DE4233590A1

DE4233590A1 - Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE4233590A1
Application number: DE4233590A
Authority: DE
Inventors: Uwe Dipl Chem Dr Ries; Norbert Dipl Chem Dr Hauel; Jacques Van Dr Meel; Wolfgang Dr Wienen; Michael Dipl Chem Dr Entzeroth
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1992-10-06
Filing date: 1992-10-06
Publication date: 1994-04-07
Also published as: AU4878393A; AU669736B2; ZA937365B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazole der allgemeinen Formel

deren 1-, 3-Isomerengemische sowie deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch ver träglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Angiontensin-Antagonisten, ins besondere Angiontensin-II-Antagonisten, darstellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R_a eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Tri fluormethylgruppe, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Brom atom,
R_b eine R-CX-NR₁-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

in denen
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alk oxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, eine Phenoxy- oder Phenylthiogruppe oder eine (R₂NR₃)-Gruppe und
X eine Nitromethylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine R₄-Gruppe substituierte Cyanomethylengruppe oder eine Grup pe der Formel =N-R₅, in denen

R₁ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatome enthalten kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenyl- oder Pyridyl gruppe substituiert ist und zusätzlich in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffato men, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der eine Ethylenbrücke durch eine o-Phenylengruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Alkylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Ethylenbrücke in 3,4-Stellung durch eine o-Phenylengruppe ersetzt sein kann, eine Mor pholinogruppe oder eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Piperazinogruppe,
R₄ eine Carboxy-, Cyano-, R₂NR₃-CO- oder Alkoxycar bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wo bei R₂ und R₃ wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
R₅ eine Cyano-, Alkansulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Phe nylalkansulfonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocar bonylgruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Koh lenstoffatome enthalten kann, darstellen,

R_c eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlen stoffatomen im Alkylteil, eine Cyclopropyl- oder Cyclobutyl gruppe und
R_d eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Carboxy-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphenylmethyl-te trazolyl- oder 2-Triphenylmethyl-tetrazolylgruppe.

Unter dem vorstehend erwähnten Begriff "eine Gruppe, die in vivo in eine Carboxygruppe übergeführt wird," sind beispiels weise deren Ester der Formeln

-CO-OR′,
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-R′′′ und
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-OR′′′

in denen
R′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen, eine Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Methoxymethyl- oder Cinnamylgruppe,
R′′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R′′′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh lenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phe nylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeuten, zu verstehen.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a eine Methylgruppe, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R_b eine R-CX-NR₁-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

in denen
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Meth oxy-, Methylthio-, Phenoxy- oder Phenylthiogruppe oder eine (R₂NR₃)-Gruppe und
X eine Nitromethylen- oder Dicyanomethylengruppe oder eine Gruppe der Formel =N-R₅, in denen

R₁ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und
R₅ eine Cyano- oder Aminosulfonylgruppe darstellen,

R_c eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R_d eine Carboxy-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphenylmethyl-te trazolyl- oder 2-Triphenylmethyl-tetrazolylgruppe bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R_a eine Methylgruppe oder ein Chloratom,
R_b eine R-CX-NR₁-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

in denen
R eine (R₂NR₃)-Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
X eine Nitromethylen- oder Dicyanomethylengruppe oder eine Gruppe der Formel =N-R₅, in denen

R₁ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe und
R₅ eine Cyano- oder Aminosulfonylgruppe darstellen,

R_c eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R_d eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe bedeuten,
insbesondere die Verbindungen

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)- 1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure,
b) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3,3-dimethyl-guani dino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl,
c) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-dimethylamino- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure,
d) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-dimethylamino-2-nitro- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure und
e) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(3-methyl-2-amidosulfonyl- guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-car bonsäure,

deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen nach folgenden Verfahren:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyloxy- oder Phenylthiogrup pe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a, R_c, R_d und R₁ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel(Y′)₂C=X (III)in der
X wie eingangs definiert ist,
die Reste Y′, die gleich oder verschieden sein können, je weils eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy- oder Phenylthiogruppe dar stellen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren auch als Lösungsmittel verwendet werden können, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine (R₂NR₃)-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a, R_c, R_d, R₁ und X wie eingangs definiert sind und Y′′ eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfo nylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl oxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelR₂R₃NH (V)in der
R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins der allgemei nen Formel V gegebenenfalls in einem Druckgefäß und gegebe nenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kalium carbonat, Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 125°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Bedeutet Y′′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Alkylthio- oder Phenylthiogruppe, so erhält man zweck mäßigerweise die entsprechende Sulfinylverbindung durch vor hergehende Oxidation mit einem Oxidationsmittel oder
bedeutet Y′′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Phenylthio- oder Phenylsul finylgruppe, so erhält man zweckmäßigerweise die entsprechen de Sulfonylverbindung durch vorhergehende Oxidation mit einem Oxidationsmittel.
Die vorhergehende Oxidation wird mit einem Oxidationsmittel wie einer Persäure, z. B. mit 3-Chlorperbenzoesäure, in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar stellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a, R_c, R_d und R₁ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
X wie eingangs definiert ist,
R′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Y′′′ eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar stellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren auch als Lösungsmittel verwendet werden können, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_d eine Carboxygruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c wie eingangs definiert sind und
R_d′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt.

Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxygrup pe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thiolester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe oder die Tetrazolylgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxygruppe, Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, mittels Thermolyse in eine Carboxygrup pe und Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Tri chloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder besonders vor teilhaft in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Bedeutet R_d′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleich zeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxygruppe übergeführt werden.

Bedeutet R_d′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert. Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem in erten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Ge genwart einer katalytischen Menge einer Säure wie Trifluor essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwi schen 40°C und 100°C, abgespalten werden.

Bedeutet R_d′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Ben zylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrie rungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eis essig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzei tig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe zur Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe zur Hydroxygruppe, eine Vinylidengruppe zur entsprechenden Alkylidengruppe oder eine Zimtsäuregruppe zur entsprechenden Phenyl-propionsäuregruppe, mitreduziert oder durch Wasserstoffatome, z. B. ein Halogenatom durch ein Was serstoffatom, ersetzt werden.

e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_d eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allge meinen Formel in der
R_a bis R_c wie eingangs definiert sind und
R_d′′ eine in 1- oder 2-Stellung durch einen Schutzrest ge schützte 1H-Tetrazolyl- oder 2H-Tetrazolylgruppe darstellt.
Als Schutzrest kommt beispielsweise die Triphenylmethyl-, Tributylzinn- oder Triphenylzinngruppe in Betracht.

Die Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vor zugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes, vorzugs weise in Gegenwart von Chlorwasserstoff, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder alkoholischem Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Methanol, Me thanol/Ammoniak, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, oder auch, falls die Umsetzung in Gegenwart von alkohol ischem Ammoniak durchgeführt wird, bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 100 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 140°C.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebe nenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Be tracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwende ten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart ei ner Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Sie detemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zu satz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Ein erfindungsgemäß so erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls vorzugsweise chromatographisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid getrennt werden.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemei nen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträg lichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, über geführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäu re, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxy- oder 1H-Te trazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbe sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiolo gisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hier bei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclo hexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis VIII sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren, wie diese beispielsweise in der EP-A 0 253 310, EP-A 0 291 969, EP-A 0 392 317, EP-A 0 468 470 und EP-A 0 502 314 beschrieben werden.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Abspaltung eines Schutzrestes von einer ent sprechend substituierten Aminoverbindung, welche man ihrer seits durch Acylierung eines entsprechenden o-Phenylendiamins und anschließender Cyclisierung oder durch Acylierung einer entsprechenden o-Amino-nitroverbindung, anschließender Re duktion der Nitrogruppe und Cyclisierung, wobei ein so gege benenfalls erhaltenes NH-Benzimidazol mittels Alkylierung mit einem entsprechenden Biphenylderivat in eine in 1-Stellung entsprechend substituierte Verbindung übergeführt werden kann, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines ver wendeten Schutzrestes.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel III,
eine Verbindung der allgemeinen Formel VII und VIII durch Um setzung eines entsprechenden 1H-Benzimidazols mit einem ent sprechenden Biphenylderivat.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält man durch Umsetzung einer entsprechend sub stituierten Dialkylthioverbindung mit einem entsprechenden Alkylmagnesiumhalogenid.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_d eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Carboxy- oder eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle phar makologische Eigenschaften auf. Sie stellen Angiotensin-Anta gonisten, insbesondere Angiotensin-II-Antagonisten, dar. Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen wert volle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähn ten Verbindung dar.

Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)- 1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure,
B = 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3,3-dimethyl-guani dino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl,
C = 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-dimethylamino- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure,
D = 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-dimethylamino-2-nitro- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure und
E = 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(3-methyl-2-amidosulfonyl- guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-car bonsäure
auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

Methodenbeschreibung Angiotensin II-Rezeptorbindung

Das Gewebe (Rattenlunge) wird in Tris-Puffer (50 mMol Tris, 150 mMol NaCl, 5 mMol EDTA, pH 7.40) homogenisiert und zwei mal je 20 Min. bei 20.000 × g zentrifugiert. Das endgültige Pellet wird in Inkubations-Puffer (50 mMol Tris, 5 mMol MgCl₂, 0,2% BSA, pH 7,40) 1 : 75, bezogen auf das Feuchtge wicht des Gewebes, resuspendiert. Je 0,1 ml Homogenat wird für 60 Min. bei 37°C mit 50 pM [¹²⁵I]-Angiotensin II (NEN, Dreieich, FRG) und steigenden Konzentrationen der Testsub stanz in einem Gesamtvolumen von 0,25 ml inkubiert. Die Inku bation wird durch rasche Filtration durch Glasfiber-Filter matten beendet. Die Filter werden je 4 ml eiskaltem Puffer (25 mMol Tris, 2.5 mMol MgCl₂, 0,1% BSA, pH 7,40) ge waschen. Die gebundene Radioaktivität wird in einem Gamma- Counter ermittelt. Aus der Dosis-Wirkungskurve wird der entsprechende IC₅₀-Wert ermittelt.

Die Substanzen A bis F zeigen in dem beschriebenen Test fol gende IC₅₀-Werte:

Des weiteren konnten bei der Applikation der vorstehenden Ver bindungen bis zu einer Dosis von 30 mg/kg i.v. keine tox ischen Nebenwirkungen, z. B. keine negativ inotrope Wirkung und keine Herzrhythmusstörungen, beobachtet werden. Die Ver bindungen sind demnach gut verträglich.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungs störungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard-Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasenerkrankungen.

Weiterhin eignen sich die neuen Verbindungen und deren phy siologisch verträgliche Salze zur Behandlung pulmonaler Erkrankungen, z. B. von Lungenödemen und der chronischen Bronchitis, zur Prävention von arterieller Re-Stenosis nach Angioplastie, von Verdickungen der Gefäßwand nach Gefäß operationen, der Arteriosklerose und der diabetischen Angio pathie. Auf Grund der Beeinflussung der Acetylcholin- und Dopamin-Freisetzung durch Angiotensin im Gehirn eignen sich die neuen Angiotensin-Antagonisten auch zur Behebung zentral nervöser Störungen, z. B. von Depressionen, der Alzheimer′- schen Krankheit, des Parkinson-Syndroms, der Bulimie, sowie von Störungen kognitiver Funktionen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung am Erwachsenen erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intra venöser Gabe 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 70 mg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 200 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 3 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie z. B. Blutdrucksenker, ACE-Hemmer, Diuretika und/oder Kalzium- Antagonisten, zusammen mit einem oder mehreren inerten üb lichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zel lulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/ Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylste arylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als wei tere Wirksubstanzen beispielsweise Bendroflumethiazid, Chlor thiazid, Hydrochlorthiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyc lothiazid, Ethacrinsäure, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Atenolol, Propranolol, (Di)hydralazin-hydrochlorid, Diltia zem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendi pin, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Cilazapril, Quina pril, Fosinopril und Ramipril in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispiels weise 15 bis 200 mg Hydrochlorthiazid, 125 bis 2000 mg Chlor thiazid, 15 bis 200 mg Ethacrinsäure, 5 bis 80 mg Furosemid, 20 bis 480 mg Propranolol, 5 bis 60 mg Felodipin, 5 bis 60 mg Nifedipin oder 5 bis 60 mg Nitrendipin.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:

Beispiel 1 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)-1H- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-phthalimido-1H-benzimidazol-1- yl]-methyl]-biphenyl]-2-carbonsäure-methylester.

3,27 g (10,0 mMol) 2-n-Propyl-4-chlor-6-phthalimido-1H- benzimidazol werden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst, por tionsweise mit 1,23 g (11,0 mMol) Kalium-tert.butylat ver setzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wer den 3,38 g (11,0 mMol) 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäure methylester portionsweise zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser eingerührt und 3 × mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung ge waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Solvens im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kie selgel (Korngröße: 0,032-0,063 mm) chromatographiert, wobei als Elutionsmittel anfangs Petrolether, später Gemische von Petrolether und Essigester steigender Polarität (9 : 1, 4 : 1 und 7 : 3) verwendet werden. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 2,15 g (38% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 118°C

b) 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-amino-1H-benzimidazol-1-yl] methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester.

2,05 g 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-phthalimido-1H-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester werden in 125 ml Ethanol gelöst und mit 5 ml einer 40%igen wäßrigen Me thylaminlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Kochsalzlösung eingerührt. Nach 3-facher Extraktion mit Essigester werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird 24 Stunden mit Petrolether/Ether (1 : 4) gerührt, der dabei gebildete Fest stoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 745 mg (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: 120-121°C.

c) 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)- 1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure methylester.

0,7 g (1,6 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-amino-1H-benz imidazol-1-yl]-methyl] -biphenyl-2-carbonsäure-methylester und 395 mg (1,6 mMol) Cyancarbamidsäure-diphenylester werden in 75 ml Isopropanol gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird von der entstandenen Trübung abfil triert. Das Filtrat wird in einem Druckgefäß mit ca. 1 ml gasförmigem Methylamin versetzt und 4 Stunden auf 100°C er hitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Kochsalzlösung versetzt. Nach 3-facher Extraktion mit Essigester werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohpro dukt wird an Kieselgel (Korngröße: 0,032-0,063 mm) chromato graphiert, wobei als Elutionsmittel anfangs Methylenchlorid, später Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1, 25 : 1 und 9 : 1) verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und ein gedampft.
Ausbeute: 205 mg (21% der Theorie),
Schmelzpunkt < 250°C (Zers.)

d) 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)- 1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure.

175 mg (0,34 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-(2-cyano-3-me thyl-guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-car bonsäure-methylester werden in 20 ml Ethanol gelöst, mit 2 ml 2N Natronlauge versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Solvens im Vakuum wird der vis kose Rückstand in 50 ml Bicarbonatlösung aufgenommen, über Aktivkohle filtriert und bei 0°C mit 2N Essigsäure versetzt. Der dabei gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 95 mg (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 251-254°C
C₂₇H₂₅ClN₆O₂ (500,99)
Berechnet:
C 64,50, H 5,00, N 16,80, Cl 7,10%;
Gefunden:
C 64,33, H 5,13, N 16,77, Cl 7,21%.

Beispiel 2 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)-1H- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-phthalimido-1H-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester.

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Propyl-4-methyl- 6-phthalimido-1H-benzimidazol und 4′-Brommethyl-biphenyl-2- carbonsäure-methylester.
Ausbeute: 35% der Theorie,
Schmelzpunkt: 176-177°C.

b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-amino-1H-benzimidazol-1-yl]-me thyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester.

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-phthalimido-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-car bonsäure-methylester und Methylamin.
Ausbeute: 78% der Theorie,
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 4 : 1).

c) 4′-[[2-n-propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)- 1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure methylester.

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-amino-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäure methylester, Cyancarbamidsäure-diphenylester und Methylamin.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt: 117-119°C.

d) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)- 1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure.

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-methylester und 2N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 247-249°C
C₂₈H₂₈N₆O₂ (480,57)
Massenspektrum: M⁺ = 480.

Beispiel 3 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3,3-dimethyl-guanidino)- 1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3,3-dimethyl-guani dino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbon säure-methylester.

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-amino-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure methylester, Cyancarbamidsäure-diphenylester und Dimethyl amin.
Ausbeute: 34% der Theorie,
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1).

b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3,3-dimethyl-guani dino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbon säure.

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2-cyano-3,3-dimethyl-guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl]-me thyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester und 2N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 9,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 180°C
C₂₉H₃₀N₆O₂ (494,60)
Massenspektrum: M⁺ = 494.

Beispiel 4 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-(2-cyano-3,3-dimethyl-guanidino)- 1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

a) 4′-[(2-n-Propyl-4-chlor-6-phthalimido-1H-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-2-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl.

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Propyl-4-chlor-6- phthalimido-1H-benzimidazol und 4′-Brommethyl-2-(1-triphenyl methyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl.
Ausbeute: 35% der Theorie,
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

b) 4′-[(2-n-Propyl-4-chlor-6-amino-1H-benzimidazol-1-yl)-me thyl]-2-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl.

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4′-[[2-n-Propyl-4- chlor-6-phthalimido-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1-tri phenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Methylamin.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 209-210°C.

c) 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-(2-cyano-3,3-dimethyl-guani dino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1-triphenylmethyl tetrazol-5-yl)-biphenyl.

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4′-[(2-n-Propyl-4-chlor- 6-amino-1H-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1-triphenylmethyl tetrazol-5-yl)-biphenyl, Cyancarbamidsäure-diphenylester und Dimethylamin.
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 134°C.

Daneben entstehen 18% 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-(2-cyano- 3,3-dimethyl-guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H- tetrazol-5-yl)-biphenyl.

d) 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-(2-cyano-3,3-dimethyl-guani dino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl.

225 mg (0,29 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-(2-cyano-3,3- dimethyl-guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1-tri phenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl werden in 10 ml absolu tem Ethanol gelöst, mit 2,5 ml methanolischer Salzsäure ver setzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens im Vakuum entfernt und der Rückstand in Me thylenchlorid/Ethanol (4 : 1) aufgenommen und mit methano lischem Ammoniak auf pH 8 eingestellt. Nach Zusatz von 5 g Kieselgel wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Korngröße: 0,032-0,063 mm) chromatographiert, wobei als Elutionsmittel anfangs Methylenchlorid, später Me thylenchlorid/Ethanol (50 : 1, 25 : 1, 19 : 1 und 9 : 1) verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und ein gedampft.
Ausbeute: 15 mg (10% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204-206°C C₂₈H₂₇ClN₁₀ (539,05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 539/541 (Cl).

Beispiel 5 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)-1H- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)-1H- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1-triphenylmethyl-tetrazol- 5-yl]-biphenyl.

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor- 6-amino-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1-triphenylmethyl tetrazol-5-yl)-biphenyl, Cyancarbamidsäure-diphenylester und Methylamin.
Ausbeute: 32% der Theorie,
Schmelzpunkt: 222-224°C.

b) 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor-6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)-1H- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl.

Hergestellt analog Beispiel 4d aus 4′-[[2-n-Propyl-4-chlor- 6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl und methano lischer Salzsäure.
Ausbeute: 11% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 250°C
C₂₇H₂₅ClN₁₀ (525,02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 525/527 (Cl).

Beispiel 6 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3-cyclohexyl-guanidino)- 1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-phthalimido-1H-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-cyano-biphenyl.

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Propyl-4-methyl- 6-phthalimido-1H-benzimidazol und 4′-Brommethyl-2-cyano- biphenyl.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt 243-244°C.

b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-amino-1H-benzimidazol-1-yl)- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl]-biphenyl.

4,75 g (12,5 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-phthalimido- 1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-cyano-biphenyl werden in 200 ml absolutem Toluol gelöst und mit 20,8 g (62,5 mMol) Tributylzinnazid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand in Kochsalzlösung auf genommen und 3 × mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Korngröße: 0,032-0,063 mm) chromatographiert, wobei als Elutionsmittel anfangs Methylenchlorid, später Methylenchlo rid/Ethanol (50 : 1, 25 : 1 und 9 : 1) verwendet wird. Die einheit lichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rück stand wird mit Ether/Petrolether (1 : 1) verrieben und abge saugt.
Ausbeute: 4,05 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 177°C.

c) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-phenoxy-3-cyano-isoureido)- 1H-benzimidazol-1-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl.

1,70 g (4,0 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-amino-1H-benz imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl werden in 150 ml Isopropanol aufgenommen und mit 30 ml Methylen chlorid und 3,1 g (13 mMol) Cyancarbamidsäure-diphenylester versetzt. Die Reaktionslösung wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Korngröße: 0,032-0,063 mm) chromatographiert, wo bei als Elutionsmittel anfangs Methylenchlorid, später Methy lenchlorid/Ethanol (50 : 1, 25 : 1 und 9 : 1) verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether/Petrolether (1 : 1) verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 905 mg (40% der Theorie),
Schmelzpunkt < 250°C.

d) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3-cyclohexyl-guani dino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl.

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4′-[[2-n-Propyl-4-me thyl-6-(2-phenoxy-3-cyano-isoureido)-1H-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Cyclohexyl amin in siedendem Isopropanol.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 188°C
C₃₃H₃₆N₁₀ (572,72)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 573.

Beispiel 7 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3,3-dimethyl-guanidino)- 1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2-phenoxy-3-cyano-isoureido)-1H-benzimidazol-1-yl]-me thyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Dimethylamin in sie dendem Isopropanol.
Ausbeute: 24% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 292°C
C₂₉H₃₀N₁₀ (518,63)
Massenspektrum: M⁺ = 518.

Beispiel 8 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3-isopropyl-guanidino)- 1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2-phenoxy-3-cyano-isoureido)-1H-benzimidazol-1-yl]-me thyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Isopropylamin in siedendem Isopropanol.
Ausbeute: 39% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 198°C
C₃₀H₃₂N₁₀ (532,66)
Massenspektrum: M⁺ = 532.

Beispiel 9 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3,3-diisopropyl-guani dino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-bi phenyl

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2-phenoxy-3-cyano-isoureido)-1H-benzimidazol-1-yl]-me thyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Diisopropylamin in siedendem Isopropanol.
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 185°C
C₃₃H₃₈N₁₀ (574,74)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 575.

Beispiel 10 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-pyrrolidino-ethen ylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbon säure

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-phthalimido-1H-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester.

Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-n-Propyl-4-methyl-6- phthalimido-1H-benzimidazol und 4′-Brommethyl-biphenyl-2-car bonsäure-tert.butylester.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 153-154°C.

b) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-amino-1H-benzimidazol-1-yl)-me thyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester.

Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4′-((2-n-Propyl-4-methyl- 6-phthalimido-1H-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbon säure-tert.butylester und Methylamin.
Ausbeute: 94% der Theorie,
Schmelzpunkt 118-119°C.

c) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-methylmercapto- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester.

2,70 g (6,1 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-amino-1H-benz imidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester werden in 125 ml Isopropanol gelöst, mit 2,38 g (14 mMol) 2,2-Dicyano-1,1-dimethylmercapto-ethen versetzt und 4 Tage unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Solvens abgedampft, der Rückstand wird an Kieselgel (Korngröße: 0,032-0,063 mm) chromatographiert, wobei als Elutionsmittel anfangs Methylen chlorid, später Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1 und 25 : 1) ver wendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 2,15 g (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: 186-188°C.

d) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-pyrrolidino- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester.

425 mg (0,75 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano- 1-methylmercapto-ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-me thyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester werden in 25 ml Methylenchlorid gelöst. Anschließend wird bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung von 380 mg (1,1 mMol) 3-Chlor-peroxy benzoesäure (50%ig) in 5 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Lösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschlie ßend mit 1,17 g (16,5 mMol) Pyrrolidin versetzt und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Sol vens abgedampft, der Rückstand wird an Kieselgel (Korngröße: 0,032-0,063 mm) chromatographiert, wobei als Elutionsmittel anfangs Methylenchlorid, später Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1, 25 : 1 und 19 : 1) verwendet wird. Die einheitlichen Frak tionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 185 mg (41% der Theorie),
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1).

e) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-pyrrolidino- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure.

185 mg (0,31 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano- 1-pyrrolidino-ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester werden in 10 ml Methy lenchlorid gelöst und mit 1,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung einge dampft, der Rückstand wird in 25 ml Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und über Aktivkohle filtriert. Der nach Zugabe von 2N Essigsäure bei 5°C gebildete Niederschlag wird abge saugt und getrocknet.
Ausbeute: 37 mg (22% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188-190°C
C₃₃H₃₂N₆O₂ (544,66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 545.

Beispiel 11 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-methylamino-ethen ylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbon säure

a) 4′-([2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-methylamino ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester.

Hergestellt analog Beispiel 10d aus 4′-[[2-n-Propyl-4-me thyl-6-(2,2-dicyano-1-methylmercapto-ethenylenamino)-1H-benz imidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butyl ester, 3-Chlor-peroxybenzoesäure und Methylamin.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: 240-242°C.

b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-methylamino- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure.

Hergestellt analog Beispiel 10e aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2,2-dicyano-1-methylamino-ethenylenamino)-1H-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Tri fluoressigsäure.
Ausbeute: 43% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 178°C
C₃₀H₂₈N₆O₂ (504,60)
Massenspektrum: M⁺ = 504.

Beispiel 12 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-dimethylamino-ethen ylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbon säure

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-dimethylamino- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester.

Hergestellt analog Beispiel 10d aus 4′-[[2-n-Propyl-4-me thyl-6-(2,2-dicyano-1-methylmercapto-ethenylenamino)-1H-benz imidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Dimethylamin.
Ausbeute: 38% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 138°C.

b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-dimethylamino- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure.

Hergestellt analog Beispiel 10e aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2,2-dicyano-1-dimethylamino-ethenylenamino)-1H-benzimi dazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: 178°C
C₃₁H₃₀N₆O₂ (518,62)
Massenspektrum: M⁺ = 519.

Beispiel 13 4-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-dimethylamino-ethen ylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-methylmercapto- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetra zol-5-yl)-biphenyl.

Hergestellt analog Beispiel 10c aus 4′-[[2-n-Propyl-4-me thyl-6-amino-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol- 5-yl)-biphenyl und 2,2-Dicyano-1,1-dimethylmercapto-ethen.
Ausbeute: 79% der Theorie,
Schmelzpunkt: 184-185°C.

b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-dimethylamino- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetra zol-5-yl)-biphenyl.

Hergestellt analog Beispiel 10d aus 4′-[[2-n-Propyl-4-me thyl-6-(2,2-dicyano-1-methylmercapto-ethenylenamino)-1H-benz imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Di methylamin.
Ausbeute: 29% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 208°C
C₃₁H₃₀N₁₀ (542,65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 543.

Beispiel 14 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-dimethylamino-2-nitro-ethen ylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbon säure

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methylmercapto-2-nitro- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure-methylester.

826 mg (2,0 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-amino-1H-benz imidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester werden in 75 ml Isopropanol gelöst, mit 0,97 g (6,0 mMol) 1,1-Bis-(methylmercapto)-2-nitro-ethen versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Solvens abgedampft, der Rückstand wird aus Isopropanol/Petrolether (3 : 1) unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 745 mg (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: 173-174°C.

b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-dimethylamino-2-nitro- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure-methylester.

250 mg (0,47 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methylmer capto-2-nitro-ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-methylester werden in 50 ml Isopropa nol gelöst, mit 1,0 ml Dimethylamin versetzt und in in einem Druckgefäß 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird gebildeter Niederschlag abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 195 mg (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 127-128°C.

c) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-dimethylamino-2-nitro- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure.

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4′-[[2-n-Propyl-4-me thyl-6-(1-dimethylamino-2-nitro-ethenylenamino)-1H-benzimid azol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester und 2N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 34% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 200°C
C₂₉H₃₁N₅O₄ (513,60)
Massenspektrum: M⁺ = 513.

Beispiel 15 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methylamino-2-nitro-ethenylen amino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methylamino-2-nitro-ethen ylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-car bonsäure-methylester.

Hergestellt analog Beispiel 14b aus 4′-[[2-n-Propyl-4-me thyl-6-(1-methylmercapto-2-nitro-ethenylenamino)-1H-benzimid azol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester und Methylamin.
Ausbeute: 68% der Theorie,
R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1).

b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methylamino-2-nitro-ethen ylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-car bonsäure.

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-methylamino-2-nitro-ethenylenamino)-1H-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester und 2N Na tronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 30% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 188°C
C₂₈H₂₉N₅O₄ (499,57)
Massenspektrum: M⁺ = 499.

Beispiel 16 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(3-methyl-2-amidosulfonyl-guani dino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(3-methyl-2-amidosulfonyl guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure-methylester.

413 mg (1,0 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-amino-1H- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methyl ester werden in 50 ml Isopropanol gelöst, mit 1,17 g (4,0 mMol) Amidosulfonylcarbamidsäure-diphenylester versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 1,5 ml Methylamin wird das Reaktionsgemisch in einem Druckgefäß 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Danach wird das Solvens abgedampft, der Rückstand wird an Kieselgel (Korngröße 0,032-0,063 mm) chromatographiert, wobei als Elutionsmittel anfangs Methylen chlorid, später Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1, 25 : 1 und 19 : 1) verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, der Rückstand wird aus Ether/Petrolether (1 : 1) verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 235 mg (43% der Theorie),
Schmelzpunkt 115-117°C.

b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(3-methyl-2-amidosulfonyl- guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure.

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4′-[[2-n-Propyl-4-me thyl-6-(3-methyl-2-amidosulfonyl-guanidino)-1H-benzimida zol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester und 2N Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 31% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208°C
C₂₇H₃₀N₆O₄S (534,64)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 535.

Beispiel 17 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(3,3-dimethyl-2-amidosulfonyl guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbon säure

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(3,3-dimethyl-2-amidosulfonyl guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure-methylester.

Hergestellt analog Beispiel 16a aus 4′-[(2-n-Propyl-4-me thyl-6-amino-1H-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbon säure-methylester, Amidosulfonylcarbamidsäure-diphenylester und Dimethylamin.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: 188-189°C.

b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(3,3-dimethyl-2-amidosulfonyl guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure.

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-(3,3-dimethyl-2-amidosulfonyl-guanidino)-1H-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester und 2N Na tronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 26% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 165°C
C₂₈H₃₂N₆O₄S (548,67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 549.

Beispiel 18 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-[2-cyano-3-(2-dimethylamino-ethyl)- 3-methyl-guanidino]-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetra zol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 6d aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2-phenoxy-3-cyano-isoureido)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und N-(2-Dimethylamino-ethyl)- methylamin in Isopropanol.
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 220°C (sintert ab 115°C)
C₃₂H₃₇N₁₁ (575,74)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 576.

Beispiel 19 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-[2-cyano-3-(2-hydroxy-ethyl)-3-me thyl-guanidino]-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol- 5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 6d aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2-phenoxy-3-cyano-isoureido)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und N-(2-Hydroxy-ethyl)-methyl amin in Isopropanol.
Ausbeute: 47,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 230°C (sintert ab 108°C)
C₃₀H₃₂N₁₀O (548,67)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 549.

Beispiel 20 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-[2-cyano-3-(bis-2-methoxy-ethyl)- guanidino]-1H-benzimidazol-1-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-bi phenyl

Hergestellt analog Beispiel 6d aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2-phenoxy-3-cyano-isoureido)-1H-benzimidazol-1-yl]-me thyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Bis-(2-methoxy)- ethylamin in Isopropanol.
Ausbeute: 27,5% der Theorie,
Schmelzpunkt 104-106°C (sintert ab 70°C),
C₃₃H₃₈N₁₀O₂ (606,74)
Massenspektrum: M⁺ = 606.

Beispiel 21 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(N-(2-methyl-1-cyanimino-propyl)- amino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl

a) (1-Methyl-ethyl)-(methylmercapto)-methyleniminonitril.

Eine aus 28,0 g (0,23 Mol) Isopropylbromid und 5,5 g (0,23 Mol) Magnesium in 10 ml Diethylether hergestellte Grig nardlösung wird innerhalb von 30 Minuten unter Eiskühlung zu einer Lösung von 22,0 g (0,15 Mol) Cyanimidodithiokohlensäu redimethylester in 150 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Lö sung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschlie ßend mit 100 ml 4N Salzsäure versetzt. Nach der Trennung der Phasen wird die wäßrige Phase 3 × mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Korngröße: 0,032-0,063 mm) chromatographiert, wobei anfangs Petrolether, später Gemische aus Petrolether/Essigester (19 : 1, 9 : 1 und 4 : 1) verwendet wer den. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und einge dampft.
Ausbeute: 4,65 g (22% der Theorie),
R_f: 0,40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9 : 1).

b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(N-(2-methyl-1-cyanimino-pro pyl)-amino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol- 5-yl)-biphenyl.

Hergestellt analog Beispiel 1c aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-amino-1H-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-bi phenyl und (1-Methyl-ethyl)-(methylmercapto)-methylen-imino nitril in Isopropanol.
Ausbeute: 20,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208-210°C (sintert ab 162°C),
C₃₀H₃₁N₉ (517,65)
Massenspektrum: M⁺ = 517.

Bei den nachfolgenden pharmazeutischen Anwendungsbeispielen kann als Wirksubstanz jede geeignete Verbindung der Formel I, insbesondere diejenigen, in denen R_d eine Carboxy- oder 1H- Tetrazolylgruppe darstellt, eingesetzt werden:

Beispiel I

Ampullen, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff
50 mg
KH₂PO₄
2 mg
Na₂HPO₄ × 2 H₂O	50 mg @	NaCl	12 mg @	Wasser für Injektionszwecke ad	5 ml

Herstellung

In einem Teil des Wassers werden die Puffersubstanzen und das Isotonans gelöst. Der Wirkstoff wird zugegeben und nach voll ständiger Lösung mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.

Beispiel II

Ampullen, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff
100 mg
Methylglucamin
35 mg
Glykofurol	1000 mg @	Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockpolymer	250 mg @	Wasser für Injektionszwecke ad	5 ml

Herstellung

In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und der Wirkstoff unter Rühren und Erwärmen in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.

Beispiel III

Tabletten, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff
50,0 mg
Calciumphosphat
70,0 mg
Milchzucker	40,0 mg @	Maisstärke	35,0 mg @	Polyvinylpyrrolidon	3,5 mg @	Magnesiumstearat	1,5 mg @	200,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff, CaHPO₄, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umlufttrocken schrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt.

Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpreßt.

Beispiel IV

Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff
50,0 mg
Lysin
25,0 mg
Milchzucker	60,0 mg @	Maisstärke	34,0 mg @	Gelatine	10,0 mg @	Magnesiumstearat	1,0 mg @	180,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Siebung und Trocknung wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpreßt.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung kann Farbstoff zugegeben werden.

Beispiel V

Dragees, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff
100,0 mg
Lysin
50,0 mg
Milchzucker	86,0 mg @	Maisstärke	50,0 mg @	Polyvinylpyrrolidon	2,8 mg @	Mikrokristalline Cellulose	60,0 mg @	Magnesiumstearat	1,2 mg @	350,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstea rat zugemischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung können Farbstoffe zugegeben werden.

Beispiel VI

Kapseln, enthaltend 250 mg Wirkstoff
Wirkstoff
250,0 mg
Maisstärke
68,5 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg @	320,0 mg

Herstellung

Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser be feuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat ge mischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.

Beispiel VII

Orale Suspension, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff
50,0 mg
Hydroxyethylcellulose
50,0 mg
Sorbinsäure	5,0 mg @	Sorbit 70%ig	600,0 mg @	Glycerin	200,0 mg @	Aroma	15,0 mg @	Wasser ad	5,0 ml

Herstellung

Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Durch Zugabe von Sorbit lösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Wirkstoff zuge geben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evaku iert. Eine Dosis = 50 mg ist enthalten in 5,0 ml.

Beispiel VIII

Suppositorien, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff
100,0 mg
Adeps solidus
1600,0 mg
	1700,0 mg

Herstellung

Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

1. Benzimidazole der allgemeinen Formel in der
R_a eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Tri fluormethylgruppe, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Brom atom,
R_b eine R-CX-NR₁-Gruppe oder eine Gruppe der Formel in denen
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alk oxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, eine Phenoxy- oder Phenylthiogruppe oder eine (R₂NR₃)-Gruppe und
X eine Nitromethylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine R₄-Gruppe substituierte Cyanomethylengruppe oder eine Grup pe der Formel =N-R₅, in denen
R₁ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatome enthalten kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Phenyl- oder Pyridyl gruppe substituiert ist und zusätzlich in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffato men, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der eine Ethylenbrücke durch eine o-Phenylengruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Alkylgruppen substituierte Bicycloalkylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Ethylenbrücke in 3,4-Stellung durch eine o-Phenylengruppe ersetzt sein kann, eine Mor pholinogruppe oder eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Piperazinogruppe,
R₄ eine Carboxy-, Cyano-, R₂NR₃-CO- oder Alkoxycar bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wo bei R₂ und R₃ wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
R₅ eine Cyano-, Alkansulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Phe nylalkansulfonyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Dialkylaminosulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylamino carbonylgruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, darstellen,
R_c eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlen stoffatomen im Alkylteil, eine Cyclopropyl- oder Cyclobutyl gruppe und
R_d eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Carboxy-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphenylmethyl-te trazolyl- oder 2-Triphenylmethyl-tetrazolylgruppe bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze.

2. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a bis R_c wie eingangs definiert sind und
R_d eine 1H-Tetrazolylgruppe, eine Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formeln -CO-OR′,
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-R′′′ und
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-OR′′′in denen
R′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen, eine Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Methoxymethyl- oder Cinnamylgruppe,
R′′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R′′′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze.

3. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a eine Methylgruppe, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R_b eine R-CX-NR₁-Gruppe oder eine Gruppe der Formel in denen
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Meth oxy-, Methylthio-, Phenoxy- oder Phenylthiogruppe oder eine (R₂NR₃)-Gruppe und
X eine Nitromethylen- oder Dicyanomethylengruppe oder eine Gruppe der Formel =N-R₅, in denen

4. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a eine Methylgruppe oder ein Chloratom,
R_b eine R-CX-NR₁-Gruppe oder eine Gruppe der Formel in denen
R eine (R₂NR₃)-Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
X eine Nitromethylen- oder Dicyanomethylengruppe oder eine Gruppe der Formel =N-R₅, in denen

R₁und R₃, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Rund R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe und
R₅ eine Cyano- oder Aminosulfonylgruppe darstellen,

R_c eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R_d eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze.

5. Folgende Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3-methyl-guanidino)- 1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure,
b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-cyano-3,3-dimethyl-guani dino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl,
c) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,2-dicyano-1-dimethylamino- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure,
d) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-dimethylamino-2-nitro- ethenylenamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure und
e) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(3-methyl-2-amidosulfonyl- guanidino)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-car bonsäure,

deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit An giotensin-antagonistischer Wirkung.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Ver dünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazole gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyloxy- oder Phenylthiogrup pe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a, R_c, R_d und R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel(Y′)₂C=X, (III)in der
X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, die Reste Y′, die gleich oder verschieden sein können, je weils eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy- oder Phenylthiogruppe dar stellen, umgesetzt wird oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine (R₂NR₃)-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a, R_c, R_d, R₁ und X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Y′′ eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfo nylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl oxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelR₂R₃NH, (V)in der
R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgesetzt wird oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar stellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a, R_c, R_d und R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
X wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist,
R′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
Y′′′ eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar stellt, umgesetzt wird oder

d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_d eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
R_d′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_d eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, ein Schutz rest von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
R_d′′ eine in 1- oder 2-Stellung durch einen Schutzrest ge schützte 1H-Tetrazolyl- oder 2H-Tetrazolylgruppe darstellt, abgespalten wird und
erforderlichenfalls ein während der Umsetzungen a) bis e) zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abge spalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend ein so erhaltenes 1-, 3-Isome rengemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I mittels Isomerentrennung in ihr 1- und 3-Isomer aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.