NO300772B1 - Benzimidazoler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, og anvendelse av disse - Google Patents

Benzimidazoler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, og anvendelse av disse Download PDF

Info

Publication number
NO300772B1
NO300772B1 NO932636A NO932636A NO300772B1 NO 300772 B1 NO300772 B1 NO 300772B1 NO 932636 A NO932636 A NO 932636A NO 932636 A NO932636 A NO 932636A NO 300772 B1 NO300772 B1 NO 300772B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
benzimidazol
biphenyl
group
imidazo
Prior art date
Application number
NO932636A
Other languages
English (en)
Other versions
NO932636L (no
NO932636D0 (no
Inventor
Norbert Hauel
Uwe Ries
Jacques Van Meel
Wolfgang Wienen
Michael Entzeroth
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO932636D0 publication Critical patent/NO932636D0/no
Publication of NO932636L publication Critical patent/NO932636L/no
Publication of NO300772B1 publication Critical patent/NO300772B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye benzimidazoler med den generelle formel
deres tautomerer og deres salter, spesielt for farmasøytisk anvendelse, deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, som utgjør verdifulle angiotensin-antagonister, særlig angiotensin-II-antagonister, medikamenter som inneholder disse forbindelser, og anvendelsen av disse for fremstilling av legemidler.
I den generelle formel I ovenfor betyr:
Rx en metylgruppe i 4-stilling,
R2 en imidazo[1, 2-a]pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1 , 2-a] pyridin-2 -yl- , l-metyl-benzimidazol-2-yl-, 1-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl- eller butansultam-l-yl-
gruppe,
R3 en alkylgruppe med 2 til 4 karbonatomer, en cyklopropylgruppe eller en alkoksygruppe med 2 eller 3 karbonatomer og
R4 en i 1- eller 2-stilling med en Ra - CO-0-CH2-gruppe substituert tetrazolylgruppe, en Rb-CO-0-(RCCH)-0-CO-, RdO-CO-eller RbO-CO-0-(RCCH)-0-CO-gruppe, idet
Ra utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer, en benzyl-, l-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-, metoksymetyl- eller cinnamylgruppe,
Rb utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer, en fenyl-, benzyl-, l-fenyletyl-, 2-fenyletyl- eller 3-fenylpropylgruppe,
Rc utgjør et hydrogenatom eller en metylgruppe,
Rd utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 5-6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 5-7 karbonatomer,
en benzyl-, l-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-,
metoksymetyl- eller cinnamylgruppe.
Dessuten omfatter oppfinnelsen forbindelsene
4'-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[1,2-a] pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] -bifenyl-2-karboksylsyre,
4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[1,2-a] - pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
4'-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 4 ' -[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre og
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
deres tautomerer og deres salter.
Særlig foretrukket er følgende forbindelser: 4 ' - [ (2-cyklopropyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre 4'-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, 4 '- [ (2-etoksy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2- (lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 4 '-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 4 '-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
deres tautomerer og deres salter.
Av disse er sistnevnte forbindelse spesielt foretrukket.
Forbindelsene kan fremstilles etter følgende fremgangsmåter:
a) cyklisering av en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel
hvor
R-l og R2 er som innledningsvis definert,
en av restene X,, eller Y1 utgjør en gruppe med den generelle formel
og den andre av restene Xx eller Yx utgjør en gruppe med den generelle formel
hvor R3 og R4 er som innledningsvis definert,
R5 er et hydrogenatom eller en R3CO-gruppe, hvor R3 er som definert ovenfor,
Zi og Z2, som kan være like eller forskjellige, utgjør eventuelt med alkylgrupper, med 1 til 6 karbonatomer, substituerte amino-, hydroksy- eller merkaptogrupper, eller zi og Z2 sammen, et oksygen- eller svovelatom, en iminogruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe som hver har 2 eller 3 karbonatomer.
Cykliseringen foretas hensiktsmessig i et oppløsnings-middel eller i en oppløsningsmiddelblanding som etanol, isopropanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmonometyleter, dietylenglykol-dimetyleter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin eller i et overskudd av det acyleringsmiddel som benyttes for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel II, f.eks. i det tilsvarende nitril, anhydrid, syrehalogenid, ester eller amid, eksempelvis ved temperaturer mellom 0 og 250°C, men fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel som fosforoksyklorid, tionylklorid, sulfurylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, metan-sulfonsyre, saltsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyre-anhydrid, eller eventuelt også i nærvær av en base som kalium-etylat eller kalium-tert-butylat. Cykliseringen kan imidlertid også foretas uten oppløsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel .
Særlig fordelaktig foretas omsetningen slik at en forbindelse med den generelle formel II fremstilles i reaksjonsblandingen ved reduksjon av en tilsvarende o-nitroamino-forbindelse, eventuelt i nærvær av en karboksylsyre med den generelle formel R3COOH, eller ved acylering av en tilsvarende o-diaminoforbindelse. Ved å stanse reduksjonen av nitrogruppen på hydroksylamintrinnet, oppnår man ved den påfølgende cyklisering N-oksydet av en forbindelse med den generelle formel I. Det således oppnådde N-oksyd overføres deretter ved reduksjon i en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I.
Den påfølgende reduksjon av det oppnådde N-oksyd med formel I, overføres fortrinnsvis, i et oppløsningsmiddel som vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med metaller som jern, tinn eller sink i nærvær av en syre som eddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, med salter som jern(II)-sulfat, tinn(II)klorid eller natriumditionitt, eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, men fortrinnsvis ved romtemperatur.
b) Omsetning, av et benzimidazol med den generelle formel
hvor
Rx til R3 er som innledningsvis definert,
med en bifenylforbindelse med den generelle formel
hvor
R4 er som innledningsvis definert og
Z3 utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, eller en substituert sulfonyloksygruppe, f.eks. en metansulfonyloksy-, fenyl-sulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som metylenklorid, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalium-tert-butylat, natriumhydrid, trietylamin eller pyridin, hvorunder de to sistnevnte samtidig også kan benyttes som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og 50°C.
Ved omsetningen oppnår man fortrinnsvis en blanding av 1-og 3-isomerene- som deretter eventuelt kan spaltes i den tilsvarende 1- og 3-isomer ved kromatografi under bruk av et bærermateriale som kiselgel eller aluminiumoksyd.
c) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R4 utgjør en karboksygruppe: overføring av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rx til R3 er som innledningsvis definert, og
R4 ' utgjør en gruppe som ved hydrolyse, termolyse eller hydrogenolyse kan overføres i en karboksygruppe.
Eksempelvis kan funksjonelle derivater av karboksygruppen i likhet med deres usubstituerte eller substituerte amider, estere, tiolestere, ortoestere, iminoetere, amidiner eller anhydrider, nitrilgruppen eller tetrazolylgruppen, ved hydrolyse overføres i en karboksygruppe, estere med tertiære alkoholer, f.eks. tert-butylester, ved termolyse overføres i en karboksygruppe og estere med aralkanoler, f.eks. benzyl-esteren, ved hydrogenolyse overføres i en karboksygruppe.
Hydrolysen utføres hensiktsmessig i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol, vann/dioksan, metylenklorid eller kloroform ved temperaturer mellom -10°C og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt. Ved hydrolyse i nærvær av en organisk syre som trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, kan eventuelt forekommende alkoholiske hydroksygrupper samtidig overføres i en tilsvarende acyloksy-gruppe, som f.eks. trifluoracetoksygruppen.
Betyr R4 ' i en forbindelse med den generelle formel V en cyano- eller aminokarbonylgruppe, kan disse gruppene også overføres i karboksygruppen med et nitritt, f.eks. natrium-nitritt, i nærvær av en syre som svovelsyre, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Betyr R4 ' i en forbindelse med den generelle formel V for eksempel den tertiære butyloksykarbonylgruppe, kan den tertiære butylgruppen også avspaltes termisk, eventuelt i et egnet oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, og fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en syre som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellom 40°C og 100°C.
Betyr R4 ' i en forbindelse med den generelle formel V for eksempel benzyloksykarbonylgruppen, kan benzylgruppen også avspaltes hydrogenlytisk i nærvær av en hydreringskatalysator som palladium/kull, i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C, f.eks. ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1 til 5 bar. Ved hydrogenolysen kan samtidig andre rester, f.eks. en nitrogruppe, med-reduseres til en aminogruppe, en benzyloksygruppe til en hydroksygruppe, en vinylidengruppe til en tilsvarende alkylidengruppe eller en kanelsyregruppe til en tilsvarende fenylpropionsyregruppe, eller erstattes med hydrogenatomer, f.eks. et halogenatom med et hydrogenatom. d) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R4 utgjør en lH-tetrazolylgruppe: avspaltning av en beskyttelsesrest fra en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rlt R2 og R3 er som innledningsvis definert og R4" utgjør en lH-tetrazolylgruppe som i 1- eller 3-stilling er beskyttet med en beskyttelsesrest.
Som beskyttelsesrest kommer eksempelvis trifenylmetyl-, tributyltinn- eller trifenyltinn-gruppen i betraktning.
Avspaltningen av en benyttet beskyttelsesrest skjer fortrinnsvis i nærvær av et hydrogenhalogenid, fortrinnsvis i nærvær av hydrogenklorid, i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller alkoholisk ammoniakk i et egnet oppløsnings-middel som metylenklorid, metanol, metanol/ammoniakk, etanol eller isopropanol, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, eller eventuelt, dersom omsetningen foretas i nærvær av alkoholisk ammoniakk, ved forhøyet temperatur, f.eks. temperaturer mellom 100 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 120 og 140°C. e) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R4 utgjør en IH-tetrazolylgruppe:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rx til R3 er som innledningsvis definert,
med hydrogenazidsyre eller salter av denne.
Omsetningen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som benzen, toluen eller dimetylformamid ved temperaturer mellom 80 og 150°C, fortrinnsvis ved 125°C. Herunder frigjøres hydrogenazidsyren enten under omsetningen fra et alkaliazid, f.eks. fra natriumazid i nærvær av en svak syre, f.eks. ammoniumklorid, eller ved at tetrazolidsaltet, oppnådd i reaksjonsblandingen ved omsetning med et salt av hydrogenazidsyren, fortrinnsvis med aluminiumazid eller tributyltinnazid, som dessuten hensiktsmessig fremstilles i reaksjonsblandingen ved omsetning av aluminiumklorid eller tributyltinnklorid med et alkaliazid, så som natriumazid, deretter surgjøres med en fortynnet syre, så som 2N saltsyre eller 2N svovelsyre.
f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R4 utgjør en i 1- eller 2-stilling med en Ra-CO-0-CH2-gruppe substituert tetrazolylgruppe, en RaO-CO-, Rb-CO-0-(RCCH)-0-CO- eller en RbO-CO-0- (RCCH) -O-CO-gruppe : omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rx til R3 er som innledningsvis definert og
R4"' betyr en karboksy-, lH-tetrazolyl- eller 2H-tetrazolylgruppe,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor
Y2 betyr en Ra-C0-0-CH2-, Rb-CO-0-(RCCH) -, Rb0-C0-0-(RCCH) - eller
Ra-gruppe, hvor Ra til Rc er som innledningsvis definert og
Z4 betyr en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom, eller også, dersom Y utgjør en Ra-gruppe, en hydroksygruppe.
Omsetningen skjer hensiktsmessig ved forestring med en tilsvarende alkohol eller med et tilsvarende reaktivt derivat, som f.eks. halogenidet, i et oppløsningsmiddel eller en opp-løsningsmiddelblanding som vann, metylenklorid, kloroform, eter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, eller i et overskudd av acyleringsmidlet som oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av et middel som virker aktiverende eller vanntiltrekkende på syren, så som tionylklorid, med deres anhydrider, estere eller halogenider, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base som natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, trietylamin eller pyridin, idet de to sistnevnte samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 80°C.
I de ovenfor beskrevne omsetninger kan eventuelt forekommende reaktive grupper som hydroksy- eller iminogrupper, beskyttes under omsetningen ved hjelp av vanlige beskyttelsesgrupper som avspaltes igjen etter omsetningen.
Aktuelle beskyttelsesrester for en hydroksygruppe er trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, tert-butyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen, og for en iminogruppe, acetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl- eller benzylgruppen.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesrest skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran /vann eller dioksari/vann, i nærvær av en syre, så som saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Avspaltningen av en benzylrest skjer imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som under tilsetning av en syre, så som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, men fortrinnsvis ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis på 3 til 5 bar.
En således oppnådd isomerblanding av en forbindelse med den generelle formel I kan eventuelt spaltes, fortrinnsvis kromatografisk ved bruk av en bærer, så som kiselgel eller aluminiumoksyd.
De oppnådde forbindelsene med den generelle formel I kan dessuten overføres i deres syreaddisjonssalter, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i deres fysiologisk akseptable salter, med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer for formålet kommer eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre i betraktning.
Dessuten lar de således oppnådde nye forbindelser med den generelle formel I, dersom de inneholder en karboksy- eller IH-tetrazolylgruppe, seg deretter eventuelt overføre i deres salter med uorganiske eller organiske baser, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i deres fysiologisk akseptable salter. Som baser kommer herunder eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, cyklogheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin i betraktning.
De anvendte utgangsforbindelser med den generelle formel II til XIII er tildels kjent fra litteraturen eller kan oppnås ifølge fremgangsmåter kjent fra litteraturen.
Således oppnås eksempelvis en forbindelse med den generelle formel II ved alkylering av en tilsvarende o-amino-acylamino-forbindelse med en forbindelse med den generelle formel IV. Den til formålet nødvendige o-aminoacylamino-forbindelse oppnås ved reduksjon av en tilsvarende o-nitro-acylamino-forbindelse, som på sin side oppnås ved nitrering av et tilsvarende acylaminoacetofenon, påfølgende overføring av det oppnådde, tilsvarende o-nitroacylaminoacetofenon i det tilsvarende 6-bromacetofenon, påfølgende cyklisering av w-bromacetofenonet med et tilsvarende syreamid og påfølgende reduksjon av nitrogruppen. Før reduksjonen av nitrogruppen kan en således oppnådd oksazol-4-yl-forbindelse ved hjelp av et tilsvarende amin, fortrinnsvis med ammoniakk, under trykk, overføres i den tilsvarende imidazol-4-yi-forbindelse, eller en således oppnådd i 1-stilling usubstituert imidazol-4-yl-forbindelse, ved alkylering overføres i en tilsvarende i 1-stilling alkylert imidazol-4-yl-forbindelse.
En utgangsforbindelse med den generelle formel III oppnås ved reduksjon og cyklisering av en av de foran beskrevne o-nitro-acylamino-forbindelser.
En utgangsforbindelse med den generelle formel V, VI, VII og VIII oppnås ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III med en tilsvarende forbindelse med den generelle formel IV.
De nye forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk akseptable salter, oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. De utgjør angiotensin-antagonister, spesielt angiotensin-II-antagonister.
Eksempelvis ble forbindelsene:
A = 4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2- yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
B = 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
C = 4'-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
D = 4'-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-Ll ,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre og
E = 4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
undersøkt med henblikk på deres biologiske virkninger på følgende måte:
Angiotensin- II- reseptorbinding, metodebeskrivelse
Vev (rottelunge) homogeniseres i Tris-buffer (50 mmol Tris, 150 mmol NaCl, 5 mmol EDTA, pH 7,40) og sentrifugeres to ganger, hver gang i 20 min. ved 20.000 x g. Den endelige pellet resuspenderes i inkubasjonsbuffer (50 mmol Tris, 5 mmol MgCl2, 0,2% BSA, pH 7,40) 1:75, beregnet på basis av vekten av det fuktige vev. Porsjoner på 0,1 mL homogenat inkuberes i 60 min. ved 37°C med 50 pM [<125>I]-angiotensin II (NEN, Dreieich, Tyskland) og tiltagende konsentrasjoner av testforbindelsen i et totalvolum på 0,25 mL. Inkubasjonen avsluttes ved hurtig filtrering gjennom glassfiberfilter-matte. Filterne vaskes med 4 mL iskald buffer (25 mmol Tris, 2,5 mmol MgCl2, 0,1% BSA, pH 7,40). Den bundne radioaktivitet fastslås ved måling i en gamma-teller. Ut fra dose/virkningskurven bestemmes den tilsvarende ICS0-verdi.
I den beskrevne test oppviser forbindelsene A til E følgende IC50-verdier:
På grunn av deres farmakologiske egenskaper egner de nye forbindelsene og deres fysiologisk akseptable salter, seg til behandling av hypertoni og hjerteinsuffisiens, til behandling av ischemiske perifere sirkulasjonsforstyrrelser, ved myokardischemi (angina), til forebyggelse av hjerte-insuf f isiensutvikling etter myokardinfarkt, til behandling av diabetisk nefropati, av glaukom, gastrointestinale sykdommer og blærelidelser.
Dessuten egner de nye forbindelsene og deres fysiologisk akseptable salter seg til behandling av pulmonale sykdommer, f.eks. lungeødemer og kronisk bronkitt, til forebyggelse av arteriell re-stenose etter angioplastikk, av fortykninger av karveggen etter karoperasjoner, arteriosklerose og diabetisk angiopati. På grunn av påvirkningen av acetylcholin- og dopamin-frigjøringen gjennom angiotensin i hjernen, egner de nye angiotensin-antagonistene seg også til å oppheve sentral-nervøse forstyrrelser, f.eks. ved depresjoner, ved Alzheimers sykdom, Parkinson-syndromet, bulemi, samt ved forstyrrelser av kognitive funksjoner.
Den nødvendige dosering for å oppnå en ønsket virkning hos voksne utgjør ved intravenøs tilførsel hensiktsmessig 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 1 til 70 mg, og ved peroral administrasjon 0,1 til 200 mg, fortrinnsvis 1 til 10 0 mg, gitt 1 til 3 ganger daglig. Forbindelser med den generelle formel I lar seg herunder innarbeide, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, som f.eks. blodtrykkssenkende midler, ACE-hemmere, diuretika og/eller kalsiumantagonister, sammen med én eller flere inerte vanlige bærerstoffer og/eller fortynnings-midler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinyl-pyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylen-glykol, cetylstearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hårdfett eller egnede blandinger av disse, i vanlige galeniske tilberedninger som tabletter, drasjéer, kapsler, pulvere, suspensjoner eller stikkpiller.
I de ovennevnte kombinasjoner kan det således ytterligere inngå virkestoffer, så som bendroflumetiazid, klortiazid, hydroklortiazid, spironolaktdn, benztiazid, cyklotiazid, etakrynsyre, furosemid, metoprolol, prazosin, atenolol, propranolol (di)hydralazin-hydroklorid, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, captopril, enalapril, lisinopril, cilazapril, quinapril, fosinopril og ramipril. Dosen for disse virkestoffene utgjør herunder hensiktsmessig 1/5 av den ellers anbefalte laveste dosering opp til l/l av den vanligvis anbefalte dosering, hvilket vil si for eksempel 15 til 200 mg hydroklortiazid, 125 til 2000 mg klortiazid, 15 til 200 mg etakrynsyre, 5 til 80 mg furosemid, 20 til 480 mg propranolol, 5 til 60 mg felodipin, 5 til 60 mg nifedipin eller 5 til 60 mg nitrendipin.
De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
4'- [ (2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- l- yl)- metyll- bifenyl- 2- karboksylsyre
a) 2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol
En blanding av 4,5 g (21 mmol) l-metylamino-2-amino-4-fluorbenzen-dihydroklorid og 4,3 g (21 mmol) 2-etyl-4-metyl-benzimidazol-6-yl-karboksylsyre omrøres i 100 g polyfosforsyre ved 140°C i 4 timer og røres deretter inn i ca. 300 g isvann, hvorpå den gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk-oppløsning. Det utfelte råprodukt suges av, tørkes og renses deretter ved kolonnekromatografi (3 00 g kiselgel; metylenklorid/etanol = 95:5).
Utbytte: 3,1 g (48% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,24 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 19:1)
b) 4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert- butylester
En oppløsning av 1,55 g (5 mmol) 2-etyl-4-metyl-6-(1-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol i 30 mL dimetylsulfoksyd tilsettes 616 mg (5,5 mmol) kalium-tert-butylat og omrøres i 15 minutter ved romtemperatur. Deretter tilsettes 1,9 g (5,5 mmol) 4 '-brommetyl-bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og omrøringen fortsettes i ytterligere 20 timer ved romtemperatur. Deretter røres blandingen inn i ca. 80 mL mettet natriumkloridoppløsning, hvoretter det utfelte råprodukt avsuges og renses ved kolonnekromatografi (150 g kiselgel; eluent: metylenklorid/etanol = 98:2).
Utbytte: 1,4 g (50% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,4 7 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 19:1)
c) 4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-vl)- benzimidazol- l- yl)- metyl]- bifenyl- 2- karboksylsyre
En oppløsning av 1,4 g (2,4 mmol) 4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og 15 mL trifluoreddiksyre i 3 0 mL metylenklorid omrøres i 14 timer ved romtemperatur, hvoretter den inndampes og residuet tilsettes ca. 3 0 mL vann og gjøres alkalisk med 2N natronlut. Etter ekstrahering to ganger med 30 mL porsjoner dietyleter, sur-gjøres den vandige fase med 20% sitronsyre. Det derved utfelte råprodukt suges av og renses ved kolonnekromatografi (100 g kiselgel; eluent: metylenklorid/etanol = 96:4).
Utbytte: 850 mg (69% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 246-248°C
C32<H>27FN402 (518, 60)
Beregnet: C, 74,11 H, 5,25 N, 10,80
Funnet: 73,95 5,34 10,80
Massespektrum: m/e = 518
Eksempel 2
4 ' - [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-1-yl)- metvll- bifenyl- 2- karboksylsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 87% av det teoretiske
Smeltepunkt: 269-271°C
C29H31N304S (517,65)
Beregnet: C, 67,29 H, 6,04 N, 8,12
Funnet: 67,56 6,12 8,28
Rf-verdi: 0,39 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1) Massespektrum: m/e = 517
Eksempel 3
4 ' -t(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol- l- vl)- metyl]- bifenyl- 2- karboksvlsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[(2-cyklo-propyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 50% av det teoretiske
Smeltepunkt: 245-248°C
C32<H>26<N>402 (498,59)
Beregnet: C, 77,09 H, 5,26 N, 11,24
Funnet: 76,88 5,37 11,30
Rf-verdi: 0,63 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1) Massespektrum: m/e = 498
Eksempel 4
4'- [ (2-cyklopropyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[ (2-cyklo-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre.
Utbytte: 53% av det teoretiske
Smeltepunkt: 310-312°C
C32<H>30N4O2 (502,62)
Beregnet: C, 76,47 H, 6,02 N, 11,15
Funnet: 76,23 5,97 10,85
Rf-verdi: 0,17 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1) Massespektrum: m/e = 502
Eksempel 5
4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- l- yl)- metyl]- 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl
a) 4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)- benzimidazol- l- yl)- metyl]- 2- cyano- bifenvl
En oppløsning av 1,55 g (5 mmol) 2-etyl-4-metyl-6-(1-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol i 30 mL dimetylsulfoksyd tilsettes 616 mg (5,5 mmol) kalium-tert-butylat og omrøres i 15 minutter ved romtemperatur. Deretter tilsettes 1,5 g (5,5 mmol) 4'-brommetyl-2-cyano-bifenyl og omrøringen fortsettes i ytterligere 2 0 timer ved romtemperatur. Blandingen røres derpå inn i ca. 80 mL mettet natriumklorid-oppløsning, hvoretter det utfelte råprodukt suges av og renses ved kolonnekromatografi (150 g kiselgel; eluent: metylenklorid/etanol = 97:3) .
Utbytte: 1,9 g (76% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,43 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 19:1)
b) 4 '-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
En oppløsning av 1,9 g (3,8 mmol) 4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl, 4,1 g (76 mmol) ammoniumklorid og 4,9 g (76 mmol) natriumazid i 30 mL dimetylformamid oppvarmes til 140°C i 15 timer, hvorpå ytterligere 2,0 g ammoniumklorid og 2,4 g natriumazid tilsettes og oppvarmingen til 14 0°C fortsettes i ytterligere 4 timer. Deretter røres oppløsningen inn i ca. 80 mL mettet natriumkloridoppløsning, hvorpå det utfelte råprodukt suges av og renses ved kolonnekromatografi (150 g kiselgel; eluent: metylenklorid/etanol = 19:1).
Utbytte: 1,25 g (61% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 267-269°C
C32<H>27FN8 (542,60)
Beregnet: C, 70,84 H, 5,02 N, 20,65
Funnet: 70,52 5,04 20,82
Rf-verdi: 0,6 0 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1) Massespektrum: m/e = 542
Eksempel 6
4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl) - benzimidazol- l- vl)- metvll- 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl
a) 4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)- bifenyl
En oppløsning av 570 mg (1,86 mmol) 2-etoksy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol i 20 mL dimetylsulfoksyd tilsettes 224 mg (2,0 mmol) kalium-tert-butylat og omrøres i 15 minutter ved romtemperatur. Deretter tilsettes 1,11 g (2,0 mmol) 4'-brommetyl-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl, hvoretter omrøringen fortsettes 3 timer til ved romtemperatur. Blandingen røres deretter inn i ca. 50 mL mettet natriumkloridoppløsning, hvoretter det utfelte råprodukt suges av og renses ved kolonnekromatografi (10 0 g kiselgel; eluent: etylacetat/petroleter = 4:1).
Utbytte: 860 mg (59% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,56 (kiselgel; etylacetat/petroleter = 4:1)
b) 4'-[(2-etoksy-4-metyl-6- (1-metyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- l- vl)- metvll- 2-( lH- tetrazol- 5- vl)- bifenyl
En blanding av 830 mg (1,06 mmol) 4'- [ (2-etoksy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 2,5 mL IN natronlut og 20 mL etanol omrøres i 2 timer ved 80°C. Oppløsningen inndampes og residuet tilsettes 30 mL vann og gjøres svakt surt med iseddik. Blandingen ekstraheres deretter tre ganger med 20 mL porsjoner metylenklorid, hvorpå de samlede organiske ekstraktene vaskes med 20 mL vann og inndampes. Det således oppnådde råprodukt renses ved kolonnekromatografi (50 g kiselgel; metylenklorid/etanol = 97:3).
Utbytte: 430 mg (75% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 194-197°C
C32<H>28N80 (540,60)
Beregnet: C, 71,10 H, 5,22 N, 20,73
Funnet: 69,99 5,36 20,54
Massespektrum: m/e = 54 0
Eksempel 7
4 ' - [ (2-etoksy-4-metyl-6- (imidazo [1, 2-a] pyridin-2-yl) - benzimidazol- l- yl)- metyl]- bifenvl- 2- karboksylsyre- hydrat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4 '-[(2-etoksy-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl) - metyl] -bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 72% av det teoretiske
Smeltepunkt: 207-209°C
C31H2SN403 x H20 (520,60)
Beregnet: C, 71,52 H, 5,42 N, 10,76
Funnet: 71,22 5,37 10,76
Rf-verdi: 0,3 6 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 19:1)
Eksempel 8
Blanding av 4 '- [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl) "-metyl] -2- [1- (pivaloyloksymetyl) -tetrazol-5-yl] -bifenyl og 4 '- [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-1-yl)- metyl]- 2-\ 2 -( pivaloyloksymetyl)- tetrazol- 5- vl]- bifenyl
En oppløsning av 400 mg (0,74 mmol) 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 0,16 mL (1,1 mmol) pivalinsyre-klormetylester og 194 mg (1,1 mmol) kaliumkarbonat-dihydrat i 10 mL dimetylformamid omrøres i 14 timer ved romtemperatur, røres deretter inn i ca. 50 mL mettet natriumkloridoppløsning og ekstraheres tre ganger med 2 0 mL porsjoner metylenklorid. De samlede organiske ekstraktene vaskes med vann og inndampes. Det således oppnådde råprodukt renses ved kolonnekromatografi (50 g kiselgel; eluent: metylenklorid/etanol = 98:2).
Utbytte: 400 mg (82% av det teoretiske)
Smeltepunkt: amorft
C35H41N704S (655,80)
Beregnet: C, 64,10 H, 6,30 N, 14,95 S, 4,88
Funnet: 63,99 6,22 14,80 5,03
Rf-verdi: 0,46 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 19:1)
Eksempel 9
Blanding av
4'- [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a] - pyridin-2-yl) -benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-[1-(pivaloyloksy-metyl) -tetrazol-5-yl]-bifenyl
og
4 ' - [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl) -benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-[2-(pivaloyloksy-metyl) - tetrazol- 5- yll - bifenvl
Fremstillet analogt med Eksempel 8 fra 4'-[ (2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] -2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl og pivalinsyre-klormetylester.
Utbytte: 75% av det teoretiske
Smeltepunkt: 203-205°C
C38<H>42N8<0>2 (642,80)
Beregnet: C, 71,00 H, 6,59 N, 17,43
Funnet: 70,85 6,63 17,43
Rf-verdi: 0,43 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 19:1) Massespektrum: m/e = 642
Eksempel 10
4 ' - [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a] - pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] -2-[1-(cykloheksyloksy-karbonyloksy)- etvloksykarbonyll- bifenyl
En oppløsning av 504 mg (1,0 mmol) 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, 600 mg 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)-etyljodid og 350 mg kaliumkarbonat i 25 mL dimetylsulfoksyd omrøres i 14 timer ved romtemperatur, røres deretter inn i ca. 70 mL mettet natrium-kloridoppløsning og ekstraheres tre ganger med 3 0 mL porsjoner etylacetat. De samlede organiske ekstraktene vaskes med vann og inndampes. Det således oppnådde råprodukt renses ved kolonnekromatografi (100 g kiselgel; eluent: metylenklorid/etanol = 98:2).
Utbytte: 325 mg (48% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 162-164°C
C41H46N40s (674,85)
Beregnet: C, 72,97 H, 6,87 N, 8,30
Funnet: 72,63 6,77 ' 8,17
Rf-verdi: 0,52 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 19:1) Massespektrum: m/e = 674
Eksempel 11
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(pivaloyloksymetyl-oksykarbonvl)- bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 8 fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre og pivalinsyre-klormetylester i dimetylformamid.
Utbytte: 76% av det teoretiske
Smeltepunkt: 142-144°C
C38H42N404 (618,79)
Beregnet: C, 73,76 H, 6,84 N, 9,09
Funnet: 73,60 6,92 9,17
Rf-verdi: 0,40 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 19:1) Massespektrum: m/e = 618
Eksempel 12
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-1-vl)- metvll- 2-( pivaloyloksymetyloksvkarbonvl)- bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 8 fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre og pivalinsyre-klormetylester i dimetylformamid.
Utbytte: 70% av det teoretiske
Smeltepunkt: olje
C35H41<N>306S (631,80)
Beregnet: C, 66,54 H, 6,54 N, 6,65 S, 5,08
Funnet: 66,21 6,67 6,54 5,34
Rf-verdi: 0,49 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 19:1) Massespektrum: m/e = 631
Eksempel 13
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a] - pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-[1-(etoksykarbonyl-oksymetyloksy)- karbonyl]- bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 8 fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre og 1-(etoksykarbonyloksy)-metylklorid i dimetylformamid.
Utbytte: 38,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 123-125°C
C37<H>40<N4O>5 (62 0,76)
Beregnet: C, 71,59 H, 6,50 N, 9,03
Funnet: 71,57 6,58 9,03
Rf-verdi: 0,33 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 19:1) Massespektrum: m/e = 620
Eksempel 14
4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol- l- yl)- metvll - 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 6 fra 4 ' - [ (2-etoksy-4-metyl-6-(imidazo [1,2-a]pyridin-2-yl-benzimidazol-l-yl) -metyl] - 2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl og natronlut i etanol.
Eksempel 15
4 ' - [ (2-etoksy-4-metyl-6 - (5,6,7, 8-tetrahydro-imidazo [1, 2-a] - pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 6 fra 4 ' - [ (2-etoksy-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) - benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl) - bifenyl og natronlut i etanol.
Eksempel 16
4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a] - pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksy 1 syre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4 '- [ (2-etoksy-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) - benz imidazol - 1 -yl) -metyl] -bifenyl - 2 - karboksylsyre - tert -butyl - ester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 63% av det teoretiske
Smeltepunkt: 238-240°C
Rf-verdi: 0,62 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)
Eksempel 17
4'-[(2-etyl-4-metyl-6- (butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]- bifenvl- 2- karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4 ' -[(2-etyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] -bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 68% av det teoretiske
Smeltepunkt: >24 0°C
C28<H>29N304S (503,60)
Beregnet: C, 66,77 H, 5,80 N, 8,34
Funnet: 66,57 5,69 8,30
Rf-verdi: 0,36 (kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)
Eksempel 18
4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksvlsvre
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(3-klor-5, 6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a] pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert-butylester og trifloreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 43% av det teoretiske
Smeltepunkt: 295-297°C
<C>3l<H>29ClN402 (525,06)
Beregnet: C, 70,91 H, 5,57 N, 10,67 Cl, 6,75
Funnet: 70,81 5,54 10,55 6,83
I de etterfølgende farmasøytiske anvendelseseksempler kan enhver egnet forbindelse med formel I, spesielt slike hvor R4 utgjør en i 1- eller 2-stilling med en Ra-CO-0-CH2-gruppe substituert tetrazolylgruppe, en karboksy-, lH-tetrazolyl-, Ra-0-C0-, Rb-C0-0-(RCCH)-O-CO- eller en R5-0-C0-0-(RCCH)-0-CO-gruppe, benyttes som virkestoff:
Eksempel I
Ampuller, inneholdende 50 mg virkestoff per 5 ml
Frems t i11ina:
I en del av vannet oppløses buffer-forbindelsene og isotoniseringsmidlet. Virkestoffet tilsettes og etter full-stendig oppløsning, tilsettes vann til det angitte volum.
Eksempel II
Ampuller, inneholdende 100 mg virkestoff per 5 ml
Fremstilling:
I en del av vannet oppløses metylglukamin, hvoretter virkestoffet under omrøring og oppvarming, bringes til opp-løsning. Etter tilsetning av oppløsningsmidlet påfylles vann til det angitte volum.
Eksempel III
Tabletter, inneholdende 50 mg virkestoff
Fremsti11ing:
Virkestoffet, CaHP04, melkesukker og maisstivelse fuktes jevnt med en vandig PVP-oppløsning. Massen siktes gjennom en 2 mm sikt, tørkes i omlufts-tørkeskap ved 50°C og siktes på nytt.
Etter innblanding av glattemidlet, presses granulatet på en tabletteringsmaskin.
Eksempel IV
Drasjéer, inneholdende 50 mg virkestoff
Fremstilling:
Virkestoffet blandes med hjelpestoffene og fuktes med en vandig gelatinoppløsning. Etter sikting og tørking, blandes
granulatet med magnesiumstearat og presses til kjerner.
De således fremstillede kjerner drasjéres etter kjente fremgangsmåter. Drasjéringssuspensjonen eller -oppløsningen kan tilsettes farvestoff.
Eksempel V
Drasjéer, inneholdende 100 mg virkestoff
Fremstilling:
Virkestoffet blandes med hjelpestoffene og fuktes med en vandig PVP-oppløsning. Den fuktige masse siktes gjennom en 1,5 mm sikt og tørkes ved 45°C. Etter tørkingen foretas ny sikting, hvorpå magnesiumstearatet blandes inn. Blandingen presses til kjerner.
De således fremstillede kjerner drasjéres deretter etter kjente fremgangsmåter. Drasjéringssuspensjonen eller
-oppløsningen kan tilsettes farvestoffer.
Eksempel VI
Kapsler, inneholdende 250 mg virkestoff
Fremstilling:
Virkestoffet og maisstivelse blandes og fuktes med vann. Den fuktige masse siktes og tørkes. Det tørre granulat siktes og blandes med magnesiumstearat. Sluttblandingen fylles over på hård-gelatin-kapsler av størrelse 1.
Eksempel VII
Peroral suspensjon, inneholdende 50 mg virkestoff per 5 ml
Fremstilling:
Destillert vann oppvarmes til 70°C. I dette oppløses hydroksyetylcellulose under omrøring. Ved tilsetning av sorbitoloppløsning og glycerol avkjøles blandingen til romtemperatur. Ved romtemperatur tilsettes sorbinsyre, aroma- og virkestoff. For å oppnå utlufting av suspensjonen foretas evakuering under omrøring. En dose = 50 mg inngår i 5,0 ml.
Eksempel VIII
Suppositorier, inneholdende 100 mg virkestoff
Fremstilling:
Hårdfettet smeltes og ved 40°C dispergeres det oppmalte virkestoff homogent i smeiten. Blandingen avkjøles til 38°C og støpes i svakt avkjølte suppositorieformer.

Claims (6)

1. Benzimidazoler, karakterisert ved at de har den generelle formel hvor Rx i 4-stilling betyr en metylgruppe, R2 betyr en imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 1-metyl-benzimidazol-2-yl-, 1-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl- eller butansultam-l-yl-gruppe, R3 betyr en alkylgruppe med 2 til 4 karbonatomer, en cyklopropylgruppe eller en alkoksygruppe med 2 eller 3 karbonatomer og R4 betyr en i 1- eller 2-stilling med en Ra-CO-0-CH2-gruppe substituert tetrazolylgruppe, en Rb-CO-0- (RCCH) -0-CO-, RdO-CO- eller Rb0-CO-0- (RCCH) -0-CO-gruppe, idet Ra utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer, en benzyl-, l-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-, metoksymetyl- eller cinnamylgruppe, Rb utgjør -en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 5 til 7 karbonatomer, en fenyl-, benzyl-, l-fenyletyl-, 2-fenyletyl- eller 3-fenylpropylgruppe, Rc utgjør et hydrogenatom eller en metylgruppe, og Rd utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 5-6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 5-7 karbonatomer, en benzyl-, l-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-, metoksymetyl- eller cinnamylgruppe, eller en forbindelse valgt fra
4 ' - [ (2-cyklopropyl-4-metyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, 4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, 4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[1,2-a] - pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
4'- [ (2-cyklopropyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, 4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
4 '-[ (2-etoksy-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) - benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
4 '- [ (2-etoksy-4-metyl-6-(1-metyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre og 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, deres tautomerer og deres salter.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er valgt fra 4'-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-[1,2-a] pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] -bifenyl-2-karboksylsyre 4'-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, 4'-[(2-etoksy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, deres tautomerer og deres salter.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4'-[ (2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl -2-karboksylsyre, og tautomerer og salter derav.
4. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den er et fysiologisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I ifølge et av kravene 1-3.
5. ' Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge minst et av kravene 1 til 3, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav sammen med ett eller flere fysiologisk akseptable bærerstoffer og/eller fortynnings-midler.
6. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge minst et av kravene 1 til 3 eller et fysiologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et legemiddel med angiotensin-antagonis-tisk virkning.
NO932636A 1992-07-22 1993-07-21 Benzimidazoler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, og anvendelse av disse NO300772B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4224133A DE4224133A1 (de) 1992-07-22 1992-07-22 Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO932636D0 NO932636D0 (no) 1993-07-21
NO932636L NO932636L (no) 1994-01-24
NO300772B1 true NO300772B1 (no) 1997-07-21

Family

ID=6463804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO932636A NO300772B1 (no) 1992-07-22 1993-07-21 Benzimidazoler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, og anvendelse av disse

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0581166A1 (no)
JP (1) JPH06179659A (no)
KR (1) KR940005584A (no)
CN (1) CN1050122C (no)
AU (1) AU675433B2 (no)
CA (1) CA2100927A1 (no)
CZ (1) CZ144993A3 (no)
DE (1) DE4224133A1 (no)
FI (1) FI933284A (no)
HU (1) HUT64955A (no)
IL (1) IL106408A (no)
MX (1) MX9304424A (no)
NO (1) NO300772B1 (no)
NZ (1) NZ248217A (no)
PL (1) PL172929B1 (no)
RU (1) RU2126401C1 (no)
SG (1) SG43083A1 (no)
SK (1) SK73293A3 (no)
TW (1) TW229207B (no)
ZA (1) ZA93529B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4233590A1 (de) * 1992-10-06 1994-04-07 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4304455A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
DE4324580A1 (de) * 1993-07-22 1995-01-26 Thomae Gmbh Dr K Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU722514B2 (en) * 1995-12-28 2000-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
HU222773B1 (hu) * 2000-04-21 2003-10-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására
JPWO2005011736A1 (ja) * 2003-07-30 2006-09-14 株式会社 東北テクノアーチ アルツハイマー病の予防および／または治療剤
CN101891735B (zh) * 2009-11-25 2012-07-18 北京理工大学 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途
CN101921265B (zh) * 2009-11-25 2012-07-04 北京理工大学 联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途
CA2852964A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic piperazine compounds
CN105820125B (zh) * 2015-01-09 2018-12-07 北京中医药大学 一种用于治疗高血压的化合物及其制备方法和用途
CN105384729B (zh) * 2015-07-09 2019-02-19 天津青松华药医药有限公司 替米沙坦酯类衍生物及其制备方法与应用
CN106749220B (zh) * 2017-01-18 2019-08-06 东华大学 一种6’-取代苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
FI933284A (fi) 1994-01-23
CA2100927A1 (en) 1994-01-23
DE4224133A1 (de) 1994-01-27
MX9304424A (es) 1994-01-31
CN1050122C (zh) 2000-03-08
ZA93529B (en) 1995-01-23
TW229207B (no) 1994-09-01
KR940005584A (ko) 1994-03-21
PL299754A1 (en) 1994-03-21
SG43083A1 (en) 1997-10-17
CN1083812A (zh) 1994-03-16
EP0581166A1 (de) 1994-02-02
SK73293A3 (en) 1994-04-06
FI933284A0 (fi) 1993-07-21
HU9302115D0 (en) 1993-10-28
NO932636L (no) 1994-01-24
PL172929B1 (pl) 1997-12-31
CZ144993A3 (en) 1994-03-16
IL106408A (en) 1998-08-16
HUT64955A (en) 1994-03-28
AU4209493A (en) 1994-01-27
RU2126401C1 (ru) 1999-02-20
AU675433B2 (en) 1997-02-06
IL106408A0 (en) 1993-11-15
JPH06179659A (ja) 1994-06-28
NO932636D0 (no) 1993-07-21
NZ248217A (en) 1996-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105811B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja
NO301585B1 (no) Benzimidazoler og legemidler inneholdende disse
FI113653B (fi) Menetelmä uusien heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
US5128356A (en) Benzimidazole derivatives and their use
NO300923B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
Bradbury et al. New nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. 2. Synthesis, biological properties, and structure-activity relationships of 2-alkyl-4-(biphenylylmethoxy) quinoline derivatives
NO300772B1 (no) Benzimidazoler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, og anvendelse av disse
NO180749B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolsubstituerte derivater
JPH05247074A (ja) フェニルアルキル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
DE4142366A1 (de) Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
SK32493A3 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions with their contents
CZ394492A3 (en) Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
JPH0649038A (ja) 置換ベンゾイミダゾリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
DE4315349A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2124007C1 (ru) Производные бензимидазола, их соли или гидраты и фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина ii активностью на их основе
AU669736B2 (en) Benzimidazoles
Sharma et al. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF 4'-(5-AMINO-6-CHLORO-2-SUBSTITUTED-BENZOIMIDAZOL-1-YLMETHYL)]-BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID AS ANTIHYPERTENSIVE AGENTS.
DE4212250A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
IE922288A1 (en) Phenylalkyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JANUARY 2001