NO314036B1 - Farnesylproteintransferase-inhiberende (imidazol-5-yl)metyl-2- kinolinonderivater - Google Patents

Farnesylproteintransferase-inhiberende (imidazol-5-yl)metyl-2- kinolinonderivater Download PDF

Info

Publication number
NO314036B1
NO314036B1 NO19980927A NO980927A NO314036B1 NO 314036 B1 NO314036 B1 NO 314036B1 NO 19980927 A NO19980927 A NO 19980927A NO 980927 A NO980927 A NO 980927A NO 314036 B1 NO314036 B1 NO 314036B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
methyl
6alkyl
hydrogen
chlorophenyl
Prior art date
Application number
NO19980927A
Other languages
English (en)
Other versions
NO980927L (no
NO980927D0 (no
Inventor
Marc Gaston Venet
Patrick Rene Angibaud
Philippe Muller
Gerard Charles Sanz
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO980927D0 publication Critical patent/NO980927D0/no
Publication of NO980927L publication Critical patent/NO980927L/no
Publication of NO314036B1 publication Critical patent/NO314036B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye (imidazol-5-yl)metyl-2-kinolinderivater, fremstillingen derav, farmasøytiske sammensetninger som inneholder de nye forbindelsene og bruken av disse forbindelsene som en medisin, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament.
Onkogener koder ofte for proteinkomponenter i signaltrans-duksjonsveier som fører til stimulering av cellevekst og mitogenese. Onkogen ekspresjon i dyrkede celler fører til en cellulær transformasjon, karakterisert ved cellenes evne til vekst i myk agar og celleveksten som tette foci som mangler kontaktinhiberingen utøvet av ikke-transformerte celler. Mutasjon og/eller overekspresjon av visse onkogener forbindes ofte med human cancer. En spesiell gruppe onkogener er kjent som ras hvilke har blitt identifisert i pattedyr, fugler, insekter, bløtdyr, planter, sopp og gjær. Pattedyr ras-onkogenfamilien består av tre hovedmedlemmer («isoformer»): H-ras-, K-ras- og N-ras-onkogener. Disse ras-onkogenene koder for nær beslektede proteiner generelt kjent som p21<ras>. Med én gang de mutante eller onkogene formene av p21<ras> er funnet i plasmamembraner vil de gi et signal for transformasjonen og den ukontrollert vekst av ondartede tumorceller. For å oppnå dette transformasjons-potensiale må forløperen til p2l<ras->onkoproteinet undergå en enzymatisk katalysert farnesylering av cysteinresiduet lokalisert i et karboksylterminalt tetrapeptid. Derfor vil inhibitorer av enzymet som katalyserer denne modifika-sjonen, farnesyl-protein-transferase, forhindre membran-binding av p21<ras> og blokkere den avvikende vekst av ras-transformerte tumorer. Således er det generelt akseptert i faget at farnesyl-transferaseinhibitorer kan være svært nyttige som anti-cancermidler for tumorer hvor ras bidrar til transformasjon.
Siden muterte, onkogene former av ras ofte finnes i mange humane cancer, særskilt i mer enn 50% av kolon og pankreas karsinom (Kohl et al-, Science, vol 260, 1834-1837, 1993), er det blitt antydet at farnesyl-transferaseinhibitorer kan være svært nyttige mot disse typene av cancer.
I EP-0.371.564 er det beskrevet (IH-azol-l-ylmetyl)-substi-tuerte kinolin- og kinolinon-derivater som undertrykker plasmaeliminasjonen av retinsyrer. Noen av disse forbindelsene har også evnen til å inhiberer dannelsen av andro-gener fra progestiner og/eller inhibere virkningen av aro-matase-enzymekomplekset.
Det er uventet blitt funnet at de foreliggende nye forbindelsene, som alle har en fenylsubstituent i 4-posisjonen på 2-kinolinon-enheten og hvor imidazolenheten er bundet via et karbonatom til resten av molekylet, viser farnesyl protein transferaseinhiberende aktivitet.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel (I)
en stereoisomer form derav, et farmasøytisk akseptabelt syre eller baseaddisjonssalt derav, hvor den stiplede linje representerer en eventuell binding;
X er oksygen eller svovel;
R<1> er hydrogen, Ci-Ci2alkyl, kinolinylCi-6alkyl, pyridylCi. 6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, Ci-galkyloksyCi-ealkyl,
eller et radikal med formel -Alk^C (=0) -R9,
hvor Alk<1> er Ci_6alkandiyl ;
R<9> er Ci-8alkylamin substituert med Ci_6alkyloksykarbonyl;
R<2>, R<3> og R<16> hver uavhengig er hydrogen, hydroksy, halo, cyano, Ci_6alkyl, Ci-6alkyloksy, hydroksyCVgalkyloksy, Ci-6. alkyloksyCi-6alkyloksy, aminCi_6alkyloksy, mono- eller di(Ci_ 6alkyl) aminCi-6alkyloksy, trihalometyl, trihalometoksy, C2. 6alkenyl, 4,4-dimetyloksazolyl; eller
når R<2> og R<3> er i naboposisjoner kan de sammen dannet et bivalent radikal med formel
R<4> og R<5> hver uavhengig er hydrogen, Ci-galkyl, hydroksyCi. 6alkyl, Ci-galkyloksyCi-salkyl, eller Ci.6alkylS (0) Ci-6alkyl; R<6> og R<7> hver uavhengig er hydrogen, halo, cyano, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, trihalometyl, Ci-6alkyltio, eller når R6 og R<7> er i naboposisjoner kan de sammen danne et bivalent radikal med formel R<8> er hydrogen, Ci-6alkyl, cyano, hydroksykarbonyl, Ci.6-alkyloksykarbonyl, d-ealkylkarbonylCx-ealkyl, cyanoCi-6alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonylCi-6alkyl, karboksyCi-6alkyl, hydroksy-Ci-6alkyl, aminCi.6alkyl, mono- eller di(Cx-galkyl)aminCi-6-alkyl, imidazolyl, haloCi-6alkyl, Ci-6alkoksyCj..6alkyl, amin-karbonylCi-6alkyl, eller et radikal med formel
hvor R<10> er hydrogen, Ci.6alkyl, Ci-6alkyloksykarbonylCi-6alkyl, eller et radikal eller formel -Alk<2>-OR<13 >eller -Alk<2->NR<14>R<15>;
R<11> er hydrogen, Ci_i2alkyl,
R1<2> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-i6alkylkarbonyl, Ar<1>, en naturlig aminosyre, Ar^arbonyl, Ar<2>Ci-6alkylkar-bonyl, aminkarbonylkarbonyl, Cx-galkyloksyCi-gal-kylkarbonyl, hydroksy, d-salkyloksy, aminkarbonyl, di (Ci-6alkyl) aminCi_6alkylkarbonyl, amin, Ci-6alkyl-amin,
Ci-6alkylkarbonylamin, eller et radikal med formel -Al<k2>-OR<13> eller -Alk<2->NR14R1S;
hvor Alk2 er Ci-6alkanediyl;
R<13> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ar<1>;
R14 er hydrogen, Ci_fialkyl;
R<15> er hydrogen, Ci-6alkyl;
R<17> er hydrogen, halo, cyano, Ci.6alkyl, Ci.6alkyloksykarbonyl, Ar<1>;
R<18> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy eller halo;
R<19> er hydrogen eller Ci_6alkyl;
Ar<1> er fenyl; og
Ar<3> er fenyl.
R<4> eller R<5> kan også være bundet til ett av nitrogena tomene i imidazolringen. I det tilfelle er hydrogenet på nitrogenet erstattet av R<4> eller R<5> og den resterende av R<4> eller R5 når den er bundet til nitrogenet er som tidligere definert .
Brukt i de foregående definisjonene og heretter definerer halo fluor, klor, brom og jod; Ci-6alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1-6 karbonatorner, slik som feks metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; Ci-8alkyl omfatter rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som definert i Ci-6alkyl, samt de høyere homologene derav som omfatter 7 eller 8 karbonatomer, slik som feks heptyl eller oktyl; Ci-i2alkyl omfatter igjen Ci-ealkyl og de høyere homologene derav som omfatter 9-12 karbonatomer, slik som f eks nonyl, dekyl, undekyl, dodekyl; Ci-i6alkyl omfatter igjen Ci_i2alkyl og de høyere homologene derav som omfatter 13-16 karbonatomer, slik som feks tridekyl, tetradekyl, pentedekyl og heksadekyl; C2-6alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som omfatter én dobbeltbinding og har fra 2-6 karbonatomer, slik som feks etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl og lignende; Ci-6alkandiyl definerer bi-valente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1-6 karbonatomer, slik som feks metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav. Begrepet «C(=0)» refererer til en karbonylgruppe, «S (0) *■ refererer til et sulfoksid. Begrepet «naturlig aminosyre» refererer til en naturlig aminosyre som er bundet via en kovalent amidbinding dannet ved tap av et vannmolekyl mellom aminosyrens karboksylgruppe og amingruppen til det gjenværende molekyl. Eksempler på naturlige aminosyrer er glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, prolin, fenylanalin, tryptofan, serin, treonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, asparaginsyre, glutaminsyre, lysin, arginin, histidin.
De farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssaltene som nevnt tidligere er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og ikke-toksiske baseaddisjonssalt-formene som forbindelsene med formel (1) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å behandle de dannede baser med en passende syre. Passende syrer omfatter feks uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, feks saltsyre eller hydro-bromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre o.l. syrer; eller organiske syrer slik som feks eddik-, propan-, hy-droksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav- (dvs butandisyre), malein-, fumarin-, malin-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoin- o.l. syrer.
Forbindelsene med formel (I) som har sure egenskaper kan konverteres til sine farmasøytisk akseptable baseaddisjons-salter ved å behandle syreformen med en egnet organisk eller uorganisk base. Passende basesaltformer omfatter feks ammoniumsalter, alkali- og jordalkalimetallsalter, feks litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsalter, o.l. Salter med organiske baser feks benzatin, W-metyl-D-glu-kamin, hydrabaminsalter og salter med aminosyrer slik som feks arginin, lysin, o.l.
Begrepene syre- eller baseaddisjonssalt omfatter hydratene og løsemiddeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er feks hydrater, alkoholater, o.l.
Begrepet stereokjemiske isomere former av forbindelser med formel (I), som brukt her, definerer alle mulige forbindelser laget av de samme atomene bundet med den samme sekvens av bindinger, men som har forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er ombyttbare, som forbindelsene med formel (1) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert omfatter den kjemiske betegnelse på en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan ha. Blandinger kan inneholde alle diastereo-merer og/eller enantiomerer med basismolekylstrukturen av forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form og i blandinger med hverandre er ment å omfattes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksisterer i sine tautomere former. Slik formerer, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, ment å bli inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Når begrepet «forbindelser av formel (I)» brukes heretter er det ment å inkluderer også de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssaltene og alle stereoisomere former.
Fortrinnsvis er substituenten R<18> plassert i posisjon 5 eller 7 i kinolinonenheten og substituent R<19> er plassert i posisjon 8 når R<18> er i 7-posisjonen.
Interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor X er oksygen.
Også interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor den stiplede linje representerer en binding, for å danne en dobbeltbinding.
En annen gruppe interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-6al-kyloksyCi-6alkyl, eller et radikal med formel -Alk^CtsO)-R<9>, hvor Alk<1> er metylen og R<9> er Ci_aalkylamin substituert med Ci-6alkyloksykarbonyl.
Enda en annen gruppe interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<3> er hydrogen eller halo; og R<2> er halo, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, Ci-6alkyloksy, trihalometoksy eller hydroksyCi-6alkyloksy.
En ytterligere gruppe interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<2> og R<3> er i naboposisjoner og sammen danner et bivalent radikal med formel (a-1), (a-2) eller (a-3).
<y>tterligere en gruppe interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<5> er hydrogen og R<4> er hydrogen eller Ci-6alkyl.
Enda en annen gruppe interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<7> er hydrogen; og R<6> er Ci. 6alkyl eller halo, fortrinnsvis klor, spesielt 4-klor.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<8> er hydrogen, hydroksy, haloCi-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, cyanoCi-6alkyl, Ci-6alkyloksykarbonylCi-6-alkyl, imidazolyl, eller et radikal med formel -NR^R<12> hvor R<11> er hydrogen eller Ci-i2alkyl og R<12> er hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6alkyloksy, hydroksy, Ci-6alkyloksyCi-6alkylkarbo-nyl, eller et radikal med formel -Alk<2->OR13 hvor R<13> er hydrogen eller Ci-6alkyl.
Foretrukne forbindelser er de forbindelsene hvor R<1> er hydrogen, Ci_6alkyl, Ci-galkyloksyCi-galkyl, eller et radikal med formel -Alk1-C (=0) -R9, hvor Alk<1> er metylen og R<9> er Ci-8alkylamin substituert med Ci-ealkyloksykarbonyl; R<2> er halo, Ci.6alkyl, C2.6alkenyl, Ci-6alkyloksy, trihalometoksy eller hydroksyCi-6alkyloksy; R3 er klor; R<4> er metyl bundet til nitrogenet i 3-posisjon på imidazolen; R<5> er hydrogen; R<6> er klor; R<7> er hydrogen; R<8> er hydrogen, hydroksy, halo-Ci-ealkyl, hydroksyCi-6alkyl, cyanoCi-6alkyl, Ci-6alkyloksy-karbonylCi-6alkyl, imidazolyl, eller et radikal med formel - NR^R<12> hvor R1<1> er hydrogen eller Ci-12alkyl og R<12> er hydrogen, Ci.6alkyl, Ci-6alkyloksy, Ci-ealkyloksyCi-galkylkarbonyl, eller et radikal med formel -Alk<2->0R13 hvor R<13> er Ci-6alkyl; R<17> er hydrogen og R<18> er hydrogen.
Mest foretrukkede forbindelser er
4-{3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2-( 1H)-kinolinon, 6- [amin{4-klorfenyl) -l-metyl-lff-imidazol-5-ylmetyl] -4- (3-klorfenyl)-l-metyl-2(1H)-kinolinon;
6-[(4-klorfenyl)hydroksy(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-etoksyfenyl)-l-metyl-2(1H)-kinolinon;
6- [ (4-klorfenyl) (1-metyl-l/f-imidazol-5-yl)metyl] -4- (3-etok-syfenyl) - l-metyl-2 (l/f) -kinolinon-monohydrokloridmonohydrat;
6-[amino(4-klorfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl) metyl]-4-(3-etoksyfenyl)-l-metyl-2(1H) -kinolinon,
6-[amin(4-klorfenyl)(1-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-1-metyl-4-(3-propylfenyl)-2(lH)-kinolinon; en stereoisomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt; og (B) -6- [amin(4-klorfenyl) (1 -metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl] -4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2-(1H)-kinolinon; eller et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelser med formel (I), hvor X er oksygen, forbindelsene er representert ved formel (I-a), kan fremstilles ved å hydrolysere et eterintermediat med formel (II), hvor R er Ci-6alkyl, ifølge kjente fremgangsmåter i faget, slik som røring av intermediatet med formel (II) i en vandig sur løsning. En passende syre er feks saltsyre. Deretter kan det resulterende kinolinonet hvor R<1> er hydrogen trans-formeres til et kinolinon, hvor R<1> har en betydning som definert over bortsett fra hydrogen, med kjente Jff-alky-leringsmetoder.
Forbindelsene med formel (I) , hvor R<8> er hydroksy, disse forbindelsene refereres til som forbindelser med formel (I-b) og kan fremstilles ved å omsette et intermediat-keton med formel (III) med et intermediat med formel (IV-a), hvor P er en valgfri beskyttelsesgruppe slik som feks en sulfonylgruppe, feks dimetylaminosulfonylgruppe, som kan fjernes etter addisjonsreaksjonen. Reaksjonen krever nærværet av en egnet sterk base, slik som feks butyllitium i et passende løsemiddel, slik som feks tetrahydrofuran og nærværet av et passende silanderivat, slik som feks tri-etylklorsilan. Under opparbeidingsprosedyren hydrolyseres et mellomliggende silanderivat. Andre prosedyrer med beskyttelsesgrupper analoge med silanderivatene kan også anvendes.
Forbindelser med formel (I-b-1), som er forbindelser med formel (I-b) hvor den stiplede linje er en binding og R<1> er hydrogen, kan fremstilles ved å omsette et intermediat med formel (XII) med et intermediat med formel (IV-a), som beskrevet over for syntesen av forbindelser med formel (I-b) . Det derved oppnådde intermediat med formel (XXII) undergår ringåpning av isoksazolenheten ved å røre den i syre, slik som feks TiCl3, i nærvær av vann. Etterfølgende behandling av et intermediat med formel (XXIII) med et egnet reagens, slik som feks R<17>CH2COCl eller R17CH2COOC2H5, gir enten direkte en forbindelse med formel (I-b-l) eller et intermediat som kan konverteres til en forbindelse med formel (I-b-1) ved behandling med en base slik som feks kalium tert-butoksid.
Interraediater med formel (XXI) kan enkelt fremstilles ved å behandle et intermediat med formel (XVI), som beskrevet senere under sure betingelser.
Forbindelser med formel (I) hvor R<B> er et radikal med formel -N-R<1:L>R<12>, der forbindelsene er representert ved formel (I-g) kan fremstilles ved å omsette et intermediat med formel (XIII), hvor W er en passende utgående gruppe slik som feks halo, med et reagens med formel (XIV). Reaksjonen kan utføres ved å røre reaktantene i et passende løsnings-middel, slik som feks tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å konvertere forbindelser med formel (I) til andre forbindelser med formel (I).
Forbindelser hvor den stiplede linje representerer en binding kan konverteres til forbindelser hvor den stiplede linje ikke representerer en binding ved kjente hydrogener-ingsmetoder. vice versa, kan forbindelser hvor den stiplede linje ikke representerer en binding konverteres til forbindelser hvor den stiplede linje representerer en binding ved kjente oksidasjonsreaksjoner.
Forbindelser med formel (I) hvor R<8> er hydroksy, der forbindelsene er representert med formel (I-b) kan konverteres til forbindelser med formel (I-c), hvor R<8a> har meningen til R<10> unntatt for hydrogen, med kjente O-alkylerings-eller O-acyleringsreaksjoner; slik som feks ved å reagere forbindelsen med formel (I-b) med et alkyleringsmiddel slik som R<8a->W under passende betingelser, slik som feks et di-polart aprotisk løsemiddel, feks DMF i nærvær av en base, feks natriumhydrid. W er en egnet utgående gruppe, slik som feks halo eller en sulfonylgruppe.
Som et alternativ til reaksjonsprosedyren over, kan også forbindelser med formel (I-c) fremstilles ved å omsette et intermediat med formel (I-b) med et reagens med formel R<Ba->OH i surt medium.
Forbindelser med formel (I-b) kan også konverteres til forbindelser med formel (I-g) , hvor R<11> er hydrogen og R<12> er Ci-i6alkylkarbonyl, ved å omsette forbindelsen med formel (I-b) i surt medium, slik som svovelsyre, med Ci-iealkyl-CN i en Ritter-type reaksjon. Videre kan også forbindelser med formel (I-b) konverteres til forbindelser med formel (I-g), hvor R<1>1 og R1<2> er hydrogen, ved å reagere forbindelser (I-b) med ammoniumacetat og etterfølgende behandling med NH3 {aq.).
Forbindelser med formel (I-b) kan også konverteres til forbindelser med formel (I-d) , hvor R<8> er hydrogen, ved å ut-sette forbindelsene med formel (I-b) for passende reduk-sjonsbetingelser, slik som røring i trifluoreddiksyre i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid eller alternativt ved å røre forbindelsene med formel (I-b) i eddiksyre i nærvær av formamid. Videre kan forbindelser med formel (I-d) hvor R<8> er hydrogen konverteres til forbindelser med formel (I-e) hvor R<8b> er Ci-6alkyl ved å reagere forbindelsene med formel (I-d) med et reagens med formel (V) i et passende løsningsmiddel, slik som feks diglyme i nærvær av en base slik som feks kalium-butoksid.
En forbindelse med formel (I-f), definert som en forbindelse med formel (I) hvor X er svovel kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende forbindelse med formel (I-a) med et reagens som fosforpentasulfid eller Lawessons reagens i et egnet løsemiddel, slik som feks pyridin.
Forbindelser med formel (I), hvor R<1> er hydrogen og X er oksygen, disse forbindelser defineres som forbindelser med formel (I-a-1) kan fremstilles ved å omsette et nitron med formel (VI) med anhydridet av en karboksylsyre, slik som feks eddiksyreanhydrid, derved dannes den tilsvarende ester i 2-posisjonen på kinolinenheten. Den kinolinester kan hydrolyseres in situ til det tilsvarende kinolinon ved å bruke en base, slik som feks kaliumkarbonat.
Alternativt kan forbindelser med formel (I-a-1) fremstilles ved å reagere et nitron med formel (VI) med et sulfonyl-inneholdende elektrofilt reagens, slik som feks p-toluen-sulfonylklorid i nærvær av en base slik som feks vandig kaliumkarbonat. Reaksjonen involverer initielt dannelsen av et 2-hydroksy-kinolinderivat som deretter tautomeriseres til det ønskede kinolinonderivat. Anvendelse av kjente betingelser for faseoverføringskatalyse kan øke reaksjons-hastigheten.
Forbindelser med formel (I-a-1) kan også fremstilles ved en intramolekylær fotokjemisk omleiring av forbindelsene med formel (VI). Omleiringen kan utføres ved å løse reagensene i et reaksjonsintert løsemiddel ved å bestråle ved en bølgelengde på 366 nm. Det er fordelaktig å bruke degassede løsninger og utføre reaksjonen under en inert atmosfære, slik som feks oksygenfri argon eller nitrogengass, for å minimalisere uønskede bireaksjoner eller reduksjon av mengdeutbytte.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til hverandre via kjente reaksjoner eller funksjonelle gruppetrans-formasjoner. Et antall slike transformasjoner er allerede beskrevet i tidligere. Andre eksempler er hydrolyse av karboksylestere til den tilsvarende karboksylsyre eller alkohol; hydrolyse av amider til de tilsvarende karbok-sylsyrene eller aminene; hydrolyse av nitriler til de tilsvarende amidene; amingrupper på imidazol eller fenyl kan erstattes med et hydrogen ved kjent diazoteringsreak-sjoner og etterfølgende erstatning av diazogruppen med hydrogen; alkoholer kan konverteres til estere og etere; primære aminer kan konverteres til sekundære eller tertiære aminer; dobbeltbindinger kan hydrogeneres til den korre-sponderende enkeltbinding.
Intermediater med formel (III) kan fremstilles ved å reagere et kinolinonderivat med formel (VIII) med et intermediat med formel (IX) eller et funksjonelt derivat derav under passende betingelser, slik som feks en sterk syre, feks polyfosforsyre i et passende løsemiddel. Intermediatet med formel (VIII) kan dannes ved cyklisering av et intermediat med formel (VII) ved å røre i nærvær av en sterk syre, feks polyfosforsyre. Valgfritt kan cykliseringsreak-sjonen etterfølges av et oksydasjonstrinn, som kan utføres ved å røre intermediatet dannet etter cykliseringen i et passende løsemiddel, slik som feks et halogenert aromatisk løsemiddel, feks brombenzen, i nærvær av et oksydasjons-middel, feks brom eller jod. På dette trinn kan det være passende å endre R^substituenten ved kjente funksjonelle gruppetransformasjonsreaksjoner.
Intermediater med formel (III-a-1), som er intermediater med formel (III) hvor den stiplede linje er en binding, R<1 >og R<17> er hydrogen og X er oksygen, kan fremstilles ved å starte fra et intermediat med formel (XVII), som enkelt fremstilles ved å beskytte den tilsvarende keton. Intermediatet med formel (XVII) røres med et intermediat med formel (XVIII) i nærvær av en base slik som natriumhydroksid, i et passende løsemiddel, slik som en alkohol, feks metanol. Det derved oppnådde intermediat med formel (XVI) undergår hydrolyse av ketalet og ringåpning av imidazolenheten ved å røre intermediatet med formel (XVI) med en syre, slik som feks TiCl3, i nærvær av vann. Senere brukes eddiksyreanhydrid for å fremstille et intermediat med formel (XV), som undergår ringlukking i nærvær av en base, slik som feks kalium terfc-butoksid.
Intermediater med formel (IIII-a-1) kan lett konverteres til intermediater med formel {IIII-a), definert som intermediater med formel (III) hvor den stiplede linje representerer en binding, X er oksygen, R<17> er hydrogen og R<1> er annet enn hydrogen, ved å bruke kjente N-alkyleringsprose-dyrer.
En alternativ måte å fremstille intermediater med formel (III-a-1) , hvor X er oksygen og R<1> er hydrogen, starter fra et intermediat med formel (XVI), som enkelt konverteres til intermediater med formel (XIX) ved å bruke katalytiske hydrogeneringsbetingelser, feks ved å bruke hydrogengass og palladium-på-kull i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som feks tetrahydrofuran. Intermediater med formel (XIX) konverteres til intermediater med formel (XX) ved å underkaste intermediatene (XIX) en acetyleringsreaksjon, feks ved behandling med anhydrid av en karboksylsyre, feks eddiksyreanhydrid i et reaksjonsinert løsemiddel, feks toluen, og etterfølgende behandling med en base slik som kalium tert-butoksid i et reaksjonsinert løsemiddel, feks 1,2-dimetoksyetan. Intermediater med formel (III-a-1) kan oppnås ved å behandle intermediatet med formel (XX) under sure betingelser.
Intermediater med formel (II) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (X), hvor W er en passende utgående gruppe, slik som feks halo, med et mellomliggende keton med formel (XI). Denne reaksjon utføres ved å konvertere intermediatet med formel (X) til en organometallisk forbindelse, ved røre den med en sterk base slik som butyllitium og deretter tilsette intermediat-ketonene med formel (XI). Selv om denne reaksjon i første instans gir et hydroksyderivat (dvs R<8> er hydroksy) , kan hydroksyderivatet konverteres til et annet intermediat hvor R<8> har en annen definisjon ved utføre kjente (funksjonell gruppe) transformasjoner .
Intermediatnitronene med formel (VI) kan fremstilles ved å N-oksidere kinolinderivater med formel (XII) med et passende oksidasjonsmiddel, slik som feks m-klor-peroksybenzo-syre eller H202 i et passende løsemiddel, slik som feks diklormetan.
N-oksydasjonen kan også utføres på en forløper av et kinolin med formel (XII). Intermediatet med formel (XII) er antatt å bli metabolisert in vivo til forbindelser med formel (I) via intermediater med formel (VI). Således kan intermediater med formel (XII) og (VI) virke som prodroger for forbindelser med formel (I),
Forbindelser med formel (I) og noen av intermediatene har minst ett stereogent senter i sin struktur. Dette stereo-gene senter kan være tilstede i en R- eller en S-konfigurasjon.
Forbindelsene med formel (I) fremstilt som i fremgangsmåtene over er generelt racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer. De racemiske forbindelsene med formel (I) kan konverteres til de tilsvarende diastereomere saltformene ved reaksjon med en egnet kiral syre. De diastereomere saltformene separeres deretter feks ved selektiv eller fraksjonell krystallisering og enantiomerene fri-gjøres derfra med alkali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi ved å bruke en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere formene kan også avle-des fra de tilsvarende rene stereokjemiske isomere formene av de passende utgangsmaterialene, forutsatt at reaksjonene skjer stereospesifikt. Hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil fortrinnsvis forbindelsen bli syntetisert ved stereospesifikke fremgangsmåter. Disse fremgangsmåtene vil fordelaktig anvende enantiomert rene startmaterialer.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan anvendes for å inhibere den abnormale celleveksten, inklusive transformerte celler, ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Abnormal cellevekst refererer til cellevekst uavhengig av normale reguleringsmekanismer (feks tap av kontaktinhibering). Dette inkluderer den abnormale vekst av: (1) tumorceller (tumorer) som uttrykker et aktivert ras-onkogen; (2) tumorceller hvor ras-proteinene er aktivert som et resultat av onkogen mutasjon av et annet gen; (3) benigne og maligne celler av andre celledelings-sykdommer hvor avvikende ras-aktivering skjer. Videre har det blitt foreslått i litteraturen at ras-onkogener ikke bare bidrar til veksten av tumorer in vivo ved en direkte effekt på tumorcelleveksten, men også indirekte, dvs ved å lette tumorindusert angiogenese (Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Således kunne farmakologisk målsøkende mutante ras-onkogener muligens undertrykke fast tumorvekst in vivo, delvis, ved å inhibere tumorindusert angiogenese.
Forbindelsene kan også anvendes for å inhibere tumorvekst ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse, til et individ, feks et pattedyr (og mer spesielt et menneske) som trenger slik behandling. Spesielt kan forbindelsene anvendes for å inhibere veksten av tumorer som uttrykker et aktivert ras-onkogen ved administrering av en effektiv mengde av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på tumorer som kan inhiberes, men ikke begrenset til, lunge-cancer, (feks adenokarsinom), pankreatiske cancere (feks pankreatisk karsinom slik som feks eksokrint pankreatisk karsinom), koloncancere (feks kolorektale karsinomer, slik som feks kolon-adenokarsinom og kolonadenoma), hematopoie-tiske tumorer av lymfoid avstamming (feks akutt lymfocyt-tisk levkemi, B-cellelymfom, Burkitts lymfom), myeloide levkemier (feks akutt myelogen levkemi (AML)), tyreoid follikulær cancer, myelodysplastisk syndrom (MDS), tumorer av mesenkymal opprinnelse (feks fibrosarkomer og rabdo-myosarkomer), melanomer, teratokarsinomer, nevroblastomer, gliomer, benign hudtumor (feks keratoakantomer), brystkar-sinom, nyrekarninom, eggstokk-karsinom, blærekarsinom og epidermalt karsinom.
Forbindelsene kan også anvendes for å inhibere celle-delings sykdommer, både benigne og maligne, hvor ras-proteiner er avvikende aktivert som et resultat av onkogen mutasjon i gener, dvs ras-genet i seg selv er ikke aktivert ved mutasjon til en onkogen mutasjon til en onkogen form, idet inhiberingen oppnås ved administrasjonen av en effektiv mengde av forbindelsen beskrevet her, til et individ som trenger en slik behandling. Feks kan den benigne celle-delingsforstyrrelse nevrofibromatose, eller tumorer hvor ras er aktivert pga mutasjon eller overekspresjon av tyro-sinkinase-onkogener inhiberes av forbindelsene av denne oppfinnelse.
Således viser den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I) til anvendelse som en medisin, samt anven-delsen av disse forbindelsene med formel (I) for fremstilling av et medikament for å behandle én eller flere av de over nevnte tilstandene.
Noen av intermediatene med formel (XIII), hvor W er halo kan også vise farnesylprotein-transferaseinhiberende aktivitet.
I betraktning av deres nyttige farmakologiske egenskaper, kan forbindelsene formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administråsjonsformål. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene av denne oppfinnelsen kombineres en effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller syreaddisjonsform, som den aktive ingrediens i intim blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, hvilket bærestoff kan ha en rekke former avhengig av preparatformen ønsket for administrering. Disse farmasøy-tiske sammensetningene er ønskelig i enhetsdoseringsformer egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. Feks for å fremstille sammensetningene i orale doseringsformer, kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske mediene anvendes, slik som feks vann, glykoler, oljer, alkoholer, o.l. i tilfelle av oral flytende preparater, slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærestoffer slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremid-ler, bindemidler, oppløsningsmidler, o.l. i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. Pga av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, hvor faste farma-søytiske bærestoffer opplagt anvendes. For parenterale sammensetninger vil bærestoffet vanligvis omfatte sterilt vann, minst i stor del, selv om andre ingredienser, feks for å hjelpe løslighet, kan inkluderes. Injiserbare løsnin-ger kan feks fremstilles hvor bærestoffet omfatter saltløs-ning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukose-løsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles hvor passende flytende bærestoffer, suspensjonsmidler, o.l. kan anvendes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bærestoffet eventuelt et pentrasjonsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av en hvilken som helst natur i mindre deler, hvilke tilsetningsstoffer ikke forårsaker signifikante ødeleggende effekter på huden. Tilsetnings-stoffet kan lette administrasjonen til huden og/eller være til hjelp for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetningene kan administreres på forskjellige måter, feks som et transdermalt plaster, som et «spot-on», som en salve. Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsformer for å lette administrasjonen og uniformiteten av doseringen. Doseringsenhetsform brukt i spesifikasjonen og kravene her refererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdoseringer, hver enhet inneholder en forhånds-bestemt kvantitet av aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i sammen med det nødvendige farmasøytiske bærestoff. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (som inkluderer skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller og pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskje-full, spiseskjefull, o.l. og segregaterte multipler derav.
Fagmannen kan enkelt bestemme den effektive mengde fra testresultatene presentert senere. Generelt er det forven-tet at en effektiv mengde vil være fra 0,0001 mg/kg - 100 mg/kg kroppsvekt, og i spesielle tilfeller fra 0,001 mg/kg - 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den krevende dose som to, tre, fire eller flere underdoser ved passende intervaller gjennom dagen. Underdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer, feks som inneholder 0,01-500 mg, og spesielt 0,1-200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseform.
Eksperimentell del
Heretter betyr «THF» tetrahydrofuran, «DIPE» betyr diiso-propyleter, «DCM» betyr diklormetan, «DMF» betyr N, N-dimetylformamid og «ACN» betyr acetonitril. For noen forbindelser med formel (I) ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon ikke eksperimentelt bestemt. I de tilfeller ble den stereokjemisk isomere form som ble isolert først kalt «A» og den andre «B», uten ytterligere referanse til den virkelige stereokjemiske konfigurasjon.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel A. l
la) N- fenyl-3-(3-klorfenyl)-2-propenamid {58,6 g) og polyf osf orsyre {580 g) ble rørt ved 100°C over natten. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga kvantitativt (±)-4-(3-klorfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-kinolinon (interm. 1-a) .
lb) Intermediat (l-a) (58,6 g), 4-klorbenzosyre (71,2 g) og
polyf osf orsyre (580 g) ble rørt ved 140°C i 48 t. Blandingen ble helt på isvann og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med vann, deretter med en fortynnet NH4OH-løsning og tatt opp i DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn, og omkrystallisert fra (CH2C12/CH3OH/DIPE, som ga 2,2 g (±)-6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-klorfenyl)-3,4-dihydro-2{ 1H)-kinolinon (interm. 1-b, smp. 194,8°C) .
lc) Brom (3,4 ml) i brombenzen (80 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av intermediat (1-b)(26 g) i brombenzen (250 ml) og blanding ble rørt ved 160°C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og basifisert med NH4OH. Blandingen ble dampet inn, residuet ble tatt opp i ACN og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med vann og lufttørket, som ga 24 g (92,7%) av produktet. En prøve ble omkrystallisert fra (CH2CI2/CH3OH/DIPE, som ga 2,8
g 6-(4-klorbenzoyl)-4-{3-klorfenyl)-2( 1H) kinolinon; smp. 234,8°C (interm. 1-c).
Id) Jodmetan (6,2 ml) ble tilsatt til en blanding av intermediat (1-c)(20 g) og benzyltrietylammoniumklorid (5,7 g) i tetrahydrofuran {200 ml) og natriumhydroksyd (ION)(200 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Etylacetat ble tilsatt og blandingen ble dekantert. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekronratografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/NH40H 99,75/0,25/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn og ga 12,3 g (75%) 6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2 (1H)-kinolin; smp. 154,7°C (interm. 1-d) .
På en tilsvarende måte, men ved å starte fra intermediat (1-b), (+)-6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-klorfenyl)-3,4-dihydro-l-metyl-2(IK)-kinolinon (interm. l-e) fremstilt.
Eksempel A. 2
Butyllitium i heksan {1,6 M)(12,75 ml) ble tilsatt dråpevis ved -20°C under N2 til en løsning av 6-brom-4-(3-klorfenyl)-2-metoksykinolin (6,7 g) i THF (60 ml) og blandingen ble rørt ved -20°C i 30 min. En løsning av 1-butyl-lH-imidazol-5-yl)(4-klorfenyl)metanon (3,35 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt ved -20°C under N2 og blandingen ble rørt ved romtemperatur i én natt. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekronratografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn, som ga 2,5 g (totalt 48%) (±)-a-(l-butyl-lff-imidazol-5-yl) -4- {3-klorfenyl) -a- (4-klorfenyl)-2-metoksy-6-kinolinmetanol (interm. 2).
Eksempel A. 3
3a) Butyllitium (30,1 ml) ble tilsatt langsomt ved -78°C til en løsning av N,iV-dimetyl-lH-imidazol-l-sulfonamid (8,4
g) i tetrahydrofuran (150 ml) og blandingen ble rørt ved
-78°C i 15 min. Klortrietylsilan (8,1 ml) ble tilsatt og
blandingen ble rørt til temperaturen nådde 20°C. Blandingen ble avkjølt til -78°C, butyllitum (30,1 ml) ble tilsatt, blandingen ble rørt ved -78°C i 1 t og tillatt å stige til -15°C. Blandingen ble avkjølt igjen til -78°C, en løsning av 6-(4-klorbenzoyl)-1-metyl-4-fenyl-2(lft)-kinolinon (15 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt til temperaturen nådde 2 0°C. Blandingen ble hydrolysert og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, som ga 26 g (100%) (±)-4-[(4-klorfenyl)(1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-6-kinolinyl)hydroksymetyl]- N, N-dimetyl-2-(trietyl-silyl) -lff-imidazol-l-sul f onamid (interm. 3-a) .
En blanding av intermediat (3-a)(26 g) i svovelsyre (2,5 ml) og vann (250 ml) ble rørt og varmet ved 110°C i 2 t. Blandingen ble helt på is, basifisert med NH4OH og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C13/-CH3OHNH4OH 99/1/0,2). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn, og ga 2,4 g (11%) (±)-4-[(4-klorfenyl)(1,2-dihydro-1-metyl-2-okso-4-fenyl-6-kinolinyl)hydroksymetyl]-N,N-dimetyl- 1H-imidazol-1-sulfonamid (interm. 3-b).
Eksempel A. 4
Forbindelse (3)(3 g) ble tilsatt ved romtemperatur til tionylklorid (25 ml). Blandingen ble rørt og refluksert ved 40°C over natten. Løsningen ble dampet inn til tørrhet. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 3,49 g (±)-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-6-[1-(4-metylfenyl)-1-(4-metyl-4H-pyrrol-3-yl)etyl]-2-(1H) -kinolinonhydroklorid (interm. 4) .
Eksempel A. 5
a) Toluen (1.900 ml) ble rørt i en rundkolbe (5 1) ved å bruke vannseparator. (4-klorfenyl)(4-nitrofenyl)metanon
(250 g) ble tilsatt porsjonsvis. p-toluensulfonsyre (54,5 g) ble tilsatt porsjonsvis. Etylenglykol (237,5 g) ble helt ut i blandingen. Blandingen ble rørt og refluksert i 48 t.
Løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i etylacetat (5 1) og vasket to ganger med en K2C03 10% løsning. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble rørt i DIPE, filtrert fra og tørket (vakuum, 40°C, 24 t) , og ga 265 g (91%) 2-(4-klorfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-1,3-dioksolan (interm. 5-a) .
b) Natriumhydroksid (16,4 g) og (3-metoksyfenyl)acetonitril
(20,6 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av
interm. (5-a)(25 g) i metanol (100 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt, presipitatet ble filtrert fra, vasket med kald metanol og tørket. Produktet ble brukt uten ytterligere rensning, og ga 30 g (90%) 5-[2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]-3-(3-metoksyfenyl)-2,1-benzisoksazol (interm. 5-b).
c) Interm. (5-b)(30 g) i THF (250 ml) ble hydrogenert med palladium på karbon (3 g) som en katalysator ved romtemperatur i 12 t under et 2,6 IO<5> Pa trykk i et Parr-apparat. Etter opptak av H2 (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert gjennom celitt og filtratet ble dampet inn til tørr-het. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 31,2 g (100%) (3-metoksyfenyl)[2-amin-5-[2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]fenyl]metanon (interm. 5-c). d) Eddiksyreanhydrid (13,9 ml) ble tilsatt til en løsning av interm. (5-c) (31,2 g) i toluen (300 ml) og blandingen ble rørt og refluksert i 2 t. Blandingen ble dampet inn til tørrhet og produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 36,4 g (100%) N- [2-(3-metoksybenzoyl)-4-[2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]fenyl]acetamid (interm. 5-d). e) Kalium tert-butoksid (33 g) ble tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur til en løsning av intermediat (5-d)(36,4 g) i 1.2- dimetoksyetan (350 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble hydrolisert og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 43 g 6-[2-(4-klorfenyl)-1.3- dioksolan-2-yl]-4-(3-metoksyfenyl)-2(1H)-kinolinon (interm. 5-e). f) En blanding av intermediat (5-e)(43 g) i HC1 (3N, 400 ml) og metanol (150 ml) ble rørt og refluksert over natten.
Blandingen ble avkjølt og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med vann og dietyleter og tørket. Produktet ble brukt uten ytterligere rensing, og ga 27 g (94%) 6-(4-klor-benzoyl ) -4- (3-metoksyf enyl) -2 (1H) -kinolinon (interm. 5-f).
g) Metyljodid (1,58 ml) ble tilsatt til en løsning av intermediat (5-f)(7,6 g) og benzyltrietylammoniumklorid
(BTEAC)(2,23 g) i THF (80 ml) og natriumhydroksid (40%, 80 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 t. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset med flash kolonnekromatografi på silikagel (eluent: DCM 100%). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av, og ga 7,1 g (90%) 6-(4-klorbenzoyl)-4-(3-metoksyfenyl)-l-metyl-2(1H) - kinolinon (interm. 5-g).
Eksempel A. 6
a) 3-(3-klorfenyl)-5-[2-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-yl]-2,1-benzisoksazol (interm. 6-a) ble fremstilt analogt som
intermediat (5-b).
b) En blanding av intermediat (6-a)(30 g) i HC1 3 N (220 ml) og metanol (165 ml) ble rørt ved 100°C i 5 t. Blandingen ble helt på is og basifisert med NH3 (aq.) . Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og dietyleter og tørket, og ga 24,9 g (93%) (4-klorfenyl)[3-(3-klorfenyl)-2,l-benzisoksazol-5-yl]metanon (interm. 6-b). Produktet ble brukt uten ytterligere rensing. c) Butyllitium i heksan (10 ml) ble tilsatt langsomt ved -70°C under N2-strøm til en løsning av 1-metylimidazol (1,31 g) i THF (30 ml). Blanding ble rørt ved -70°C i 45 min. Klortrietylsilan (2,7 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å varmes til 15°C og avkjølt til -70°C. Butyllitium (10 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble rørt ved -70°C ilt, tillatt å varme til -15°C og avkjølt til -70°C. En • løsning av intermediat (6-b)(4,9 g) i THF (60 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved -70°C i 30 min, deretter hydrolysert med vann, ekstrahert med etylacetat og dekantert. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet (8,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2) og krystallisert fra 2-propanon/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 1,5 g (25%) (±)-3-(3-klorfenyl)-a-(4-klorfenyl)-a-(1-metyl- 1H- imidazol-5-yl)-2,l-benzisoksazol-5-metanol (interm. 6-c). d) TiCl3/15% i H20 (200 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av intermediat (6-c)(38 g) i THF (300 ml).
Blanding ble rørt ved romtemperatur i 90 min. Blandingen ble helt ut på is, basifisert med K2C03, filtrert over celitt, vasket med etylacetat og dekantert. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 og 95/5/0,1), og ga 18,7 g (49%) (±)-[2-amin-5-[(4-klorfenyl)hydroksy(l-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl] fenyl](3-klorfenyl)metanon (interm. 6-d) .
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel B. l
1-metylimidazol (4,69 ml) i tetrahydrofuran (100 ml) ble rørt ved -78°C. En løsning av butyllitium i heksan (2,5 M)(36,7 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt ved
-78°C i 15 min. Klortietylsilan (9,87 ml) ble tilsatt og blandingen ble brakt til romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til -78°C, en løsning av butyllitium i heksan (2,5 M)(36,7 ml) ble tilsatt dråpevis, blandingen ble rørt ved -78°C i 1 t og brakt til -15°C. Blandingen ble avkjølt til -78°C, en løsning med intermediat (1-d)(20 g) i THF (40 ml) ble tilsatt og blandingen ble brakt til romtemperatur. Blandingen ble hydrolisert ved 0°C og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet, og ga 36 g av produktet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). De rene fraksjonene ble samlet, dampet inn og krystallisert fra 2-propanon, CH3OH og (C2H5)20. Presipitatet ble filtrert fra, og vasket med (C2H5)20 og tørket, og ga 12,4 g (52%) (±)-4-(3-klorfenyl) -6-[(4-klorfenyl)hydroksy(l-metyl-lff-imidazol-5-yl)-metyl]-l-metyl-2(lff)-kinolinon; forb. 3, smp. 233,6°C).
På en tilsvarende måte, men ved å bruke intermediat (5-g) eller intermediat (l-e) i stedet for intermediat (l-d), ble hhv. (±) -6- [ (4 -kl or f enyl) hydroksy (1-metyl-1 Jf-imidazol- 5-yl) metyl] -4- (3-metoksyfenyl) - l-metyl-2 (lff) -kinolinon (forb. 36) og <±)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl]-3,4-dihydro-l-metyl-2-(lff) - kinolinon (forb. 127) fremstilt.
Eksempel B. 2
Saltsyre (60 ml) ble tilsatt til en løsning av intermediat (2) (2,5 g) i THF (10 ml) og blandingen ble rørt og varmet ved 100°C i 3 t. Blandingen ble avkjølt, presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann, deretter med dietyleter og tørket, og ga 2,7 g (100%) (+)-6- [ (1-butyl-l/f-imidazol-5-yl) - (4 -klor f enyl) hydroksymetyl] -4- (3-klorfenyl) -2 (l/f) -kinolinon (forb. 8).
Eksempel B. 3
Natriumhydrid (0,28 g) ble tilsatt til en blanding av forbindelse (3) (3 g) i DMF (50 ml) under N2 og blandingen ble rørt i 15 min. Jodmetan (1,5 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur ilt. Blandingen ble hydrolysert og ekstrahert med dietyleter og metanol. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet, og ga 4,4 g av residuet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95,5/4,5/0,2). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn. Produktet ble konvertert til etandisyresalt (1:1) i 2-propanon og filtrert fra. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon, dietyleter og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra, og vasket med dietyleter, tørket og omkrystallisert fra 2-propanon, metanol og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket, og ga 0,95 g (25%)
(±)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)metoksy(1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl] - l-metyl-2 (l/f) -kinolinonetandioat (1:1) dihydrat; (forb. 4, smp. 154,6°C) .
Eksempel B. 4
Jodmetan (0,38 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av forb. (8) (2,44 g) og N, N, N-trietylbenzen-metanaminiumklorid (0,54 g) i tetrahydrofuran (30 ml) og natriumhydroksid (40%) (30 ml) og blanding ble rørt ved romtemperatur i 3 t. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96,5/3,5/0,1). De rene fraksjonene ble samlet, dampet inn og krystallisert fra 2-propanon og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket, og ga 1,4 g (56%) (±)-4-(3-klorfenyl)-6-[(1-butyl-lff- imidazol-5-yl) (4-klorfenyl)hydroksymetyl]-l-metyl-2-(l/f)-kinolinon; (forb. 9, smp. 174,6°C) .
Eksempel B. 5
Jodmetan (1,4 ml) ble tilsatt til en blanding av (±)-6-[(4-klorfenyl) - lff-imidazol-4-ylmetyl] -1-metyl-4-fenyl-2 (l/f) - kinolinon (7,5 g) og benzyltrietylammoniumklorid (2 g) i THF (75 ml) og natriumhydroksid (75 ml) og blanding ble rørt ved romtemperatur ilt. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98,5/1,5/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og dampet inn. Fraksjon 1 (3,5 g) ble omkrystallisert fra dietyleter, og ga 3,3 g (42%) (±)-6-[ (4-klorfenyl) (1-metyl-l/f-imidazol-4-yl)metyl] -l-metyl-4-fenyl-2 (l/f)-kinolinon; smp. 149,9°C (forb. 44). Fraksjon 2 ble omkrystallisert fra 2-propanon, metanol og dietyleter, og ga 1,6 g (20%) (±)-6-[ (4-klorfenyl) (l-metyl-l/f-imidazol-5-yl)metyl] -l-metyl-4-f enyl-2 (l/f) -kinolinon (forb. 2, smp. 96,8°C).
Eksempel B. 6
Natriumborhydrid (5,6 g) ble tilsatt porsjonsvis ved 0°C under N2 til forbindelse (3)(7,2 g) oppløst i trifluoreddiksyre (150 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble helt på is, basifisert med NaOH 3N, deretter konsentrert NaOH og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel {eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn, og ga 4,3 g (62%) av fraksjon 1; 0,2 g (3%) av fraksjon 2 og 2 g (29%) av fraksjon 3. Fraksjon l ble konvertert til etandisyresaltet (1:1) i 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket, og ga 4,7 g (55%)
(±) -4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl) (1-metyl-l/f-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2(l/f) -kinolinonetandiotat (1:1).monohydrat (forb. 5, smp. 157,4°C) .
Eksempel B. 7
En løsning av forbindelse 90 (4,2 g) i 1,2-dimetoksyetan (70 ml) ble rørt under N2 i 30 min. Jodmetan (0,83 ml), etterfulgt av kalium eerfc-butoksid (2 g) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 0 min. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: cykloheksan/2-propanol/NH4OH 85/5/0,5 til 80/20/1) og konvertert til etandisyresaltet, krystallisert fra 2-propanon og filtrert fra, og ga 1,16 g (23,6%)
<±) -4- (3-klorfenyl) -6- [1- (4-klorfenyl) -1 (1 -metyl-l/f-imidazol -5-yl)etyl]-l-metyl-2(l/f)-kinolinon.etandioat (1:1); {forb. 12, smp. 203,9°C).
På en tilsvarende måte, men ved å erstatte jodmetan med diklormetan eller dibrometan, ble hhv. (±)-6-[2-klor-l-(4-klorfenyl)-1-(1-metyl-l/f- imidazol-5-yl)etyl]-4-(3-klorfenyl) -l-metyl-2(l/f) -kinolinonetandioat (1:1) (forb. 69) og (±)-6-[2-brom-l-(4-klorfenyl)-1-(1-metyl-l/f-imidazol-5-yl) etyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2 (l/f)-kinolinon (forb. 70) fremstilt.
Eksempel B. 8
a) Forbindelse (3)(3 g) ble separert (til sine enantiomerer) og renset ved HPLC over Chiracel OD (20 um; eluent: heksan/etanol 50/50). De rene (A)-fraksjonene ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn, og ga 1,6 g ((A);
LCI:>99%). De rene (B)-fraksjonene ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn, og ga 1,5 g ((B); LCI:>99%).
(A)-residuet ble løst i 2-propanol og konvertert til etandisyresaltet (1:1). Presipitatet ble filtrert fra og
tørket, og ga 0,6 g (17%) (A)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)-hydroksy(l-metyl-1Jf-imidazol-5-y1)metyl]-1-metyl-2 (l/f)-kinolinonetandioat (1:1); [a] ™ = + 17,96° (c= 1% i metanol)(forb. 23). (B)-residuet ble løst i 2-propanol og konvertert til etandisyresaltet (1:1). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,6 g (17%) (B)-4- (3-klorfenyl) -6- [ (4-klorfenyl)hydroksy(1 -metyl-lJf-imidazol -5-yl)metyl]-l-metyl-2(lJf)-kinolinonetandioat (1:1) ;
[a][a]^= -18,87° (c= 1% i metanol) (forb. 24).
b) Forbindelse 14 (4 g) ble separert (til sine enahtiome-rer) og renset ved chiral kolonnekromatografi på Chiralcel
OD (25 cm; eluent: 100% etanol; strøm: 0,5 ml/min; bølge-lengde: 220 nm). De rene (A)-fraksjonene ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble oppløst i DCM (100 ml), filtrert, og filtratet ble dampet inn. Residuet ble rørt i DIPE (100 ml), filtrert fra og tørket, og ga 1,3 g (A)-6-[amin(4-klorfenyl)(1-metyl-lJf-imidazol-5-yl) metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2 (lJf)-kinolinon (forb. 74).
De rene (B)-fraksjonene ble samlet og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra, og ga 1,3 g (B)-6- [amin(4-klorfenyl) (l-metyl-l/f-imidazol- 5-yl)metyl] -4- (3-klorfenyl) -l-metyl-2- (lff) -kinolinon [a] [a] 2,0 = +22,86° (c=49,22 mg/5 ml i metanol) (forb. 75) .
Eksempel B. 9
Luft ble boblet gjennom en løsning av forbindelse (47)(3,6
g) i THF (40 ml) i 30 min. 2-metyl-2-propanol-kaliumsalt (4,4 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur
i 3 t, hydrolysert og deretter ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn, og ga 2,9 g av produktet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon/DlPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 1,3 g (35%) (±)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-IK-imidazol-4-yl)metyl]-1-metyl-2(IK)kinolinon (forb. 48).
Eksempel B. 10
En blanding (±)-4-[(4-klorfenyl)(1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-6-kinolinyl)hydroksymetyl]- N, N- dimetyl- 1K-imidazol-l-sulfonamid (2,4 g) i saltsyre (10 ml), vann (30 ml) og metanol (15 ml) ble rørt og varmet ved 110°C i 14 t. Blandingen ble avkjølt, basifisert med NH3 (aq.) og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/-CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). De rene fraksjonene ble samlet og dampet inn. Residuet (1,25 g) ble krystallisert fra 2-propanon/DIPE, og ga l g (48,3%) (±)-6-[(4-klorfenyl)-hydroksy (IK-imidazol-4-yl) metyl] -l-metyl-4-f enyl-2 (IK) - kinolinonmonohydrat (forb. 43).
Eksempel B. ll
Forbindelse (3)(4 g) ble løst i DCM (10 ml) og eddiksyre (5,6 ml) ved 45°C. Sinkklorid (5,5 g), etterfulgt av cyano-eddiksyre (3,5 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 120°C i 3 t og deretter ved 160°C i 10 t. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble vasket med K2C03 10%, tørket (MgS04) , filtrert, og løsemid-let ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2), krystallisert fra 2-propanon/DIPE, filtrert fra og tørket, og ga 1,95 g (45%) (±)-4-(3-klorfenyl)-p-(4-klorfenyl)-1,2-dihydro-l-metyl-P-(1-metyl-lff-imidazol-5-yl)-2-okso-6-kino-linpropannitril,- (forb. 25, smp. 151,3°C) .
Eksempel B. 12
Svovelsyre (l ml) ble tilsatt dråpevis til acetonitril (30 ml), under røring. Forbindelse 3 (3 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C i 3 t og deretter avkjølt. K2C03 10% ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet (3,58 g) ble løst i 2-propanon og konvertert til etandisyresaltet (1:1). Presipitatet ble filtrert fra, tørket og krystallisert fra 2-propanon/CH3OH. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 3,5 g (92%) (±)-J7-[ (4-klorfenyl)[4-(3-klorfenyl)-1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-6-kinoli-nyl] {1-metyl-lff- imidazol-5-yl)metyl]acetamidetandioat (1:1)(forb. 56).
Eksempel B. 13
NH3 (aq.)(40 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av intermediat 4 (7 g) i THF (40 ml). Blandingen ble rørt ved 80°C ilt, deretter hydrolysert og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: toluent/2-propanol/NH40H 80/20/1). De rene fraksjonene ble samlet og løse-midlet ble dampet av, og ga 4,4 g (±)-6-[amin(4-klorfenyl)-(1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-1-metyl-2(lff)-kinolinon (forb. 14).
Eksempel B. 14
En løsning av forbindelse 36 (6,2 g) i DCM (140 ml) ble avkjølt og tribromboran (32 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i to dager. Blandingen ble helt isvann, basifisert med NH3 (aq.) og ekstrahert med CH2Cl2/CH3OH. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet, og ga 6 g (100%) (±)-6-[ (4-klorfenyl) -hydroksy (1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-hydroksyfenyl)-l-metyl-2(lff)-kinolinon (forb. 54).
Eksempel B. 15
En blanding av forbindelse 54 (2,5 g), 2-klor-iT,Jff-dimetyl-etanamin (1,9 g) og kaliumkarbonat (2,2 g) i ACN (50 ml) og DMF (50 ml) ble rørt ved 100°C over natten. Løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble tatt opp i CH2Cl2/vann og dekantert. Det organiske lag ble tørket, filtrert og løsemidlet ble dampet inn. Residuet (2,7 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 til 90/10/0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble konvertert til etandisyresaltet (1:1) i 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med 2-propanon/dietyleter og tørket. Residuet ble konvertert til den frie base. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,35 g (12%)
{+)-6-[(4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-lff-imidazol-5-yl)-metyl]-4-[3-[2-(dimetylamin)etoksy]-fenyl]-l-metyl-2(lff) - kinolinon (forb. 62).
Eksempel B. 16
P4S10 (12 g) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 90 (6 g) i pyridin (72 ml). Blandingen ble rørt og refluksert i 6 t. Isvann ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tatt opp i DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/- 0,1). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga 1 g (±)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorfenyl) (1-metyl- 1H- imidazol-5-yl)-metyl]-l-metyl-2 (lJf) -kinolinon (forb. 128).
Eksempel B. 17
En blanding av etylmalonylklorid (6,4 ml) i DCM (50 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av intermediat (6-d)(15 g) og pyridin (10,7 ml) i DCM (150 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt og blandingen ble dekantert. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (21 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/2-propanol/NH4OH 92/8/0,4). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av, og ga 10,9 g (60%) (±)-etyl-4-(3-klorfenyl)-6-{(4-klorfenyl)hydroksy-(l-metyl-1H- imidaz ol-5-yl)metyl]-1,2-dihydro-2-okso-3-kino-linkarboksylat (forb. 144).
Eksempel B. 18
a) En blanding av benzoylklorid (3,1 ml) i DCM (25 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av intermediat (6-d)(7 g) og pyridin (5 ml) i DCM (70 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 45 min. Vann ble tilsatt og blandingen ble dekantert. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn, og ga 8,8 g (±) - N-[2-(3-klorbenzoyl)-4-[(4-klorfenyl)hydroksy(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]fenyl]benzenacetamid (interm. 7). Produktet ble brukt uten videre rensing. b) Kalium tert-butoksid (8,7 g) ble tilsatt til en blanding av intermediat 7 (8,8 g) i DME (70 ml). Blandingen ble rørt ved 50°C i 3 t. Vann (5 ml) ble tilsatt og løsemidlet ble dampet inn, og ga 8,5 g {+)-4-(3-klorfenyl)-6-[(4-klorf enyl) hydroksy (1 - me t y 1 -1 Jf- imida z o 1 - 5 - y 1) me tyl ] - 3 - f enyl - 2(1H)-kinolinon (forb. 140).
Eksempel B. 19
NH3 (aq.) (150 ml) ble avkjølt til 5°C. En løsning av (±)-4-(3-klorfenyl) -l-metyl-6- ti- (4-me tyl f enyl) -1- (4-metyl-4Jf-pyrrol-3-yl)etyl]-2 (lJf)-kinolinonhydroklorid (16,68 g) i THF (150 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 t, dekantert og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Reaksjonen ble utført to ganger. Residuene ble kombinert og renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (eluent: toluen/2-propanol/NH4OH 70-29-1) . De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra CH2Cl2/CH3OH/- CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og moderlaget ble dampet inn til tørrhet, renset ved kolonnekromatografi (eluent: CH3OH/NH4OAc (0,5% i H20) 70/30). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet av til tørrhet. Fraksjon 2 ble omkrystallisert fra CH2Cl2/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,8 g (±) -6- [amin (4-klorf enyl) (l-metyl -1 Jf-imidazol - 5-yl) metyl]-3 - klor-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2 (lJf)-kinolinon (forb. 143).
Eksempel B. 20
Svovelsyre (1 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en løs-ning av forbindelse 3 (3,5 g) i metoksyacetonitril (10 ml) og blandingen ble rørt og varmet ved 80°C i 3 t. Blandingen ble avkjølt, helt å is, basifisert med NH3 (aq.) og filtrert fra. Presipitatet ble tatt opp i DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,3). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble konvertert til hydrokloridsaltet (1:1) og krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 2,5 g (58%) (±)- N- [(4-klorfenyl) [4-(3-klorfenyl)-1,2-dihydro-1 -metyl - 2 - okso - 6 -kinolinyl ] (l -metyl -1 Jf- imidazol - 5 - yl)metyl]-2-metoksyacetamid-monohydroklorid (forb. 89).
Eksempel B. 21
En løsning av intermediat (4) (3,3 g) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av metan-amin i vann (40 ml) . Blandingen ble rørt ved 80°C i 45 min, tatt opp i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske lag ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,3 og 95/5/0,3). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, og ga 0,89 g (28%)
(±) -4- (3-klorfenyl) -6- [ (4-klor f enyl) (metylamin) (1 -metyl - lJf-imidazol-5-yl) metyl] -l-metyl-2 (lJf) - kinol inon-monohydrat (forb. 61).
Tabellene 1 til 8 viser forbindelsene som ble fremstilt i overensstemmelse med ett av eksemplene over og tabell 9 lister både de eksperimentelle (kolonneoverskrift «eksp.») og de teoretiske (kolonneoverskrift «theor.») elementære analyseverdier for karbon, hydrogen og nitrogen til forbindelsene som ble fremstilt i den eksperimentelle del her.
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel Cl :
in vitro assay for inhiberinq av farnesyl- proteintransferase Human farnesyl proteintransferase ble fremstilt vesentlig som beskrevet (Y. Reiss et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology vol 1, 241-245, 1990). Kirsten-virus-transformerte humane osteosarkom-(KHOS) celler {American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) dyrket som faste tumorer i nakne mus eller dyrket som monolag celle-kulturer ble bruket som en kilde for humant enzym. Kort fortalt ble celler eller tumorer homogenisert i buffer som inneholder (50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA og 0,2 mM fenylmetylsulfonylfluorid (pH 7,5). Homogenatene ble sen-trifugert ved 28.000 x g i 60 min og supematantene ble samlet. En 30-50% ammoniumsulfatfraksjon ble fremstilt, og det resulterende presipitat ble resuspendert i et lite (10-20 ml) volum med dialysebuffer som inneholder 20 mM Tris, 1 mM ditiotreitol og 20 uM 2nCl2- Ammoniumsulfatfraksjonen ble dialysert natten over mot to utskiftinger av den samme buffer. Det dialyserte materiale ble applisert på en 10 x l cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA) som hadde blitt forhåndsekvilibrert med 100 ml dialysebuffer supplert med 0,05 M NaCl. Kolonnen ble vasket med ytterligere 50 ml dialysebuffer pluss 0,05 M NaCl etterfulgt av en gradient fra 0,05 M - 0,25 M NaCl fremstilt i dialysebuffer. Enzymaktiviteten ble eluert med en lineær gradient på 0,25 - 1,0 M NaCl fremstilt i dialy-sebuf f er. Fraksjoner som inneholdt 4-5 ml volumer kolonne-eluat ble samlet og analysert med hensyn på farnesyl-pro-teintransf eraseaktivitet. Fraksjoner med enzymaktivitet ble slått sammen og supplert med 100 uM ZnCl2. Enzymprøvene ble lagret frosne ved -70°C. Farnesyl-proteintransferaseaktiviteten ble målt ved å bruke farnesyl transferase [<3>H] "Scintillation Proximity Assay" (Amersham International plc, England) med betingelsene spesifisert av produsenten. For å måle enzyminhibitorer ble 0,20 uCi av [<3>H]-farnesylpyrofosfatsubstratet og det bio-tinylerte lamin B peptidsubstrat (biotin-YRASNRSCAIM) blandet med testforbindelsene i en reaksjonsbuffer som består av 50 mM HEPES, 30 mM MgCl2, 20 mM KC1, 5 mM ditiotreitol, 0,01% Triton X-100. Testforbindelsene ble levert i et 10 ul volum med dimetylsulfoksid (DMSO) for å oppnå konsentrasjoner på 1 og 10 ug/ml i et sluttvolum på 100 ul. Reaksjonsblandingen ble varmet til 37°C. Enzymreaksjonen ble startet ved å tilsette 20 ul fortynnet human farnesyl-proteintransferase. Tilstrekkelig enzympreparat ble tilsatt for å produsere mellom 4.000 til 15.000 cpm reaksjonspro-duktet i løpet av den 60 min reaksjonsinkubering ved 37°C. Reaksjonene ble terminert ved tilsetning av STOP/"scintillation proximity bead reagent (Amersham). Reaksjonspro-duktet [<3>H]-farnesyl-(Cys-)-biotinlamin B peptid ble fanget på streptavidinbundet "scintillation proximity bead". Meng-den [<3>HJ-farnsyl-(Cys)-biotin lamin B peptid syntetisert i nærvær eller fravær av testforbindelsene ble kvantifisert som cpm ved telling på en Wallac Model 1480 Microbeta væskescintillasjonsteller. Produktets cpm ble antatt å være farnesyl-proteintransferaseaktivitet. Protein-farnesyl-transferaseaktivitet observert i nærvær av testforbindeIsen ble normalisert til farnesyl-transferaseaktivitet i nærvær av 10% DMSO og uttrykt som prosent inhibering. I separate studier ble noen testforbindelser som utøvet 50% eller større inhibering av farnesyl-proteintransferaseaktivitet evaluert med hensyn på konsentrasjonsavhengig inhibering av enzymaktivitet. Effektene av testforbindelsene i disse studiene ble beregnet som IC50 (konsentrasjon av testforbindelse som frembringer 50% inhibering av enzymaktivitet) ved å bruke LGICSO-datamaskinprogrammet skrevet av Science Information Division i R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (Spring House, PA, USA) på en VAX datamaskin.
Eksempel C. 2:
«Ras- transformert cellefenotyp reversionsassay»
Innsetting av aktiverte onkogener slik som det mutante ras-genet til mus NIH 3T3-celler konverterer cellene til en transformert fenotyp. Cellene blir tumorigene, viser festeuavhengig vekst i semifast medium og mister kontaktinhibering. Tap av kontaktinhibering frembringer celle-kulturer som ikke lenger danner uniforme monolag. Snarere samler cellene seg i multicellulare noduler og vokser til svært høye metningstettheter i plastskåler for vevskultur. Midler slik som protein-farneyl-transferaseinhibitorer som reverserer den ras-transformerte fenotypen gjenoppretter det uniforme monolagsvekstmønstre for cellene i kultur. Denne reversering overvåkes lett ved å telle celleantallet på vevskulturplater. Transformerte celler vil oppnå høyere celletall enn celler som har falt tilbake til en utrans-formert fenotyp. Forbindelser som reverserer den transformerte fenotypen bør frembringe antitumoreffekter i tumorer som bærer ras-genmutasjoner.
Fremgangsmåte:
Forbindelser screenes i vevskulturer i NIH 3T3-celler transformert av det T24-aktiverte humane H-ras-gen. Cellene sås med en initiell tetthet på 200.000 celler per brønn (9,6 cm2 overflateareal) i seks-brønns vevskulturplater for klase-vev (cluster tissue). Testforbindelsene tilsettes umiddelbart til 3,0 ml cellevekstmedium i et 3,0 ul volum DMSO, med en sluttkonsentrasjon av DMSO i cellevekst-mediumet på 0,1%. Testforbindelsene kjøres ved konsentrasjoner på 5, 10, 50, 100 og 500 nM sammen med en DMSO-behandlet vehikkelkontroll. {I tilfelle en høy aktivitet observeres ved 5 nM, testes testforbindelsen med enda lavere konsentrasjoner.) Cellene tillates å dele seg i 72 t. Deretter løsnes cellene i 1,0 ml trypsin-EDTA celledis-sosiasjonsmedium og telles i en Coulter-partikkelteller.
Målinger:
Celleantall uttrykt som celler per brønn måles ved å bruke en Coulter-partikkelteller.
Alle celletellinger ble korrigert for den initielle celle-innputtingsdinsiteten ved å trekke fra 200.000.
Kontrollcelletellinger = [celletellinger fra celler inkubert med DMSO vehikkel - 200.000]
Testforbindelsecelletellinger = [celletellinger fra celler inkubert med testforbindelse - 200.000].
ICso (dvs konsentrasjonen av testforbindelse krevd for å inhibere enzymaktivitet med 50%) beregnes dersom tilstrekkelig data er tilgjengelig, summert i tabell 11.
Eksempel C. 3:
«Farnesyl- proteintransferaseinhibitor annen tumormodell»
Enzymet farnesyl-proteintransferase katalyserer den kova-lente binding av en farnesylenhet avledet fra farnesyl-pyrofosfat til det onkogene produkt p21<ras.> Dette styrer p21r<a>s til å binde til plasmamembraner. Mutante eller onkogene former av p21<ras> vil umiddelbart etter at de er bundet til plasmamembraner gi et signal for transformasjonen og den ukontrollerte veksten av maligne tumorceller. Derfor vil protein-farnesyl-transferaseinhibitorer forhindre membranbinging av p21<ras> og inhibere vekst av ras-transformerte tumorer.
Nakne mus inokuleres med 1 x IO<6> med T24-aktivert humant H-ras-gen transformert NIH 3T3 fibroblastceller (T24-celler), subkutant i inguinalregionen. Etter tre dager for å tillate tumorene å bli etablert, begynner behandlingen med testforbindelsene via den orale rute. Testforbindelsene løses i
20% P-cyklodekstrin i 0,1 N HCl-løsning og administreres oralt som 0,1 ml av forbindelseløsning per 10 g musekropps-vekt. Rutinemessig anvendte doser er 6,25, 12,5 og 25 mg/kg. Kroppsvekter og tumorstørrelser overvåkes i løpet av de etterfølgende 15 dager med behandling. Ved slutten av behandlingen avlives dyrene og tumorene veies.
«Den gjennomsnittlige vehikkelbehandlede tumorvekt» defineres som den gjennomsnittlige tumorvekten fra 10-15 mus behandlet med testforbindelsen.
«Den gjennomsnittlige tumorvekt» defineres som gjennom-snittlig tumorvekt fra 10-15 mus som ikke er behandlet med testforbindelsen.
D. Sammensetninqseksempler
De følgende formuleringene eksemplifiserer typiske farma-søytiske sammensetninger i doseringsenhetsform egnet for systemisk eller topisk administrasjon til varmblodige dyr i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse.
«Aktiv ingrediens» (A.I.) brukt gjennom disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel D. l: Orale løsninger
9 g metyl 4-hydroksybenzoat og 1 g propyl 4-hydroksybenzoat løses i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsningen løses først 10 g 2,3-dihydroksybutandisyre og deretter 20 g av A.I. Sistnevnte løsning kombineres med den gjenstående del av den tidligere løsning og 12 1 med 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning tilsettes dertil. 40 g natrium-sakkarid løses i 0,5 1 vann og 2 ml med bringebær og 2 ml stikkelsbæressens tilsettes. Sistnevnte løsning kombineres med den tidligere, vann tilsettes g.s. til et volum på 20 1 som fremskaffer en oral løsning som omfatter 5 mg med A.I. per teskje (5 ml). Den resulterende løsning fylles på egnede beholdere.
Eksempel D. 2: Kapsler
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 kolloidal silikondioksid og 1,2 g magnesium-stearat røres kraftig sammen. Den resulterende blanding fylles deretter på 1.000 egnede hardnede gelatinkapsler, hver omfatter 20 mg av A.I.
Eksempel D. 3: Filmbelagte tabletter
Fremstilling av tablettkjerne
En blanding av 100 g av A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og deretter fuktes det med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca 200 ml vann. Den fuktede pulverblanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele blandes godt og presses til tabletter, som gir 10.000
tabletter, hver omfattende 10 mg med aktiv ingrediens.
Belegging
Til en løsning med 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol tilsettes en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og løses i 75 ml diklormetan. Sistnevnte løsning tilsettes til den tidligere og deretter tilsettes 2,5 g magnesiumokta-dekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon og det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den derved oppnådde blanding i et beleggings-apparat.
Eksempel D. 4: Iniiserbar løsning
1,8 g metyl 4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl 4-hydroksybenzoat ble løst i ca 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca 50°C ble det tilsatt under røring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g av A.I. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplementert med vann for injeksjon q.s. til 1 1 volum, som gir en løsning med 4 mg/ml av A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt på sterile containere.
Eksempel D. 5: Stikkpiller
3 g A.I. ble løst i en løsning av 3 g 2,3-dihydroksybutandisyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g surfaktant og 300 g triglyserider ble smeltet sammen. Sistnevnte løsning ble blandet godt med den tidligere løsning. Den derved oppnådde blanding ble helt i former ved en temperatur på 37-38°C for å danne 100 stikkpiller hver inneholdende 30 mg/ml med A.I.

Claims (17)

1. Forbindelse med formel (I), en stereoisomer form derav, et farmasøytisk akseptabelt syre eller baseaddisjonssalt derav, hvor den stiplede linje representerer en eventuell binding; X er oksygen eller svovel; R<1> er hydrogen, Ci-Ci2alkyl, kinolinylCi-6alkyl, pyridylCi-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, eller et radikal med formel -Alk<1->C{=0)-R<9>, hvor Alk<1> er Ci-6alkandiyl ; R<9> er Ci-8alkylamin substituert med Ci-6alkyloksykarbonyl ; R<2>, R<3> og R<16> hver uavhengig er hydrogen, hydroksy, halo, cyano, Ci-galkyl, Ci_6alkyloksy, hydroksyCVgalkyloksy, Ci-6. alkyloksyCi.6alkyloksy, aminCi.6alkyloksy, mono- eller di (Cx. 6alkyl)aminCi-6alkyloksy, trihalometyl, trihalometoksy, C2. 6alkenyl, 4,4-dimetyloksazolyl; eller når R<2> og R<3> er i naboposis joner kan de sammen dannet et bivalent radikal med formel R4 og R<5> hver uavhengig er hydrogen, Ci-ealkyl, hydroksyCi-6alkyl, Ci-6alkyloksyCi.6alkyl, eller Ci-salkylS (O) Ci-calkyl; R6 og R<7> hver uavhengig er hydrogen, halo, cyano, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy, trihalometyl, Ci.6alkyltio, eller når R<6> og R<7> er i naboposis joner kan de sammen danne et bivalent radikal med formel R<8> er hydrogen, Ci-6alkyl, cyano, hydroksykarbonyl, d-e-alkyloksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonylCi-6alkyl, cyanoCi-6alkyl, Ci-6 - alkyloksykarbonylCi-6alkyl, karboksyCi-6alkyl, hydroksy-Ci.6alkyl, aminCi-6alkyl, mono- eller di (Ci.6alkyl) aminCi-6-alkyl, imidazolyl, halod-ealkyl, d-ealkoksyd-ealkyl, amin-karbonylCi_6alkyl, eller et radikal med formel hvor R<10> er hydrogen, Ci-6alkyl, d-ealkyloksykarbonyld- 6alkyl, eller et radikal eller formel -Alk<2->OR<13 >eller -Alk<2->NR<14>R<15>; R1<1> er hydrogen, d-i2alkyl, R<12> er hydrogen, Ci_6alkyl, d-iealkylkarbonyl, Ar<1>, en naturlig aminosyre, Ar^arbonyl, Ar2d-ealkylkar-bonyl, aminkarbonylkarbonyl, Ci.6alkyloksyCi.6al - kylkarbonyl, hydroksy, Ci.6alkyloksy, aminkarbonyl, di (Ci-6alkyl) aminCi-6alkylkarbonyl, amin, Ci_6alkyl-amin, Ci_6alkylkarbonylamin, eller et radikal med formel -Alk<2->OR<13> eller -Alk<2->NR<14>R<15>; hvor Alk<3> er Ci-6alkanediyl ; R<13> er hydrogen, Ci.6alkyl, Ar<1>; R<14> er hydrogen, Cx-ealkyl; R<15> er hydrogen, d-6alkyl; R1<7> er hydrogen, halo, cyano, Ci-6alkyl, Ci-6alkyloksy karbonyl, Ar1 ; R18 er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci.6alkyloksy eller halo; R19 er hydrogen eller Ci-6alkyl; Ar<1> er fenyl; og Ar<2> er fenyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er oksygen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor den stiplede linje representerer en binding.
4. Forbindelse ifølge krav l, 2 eller 3, hvor R<1> er hydrogen, Ci-ealkyl eller Ci-e-alkyloksyCVealkyl.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvor R<3> er hydrogen og R<2> er halo, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, Ci-6alkyloksy, trihalometoksy eller hydroksyCi-6alkyloksy.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, hvor R<8> er hydrogen, hydroksy, haloCi_6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, cyanoCi-6alkyl, Ci-6alkyloksykarbonylCi_6alkyl, imidazolyl, eller et radikal med formel -NR<13>!*<12> hvor R<11> er hydrogen eller Cx-^alkyl og R<12> er hydrogen, Ci-6alkyl, Ci. 6alkyloksy, Ci-salkyloksyCi-salkylkarbonyl, hydroksy, eller et radikal med formel -Alk<2->OR<13> hvor R13 er hydrogen eller Ci-6alkyl.
7. Forbindelse som krevet i krav 1, hvor forbindelsen er
4- (3-klorfenyl) -6- [ (4-klorfenyl) hydroksy (1-metyl-lff-imidazol-5-yl)metyl]-l-metyl-2-(lff) -kinolinon, 6-[amino(4-klorfenyl)-1-metyl- 1H- imidazol-5-ylmetyl]-4-(3-klorfenyl) - l-metyl-2 (l/f) -kinolinon;
6- [ (4-klorfenyl) hydroksy (l-metyl-lff-imidazol-5-yl) metyl] -4-(3-etoksyfenyl)-l-metyl-2(l/f) -kinolinon; 6-[(4-klorfenyl) {1-metyl-l/f- imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-etoksyfenyl)-l-metyl-2( 1H) -kinolinon-monohydroklorid.-monohydrat;
6- [amino(4-klorfenyl) (1-metyl-l/f-imidazol-5-yl)metyl] -4- (3-etoksyfenyl) -l-metyl-2 (l/f) -kinolinon, og 6-amino(4-klorf enyl) (l-metyl-l/f-imidazol-5-yl)metyl] -1-metyl-4-(3-propylfenyl)-2 (l/f)-kinolinon; en stereoisomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisj onssalt.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvori forbindelsen er 6-[amino(4-klorfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4-(3-klorfenyl)-l-metyl-2(1H)-kinolinon i en stereokjemisk isomer form som har en optisk rotasjon [a]^ = +22,86° (c=49,22 mg/5ml i metanol).
9. Farmasøytisk sammensetning omfattende farmasøytisk akseptable bærestoffer og som en aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-8.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som krevet i krav 9, karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 blandes tett med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
11. Forbindelse som krevet i et hvilket som helst av kravene 1-8 for anvendelse som en medisin.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-8 for fremstilling av et medikament nyttig for å hemme den abnormalee vekst av celler.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-8 for fremstilling av et medikament nyttig for å hemme tumorvekst.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-8 for fremstilling av et medikament nyttig for å hemme proliferative sykdommer.
15. Forbindelse med formel (XII) hvor radikalene R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<1>6, R17, R1<8> og R<19> er som definert i krav 1; en stereoisomer form eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssaltform derav.
16. Forbindelse med formel (VI) hvor radikalene R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R8, R16, R<17>, R<18> og R<19> er som definert i krav 1; en stereoisomer form eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssaltform derav.
17. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse som krevet i krav 1, karakterisert veda) å hydrolysere en intermediat eter med formel (II), hvor R er Ci-6alkyl i en vandig sur løsning, fortrinnsvis en vandig saltsyreløsning, som gir en forbindelse med formel (I-a) hvor R<1> er hyrogen; og eventuelt å transformere forbindelsen med formel (I-a) hvor R<1> er hydrogen til en forbindelse med formel (I-a); b) å reagere et intermediat-keton med formel (III) med et intermediat med formel (iv-a), hvor P er en valgfri beskyttelsesgruppe som fjernes etter tilsetningsreaksjonen, i nærvær av en egnet sterk base i et passende løsemiddel, som gir en forbindelse med formel (I-b); c) å reagere et intermediat med formel (XXI) med et intermediat med formel (IV-a), som beskrevet i syntesen av forbindelser med formel (I-b), etterfølgende behandling med en syre slik som feks TiCl3 i nærvær av vann, og å reagere det derved dannede intermediat (XXIII) med et egnet reagens slik som feks R<17>CH2COCl eller R<17>CH2COOC2H5, valgfritt etterfulgt med behandling med en base slik som feks kalium fcerfc-butoksid, som gir en forbindelse med formel (I-b-1), d) å reagere et intermediat med formel (XIII), hvor W er en passende utgående gruppe med et reagens med formel (XIV) i et passende løsemiddel, som gir en forbindelse med formel (I-g); hvor substituentene R<1> til R<16> er som definert i krav 1; eller å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre; eller hvis ønskelig; en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller omvendt, å konvertere et syreaddisjonssalt til en fri baseform med alkali; og/eller å fremstille stereokjemiske isomere former derav.
NO19980927A 1995-12-08 1998-03-04 Farnesylproteintransferase-inhiberende (imidazol-5-yl)metyl-2- kinolinonderivater NO314036B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203427 1995-12-08
PCT/EP1996/004515 WO1997021701A1 (en) 1995-12-08 1996-10-16 Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO980927D0 NO980927D0 (no) 1998-03-04
NO980927L NO980927L (no) 1998-06-08
NO314036B1 true NO314036B1 (no) 2003-01-20

Family

ID=8220926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19980927A NO314036B1 (no) 1995-12-08 1998-03-04 Farnesylproteintransferase-inhiberende (imidazol-5-yl)metyl-2- kinolinonderivater

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6037350A (no)
EP (2) EP1162201B1 (no)
JP (1) JP3257559B2 (no)
KR (1) KR100272676B1 (no)
CN (1) CN1101392C (no)
AP (1) AP1108A (no)
AR (1) AR004992A1 (no)
AT (2) ATE321757T1 (no)
AU (1) AU711142B2 (no)
BG (1) BG62615B1 (no)
BR (1) BR9610745A (no)
CA (1) CA2231105C (no)
CY (1) CY2289B1 (no)
CZ (1) CZ293296B6 (no)
DE (2) DE69620445T2 (no)
DK (2) DK0865440T3 (no)
EA (1) EA000710B1 (no)
EE (1) EE03484B1 (no)
ES (2) ES2260156T3 (no)
HK (2) HK1012188A1 (no)
HR (1) HRP960576B1 (no)
HU (1) HU221227B1 (no)
IL (1) IL123568A (no)
MX (1) MX9802068A (no)
MY (1) MY114444A (no)
NO (1) NO314036B1 (no)
NZ (1) NZ320244A (no)
PL (1) PL184171B1 (no)
PT (2) PT865440E (no)
SI (2) SI0865440T1 (no)
SK (1) SK283335B6 (no)
TR (1) TR199800825T2 (no)
TW (1) TW494101B (no)
UA (1) UA57717C2 (no)
WO (1) WO1997021701A1 (no)
ZA (1) ZA9610254B (no)

Families Citing this family (227)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI0865440T1 (en) * 1995-12-08 2002-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
DK0988038T3 (da) * 1997-06-02 2002-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv Anvendelse af (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinon derivater til hæmning af glat muskelcelleproliferation
US20030114503A1 (en) * 1997-06-16 2003-06-19 Pfizer Inc. Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the treatment of cancer
US6420555B1 (en) 1998-06-16 2002-07-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Imidazolyl derivatives
DK1097150T3 (da) * 1998-06-16 2004-07-26 Sod Conseils Rech Applic Imidazolylderivater
DK1094839T3 (da) * 1998-07-06 2003-08-18 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesylproteintransferaseinhibitorer med in vivo radiosensibiliserende egenskaber
DK1094815T3 (da) * 1998-07-06 2004-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesylproteintransferaseinhibitorer til behandling af arthropatier
FR2780892B1 (fr) * 1998-07-08 2001-08-17 Sod Conseils Rech Applic Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique
NZ509372A (en) * 1998-08-27 2003-08-29 Pfizer Prod Inc Substituted quinolin-2-one derivatives, pharmaceuticals thereof and their use for treating abnormal cell growth (e.g. cancer)
BR9913315A (pt) 1998-08-27 2001-05-22 Pfizer Prod Inc Derivados de quinolin-2-ona úteis como agentes anticâncer
US6316436B1 (en) 1998-12-08 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2477400A (en) 1998-12-08 2000-06-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
PL199080B1 (pl) * 1998-12-23 2008-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna chinoliny o pierścieniu 1,2-skondensowanym i sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania, pochodna chinoliny i sposób jej otrzymywania
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
TR200201297T2 (tr) 1999-02-11 2002-06-21 Pfizer Products Inc. Antikanser maddeleri olarak faydalı heteroaril-ikame edilmiş kinolin-2-on türevleri.
US6143766A (en) * 1999-04-16 2000-11-07 Warner-Lambert Company Benzopyranone and quinolone inhibitors of ras farnesyl transferase
EP1420015A1 (en) * 1999-06-11 2004-05-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Imidazolyl derivatives
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1233787B8 (fr) * 1999-11-09 2005-05-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
DK1106612T3 (da) * 1999-11-30 2004-05-17 Pfizer Prod Inc Quinolinderivater, der er nyttige til inhibering af farnesylproteintransferase
HN2000000266A (es) * 2000-01-21 2001-05-21 Pfizer Prod Inc Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto.
ATE323474T1 (de) * 2000-02-04 2006-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl protein transferase inhibitoren zur behandlung von brustkrebs
WO2001062234A2 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Dosing regimen
AU2001240658A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds
JP2003525236A (ja) * 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ビンカアルカロイドとのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
AU2001235496A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor alkylating agents
CA2397349A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Ivan David Horak Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody
CA2397448A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents
AU2001252147A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations
EP1267871A2 (en) * 2000-02-29 2003-01-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
EP1267872A2 (en) * 2000-02-29 2003-01-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
CA2397690A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives
EP1261356A2 (en) * 2000-02-29 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds
AU2001246478A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds
US6844357B2 (en) * 2000-05-01 2005-01-18 Pfizer Inc. Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents
JO2361B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
JP4974438B2 (ja) 2000-09-25 2012-07-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン誘導体
US7173040B2 (en) 2000-09-25 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derinazoline derivatives
AU2001293835A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
WO2002024682A1 (en) 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
AU2002214056A1 (en) * 2000-11-21 2002-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
JP4231691B2 (ja) * 2000-11-28 2009-03-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 炎症性腸疾患の治療のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
EP1395577A1 (en) 2000-12-19 2004-03-10 Pfizer Products Inc. Crystal forms of 6- (4-chloro-phenyl)-hydroxy-(-3-methyl-3h-imidaol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethynyl-phenyl)-1-methyl-1h-quinolin-2-one, 2,3-dihydroxybutanedioate salts and method of production
US20040067968A1 (en) * 2000-12-27 2004-04-08 Angibaud Patrick Rene Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl quinoline and quinazoline
US7129356B2 (en) 2000-12-27 2006-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives
AU2002236813A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-30 Schering Corporation Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors
ATE415161T1 (de) * 2001-02-15 2008-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen
SK287807B6 (sk) * 2001-03-12 2011-10-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Spôsob prípravy 4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)hydroxy(1- metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-1-metyl-2(1H)-chinolinónu
US20020151563A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-17 Pfizer Inc. Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the inhibition of abnormal cell growth
US6713462B2 (en) 2001-06-21 2004-03-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolinones and uses thereof
US6706699B2 (en) * 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
US6740757B2 (en) 2001-08-29 2004-05-25 Pfizer Inc Enantiomers of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl)-phenyl]-1-methyl-1h-quinolin-2-one and salts thereof, useful in the treatment of cancer
US20030134846A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
ATE425978T1 (de) 2001-12-19 2009-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Durch c-verbundene imidazole substituierte 1,8- annellierten chinolon-derivate als farnesyl transferase inhibitoren
ES2287466T3 (es) * 2002-03-22 2007-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 2-quinolinona y quinazolina de bencilimidazolil sustituidas como inhibidores de la farnesil transferasa.
AU2003229688B2 (en) 2002-04-15 2009-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US20030125268A1 (en) * 2002-08-28 2003-07-03 Rybak Mary Ellen Margaret Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
JP4596916B2 (ja) * 2002-09-05 2010-12-15 メディミューン，エルエルシー Ｃｄ２拮抗薬を投与することによりｔ細胞悪性腫瘍を予防または治療する方法
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
EP1613273B1 (en) 2003-04-11 2012-06-13 MedImmune, LLC Recombinant il-9 antibodies and uses thereof
US20050003422A1 (en) 2003-07-01 2005-01-06 Mitch Reponi Methods for assessing and treating cancer
KR20060097105A (ko) * 2003-07-22 2006-09-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나아제 저해제로서의 퀴놀리논 유도체
AU2004286198C1 (en) 2003-08-18 2011-02-24 Medimmune, Llc Humanization of antibodies
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
AU2004276237B2 (en) * 2003-09-23 2008-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline potassium channel inhibitors
WO2005089515A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
JP2007538004A (ja) * 2004-03-18 2007-12-27 ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド シヌクレイノパチーを治療する方法
WO2005089518A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Uch-l1 expression and cancer therapy
US20050288298A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050277629A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
US7524961B2 (en) 2004-05-03 2009-04-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Diastereoselective addition of lithiated N-methylimidazole on sulfinimines
AU2005238222B2 (en) * 2004-05-03 2010-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Diastereoselective synthesis process with 6-bromo-4-(3-chlorophenyl)-2-methoxy-quinoline
JP5008554B2 (ja) * 2004-05-03 2012-08-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾール化合物の製造用のジアステレオ選択的合成方法
EP2277595A3 (en) 2004-06-24 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2005299355A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune, Llc Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
PT1815247E (pt) 2004-11-05 2013-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
AU2006227377B2 (en) 2005-03-18 2013-01-31 Medimmune, Llc Framework-shuffling of antibodies
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20070004660A1 (en) * 2005-06-10 2007-01-04 Baumann Christian A Synergistic Modulation of Flt3 Kinase Using Alkylquinolines and Alkylquinazolines
US20060281755A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281769A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
WO2007002543A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
CN106176584A (zh) * 2005-10-14 2016-12-07 詹森药业有限公司 用于静脉施用的替比法尼制剂
JP2009521470A (ja) 2005-12-23 2009-06-04 リンク メディシン コーポレイション シヌクレイン障害の治療
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
AR060358A1 (es) 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
AU2007240437B2 (en) * 2006-04-20 2012-12-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
MX2008013530A (es) 2006-04-20 2009-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
RS53120B (en) 2006-08-28 2014-06-30 Kyowa Hakko Kirin Co. Ltd. ANTAGONISTIC HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO THE HUMAN LIGHT
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2805945B1 (en) 2007-01-10 2019-04-03 MSD Italia S.r.l. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
AU2008221263B2 (en) 2007-03-01 2012-02-23 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2008121616A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Medimmune, Inc. Antibodies with decreased deamidation profiles
JO2959B1 (en) 2007-05-14 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Mono-hydrochloric salts for histone dacetylase inhibitor
AU2008254425A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
DK2160386T3 (da) * 2007-05-23 2012-08-27 Allergan Inc Terapeutiske ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinylforbindelser
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
AU2008297876B2 (en) 2007-09-14 2011-07-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
CN103342695B (zh) 2007-09-14 2015-04-22 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2215246B1 (en) 2007-10-31 2015-01-07 MedImmune, LLC Protein scaffolds
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
AR069798A1 (es) 2007-12-20 2010-02-17 Novartis Ag Derivados de 1, 3-tiazol, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la manufactura de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la fosfatidilinositol 3-cinasa.
WO2009151683A2 (en) * 2008-03-12 2009-12-17 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
BRPI0918055A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato.
US20100160372A1 (en) * 2008-11-13 2010-06-24 Link Medicine Corporation Treatment of proteinopathies using a farnesyl transferase inhibitor
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
JP2012508768A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 リンク・メディスン・コーポレーション アザキノリノン誘導体及びその使用
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
AR076859A1 (es) 2009-05-12 2011-07-13 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina moduladores alostericos positivos de receptores mglur2 , composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de trastornos neurologicos y siquiatricos.
WO2010144909A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Novartis Ag Fused heterocyclic compounds and their uses
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
JP5099731B1 (ja) 2009-10-14 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
EA201290919A1 (ru) 2010-03-16 2013-03-29 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Индазольные соединения и их применение
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP3489680B1 (en) 2010-07-28 2024-07-03 Janssen Pharmaceutica NV Method of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
EP3587574B1 (en) 2010-08-17 2022-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012027236A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2668210B1 (en) 2011-01-26 2020-06-17 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
WO2012104776A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 ***-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EA023935B1 (ru) 2011-10-28 2016-07-29 Новартис Аг Производные пурина и их применение для лечения заболевания
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
SG11201406550QA (en) 2012-05-16 2014-11-27 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
WO2014018625A1 (en) 2012-07-25 2014-01-30 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
WO2014025675A1 (en) 2012-08-07 2014-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
BR112015006990A2 (pt) 2012-09-28 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de pelo menos um composto
JP2015533832A (ja) 2012-10-09 2015-11-26 アイジェニカ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド 抗Ｃ１６ｏｒｆ５４抗体およびその使用方法
EP2909192B1 (en) 2012-10-16 2017-05-17 Janssen Pharmaceutica NV Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
JP6250686B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ
CN105073729A (zh) 2012-10-16 2015-11-18 詹森药业有限公司 RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
PT2925888T (pt) 2012-11-28 2017-12-13 Merck Sharp & Dohme Composições e métodos para tratamento do cancro
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
SG11201509982UA (no) 2013-06-06 2016-04-28 Igenica Biotherapeutics Inc
CA3090644C (en) 2013-08-26 2023-02-07 Biontech Research And Development, Inc. Nucleic acids encoding human antibodies to sialyl-lewisa
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
EP3057422B1 (en) 2013-10-15 2019-05-15 Janssen Pharmaceutica NV Quinolinyl modulators of ror(gamma)t
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
CA2926339A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of roryt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US10047070B2 (en) 2013-10-18 2018-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CA2927917C (en) 2013-10-18 2022-08-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
ES2899167T3 (es) 2013-12-06 2022-03-10 Novartis Ag Régimen posológico para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-cinasas selectivo para la isoforma alfa
CN106061504B (zh) 2014-01-21 2019-09-06 詹森药业有限公司 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途
KR20200126026A (ko) 2014-01-21 2020-11-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
DK3154583T3 (da) 2014-06-04 2021-03-22 Biontech Res And Development Inc Humane monoklonale antistoffer mod gangliosid gd2
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
NZ733055A (en) 2014-12-11 2023-03-31 Pf Medicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
EP3236959A4 (en) 2014-12-23 2018-04-25 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
PT3265123T (pt) 2015-03-03 2023-02-01 Kymab Ltd Anticorpos, usos e métodos
AU2016243529B2 (en) 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2016172342A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising lonafarnib and ritonavir
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
EP3640345B9 (en) 2015-08-17 2021-11-24 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyl transferase inhibitors
US9815790B2 (en) 2015-08-27 2017-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Chemically modified quinoline and quinolone derivatives useful as CB-1 inverse agonists
JP7028766B2 (ja) 2015-09-09 2022-03-02 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
EP3370719A1 (en) 2015-11-02 2018-09-12 Novartis AG Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
EP3383908A1 (en) 2015-12-02 2018-10-10 Stsciences, Inc. Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator)
ES2861449T3 (es) 2015-12-02 2021-10-06 Stcube & Co Inc Anticuerpos y moléculas que se unen inmunoespecíficamente a BTN1A1 y los usos terapéuticos de los mismos
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
LT3534885T (lt) 2016-11-03 2021-07-12 Kura Oncology, Inc. Farneziltransferazės inhibitoriai, skirti naudoti vėžio gydymui
US10954210B2 (en) 2016-12-08 2021-03-23 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Crystal form of tipifarnib and preparation method and pharmaceutical composition thereof
CN110650976B (zh) 2017-04-13 2024-04-19 赛罗帕私人有限公司 抗SIRPα抗体
WO2018222685A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
CN111148762A (zh) 2017-05-31 2020-05-12 斯特库伯株式会社 免疫特异性结合至btn1a1的抗体和分子及其治疗性用途
EP3635007A1 (en) 2017-06-06 2020-04-15 STCube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands
CN111630069B (zh) 2017-10-13 2024-05-31 勃林格殷格翰国际有限公司 针对Thomsen-nouvelle(Tn)抗原的人抗体
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
BR112020023559A2 (pt) 2018-05-18 2021-02-09 Kura Oncology, Inc. método para preparar um enantiômero de tipifarnib desejado e método para transformar uma amina enantiomericamente enriquecida
CA3106418A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Pierre Fabre Medicament Receptor for vista
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20220143006A1 (en) 2019-03-15 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2023102378A1 (en) * 2021-11-30 2023-06-08 Kura Oncology, Inc. Macrocyclic compounds having farnesyltransferase inhibitory activity
WO2023141082A1 (en) * 2022-01-20 2023-07-27 Teva Czech Industries S.R.O. Solid state forms of tipifarnib and process for preparation thereof
CN117229206A (zh) * 2023-09-18 2023-12-15 延安大学 一种碱催化合成多取代2-喹啉酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2101115A (en) * 1980-10-23 1983-01-12 Pfizer Ltd Thromboxane synthetase inhibitors
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
SI0865440T1 (en) * 1995-12-08 2002-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BR9610745A (pt) 1999-07-13
EP1162201A2 (en) 2001-12-12
DE69635966T2 (de) 2006-11-30
ATE321757T1 (de) 2006-04-15
TW494101B (en) 2002-07-11
PT865440E (pt) 2002-09-30
US6037350A (en) 2000-03-14
CA2231105A1 (en) 1997-06-19
CZ157398A3 (cs) 1998-10-14
EP0865440B1 (en) 2002-04-03
BG102458A (en) 1999-06-30
EP0865440A1 (en) 1998-09-23
AP1108A (en) 2002-10-02
JP3257559B2 (ja) 2002-02-18
JPH10511405A (ja) 1998-11-04
DE69635966D1 (de) 2006-05-18
HUP9900185A2 (hu) 1999-04-28
US6169096B1 (en) 2001-01-02
HK1012188A1 (en) 1999-07-30
AU711142B2 (en) 1999-10-07
US6420387B1 (en) 2002-07-16
NO980927L (no) 1998-06-08
ES2260156T3 (es) 2006-11-01
EP1162201A9 (en) 2002-04-03
AP9801257A0 (en) 1998-06-30
CN1101392C (zh) 2003-02-12
SI1162201T1 (sl) 2006-08-31
CZ293296B6 (cs) 2004-03-17
EP1162201B1 (en) 2006-03-29
CA2231105C (en) 2005-09-13
CN1203598A (zh) 1998-12-30
NZ320244A (en) 1999-06-29
NO980927D0 (no) 1998-03-04
BG62615B1 (en) 2000-03-31
SK283335B6 (sk) 2003-06-03
KR100272676B1 (ko) 2000-11-15
PL184171B1 (pl) 2002-09-30
EE9800146A (et) 1998-10-15
HUP9900185A3 (en) 1999-11-29
MX9802068A (es) 1998-08-30
ATE215541T1 (de) 2002-04-15
UA57717C2 (uk) 2003-07-15
MY114444A (en) 2002-10-31
EP1162201A3 (en) 2003-11-26
EA199800443A1 (ru) 1998-10-29
HRP960576A2 (en) 1998-02-28
HK1042482B (zh) 2006-06-09
PL325962A1 (en) 1998-08-17
DK1162201T3 (da) 2006-07-17
HK1042482A1 (en) 2002-08-16
ZA9610254B (en) 1998-06-05
AU7294896A (en) 1997-07-03
TR199800825T2 (xx) 1998-08-21
DK0865440T3 (da) 2002-07-22
CY2289B1 (en) 2003-07-04
EA000710B1 (ru) 2000-02-28
DE69620445T2 (de) 2002-12-12
AR004992A1 (es) 1999-04-07
WO1997021701A1 (en) 1997-06-19
HU221227B1 (en) 2002-08-28
IL123568A (en) 2001-08-08
SI0865440T1 (en) 2002-08-31
KR19990063891A (ko) 1999-07-26
IL123568A0 (en) 1998-10-30
SK70498A3 (en) 1998-10-07
PT1162201E (pt) 2006-08-31
ES2175137T3 (es) 2002-11-16
HRP960576B1 (en) 2002-04-30
DE69620445D1 (de) 2002-05-08
EE03484B1 (et) 2001-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314036B1 (no) Farnesylproteintransferase-inhiberende (imidazol-5-yl)metyl-2- kinolinonderivater
EP1019395B1 (en) Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
US6187786B1 (en) Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
IL130363A (en) Quinazolines that inhibit frenzyl transferase, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US7067531B2 (en) Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
MXPA98002067A (en) Derivatives of the 2-quinolone inhibitors of the farnesil transfer

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired