JP2005231999A

JP2005231999A - カルバペネム誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2005231999A
Application number: JP2000064053A
Authority: JP
Inventors: Hideaki Imamura; 英朗今村; Koji Yamada; 耕司山田; Terutaka Hashizume; 照隆橋爪
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2000-03-08
Publication date: 2005-09-02
Also published as: WO2001066547A1; AU4105701A

Abstract

【課題】広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌力を有し、β−ラクタメース及び腎デヒドロペプチダーゼ−１に耐性を有するカルバペネム系化合物を工業的有利に製造する方法を提供する。
【解決手段】（４Ｒ）-ヒドロキシ−２−ピロリドン誘導体を出発物質とし１２工程を経て式
【化１５８】

で示されるカルバペネム系抗生物質またはその光学異性体を製造する。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルバペネム系抗生物質の製造方法及び合成中間化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明者らは、式（１６a及び１６b）：
【化６２】

及び
【化６３】

で示されるカルバペネム化合物またはその薬理学的に許容しうる塩は、広範な抗菌スペクトルと優れた抗菌力及びクラスＢに属するβ−ラクタメースに対する阻害作用を有し、且つ腎デヒドロペプチダーゼ−１（ＤＨＰ−１）に耐性を有する有用な新規化合物であるという知見を得、先に特許出願をした（ＷＯ９９/３１１０６）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
前記式（１６a及び１６b）の化合物は、側鎖ピロリジン環の３位及び5位の置換がトランスに配位、それぞれが３Ｓ及び５Ｒなる立体配置を有し、またベンゼン環に置換する側鎖にも不斉中心が存在するため、公知の製造方法は合成工程が長く且つ操作の難しい反応を含み、合成収率及び工程管理の面から工業的製造方法としては必ずしも満足すべきものではなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らが上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、前記カルバペネム化合物の合成工程を短縮し、立体選択的に且つ収率良く合成する方法を開発し、また、該カルバペネム化合物を合成する上で極めて重要な合成中間体を見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成したものである。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）式（１）：
【化６４】

（式中、Ｒ^１は水酸基の保護基を表し、Ｒ^２はアミノ基の保護基を表す。）
で表される（４Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピロリドン誘導体と式（２）:
【化６５】

（式中、Ｍ^１は金属を表し、Ｒ^３は置換基を表す。）
で表されるアリール金属試薬とを作用させて、式（３）:
【化６６】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記定義に同じ。）
で表されるカルボニル化合物を製造し、続いてカルボニル化合物を還元反応に付して、式（４）:
【化６７】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記定義に同じ。）
で表されるアルコール化合物を製造した後、（ａ）このアルコール化合物の二級水酸基を脱離基へ変換し、次いで分子内環化反応に付するか、または（ｂ）光延反応に付するかして、式（５）:
【化６８】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記定義に同じ。）
で表されるピロリジン誘導体を製造し、所望により水酸基の保護基を除去した後に、置換基Ｒ^３を増炭反応によりアクリル酸エステル構造に変換し、式（６）：
【化６９】

（式中、Ｒ^２は前記定義に同じ。Ｒ^１’はＨまたはＲ^１（前記定義と同義）を表し、Ｒ^４は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアラルキル基を表す。）
で表される不飽和エステル誘導体を製造し、該不飽和エステル誘導体を、式（７）：
【化７０】

（式中、Ｍ^２は金属、Ｒ^５及びＲ^６は同一または異なっていてもよい置換基を表す）で表される有機金属アミドまたはその有機金属アミドの光学活性体を用いる共役付加反応に付して、式（８）：
【化７１】

で表されるアミン化合物を製造し、次いで該アミン化合物のアミノ基に結合する置換基Ｒ^５及びＲ^６を除去して、式（９）：
【化７２】

で表されるアミノ化合物を製造し、次いで該化合物の１級アミノ基に保護基Ｒ^５０を導入し、さらに、所望により置換基Ｒ^６０を導入して、式（１０）：
【化７３】

で表されるアミノカルボン酸誘導体を製造し、該アミノカルボン酸誘導体の―ＣＯＯＲ^４で表される置換基を、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基に変換して、式（１１）：
【化７４】

（式中、Ｒ^１’Ｒ^２及びＺ^２は前記定義に同じ。Ｒ^７及びＲ^８はHまたは置換基を表す。）
で表されるアミド化合物を製造し、これを所望によりヒドロキシ基の保護基を除去した後に、（ａ）該アミド化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、さらに置換メルカプタンまたはそれらの塩を作用させるか、または（ｂ）光延反応に付するかにより、式（１２）：
【化７５】

（式中、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺ^２は前記定義に同じ。Ｒ^９は置換基を表す。）で表される化合物を製造し、次いで、置換基Ｒ^９を除去し、所望によりアミノ基の保護基も除去して、式（１３）：
【化７６】

で表されるメルカプト化合物またはその塩を製造し、この化合物と式（１４）：
【化７７】

（式中、Ｒ^１０はカルボキシル基の保護基を表し、Ｗは脱離基を表す。）
で表される1−β−メチルカルバペネム化合物とを縮合させて、式（１５）：
【化７８】

（式中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^２０及びＺ^２０は前記定義に同じ。）
で表される１−β−メチルカルバペネム誘導体またはその塩を製造し、次いで該１−β−メチルカルバペネム誘導体のカルボキシル基の保護基及び所望によりアミノ基の保護基を除去する事を特徴とする、式（１６）：
【化７９】

で表される１−β−メチルカルバペネムまたはその薬理学的に許容しうる塩の製造方法、
（２）式（１ａ）:
【化８０】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
で表される（４Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピロリドン誘導体と式（２ａ）:
【化８１】

（式中、ＭはＬｉまたはＭｇＢｒを表し、Ｍｅはメチル基を表す。）
で表されるアリール金属試薬とを作用させることを特徴とする、式（３ａ）:
【化８２】

（式中、Ｍｅ、ＴＢＳ及びＢｏｃは前記定義に同じ。）
で表されるカルボニル化合物の製造方法、
（３）式（６ａ）:
【化８３】

（式中、Ｒ^１’はＨまたはＴＢＳを表す。ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表す。）
で表される不飽和エステル誘導体と式（７ａ）:
【化８４】

（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）
で表される有機金属アミドとを共役付加反応に付することを特徴とする、式（８ａ）:
【化８５】

（式中、Ｒ^１’、Ｂｕ−ｔ、Ｂｏｃ、Ｍｅ及びＰｈは前記定義に同じ。）
で表されるアミン化合物またはその塩の製造方法、
（４）式（６ａ）:
【化８６】

（式中、Ｒ^１’はＨまたはＴＢＳを表し、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表す。）
で表される不飽和エステル誘導体と式（７ｂ）:
【化８７】

（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）
で表される有機金属アミドとを共役付加反応に付することを特徴とする、式（８ｂ）:
【化８８】

（式中、Ｒ^１’、Ｂｕ−ｔ、Ｂｏｃ、Ｍｅ及びＰｈは前記の定義に同じ。）
で表されるアミン化合物またはその塩の製造方法、
（５）式（３ｂ）：
【化８９】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ^３は置換基を表す。）
で表されるカルボニル化合物、
（６）Ｒ^３がテトラヒドロピラニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ビニル基、またはジメトキシメチル基である前記（５）に記載のカルボニル化合物、
（７）式（４ａ）：
【化９０】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を表す。）
で表されるアルコール化合物、
（８）式（４ｂ）：
【化９１】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
で表されるアルコール化合物、
（９）式（４ｃ）：
【化９２】

（式中、Ｒ^３０はベンジルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、Ｃｌ、Ｉまたはビニル基を表す。）
で表されるアルコール化合物、
（１０）式（５ａ）：
【化９３】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
で表されるピロリジン誘導体、
（１１）式（５ｂ）：
【化９４】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を表す。）
で表されるピロリジン誘導体、
（１２）式（５ｃ）：
【化９５】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
で表されるピロリジン誘導体、
（１３）式（５ｄ）：
【化９６】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。）
で表されるピロリジン誘導体、
（１４）式（５ｅ）：
【化９７】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ^３０は、ベンジルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、Ｃｌ、Ｉまたはビニル基を表す。）
で表されるピロリジン誘導体、
（１５）式（１７）：
【化９８】

（式中、Ｒ^１は水酸基の保護基を表し、Ｒ^２はアミノ基の保護基を表し、Ｒ^４はメチル基、イソプロピル基、またはベンジル基を表す。）
で表される不飽和エステル誘導体、
（１６）式（６ａ）:
【化９９】

（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表す。）
で表される不飽和エステル誘導体、
（１７）式（６ｂ）：
【化１００】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表す。）
で表される不飽和エステル誘導体、
（１８）式（６）：
【化１０１】

で表される化合物において、Ｒ^１’がＨまたはｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がメチル基、イソプロピル基またはベンジル基である不飽和エステル誘導体、
（１９）前記（１８）に記載の式（６）で表される不飽和エステル誘導体において、Ｒ^１’がＨ、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がエチル基である不飽和エステル誘導体、
（２０）式（８ａ）：
【化１０２】

または式（８ｂ）：
【化１０３】

（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）
で表されるアミン化合物またはその塩、
（２１）（８）：
【化１０４】

で表されるアミン化合物において、Ｒ^１’がＨまたはｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がメチル基、イソプロピル基またはベンジル基、Ｒ^５がベンジル基、Ｒ^６が（Ｒ）−α−メチルベンジル基であるアミン化合物またはその塩、
（２２）前記（２１）に記載の式（８）で表されるアミン化合物において、Ｒ^１’がＨ、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がエチル基、Ｒ^５がベンジル基、Ｒ^６が（Ｒ）−α−メチルベンジル基であるアミン化合物またはその塩、
（２３）式（９ａ）：
【化１０５】

または式（９ｂ）：
【化１０６】

（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表す。）
で表されるアミノ化合物またはその塩、
（２４）式（９）：
【化１０７】

で表されるアミノ化合物において、Ｒ^１’がＨまたはｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がメチル基、イソプロピル基またはベンジル基であるアミノ化合物またはその塩、
（２５）前記（２４）に記載の式（９）で表されるアミノ化合物において、Ｒ^１’がＨ、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がエチル基であるアミノ化合物またはその塩、
（２６）式（１０ａ）:
【化１０８】

または、式（１０ｂ）:
【化１０９】

（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表す。）
で表されるアミノカルボン酸誘導体、
（２７）式（１０）：
【化１１０】

で表されるアミノカルボン酸誘導体において、Ｒ^１’がＨまたはｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がメチル基、イソプロピル基またはベンジル基、Ｒ^５０がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるアミノカルボン酸誘導体、
（２８）前記（２７）に記載の式（１０）で表されるアミノカルボン酸誘導体において、Ｒ^１’がＨ、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がｔ−ブチル基、Ｒ^５０がアリルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるアミノカルボン酸誘導体、
（２９）前記（２７）に記載の式（１０）で表されるアミノカルボン酸誘導体において、Ｒ^１’がＨ、Ｒ^２がアリルオキシカルボニル基、Ｒ^４がエチル基、Ｒ^５０がアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるアミノカルボン酸誘導体、（３０）式（１１ａ）:
【化１１１】

または式（１１ｂ）：
【化１１２】

（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
で表されるアミド化合物またはその塩、
（３１）式（１１ｃ）：
【化１１３】

で表されるアミド化合物において、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^５０がアリルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるアミド化合物またはその塩、
（３２）前記（３１）に記載の式（１１ｃ）で表される化合物において、Ｒ^２及びＲ^５０がアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるアミド化合物またはその塩、
（３３）式（１１ｄ）：
【化１１４】

または式（１１ｅ）：
【化１１５】

（式中、Ｍｓはメシル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）で表される化合物またはその塩、
（３４）式（１２ａ）:
【化１１６】

または式（１２ｂ）:
【化１１７】

（式中、Ａｃはアセチル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
で表される化合物またはその塩、
（３５）式（１２ｃ）：
【化１１８】

で表される化合物において、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^５０がアリルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^９がアセチル基である化合物またはその塩、
（３６）前記（３５）に記載の式（１２ｃ）で表される化合物において、Ｒ^２及びＲ^５０がアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨ、Ｒ^９がアセチル基である化合物またはその塩、
（３７）前記（３５）に記載の式（１２ｃ）で表される化合物において、Ｒ^２及びＲ^５０がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨ、Ｒ^９がベンゾイル基である化合物またはその塩、
（３８）式（１３ａ）:
【化１１９】

または式（１３ｂ）:
【化１２０】

で表されるメルカプト化合物またはその塩。
（３９）式（１３ｃ）：
【化１２１】

で表される化合物において、Ｒ^２０及びＲ^５１がともにｔ−ブトキシカルボニル基またはアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるメルカプト化合物またはその塩、
（４０）前記（３９）に記載の式（１３ｃ）で表されるメルカプト化合物において、Ｒ^２０がＨまたはｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^５１がｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるメルカプト化合物またはその塩、
（４１）前記（３９）に記載の式（１３ｃ）で表されるメルカプト化合物において、Ｒ^２０がｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^５１がＨまたはアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるメルカプト化合物またはその塩、
（４２）式（１５ａ）:
【化１２２】

または式（１５ｂ）:
【化１２３】

（式中、ＰＮＢはｐ−ニトロベンジル基を表す。）
で表される１−β−メチルカルバペネム誘導体またはその塩。
（４３）式（１５ｃ）：
【化１２４】

で表される１−β−メチルカルバペネム誘導体において、Ｒ^１０がアリル基、Ｒ^２０及びＲ^５１がともにアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨである１−β−メチルカルバペネム誘導体またはその塩、
（４４）前記（４３）に記載の式（１５ｃ）で表される１−β−メチルカルバペネム誘導体において、Ｒ^１０がｐ−ニトロベンジル基、Ｒ^２０及びＲ^５１がともにｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨである１−β−メチルカルバペネム誘導体またはその塩、
（４５）前記（４３）に記載の式（１５ｃ）で表される１−β−メチルカルバペネム誘導体において、Ｒ^１０がｐ−ニトロベンジル基、Ｒ^２０がｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^５１がＨまたはアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨである１−β−メチルカルバペネム誘導体またはその塩、及び
（４６）前記（４３）に記載の式（１５ｃ）で表される１−β−メチルカルバペネム誘導体において、Ｒ^１０がｐ−ニトロベンジル基、Ｒ^２０がＨ、Ｒ^５１がｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨである１−β−メチルカルバペネム誘導体またはその塩、
に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明に関与する各工程は下記に要約される。
【化１２５】

【０００７】
【化１２６】

上記工程図において、Ｒ^１、Ｒ^１’、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^２０、Ｒ^５０、Ｒ^６０、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^２０及びＺ^３は前記と同意義である。
本発明は工業的に有利な式（１６）で示されるカルバペネム化合物の製造方法であり、かかる工業的に有利な製造方法に貢献する新規化合物を含む。
【０００８】
［化合物（１）］
化合物（１）は、例えば公知の化合物である（４Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピロリドン（Pellegata.R.ら Synthesis １９７８６１４〜６１６頁）から以下に述べる方法により合成することができる。定法（Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Green and P. G. M. Wuts 1991）に準じて、(４Ｒ)−ヒドロキシ−２−ピロリドンの1位窒素及び1位の水酸基にそれぞれ適当な保護基を導入する。
水酸基の保護基（R¹）としては、例えば、ベンジル基；テトラヒドロピラニル（以下、ＴＨＰと略す）基；メトキシメチル基；トリメチルシリル (以下、ＴＭＳと略す)基、トリエチルシリル（以下、ＴＥＳと略す）基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル（以下、ＴＢＳと略す）基あるいはテトライソプロピルシリル（以下、ＴＩＰＳと略す）基等のトリアルキルシリル基；t-ブチルジフェニルシリル（以下、ＴＢＤＰＳと略す）基等が挙げられるが、中でもＴＢＳ基、ＴＥＳ基、ＴＢＤＰＳ基またはトリイソプロピルシリル基などのアルキルシリル基が好ましい。
好ましい保護基であるＴＢＳ基の導入は、例えば、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、メチレンクロリドまたはアセトニトリル等の有機溶媒中、好ましくはＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド中で、例えばイミダゾール、トリエチルアミンまたはピリジン等の１〜３当量の塩基、好ましくはイミダゾールの存在下、TBSCl、TBSOTf等の１〜３当量のＴＢＳ化剤、好ましくはTBSClを、氷冷から室温程度で作用させて行うことができる。ここで、「OTf」はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。室温とは、約１０℃〜３５℃程度を意味する。以下も同様である。
又、１位窒素の保護基（Ｒ^２）としては、例えばt−ブトキシカルボニル（以下Ｂｏｃと略す）基あるいはアリルオキシカルボニル（以下Ａｌｌｏｃと略す）基などのアルコキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル（以下ＰＮＢと略す）基あるいはベンジルオキシカルボニル（以下Ｃｂｚと略す）基などのアラルキルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（以下ＰＮＺと略す）基，またはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（以下ＰＭＺと略す）基等が挙げられるが、中でもＢｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基またはＰＮＺ基が好ましい。
好ましい保護基であるＢｏｃ基の導入は、例えば、アセトニトリル、メチレンクロリド、クロロホルム、Ｎ，Ｎ ―ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中、好ましくはアセトニトル中、トリエチルアミンまたは4‐（ジメチルアミノ）ピリジン等の０．５〜３当量の塩基の存在下、(Ｂｏｃ)_２Ｏ、t-ブチル(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルチオ)ホルメイト等の１〜３当量のＢｏｃ化剤を、氷冷から室温程度で作用させて行う。
１位窒素及び４位水酸基への保護基の導入の順序が逆になっても良い。
【０００９】
化合物（１）の合成工程のより好ましい態様としては、化合物（１）においてＲ¹がＴＢＳ基、Ｒ²がＢｏｃ基という好適な置換基を有する化合物（４Ｒ）−1−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ピロリドンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。
すなわち、窒素気流中、氷冷下で、（４Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピロリドンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に１．０５当量のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及び１．５当量のイミダゾールを順次加え、反応液を同温度で約30分撹拌した後反応液を水にあけ、析出物を乾燥する。得られた白色固体のアセトニトリル溶液に０．５６当量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及び０．６当量のトリエチルアミンを加え、更に窒素気流中、氷冷下、１．０５当量のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを加え抽出操作後得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥し、上記化合物の白色固体を得ることができる。
【００１０】
［化合物（２）］
式（２）で示される化合物は、４位に置換基R³を有するアリール金属試薬である。置換基R³としては（ａ）例えばジメチルアセタールなどで保護されたホルミル基、（ｂ）例えばＴＢＳ基あるいはＴＨＰ基で保護されていても良いヒドロキシメチル基、（ｃ）例えばベンジル基、ＴＢＳ基あるいはＴＨＰ基で保護されていても良い水酸基、（ｄ）置換していてもよいビニル基、（ｅ）保護されたカルボキシル基または（ｆ）例えばＢｒ等のハロゲン原子等が挙げられる。
用いる金属種としては、例えばリチウム、マグネシウム、亜鉛または銅等が挙げられるが、中でもリチウムまたはマグネシウムが好ましい。したがって、好ましくは、Ｍ^１はＬｉ、ＭｇＢｒまたはＭｇＣｌ等である。
該化合物は定法（Comprehensive Organic Synthesis Vol. 1, 1991等）により調製できる。
【００１１】
［工程−１］
工程−１は化合物（１）に対してアリール金属試薬（２）を付加させ化合物（３）を得る工程である。本工程では、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはトルエン等の有機溶媒中、約−70℃から室温程度で、化合物（１）と１〜５当量の金属試薬（２）とを作用させる工程が挙げられる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（３）において、R¹がＴＢＳ基、R²がＢｏｃ基、R³がジメトキシメチル基という好適な置換基を有する化合物 (3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-ジメトキシメチルフェニル)ブタノンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち、４当量のマグネシウム及び２当量の4-ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールよりテトラヒドロフラン中調製したグリニアル試薬に対して、氷冷下、(4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-ピロリドンのテトラヒドロフラン溶液を１時間３０分かけて加えた後、反応液を抽出操作し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記化合物を得ることが出来る。
また、別のより好ましい態様としては、化合物（３）において、R¹がＴＢＳ基、R²がＢｏｃ基、R³がＢｒという好適な置換基を有する化合物(3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-ブロモフェニル)ブタノンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち、１．２当量のｎ−ブチルリチウム及び１当量の１，4-ジブロモベンゼンよりテトラヒドロフラン中調製したアリールリチウム試薬に対して、約−７０℃にて(4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-ピロリドンのテトラヒドロフラン溶液を加えた後、反応液を抽出操作し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し上記化合物を得ることができる。
化合物（３）について好適な化合物として挙げられた上記２つの化合物は、いずれも新規化合物である。また、その他、化合物（３）においては、例えばR¹がＴＢＳ基、R²がＢｏｃ基、R³がＣｌ、Ｉ、ビニル基、ベンジルオキシ（以下、ＯＢｎと略す）基、ＯＴＨＰ基あるいはＯＴＢＳ基で示される化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。
【００１２】
［工程−２］
本工程は、化合物（３）のカルボニル基を還元、好ましくは立体選択的に還元して水酸基にする工程である。
好ましい態様としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムトリエチルホウ素、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはジボラン等の１〜３当量の還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムトリエチルホウ素を、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまたはメチレンクロリド等の有機溶媒中約−70℃から室温程度で作用させることにより、目的とする立体化学を有する化合物（４）を優先的に得る工程が挙げられる。
また、本工程において、立体選択的な還元反応を種々の光学活性な配位子を用いて行うこともできる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（４）において、R¹がTBS基、R²がＢｏｃ基、R³がジメトキシメチル基という好適な置換基を有する化合物(3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-ジメトキシメチルフェニル)ブタノールの合成工程である以下の工程を挙げることができる。即ち、(3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-ジメトキシメチルフェニル)ブタノンに対して約−20 ℃から氷冷下でメタノール中 1.2当量の水素化ホウ素ナトリウムを加えるか、または、−70 ℃でテトラヒドロフラン中1.2当量の水素化リチウムトリエチルホウ素を加えることで合成することが出来る。
特に、還元剤として水素化リチウムトリエチルホウ素を用いた場合には還元反応が立体選択的に進行し、(1S,3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-ジメトキシメチルフェニル)ブタノールを主生成物として得ることができる。
該化合物は公知であるが、その他、化合物（４）については、例えばR¹がＴＢＳ基、R²がＢｏｃ基、R³がＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、ビニル基、ＯＢｎ基、ＯＴＨＰ基あるいはＯＴＢＳ基で示される化合物があげられ、これらはいずれも新規化合物である。
【００１３】
［工程−３］
工程３は、ピロリジン環を形成する工程であって、（ａ）化合物（４）の二級水酸基を脱離基に変換し分子内環化反応を行うことによりピロリジン環を形成する工程、及び（ｂ）いわゆる光延反応を用いる工程をあげることができる。
【００１４】
（ａ）化合物（４）の二級水酸基を脱離基に変換し、次いで分子内環化反応を行う工程である。脱離基としては、好ましくはメシルオキシ基、トシルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等、より好ましくはメシルオキシ基が挙げられる。
好ましい態様としては、化合物（４）に対して例えばメチレンクロリド、クロロホルム、テトラヒドロフランまたは酢酸エチル等の溶媒中、約−60℃から約60℃の間で、メシルクロリドあるいはトシルクロリド等の１〜３当量のアルキルスルホン酸ハライド、またはアリールスルホン酸ハライドを１〜５当量の塩基の存在下で作用させ、必要ならば昇温等する事により行うという工程が挙げられる。この工程で使用する有機溶媒としてはクロロホルムが好ましく、スルホン酸ハライドとしてはメシルクロリドが好ましく、塩基としてはトリエチルアミンが好ましい。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（５）において、R¹がTBS基、R²がBoc基、R³がホルミル基という好適な置換基を有する化合物 (2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-(4-ホルミルフェニル)ピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち、(3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-ジメトキシメチルフェニル)ブタノールのメチレンクロリド溶液に、窒素気流中、約−60 ℃で、３当量のトリエチルアミン及び1.1当量メタンスルホニルクロリドを加えた後、反応液を抽出操作する。得られた残査を水及びテトラヒドロフランに溶かし、３当量のp-トルエンスルホン酸一水和物を加え、室温で約１時間攪拌した後、反応液を抽出操作し得られた残査をヘキサンに溶かし、析出物を減圧濾過することにより上記化合物を得ることが出来る。
【００１５】
（ｂ）化合物（４）に対していわゆる光延反応 (Mitsunobu O. Synthesis 1981. 1) を行う工程も挙げられる。
好ましい態様としては、例えば、化合物（４）に対して、例えばメチレンクロリドまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフェニルホスフィンあるいはトリエチルホスフィン等の１〜５当量のホスフィン試薬、アゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の１〜５当量アゾジカルボン酸ジアルキルエステルまたはアゾジカルボン酸アミドを作用させる工程が挙げられる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（５）において、R¹がTBS基、R²がBoc基、R³がホルミル基という好適な置換基を有する化合物(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-(4-ホルミルフェニル)ピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち、(3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-ジメトキシメチルフェニル)ブタノールのテトラヒドロフラン溶液に、窒素気流中、氷冷下で、２当量のトリフェニルホスフィン及び２当量のアゾジカルボン酸ジエチルを加えた後、反応液を抽出操作する。得られた残査を水及びテトラヒドロフランに溶かし、３当量のp-トルエンスルホン酸一水和物を加え、室温で約１時間攪拌した後、反応液を抽出操作後精製することにより上記化合物を得る。
【００１６】
化合物（５）について好適な化合物として挙げられた上記化合物は、新規化合物である。また、その他、化合物（５）においては、例えば、R¹がＴＢＳ基、R²がBoc基、R³がＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、水酸基、ビニル基、ＯＢｎ基、ＯＴＨＰ基またはＯＴＢＳ基で示される化合物があげられ、これらはいずれも新規化合物である。
【００１７】
［工程−４］
本工程は、化合物（５）の置換基Ｒ³を増炭反応によりアクリル酸エステル構造に変換する工程である。増炭反応としては、置換基Ｒ³の種類によって、（ａ）保護基の除去、（ｂ）酸化反応、（ｃ）還元反応、（ｄ）付加反応、（ｅ）置換反応、（ｆ）脱水反応、（ｇ）クロスカップリング反応、のうち全てあるいはそのうちの幾つかの反応の組み合わせが挙げられる。より好ましい態様として、置換基Ｒ³の種類によって、以下の工程４−１、工程４−２及び工程４−３に示される工程が挙げられる。
【００１８】
［工程４−１］
化合物（５）においてベンゼン環上４位の置換基Ｒ^３がＢｒ、ＣｌまたはＩ等のハロゲン原子である場合、アクリル酸エステル等とのカップリング反応、好ましくはヘック反応（Heck, R．F．Organic Reactions 27巻、345頁、1982年等）を行うことにより、アクリル酸エステル構造をベンゼン環上４位に導入するという工程が挙げられる。
好ましい態様としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド，ジオキサンまたはベンゼン等の溶媒中、酢酸パラジウム、テトラキスジベンジリデンアセトンビスパラジウムあるいはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の０．０１〜１当量のパラジウム化合物、トリフェニルホスフィン、トリ(2-フリル)ホスフィンあるいはトリ(o-トルイル)ホスフィン等の０．０５〜１当量のトリアリールホスフィン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の１〜３当量の有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム等の無機塩基の存在下に、アクリル酸メチルまたはアクリル酸ｔ−ブチル等の１〜５当量のアクリル酸エステルを化合物（５）に作用させる工程が挙げられる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（６）において、Ｒ^１’がＨ、R²がBoc基、Ｒ^４がｔ-ブチル基という好適な置換基を有する化合物(2R,4R)-2-[4-[(E)-2-(t-ブトキシカルボニル)ビニル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン、または、Ｒ^１’がTBS基、R²がBoc基、Ｒ^４がｔ-ブチル基という好適な置換基を有する化合物(2R,4R)-2-[4-[(E)-2-(t-ブトキシカルボニル)ビニル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち、(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-2-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン、または、(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-(4-ブロモフェニル)ピロリジンのアセトニトリル溶液に窒素気流中3当量のトリエチルアミン、2当量のアクリル酸ｔ−ブチルエステル、0.05当量の酢酸パラジウム、及び0.2当量のトリ(o−トルイル)ホスフィンを加え、一晩加熱還流した後、反応液を抽出操作後得られた残査を精製することにより、上記化合物を得ることが出来る。
【００１９】
［工程４−２］
化合物（５）においてベンゼン環上４位の置換基R^３が保護されていても良いヒドロキシ基の場合は、このヒドロキシ基を定法に従い対応するトリフルオロメタンスルホニルオキシ(以下、ＴｆＯと略す)基に変換することにより、工程４−１と同様にしてアクリル酸エステルとのカップリング反応を行い化合物（６）に変換するという工程が挙げられる。
本工程に先立ち、二級水酸基にＴＨＰ基、ＴＢＳ基またはベンジル基等の保護基が存在する場合、即ち化合物（６）においてＲ^１’がＨでない場合は定法（Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Green and P.G.M.Wuts 1991年等）に従い、これら保護基を除去しても良い。好ましい態様としては、例えば、Ｒ^１にＴＢＳ基を有する化合物（６）に対し、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル等の溶媒中、約0℃から約40℃の間でテトラｎ-ブチルアンモニウムフルオリドまたはフッ化カリウム等の１〜５当量のフッ素試薬を作用させる工程、または、例えばメタノールまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、塩酸または硫酸等の１〜５０当量の酸を作用させる工程等が挙げられる。
【００２０】
［工程４−３］
化合物（５）において４位の置換基Ｒ^３がホルミル基の場合、酢酸エステル及びその誘導体との縮合反応、好ましくはａｌｄｏｌ反応と、引き続く脱水反応またはＷｉｔｔｉｇ反応（Maercker、A.Organic Reactions 14巻、270頁、1965年など）及びその変法（Maryanoff、B.E.Reitz、A.B.Chemical Review 89巻、863頁、1989年など）によりベンゼン環上４位の置換基Ｒ^３をアクリル酸エステル構造に変換する工程が挙げられる。
また、上記工程４−３におけるａｌｄｏｌ反応と、引き続く脱水反応においては、化合物（６）の前駆体である式（１７）：
【化１２７】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は前記定義に同じ。）
で表される化合物が存在するが、この化合物は化合物（６）の製造中間体として有用である。
好ましい態様としては、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応の場合、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、アセトニトリル、メタノールまたはアセトン等の溶媒中、必要ならば１当量から３当量の例えば水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウムまたはジアザビシクロウンデセン等の塩基の存在下、約−６０℃から約６０℃の間で、１当量から３当量の例えばトリフェニルホスホラニリデン酢酸t-ブチルエステルまたは亜リン酸トリエチルエステル等のリン化合物を作用させるという工程が挙げられる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（６）において、Ｒ^１’がTBS基、R²がBoc基、R^４がｔ−ブチル基という好適な置換を有する化合物 (2R,4R)-2-[4-[(E)-2-(t-ブトキシカルボニル)ビニル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち、1.2当量のt-ブチルジエチルホスホノアセテートのテトラヒドロフラン溶液に窒素気流中、氷冷下で、1.2当量の水素化ナトリウムを加え、反応液をさらに約３０分間攪拌した後、同温度で、(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-(4-ホルミルフェニル)ピロリジンのテトラヒドロフラン溶液を加える。得られた反応液を抽出操作後精製し上記化合物を得ることが出来る。
【００２１】
［化合物（７）］
化合物（７）は有機金属アミドまたはその光学活性体である化合物（７）において、置換基Ｒ^５、Ｒ^６はそれぞれアルキル基、アルケニル基、ベンジル基あるいは置換していてもよいベンジル基等のアラルキル基またはトリメチルシリル基等のトリアルキルシリル基を表し、Ｒ^５とＲ^６は同一であっても、異なっていてもよい。トリメチルシリル基、置換していてもよいベンジル基または置換していてもよい２−プロペニル基が好ましいが、中でも好適な組み合わせは、Ｒ^５がベンジル基であり、Ｒ^６が（ＲまたはＳ）α−メチルベンジル基である。
また、化合物（７）において置換基Ｍ^２は金属であり、好ましくはリチウム、マグネシウム、ナトリウムまたはカリウムであり、中でもリチウム、マグネシウムが好ましい。
マグネシウムはＭｇＢｒまたはＭｇＣｌであってもよい。
【００２２】
［工程−５］
不飽和エステル化合物（６）に対して化合物（７）を文献記載の方法（ Davis, S. G.; Ichihara, O.; Walters, A. S.synlett, 1993, 461. Davis, S. G.; Ichihara, O. Tetrahedron: Asymmetry. 1991, 2, 183.等）に準じて共役付加させ光学活性化合物(８)を得る工程である。
好ましい態様としては、化合物（６）に対して例えばテトラヒドロフラン、ベンゼンまたはエーテル等の溶媒中 −70 ℃から室温の間で１〜５当量の化合物（７）を作用させるという工程を挙げることができる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（８）において、Ｒ^１’がＨ、R²がBoc基、R^４がt-ブチル基、R⁵がベンジル基、R⁶が(R)-α-メチルベンジル基という好適な置換基を有する化合物、(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-2-[4-[(S)-1-[(R)-N-(α-メチルベンジル)-N-ベンジルアミノ]-2-(t-ブトキシカルボニル)エチルフェニル]ピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち、５当量の(R)-N-(α-メチルベンジル)-N-ベンジルアミン及び５当量のn-ブチルリチウムから窒素気流中、氷冷下にて調製したリチウムアミドのテトラヒドロフラン溶液に約−７０℃で、(2R,4R)-2-[4-[(E)-2-(t-ブトキシカルボニル)ビニル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジンのテトラヒドロフラン溶液を加えることにより得る。
該化合物は新規物質である。その他、化合物（８）には、例えば、以下の表に掲げられる新規または公知の化合物が挙げられる。
【表１】

（表中、Bnはベンジル基を表し、Meはメチル基を表し、Phはフェニル基を表す。ＴＢＳ及びＢｏｃは前記定義に同じ。）
【００２３】
［工程−６］
本工程は、化合物（８）のアミノ基上の置換基R⁵及びR⁶を除去する工程である。
好ましい態様としては、例えば、R⁵またはR⁶がベンジル基、p-メトキシベンジル基またはα-メチルベンジル基のいずれかである場合、定法（Protective Groups in Organic Synthesis T．W．Green and P．G．M．Wuts 1991年等）に準じて通常の接触加水素分解の条件下、即ち例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたは酢酸等の溶媒中、化合物（８）の１０〜５０％重量のパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金またはパラジウム黒等の触媒存在下で、水素ガスの常圧ないしは加圧下に室温から６０℃の間で置換基R⁵及びR⁶を除去するという工程が挙げられる。
又、例えば、塩酸または酢酸などの酸の添加により反応が速やかに進行する場合があり生成物は用いた酸との塩を形成しても良い。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（９）において、Ｒ^１’がＨ、R²がBoc基、R^４がt-ブチル基、という好適な置換基を有する化合物(2R,4R)-2-[4-[(1S)-1-アミノ]-2-(t-ブトキシカルボニル)エチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン酢酸塩の合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち、(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-2-[4-[(S)-1-[(R)-N-(α-メチルベンジル)-N-ベンジルアミノ]-2-(t-ブトキシカルボニル)エチルフェニル]ピロリジンのメタノール溶液に室温で、１当量の酢酸及び水酸化パラジウム炭素触媒を加え室温にて3.5気圧の水素雰囲気下攪拌する。反応液から触媒を濾別し、濾液を減圧下留去する事により白色結晶の上記化合物が得られる。
該化合物は新規物質である。その他、化合物（９）には、例えば、Ｒ^１’がＨまたはＴＢＳ基、R²がBoc基、R^４がメチル基、イソプロピル基またはベンジル基で示される化合物、また、Ｒ^１’がＨ、R²がBoc基、R^４がエチル基で表される化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。
【００２４】
［工程−７］
本工程は、１級アミノ基に保護基及び所望により置換基を導入する工程である。すなわち、先の工程で得られた化合物（９）のアミノ基に定法（Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Green and P.G.M.Wuts 1991年等）に従い保護基R⁵⁰を導入する。
アミノ基の保護基R⁵⁰としては、例えばBoc基、ＰＮＺ基、Ｃｂｚ基またはＡｌｌｏｃ基等が挙げられるが、中でもBoc基、ＰＮＺ基またはＡｌｌｏｃ基が好ましい。
好ましい置換基としてのBoc基の導入工程は、例えばアセトニトリル、メチレンクロリド、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはテトラヒドロフラン等の有機溶媒中またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、好ましくはアセトニトリル中で、例えばトリエチルアミン、ピリジンあるいは4-(ジメチルアミノ)ピリジン等の１〜３当量の有機塩基または例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム等の１〜３当量の無機塩基の存在下、(Boc)₂O、t-ブチル(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルチオ)ホルメイト等の１〜３当量のBoc化剤を氷冷から室温程度で作用させるという工程が挙げられる。
又、必要によりこのアミノ基の保護基の導入に先立つかまたはこれに引き続いて、新たな置換基(R⁶⁰)を定法に従い導入することもできる。好ましい置換基としては置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアルケニル基が挙げられる。生成するアミノ基への保護基の導入の前に行うならば、例えばアルデヒドとの還元アミノ化反応等が挙げられ、又、保護基の導入の後ならば、ハロゲン化アルキルとのアルキル化反応等が挙げられる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（１０）において、Ｒ^１’がＨ、R²がBoc基、R⁴がt-ブチル、R⁵⁰がBoc基、R⁶⁰がＨという好適な置換基を有する化合物、(2R,4R)-2-[4-[(S)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-(t-ブトキシカルボニル)エチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち、(2R,4R)-2-[4-[(S)-1-アミノ]-2-(t-ブトキシカルボニル)エチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジンを含むジオキサン−水の混合溶液に室温で1.1当量のジ-t-ブチル-ジカーボネートを加え約4時間攪拌の後、抽出操作することにより上記化合物を白色結晶で得る。
該化合物は新規物質である。その他、化合物（１０）には、例えば、以下の表に掲げられる新規または公知の化合物が挙げられる。
【表２】

【００２５】
［工程−８］
本工程は、化合物（１０）の−ＣＯＯＲ^４で示される置換基を定法に従いカルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基またはＮ、Ｎ−ジ置換カルバモイル基に変換する工程である。
好ましい態様としては、例えばトリメチルアルミ等の１〜３当量のトリアルキルアルミの存在下に１〜２０当量のアミン類と反応させてアミド誘導体（１１）に変換する工程が挙げられる。また、まず酸またはアルカリ加水分解により対応するカルボン酸とし、引き続いて例えば、メシルクロリドあるいはトシルクロリド等のスルホン酸ハライド、クロロギ酸エチルあるいはクロロギ酸イソプロピル等のクロロギ酸エステル、またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミドあるいはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の１〜３当量の活性化剤の存在下に１〜２０当量のアミン類と縮合するという工程も挙げられる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（１０）において、Ｒ^１’がＨ、R²がBoc基、R⁷及びR⁸がＨ、R⁵⁰がBoc、R⁶⁰がＨという好適な置換基を有する化合物(2R,4R)-2-[4-[(S)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-(カルバモイル)エチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち、化合物（９）のクロロホルム溶液に氷冷下で、４当量のトリエチルアミン及び３当量のクロロギ酸エチルを加え、約30分間から１時間攪拌する。この反応液に２０当量の28%アンモニア水溶液 (400 ml)を加え氷冷下で約1時間攪拌した後、抽出操作することにより上記化合物を得る。
該化合物は新規物質である。その他、化合物（１１）には、例えば、Ｒ^１’、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^２がBoc基、Ｒ^５０がAlloc基あるいはＰＮＺ基で示される化合物、または、Ｒ^１’、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^２及びＲ^５０がそれぞれAlloc基で示される化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。
【００２６】
［工程−９］
化合物（１１）の保護されていても良い二級ヒドロキシ基を置換反応により置換メルカプト基に変換する工程である。
二級水酸基に保護基が存在する場合、即ち化合物（１１）においてＲ^１’がＨでない場合は本工程に先立ち、工程−４で述べたのと同様に定法（Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Green and P.G.M.Wuts 1991年等）に従い除去しておく。
本工程としては、以下の２つの工程を挙げることができる。
【００２７】
（ａ）本工程としては、まず該アミン誘導体のヒドロキシ基を脱離基に変換し、該化合物に置換メルカプタンまたはそれらの塩を作用させるという工程が挙げられる。脱離基としては、例えばメシルオキシ基、トシルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が好ましい。作用させる置換メルカプタンまたはそれらの塩としては、例えばアシルメルカプタン、置換ベンジルメルカプタンまたはそれらの塩が好ましく、中でもチオ酢酸カリウムまたはチオ安息香酸カリウムが好ましい。
好ましい態様としては、化合物（１１）（Ｒ^１’＝Ｈ）に対して、メチレンクロリドまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中、例えばピリジンまたはトリエチルアミン等の１〜５当量の塩基の存在下、約−40℃から室温の間で例えばメシルクロリドまたはトシルクロリド等の１〜３当量のスルホン酸ハライドを作用させることにより、メシルオキシ基またはトシルオキシ基等の脱離基とする。次いで、例えばメチレンクロリド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、約0℃から約100℃の間で、必要ならば例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウムあるいは水酸化ナトリウム等の１〜５当量の無機塩基または例えばピリジンあるいはトリエチルアミン等の１〜５当量の有機塩基の存在下、チオ酢酸、チオ安息香酸またはｐ−メトキシベンジルメルカプタン等の１〜５当量の種々の置換メルカプタン(R⁹-SH)またはそれらの塩で置換する工程が挙げられる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（１２）において、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がＨ、Ｒ^２及びＲ^５０がBoc基、R⁹がアセチル基という好適な置換基を有する化合物 (2R,4S)-4-アセチオ-2-[4-[(S)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-t-カルバモイルエチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニルピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち、(2R,4R)-2-[4-[(S)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-カルバモイルエチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジンのテトラヒドロフラン溶液に氷冷下で、トリエチルアミン及びメタンスルホニルクロリドを順次加え同温度で約1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (300 ml)を加え有機層を分離し抽出操作する。得られた残査をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に溶解し３当量のチオ酢酸カリウムを加え、反応液を約55 ℃で約10間攪拌する。反応液を抽出操作後得られた残査をクロロホルム−ヘキサンに溶かし室温で約1時間攪拌し, 析出物をクロロホルム-ヘキサンで洗浄し上記化合物の白色固体を得る。
【００２８】
（ｂ）化合物（１１）（Ｒ^１’＝Ｈ）に対して、いわゆる光延反応 (Mitsunobu O. Synthesis 1981. 1) を行う工程も挙げることができる。
好ましい態様としては、例えばメチレンクロリドまたはテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィンあるいはトリエチルホスフィン等の１〜３当量のトリアルキルホスフィン及び例えばアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の１〜３当量のアゾジカルボン酸ジアルキルエステルまたは１〜３当量のアゾジカルボン酸アミドを作用させるという工程が挙げられる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（１２）において、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がＨ、Ｒ^２及びＲ^５０がBoc基、R⁹がアセチル基という好適な置換基を有する化合物(2R,4S)-4-アセチルチオ-2-[4-[(S)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-カルバモイルエチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニルピロリジンの合成工程である以下の工程を挙げることができる。
すなわち、(2R,4R)-2-[4-[(S)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-カルバモイルエチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジンのテトラヒドロフラン溶液に窒素気流中氷冷下で、２当量のトリフェニルホスフィン、及び２当量のアゾジカルボン酸ジエチルを加え攪拌した後、反応液を抽出操作し結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー等の方法により精製することにより上記化合物を得る。
【００２９】
上記化合物は新規物質である。その他、化合物（１０）には、例えば、（ａ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^２がBoc基、Ｒ^５０がAlloc基またはＰＮＺ基、R⁹がアセチル基で示される化合物、（ｂ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^２及びＲ^５０がそれぞれAlloc基、R⁹がアセチル基で示される化合物、また、（ｃ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^２及びＲ^５０がそれぞれBoc基、R⁹がベンゾイル基で示される化合物が挙げられ、これらはすべて新規化合物である。
【００３０】
［工程−１０］
本工程は、化合物（１２）の置換基R⁹を除去し、さらに所望によりアミノ基の保護基も除去する工程である。
置換基Ｒ^９が例えばアセチル基またはベンゾイル基等のアシル基の場合、アルカリ条件下での加水分解あるいは加溶媒分解により置換基Ｒ^９を除去することができる。好ましい態様としては、例えば水、メタノール、テトラヒドロフランあるいはメチレンクロリド等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、約0℃から約40℃の間で例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシド等の１〜１０当量の塩基で処理する工程が挙げられる。
又、酸性条件下、置換基Ｒ^９を除去することもできる。好ましい態様としては、例えばメタノール、テトラヒドロフランまたは酢酸エチル等の溶媒中、約0℃から約40℃の間で例えば塩化水素または臭化水素等の１〜２０当量の酸で処理することによりチオールの保護基Ｒ^９を除去することができる。
アミノ基の保護基（Ｒ^２、Ｒ^５０）がＢｏｃ基の場合、酸性条件下で同時にこれらＢｏｃ基も除去されても良い。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（１２）において、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^２０、Ｒ^５１及びＲ^６０がそれぞれＨで示される化合物 (2R,4S)-2-[4-[(S)-1-アミノ]-2-カルバモイルエチル]フェニル]-4-メルカプトピロリジン二塩酸塩の合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち、(2R,4S)-4-アセチルチオ-2-[4-[(S)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-カルバモイルエチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニルピロリジンのメタノール-テトラヒドロフラン混合溶液に窒素気流中氷冷下で、1.1当量の5モル水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液を同温度で約20間攪拌する。反応液に1.1当量の5モル塩酸水溶液を加え酢酸エチル、水の混合溶液にあける。抽出操作後得られた残査を10％塩化水素-クロロホルム溶液に溶かし窒素気流中室温で約１４時間攪拌し、析出する白色固体を窒素気流下クロロホルムで洗浄し上記化合物を得る。
上記化合物は新規物質である。その他、化合物（１３）には、例えば、（ａ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^２０及びＲ^５１がそれぞれAlloc基で示される化合物、（ｂ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^２０及びＲ^５１がＢｏｃ基で示される化合物、（ｃ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^２０がＢｏｃ基またはＨ、Ｒ^５１がＰＮＺ基で示される化合物、また、（ｄ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^２０がＰＮＺ基、Ｒ^５１がAlloc基またはＨで示される化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。
【００３１】
［化合物（１４）］
化合物（１４）はカルバペネム化合物であり、２位の置換基Ｗとしてジフェニルホスホリルオキシ基、トシルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基、好ましくはジフェニルホスホリルオキシ基を有し、カルボニル基の保護基Ｒ^１０として好ましくはｐ−ニトロベンジル基、アリル基、ジフェニルメチル基またはパラメトキシベンジル基を有する化合物である。
該化合物は、公知の方法またはそれに準ずる方法によって容易に製造できる。
【００３２】
［工程−１１］
本工程は、メルカプト化合物（１３）とカルバペネム化合物（１４）を縮合する工程である。
好ましい態様としては、カルバペネム化合物（１４）を、定法（Chemistry and Biology of beta−Lactam Antibiotics、2巻、227頁、1982年等）に従い、溶媒中、所望によりトリエチルアミンあるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の１〜５当量の有機塩基または水酸化ナトリウムあるいは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、約−40℃から室温にて０．８〜１．５当量の化合物（１３）と縮合させる工程が挙げられる。
なお、生成物は単離精製操作を行わず、次の工程で使用することができる。
溶媒としては、例えばメチレンクロリド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドあるいは水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒があげられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−メチルピロリジノンが挙げられる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（１５）において、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^２０、Ｒ^５１及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^１０がＰＮＢ基という好適な置換基を有する化合物ｐ−ニトロベンジル(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-5-{4-[(1S)-1-アミノ-2-（カルバモイル）エチル]フェニル}ピロリジン-3-イルチオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル‐1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸の合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち、(2R,4S)-2-[4-[(S)-1-アミノ]-2-カルバモイルエチル]フェニル]-4-メルカプトピロリジン二塩酸塩のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶液に窒素気流中、氷冷下で、0.9当量の p-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート及び3.3当量のトリエチルアミンを加え、反応液を同温度で約4時間攪拌する。反応液を濃縮後カラムクロマトグラフィー等で精製することにより上記化合物を得る。
上記化合物は新規物質である。その他、化合物（１３）には、例えば、（ａ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^２０及びＲ^５１がAlloc基、Ｒ^１０がAllyl基で示される化合物、（ｂ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^２０及びＲ^５１がＢｏｃ基、Ｒ^１０がＰＮＢ基で示される化合物、（ｃ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^２０がＰＮＺ基、Ｒ^５１がAlloc基、Ｒ^１０がＰＮＢ基で示される化合物、（ｄ）Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^５１及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^２０がＰＮＺ基で示される化合物、または（ｅ）Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^２０及びＲ^６０がそれぞれＨ、Ｒ^５１がＰＮＺ基で示される化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。
【００３３】
［工程−１２］
本工程は、１−β−メチルカルバペネム誘導体（１５）の保護基を除去する工程である。例えば、カルボキシル基の保護基及びアミノ基に保護基を有している場合は、その保護を定法（Chemistry and Biology of beta-Lactam Antibiotics、2巻、227頁、1982年等）に従い除去する工程が挙げられる。好ましい態様としては、保護基によって以下の３つの工程が挙げられる
【００３４】
１）（ａ）R¹⁰がPNB基で、R²⁰及びR⁵⁰がＨである場合、（ｂ）R¹⁰がPNB基で、R²⁰及びR⁵⁰がPNZ基である場合、（ｃ）R¹⁰がPNB基、R²⁰がPNZ基、R⁵⁰がＨである場合、または（ｄ）R¹⁰がPNB基、R²⁰がＨ、R⁵⁰がPNZ基である場合は，通常の接触加水素分解の条件下に除去する工程が挙げられる。
好ましい態様としては、溶媒中必要ならば反応溶液を生成するカルバペネム化合物（１６）の至適ｐＨ（５〜８）付近に保つための添加物の存在下に化合物（１６）の１０〜５０％重量のパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金またはパラジウム黒等の触媒存在下に室温から４０℃の間で水素ガスの常圧ないしは加圧下に室温から４０℃の間で除去する工程が挙げられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンあるいは水等の溶媒中またはこれらの混合溶媒が挙げられる。添加物としては、例えばトリエチルアミンあるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水酸化ナトリウムあるいは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、塩酸あるいはリン酸等の無機酸またはモルホリノプロパンスルホン酸（以下、ＭＯＰＳと略す）、トルエンスルホン酸、酢酸あるいはギ酸等の有機酸などが挙げられる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（１６）において、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^５１及びＲ^６０がそれぞれＨで表される化合物 (1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-5-{4-[(1S)-1-アミノ-2-カルバモイルエチル]フェニル}ピロリジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸の合成工程である以下の工程を挙げることができる。
即ち p-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-5-{4-[(1S)-1-アミノ-2-カルバモイルエチル]フェニル}ピロリジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート２塩酸塩のテトラヒドロフラン及びＭＯＰＳバッファーにパラジウム炭素触媒を加え、水素気流中反応液を室温で約4時間攪拌する。反応液は、パラジウム炭素触媒を濾別し濾液を濃縮後精製し上記化合物を得ることができる。
【００３５】
２）例えばR¹⁰がアリル基、R²⁰及びR⁵ ^１がAlloc基である場合は文献記載の方法（Guibeら J. Org. Chem. 1989, 52, 4984）に準じてこれら保護基を除去する工程が挙げられる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（１６）において、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^５１及びＲ^６０がそれぞれＨで表される化合物(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-5-{4-[(1S)-1-アミノ-2-カルバモイルエチル]フェニル}ピロリジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸の合成工程である以下の工程が挙げられる。
即ちアリル(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-アリルオキシカルボニル-5-{4-[(1S)-1-アリルオキシカルボニルアミノ-2-カルバモイルエチル]フェニル}ピロリジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート、０．１当量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１０当量の水を含む塩化メチレン溶液に５当量のトリｎ−ブチルすずを加え氷冷下攪拌する。反応液を水で抽出しクロマトグラフィー等により精製し上記化合物を得る。
【００３６】
３）例えばR¹⁰がジフェニルメチル基、Ｒ^２０及びＲ^５１がＢｏｃ基である場合は文献記載の方法（Ｉｓｏら J. Antibiot. 1996, 49, 478）に準じてこれら保護基を除去する工程が挙げられる。
本工程のより好ましい態様としては、化合物（１６）において、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^５１及びＲ^６０がそれぞれＨで示される化合物(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-5-{4-[(1S)-1-アミノ-2-カルバモイルエチル]フェニル}ピロリジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸の合成工程である以下の工程が挙げられる。
即ちジフェニルメチル (1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-1-t-ブトキシカルボニル-5-{4-[(1S)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-カルバモイルエチル]フェニル}ピロリジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラートの塩化メチレン及びアニソールの溶液に約−４０℃で塩化アルミニウムを加え攪拌する。反応液を水で抽出しクロマトグラフィー等により精製し上記化合物を得る。
【００３７】
【実施例】
以下、実施例及び参考例をもって本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲をこれら実施例に限定するものではないことはいうまでもない。
【００３８】
〔実施例１〕
(４R)−ヒドロキシ−２−ピロリドンから(3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-ブロモフェニル)ブタノールを製造する工程
【化１２８】

本実施例は工程１及び２の実施例である。
p-ジブロモベンゼン (3.48 g, 14.7 mmol)のテトラヒドロフラン（以下、THFと略す。）(20 ml)溶液に窒素気流中、-78 ℃で、n-ブチルリチウム (1.54 M ヘキサン溶液)を10.5 ml（16.2 mmol）加え、反応液をさらに３０分間攪拌した。同温度にて、(4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-ピロリドン 5.10 g（16.2 mmol）をＴＨＦ30 mlに溶解した溶液を反応液に１０分かけて加えた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をＴＨＦ70 mlに溶解し、反応液に-78 ℃で水素化リチウムトリエチルホウ素(1.0 MＴＨＦ溶液)18.3 mlを加えた。同温度で反応液を１５分攪拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和過ホウ素酸ナトリウム水溶液100 mlにあけ、反応液を室温にて２時間３０分攪拌し、反応液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel^TM C-300 ヘキサン-酢酸エチル＝4:1)で精製し、標記化合物の無色油状物を4.20 g（収率：54.8 %)得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.11 (6H,s), 0.93 (9H,s), 1.44 (9H,s), 1.86 (2H,m), 3.20 (2H,m), 4.08 (1H,m), 4.77 (1H,m), 4.90 (1H,m), 7.22 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.0 Hz)。
【００３９】
〔実施例２〕
実施例１で得た化合物から(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル)ピロリジンを製造する工程
【化１２９】

本実施例は工程３の実施例である。
(3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-ブロモフェニル)ブタノール3.35 g（7.08 mmol）をメチレンクロリド60 mlに溶解した溶液に、窒素気流中、-60 ℃で、トリエチルアミン 1.82 ml（25.5 mmol）及びメタンスルホニルクロリド 0.98 ml（12.7 mol）を順次加えた。反応液を水にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をＴＨＦ20 mlに溶かした後、テトラブチルアンモニウムフロリド(1 MＴＨＦ溶液)を室温で15.0 ml加え、同温度で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにあけ、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で４回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel^TM C-300 ヘキサン-酢酸エチル＝ 1:1)で精製し、標記化合物の白色固体を1.66 g（収率：68.6%)得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.22 (6H, s), 1.55 (3H, s), 1.95 (1H, m), 2.58 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.85 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.79(1H, m), 7.05 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.0 Hz)。
【００４０】
〔実施例３〕
実施例２で得た化合物から(2R,4R)-2-[4-[(E)-2-(t-ブトキシカルボニル)ビニル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジンを製造する工程
【化１３０】

本実施例は工程４の実施例である。
(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン150 mg（0.44 mmol）をアセトニトリル溶液5 mlに溶解し、この溶液に酢酸パラジウム5.00 mg（0.022 mmol）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン27.0 mg（0.089 mmol）、トリエチルアミン0.18 ml,（0.13 mmol）及びアクリル酸tert-ブチルエステル160 mg（0.89 mmol）を加え、加熱還流下６時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel^TM C-300 ヘキサン-酢酸エチル＝1:1)で精製し、標記化合物の白色固体を155 mg（収率：90.6%)得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.20 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.94 (1H, m), 2.60 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 3.85 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.85 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 16.0 Hz)。
【００４１】
〔実施例４〕
(４R)−ヒドロキシ−２−ピロリドンから(3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-テトラヒドロピラノキシフェニル)ブタノールを製造する工程
【化１３１】

本実施例は工程１及び２の実施例である。
マグネシウム 675 mg（0.028 mol）をＴＨＦ10 mlに溶解し、この溶液に窒素気流中、室温で、ジブロモエタン0.1 ml及び２−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロピラン 6.0 g（0.023 mol）をＴＨＦ10 mlに溶解した溶液を加え、同温度にて、反応液をさらに３０分間攪拌した後、 (4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-ピロリドン1.0 g（6.35 mmol）をＴＨＦ10 mlに溶解した溶液を加えた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をテトラヒドロフラン6 mlに溶解し、-78 ℃で水素化リチウムトリエチルホウ素(1.0 MＴＨＦ溶液) をを3.94 ml（3.94 mmol）加えた。同温度で反応液を１５分攪拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和過ホウ素酸ナトリウム水溶液10 mlにあけ、反応液を室温で２時間３０分攪拌し、反応液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel^TM C-300 ヘキサン-酢酸エチル＝ 4:1)で精製し、標記化合物の無色油状物を1.20 g（収率：38.2 %)得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.11 (6H,s), 0.92 (9H,s), 1.44 (9H,s), 1.55-2.04 (8H,m), 3.20 (2H,m), 3.60(1H,m), 3.90(1H,m), 4.08 (1H,m), 4.81 (2H,m), 5.28-5.40 (1H,m), 7.03 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.0 Hz)。
【００４２】
〔実施例５〕
実施例４で得た化合物から(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-(4-フェノキシ)ピロリジンを製造する工程
【化１３２】

本実施例は工程３の実施例である。
実施例４で得た化合物、(3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-テトラヒドロピラノキシフェニル)ブタノール1.10 g（2.04 mmol）をメチレンクロリド50 mlに溶解した溶液に、窒素気流中、-60 ℃で、トリエチルアミン1.23 ml（8.16 mmol）及びメタンスルホニルクロリド 0.34 ml（4.08 mol）を順次加えた。反応液を水にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をメタノール6 mlに溶かした後、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート60 mgを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにあけ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel^TM C-300 ヘキサン-酢酸エチル＝ 1:1)で精製し、標記化合物の白色固体を539 mg（収率：61.7%)得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.05 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.20 (6H, s), 1.43 (3H, s), 1.85 (1H, m), 2.48 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.84 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.40-4.80 (1H, m), 6.70 (2H, br d, J = 7.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.0 Hz)。
【００４３】
〔実施例６〕
実施例５で得た化合物から(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)ピロリジンを製造する工程
【化１３３】

本実施例は工程４−２の前処理の実施例である。
実施例５で得た化合物、(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ピロリジン264 mg（0.68 mmol）を無水ジクロロメタン5 mlに溶解し、-70 ℃で、トリエチルアミン0.22ml（1.62ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.14 ml（0.81 mmol）を加え、反応液を同温度で３０分攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel^TM C-300 ヘキサン-酢酸エチル＝ 4:1)で精製し、標記化合物 (326 mg, 収率：91.8%)の無色油状物を326 mg（収率：91.8%)得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.04 (6H, s), 0.76 (9H, s), 1.18 (6H, s), 1.43 (3H, s), 1.89 (1H, m), 2.49 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.80 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.76-5.01 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.0 Hz)。
【００４４】
〔実施例７〕
実施例６で得た化合物から(2R,4R)-2-[4-[(E)-2-(t-ブトキシカルボニル)ビニル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジンを製造する工程
【化１３４】

本実施例は工程４−２の実施例である。
(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)ピロリジン50.0 mg（0.095 mmol）をジメチルホルムアミド2 mlに溶解した溶液に、酢酸パラジウム8.8 mg（0.039 mmol）、1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン43.0 mg（0.078 mmol）、炭酸セシウム95 mg（0.29 mmol）、アクリル酸tert-ブチルエステル50 mg（0.29 mmol）及び塩化リチウム8.1 mg（0.19 mmol）を加え、反応液を加熱還流下６時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel^TM C-300 ヘキサン-酢酸エチル＝4:1)で精製し、標記化合物の白色固体を33.1 mg（収率：69.1%)得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.08 (6H, s), 0.81 (9H, s), 1.24 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.94 (1H, m), 2.52 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J = 10.6, 4.4 Hz), 3.85 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.88 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 16.0 Hz)。
【００４５】
〔実施例８〕
(４R)−ヒドロキシ−２−ピロリドンから(3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-ジメトキシメチルフェニル)ブタノールを製造する工程
【化１３５】

本実施例は、工程１及び２の実施例である。
マグネシウム 170 g（6.98 mol）をTHF 3000 mlに溶解した溶液に窒素気流中、室温で、4-ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタール 806.6 g （3.49 mol）を１時間かけて加え、反応液をさらに３０分間攪拌した後、氷冷下、 (4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-ピロリドン 550 g（1.74 mol）をＴＨＦ4000 mlに溶解した溶液を１時間３０分かけて加えた。反応液に窒素気流中、氷冷下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム 99.1 g（2.61 mol）及びメタノール 3500 mlを順次加えた。反応液を酢酸エチル、飽和塩化ナトリウムの混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel^TM C-300 ヘキサン-酢酸エチル 5:1 - 4:1) で精製し、上記化合物の無色油状物を458.6 g（収率：56.0%）得た。
IR (Nujol)ν_max 1712, 1693 cm^-1; ¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.11 (6H,s), 0.92 (9H,s), 1.42 (9H,s), 1.86 (2H,m), 3.20 (1H,m), 3.31 (6H,s), 4.08 (1H,m), 4.77 (1H,m), 4.90 (1H,m), 5.37 (1H,s), 7.33 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.0 Hz)。
【００４６】
〔実施例９〕
(４R)−ヒドロキシ−２−ピロリドンから(3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-ジメトキシメチルフェニル)ブタノールを製造する別工程
【化１３６】

本実施例は、工程１及び２の実施例である。
4-ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタール 40.1 g（0.174 mol）をTHF 250mlに溶解した溶液に窒素気流中1.50Mブチルリチウム（1.50Mヘキサン溶液）120ml（0.18 mol）を-78 ℃で20分間かけて加え、滴下終了後さらに反応液を６０分間攪拌した。得られた懸濁液へ同温にて、(4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-ピロリドン 47 g（0.149 mol）をＴＨＦ250 ml溶液を40分間かけて加えた。滴下終了後、反応溶液を同温で1時間攪拌した。反応溶液を激しく攪拌した飽和塩化アンモニウム1Ｌ及び5Ｎ塩酸30 mlの混合溶液へすばやく加えた後、反応液を引き続き15分間攪拌を続けた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル500mlで抽出した後、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し黄色油状物質を80.3g得た。
上記の工程で得られた黄色油状物質 80.3gをＴＨＦ800mlに溶解した溶液に、窒素気流中、-78 ℃にて水素化リチウムトリエチルホウ素（1.0MＴＨＦ溶液）180mlを35分間かけて滴下した。滴下終了後、反応溶液をさらに−78 ℃で30分間攪拌した後、激しく攪拌した飽和塩化アンモニウム水溶液１Ｌにゆっくりと加えた。有機層を分離した後、水層をトルエン 500 mlで抽出し、集めた有機層へ水１Ｌ及び過ホウ素酸ナトリウム四水和物91gを加え、反応液を12時間激しく攪拌した。水層を分離した後、酢酸エチル500 mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel^TM C-300、20L、ヘキサン-酢酸エチル7:1)で精製し、標記化合物の無色油状物を52.7 g（収率：75.3%)得た。
IR (Nujol)ν_max 1712, 1693 cm^-1; ¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.11 (6H,s), 0.92 (9H,s), 1.42 (9H,s), 1.86 (2H,m), 3.20 (1H,m), 3.31 (6H,s), 4.08 (1H,m), 4.77 (1H,m), 4.90 (1H,m), 5.37 (1H,s), 7.33 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.0 Hz)。
【００４７】
〔実施例１０〕
実施例８または９で製造された化合物から(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-(4-ホルミルフェニル)ピロリジンを製造する工程
【化１３７】

本実施例は、工程３の実施例である。
実施例８または９で得られた化合物、(3R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-t-ブチルジメチルシロキシ-1-(4-ジメトキシメチルフェニル)ブタノール 52.7 g（0.112 mol）をクロロホルム500mlに溶解した溶液に、窒素気流中、0 ℃で、トリエチルアミン39.9 g（0.395 mol）及びメタンスルホニルクロリド 19.2 g（0.168 mol）を順次加え、温度を徐々に室温まで上げながら反応液を12時間攪拌した。反応液を水１Lで洗浄し、その後1.2Ｎ塩酸１Lで３回で洗浄後、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残査をヘキサンに溶かし、析出物を減圧濾過し、標記化合物の白色固体を23.9 g（収率：52.6%)得た。
IR (KBr)ν_max 1708, 1673, 1606 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.03 (6H, s), 0.72 (9H, s), 1.18 (6H, s), 1.43 (3H, s), 1.88 (1H, m), 2.48 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.80 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.79 (0.34H, m), 4.81 (0.66H, m), 7.40 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.0 Hz), 9.96 (1H, s)。
【００４８】
〔実施例１１〕
(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル]ピロリジン
【化１３８】

本実施例は、工程４の実施例である。
リチウム-ビス-トリメチルシリルアミド 1.0モル-ＴＨＦ溶液(3.08 L, 3.08 mol)のＴＨＦ(3000 ml)溶液に、窒素気流中、-78 ℃で酢酸エチル(315.5 ml, 3.23 mol)を滴下し、反応液は同温度で１時間３０分間攪拌した。反応液に同温度で (2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-(4-フォルミルフェニル)ピロリジン (500 g, 1.23 mol)のＴＨＦ(2000 ml)溶液を１時間かけて滴下した。反応液に2N塩酸(4000 ml)を加えた後酢酸エチルにあけた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel^TM C-300 ヘキサン-酢酸エチル 7:1〜3:1)で精製し、上記標記化合物 (555 g, 収率：91.1%)の黄色油状物を得た。
IR (Nujol)ν_max 3457, 1704, 1091, 721 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.03 (6H, s) 78, 0. (9H, s), 1.18 (6H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (3H, s), 1.88 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.92 (2H, m), 3.41(1H, m), 3.86 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.37 (1H, m), 4.71 (0.7H, m), 4.87 (0.3H, m), 5.03 (0.3H, m), 5.18 (0.7H, m), 7.29 (4H, m)
【００４９】
〔実施例１２〕
実施例１０で製造された化合物から(2R,4R)-2-[4-[(E)-2-(t-ブトキシカルボニル)ビニル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシピロリジンを製造する工程
【化１３９】

本実施例は、工程４の実施例である。
t-ブチルジエチルホスホノアセテート37.3 g（148 mmol）をテトラヒドロフラン 300 mlに溶解した溶液に窒素気流中、氷冷下で、60重量%水素化ナトリウム 5.92 g（148 mmol）を10分間かけて加え、反応液をさらに３０分間攪拌した後、同温度で、(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシロキシ-2-(4-ホルミルフェニル)ピロリジン 50 g（123 mmol）をテトラヒドロフラン 100 mlに溶解した溶液を10分間かけて加えた。反応液を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウムの混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を精製することなく次の工程に用いた。単離精製した標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。 IR (Nujol)ν_max 1699, 1653 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.08 (6H, s), 0.81 (9H, s), 1.24 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.94 (1H, m), 2.52 (1H, m), 3.51 (1H, d, J = 10.6, 4.4 Hz), 3.85 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.88 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 15.9 Hz)。
【００５０】
〔実施例１３〕
実施例１１で製造された化合物から(2R,4R)-2-[4-[(E)-2-(t-ブトキシカルボニル)ビニル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジンを製造する工程
【化１４０】

本実施例は、工程５の前処理の実施例である。
窒素気流中、室温で、実施例１１で得られた混合物をテトラヒドロフラン 200 mlに溶解した溶液に、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）123 mlを加え、反応液を同温度で３０分撹拌した。反応液を酢酸エチル及び水の混合溶液にあけ、有機層をリン酸緩衝液(pH 6.0)及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。析出物をヘキサンで洗浄し、標記化合物の白色結晶を44.3 g（収率：92.2%)得た。 IR (Nujol)ν_max 3401, 1693, 1645, 1434, 1324, 987 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (6H, br s), 1.44 (12H, s), 1.96 (1H, m), 2.61 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 10.3, 2.5 Hz), 3.87 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.89 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 16.3 Hz)。
【００５１】
〔実施例１４〕
実施例１２で製造された化合物から(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-2-[4-[(S)-1-[(R)-N-(α-メチルベンジル)-N-ベンジルアミノ]-2-(t-ブトキシカルボニル)エチルフェニル]ピロリジンを製造する工程
【化１４１】

本実施例は工程５の実施例である。
(R)-N-(α-メチルベンジル)-N-ベンジルアミン 117.6 g（556 mmol）をテトラヒドロフラン 1000 mlに溶解した溶液に窒素気流中、氷冷下で、 n-ブチルリチウム（1.53Ｍヘキサン溶液）363 ml（556 mmol）を25分間かけて加え、反応液をさらに３０分間攪拌した後、-77 ℃で、実施例１２で得られた化合物 43.2 g（111 mmol）をテトラヒドロフラン 450 mlに溶解した溶液を45分間かけて加えた。反応液を酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウムの混合溶液にあけ、有機層を1Ｍ塩酸水溶液、1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。標記化合物を含むオイル状混合物 72.6 gを得、残査は精製することなく次の工程に用いた。単離精製した標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。
IR (Nujol)ν_max 3398, 1693, 1652, 1417, 1257, 723 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.12 (6H, br s), 1.22 (15H, s), 1.94 (1H, m), 2.53 (3H, m), 3.54 (1H, d, J = 12.0 , 3.8 Hz), 3.65 (2H, s), 3.88 (1H, m), 3.94 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.42 (1H, m), 4.79 (1H, br s), 7.22 (14H, m)。
【００５２】
〔実施例１５〕
実施例１３で製造された化合物から(2R,4R)-2-[4-[(S)-1-アミノ]-2-(t-ブトキシカルボニル)エチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン酢酸塩を製造する工程
【化１４２】

本実施例は、工程６の実施例である。
実施例１３で得られた混合物 63.1 gをメタノール 600 mlに溶解した溶液に室温で、酢酸 5.73 ml（100 mmol）及び20重量%水酸化パラジウム炭素触媒 9 gを加え、室温下、反応液を水素気流中3.5気圧で20時間激しく攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を減圧下留去し得られた析出物をヘキサンで洗浄し標記化合物の白色結晶を46.8 g（収率：99.9%)得た。
IR (Nujol)ν_max 3392, 1720, 1627, 1556, 1178, 659 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.14 (6H, br s), 1.39 (12H, s), 1.82 (1H, m), 1.91 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 15.7, 7.4 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 15.7, 7.2 Hz), 3.42 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J = 12.5, 6.5 Hz), 4.38 (1H, m), 4.49 (1H, m), 7.36 (4H, br s)。
【００５３】
〔実施例１６〕
実施例１４で製造された化合物から(2R,4R)-2-[4-[(S)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-(t-ブトキシカルボニル)エチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジンを製造する工程
【化１４３】

本実施例は、工程７の実施例である。
実施例１４で得られた化合物 46.8 g（100 mmol）を1,4-ジオキサン-水 (5:2)の混合溶液 500 mlに溶解した溶液を、室温で、5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いpH 10を保持しながら、ジ-t-ブチル-ジカーボネート24.0 g（110 mmol）を加えた。反応液を酢酸エチルにあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を酢酸エチル300 ml、ヘキサン300 mlに溶かし室温で４時間攪拌した。析出物は酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し標記化合物の白色結晶を41.6 g（収率：82.0%)得た。
IR (Nujol)ν_max 3428, 3369, 1716, 1677, 1670 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.18 (6H, br s), 1.34 (9H, s), 1.41 (12H, s), 1.95 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.72 (2H, m), 3.54 (1H, dd, J = 11.9, 4.0 Hz), 3.86 (1H, br s), 4.43 (1H, m), 4.82 (1H, br s), 5.03 (1H, br s), 5.43 (1H, br s), 7.22 (4H, s)。
【００５４】
〔実施例１７〕
実施例１５で製造された化合物から(2R,4R)-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-2-[4-[(R)-1-[(S)-N-(α-メチルベンジル)-N-ベンジルアミノ]-2-(t-ブトキシカルボニル)エチルフェニル]ピロリジンを製造する工程
【化１４４】

本実施例は、工程５の実施例である。
(S)-N-(α-メチルベンジル)-N-ベンジルアミン 315 mg（1.49 mmol）をテトラヒドロフラン 5 mlに溶解した溶液に窒素気流中、氷冷下で、 n-ブチルリチウム（1.58Ｍヘキサン溶液）945 μl（1.49 mmol）を10分間かけて加え、反応液をさらに30分間攪拌した後、-77 ℃で、実施例１５で得た(2R,4R)-2-[4-[(E)-2-(t-ブトキシカルボニル)ビニル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン 116 mg（0.298 mmol）をテトラヒドロフラン 2 mlに溶解した溶液を同温度で10分間かけて加えた。反応液を酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウムの混合溶液にあけ、有機層を1Ｍ塩酸水溶液、1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し上記標記化合物を含むオイル状混合物 190 mgを得た。得られた残査は精製することなく次の工程に用いた。単離精製した標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。 IR (Nujol)ν_max 3348, 1687, 1648, 1417, 728 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.12 (6H, br s), 1.23 (15H, s), 1.92 (1H, m), 2.53 (3H, m), 3.52 (1H, d, J = 11.8 , 3.6 Hz), 3.66 (2H, s), 3.88 (1H, m), 3.94 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.37 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.81 (1H, br s), 7.26 (14H, m)。
【００５５】
〔実施例１８〕
実施例１６で製造された化合物から(2R,4R)-2-[4-[(R)-1-アミノ]-2-(t-ブトキシカルボニル)エチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン酢酸塩を製造する工程
【化１４５】

本実施例は、工程６の実施例である。
実施例１６で得られた混合物 190 mgをメタノール 10 mlに溶解した溶液に室温で、酢酸 17 μl（0.298 mmol）及び20重量%水酸化パラジウム炭素触媒10 mgを加え、室温下、水素気流中3.5気圧で反応液を16時間激しく攪拌した後、触媒を濾別し、濾液を減圧下留去し得られた析出物をヘキサンで洗浄し標記化合物の白色結晶を125 mg（収率：99%)得た。
IR (Nujol)ν_max 1711, 1622, 1548, 1173, 665 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.13 (6H, br s), 1.39 (12H, s), 1.84 (1H, m), 1.91 (3H, s), 2.60 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 15.9, 7.5 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 15.9, 7.5 Hz), 3.42 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 12.3, 6.5 Hz), 4.39 (1H, m), 4.51 (1H, m), 7.37 (4H, br s)。
【００５６】
〔実施例１９〕
実施例１７で製造された化合物から(2R,4R)-2-[4-[(R)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-(t-ブトキシカルボニル)エチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジンを製造する工程
【化１４６】

本実施例は、工程７の実施例である。
実施例１７で得られた化合物 125 mg（0.268 mmol）を1,4-ジオキサン-水 (5:2)の混合溶液5 mlに溶解した溶液に、室温で、1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いpH 10を保持しながら、ジ-t-ブチル-ジカーボネート71 mg,（0.33 mmol）を加えた。反応液を酢酸エチルにあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel^TM C-300 ヘキサン-酢酸エチル 1:2)で精製し、標記化合物の無色油状物を117 mg（収率：86.3%）得た。
IR (Nujol)ν_max 3418, 3359, 1723, 1679, 1670 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.15 (6H, br s), 1.34 (9H, s), 1.43 (12H, s), 1.96 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.72 (2H, m), 3.53 (1H, dd, J = 11.8, 3.9 Hz), 3.86 (1H, br s), 4.44 (1H, m), 4.83(1H, br s), 5.01 (1H, br s), 5.42(1H, br s), 7.22 (4H, s)。
【００５７】
〔実施例２０〕
実施例１５で製造された化合物から(2R,4R)-2-[4-[(S)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-t-カルボキシエチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジンを製造する工程
【化１４７】

実施例１５で得られた化合物 34.2 g（67.6 mmol）を、エタノール 210 ml及び水 80 mlの混合溶液に溶解した溶液に、氷冷下で、5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 68 ml（338 mmol）を加え、反応液を100 ℃で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、5Ｍ塩酸水溶液 68 mlを加えた後減圧下溶媒を留去した。残査を酢酸エチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。標記化合物を含むオイル状混合物 31.1 gを得た。得られた残査は精製することなく次の工程に用いた。単離精製した上記標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。
IR (Nujol)ν_max 1727, 1695, 1687, 1662 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.13 (6H, br s), 1.42 (12H, br s), 1.96 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.84 (2H, m), 3.54 (1H,m), 3.80 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.74 (1H, br s), 5.03 (1H, m), 5.53 (1H, br s), 7.22 (4H, s)。
【００５８】
〔実施例２１〕
実施例１９で製造された化合物から(2R,4R)-2-[4-[(S)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-t-カルバモイルエチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-メシロキシピロリジンを製造する工程
【化１４８】

実施例１９で得られた混合物 31.1 gをテトラヒドロフラン 600 mlに溶解した溶液に-20 ℃で、トリエチルアミン 47 ml（338 mmol）及びメタンスルホニルクロリド 15.7 ml（203 mmol）を順次加え、反応液を同温度で20分間攪拌した。反応液に28容量%アンモニア水溶液 60 mlを加え、減圧下溶媒を留去した。残査を酢酸エチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を3Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。標記化合物を含むオイル状混合物 31.1 gを得た。得られた残査は精製することなく次の工程に用いた。単離精製した標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。
IR (Nujol)ν_max 3218, 1708, 1699, 1687, 1652, 912 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.12 (6H, br s), 1.38 (12H, s), 2.34 (1H, m), 2.67 (3H, m), 2.69 (3H, br s), 3.83 (1H,m), 3.92 (1H, br s), 4.96 (1H, m), 5.23 (1H, br s), 5.29 (1H, br s), 5.98 (1H, br s), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
【００５９】
〔実施例２２〕
実施例２０で製造された化合物から(2R,4S)-4-アセチルチオ-2-[4-[(S)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-t-カルバモイルエチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニルピロリジンを製造する工程
【化１４９】

実施例２０で得られた混合物 31.1 gをN, N-ジメチルホルムアミド 600 mlに溶解した溶液に窒素気流中室温で、チオ酢酸カリウム 20.2 g（177 mmol）を加え、反応液を55 ℃で10時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をクロロホルム 60 ml及びヘキサン 120 mlの混合溶液に溶かし室温で1時間攪拌した。析出物をクロロホルム-ヘキサンで洗浄し上記標記化合物の白色固体を21.5 g（収率：62.7%)得た。
IR (Nujol)ν_max 3222, 1702, 1699, 1687, 1650 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.18 (6H, br s), 1.43 (12H, s), 2.22 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.36 (1H, m), 2.74 (2H, br s), 3.51 (1H,m), 4.01 (2H, m), 4.99 (1H, m), 5.28 (1H, br s), 5.69 (1H, br s), 5.87 (1H, br s), 7.14 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.2 Hz)。
【００６０】
〔実施例２３〕
実施例１８で製造された化合物から(2R,4R)-2-[4-[(R)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-t-カルボキシエチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジンを製造する工程
【化１５０】

実施例１８で得られた化合物 1.0 g（ 1.97 mmol）をエタノール 10 ml及び水 3 mlの混合溶液に溶解した溶液を、氷冷下で、5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 790μlを加え、反応液を100 ℃で1時間攪拌した。反応液に氷冷下、5Ｍ塩酸水溶液 790μl を加えた後減圧下溶媒を留去した。残査を酢酸エチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。標記化合物を含むオイル状混合物 1.1 gを得た。得られた残査は精製することなく次の工程に用いた。単離精製した上記標記化合物のスペクトルデータを以下に示す。
IR (Nujol)ν_max 1734, 1691, 1683, 1662 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.15 (6H, br s), 1.42 (12H, br s), 1.94 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.83 (2H, m), 3.54 (1H,m), 3.79 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.78 (1H, m), 5.01 (1H, m), 5.52 (1H, m), 7.21 (4H, s)。
【００６１】
〔実施例２４〕
実施例２２で製造された化合物から(2R,4R)-2-[4-[(R)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-t-カルバモイルエチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニル-4-メシロキシピロリジンを製造する工程
【化１５１】

実施例２２で得られた混合物 9.15 gをテトラヒドロフラン 200 mlに溶解した溶液に-20 ℃で、トリエチルアミン 11.3 ml（81.3 mmol）及びメタンスルホニルクロリド 4.72 ml（60.9 mmol）を順次加え、反応液を同温度で1時間攪拌した後反応液に28容量%アンモニア水溶液 16 mlを加え、減圧下溶媒を留去した。残査を酢酸エチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を3Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel^TM C-300 酢酸エチル-アセトン 10:1)で精製し、上記標記化合物の白色固体を5.07 g（収率：47.3%)得た。
IR (Nujol)ν_max 3233, 1714, 1698, 1683, 1649, 909 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.12 (6H, br s), 1.39 (12H, s), 2.32 (1H, m), 2.69 (3H, m), 2.69 (3H, br s), 3.84 (1H,m), 3.92 (1H, m), 4.93 (1H, m), 5.23 (1H, m), 5.29 (1H, m), 5.98 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz)。
【００６２】
〔実施例２５〕
実施例２３で製造された化合物から(2R,4S)-4-アセチルチオ-2-[4-[(R)-1-t-ブトキシカルボニルアミノ]-2-t-カルバモイルエチル]フェニル]-1-t-ブトキシカルボニルピロリジンを製造する工程
【化１５２】

実施例２３で得られた化合物 4.03g（7.64 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド 120 mlに溶解した溶液に窒素気流中室温で、チオ酢酸カリウム 2.6 g（22.9 mmol）を加え、反応液を55 ℃で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び水の混合溶液にあけ、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗った。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel^TM C-300 酢酸エチル-アセトン 10:1)で精製し、標記化合物の白色固体を2.69 g（収率：69.2%)得た。
IR (Nujol)ν_max 3231, 1709, 1694, 1683, 1652 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.16 (6H, br s), 1.44 (12H, s), 2.21 (1H, m), 2.32(3H, s), 2.36 (1H, m), 2.73 (2H, br s), 3.53 (1H,m), 4.01 (2H, m), 4.98 (1H, m), 5.28 (1H, m), 5.70 (1H, m), 5.84 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.2 Hz)。
【００６３】
〔実施例２６〕
実施例２１で製造された化合物から(2R,4S)-2-[4-[(S)-1-アミノ-2-カルバモイルエチル]フェニル]-4-メルカプトピロリジン二塩酸塩を製造する工程である。
【化１５３】

本実施例は、工程１０の実施例である。
実施例２２で得られた化合物 5.8 g（11.4 mmol）をメタノール 60 ml及びテトラヒドロフラン 10 mlの混合溶液に溶解した溶液に、窒素気流中氷冷下で、5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 2.5 ml（12.5 mmol）を加え、反応液を同温度で20時間攪拌した。反応液に5Ｍ塩酸水溶液 2.5 ml（12.5 mmol）を加え酢酸エチル及び水の混合溶液にあけた。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を10容量%塩化水素-クロロホルム溶液 60 mlに溶かし窒素気流中室温で14時間攪拌した。得られた析出物を窒素気流中クロロホルムで洗浄し標記化合物の白色固体を3.72 g（収率：96.2%)得た。
IR (Nujol)ν_max 1668, 1610, 1305, 1255, 759, 572 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 2.46 (1H, ddd, J = 14.1, 7.4, 3.4 Hz), 2.75 (1H, ddd, J = 14.1, 10.6, 7.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 15.4, 7.6 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 15.4, 7.4 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 12.6, 3.9 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 12.6, 6.6 Hz), 3.98 (1H, m), 5.13 (1H, dd, J = 10.6, 7.4 Hz), 7.53 (4H, s)。
【００６４】
〔実施例２７〕
実施例２４で製造された化合物(2R,4S)-2-[4-[(R)-1-アミノ-2-カルバモイルエチル]フェニル]-4-メルカプトピロリジン二塩酸塩を製造する工程
【化１５４】

本実施例は、工程１０の実施例である。
実施例２４で得られた化合物 200 mg（0.394 mmol）をメタノール5 ml及びテトラヒドロフラン 2 mlの混合溶液に溶解した溶液を、窒素気流中氷冷下で、5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 86 μl（0.431 mmol）を加え、反応液を同温度で20分間攪拌した。反応液に5Ｍ塩酸水溶液 86 μl（0.431 mmol）を加え酢酸エチル及び水の混合溶液にあけた。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を10%塩化水素-クロロホルム溶液 5 mlに溶かし窒素気流中室温で16時間攪拌した。得られた析出物を窒素気流中クロロホルムで洗浄し標記化合物 (128 mg, 収率：96.2%)の白色固体を得た。
IR (Nujol)ν_max 1667, 1620, 1302, 1254, 766, 576 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 2.47 (1H, ddd, J = 14.2, 7.4, 3.6 Hz), 2.74 (1H, ddd, J = 14.2, 10.8, 7.0 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 15.5, 7.6 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 15.5, 7.4 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 12.6, 4.0 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 12.6, 6.7 Hz), 3.99 (1H, m), 5.12 (1H, dd, J = 10.8, 7.4 Hz), 7.51 (4H, s)。
【００６５】
〔実施例２８〕
実施例２６で製造された化合物からp-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-5-[4-[(S)-1-アミノ-2-(カルバモイル)エチル]フェニル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート二塩酸塩を製造する工程
【化１５５】

本実施例は、工程１１の実施例である。
(2R,4S)-2-[4-[(S)-1-アミノ-2-カルバモイルエチル]フェニル]-4-メルカプトピロリジン二塩酸塩 1.5 g（4.43 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド 31 mlに溶解した溶液に、窒素気流中氷冷下で、p-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート 2.37 g（3.99 mmol）及びトリエチルアミン 2.04 ml（14.6 mmol）を順次加え、反応液を同温度で5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー (50 ml, 30 〜 40%アセトニトリルで溶出)で精製し、目的画分を集め、減圧下溶媒を留去し、1N塩酸水溶液を加えpH 5.8として、凍結乾燥して、標記化合物を1.64 g（収率：60.2%)得た。
IR (Nujol)ν_max 3340, 1766, 1763, 1606, 1519, 721 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.28 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.2), 2.38 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.94 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.18 (2H, m), 4.32 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.72 (1H, m), 5.29 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.47 (1H, d, J = 13.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
【００６６】
〔実施例２９〕
実施例２５で製造された化合物からp-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-5-[4-[(S)-1-アミノ-2-(カルバモイル)エチル]フェニル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート二塩酸塩を製造する工程
【化１５６】

本実施例は、工程１１の実施例である。
実施例２５で得た化合物、(2R,4S)-2-[4-[(S)-1-アミノ-2-カルバモイルエチル]フェニル]-4-メルカプトピロリジン二塩酸塩 500 mg（1.47 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド 10 mlに溶解した溶液に窒素気流中氷冷下で、p-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート 790 mg（1.33 mmol）及びトリエチルアミン680 μl（4.86 mmol）を順次加え、反応液を同温度で5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を逆相カラムクロマトグラフィー (50 ml, 30 〜 40%アセトニトリルで溶出)で精製し、目的画分を集め、減圧下溶媒を留去し、1N塩酸水溶液を加えpH 5.8として、凍結乾燥して、標記化合物 468 mg（収率：51.6%)を得た。
IR (Nujol)ν_max 3333, 1764, 1763, 1609, 1509, 727 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.3), 2.37 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.94 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.54(1H, m), 3.83 (1H, m), 4.19 (2H, m), 4.33 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.72 (1H, m), 5.26 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.45 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
【００６７】
〔実施例３０〕
実施例２５で製造された化合物から(1R,5S,6S)-2-[(3S,5R)-5-[4-[(S)-1-アミノ-2-カルバモイルエチル]フェニル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸一塩酸塩を製造する工程.
【化１５７】

(2R,4S)-2-[4-[(S)-1-アミノ-2-カルバモイルエチル]フェニル]-4-メルカプトピロリジン二塩酸塩30 g（88.75 mmol）及びp-ニトロベンジル (1R,5S,6S)-2-ジフェノキシホスホリルオキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシラート 44.85 g（75.44 mmol, 0.85 eq）を無水N-メチル-2-ピロリジノン 500 mlに溶解した溶液に窒素気流中、2 から 4 ℃で、トリエチルアミン 40.8 ml（293 mmol）を10分間かけて加え、反応液を5 ℃で14時間攪拌した。
反応液にテトラヒドロフラン 1120 ml、水 1120 ml及び3-モルホリノプロパンスルホン酸 37.14 g（177.4 mmol）を加えた。反応液に10重量%パラジウム炭素7.5 gを加え、水素気流下、室温、1気圧で反応液を3時間激しく攪拌した後、反応液から触媒を濾別した。濾液から減圧下、テトラヒドロフランを留去した。溶液は5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.3とした後、クロロホルム (4000 ml)で3回洗浄し、水層の不溶物を濾別した。
濾液は、中圧逆相カラムクロマトグラフィー (YMC-GEL, ODS-AQ 120S-50, 1000 ml; 10%アセトニトリル水溶液で溶出)で精製し、目的画分を集め、減圧下溶媒を留去し、1N塩酸水溶液を加えpH 6.5とした。
得られた水溶液をイオン交換樹脂 (Mitsubishi Chemical, DIAION, SA-10A, 1500 cc; 水で溶出)に付して塩交換を行い目的画分を集め、減圧下濃縮し、室温で無水アセトンに投入した。析出物を窒素気流中濾取しアセトンで洗浄した。得られた固体は減圧下、室温で40時間乾燥し標記化合物 21.3 g（収率；55.2%）を得た。
IR (KBr)ν_max 1751, 1672, 1585, 1388, 1259, 1147, 773, 665 cm^‐ ¹; ¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 1.04 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.36 (1H, dd, J = 14.0, 7.0 Hz), 2.61 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 15.6, 7.3 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 15.6, 7.3), 3.18 (1H, dq, J = 8.8, 7.0 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 3.31 (1H, br d, J = 12.8 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 12.8, 5.8 Hz), 4.05 (3H, m), 4.59 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.92 (1H, dd, J = 11.0, 7.0 Hz), 7.36 (4H, m).
【００６８】
【発明の効果】
式（１６）で表される医薬品として有用なカルバペネム系抗生物質が工業的有利に製造される。

Claims

式（１）：

（式中、Ｒ^１は水酸基の保護基を表し、Ｒ^２はアミノ基の保護基を表す。）
で表される（４Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピロリドン誘導体と式（２）:

（式中、Ｍ^１は金属を表し、Ｒ^３は置換基を表す。）
で表されるアリール金属試薬とを作用させて、式（３）:

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記定義に同じ。）
で表されるカルボニル化合物を製造し、続いてカルボニル化合物を還元反応に付して、式（４）:

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記定義に同じ。）
で表されるアルコール化合物を製造した後、（ａ）このアルコール化合物の二級水酸基を脱離基へ変換し、次いで分子内環化反応に付するか、または（ｂ）光延反応に付するかして、式（５）:

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記定義に同じ。）
で表されるピロリジン誘導体を製造し、所望により水酸基の保護基を除去した後に、置換基Ｒ^３を増炭反応によりアクリル酸エステル構造に変換し、式（６）：

（式中、Ｒ^２は前記定義に同じ。Ｒ^１’はＨまたはＲ^１（前記定義と同義）を表し、Ｒ^４は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアラルキル基を表す。）
で表される不飽和エステル誘導体を製造し、該不飽和エステル誘導体を、式（７）：

（式中、Ｍ^２は金属、Ｒ^５及びＲ^６は同一または異なっていてもよい置換基を表す）で表される有機金属アミドまたはその有機金属アミドの光学活性体を用いる共役付加反応に付して、式（８）：

で表されるアミン化合物を製造し、次いで該アミン化合物のアミノ基に結合する置換基Ｒ^５及びＲ^６を除去して、式（９）：

で表されるアミノ化合物を製造し、次いで該化合物の１級アミノ基に保護基Ｒ^５０を導入し、さらに、所望により置換基Ｒ^６０を導入して、式（１０）：

で表されるアミノカルボン酸誘導体を製造し、該アミノカルボン酸誘導体の―ＣＯＯＲ^４で表される置換基を、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基に変換して、式（１１）：

（式中、Ｒ^１’Ｒ^２及びＺ^２は前記定義に同じ。Ｒ^７及びＲ^８はHまたは置換基を表す。）
で表されるアミド化合物を製造し、これを所望によりヒドロキシ基の保護基を除去した後に、（ａ）該アミド化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、さらに置換メルカプタンまたはそれらの塩を作用させるか、または（ｂ）光延反応に付するかにより、式（１２）：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺ^２は前記定義に同じ。Ｒ^９は置換基を表す。）で表される化合物を製造し、次いで、置換基Ｒ^９を除去し、所望によりアミノ基の保護基も除去して、式（１３）：

で表されるメルカプト化合物またはその塩を製造し、この化合物と式（１４）：

（式中、Ｒ^１０はカルボキシル基の保護基を表し、Ｗは脱離基を表す。）
で表される1−β−メチルカルバペネム化合物とを縮合させて、式（１５）：

（式中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^２０、Ｚ^２０は前記定義に同じ。）
で表される１−β−メチルカルバペネム誘導体またはその塩を製造し、次いで該１−β−メチルカルバペネム誘導体のカルボキシル基の保護基及び所望によりアミノ基の保護基を除去する事を特徴とする、式（１６）：

で表される１−β−メチルカルバペネムまたはその薬理学的に許容しうる塩の製造方法。
式（１ａ）:

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
で表される（４Ｒ）−ヒドロキシ−２−ピロリドン誘導体と式（２ａ）:

（式中、ＭはＬｉまたはＭｇＢｒを表し、Ｍｅはメチル基を表す。）
で表されるアリール金属試薬とを作用させることを特徴とする、式（３ａ）:

（式中、Ｍｅ、ＴＢＳ及びＢｏｃは前記定義に同じ。）
で表されるカルボニル化合物の製造方法。
式（６ａ）:

（式中、Ｒ^１’はＨまたはＴＢＳを表す。ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表す。）
で表される不飽和エステル誘導体と式（７ａ）:

（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）
で表される有機金属アミドとを共役付加反応に付することを特徴とする、式（８ａ）:

（式中、Ｒ^１’、Ｂｕ−ｔ、Ｂｏｃ、Ｍｅ及びＰｈは前記定義に同じ。）
で表されるアミン化合物またはその塩の製造方法。
式（６ａ）:

（式中、Ｒ^１’はＨまたはＴＢＳを表す。ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表す。）
で表される不飽和エステル誘導体と式（７ｂ）:

（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）
で表される有機金属アミドとを共役付加反応に付することを特徴とする、式（８ｂ）:

（式中、Ｒ^１’、Ｂｕ−ｔ、Ｂｏｃ、Ｍｅ及びＰｈは前記の定義に同じ。）
で表されるアミン化合物またはその塩の製造方法。
式（３ｂ）：

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ^３は置換基を表す。）
で表されるカルボニル化合物。
Ｒ^３がテトラヒドロピラニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ビニル基、またはジメトキシメチル基である請求項５に記載のカルボニル化合物。
式（４ａ）：

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を表す。）
で表されるアルコール化合物。
式（４ｂ）：

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
で表されるアルコール化合物。
式（４ｃ）：

（式中、Ｒ^３０はベンジルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、Ｃｌ、Ｉまたはビニル基を表す。）
で表されるアルコール化合物。
式（５ａ）：

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
で表されるピロリジン誘導体。
式（５ｂ）：

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を表す。）
で表されるピロリジン誘導体。
式（５ｃ）：

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
で表されるピロリジン誘導体。
式（５ｄ）：

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。）
で表されるピロリジン誘導体。
式（５ｅ）：

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ^３０はベンジルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、Ｃｌ、Ｉまたはビニル基を表す。）
で表されるピロリジン誘導体。
式（１７）：

（式中、Ｒ^１は水酸基の保護基を表し、Ｒ^２はアミノ基の保護基を表し、Ｒ^４はメチル基、イソプロピル基、またはベンジル基を表す。）
で表される不飽和エステル誘導体。
式（６ａ）:

（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表す。）
で表される不飽和エステル誘導体。
式（６ｂ）：

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表す。）
で表される不飽和エステル誘導体。
式（６）：

で表される化合物において、Ｒ^１’がＨまたはｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がメチル基、イソプロピル基またはベンジル基である不飽和エステル誘導体。
請求項１８に記載の式（６）で表される不飽和エステル誘導体において、Ｒ^１’がＨ、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がエチル基である不飽和エステル誘導体。
式（８ａ）：

または式（８ｂ）：

（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す。）
で表されるアミン化合物またはその塩。
式（８）：

で表されるアミン化合物において、Ｒ^１’がＨまたはｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がメチル基、イソプロピル基またはベンジル基、Ｒ^５がベンジル基、Ｒ^６が（Ｒ）−α−メチルベンジル基であるアミン化合物またはその塩。
請求項２１に記載の式（８）で表されるアミン化合物において、Ｒ^１’がＨ、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がエチル基、Ｒ^５がベンジル基、Ｒ^６が（Ｒ）−α−メチルベンジル基であるアミン化合物またはその塩。
式（９ａ）：

または式（９ｂ）：

（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表す。）
で表されるアミノ化合物またはその塩。
式（９）：

で表されるアミノ化合物において、Ｒ^１’がＨまたはｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がメチル基、イソプロピル基またはベンジル基であるアミノ化合物またはその塩。
請求項２４に記載の式（９）で表されるアミノ化合物において、Ｒ^１’がＨ、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がエチル基であるアミノ化合物またはその塩。
式（１０ａ）:

または、式（１０ｂ）:

（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｂｕ−ｔはｔ−ブチル基を表す。）
で表されるアミノカルボン酸誘導体。
式（１０）：

で表されるアミノカルボン酸誘導体において、Ｒ^１’がＨまたはｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がメチル基、イソプロピル基またはベンジル基、Ｒ^５０がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるアミノカルボン酸誘導体。
請求項２７に記載の式（１０）で表されるアミノカルボン酸誘導体において、Ｒ^１’がＨ、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^４がｔ−ブチル基、Ｒ^５０がアリルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるアミノカルボン酸誘導体またはその塩。
請求項２７に記載の式（１０）で表されるアミノカルボン酸誘導体において、Ｒ^１’がＨ、Ｒ^２がアリルオキシカルボニル基、Ｒ^４がエチル基、Ｒ^５０がアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるアミノカルボン酸誘導体。
式（１１ａ）:

または式（１１ｂ）：

（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
で表されるアミド化合物またはその塩。
式（１１ｃ）：

で表されるアミド化合物において、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^５０がアリルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるアミド化合物またはその塩。
請求項３１に記載の式（１１ｃ）で表される化合物において、Ｒ^２及びＲ^５０がアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるアミド化合物またはその塩。
式（１１ｄ）：

または式（１１ｅ）：

（式中、Ｍｓはメシル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）で表される化合物またはその塩。
式（１２ａ）:

または式（１２ｂ）:

（式中、Ａｃはアセチル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
で表される化合物またはその塩。
式（１２ｃ）：

で表される化合物において、Ｒ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^５０がアリルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^９がアセチル基である化合物またはその塩。
請求項３５に記載の式（１２ｃ）で表される化合物において、Ｒ^２及びＲ^５０がアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨ、Ｒ^９がアセチル基である化合物またはその塩。
請求項３５に記載の式（１２ｃ）で表される化合物において、Ｒ^２及びＲ^５０がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨ、Ｒ^９がベンゾイル基である化合物またはその塩。
式（１３ａ）:

または式（１３ｂ）:

で表されるメルカプト化合物またはその塩。
式（１３ｃ）：

で表される化合物において、Ｒ^２０及びＲ^５１がともにｔ−ブトキシカルボニル基またはアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるメルカプト化合物またはその塩。
請求項３９に記載の式（１３ｃ）で表されるメルカプト化合物において、Ｒ^２０がＨまたはｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^５１がｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるメルカプト化合物またはその塩。
請求項３９に記載の式（１３ｃ）で表されるメルカプト化合物において、Ｒ^２０がｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^５１がＨまたはアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨであるメルカプト化合物またはその塩。
式（１５ａ）:

または式（１５ｂ）:

（式中、ＰＮＢはｐ−ニトロベンジル基を表す。）
で表される１−β−メチルカルバペネム誘導体またはその塩。
式（１５ｃ）：

で表される１−β−メチルカルバペネム誘導体において、Ｒ^１０がアリル基、Ｒ^２０及びＲ^５１がともにアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨである１−β−メチルカルバペネム誘導体またはその塩。
請求項４３に記載の式（１５ｃ）で表される１−β−メチルカルバペネム誘導体において、Ｒ^１０がｐ−ニトロベンジル基、Ｒ^２０及びＲ^５１がともにｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨである１−β−メチルカルバペネム誘導体またはその塩。
請求項４３に記載の式（１５ｃ）で表される１−β−メチルカルバペネム誘導体において、Ｒ^１０がｐ−ニトロベンジル基、Ｒ^２０がｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^５１がＨまたはアリルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨである１−β−メチルカルバペネム誘導体またはその塩。
請求項４３に記載の式（１５ｃ）で表される１−β−メチルカルバペネム誘導体において、Ｒ^１０がｐ−ニトロベンジル基、Ｒ^２０がＨ、Ｒ^５１がｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｒ^６０がＨである１−β−メチルカルバペネム誘導体またはその塩。