl 4-hydroksybenzoat løses i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsningen løses først 10 g 2,3-dihydroksybutandisyre og deretter 20 g av A.I. Sistnevnte løsning kombineres med den gjenstående del av den tidligere løsning og 12 1 med 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning tilsettes dertil. 40 g natrium-sakkarid løses i 0,5 1 vann og 2 ml med bringebær og 2 ml stikkelsbæressens tilsettes. Sistnevnte løsning kombineres med den tidligere, vann tilsettes g.s. til et volum på 20 1 som fremskaffer en oral løsning som omfatter 5 mg med A.I. per teskje (5 ml). Den resulterende løsning fylles på egnede beholdere.
Eksempel D. 2: Kapsler
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 kolloidal silikondioksid og 1,2 g magnesium-stearat røres kraftig sammen. Den resulterende blanding fylles deretter på 1.000 egnede hardnede gelatinkapsler, hver omfatter 20 mg av A.I.
Eksempel D. 3: Filmbelagte tabletter
Fremstilling av tablettkjerne
En blanding av 100 g av A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og deretter fuktes det med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca 200 ml vann. Den fuktede pulverblanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele blandes godt og presses til tabletter, som gir 10.000
tabletter, hver omfattende 10 mg med aktiv ingrediens.
Belegging
Til en løsning med 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol tilsettes en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og løses i 75 ml diklormetan. Sistnevnte løsning tilsettes til den tidligere og deretter tilsettes 2,5 g magnesiumokta-dekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon og det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den derved oppnådde blanding i et beleggings-apparat.
Eksempel D. 4: Iniiserbar løsning
1,8 g metyl 4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl 4-hydroksybenzoat ble løst i ca 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca 50°C ble det tilsatt under røring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g av A.I. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplementert med vann for injeksjon q.s. til 1 1 volum, som gir en løsning med 4 mg/ml av A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt på sterile containere.
Eksempel D. 5: Stikkpiller
3 g A.I. ble løst i en løsning av 3 g 2,3-dihydroksybutandisyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g surfaktant og 300 g triglyserider ble smeltet sammen. Sistnevnte løsning ble blandet godt med den tidligere løsning. Den derved oppnådde blanding ble helt i former ved en temperatur på 37-38°C for å danne 100 stikkpiller hver inneholdende 30 mg/ml med A.I.
Claims (17)
1. Forbindelse med formel (I),
en stereoisomer form derav, et farmasøytisk akseptabelt syre eller baseaddisjonssalt derav, hvor den stiplede linje representerer en eventuell binding;
X er oksygen eller svovel;
R<1> er hydrogen, Ci-Ci2alkyl, kinolinylCi-6alkyl, pyridylCi-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl,
eller et radikal med formel -Alk<1->C{=0)-R<9>,
hvor Alk<1> er Ci-6alkandiyl ;
R<9> er Ci-8alkylamin substituert med Ci-6alkyloksykarbonyl ;
R<2>, R<3> og R<16> hver uavhengig er hydrogen, hydroksy, halo, cyano, Ci-galkyl, Ci_6alkyloksy, hydroksyCVgalkyloksy, Ci-6. alkyloksyCi.6alkyloksy, aminCi.6alkyloksy, mono- eller di (Cx. 6alkyl)aminCi-6alkyloksy, trihalometyl, trihalometoksy, C2. 6alkenyl, 4,4-dimetyloksazolyl; eller
når R<2> og R<3> er i naboposis joner kan de sammen dannet et bivalent radikal med formel
R4 og R<5> hver uavhengig er hydrogen, Ci-ealkyl, hydroksyCi-6alkyl, Ci-6alkyloksyCi.6alkyl, eller Ci-salkylS (O) Ci-calkyl; R6 og R<7> hver uavhengig er hydrogen, halo, cyano, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, trihalometyl, Ci.6alkyltio, eller når R<6> og R<7> er i naboposis joner kan de sammen danne et bivalent radikal med formel
R<8> er hydrogen, Ci-6alkyl, cyano, hydroksykarbonyl, d-e-alkyloksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, cyanoCi-6alkyl, Ci-6 - alkyloksykarbonylCi-6alkyl, karboksyCi-6alkyl, hydroksy-Ci.6alkyl, aminCi-6alkyl, mono- eller di (Ci.6alkyl) aminCi-6-alkyl, imidazolyl, halod-ealkyl, d-ealkoksyd-ealkyl, amin-karbonylCi_6alkyl, eller et radikal med formel
hvor R<10> er hydrogen, Ci-6alkyl, d-ealkyloksykarbonyld-
6alkyl, eller et radikal eller formel -Alk<2->OR<13 >eller -Alk<2->NR<14>R<15>;
R1<1> er hydrogen, d-i2alkyl,
R<12> er hydrogen, Ci_6alkyl, d-iealkylkarbonyl, Ar<1>, en
naturlig aminosyre, Ar^arbonyl, Ar2d-ealkylkar-bonyl, aminkarbonylkarbonyl, Ci.6alkyloksyCi.6al - kylkarbonyl, hydroksy, Ci.6alkyloksy, aminkarbonyl, di (Ci-6alkyl) aminCi-6alkylkarbonyl, amin, Ci_6alkyl-amin,
Ci_6alkylkarbonylamin, eller et radikal med formel -Alk<2->OR<13> eller -Alk<2->NR<14>R<15>;
hvor Alk<3> er Ci-6alkanediyl ;
R<13> er hydrogen, Ci.6alkyl, Ar<1>;
R<14> er hydrogen, Cx-ealkyl;
R<15> er hydrogen, d-6alkyl;
R1<7> er hydrogen, halo, cyano, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy
karbonyl, Ar1 ;
R18 er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci.6alkyloksy eller halo; R19 er hydrogen eller Ci-6alkyl;
Ar<1> er fenyl; og
Ar<2> er fenyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er oksygen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor den stiplede linje representerer en binding.
4. Forbindelse ifølge krav l, 2 eller 3, hvor R<1> er hydrogen, Ci-ealkyl eller Ci-e-alkyloksyCVealkyl.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvor R<3> er hydrogen og R<2> er halo, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, Ci-6alkyloksy, trihalometoksy eller hydroksyCi-6alkyloksy.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, hvor R<8> er hydrogen, hydroksy, haloCi_6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, cyanoCi-6alkyl, Ci-6alkyloksykarbonylCi_6alkyl, imidazolyl, eller et radikal med formel -NR<13>!*<12> hvor R<11> er hydrogen eller Cx-^alkyl og R<12> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci. 6alkyloksy, Ci-salkyloksyCi-salkylkarbonyl, hydroksy, eller et radikal med formel -Alk<2->OR<13> hvor R13 er hydrogen eller Ci-6alkyl.
7. Forbindelse som krevet i krav 1, hvor forbindelsen er
4- (3-klorfenyl) -6- [ (4-klorfenyl) hydroksy (1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2-(lff) -kinolinon, 6-[amino(4-klorfenyl)-1-metyl- 1H- imidazol-5-ylmetyl]-4-(3-klorfenyl) - l-metyl-2 (l/f) -kinolinon;
6- [ (4-klorfenyl) hydroksy (l-metyl-lff-imidazol-5-yl) metyl] -4-(3-etoksyfenyl)-l-metyl-2(l/f) -kinolinon; 6-[(4-klorfenyl) {1-metyl-l/f- imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-etoksyfenyl)-l-metyl-2( 1H) -kinolinon-monohydroklorid.-monohydrat;
6- [amino(4-klorfenyl) (1-metyl-l/f-imidazol-5-yl)metyl] -4- (3-etoksyfenyl) -l-metyl-2 (l/f) -kinolinon, og 6-amino(4-klorf enyl) (l-metyl-l/f-imidazol-5-yl)metyl] -1-metyl-4-(3-propylfenyl)-2 (l/f)-kinolinon; en stereoisomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisj onssalt.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvori forbindelsen er 6-[amino(4-klorfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2(1H)-kinolinon i en stereokjemisk isomer form som har en optisk rotasjon [a]^ = +22,86° (c=49,22 mg/5ml i metanol).
9. Farmasøytisk sammensetning omfattende farmasøytisk akseptable bærestoffer og som en aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-8.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som krevet i krav 9, karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 blandes tett med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
11. Forbindelse som krevet i et hvilket som helst av kravene 1-8 for anvendelse som en medisin.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-8 for fremstilling av et medikament nyttig for å hemme den abnormalee vekst av celler.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-8 for fremstilling av et medikament nyttig for å hemme tumorvekst.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-8 for fremstilling av et medikament nyttig for å hemme proliferative sykdommer.
15. Forbindelse med formel (XII) hvor radikalene R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<1>6, R17, R1<8> og R<19> er som definert i krav 1; en stereoisomer form eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssaltform derav.
16. Forbindelse med formel (VI) hvor radikalene R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R8, R16, R<17>, R<18> og R<19> er som definert i krav 1; en stereoisomer form eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssaltform derav.
17. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse som krevet i krav 1, karakterisert veda) å hydrolysere en intermediat eter med formel (II), hvor R er Ci-6alkyl i en vandig sur løsning, fortrinnsvis en vandig saltsyreløsning, som gir en forbindelse med formel (I-a) hvor R<1> er hyrogen; og eventuelt å transformere forbindelsen med formel (I-a) hvor R<1> er hydrogen til en forbindelse med formel (I-a); b) å reagere et intermediat-keton med formel (III) med et intermediat med formel (iv-a), hvor P er en valgfri beskyttelsesgruppe som fjernes etter tilsetningsreaksjonen, i nærvær av en egnet sterk base i et passende løsemiddel, som gir en forbindelse med formel (I-b); c) å reagere et intermediat med formel (XXI) med et intermediat med formel (IV-a), som beskrevet i syntesen av forbindelser med formel (I-b), etterfølgende behandling med en syre slik som feks TiCl3 i nærvær av vann, og å reagere det derved dannede intermediat (XXIII) med et egnet reagens slik som feks R<17>CH2COCl eller R<17>CH2COOC2H5, valgfritt etterfulgt med behandling med en base slik som feks kalium fcerfc-butoksid, som gir en forbindelse med formel (I-b-1), d) å reagere et intermediat med formel (XIII), hvor W er en passende utgående gruppe med et reagens med formel (XIV) i et passende løsemiddel, som gir en forbindelse med formel (I-g);
hvor substituentene R<1> til R<16> er som definert i krav 1;
eller å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre; eller hvis ønskelig; en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller omvendt, å konvertere et syreaddisjonssalt til en fri baseform med alkali; og/eller å fremstille stereokjemiske isomere former derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP95203427 | 1995-12-08 | ||
PCT/EP1996/004515 WO1997021701A1 (en) | 1995-12-08 | 1996-10-16 | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO980927D0 NO980927D0 (no) | 1998-03-04 |
NO980927L NO980927L (no) | 1998-06-08 |
NO314036B1 true NO314036B1 (no) | 2003-01-20 |
Family
ID=8220926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19980927A NO314036B1 (no) | 1995-12-08 | 1998-03-04 | Farnesylproteintransferase-inhiberende (imidazol-5-yl)metyl-2- kinolinonderivater |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6037350A (no) |
EP (2) | EP1162201B1 (no) |
JP (1) | JP3257559B2 (no) |
KR (1) | KR100272676B1 (no) |
CN (1) | CN1101392C (no) |
AP (1) | AP1108A (no) |
AR (1) | AR004992A1 (no) |
AT (2) | ATE321757T1 (no) |
AU (1) | AU711142B2 (no) |
BG (1) | BG62615B1 (no) |
BR (1) | BR9610745A (no) |
CA (1) | CA2231105C (no) |
CY (1) | CY2289B1 (no) |
CZ (1) | CZ293296B6 (no) |
DE (2) | DE69620445T2 (no) |
DK (2) | DK0865440T3 (no) |
EA (1) | EA000710B1 (no) |
EE (1) | EE03484B1 (no) |
ES (2) | ES2260156T3 (no) |
HK (2) | HK1012188A1 (no) |
HR (1) | HRP960576B1 (no) |
HU (1) | HU221227B1 (no) |
IL (1) | IL123568A (no) |
MX (1) | MX9802068A (no) |
MY (1) | MY114444A (no) |
NO (1) | NO314036B1 (no) |
NZ (1) | NZ320244A (no) |
PL (1) | PL184171B1 (no) |
PT (2) | PT865440E (no) |
SI (2) | SI0865440T1 (no) |
SK (1) | SK283335B6 (no) |
TR (1) | TR199800825T2 (no) |
TW (1) | TW494101B (no) |
UA (1) | UA57717C2 (no) |
WO (1) | WO1997021701A1 (no) |
ZA (1) | ZA9610254B (no) |
Families Citing this family (227)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI0865440T1 (en) * | 1995-12-08 | 2002-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
DK0988038T3 (da) * | 1997-06-02 | 2002-12-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anvendelse af (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinon derivater til hæmning af glat muskelcelleproliferation |
US20030114503A1 (en) * | 1997-06-16 | 2003-06-19 | Pfizer Inc. | Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the treatment of cancer |
US6420555B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-07-16 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
DK1097150T3 (da) * | 1998-06-16 | 2004-07-26 | Sod Conseils Rech Applic | Imidazolylderivater |
DK1094839T3 (da) * | 1998-07-06 | 2003-08-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesylproteintransferaseinhibitorer med in vivo radiosensibiliserende egenskaber |
DK1094815T3 (da) * | 1998-07-06 | 2004-03-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesylproteintransferaseinhibitorer til behandling af arthropatier |
FR2780892B1 (fr) * | 1998-07-08 | 2001-08-17 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique |
NZ509372A (en) * | 1998-08-27 | 2003-08-29 | Pfizer Prod Inc | Substituted quinolin-2-one derivatives, pharmaceuticals thereof and their use for treating abnormal cell growth (e.g. cancer) |
BR9913315A (pt) | 1998-08-27 | 2001-05-22 | Pfizer Prod Inc | Derivados de quinolin-2-ona úteis como agentes anticâncer |
US6316436B1 (en) | 1998-12-08 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
AU2477400A (en) | 1998-12-08 | 2000-06-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
PL199080B1 (pl) * | 1998-12-23 | 2008-08-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodna chinoliny o pierścieniu 1,2-skondensowanym i sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania, pochodna chinoliny i sposób jej otrzymywania |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
TR200201297T2 (tr) | 1999-02-11 | 2002-06-21 | Pfizer Products Inc. | Antikanser maddeleri olarak faydalı heteroaril-ikame edilmiş kinolin-2-on türevleri. |
US6143766A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-07 | Warner-Lambert Company | Benzopyranone and quinolone inhibitors of ras farnesyl transferase |
EP1420015A1 (en) * | 1999-06-11 | 2004-05-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
FR2796943A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
EP1233787B8 (fr) * | 1999-11-09 | 2005-05-18 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
DK1106612T3 (da) * | 1999-11-30 | 2004-05-17 | Pfizer Prod Inc | Quinolinderivater, der er nyttige til inhibering af farnesylproteintransferase |
HN2000000266A (es) * | 2000-01-21 | 2001-05-21 | Pfizer Prod Inc | Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto. |
ATE323474T1 (de) * | 2000-02-04 | 2006-05-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitoren zur behandlung von brustkrebs |
WO2001062234A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dosing regimen |
AU2001240658A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds |
JP2003525236A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ビンカアルカロイドとのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 |
AU2001235496A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor alkylating agents |
CA2397349A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Ivan David Horak | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody |
CA2397448A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents |
AU2001252147A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations |
EP1267871A2 (en) * | 2000-02-29 | 2003-01-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives |
EP1267872A2 (en) * | 2000-02-29 | 2003-01-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
CA2397690A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives |
EP1261356A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
AU2001246478A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds |
US6844357B2 (en) * | 2000-05-01 | 2005-01-18 | Pfizer Inc. | Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents |
JO2361B1 (en) * | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
JP4974438B2 (ja) | 2000-09-25 | 2012-07-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する6−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン誘導体 |
US7173040B2 (en) | 2000-09-25 | 2007-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derinazoline derivatives |
AU2001293835A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
WO2002024682A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
AU2002214056A1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives |
JP4231691B2 (ja) * | 2000-11-28 | 2009-03-04 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 炎症性腸疾患の治療のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 |
EP1395577A1 (en) | 2000-12-19 | 2004-03-10 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of 6- (4-chloro-phenyl)-hydroxy-(-3-methyl-3h-imidaol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethynyl-phenyl)-1-methyl-1h-quinolin-2-one, 2,3-dihydroxybutanedioate salts and method of production |
US20040067968A1 (en) * | 2000-12-27 | 2004-04-08 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl quinoline and quinazoline |
US7129356B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives |
AU2002236813A1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-30 | Schering Corporation | Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors |
ATE415161T1 (de) * | 2001-02-15 | 2008-12-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen |
SK287807B6 (sk) * | 2001-03-12 | 2011-10-04 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Spôsob prípravy 4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)hydroxy(1- metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-1-metyl-2(1H)-chinolinónu |
US20020151563A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-17 | Pfizer Inc. | Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the inhibition of abnormal cell growth |
US6713462B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-03-30 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolinones and uses thereof |
US6706699B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-03-16 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolines and uses thereof |
US6740757B2 (en) | 2001-08-29 | 2004-05-25 | Pfizer Inc | Enantiomers of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl)-phenyl]-1-methyl-1h-quinolin-2-one and salts thereof, useful in the treatment of cancer |
US20030134846A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-07-17 | Schering Corporation | Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors |
ATE425978T1 (de) | 2001-12-19 | 2009-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Durch c-verbundene imidazole substituierte 1,8- annellierten chinolon-derivate als farnesyl transferase inhibitoren |
ES2287466T3 (es) * | 2002-03-22 | 2007-12-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de 2-quinolinona y quinazolina de bencilimidazolil sustituidas como inhibidores de la farnesil transferasa. |
AU2003229688B2 (en) | 2002-04-15 | 2009-07-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
US20030125268A1 (en) * | 2002-08-28 | 2003-07-03 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
JP4596916B2 (ja) * | 2002-09-05 | 2010-12-15 | メディミューン,エルエルシー | Cd2拮抗薬を投与することによりt細胞悪性腫瘍を予防または治療する方法 |
US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
EP1613273B1 (en) | 2003-04-11 | 2012-06-13 | MedImmune, LLC | Recombinant il-9 antibodies and uses thereof |
US20050003422A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-06 | Mitch Reponi | Methods for assessing and treating cancer |
KR20060097105A (ko) * | 2003-07-22 | 2006-09-13 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | C-fms 키나아제 저해제로서의 퀴놀리논 유도체 |
AU2004286198C1 (en) | 2003-08-18 | 2011-02-24 | Medimmune, Llc | Humanization of antibodies |
US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
AU2004276237B2 (en) * | 2003-09-23 | 2008-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinoline potassium channel inhibitors |
WO2005089515A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
JP2007538004A (ja) * | 2004-03-18 | 2007-12-27 | ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル, インコーポレイテッド | シヌクレイノパチーを治療する方法 |
WO2005089518A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Uch-l1 expression and cancer therapy |
US20050288298A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
US20050277629A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-15 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury) |
US7524961B2 (en) | 2004-05-03 | 2009-04-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Diastereoselective addition of lithiated N-methylimidazole on sulfinimines |
AU2005238222B2 (en) * | 2004-05-03 | 2010-10-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Diastereoselective synthesis process with 6-bromo-4-(3-chlorophenyl)-2-methoxy-quinoline |
JP5008554B2 (ja) * | 2004-05-03 | 2012-08-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | イミダゾール化合物の製造用のジアステレオ選択的合成方法 |
EP2277595A3 (en) | 2004-06-24 | 2011-09-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
AU2005299355A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune, Llc | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
PT1815247E (pt) | 2004-11-05 | 2013-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo |
US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
AU2006227377B2 (en) | 2005-03-18 | 2013-01-31 | Medimmune, Llc | Framework-shuffling of antibodies |
ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
US20060281788A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
US20070004660A1 (en) * | 2005-06-10 | 2007-01-04 | Baumann Christian A | Synergistic Modulation of Flt3 Kinase Using Alkylquinolines and Alkylquinazolines |
US20060281755A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators |
US20060281769A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators |
WO2007002543A2 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
CN106176584A (zh) * | 2005-10-14 | 2016-12-07 | 詹森药业有限公司 | 用于静脉施用的替比法尼制剂 |
JP2009521470A (ja) | 2005-12-23 | 2009-06-04 | リンク メディシン コーポレイション | シヌクレイン障害の治療 |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
AR060358A1 (es) | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
AU2007240437B2 (en) * | 2006-04-20 | 2012-12-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase |
MX2008013530A (es) | 2006-04-20 | 2009-01-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibidores de c-fms cinasa. |
RS53120B (en) | 2006-08-28 | 2014-06-30 | Kyowa Hakko Kirin Co. Ltd. | ANTAGONISTIC HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO THE HUMAN LIGHT |
CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
EP2805945B1 (en) | 2007-01-10 | 2019-04-03 | MSD Italia S.r.l. | Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors |
AU2008221263B2 (en) | 2007-03-01 | 2012-02-23 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
WO2008121616A2 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Medimmune, Inc. | Antibodies with decreased deamidation profiles |
JO2959B1 (en) | 2007-05-14 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Mono-hydrochloric salts for histone dacetylase inhibitor |
AU2008254425A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Novartis Ag | CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use |
DK2160386T3 (da) * | 2007-05-23 | 2012-08-27 | Allergan Inc | Terapeutiske ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinylforbindelser |
JP5501227B2 (ja) | 2007-06-27 | 2014-05-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての4−カルボキシベンジルアミノ誘導体 |
AU2008297876B2 (en) | 2007-09-14 | 2011-07-07 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
CN103342695B (zh) | 2007-09-14 | 2015-04-22 | 杨森制药有限公司 | 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮 |
JO3240B1 (ar) * | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
EP2215246B1 (en) | 2007-10-31 | 2015-01-07 | MedImmune, LLC | Protein scaffolds |
EP2234608A2 (en) | 2007-12-11 | 2010-10-06 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
AR069798A1 (es) | 2007-12-20 | 2010-02-17 | Novartis Ag | Derivados de 1, 3-tiazol, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la manufactura de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la fosfatidilinositol 3-cinasa. |
WO2009151683A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
US7932036B1 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-26 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase |
BRPI0918055A2 (pt) | 2008-09-02 | 2015-12-01 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato. |
US20100160372A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-06-24 | Link Medicine Corporation | Treatment of proteinopathies using a farnesyl transferase inhibitor |
US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
JP2012508768A (ja) * | 2008-11-13 | 2012-04-12 | リンク・メディスン・コーポレーション | アザキノリノン誘導体及びその使用 |
MX2011005242A (es) | 2008-11-28 | 2011-09-06 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos. |
US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
MY161325A (en) | 2009-05-12 | 2017-04-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
AR076859A1 (es) | 2009-05-12 | 2011-07-13 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina moduladores alostericos positivos de receptores mglur2 , composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de trastornos neurologicos y siquiatricos. |
WO2010144909A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Novartis Ag | Fused heterocyclic compounds and their uses |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
JP5099731B1 (ja) | 2009-10-14 | 2012-12-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | p53活性を増大する置換ピペリジン及びその使用 |
WO2011090738A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
EA201290919A1 (ru) | 2010-03-16 | 2013-03-29 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Индазольные соединения и их применение |
WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
EP3489680B1 (en) | 2010-07-28 | 2024-07-03 | Janssen Pharmaceutica NV | Method of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors |
EP3330377A1 (en) | 2010-08-02 | 2018-06-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
EP3587574B1 (en) | 2010-08-17 | 2022-03-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
WO2012027236A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
EP3327125B1 (en) | 2010-10-29 | 2020-08-05 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina) |
ES2536433T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-05-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
WO2012062750A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
ES2552879T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-12-02 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
EP2668210B1 (en) | 2011-01-26 | 2020-06-17 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
WO2012104776A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Novartis Ag | Novel heterocyclic derivatives |
CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | ***-1受体抑制剂 |
US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
EA023935B1 (ru) | 2011-10-28 | 2016-07-29 | Новартис Аг | Производные пурина и их применение для лечения заболевания |
JP6106685B2 (ja) | 2011-11-17 | 2017-04-05 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | C−jun−n−末端キナーゼ(jnk)の阻害剤 |
WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
SG11201406550QA (en) | 2012-05-16 | 2014-11-27 | Novartis Ag | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor |
WO2014018625A1 (en) | 2012-07-25 | 2014-01-30 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
WO2014025675A1 (en) | 2012-08-07 | 2014-02-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives |
JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
BR112015006990A2 (pt) | 2012-09-28 | 2017-07-04 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, e, uso de pelo menos um composto |
JP2015533832A (ja) | 2012-10-09 | 2015-11-26 | アイジェニカ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | 抗C16orf54抗体およびその使用方法 |
EP2909192B1 (en) | 2012-10-16 | 2017-05-17 | Janssen Pharmaceutica NV | Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
JP6250686B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-12-20 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Rorγtのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ |
CN105073729A (zh) | 2012-10-16 | 2015-11-18 | 詹森药业有限公司 | RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂 |
EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
USRE48175E1 (en) | 2012-10-19 | 2020-08-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
WO2014063054A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof |
PT2925888T (pt) | 2012-11-28 | 2017-12-13 | Merck Sharp & Dohme | Composições e métodos para tratamento do cancro |
CA2895504A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
SG11201509982UA (no) | 2013-06-06 | 2016-04-28 | Igenica Biotherapeutics Inc | |
CA3090644C (en) | 2013-08-26 | 2023-02-07 | Biontech Research And Development, Inc. | Nucleic acids encoding human antibodies to sialyl-lewisa |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
EP3057422B1 (en) | 2013-10-15 | 2019-05-15 | Janssen Pharmaceutica NV | Quinolinyl modulators of ror(gamma)t |
US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
CA2926339A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of roryt |
US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
US10047070B2 (en) | 2013-10-18 | 2018-08-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
CA2927917C (en) | 2013-10-18 | 2022-08-09 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases |
ES2899167T3 (es) | 2013-12-06 | 2022-03-10 | Novartis Ag | Régimen posológico para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-cinasas selectivo para la isoforma alfa |
CN106061504B (zh) | 2014-01-21 | 2019-09-06 | 詹森药业有限公司 | 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途 |
KR20200126026A (ko) | 2014-01-21 | 2020-11-05 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
WO2015164614A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
US9862688B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-01-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
US11311519B2 (en) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
US10076512B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-09-18 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
DK3154583T3 (da) | 2014-06-04 | 2021-03-22 | Biontech Res And Development Inc | Humane monoklonale antistoffer mod gangliosid gd2 |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
NZ733055A (en) | 2014-12-11 | 2023-03-31 | Pf Medicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
EP3236959A4 (en) | 2014-12-23 | 2018-04-25 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
PT3265123T (pt) | 2015-03-03 | 2023-02-01 | Kymab Ltd | Anticorpos, usos e métodos |
AU2016243529B2 (en) | 2015-03-27 | 2021-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
WO2016172342A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising lonafarnib and ritonavir |
WO2016201370A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
EP3640345B9 (en) | 2015-08-17 | 2021-11-24 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyl transferase inhibitors |
US9815790B2 (en) | 2015-08-27 | 2017-11-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chemically modified quinoline and quinolone derivatives useful as CB-1 inverse agonists |
JP7028766B2 (ja) | 2015-09-09 | 2022-03-02 | ダナ-ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼの阻害剤 |
EP3370719A1 (en) | 2015-11-02 | 2018-09-12 | Novartis AG | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
EP3383908A1 (en) | 2015-12-02 | 2018-10-10 | Stsciences, Inc. | Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator) |
ES2861449T3 (es) | 2015-12-02 | 2021-10-06 | Stcube & Co Inc | Anticuerpos y moléculas que se unen inmunoespecíficamente a BTN1A1 y los usos terapéuticos de los mismos |
JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
US11779604B2 (en) | 2016-11-03 | 2023-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods |
LT3534885T (lt) | 2016-11-03 | 2021-07-12 | Kura Oncology, Inc. | Farneziltransferazės inhibitoriai, skirti naudoti vėžio gydymui |
US10954210B2 (en) | 2016-12-08 | 2021-03-23 | Hangzhou Solipharma Co., Ltd. | Crystal form of tipifarnib and preparation method and pharmaceutical composition thereof |
CN110650976B (zh) | 2017-04-13 | 2024-04-19 | 赛罗帕私人有限公司 | 抗SIRPα抗体 |
WO2018222685A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
CN111148762A (zh) | 2017-05-31 | 2020-05-12 | 斯特库伯株式会社 | 免疫特异性结合至btn1a1的抗体和分子及其治疗性用途 |
EP3635007A1 (en) | 2017-06-06 | 2020-04-15 | STCube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands |
CN111630069B (zh) | 2017-10-13 | 2024-05-31 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 针对Thomsen-nouvelle(Tn)抗原的人抗体 |
EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
BR112020023559A2 (pt) | 2018-05-18 | 2021-02-09 | Kura Oncology, Inc. | método para preparar um enantiômero de tipifarnib desejado e método para transformar uma amina enantiomericamente enriquecida |
CA3106418A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Pierre Fabre Medicament | Receptor for vista |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
US20220143006A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-05-12 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
WO2023102378A1 (en) * | 2021-11-30 | 2023-06-08 | Kura Oncology, Inc. | Macrocyclic compounds having farnesyltransferase inhibitory activity |
WO2023141082A1 (en) * | 2022-01-20 | 2023-07-27 | Teva Czech Industries S.R.O. | Solid state forms of tipifarnib and process for preparation thereof |
CN117229206A (zh) * | 2023-09-18 | 2023-12-15 | 延安大学 | 一种碱催化合成多取代2-喹啉酮类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2101115A (en) * | 1980-10-23 | 1983-01-12 | Pfizer Ltd | Thromboxane synthetase inhibitors |
CA2002864C (en) * | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
SI0865440T1 (en) * | 1995-12-08 | 2002-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
-
1996
- 1996-10-16 SI SI9630477T patent/SI0865440T1/xx unknown
- 1996-10-16 CA CA002231105A patent/CA2231105C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 DE DE69620445T patent/DE69620445T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 AP APAP/P/1998/001257A patent/AP1108A/en active
- 1996-10-16 US US09/084,717 patent/US6037350A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 UA UA98052686A patent/UA57717C2/uk unknown
- 1996-10-16 PL PL96325962A patent/PL184171B1/pl unknown
- 1996-10-16 DE DE69635966T patent/DE69635966T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 TR TR1998/00825T patent/TR199800825T2/xx unknown
- 1996-10-16 DK DK96934727T patent/DK0865440T3/da active
- 1996-10-16 CZ CZ19981573A patent/CZ293296B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 IL IL12356896A patent/IL123568A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 WO PCT/EP1996/004515 patent/WO1997021701A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-16 SI SI9630736T patent/SI1162201T1/sl unknown
- 1996-10-16 PT PT96934727T patent/PT865440E/pt unknown
- 1996-10-16 AT AT01202750T patent/ATE321757T1/de active
- 1996-10-16 SK SK704-98A patent/SK283335B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 AU AU72948/96A patent/AU711142B2/en not_active Expired
- 1996-10-16 BR BR9610745A patent/BR9610745A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 EP EP01202750A patent/EP1162201B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 PT PT01202750T patent/PT1162201E/pt unknown
- 1996-10-16 ES ES01202750T patent/ES2260156T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 JP JP52163897A patent/JP3257559B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 DK DK01202750T patent/DK1162201T3/da active
- 1996-10-16 EA EA199800443A patent/EA000710B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 EP EP96934727A patent/EP0865440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 NZ NZ320244A patent/NZ320244A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 KR KR1019980702363A patent/KR100272676B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 AT AT96934727T patent/ATE215541T1/de active
- 1996-10-16 ES ES96934727T patent/ES2175137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 HU HU9900185A patent/HU221227B1/hu unknown
- 1996-10-16 CN CN96198750A patent/CN1101392C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 EE EE9800146A patent/EE03484B1/xx unknown
- 1996-11-30 TW TW085114832A patent/TW494101B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 ZA ZA9610254A patent/ZA9610254B/xx unknown
- 1996-12-05 HR HR960576A patent/HRP960576B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 MY MYPI96005129A patent/MY114444A/en unknown
- 1996-12-06 AR ARP960105548A patent/AR004992A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-03-04 NO NO19980927A patent/NO314036B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 MX MX9802068A patent/MX9802068A/es unknown
- 1998-05-18 BG BG102458A patent/BG62615B1/xx unknown
- 1998-12-15 HK HK98113364A patent/HK1012188A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-29 US US09/363,353 patent/US6169096B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-12 US US09/689,211 patent/US6420387B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-17 HK HK02102891.4A patent/HK1042482B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-07-30 CY CY0200047A patent/CY2289B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO314036B1 (no) | Farnesylproteintransferase-inhiberende (imidazol-5-yl)metyl-2- kinolinonderivater | |
EP1019395B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives | |
US6187786B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles | |
IL130363A (en) | Quinazolines that inhibit frenzyl transferase, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
US7067531B2 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives | |
MXPA98002067A (en) | Derivatives of the 2-quinolone inhibitors of the farnesil transfer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |