SK73293A3 - Benzimidazoles, process for their preparation and medicaments contained this compounds - Google Patents

Benzimidazoles, process for their preparation and medicaments contained this compounds Download PDF

Info

Publication number
SK73293A3
SK73293A3 SK732-93A SK73293A SK73293A3 SK 73293 A3 SK73293 A3 SK 73293A3 SK 73293 A SK73293 A SK 73293A SK 73293 A3 SK73293 A3 SK 73293A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
methyl
benzimidazol
imidazo
pyridin
Prior art date
Application number
SK732-93A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Norbert Hauel
Uwe Ries
Meel Jacques Van
Wolfgang Wienen
Michael Entzeroth
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of SK73293A3 publication Critical patent/SK73293A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

The invention relates to benzimidazoles of the general formula <IMAGE> in which R1 to R4 are as defined in Claim 1, and to 1- and 3-isomer mixtures thereof and the salts thereof which have useful properties. The novel compounds are in particular angiotensin antagonists.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka nových benzimidazolov a liečiv, obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu výroby týchto zlúčenín.The invention relates to novel benzimidazoles and medicaments containing these compounds and to a process for the preparation of these compounds.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou predloženého vynálezu sú nové benzimidazoly všeobecného vzorca IThe present invention provides novel benzimidazoles of formula (I)

ich tautoméry a ich soli, najmä pre farmaceutické použitie ich fyziologicky prijateľných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami, ktoré predstavujú cenné angiotenzín-antagonisty, najmä angiotenzín-II -antagonisty, liečivá, obsahujúce tieto zlúčeniny a spôsob ich výroby.their tautomers and their salts, in particular for the pharmaceutical use of their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases which are valuable angiotensin antagonists, in particular angiotensin-II antagonists, medicaments containing these compounds and a process for their preparation.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I znamenáIn the above general formula I means

R^ atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fluórmetylovú, difluórmetylovú alebo trifluórmetylovú skupinu,R @ 1 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, C1 -C3 alkyl, C3 -C7 cycloalkyl, fluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,

R2 ftalimino- alebo homoftaiminoskupinu, pričom jedna karbonylová skupina vo ftaliminoskupine môže byť nahradená metylénovou skupinou avšak metylénová skupina v homoftalimínovej skupine môže byť substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka, poprípade jednou alebo dvoma alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú 5-, 6-, alebo 7-člennou alkyléniminoskupinou, v ktorej je jedna metylénová skupina nahradená karbonylovou alebo sulfonylovou skupinou, poprípade alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou nono- alebo disubstituovanou maleínimidoskupinu, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, poprípade v polohe 1 alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 5 atómami uhlíka substituovanú benzimidazol-2-yl- alebo 4,5,6, 7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-skupinu, kde fenylové jadro jednej z uvedených benzimidazolových skupín môže ďalej byť substituované atómom fluóru, metylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, imidazof2,1-b]tiazol-6-yl-, imídazo[1,2-a]pyridín-2-y1-, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl- , 3-chlór-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,2-a]pyridín-2-yl-, imídazo[1,2-a]pyrimidín-2-yl- , imídazo[4,5-b]pyridín-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridín-2-yl-, imídazo[1,2-c]pyrimidín-2-yl-, imídazo[1,2-a]pyrazín-2-yl-, imidazo[l,2-b]pyridazín-2-yl-, imídazo[4,5-c]pyridín-2-yl- ,purín-8-yl-,imídazo[4,5-b]pyrazín-2-yl-,imidazo[4,5-c]pyridazín-2-yl- alebo imidazo[4,5-d]pyridazín-2yl-skupinu, cez atóm uhlíka naviazaný pyrrolidínový, piperidínový alebo pyridínový kruh, pričom na pyridínový kruh môže byť cez dva susediace atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový zvyšok a s atómom dusíka susediaca metylénová skupina v pyrrolidínovom alebo piperídínovom kruhu môže byť nahradená karbonylovou skupinou, alebo skupinu vzorca Ry-NRg-CO-NR^-, kdeR 2 phthalimino- or homophthaimino, wherein one carbonyl group in the phthalimino group may be replaced by a methylene group, but the methylene group in the homophthalimino group may be substituted by one or two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms or one or two alkyl groups having 1 to 3 substituted by a 5-, 6-, or 7-membered alkyleneimino group in which one methylene group is replaced by a carbonyl or sulfonyl group or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a phenyl group of a non- or disubstituted maleimido group, the substituents being the same or, alternatively, in the 1-position, optionally substituted with 1 to 6 carbon atoms or 3 to 5 carbon-substituted cycloalkyl substituted with benzimidazol-2-yl- or 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl wherein the phenyl the core of one of said benzimidazole groups n may further be substituted by a fluorine atom, methyl or trifluoromethyl group, imidazof2,1-b] thiazol-6-yl-, imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-, 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-, imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl-, imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl-, imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl-, imidazo [1,2-c] pyrimidin-2- yl-, imidazo [1,2-a] pyrazin-2-yl-, imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl-, imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl-, purine- 8-yl-, imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl-, imidazo [4,5-c] pyridazin-2-yl- or imidazo [4,5-d] pyridazin-2-yl, via a pyrrolidine, piperidine or pyridine ring bonded to the carbon atom, wherein the phenyl moiety may be fused to the pyridine ring via two adjacent carbon atoms and the methylene group adjacent to the nitrogen atom in the pyrrolidine or piperidine ring may be replaced by a carbonyl group or Ry-NRg-CO- NR 6 -, where

Rg predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú alebo benzylovú skupinu ,R 8 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group, a cyclohexyl or a benzyl group,

Rg predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, allylovú, cyklohexylovú, benzylovú alebo fenylovú skupinu,R 8 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an allyl, cyclohexyl, benzyl or phenyl group,

Ry predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka aleboR y represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms;

Rg a Ry tvoria spoločne s atómom dusíka, ležiacim medzi nimi, nerozvetvenú cyklickú alkyléniminoskupinu so 4 až 6 atómami uhlíka alebo morfolinoskupinu aleboR 8 and R 8 together with the intervening nitrogen atom form an unbranched cyclic alkyleneimino group having 4 to 6 carbon atoms or a morpholino group, or

Rg a Rg spoločne predstavujú alkylénovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka,R 8 and R 8 together represent an alkylene group having 2 or 3 carbon atoms,

R 3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka aR 3 is C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 5 cycloalkyl or C 1 -C 3 alkoxy; and

R4 predstavuje v polohe 1 alebo 2 skupinou Ra-CO-O-CH2~ substituovanú tetrazolylovú skupinu, Rb-CO-O-/RcCH/-O-CO-, RaO-CO- alebo RgO-CO-O-/RcCH/-O-CO- skupinu, kdeR 4 is in position 1 or 2 with R a -CO-O-CH2-substituted tetrazolyl group, R b -CO-O / CH Rc / O-CO-, and R-CO-, or -CO- RGO An O- (R c CH) -O-CO- group wherein

Ra predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, benzylovú, l-fenyletylovú, 2-fenyletylovú, 3-fenylpropylovú, metoxymetylovú alebo cinnamylovú skupinu,R a represents a straight or branched (C 1 -C 6) alkyl group, (C 5 -C 7) cycloalkyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, methoxymethyl or cinnamyl group,

Rg predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylovú, benzylovú, l-fenyletylovú, 2-fenyletylovú alebo 3-fenylpropylovú skupinu aR 8 represents a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, phenyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl or 3-phenylpropyl, and

Rc predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo tiež, ak (i) a R2 majú vyššie uvedený význam a R 3 predstavuje alkoxyskupinu, karboxy-, ΙΗ-tetrazolyl- alebo 2Htetrazolylskupinu alebo, ak (ii) má vyššie uvedený význam, R2 má vyššie uvedený význam s výnimkou l-metyl-benzimidazol-2-yl-skupiny a R^ predstavuje cyklopropylovú skupinu, karboxyskupinu alebo, ak (iii) R-£ a R3 majú skôr uvedený význam a R2 predstavuje butánsultám-l-yl-skupinu, karboxyskupinu alebo, ak (iv) R-£ má skôr uvedený význam, R2 predstavuje l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl skupinu a Rj znamená etylovú skupinu, karboxy-, ΙΗ-tetrazolyl- alebo 2H-tetrazolylskupinu.R c is a hydrogen atom or a methyl group, or also when (i) and R 2 are as defined above and R 3 is an alkoxy, carboxy, tet-tetrazolyl or 2H-tetrazolyl group, or, if (ii) is as defined above, R 3 2 is as defined above except for 1-methyl-benzimidazol-2-yl and R 1 is cyclopropyl, carboxy or, if (iii) R 5 and R 3 are as previously defined and R 2 is butanesulfam-1-yl; or (iv) R 6 is as defined above, R 2 is 1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl and R 1 is ethyl, carboxy-, ΙΗ-tetrazolyl- or 2H-tetrazolyl.

Pre definície zvyškov až R4 prichádzajú napríklad do úvahy preFor the definitions of radicals up to R 4 , for example, the following are suitable

R-£ atómy vodíka alebo v polohe 4 atómy fluóru, chlóru alebo brómu, metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, difluórmetylová alebo trifluórmetylová skupina,R @ 4 hydrogen or in the 4-position of fluorine, chlorine or bromine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,

R2 ftalimino, homoftalimino, 4,4-dimetylhomoftalimino-, 1oxo-izoindolín-2-yl, 2-oxo-pyrrolidino-2-oxo-piperidino-,R 2 phthalimino, homophthalimino, 4,4-dimethylhomophthalimino-, 1-oxo-isoindolin-2-yl, 2-oxo-pyrrolidino-2-oxo-piperidino-,

2-oxo-hexametylénimino-, propánsultám-l-yl-, butánsultám-l-yl, maleínimido-, 2-metyl-maleínimido, 2-fenylmaleínimido-, 2,3-dimetylmaleínimido-, 3-metyl-2-fenyl- maleínimido-, 2,3-difenylmaleínimido-, piperidín-2-yl-, piperidín-2-on-l-yl, chinolín-2-yl-, izochinolín-l-yl-, izochinolín-3-yl-, pyridín-2-yl, benzimidazol-2-yl-, 1metyl-benzimidazol-2-yl-, l-etyl-benzimidazol-2-yl-, 1n~propyl-benzimidazol-2-yl-, l-izopropyl-benzimidazol-25 yl-, l-n-butyl-benzimidazol-2-yl-, 1-izobutyl-benzimidaζο.Ι-2-yl-, l-n-pentyl-benzimidazol-2-yl-, 1-n-hexylbenzimidazol-2-yl-, l-cyklopropyl-benzimidazol-2-yl-, 1cyklobutyl-benzimidazol-2-yl-, l-cyklopentyl-benzimidazol-2-yl-, l-cyklohexyl-benzimidazol-2-yl-, 5-fluór-lmetyl-benzimidazol-2-yl-, 6-fluór-l-metyl-benzimidazol2-yl-, 5-trifluórmetyl-benzimidazol-2-yl-, 5-trifluórmetyl-l-metyl-benzimidazol-2-yl-, imidazo[l,2-a]pyridín-2-oxo-hexamethylenimino-, propanesulfam-1-yl-, butanesulfam-1-yl, maleimido-, 2-methyl-maleimido, 2-phenylmaleimido-, 2,3-dimethylmaleimido-, 3-methyl-2-phenyl-maleimido 2,3-diphenylmaleimido-, piperidin-2-yl-, piperidin-2-one-1-yl, quinolin-2-yl-, isoquinolin-1-yl-, isoquinolin-3-yl-, pyridin-2 -yl, benzimidazol-2-yl-, 1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 1-ethyl-benzimidazol-2-yl-, 1'-propyl-benzimidazol-2-yl-, 1-isopropyl-benzimidazol-25-yl- 1'-Butyl-benzimidazol-2-yl-, 1-isobutyl-benzimidazol-2-yl-, 1'-pentyl-benzimidazol-2-yl-, 1-n-hexyl-benzimidazol-2-yl-, 1-cyclopropyl -benzimidazol-2-yl-, 1-cyclobutyl-benzimidazol-2-yl-, 1-cyclopentyl-benzimidazol-2-yl-, 1-cyclohexyl-benzimidazol-2-yl-, 5-fluoro-1-methyl-benzimidazol-2-yl 6-fluoro-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 5-trifluoromethyl-benzimidazol-2-yl-, 5-trifluoromethyl-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, imidazo [1,2-a] pyridine -

2- yl- , 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l, 2-a]pyridín-2-yl- ,2-yl-, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-,

3- chlór-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,2-a]-pyridín-2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrimidín-2-yl-, imidazo[4,5-b]pyridín-2yl-, imidazo[4,5-c]pyridín-2-yl-, imidazo[2,1-b]tiazol6-yl-, imidazo[l,2-c]pyrimidín-2-yl-, imidazof1,2-a]pyrazín-2-yl-, imidazo[l,2-b]pyridazín-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridín-2-yl-, purín-8-yl-, imidazo[4,5-b]pyrazín-2yl-, imidazo[4,5-c]pyridazín-2-yl-, imidazo[4,5-d]pyridazín-2-yl-, aminokarbonylamino-, metylaminokarbonylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, N-metylaminokarbonylmetylamino-, N-(dimetylaminokarbonyl)-metylamino-, N-dimetylaminokarbonyletylamino-, N-dimetylaminokarbonylizopropylamino-, N-(dimetylaminokarbonyl)-n-pentylamino-, N-metylaminokarbonyletylamino-, N-metylaminokarbonyl-npentylamino- , N-metylaminokarbonyl-n-hexylamino- , N-metylaminokarbonyl-n-oktylamino-, N-metylaminokarbonylcyklohexylamino-, etylaminokarbonylamino-, N-etylaminokarbonyl-metylamino-, N-etylaminokarbonyl-etylamino-, N-etylaminokarbonyl-n-hexylamino-, N-etylaminokarbonyln-heptylamino-, N-etylaminokarbonyl-cyklohexylamino-, dietylaminokarbonylamino-, N-(dietylaminokarbonyl)-metylamino-, N-(dietylaminokarbonyl)-etylamino-, N-(dietylaminokarbonyl) -n-butylamino-, N-(dietylaminokarbonyl)-n-hexylamino-, N-(dietylaminokarbonyl)-n-oktylamino-, izopropylaminokarbonylamino-, N-izopropylaminokarbonyl-metylamino-, n-butylaminokarbonylamino-, N-(n-butylaminokarbonyl)-metylamino-, N-(n-butylaminokarbonyl)6 etylamino-, N-(n-butylaminokarbonyl)-izopropylamino-, N(n-butylaminokarbonyl)-n-butylamino-, N-(n-butylaminokarbonyl) -n-hexylamino-, N-(n-butylaminokarbonyl)-cyklohexylamino-, N-(di-(n-butyl)-aminokarbonyl)-amino-, N-(di-(n-butyl)-aminokarbonyl)-metylamino-, N-(di-(n-butyl) -aminokarbonyl)-etylamino-, N-(di-(n-butyl)-aminokarbonyl) -n-butylamino-, N-(di-(n-butyl)-aminokarbonyl)n-hexylamino-, N-(n-pentyl)-aminokarbonyl-metylamino-, N-(n-pentylaminokarbonyl)-etylamino-, N-(n-hexylaminokarbonyl) -etylamino- , n-hexylaminokarbonylamino-, nheptyláminokarbonylamino-, n-oktylaminokarbonylamino-, N-(n-hexylaminokarbonyl)-n-butylamino-, N-(n-hexylaminokarbonyl)-n-pentylamino-, N-(n-hexylaminokarbonyl)-n-hexylamino-, N-(n-hexylaminokarbonyl)-cyklohexylamino-, di-(n-hexyl)-aminokarbonylamino-, N-(di-(n-hexyl)-aminokarbonyl) -metylamino-, N-((n-hexyl)-metylaminokarbonyl)-amino-, cyklohexylaminokarbonylamino-, N-cyklohexylaminokarbonyl-metylamino-, N-cyklohexylaminokarbonyl-etylamino-, N-cyklohexylaminokarbonyl-n-butylamino-, N-cyklohexylaminokarbonyl-izobutylamino-, N-cyklohexylaminokarbonyl-n-pentylamino-, N-cyklohexylaminokarbonyl-n-hexylamino-, N-cyklohexylaminokarbonyl-cyklohexylamino-, N-(etylcyklohexylaminokarbonyl)-metylamino-, N-(propyl-cyklohexylaminokarbonyl)-metylamino-, N-(n-butyl-cyklohexylaminokarbonyl)-metylamino-, allylaminokarbonylamino-, benzylaminokarbonylamino-, N-benzylaminokarbonyl-izobutylamino-, fenylaminokarbonylamino-, pyrrolidinokarbonylamino-, pyrrolidinokarbonylmetylamino-, piperidinokarbonylamino-, pyrrolidinokarbonylmetylamino-, piperidinokarbonylamino-, hexametyléniminokarbonylamino-, morfolinokarbonylamino-, 3,4,5,ó-tetrahydro-2-pyrimidón-l-yl-,3-Chloro-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-, imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl-, imidazo [4,5] -b] pyridin-2-yl-, imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl-, imidazo [2,1-b] thiazol-6-yl-, imidazo [1,2-c] pyrimidin-2-yl- imidazo [1,2-a] pyrazin-2-yl-, imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl-, imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl-, purin-8-yl- , imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl-, imidazo [4,5-c] pyridazin-2-yl-, imidazo [4,5-d] pyridazin-2-yl-, aminocarbonylamino-, methylaminocarbonylamino-, dimethylaminocarbonylamino-, N-methylaminocarbonylmethylamino-, N- (dimethylaminocarbonyl) -methylamino-, N-dimethylaminocarbonylethylamino-, N-dimethylaminocarbonylisopropylamino-, N- (dimethylaminocarbonyl) -n-pentylamino-, N-methylaminocarbonylethyl- N-methylaminocarbonyl-n-hexylamino-, N-methylaminocarbonyl-n-octylamino-, N-methylaminocarbonylcyclohexylamino-, ethylaminocarbonylamino-, N-ethylaminocarbonyl-methylamino-, N-ethylaminocarbonyl-ethylamino-, N-ethylaminocarbonyl-n-ethylaminocarbonyl-amino -etylaminokarbonyln-heptyl lamino-, N-ethylaminocarbonyl-cyclohexylamino-, diethylaminocarbonylamino-, N- (diethylaminocarbonyl) -methylamino-, N- (diethylaminocarbonyl) -ethylamino-, N- (diethylaminocarbonyl) -n-butylamino-, N- (diethylaminocarbonyl) -n- hexylamino-, N- (diethylaminocarbonyl) -n-octylamino-, isopropylaminocarbonylamino-, N-isopropylaminocarbonyl-methylamino-, n-butylaminocarbonylamino-, N- (n-butylaminocarbonyl) -methylamino-, N- (n-butylaminocarbonyl) 6 ethylamino- N- (n-butylaminocarbonyl) -isopropylamino-, N (n-butylaminocarbonyl) -n-butylamino-, N- (n-butylaminocarbonyl) -n-hexylamino-, N- (n-butylaminocarbonyl) -cyclohexylamino-, N- (di- (n-butyl) -aminocarbonyl) -amino-, N- (di- (n-butyl) -aminocarbonyl) -methylamino-, N- (di- (n-butyl) -aminocarbonyl) -ethylamino-, N - (di- (n-butyl) aminocarbonyl) -n-butylamino-, N- (di- (n-butyl) aminocarbonyl) n-hexylamino-, N- (n-pentyl) aminocarbonylmethylamino-, N - (n-pentylaminocarbonyl) -ethylamino-, N- (n-hexylaminocarbonyl) -ethylamino-, n-hexylaminocarbonylamino-, nheptylaminocarbonylamino-, n-oct ylaminocarbonylamino-, N- (n-hexylaminocarbonyl) -n-butylamino-, N- (n-hexylaminocarbonyl) -n-pentylamino-, N- (n-hexylaminocarbonyl) -n-hexylamino-, N- (n-hexylaminocarbonyl) - cyclohexylamino-, di- (n-hexyl) -aminocarbonylamino-, N- (di- (n-hexyl) -aminocarbonyl) -methylamino-, N - ((n-hexyl) -methylaminocarbonyl) -amino-, cyclohexylaminocarbonylamino-, N -cyclohexylaminocarbonyl-methylamino-, N-cyclohexylaminocarbonyl-ethylamino-, N-cyclohexylaminocarbonyl-n-butylamino-, N-cyclohexylaminocarbonyl-isobutylamino-, N-cyclohexylaminocarbonyl-n-pentylamino-, N-cyclohexylaminocarbonyl-n-butylamino- -cyclohexylamino-, N- (ethylcyclohexylaminocarbonyl) -methylamino-, N- (propyl-cyclohexylaminocarbonyl) -methylamino-, N- (n-butyl-cyclohexylaminocarbonyl) -methylamino-, allylaminocarbonylamino-, benzylaminocarbonylamino-, N-benzylamobutylamino- phenylaminocarbonylamino-, pyrrolidinocarbonylamino-, pyrrolidinocarbonylmethylamino-, piperidinocarbonylamino-, pyrrolidinocarbonylmethylamino-, piperidinocarbonylamino-, hexamethyleneiminocarbonylamino-, morpholinocarbonylamino-, 3,4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-,

3-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidón-l-yl-, 3-etyl-3, 4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidón-l-yl-, 3-n-propyl-3,4,5,6tetrahydro-2-pyrimidón-l-yl-, 3-izopropyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidón-l-yl-, 3-n-butyl-3,4,5,6-tetrahydro-2pyrimidón-l-yl-, 3-izobutyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimi dón-l-yl-, 3-n-pentyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidón-lyl-, 3-n-hexyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidón-1-y1-, 3cyklopentyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidón-l-yl-, 3-cyklohexyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidón-l-yl-, 3-cykloheptyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidón-l-yl-, 3-benzyl-3, 4,5,6-tetrahydro-2-py.rimidón-l-yl- , 3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidón-l-yl-, 3-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidón-l-yl- , 3-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidón-l-yl- , dón-l-yl-, dón-l-yl-,3-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-n- propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-isopropyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-n-butyl-3, 4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidin-1-yl-, 3-isobutyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidin-1-yl-, 3-n-pentyl-3,4,5 6-tetrahydro-2-pyrimidon-lyl-, 3-n-hexyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-cyclopentyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 -pyrimidon-1-yl-, 3-cyclohexyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-cycloheptyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidone-1 -yl-, 3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidin-1-yl-, 3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidon-1-yl-, 3 -methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidin-1-yl-, 3-ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidon-1-yl-, don-1-yl-, don-1-yl-,

3-n-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimi3-izopropyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimi3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidónl-yl- , 3-(2-fenyletyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidón-l-yl- alebo 3-(3-fenylpropyl)-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidón-l-yl-skupina,3-n-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (lH) -pyrimi3-isopropyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (lH) -pyrimi3-benzyl-3,4,5, 6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidon-1-yl-, 3- (2-phenylethyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidon-1-yl- or 3- (3-phenylpropyl) ) -3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidone-yl group,

R3 metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, terc.butylová, n-pentylová, 1-metylbutylová, 2-metylbutylová, 3-metylbutylová, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, metoxy-, etoxy-, n-propoxy- alebo izopropoxyskupina aR 3 methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- or isopropoxy; and

R4 hydroxykarbonyl-, metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, npropyloxykarbonyl-, izopropyloxykarbonyl-, n-butyloxykarbonyl-, izobutyloxykarbonyl-, terc.butyloxykarbonyl-, n-pentyloxykarbonyl-, n-pentyloxykarbonyl-, izoamyloxykarbonyl-, n-hexyloxykarbonyl-, cyklopentyloxykarbonyl-, cyklohexyloxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, 1-fenyletyloxykarbonyl-, 2-fenyletyíoxykarbonyl-, 3-fenylpropyloxykarbonyl-, metoxymetoxykarbonyl-, cinnainyloxykarbonyl-, acetoxymetoxykarbonyl-, propionyloxymetoxykarbonyl-, nbutyryloxymetoxykarbonyl-, izobutyryloxymetoxykarbonyl-, n-butyryloxymetoxykarbonyl-, izobutyryloxymetoxykarbonyl- , n-pentanoyloxymetoxykarbonyl-, izopentanoyloxymetoxykarbonyl- , pivaloyloxymetoxykarbonyl-, n-hexanoyloxymetoxykarbonyl- , cyklopentanoyloxymetoxykarbonyl-, cyklohexanoyloxymetoxykarbonyl-, fenylacetoxymetoxykar8 bonyl-, 2-fenylpropionyloxymetoxykarbonyl-, 3-fenylpropionyloxymetoxykarbonyl-, 4-fenylbutyryloxymetoxykarbonyl-, benzoyloxymetoxykarbonyl-, 1-acetoxyetoxykarbonyl^·, 1-propionyloxyetoxykarbonyl-, l-n-butyryloxyetoxykarbonyl-, l-izobutyryloxyetoxykarbonyl-, l-n-pentanoyloxyetoxykarbonyl-, 1-izopentanoyloxyetoxykarbonyl-, 1-pivaloyloxyetoxykarbonyl-, l-n-hexanoyloxyetoxykarbonyl-, 1-cyklopentanoyloxyetoxykarbonyl-, 1-cyklohexanoyloxyetoxykarbonyl-, l-fenylacetoxyetoxykarbonyl-, 1-(1-fenylpropionyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(2-fenylpropionyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(3-fenylbutyryloxy)-etoxykarbonyl- , l-benzoyloxyetoxykarbonyl-, metoxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, etoxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, n-propyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, izopropyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, n-butyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, izobutyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, terc.butyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, n-pentyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, izoamyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, n-hexyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, cyklopentyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, cyklohexyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, 1-fenyletoxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, 2-fenyletoxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, 3-fenyletoxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, cinnamyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, l-(metoxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(etoxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl- , 1-(n-propyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1(izopropyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(n-butyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(izobutyloxykarbonyloxy)etoxykarbonyl-, 1-(terc.butyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl- , 1-(n-pentyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, l-(izoamyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(n-hexyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)etoxykarbonyl-, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl- , cyklopentyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, l-(benzyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(1-fenyletoxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(2-fenyletoxykarbonyloxy)-eto9 xykarbonyl-, 1- (3-fenylpropyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, 1-(cinnamyloxykarbonyloxy)-etoxykarbonyl-, kyano-,R 4 hydroxycarbonyl-, methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, n-propyloxycarbonyl-, isopropyloxycarbonyl-, n-butyloxycarbonyl-, isobutyloxycarbonyl-, tert-butyloxycarbonyl-, n-pentyloxycarbonyl-, n-pentyloxycarbonyl-, hexoxycarbonyl-, iso- cyclohexyloxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, 1-phenylethyloxycarbonyl-, 2-phenylethyloxycarbonyl-, 3-phenylpropyloxycarbonyl-, methoxymethoxycarbonyl-, cinnainyloxycarbonyl-, acetoxymethoxycarbonyl-, propionyloxymethoxycarbonyl-, propionyloxymethoxycarbonyl-, pentanoyloxymetoxykarbonyl-, izopentanoyloxymetoxykarbonyl-, pivaloyloxymetoxykarbonyl-, n hexanoyloxymetoxykarbonyl-, cyklopentanoyloxymetoxykarbonyl-, cyklohexanoyloxymetoxykarbonyl-, fenylacetoxymetoxykar8 nitrobenzyloxycarbonyl, 2-fenylpropionyloxymetoxykarbonyl-, 3-fenylpropionyloxymetoxykarbonyl-, 4-fenylbutyryloxymetoxykarbonyl-, benzoyloxymetoxykarbonyl-, 1acetoxyethoxycarbonyl ^ · 1- p ropionyloxyethoxycarbonyl-, 1'-butyryloxyethoxycarbonyl-, 1-isobutyryloxyethoxycarbonyl-, 1'-pentanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-isopentanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-pivaloyloxyethoxycarbonyl-, 1'-hexanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-isopentanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-isopentanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-isopentanoyloxyethoxycarbonyl- (1-phenylpropionyloxy) -ethoxycarbonyl-, 1- (2-phenylpropionyloxy) -ethoxycarbonyl-, 1- (3-phenylbutyryloxy) -ethoxycarbonyl-, 1-benzoyloxyethoxycarbonyl-, methoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-propylo- n butyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, izobutyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, terc.butyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, n pentyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, izoamyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, n hexyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, cyklopentyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, cyklohexyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, 1-fenyletoxykarbonyloxymetoxykarbonyl-, 2 females ylethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 3-phenylethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, cinnamyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 1- (methoxycarbonyloxy) -ethoxycarbonyl-, 1- (ethoxycarbonyloxy) -ethoxycarbonyl-, 1- (n-propyloxycarbonyloxy) -ethoxy- (n-butyloxycarbonyloxy) -ethoxycarbonyl-, 1- (isobutyloxycarbonyloxy) ethoxycarbonyl-, 1- (tert-butyloxycarbonyloxy) -ethoxycarbonyl-, 1- (n-pentyloxycarbonyloxy) -ethoxycarbonyl-, 1- (isoamyloxycarbonyloxy) -ethoxy (n-hexyloxycarbonyloxy) -ethoxycarbonyl-, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethoxycarbonyl-, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) -ethoxycarbonyl-, cyclopentyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 1- (benzyloxycarbonyloxy) -ethoxycarbonyl-, 1- (methoxycarbonyloxy) -carbonyl-, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) - (2-phenylethoxycarbonyloxy) -ethoxycarbonyl-, 1- (3-phenylpropyloxycarbonyloxy) -ethoxycarbonyl-, 1- (cinnamyloxycarbonyloxy) -ethoxycarbonyl-, cyano-,

1H-tetrazolyl-l-trifenylmetyl-tetrazolyl-, 2-trifenylmetyl-tetrazolyl-, 1-acetoxymetyl-tetrazolyl-, 2-acetoxymetyl-tetrazolyl-, l-propionyloxymetyl-tetrazolyl~, 2propionyloxymetyl-tetrazolyl-, l-butyryloxymetyl-tetrazolyl-, 2-butyryloxymetyl-tetrazolyl-, l-izobutyryloxymetyl-tetrazolyl-, 2-izobutyryloxymetyl-tetrazolyl-, 1pivaloyloxymetyl-tetrazolyl-, 2-pivaloyloxymetyl-tetrazolyl-, 1-etoxykarbonyloxymetyl-tetrazolyl-, 2-etoxykarbonyloxymetyl-tetrazolyl-, 1-/1-(etoxykarbonyloxy)etyl/-tetrazolyl-, 2-/1-(etoxykarbonyloxy)-etyl/-tetrazolyl-, 1-/1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)-etyl/-tetrazolyl- , 1-/1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)-etyl/-tetrazolylalebo 2-/1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)-etyl/-tetrazolylová skupina.1H-Tetrazolyl-1-triphenylmethyl-tetrazolyl-, 2-triphenylmethyl-tetrazolyl-, 1-acetoxymethyl-tetrazolyl-, 2-acetoxymethyl-tetrazolyl-, 1-propionyloxymethyl-tetrazolyl-, 2-propionyloxymethyl-tetrazolyl-, 1-butyryolloxymethyl- 2-butyryloxymethyl-tetrazolyl-, 1-isobutyryloxymethyl-tetrazolyl-, 2-isobutyryloxymethyl-tetrazolyl-, 1-pivaloyloxymethyl-tetrazolyl-, 2-pivaloyloxymethyl-tetrazolyl-, 1-ethoxycarbonyloxymethyl-tetrazolyl-, 2-isobutyryloxymethyl-tetrazolyl- [1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl] -tetrazolyl-, 2- [1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl] -tetrazolyl-, 1- [1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl] -tetrazolyl-, 1- [1- (cyclohexyloxycarbonyloxy)] -ethyl / -tetrazolyl or 2- [1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) -ethyl] -tetrazolyl.

Zvlášť výhodné z vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých znamená atóm vodíka alebo v polohe 4 atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,Particularly preferred of the above compounds of formula I are those in which the hydrogen atom or the 4-position is a chlorine atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a trifluoromethyl group,

R2 znamená ftalimino- alebo homoftaliminoskupinu, pričom karbonylová skupina vo ftaliminoskupine môže byť nahradená metylenovou skupinou, R2 is ftalimino- or homoftaliminoskupinu, wherein the carbonyl group of ftaliminoskupine can be replaced by a methylene group,

5-, 6-, alebo 7-člennú alkyléniminoskupinu, v ktorej metylénová skupina je nahradená karbonylovou alebo sulfonylovou skupinou, poprípade metylénovou alebo fenylovou skupinou monoalebo disubstituovanú maleínimidoskupinu, kde substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, poprípade v polohe 1- alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovou skupinou substituovaný benzimidazol-2-yl- alebo 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-skupinu, pričom fenylové jadro jednej z uvedených benzimidazolových skupín inôže byť naviac substituované atómom fluóru, metyl- alebo trifluórmetylskupinou, imidazo[2,l-b]tiazol-6-yl-, imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl-,A 5-, 6-, or 7-membered alkyleneimino group in which the methylene group is replaced by a carbonyl or sulfonyl group, or a methylene or phenyl group of a mono or disubstituted maleimido group, wherein the substituents may be the same or different, optionally in the 1- position Benzimidazol-2-yl or 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-yl substituted with 6 carbon atoms or a cycloalkyl group, wherein the phenyl core of one of said benzimidazole groups may additionally be substituted with a fluorine atom, methyl or trifluoromethyl, imidazo [2,1-b] thiazol-6-yl-, imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-,

5.6.7.8- tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl-, 3-chlór-5.6.7.8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-, 3-chloro-

5.6.7.8- tetrahydro-imidazo[l,2-a]pyridín-2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrimidín-2-yl-, imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridín-2-yl-, imidazo/1,2-c/pyrimidín-2yl-, imidazo/1,2-a/pyrazín-2-yl-, imidazo/1,2-b/pyridaζίη-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridín-2-yl-, purín-8-yl-, imidazo/4,5-b/pyrazín-2,-yl- , imidazo/4,5-c/pyridazín-2yl- alebo imidazo/4,5-d/pyridazín-2-yl-skupinu alebo5.6.7.8-Tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-, imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl-, imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl- , imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl-, imidazo [1,2-c] pyrimidin-2-yl, imidazo [1,2-a] pyrazin-2-yl, imidazo [1,2] b) pyridin-2-yl-, imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl-, purin-8-yl-, imidazo [4,5-b] pyrazin-2, -yl-, imidazo [4] , 5-c (pyridazin-2-yl) or imidazo (4,5-d) pyridazin-2-yl or

R-y-NRg-CO-NR^-skupinu, kdeR-γ-NR 8 -CO-NR 4 -, wherein

Rg znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cyklohexyl- alebo benzylovú skupinu,R 8 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group, a cyclohexyl or a benzyl group,

Rg znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, allylovú, cyklohexylovú„ benzylovú alebo fenylovú skupinu,R 8 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an allyl, a cyclohexyl "benzyl" or a phenyl group,

Rj znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka aleboR 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group;

Rg a Ry spoločne s medzi nimi ležiacim atómom dusíka znamenajú alkyléniminoskupinu so 4 až 6 atómami uhlíka alebo morfolinoskupinu aleboR 8 and R 8 together with the intervening nitrogen atom represent an alkyleneimino group having 4 to 6 carbon atoms or a morpholino group, or

Rg a Rg spolu znamenajú alkylénovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka,R 8 and R 8 together represent an alkylene group having 2 or 3 carbon atoms,

R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka aR 3 is C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 5 cycloalkyl or C 1 -C 3 alkoxy; and

R4 znamená v polohe 1 alebo 2 R^-CO-O-Cl·^- skupinou substituovanú tetrazolylskupinu,R4 is in the 1 or 2 position R @ 1 --CO - O - Cl @ 4 - substituted by a tetrazolyl group,

Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-, RaO-CO- aleboR b is -CO-O- (R c CH) -O-CO-, R and O-CO- or

R^O-CO-O-(RcCH)-O-CO- skupinu, pričomR 6 O-CO-O- (R c CH) -O-CO- group wherein

Ra znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, benzylovú, l-fenyletylovú, 2-fenyletylovú, 3-fenylpropylovú, metoxymetylovú alebo cinnamylovú skupinu,R a represents a straight or branched (C 1 -C 6) alkyl group, (C 5 -C 7) cycloalkyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, methoxymethyl or cinnamyl group,

Rb znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylovú, benzylovú, 1-fenyletylovú, 2-fenyletylovú alebo 3-fenylpropylovú skupinu aR b represents a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, phenyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl or 3-phenylpropyl, and

Rc znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo tiež, ak (i) R^ a R2 majú uvedený význam a R3 znamená alkoxyskupinu, karboxy-, ΙΗ-tetrazolyl- alebo 2H-tetrazolyl- skupinu alebo, ak (ii) R^ má vyššie uvedený význam, R2 má vyššie uvedený význam s výnimkou l-metyl-benzimidazol-2-yl-skupiny a R3 znamená cyklopropylovú skupinu, karboxyskupinu alebo, ak (iii) a R3 majú vyššie uvedený význam a R2 predstavuje butánsultám-l-yl-skupinu, karboxyskupinu alebo, ak (iv) R -£ má skôr uvedený význam, R2 znamená l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl skupinu a R3 etylovú skupinu, znamenajú karboxy-, ΙΗ-tetrazolyl- alebo 2H-tetrazolylovú skupinu, ich tautoméry a ich soli.R c represents a hydrogen atom or a methyl group, or also if (i) R 1 and R 2 are as defined above and R 3 represents an alkoxy, carboxy, tet-tetrazolyl or 2H-tetrazolyl group or if (ii) R R 2 is as defined above, R 2 is as defined above except for 1-methyl-benzimidazol-2-yl and R 3 is cyclopropyl, carboxy or, if (iii) and R 3 are as defined above, and R 2 is butánsultám-l-yl, carboxy or, (iv) R - £ is as defined above, R2 is l-methyl-5-fluoro-benzoimidazol-2-yl and R 3 ethyl, carboxy means, ΙΗ-Tetrazolyl- or 2H-tetrazolyl, their tautomers and their salts.

Najvýhodnejšie zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I sú tie, kde znamená atóm vodíka alebo v polohe 4 metylovú skupinu,Most preferred compounds of formula I are those wherein hydrogen or the 4-position is methyl,

R2 znamená imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl-, 5,6,7,8-tetrahydroimidazof1,2-a]pyridín-2-yl-, 3-chlór-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl-, l-metyl-benzimidazol-2-yl-, l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl- alebo butánsultám-1-yl- skupinu,R 2 is [1,2-a] pyridin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydroimidazof1,2-a] pyridin-2-yl, 3-chloro-5,6,7,8 -tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-, 1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl- or butanesulfam-1-yl-,

R3 znamená alkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cyklopropylovú skupinu alebo alkoxyskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka aR 3 is C 2 -C 4 alkyl, cyclopropyl or C 2 -C 3 alkoxy; and

R4 znamená v polohe 1 alebo 2 skupinou Ra-CO-O-CH2substituovanú tetrazolylovú skupinu,R 4 is in position 1 or 2 with R a -CO-O-CH2-substituted tetrazolyl group,

Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-, RaO-CO- aleboR b is -CO-O- (R c CH) -O-CO-, R and O-CO- or

RbO-CO-O-(RcCH)-0-C0- skupinu, kdeR b O-CO-O- (R c CH) -O-CO- group wherein

Ra znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, benzylovú, l-fenyletylovú, 2-fenyletylovú, 3-fenylpropylovú, metoxymetylovú alebo cinnamylovú skupinu,R a represents a straight or branched (C 1 -C 6) alkyl group, (C 5 -C 7) cycloalkyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, methoxymethyl or cinnamyl group,

Rb znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylovú, benzylovú, 1-fenyletylovú, 2-fenyletylovú alebo 3-fenylpropylovú skupinu aR b represents a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, phenyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl or 3-phenylpropyl, and

Rc znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, ako aj zlúčeniny zo skupiny, ktorú tvoria kyselina 4’-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(4,5,6,7-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4’-[(2-etoxy-4-metyl-6-(4,5,6,7-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboxylová, ’ -[(2-etoxy-4-metyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5yl)-bifenyl, kyselina 4’-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4’-[(2-etoxy-4-metyl-6-(imidazo[l,2-a]-piridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová, ’ - [ (2-etoxy-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, ’ - [ (2-etoxy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,R c represents a hydrogen atom or a methyl group, as well as compounds from the group consisting of 4 '- [(2-cyclopropyl-4-methyl-6- (4,5,6,7-tetrahydroimidazo [1,2-a]) pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) methyl] biphenyl-2-carboxylic acid 4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (4,5,6,7-tetrahydroimidazo) [1] , 2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) methyl] biphenyl-2-carboxylic acid, 1 - [(2-ethoxy-4-methyl-6- (4,5,6,7- Tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -2- (1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl acid 4 '- [(2-cyclopropyl-4) -methyl-6- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid 4 '- [(2-ethoxy-4-methyl) -6- (imidazo [1,2-a] -piperidin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid, 1 - [(2-ethoxy-4-methyl-6- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] -2- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl, 1 '- [(2-ethoxy-4-methyl) 6- (l-methyl-benzimidazol-2-yl) benzimidazole-l-yl) methyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) biphenyl,

4’ - [ (2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluórbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl2-karboxylová a kyselinci 4 ’ - [ (2-n-propyl-4-metyl-6- (butánsultám-l-yl) benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová, ich tautoinéry a ich soli.4 '- [(2-ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] -2- (1H-tetrazol-5-yl) 4-A - [(2-ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluorobenzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid and 4 1 - [(2-n-propyl-4-methyl-6- (butanesulfam-1-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] biphenyl-2-carboxylic acid, their tautoiners and their salts.

Najvýhodnejšie sú nasledujúce zlúčeniny:The following compounds are most preferred:

kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butánsultám-l-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4 ’ - [(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]-pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4’-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-meryl]bifenyl-2-karboxylová a4 '- [(2-ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid, 4 1 - [(2-n-propyl-4-methyl-6- (butanesulfam-1-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] biphenyl-2-carboxylic acid 4 '- [(2-cyclopropyl-4) -methyl-6- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid 4 '- [(2-cyclopropyl-4- methyl 6- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] biphenyl-2-carboxylic acid and

4’-[(2-etoxy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, ich tautoméry a ich soli.4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (l-methyl-benzimidazol-2-yl) benzimidazole-l-yl) methyl] -2- (lH-tetrazol-5-yl) biphenyl, their tautomers and their salts.

Podľa vynálezu sa uvedené zlúčeniny pripravia nasledujúcimi spôsobmi:According to the invention, said compounds are prepared by the following methods:

a) cyklizáciou prípadne v reakčnej zmesi vytvorenej zlúčeniny všeobecného vzorca IIa) cyclization of the compound of formula II formed in the reaction mixture, if desired

(II) v ktorom(II) in which

R1 a R2 majú vyššie definovaný význam, jeden zo zvyškov alebo znamená skupinu všeobecného vzorcaR 1 and R 2 are as defined above, or one of the radicals has the meaning

-NR5-CH2 -NR 5 -CH 2

a druhý zvyšok a Y-^ znamená skupinu všeobecného vzorca Z1 Z2 \ /and the other radical and Y ^ is a group of the formula Z 1 Z 2 \ /

- NH - C - R3 kde R3 a R4 majú skôr definovaný význam,- NH - C - R 3 where R 3 and R 4 are as previously defined,

R5 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu R3CO-, kde R3 má skôr uvedený význam,R 5 represents a hydrogen atom or a group R 3 CO-, wherein R 3 is as defined above,

Z-£ a Z2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú prípadne alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka substituované amino-, hydroxy alebo merkaptoskupiny alebo Z1 a z2* sP°lu 2nan=najú atóm kyslíka alebo atóm síry poprípade alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú iminoskupinu, alkyléndioxy- alebo alkylénditioskupinu vždy s 2 alebo 3 atómami uhlíka.£ Z and Z 2, which may be the same or different, are alkyl groups optionally having 1 to 6 carbon atoms substituted by amino, hydroxy or mercapto groups and from 1 to 2 * L in the L ° 2nan NaJu = O or S optionally an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted by an imino group, an alkylenedioxy- or an alkylenedithio group each having 2 or 3 carbon atoms.

Cyklizácia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je etanol, izopropanol, ľadová kyselina octová, benzén, chlórbenzén, toluén, xylén, glykol, glykolmonometyléter, diétylénglykoldimetyléter, sulfolan, dimetylformamid, tetralín alebo v prebytku na výrobu zlúče. niny všeobecného vzorca II použitého acylačného činidla, napríklad v zodpovedajúcom nitrile, anhydride, halogenide ky• seliny, estere alebo amide, napríklad pri teplote medzi 0 ažThe cyclization is preferably carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, tetralin or in excess to produce the compound. the acylating agent used, for example in the corresponding nitrile, anhydride, acid halide, ester or amide, for example at a temperature between 0 to

250 °C, výhodne však pri teplote varu reakčnej zmesi, prípadne za prítomnosti kondenzačného činidla ako oxychloridu fosforečného, tionylchloridu, sulforylchloridu, kyseliny sírovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny metánsulfónovej , kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny polyfosforečnej , anhydridu kyseliny octovej alebo prípadne tiež za prítomnosti bázy ako je etylát draselný alebo terc.butylát draselný. Cyklizácia sa však môže vykonávať tiež bez prítomnosti rozpúšťadla a/alebo kondenzačného činidla.250 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture, optionally in the presence of a condensing agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulforyl chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic anhydride or also in the presence of a base such as potassium ethylate or potassium tert-butylate. However, the cyclization can also be carried out in the absence of a solvent and / or a condensing agent.

Zvlášť výhodne sa reakcia vykonáva tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II pripraví v reakčnej zmesi redukciou zodpovedajúcej o-nitro-aminozlúčeniny prípadne za prítomnosti karboxylovej zlúčeniny všeobecného vzorca R^COOH alebo acyláciou zodpovedajúcej o-diaminozlúčeniny. Pri prerušení redukcie nitroskupiny v stupni hydroxylamínu sa získa pri nasledujúcej cyklizácii N-oxid zlúčeniny všeobecného vzorca I. Takto získaný N-oxid sa potom prevedie pomocou redukcie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I.Particularly preferably, the reaction is carried out by preparing a compound of formula (II) in the reaction mixture by reducing the corresponding o-nitroamino compound, optionally in the presence of a carboxyl compound of formula (R) COOH, or by acylating the corresponding o-diamino compound. If the reduction of the nitro group in the hydroxylamine step is interrupted, the N-oxide of the compound of the formula I is obtained in the subsequent cyclization. The N-oxide thus obtained is then converted to the corresponding compound of the formula I by reduction.

Nasledujúca redukcia získaného N-oxidu vzorca I sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle ako je voda, voda/etanol, metanol, ľadová kyselina octová, etylester kyseliny octovej alebo dimetylformamid vodíkom za prítomnosti hydrogenačných katalyzátorov ako je Raney-nikel, platina alebo paládium na uhlí, s kovmi ako je železo, cín alebo zinok za prítomnosti kyseliny ako je kyselina octová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, so sólami ako je síran železnatý, chlorid zinočnatý alebo ditionit sodný alebo s hydrazínom za prítomnosti Raney-niklu pri teplotách medzi 0 až 50 °C, výhodne však pri teplote miestnosti.The subsequent reduction of the obtained N-oxide of formula I is preferably carried out in a solvent such as water, water / ethanol, methanol, glacial acetic acid, ethyl acetate or dimethylformamide with hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts such as Raney nickel, platinum or palladium on carbon. metals such as iron, tin or zinc in the presence of an acid such as acetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, with salts such as ferrous sulfate, zinc chloride or sodium dithionite or with hydrazine in the presence of Raney-nickel at temperatures between 0 and 50 ° C but preferably at room temperature.

b) Reakciou benzimidazolu všeobecného vzorca IIIb) Reaction of the benzimidazole of formula III

iand

H (III) kdeH (III) wherein

R-^ až R3 majú už definovaný význam, s bifenylovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV (IV)R 1 -R 3 are as defined above, with a biphenyl compound of formula IV (IV)

kdewhere

R4 má už definovaný význam aR4 is as defined above and

Z3 predstavuje odštiepiteľnú skupinu ako je atóm halogénu, napr. atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo substituovanú sulfonyloxyskupinu, napr. metánsulfonyloxy-, fenylsulfo§ nyloxy- alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu.Z 3 represents a leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom or a substituted sulfonyloxy group, e.g. methanesulfonyloxy-, phenylsulfonyloxy- or p-toluenesulfonyloxy.

Reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dietyléter, tetrahydro§ furán, dioxán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid alebo benzén prípadne za prítomnosti prostriedku, ktorý viaže kyselinu ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, terc.butylát draselný, hydrid sodný, trietylamín alebo pyridín, pričom oba posledné môžu byť súčasne použité ako rozpúšťadlo, výhodne pri teplote medzi 0 až 100 °C, napr. pri teplotách medzi teplotou miestnosti a 50 “C.The reaction is preferably carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide, dimethylformamide or benzene, optionally in the presence of an acid binding agent such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium tert-butylate, sodium hydride, triethylamine or pyridine, both of which may be used simultaneously as a solvent, preferably at a temperature between 0 to 100 ° C, e.g. at temperatures between room temperature and 50 ° C.

Pri reakcii sa výhodne získa zmes 1- a 3-izomérov, ktoré sa potom rozdelia kryštalizáciou alebo chromatografícky za použitia nosiča ako je silikagél alebo oxid hlinitý, na zodpovedajúce 1- a 3-izoméry.The reaction preferably yields a mixture of 1- and 3-isomers, which is then separated by crystallization or chromatography using a carrier such as silica gel or alumina, into the corresponding 1- and 3-isomers.

c) Na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje karboxyskupinu:(c) For the preparation of a compound of formula I wherein R 4 is carboxy:

sa prevedie zlúčenina všeobecného vzorca Vthe compound of formula V is converted

kdewhere

Raž R3 majú už definovaný význam aR 3 and R 3 are as defined above and

R4 predstavuje pomocou hydrolýzy, termolýzy alebo hydrogenolýzou prevediteľnú skupinu na karboxyskupinu.R 4 represents a carboxy group by hydrolysis, thermolysis or hydrogenolysis.

Napríklad môžu byť funkčné deriváty karboxyskupiny ako jej nesubstituovaný alebo substituovaný amid, ester, tioester, ortoester, iminoéter, amidín alebo anhydrid, nitrilová skupina alebo tetrazolylskupina pomocou hydrolýzy prevedené na karboxyskupinu, ester s terciálnymi alkoholmi, napríklad terc.butylester, pomocou termolýzy na karboxyskupinu a ester s aralkanolmi, napríklad benzylester, pomocou hydrogenolýzy na karboxylovú skupinu.For example, functional derivatives of a carboxy group such as its unsubstituted or substituted amide, ester, thioester, orthoester, iminoether, amidine or anhydride, nitrile or tetrazolyl group can be converted to carboxy by hydrolysis, tertiary alcohol ester, for example tert-butyl ester, by thermolysis to carboxy an ester with aralkanols, for example benzyl ester, by hydrogenolysis to a carboxyl group.

Hydrolýza sa výhodne vykonáva buď za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová, za prítomnosti bázy ako je hydróxid sodný alebo hydroxid draselný vo vhodnom rozpúšťadle ako je voda, voda/metanol, etanol, voda/etanol, voda/izopropanol, voda/dioxán, metylénchlorid alebo chloroform pri teplote miestnosti medzi -10 °C a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi. Pri hydrolýze za prítomnosti organickej kyseliny ako je kyselina trichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová sa môžu poprípade uvedené alkoholické hydroxyskupiny súčasne previesť na zodpovedajúcu acyloxyskupinu ako je trifluóracetoxyskupina.The hydrolysis is preferably carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, in the presence of a base such as sodium hydride or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, ethanol, water / ethanol, water / isopropanol, water / dioxane. , methylene chloride or chloroform at room temperature between -10 ° C and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture. In the case of hydrolysis in the presence of an organic acid such as trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid, the optionally mentioned alcoholic hydroxy groups can be simultaneously converted to the corresponding acyloxy group, such as trifluoroacetoxy.

Ak R’4 znamená v zlúčenine všeobecného vzorca V kyanoalebo aminokarbonylovú skupinu, môžu byť tieto skupiny tiež pomocou dusitanu, napr. dusitanu sodného za prítomnosti ky seliny ako je kyselina sírová, pričom xáto sa výhodne použije ako rozpúšťadlo, pri teplote medzi 0 a 50 ’C, prevedené na karboxyskupinu.When R ' 4 is a cyano or aminocarbonyl group in the compound of formula (V), these groups may also be nitrite, e.g. sodium nitrite in the presence of an acid such as sulfuric acid, the xato being preferably used as a solvent at a temperature between 0 and 50 ° C converted to a carboxy group.

Ak R’4 v zlúčenine všeobecného vzorca V znamená napríklad terc.butyloxykarbonylovú skupinu, môže byť terc.butylová skupina odštiepená tiež termicky poprípade v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán a výhodne za prítomnosti katalytického množstva kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla, napr. pri teplotách medzi 40 °C a 100 ’C.When R ' 4 in the compound of formula V is, for example, a tert-butyloxycarbonyl group, the tert-butyl group can also be cleaved thermally optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of acid such as is p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, preferably at the boiling point of the solvent used, e.g. at temperatures between 40 ° C and 100 ° C.

Ak R’4 znamená v zlúčenine všeobecného vzorca V napríklad benzyloxykarbonylovú skupinu, môže byť benzylová skupina odštiepená tiež hydrogenolyticky za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora ako je paládium na uhlí vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etanol/voda, ladová kyselina octová, etylester kyseliny octovej, dioxán alebo dimetylformamid, výhodne pri teplotách medzi 0 a 50 ’C, napr. teplote miestnosti a tlaku vodíka 0,1 až 0,5 MPa. Pri hydrogenolýze môžu byť súčasne iné zvyšky, napr. nitroskupina na aminoskupinu, benzyloxyskupina na hydroxyskupinu, vinylidénová skupina na zodpovedajúcu alkylidénovú skupinu alebo skupina škoricovej kyseliny na zodpovedajúcu skupinu kyseliny fenylpropiónovej, redukované alebo nahradené atómami vodíka, napr. atóm halogénu atómom vodíka.When R ' 4 in the compound of formula (V) is, for example, benzyloxycarbonyl, the benzyl group can also be cleaved hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate , dioxane or dimethylformamide, preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, e.g. at room temperature and a hydrogen pressure of 0.1 to 0.5 MPa. In hydrogenolysis, other residues, e.g. nitro to amino, benzyloxy to hydroxy, vinylidene to the corresponding alkylidene or cinnamic acid to the corresponding phenylpropionic acid group, reduced or replaced by hydrogen atoms, e.g. a halogen atom by a hydrogen atom.

d) Na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje ΙΗ-tetrazolylskupinu:(d) For the preparation of a compound of formula I wherein R 4 is ΙΗ-tetrazolyl:

Odštiepi sa chrániaci zvyšok v zlúčenine všeobecného vzorca VIThe protective residue in the compound of formula VI is cleaved off

kdewhere

R1, R2 a R3 majú už uvedený význam aR 1, R 2 and R 3 are as defined above and

R4 predstavuje v polohe 1 alebo 3 chrániacim zvyškom chránenú ΙΗ-tetrazolylovú skupinu.R 4 represents in position 1 or 3 a protecting group of a protected ΙΗ-tetrazolyl group.

Ako chrániaci zvyšok prichádza napríklad do úvahy trifenylmetyl-, tributylcín- alebo trifenylcínskupina.Suitable protecting groups are, for example, triphenylmethyl, tributyltin or triphenyltin.

Odštiepenie použitého chrániaceho zvyšku sa výhodne vykonáva za prítomnosti halogenovodíkov, výhodne za prítomnosti chlorovodíka, za prítomnosti bázy ako je hydroxid sodný alebo alkoholicky amoniak vo vhodnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, metanol, metanol/amoniak, etanol alebo izopropanol pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne však pri teplote miestnosti alebo tiež, v prípade reakcie za prítomnosti alkoholického amoniaku, pri zvýšených Teplotách, napríklad pri teplotách medzi 100 a 150 ’C, výhodne pri Teplotách medzi 120 a 140 ‘C.The cleavage of the protecting group used is preferably carried out in the presence of hydrogen halides, preferably in the presence of hydrogen chloride, in the presence of a base such as sodium hydroxide or alcoholic ammonia in a suitable solvent such as methylene chloride, methanol, methanol / ammonia, ethanol or isopropanol at temperatures between 0 and 100 ° C. but preferably at room temperature or also, in the case of a reaction in the presence of alcoholic ammonia, at elevated temperatures, for example at temperatures between 100 and 150 ° C, preferably at temperatures between 120 and 140 ° C.

e) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje 1H-Tetrazolylskupinu:(e) For the preparation of compounds of formula I wherein R 4 is 1H-Tetrazolyl:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIIReaction of a compound of formula VII

kde až R 3 majú už definovaný význam,s kyselinou azidovodikovou alebo jej soľami.wherein up to R3 are as defined above, with hydrazoic acid or its salts.

Reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle ako je benzén, toluén alebo dimetylformamid pri teplotách medzi 80 a 150 ’C, výhodne pri 125 ’C. Pritom sa výhodne kyselina azidovodíková buď uvoľňuje počas reakcie z azidu alkalického kovu, napr. z azidu sodného, za prítomnosti slabej kyseliny ako je amóniumchlorid alebo sa v reakčnej zmesi pripraví pri reakcii zo solí kyseliny azidovodíkovej , výhodne s azidom hlinitým alebo tributylcínazidom, ktoré môžu byť okrem toho výhodne vyrobené v reakčnej zmesi reakciou chloridu hlinitého alebo tributylcínchloridu s azidom alkalického kovu ako je azid sodný, tetrazolidová soľ, ktorá sa potom okyslením zriedenou kyselinou ako je 2N kyselina chlorovodíková, uvoľní .The reaction is preferably carried out in a solvent such as benzene, toluene or dimethylformamide at temperatures between 80 and 150 ° C, preferably at 125 ° C. In this case, preferably, the azidic acid is either liberated from the alkali metal azide, e.g. sodium azide, in the presence of a weak acid such as ammonium chloride, or is prepared in the reaction mixture from hydrochloric acid salts, preferably with aluminum azide or tributyltin azide, which in addition may advantageously be produced in the reaction mixture by reaction of aluminum chloride or tributyltin chloride with alkali metal azide. such as sodium azide, a tetrazolide salt, which is then liberated by acidification with a dilute acid such as 2N hydrochloric acid.

f) Na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 znamená v 1- alebo 2-polohe Ra-C0-0-CH2-skupinou substituovanú tetrazolylovú skupinu, RaO-CO-, Rb-CO-O-(RcCH)-0-C0- alebo R^O-CO-O-(RcCH)-0-C0- skupinu:f) For the preparation of a compound of formula I, wherein R 4 is a 1- or 2-position R and a -CO-O-CH 2 -substituted tetrazolyl group, R and O-CO-, R b is -CO-O- (R) c CH) -O-CO- or R 6 -O-CO-O- (R c CH) -O-CO- group:

Zlúčenina všeobecného vzorca VIIICompound of Formula VIII

kdewhere

R-£ až R^ majú už definovaný význam aR @ 5 to R @ 6 are as defined above and

R4 ’ znamená karboxy-, ΙΗ-tetrazolyl- alebo 2H-tetrazolylskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca IXR 4 'is carboxy-, ΙΗ -tetrazolyl- or 2H -tetrazolyl, with a compound of formula IX

Z4 - Y2 (ix) kdeZ 4 - Y 2 (ix) where

Y2 znamená Ra-CO-O-CH2-, Rb-CO-O-(RcCH)-, RbO-CO-O-(RcCH)alebo R&-skupinu, kde R& až Rq majú už definovaný význam aY, R 2, and -CO-O-CH 2 -, R b -CO-O- (CH Rc) -, R b O-CO-O- (CH R c) and R & -group, wherein R & to Rq are as previously defined; and

Z4 znamená nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu ako je atóm halogénu, napr. atóm chlóru alebo brómu, alebo tiež, keď Y predstavuje Ra-skupinu, hydroxyskupinu.Z 4 represents a nucleophilic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine or bromine atom, or also when Y is R and -hydroxy.

Reakcia sa vykonáva výhodne esterifikáciou zodpovedajúcim alkoholom alebo zodpovedajúcim reakcie schopným derivátom ako je halogenid, výhodne v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je voda, metylénchlorid, chloroform, éter, tetrahydrofurán, dioxán alebo dimetylformamid alebo v prebytku acylačného činidla ako rozpúšťadla, prípadne za prítomnosti kyselinu aktivujúceho alebo vodu odoberajúceho činidla ako je tionylchlorid, s ich anhydridmi, estermi alebo halogenidmi, prípadne za prítomnosti anorganickej alebo terciálnej organickej bázy, ako je hydroxid sodný, uhličitan draselný, trietylamín alebo pyridín, pričom oba posledne uvedené súčasne môžu slúžiť tiež ako rozpúšťadlo, pri teplotách medzi -25 °C a 100 ’C, výhodne však pri teplotách medzi -10 a 80 'C.The reaction is preferably carried out by esterification with a corresponding alcohol or a corresponding reaction-capable derivative such as a halide, preferably in a solvent or solvent mixture such as water, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide or in excess of acylating agent as solvent, optionally in the presence of an acid. activating or water-withdrawing agents such as thionyl chloride, with their anhydrides, esters or halides, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine or pyridine, both of which may simultaneously serve as a solvent, temperatures between -25 ° C and 100 ° C, but preferably between -10 and 80 ° C.

Pri opísaných reakciách môžu byť prípadne prítomné reaktívne skupiny ako je hydroxy- alebo iminoskupina počas reakcie chránená chrániacimi skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia.In the reactions described, optionally reactive groups such as hydroxy or imino groups may be present during the reaction, protected by protecting groups which are cleaved again after the reaction.

Do úvahy napríklad prichádza pre hydroxyskupinu ako chrániaci zvyšok trimetylsilylová, acetylová, benzoylová, metylová, etylová, terc.butylová, benzylová alebo tetrahydropyranylová skupina a ako chrániaci zvyšok pre iminoskupinu acetylová, benzoylová, etoxykarbonylová alebo benzylová skupina.Suitable hydroxyl groups include, for example, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl as the protecting group and acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl or benzyl as the protecting group for the amino group.

Poprípade po reakcii vykonávané odštiepenie použitého chrániaceho zvyšku sa výhodne vykonáva hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napr. vo vode, izopropanole/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo dioxáne/vode, za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo za prítomnosti bázy alkalického kovu ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný pri teplotách medzi 0 a 100 ’C, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi. Odštiepenie benzylového zvyšku sa však výhodne vykonáva hydrogenolyticky, napr. vodíkom za prítomnosti katalyzátora ako je paládium na uhlí v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej alebo ľadová kyselina octová, poprípade za prídavku kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 a 50 ’C, výhodne pri teplote miestnosti a tlaku vodíka od 0,1 až 0,7 MPa, výhodne však 0,3 až 0,5 MPa.If desired, the cleavage of the protecting group used after the reaction is preferably carried out hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at boiling point . However, the cleavage of the benzyl residue is preferably carried out hydrogenolytically, e.g. hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature and hydrogen pressure; 0.1 to 0.7 MPa, preferably 0.3 to 0.5 MPa.

Získaná zmes izomérov zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže prípadne rozdeliť výhodne chromatograficky za použitia nosiča ako je silikagél alebo oxid hlinitý.The resulting mixture of isomers of the compound of formula I can optionally be separated preferably by chromatography using a carrier such as silica gel or alumina.

Ďalej sa môžu získané zlúčeniny všeobecného vzorca I previesť na svoje adičné soli s kyselinami, pre farmaceutické použitie na svoje fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Ako kyseliny prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, ky selina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vinná alebo kyselina maleínová.Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their acid addition salts, for pharmaceutical use, into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.

Okrem toho sa nechajú takto získané nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, v prípade že tieto obsahujú karboxy- alebo ΙΗ-tetrazolylovú skupinu, nakoniec prípadne previesť na svoje soli s anorganickými alebo organickými bázami, pre farmaceutické použitie na svoje fyziologicky prijateľné soli. Ako bázy prichádzajú napríklad do úvahy hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.In addition, the novel compounds of the formula I thus obtained, if they contain a carboxy- or ΙΗ-tetrazolyl group, are finally optionally converted into their salts with inorganic or organic bases, for pharmaceutical use, into their physiologically acceptable salts. Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov II až IX, používané ako východiskové látky, sú z časti známe z literatúry alebo je možné ich získať spôsobmi, ktoré sú z literatúry známe.The compounds of formulas II to IX used as starting materials are in part known from the literature or can be obtained by methods known in the literature.

Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca II sa získa alkyláciou zodpovedajúcej o-aminoacylamino-zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca IV. Potrebná o-amino-acylamino-zlúčenina sa získa redukciou zodpovedajúcej o-nitro-acylaminozlúčeniny, ktorá sa získa nitráciou zodpovedajúceho acylaminoacetofenónu, potom prevedením získaného o-nitroacetofenónu na zodpovedajúci co -brómacetófenón, potom cyklizáciou Q->-brómacetofenónu so zodpovedajúcim amidom kyseliny a redukciou nitroskupiny. Pred redukciou nitroskupiny sa môže takto získaná oxazol-4-yl-zlúčenina previesť zodpovedajúcim amínom, výhodne amoniakom, za tlaku na zodpovedajúcu imidazol-4-yl-zlúčeninu, alebo sa takto získaná v polohe 1 nesubstituovaná imidazol-4-yl-zlúčenina môže previesť alky§ láciou na zodpovedajúcu v polohe 1 alkylovanú imidazol-4-ylzlúčeninu.For example, a compound of formula II is obtained by alkylating the corresponding o-aminoacylamino compound with a compound of formula IV. The necessary o-amino-acylamino compound is obtained by reducing the corresponding o-nitro-acylamino compound, which is obtained by nitrating the corresponding acylaminoacetophenone, then converting the obtained o-nitroacetophenone to the corresponding ω-bromoacetophenone, then cyclizing the? -> bromoacetophenone with the corresponding amide nitro. Prior to the reduction of the nitro group, the oxazol-4-yl compound thus obtained can be converted to the corresponding imidazol-4-yl compound by pressure with the corresponding amine, preferably ammonia, or the unsubstituted imidazol-4-yl compound thus obtained can be converted at the 1-position. alkylation to the corresponding 1-position alkylated imidazol-4-yl compound.

Východisková zlúčenina všeobecného vzorca III sa získa redukciou a cyklizáciou uvedenej o-nitro-acylamino-zlúčeniny.The starting compound of formula III is obtained by reduction and cyclization of said o-nitro-acylamino compound.

th.<th. <

Východisková zlúčenina všeobecného vzorca V, VI, VII a VIII sa získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca IV.The starting compound of formula V, VI, VII and VIII is obtained by reacting a compound of formula III with the corresponding compound of formula IV.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli vykazujú cenné farmakologické vlastnosti. Predstavujú antagonisty angiotenzínu-II.The novel compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts show valuable pharmacological properties. They are angiotensin-II antagonists.

Boli napríklad na svoju biologickú účinnosť skúšané nasledujúce zlúčeniny:For example, the following compounds have been tested for their biological activity:

A = kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluórbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl2-karboxylová,A = 4 '- [(2-ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluorobenzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid,

B = kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butánsultám-l-yl) benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová,B = 4 '- [(2-n-propyl-4-methyl-6- (butanesulfam-1-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] biphenyl-2-carboxylic acid,

C = kyselina 4’-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(imidazo/1,2-a/pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová,C = 4 '- [(2-cyclopropyl-4-methyl-6- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid,

D = kyselina 4’-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]bifenyl-2-karboxylová aD = 4 '- [(2-cyclopropyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) methyl biphenyl-2-carboxylic acid a

E = 4’-[(2-etoxy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl.E = 4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (1-methyl-benzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] -2- (1H-tetrazol-5-yl) - biphenyl.

Popis metódy skúšky na väzbu angiotenzín-II-receptorDescription of the Angiotensin-II Receptor Binding Assay Method

Tkanivo (potkanie pľúca) sa homogenizuje v tris-pufri (50 mmol tris, 150 mmol NaCl, 5 mmol EDTA, pH 7,40) a dvakrát sa 20 minút odstred’uje pri 20 000 x g. Získaná peleta sa resuspenduje v inkubačnom pufri (50 mmol tris, 5 mmolThe tissue (rat lung) is homogenized in tris buffer (50 mmol tris, 150 mmol NaCl, 5 mmol EDTA, pH 7.40) and centrifuged twice at 20,000 x g for 20 minutes. The pellet obtained is resuspended in incubation buffer (50 mmol tris, 5 mmol)

MgC^, 0,2 % BSA, pH 7,40) 1 : 75, vztiahnuté na vlhkú hmotnosť tkaniva. Vždy 0,1 ml homogenátu sa po 60 min. pri 37 °C inkubuje s 50 pM [1253] - angiotenzínu II (NEN, Dreieich, SRN) a stúpajúcou koncentráciou testovanej substancie v celkovom objeme 0,25 ml. Inkubácia sa ukončí rýchlou filtráciou cez filtračné lôžko zo sklenených vkákien. Filter sa premyje vždy 4 ml ľadovo studeného pufra (25 mmol tris, 2,5 mmolMgCl 2, 0.2% BSA, pH 7.40: 1: 75, based on the wet weight of the tissue. In each case 0.1 ml of the homogenate is added after 60 min. incubated at 37 ° C with 50 µM [125 3 ] - angiotensin II (NEN, Dreieich, Germany) and increasing test substance concentration in a total volume of 0.25 ml. The incubation is terminated by rapid filtration through a glass bed filter bed. The filter was washed with 4 ml of ice-cold buffer (25 mmol tris, 2.5 mmol each)

0,1 % BSA, pH 7,40). Naviazaná rádioaktivita sa urči pomocou gamma-čítača. Hodnota IC^q sa určí z krivky dávka - účinnosť.0.1% BSA, pH 7.40). Bound radioactivity is determined using a gamma counter. IC 50 is determined from the dose-effectiveness curve.

Substancie A až E preukazujú v opísanom teste nasledujúce IV5Q hodnoty:Substances A to E show the following IV5Q values in the test described:

substanciasubstance

A BA B

CC

DD

EE

IC50 [nM]IC 50 [nM]

7,47.4

0,90.9

1,71.7

1.31.3

3.33.3

Na základe svojich farmakologických vlastností sú nové zlúčeniny a ich fyziologicky prijateľné soli vhodné na liečbu hypertónie a srdcovej insuficiencie, ďalej na ošetrenie ischemických periférnych porúch prekrvenia, myokardiálnej ischémie (angíny) , na prevenciu progresie srdcovej nedostatočnosti po infarktu myokardu, na ošetrenie diabetickej nefropatie, glaukómu, ochorenia gastrointestinálneho traktu a ochorenia obličiek.Due to their pharmacological properties, the novel compounds and their physiologically acceptable salts are suitable for the treatment of hypertonia and cardiac insufficiency, for the treatment of ischemic peripheral vascular disorders, myocardial ischemia (angina), for the prevention of progression of cardiac insufficiency after myocardial infarction, , gastrointestinal tract diseases and kidney diseases.

Ďalej sú nové zlúčeniny a ich fyziologicky prijateľné soli vhodné na liečbu pulmonárnych ochorení, napr. pľúcneho edému a chronickej bronchitídy, na prevenciu arteriálnej re-stenózy po angioplatii, na zosilnenie cievnych sten po operáciách ciev, artériosklerózy a diabetickej angiopatie. Na základe ovplyvňovania uvoľňovania acetylcholínu a dopamínu angiotenzínom v mozgu sú tiež noví antagonisty angiotenzínu vhodní na liečbu porúch centrálneho nervstva, napríklad depresie, Alzheimerovej choroby, Parkinsovho syndrómu, bulímie ako aj porúch kognitívnych funkcií.Furthermore, the novel compounds and their physiologically acceptable salts are suitable for the treatment of pulmonary diseases, e.g. pulmonary edema and chronic bronchitis, to prevent arterial restenosis after angiopathy, to strengthen vascular walls after vascular surgery, arteriosclerosis, and diabetic angiopathy. By influencing the release of acetylcholine and dopamine by angiotensin in the brain, new angiotensin antagonists are also useful for the treatment of central nervous disorders such as depression, Alzheimer's disease, Parkins syndrome, bulimia, as well as disorders of cognitive function.

Na dosiahnutie zodpovedajúcej účinnosti u dospelých je dávka účelne pri intravenóznom podaní 0,5 až 100 mg, výhodne 1 až 70 mg a pri orálnom podaní 0,1 až 200 mg, výhodne 1 až 100 mg, vždy 1 až 3 x denne. K tomuto účelu sa zlúčeniny podía vynálezu všeobecného vzorca I, prípadne v kombinácii s ďalšími účinnými substanciami ako napr. látkami znižujúcimi krvný tlak, ACE-potláčujúcimi látkami, diuretikmi a/alebo antagonistami kalcia, spracovávajú spolu s jedným alebo viacerými inertnými obvyklými nosičmi a/alebo riedidla, napr. s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearátom horečnatým, polyvinylpyrrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo substanciami, obsahujúcimi tuk ako je stužený tuk alebo ich vhodnými zmesami, na obvyklé galenické prípravky, ako sú tabletky, dražé, kapsle, prášky, suspenzie alebo čipky.In order to achieve adequate efficacy in adults, the dose is suitably 0.5 to 100 mg, preferably 1 to 70 mg intravenously, and 0.1 to 200 mg, preferably 1 to 100 mg, orally 1 to 3 times daily for oral administration. For this purpose, the compounds according to the invention of the general formula I, optionally in combination with other active substances such as e.g. blood pressure lowering agents, ACE-suppressants, diuretics and / or calcium antagonists are treated together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerine, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, propylene glycol, propylene glycol containing fat such as hardened fat or suitable mixtures thereof, for conventional galenic preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or lace.

Pre vyššie uvedené kombinácie prichádzajú do úvahy ako ďalšie účinné substancie napríklad bendroflumetiazid, chlórtiazid, hydrochlórtiazid, spironolaktón, benztiazid, cyklotiazid, kyselina etakrínová, furosemid, metoprolol, prazozín, etanolo, propanolo, (di)hydralazín-hydrochlorid, diltiazem, felodipín, nikardipín, nifedipín, nisoldipín, nitrendipín, kaptopril, enalapril, lizinopril, cilazapril, quinapril, fosinopril a pamipril. Dávka pre tieto účinné substancie je výhodne 1/5 bežnej doporučenej najnižšej dávky až 1/1 normálnej doporučenej dávky, tak napríklad 15 až 200 mg hydrochlórtiazidu, 125 až 2000 mg chlórtiazidu, 15 až 200 mg kyseliny etakrínovej,3 až 80 mg furosemidu, 20 až 480 mg propanolu, 5 až 60 mg felodipínu, 5 až 60 mg nifedipínu alebo 5 až 60 mg nitrendipínu.For the above combinations, other active substances are, for example, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, spironolactone, benzthiazide, cyclotiazide, ethacrinic acid, furosemide, metoprolol, prazosine, ethanolo, propanol, (di) hydralazine hydrochloride, dicardiprazine hydrochloride, dicardiprazine hydrochloride, nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, captopril, enalapril, lisinopril, cilazapril, quinapril, fosinopril and pamipril. The dose for these active substances is preferably 1/5 of the conventional recommended lowest dose up to 1/1 of the normal recommended dose, such as 15 to 200 mg of hydrochlorothiazide, 125 to 2000 mg of chlorothiazide, 15 to 200 mg of ethacrinic acid, 3 to 80 mg of furosemide, up to 480 mg propanol, 5 to 60 mg felodipine, 5 to 60 mg nifedipine or 5 to 60 mg nitrendipine.

Nasledujúce príklady slúžia k bližšiemu vysvetleniu predloženého vynálezu.The following examples serve to explain the present invention in more detail.

Príklady konkrétneho uskutočnenia vynálezuExamples of a particular embodiment of the invention

Príklad 1Example 1

Kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová4 '- [(2-Ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid

a) 2-Etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl)benzimidazol(a) 2-Ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) benzimidazole

Zmes 4,5 g (21 mmol) l-metylamino-2-amino-4-fluór-benzén-dihydrochloridu a 4,3 g (21 mmol) kyseliny 2-etyl-4metyl-benzimidazol-6-yl-karboxylovej sa zmieša štyri hodiny pri 140 ’C v 100 g kyseliny polyfosforečnej, potom sa rozmieša v asi 300 g ľadovej vody a zalkalizuje sa koncentrovaným roztokom amoniaku. Vylúčený surový produkt sa odsaje, suší a potom sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (300 g silikagél, metylénchlorid/etanol =95 : 5).A mixture of 4.5 g (21 mmol) of 1-methylamino-2-amino-4-fluoro-benzene dihydrochloride and 4.3 g (21 mmol) of 2-ethyl-4-methyl-benzimidazol-6-yl-carboxylic acid is mixed with four hours at 140 [deg.] C. in 100 g of polyphosphoric acid, then stirred in about 300 g of ice water and basified with concentrated ammonia solution. The precipitated crude product is filtered off with suction, dried and then purified by column chromatography (300 g of silica gel, methylene chloride / ethanol = 95: 5).

Výťažok : 3,1 g (48 % teórie),Yield: 3.1 g (48% of theory),

Rf-hodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19 : 1)Rf value: 0.24 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

b) Terc.butylester kyseliny 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-b) 4 '- [(2-Ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-

5-fluór-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl- 2-karboxylovej5-Fluoro-benzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid

K roztoku 1,55 g (5 mmol) 2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5fluór-benzimidazol-2-yl)-benzimidazolu v 30 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 616 mg (5,5 mmol) terc.butylátu draselného a 15 minút sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá k zmesi 1,9 g (5,5 mmol) terc.butylesteru kyseliny 4’-brómmetyl-bifenyl-2-karboxylovej a mieša sa ďalších 20 minút pri teplote miestnosti. Potom sa zmes rozmieša v asi 80 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vylúčený surový produkt sa odsaje a prečistí stĺpcovou chromatografiou (150 g silikagélu, elučné činidlo: metylénchlorid/etanol = 98 :To a solution of 1.55 g (5 mmol) of 2-ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) -benzimidazole in 30 ml of dimethylsulfoxide is added 616 mg (5.5 mmol) of tert-butylamine. potassium butylate and stirred at room temperature for 15 minutes. Then, 4 g-4-bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid tert-butyl ester (1.9 g, 5.5 mmol) was added to the mixture and stirred at room temperature for a further 20 minutes. The mixture is stirred in about 80 ml of saturated sodium chloride solution, the precipitated crude product is filtered off with suction and purified by column chromatography (150 g of silica gel, eluent: methylene chloride / ethanol = 98:

2) .2).

Výťažok : 1,4 g (50 % teórie),Yield: 1.4 g (50% of theory),

R^-hodnota: 0,47 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19 : 1)Rf value: 0.47 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

c) Kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl) -benzimidazol-l-yl) -metyl ] - bifenyl-2-karboxylovác) 4 '- [(2-Ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid

Roztok 1,4 g (2,4 mmol) terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylovej a 15 ml kyseliny trifluóroctovej v 30 ml metylénchloridu sa 14 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom zmieša s asi 30 ml vody a alkalizuje ným. Po dvojnásobnej extrakcii vždy sa sa odparí,A solution of 1.4 g (2.4 mmol) of 4 '- [(2-ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-yl) tert-butyl ester 1-Methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid and 15 ml of trifluoroacetic acid in 30 ml of methylene chloride are stirred at room temperature for 14 hours, then mixed with about 30 ml of water and basified. After extraction twice, it is always evaporated,

2N ml zvyšok sa hydroxidom soddietyléteru sa vodná fáza okyslí 20 % kyselinou citrónovou. Vylúčený surový produkt sa odsaje a prečisti sa stĺpcovou chromatografiou (100 g silikagélu, elučné činidlo: metylénchlorid/etanol =The 2N ml residue with sodium diethyl ether hydroxide was acidified with 20% citric acid. The precipitated crude product is filtered off with suction and purified by column chromatography (100 g silica gel, eluent: methylene chloride / ethanol =

Výťažok : 850 mg (69 °/o teórie)Yield: 850 mg (69% of theory)

Teplota topenia : 246 až 248 “CMelting point: 246-248 ° C

Elementárna analýza pre (518,60) vypočítané : 74,11 % C, 5,25 % H, 10,80 % N nájdené : 73,95 % C, 5,34 % H, 10,80 % NElemental analysis for (518.60) calculated: 74.11% C, 5.25% H, 10.80% N found: 73.95% C, 5.34% H, 10.80% N

Hmotové spektrum : m/e = 518.Mass spectrum: m / e = 518.

Príklad 2Example 2

Kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butánsultám-l-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboxylová4 '- [(2-n-Propyl-4-methyl-6- (butanesulfam-1-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid

Vyrobí sa analogicky podľa príkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej.Prepared in analogy to Example 1 from 4 '- [(2-n-propyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) tert-butyl ester -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid and trifluoroacetic acid.

Výťažok : 87 % teórieYield: 87% of theory

Teplota topenia : 269 až 271 ’CMelting point: 269-271 ° C

Elementárna analýza pre ^29^31^3θ4^ (517,65) vypočítané : 67,29 % C, 6,04 % H, 8,12 % N nájdené : 67,56 % C, 6,12 % H, 8,28 % NElemental Analysis Found: C, 67.29; H, 6.04; N, 8.12. Found: C, 67.56; H, 6.12; 28% N

R^-hodnora; 0,39 (silikagél, metylénchlorid/etanol =9:1) Hmotové spektrum : m/e = 517.R -hodnora; 0.39 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1) Mass spectrum: m / e = 517.

Príklad 3Example 3

Kyselina 4’-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(imidazo/1,2-a/-pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová4 '- [(2-Cyclopropyl-4-methyl-6- (imidazo [1,2- a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid

Vyrobí sa analogicky podľa príkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(imidazo[l,2-a]-pyridín-2-yl) -benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej.Prepared in analogy to Example 1 from 4 '- [(2-cyclopropyl-4-methyl-6- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -benzimidazol-1-yl] - methyl] biphenyl-2-carboxylic acid and trifluoroacetic acid.

Výťažok : 50 % teórieYield: 50% of theory

Teplota topenia : 245 až 248 ’CMelting point: 245-248 ° C

Elementárna analýza pre C32H26N4°2 (498,59) vypočítané : 77,09 % C, 5,26 % H, 11,24 % N nájdené : 76,88 % C, 5,37 % H, 11,30 % NElemental analysis for C 32 H 26 N 4 ° 2 (498.59) calculated: 77.09% C, 5.26% H, 11.24% N found: 76.88% C, 5.37% H, 11 , 30% N

R^-hodnota: 0,63 (silikagél, metylénchlorid/etanol =9:1) Hmotové spektrum : m/e = 498.Rf value: 0.63 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1) Mass spectrum: m / e = 498.

Príklad 4Example 4

Kyselina 4’-/(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(5,6,7, 8-tetrahydroimidazo/1,2-a/pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl/-bifenyl-2-karboxylová4 '- [(2-Cyclopropyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2- a] pyridin-2-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] - biphenyl-2-carboxylic acid

Vyrobí sa analogicky podľa príkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4’-/(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,2-a/-pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl/-bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej.Prepared in analogy to Example 1 from tert-butyl 4 '- [(2-cyclopropyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2- a] pyridin-2-yl)] ester -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid and trifluoroacetic acid.

Výťažok : 53 % teórieYield: 53% of theory

Teplota topenia : 310 až 312 ’CMelting point: 310-312 ° C

Elementárna analýza pre C32H30N4°2 (502·62) vypočítané : 76,47 % C, 6,02 % H, 11,15 % N nájdené : 76,23 % C, 5,97 % H, 10,85 % NElemental analysis for C 32 H 30 N 4 ° 2 ( 502 · 62 ) calculated: 76.47% C, 6.02% H, 11.15% N found: 76.23% C, 5.97% H, 10 , 85% N

R.j-hodnota: 0,17 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 9:1) Hmotové spektrum : m/e = 502.Rf value: 0.17 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1) Mass spectrum: m / e = 502.

Príklad 5 ’ - [(2-Etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl.Example 5 '- [(2-Ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] -2- (1H-tetrazole-5- yl) biphenyl.

a) 4 ’ - [ (2-Etyl-4-metyl-6- (l-metyl-5-f luór-b.enzimidazol-2- yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-kyano-bifenyla) 4 '- [(2-Ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-b-benzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -2-cyano- biphenyl

K roztoku 1,55 g (5 mmol) 2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5£luór-benzimidazol-2-yl)-benzimidazolu v 30 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 616 g (5,5 mmol) terc.butylátu draselného a mieša sa 15 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 1,5 g (5,5 mmol) 4’-brómmetyl-2-kyano-bifenylu a mieša sa ďalších 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes rozmieša v asi 80 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vylúčený surový produkt sa odsaje a prečistí sa stĺpcovou chromatografiou (150 g silikagél, elučné činidlo: metylénchlorid/etanol =97 : 3).To a solution of 1.55 g (5 mmol) of 2-ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) -benzimidazole in 30 mL of dimethylsulfoxide is added 616 g (5.5 mmol) of potassium tert-butylate and stirred at room temperature for 15 minutes. Then 1.5 g (5.5 mmol) of 4 &apos; -bromomethyl-2-cyano-biphenyl are added and stirred for a further 20 hours at room temperature. The mixture is stirred in about 80 ml of saturated sodium chloride solution, the precipitated crude product is filtered off with suction and purified by column chromatography (150 g of silica gel, eluent: methylene chloride / ethanol = 97: 3).

Výťažok : 1,9 g (76 % teórie), R^-hodnota: 0,43 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19 : 1)Yield: 1.9 g (76% of theory), Rf value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

b) 4 ’ -/(2-Etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenylb) 4 '- [(2-Ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] -2- (1H-tetrazole-5) yl) biphenyl

Roztok 1,9 g (3,8 mmol) 4’-/(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5fluór-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl/-2-kyanobifenylu, 4,1 g (76 mmol) chloridu amónneho a 4,9 g (76 mmol) azidu sodného v 30 ml dimetylformamidu sa zahrieva 15 hodín na 140 'C, potom sa ešte raz pridá 2,0 g chloridu amónneho a 2,4 g azidu sodného a zahrieva sa ďalšie štyri hodiny na 140 C. Potom sa roztok rozmieša v asi 80 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vylúčený produkt sa odsaje a prečistí sa stĺpcovou chromatografiou (150 g silikagélu, elučné činidlo: metylénchlorid/etanol =19 : 1).A solution of 1.9 g (3.8 mmol) of 4 '- [(2-ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] - Of 2-cyanobiphenyl, 4.1 g (76 mmol) of ammonium chloride and 4.9 g (76 mmol) of sodium azide in 30 ml of dimethylformamide are heated at 140 DEG C. for 15 hours, then 2.0 g of ammonium chloride are added and 2.4 g of sodium azide and heated at 140 DEG C. for a further four hours. The solution is then stirred in about 80 ml of saturated sodium chloride solution, the precipitated product is filtered off with suction and purified by column chromatography (150 g silica gel, eluent: methylene chloride / ethanol = 19: 1).

Výťažok : 1,25 g (61 % teórie) Teplota topenia : 267 až 269 ’C Elementárna analýza pre C32^27^8 (542,60) vypočítané : 70,84 % C, 5,02 % H, 20,65 % N nájdené : 70,52 % C, 5,04 % H, 20,82 % NYield: 1.25 g (61% of theory). Melting point: 267 DEG-269 DEG C. Elemental analysis for C32H27N8 (542.60) calculated: 70.84% C, 5.02% H, 20.65%. Found:% C, 70.52;% H, 5.04;% N, 20.82

R-f-hodnota: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 9:1) Hmotové spektrum : m/e = 542.Rf value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1) Mass spectrum: m / e = 542.

Príklad 6 ’ - [(2-Etoxy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenylExample 6 '- [(2-Ethoxy-4-methyl-6- (1-methyl-benzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -2- (1H-tetrazol-5-yl) - biphenyl

a) 4’-[(2-Etoxy-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-r5-yl) -bifenyla) 4 '- [(2-Ethoxy-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -2- (2-triphenylmethyl-tetrazole-) (5-yl) -biphenyl

K roztoku 570 mg (1,86 mmol) 2-etoxy-4-metyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazolu v 20 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 224 mg (2,0 mmol) terc.butylátu draselného a mieša sa 15 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 1,11 g (2,0 mmol) 4’-brómmetyl-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenylu a mieša sa pri teplote miestnosti ďalšie tri hodiny. Potom sa zmes rozmieša v asi 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vylúčený surový produkt sa odsaje a prečistí sa stĺpcovou chromatografiou (100 g silikagél, elučné činidlo: ester kyseliny octovej/petroléter =4 : 1).To a solution of 570 mg (1.86 mmol) of 2-ethoxy-4-methyl-6- (1-methylbenzimidazol-2-yl) -benzimidazole in 20 mL of dimethylsulfoxide was added 224 mg (2.0 mmol) of potassium tert-butylate and Stir 15 minutes at room temperature. 1.11 g (2.0 mmol) of 4 &apos; -bromomethyl-2- (2-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) -biphenyl are then added and stirred at room temperature for a further three hours. The mixture is stirred in about 50 ml of saturated sodium chloride solution, the precipitated crude product is filtered off with suction and purified by column chromatography (100 g of silica gel, eluent: acetic acid ester / petroleum ether = 4: 1).

Výťažok : 860 m (59 % teórie), R.f-hodnota: 0,56 (silikagél, ester kyseliny octovej/petroléter =4:1)Yield: 860 m (59% of theory), R.f-value: 0.56 (silica gel, acetic acid ester / petroleum ether = 4: 1)

b) 4’-[(2-Etoxy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenylb) 4 '- [(2-Ethoxy-4-methyl-6- (1-methyl-benzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] -2- (1H-tetrazol-5-yl) - biphenyl

Zmes z 830 mg (1,06 mmol) 4’-[(2-etoxy-4-metyl-6-(lmetyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenylu, 2,5 ml IN hydroxidu sodného a 20 ml etanolu sa mieša 2 hodiny pri 80 “C. Roztok sa potom odparí, zvyšok sa zriedi asi 30 ml vody a upraví na slabo kyslý ľadovou kyselinou octovou. Potom sa trikrát extrahuje asi vždy 20 ml metylénchloridu, spojené organické extrakty sa premyjú 20 ml vody a odparia sa. Získaný produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (50 g silikagél, metylénchlorid/etanol = 97 : 3) .A mixture of 830 mg (1.06 mmol) of 4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (1-methyl-benzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -2- (2- triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) -biphenyl, 2.5 ml of 1N sodium hydroxide and 20 ml of ethanol are stirred at 80 ° C for 2 hours. The solution is then evaporated, the residue is diluted with about 30 ml of water and made weakly acidic with glacial acetic acid. It is then extracted three times with about 20 ml of methylene chloride each time, the combined organic extracts are washed with 20 ml of water and evaporated. The product obtained is purified by column chromatography (50 g silica gel, methylene chloride / ethanol = 97: 3).

Výťažok : 430 mg (75 % teórie), Teplota topenia : 194 až 197 ’C Elementárna analýza pre C32H28N8° (540,60) vypočítané : 71,10 % C, 5,22 % H, 20,73 % N nájdené : 69,99 % C, 5,36 % H, 20,54 % NYield: 430 mg (75% of theory), Melting point: 194-197 ° C Elemental analysis for C 32 H 28 N ° 8 (540.60) calculated: 71.10% C, 5.22% H, 20.73 % N found:% C, 69.99;% H, 5.36;% N, 20.54

Hmotové spektrum : m/e = 540.Mass spectrum: m / e = 540.

Príklad 7Example 7

Hydrát kyseliny 4’-/(2-etoxy-4-metyl-6-(imidazo/1,2-a/-pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl/-bifenyl-2-karboxylovej4 '- [(2-Ethoxy-4-methyl-6- (imidazo [1,2- a] pyridin-2-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] biphenyl-2-carboxylic acid hydrate

Vyrobí sa analogicky podľa príkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-etoxy-4-metyl-6-(imidazo[l,2-a]-pyridin-2yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.Prepared in analogy to Example 1 from 4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] tert-butyl ester -biphenyl-2-carboxylic acid and trifluoroacetic acid in methylene chloride.

Výťažok : 72 % teórie Teplota topenia : 207 až 209 °C Elementárna analýza pre C31H26N4°3 x H2° (520,60) vypočítané : 71,52 % C, 5,42 % H, 10,77 % N nájdené : 71,22 % C, 5,37 % H, 10,76 % NYield: 72% of theory Melting point: 207-209 ° C Elemental analysis for C 31 H 26 N 4 ° 3 x H 2 ° (520.60) calculated: 71.52% C, 5.42% H, 10.77 % N, Found:% C, 71.22;% H, 5.37;% N, 10.76

Rf-hodnota: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19 : 1)Rf value: 0.36 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

Príklad 8Example 8

Zmesmixture

4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butánsultám-l-yl)-benzimidazol-1yl)-metyl]-2-[1-(pivaloyloxymetyl)-tetrazol-5-yl]bifenylu a4 '- [(2-n-propyl-4-methyl-6- (butanesulfam-1-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -2- [1- (pivaloyloxymethyl) -tetrazol-5-yl] biphenyl and

4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butánsultám-l-yl)-benzimidazol-1yl)-metyl]-2-[2-(pivaloyloxymetyl)-tetrazol-5-yl]bifenylu4 '- [(2-n-propyl-4-methyl-6- (butánsultám-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] -2- [2- (pivaloyloxymethyl) tetrazol-5-yl] biphenyl

Roztok 400 mg (0,74 mmol) 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6(butánsultám-l-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1H-tetrazol5-yl)-bifenylu, 0,16 ml (1,1 mmol) chlórmetylesteru kyseliny pivalovej a 194 mg (1,1 mmol) dihydrátu uhličitanu draselného v 10 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti 14 hodín, potom sa rozmieša v asi 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a trikrát sa extrahuje vždy asi 20 ml metylénchloridu. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a odparia. Získaný surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (50 g silikagél, elučné činidlo metylénchlorid/etanol = 98 : 2) .A solution of 400 mg (0.74 mmol) of 4 '- [(2-n-propyl-4-methyl-6 (butanesulfam-1-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -2- (1H-tetrazole-5- yl) -biphenyl, 0.16 ml (1.1 mmol) of chloromethyl pivalic acid ester and 194 mg (1.1 mmol) of potassium carbonate dihydrate in 10 ml of dimethylformamide are stirred at room temperature for 14 hours, then stirred in about 50 ml of saturated sodium chloride solution and extracted three times with about 20 ml of methylene chloride each time. The combined organic extracts were washed with water and evaporated. The crude product obtained was purified by column chromatography (50 g silica gel, eluent methylene chloride / ethanol = 98: 2).

Výťažok : 400 mg (82 % teórie) Teplota topenia : amorfná Elementárna analýza pre Cj^H^-^NyO^S (655,80) vypočítané : 64,10 % C, 6,30 % H, 14,95 % N, 4,88 % S nájdené : 63,99 % C, 6,22 % H, 14,80 % N, 5,03 % SYield: 400 mg (82% of theory) Melting point: amorphous Elemental analysis for C C ^H H - ^N NyO ^S (655.80) calculated: 64.10% C, 6.30% H, 14.95% N, % H, 6.22;% N, 14.80.% S, 5.03

R-f-hodnota: 0,46 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19 : 1)Rf value: 0.46 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)

Príklad 9Example 9

Zmesmixture

4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-[1-(pivaloyloxymetyl) -tetrazol-5-yl]-bifenylu a4 '- [(2-n-propyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) benzimidazol-l-yl) - methyl] -2- [1- (pivaloyloxymethyl) -tetrazol-5-yl] -biphenyl and

4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-[2-(pivaloyloxymetyl) -tetrazol-5-yl]-bifenylu4 '- [(2-n-propyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) benzimidazol-l-yl) - methyl] -2- [2- (pivaloyloxymethyl) -tetrazol-5-yl] -biphenyl

Vyrobí sa analogicky ako v príklade 8 zo 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridín-2yl) -benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl/bifenylu a chlórmetylesteru kyseliny pivalovej.Prepared in analogy to Example 8 from 4 '- [(2-n-propyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazole) 1-yl-methyl] -2- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl and chloromethyl pivalic acid ester.

Výťažok : 75 % teórieYield: 75% of theory

Teplota topenia : 203 až 205 ’C Elementárna analýza pre £33^42^02 (642,80) vypočítané : 71,00 % C, 6,59 % H, 17,43 % N nájdené : 70,85 % C, 6,63 % H, 17,43 % NMelting point: 203-205 ° C Elemental analysis for C 33 H 42 O 2 O (642.80) calculated: C 71.00%, H 6.59%, N 17.43%. Found: C 70.85%. H, 63%; N, 17.43%

R^-hodnota: 0,43 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19 : 1) Hmotové spektrum : m/e = 642Rf value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1) Mass spectrum: m / e = 642

Príklad 10 ’ - [ (2-n-Propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imídazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-[1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)-etyloxykarbonyl]-bifenylExample 10 '- [(2-n-Propyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) methyl] -2- [1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) -etyloxykarbonyl] biphenyl

Roztok 504 mg (1,0 mmol) kyseliny 4 ’ -[(2-n-propyl-4metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-[1,2-a]pyridín-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylovej , 600 mgA solution of 504 mg (1.0 mmol) of 4 '- [(2-n-propyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl)) (benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid, 600 mg

1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)-etylj odídu a 350 mg uhličitanu draselného v 25 ml dimetylsulfoxidu sa 14 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa rozmieša v asi 70 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a trikrát sa extrahuje vždy asi 30 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a odparia. Získa sa surový produkt, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (100 g silikagélu, elučné činidlo: metylénchlorid/etanol = 98 : 2) .1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl] was added and 350 mg of potassium carbonate in 25 ml of dimethyl sulfoxide was stirred at room temperature for 14 hours. The combined organic extracts were washed with water and evaporated. The crude product was purified by column chromatography (100 g silica gel, eluent: methylene chloride / ethanol = 98: 2).

Výťažok : 325 mg (48 % teórie) Teplota topenia : 162 až 164 °C Elementárna analýza pre C4iH46N4O5 (674,85) vypočítané : 72,97 % C, 6,87 % H, 8,30 % N nájdené : 72,63 % C, 6,77 % H, 8,17 % NYield: 325 mg (48% of theory) Melting point: 162-164 ° C Elemental analysis for C 4 H 46 N 4 O 5 (674.85) calculated: 72.97% C, 6.87% H, 8.30 % N found: 72.63% C, 6.77% H, 8.17% N

R-p-hodnota: 0,52 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19 : 1) Hmotové spektrum : m/e = 674R-p value: 0.52 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1) Mass spectrum: m / e = 674

Príklad 11 ’ - [ (2-n-Propyl-4-inetyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[ 1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimídazol-l-yl)-metyl]-2-(pivaloyloxy-metyloxykarbonyl)-bifenylExample 11 '- [(2-n-Propyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) methyl] -2- (methoxycarbonyl pivaloyloxymethyl) biphenyl

Vyrobí sa analogicky ako v príklade 8 z kyseliny 4’-[(2n-propyl-4-metyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]-pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylovej a chlórmetylesteru kyseliny pivalovej v dimetylformamide. Výťažok : 76 % teóriePrepared in analogy to Example 8 from 4 '- [(2'-propyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2- a] pyridin-2-yl)) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid and chloromethyl pivalic acid ester in dimethylformamide. Yield: 76%

Teplota topenia : 142 až 144 ’CMelting point: 142-144 ° C

Elementárna analýza pre £35^^4()4 (618,79) vypočítané : 73,76 % C, 6,84 % H, 9,09 % N nájdené : 73,60 % C, 6,92 % H, 9,17 % NElemental Analysis Found C, 73.76; H, 6.84; N, 9.09. Found: C, 73.60; H, 6.92; , 17% N

Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19 : 1) Hmotové spektrum : m/e = 618Rf value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1) Mass spectrum: m / e = 618

Príklad 12 ’ - [ (2-n-Propyl-4-metyl-6-(butánsultám-l-yl)-benzimidazol-lyl) -metyl]-2-(pivaloyloxymetyloxykarbonyl)-bifenylExample 12 '- [(2-n-Propyl-4-methyl-6- (butanesulfam-1-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -2- (pivaloyloxymethyloxycarbonyl) -biphenyl

Vyrobí sa analogicky ako v príklade 8 z kyseliny 4’-[(2n-propyl-4-metyl-6-(butánsultám-l-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]-bifenyl-2-karboxylovej a chlórmetylesteru kyseliny pivalovej v dimetylformamide.Prepared in analogy to Example 8 from 4 '- [(2'-propyl-4-methyl-6- (butanesulfam-1-yl) -benzimidazol-1-yl) methyl] biphenyl-2-carboxylic acid and chloromethyl pivalic acid ester in dimethylformamide.

Výťažok : 70 % teórieYield: 70%

Teplota topenia : olejMelting point: oil

Elementárna analýza pre (631,80) vypočítané : 66,54 % C, 6,54 % H, 6,65 % N, 5,08 % S nájdené : 66,21 % C, 6,67 % H, 6,54 % N, 5,34 % SElemental analysis for (631.80) calculated: 66.54% C, 6.54% H, 6.65% N, 5.08% S found: 66.21% C, 6.67% H, 6.54 % N, 5.34% S

Rf-hodnota: 0,49 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19 : 1) Hmotové spektrum : m/e = 631Rf value: 0.49 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1) Mass spectrum: m / e = 631

Príklad 13Example 13

4'-[(2-n-Propyl- 4-mety1-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-metyl]- 2-[1-(etoxykarbonyloxy)-karbonyl]-bifenyl4 '- [(2-n-Propyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) - methyl] -2- [1- (ethoxycarbonyloxy) carbonyl] biphenyl

Vyrobí sa analogicky ako v príklade 8 z kyseliny 4’-[(2n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]-pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylovej a 1-(etoxykarbonyloxy)-metylchloridu v dimetylformamide. Výťažok : 38,5 % teóriePrepared in analogy to Example 8 from 4 '- [(2'-propyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2- a] pyridin-2-yl)) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid and 1- (ethoxycarbonyloxy) -methyl chloride in dimethylformamide. Yield: 38.5% of theory

Teplota topenia : 123 až 125 ’CMelting point: 123-125 ° C

Elementárna analýza pre C37H4QN4O5 (620,76) vypočítané : 71,59 % C, 6,50 % H, 9,03 % N nájdené : 71,57 % C, 6,58 % H, 9,03 % NElemental analysis for C 37 H 40 N 4 O 5 (620.76) calculated: 71.59% C, 6.50% H, 9.03% N found: 71.57% C, 6.58% H, 9.03% N

Rf-hodnota: 0,33 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19 : 1) Hmotové spektrum : m/e = 620Rf value: 0.33 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1) Mass spectrum: m / e = 620

Príklad 14Example 14

4’-[(2-Etoxy-4-metyl-6-(imdazofl,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl4 '- [(2-Ethoxy-4-methyl-6- (imdazofl, 2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) methyl] -2- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl

Vyrobí sa analogicky ako v príklade 6 zo 4’-[(2-etoxy-4metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenylu a hydroxidu sodného v etanole.Prepared in analogy to Example 6 from 4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) methyl] -2- (2 -triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) -biphenyl and sodium hydroxide in ethanol.

Príklad 15Example 15

4’-[(2-Etoxy-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imdazo[l,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl4 '- [(2-Ethoxy-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imdazo [l, 2-a] pyridin-2-yl) benzimidazol-l-yl) methyl] 2- (lH-tetrazol-5-yl) biphenyl

Vyrobí sa analogicky ako v príklade 6 zo 4’-[(2-etoxy-4metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenylu a hydroxidu sodného v etanole.Prepared in analogy to Example 6 from 4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) - yl) methyl] -2- (2-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl) biphenyl and sodium hydroxide in ethanol.

Príklad 16Example 16

Kyselina 4’-[(2-etoxy-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imdazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2karboxylová4 '- [(2-Ethoxy-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imdazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] - ] biphenyl-2-carboxylic acid

Vyrobí sa analogicky ako v príklade 1 z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-etoxy-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2karboxylovej a kyseliny triíluóroctovej v metylénchloride. Výťažok : 63 % teóriePrepared in analogy to Example 1 from tert-butyl 4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridine-2-) -acetate) yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid and trifluoroacetic acid in methylene chloride. Yield: 63%

Teplota topenia : 238 až 240 ’CMelting point: 238-240 ° C

Rf-hodnota: 0,62 (silikagél, metylénchlorid/etanol =9:1)Rf value: 0.62 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)

Príklad 17Example 17

Kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(butánsultám-l-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová4 '- [(2-Ethyl-4-methyl-6- (butanesulfam-1-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid

Vyrobí sa analogicky ako v príklade 1 z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-etyl-4-mety1-6-(butánsultám-l-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride.Prepared in analogy to Example 1 from 4 '- [(2-ethyl-4-methyl-6- (butanesulfam-1-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid tert-butyl ester and trifluoroacetic acid in methylene chloride.

Výťažok : 68 % teórieYield: 68%

Teplota topenia : 240 ’CMelting point: 240 ° C

Príklad 18Example 18

Kyselina 4’-/(2-etyl-4-metyl-6-(3-chlór-5,6,7,8-tetrahydroimdazo-/l,2-a/pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl/-bifenyl-2-karboxylová4 '- [(2-ethyl-4-methyl-6- (3-chloro-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) benzimidazol-1-yl) ) methyl / biphenyl-2-carboxylic acid

Vyrobí sa analogicky ako v príklade 1 z terc.butylesteru kyseliny 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(3-chlór-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylovej a kyseliny trifluóroctovej v metylénchlo r ide.Prepared in analogy to Example 1 from 4 '- [(2-ethyl-4-methyl-6- (3-chloro-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridine)) tert-butyl ester (2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid and trifluoroacetic acid in methylene chloride.

Výťažok : 43 % teórieYield: 43% of theory

Teplota topenia : 295 až 297 CMp: 295-297 ° C

Elementárna analýza pre C3iH2gClN4O2 (525,06) vypočítané : 70,91 % C, 5,57 % H, 10,67 % N, 6,75 % C1 nájdené : 70,81 % C, 5,54 % H, 10,55 % N, 6,83 % C1H, C 2 H 3 O 2 gClN 4 (525.06) calculated: 70.91% C, 5.57% H, 10.67% N, 6.75% C1 Found: 70.81% C, 5 H, 54%; N 10.55; 6.83% C1

V nasledujúcich farmaceutických príkladoch použitia môže byť ako účinná látka použitá každá vhodná zlúčenina vzorca I, najmä také zlúčeniny, kde R4 znamená v polohe 1 alebo 2 skupinou Ra-CO-O-CH2- substituovanú tetrazolylovú skupinu, karboxy-, ΙΗ-tetrazolyl-, R&O-CO-, R^-CO-O-(RcCH)-0-C0- alebo RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-skupinu:In the following pharmaceutical examples of use, any suitable compound of formula I can be used as the active ingredient, especially those wherein R 4 is in the 1 or 2 position R and -CO-O-CH 2 -substituted tetrazolyl, carboxy-, ΙΗ- tetrazolyl, and R-CO-, R-CO-O- (CH Rc) -0-C0- or R b -O-CO-O- (CH R c) -O-CO-group:

Príklad IExample I

Ampulky, obsahujúce 50 mg účinnej látky na 5 mlAmpoules containing 50 mg of active substance per 5 ml

účinná látka active substance 50 mg 50 mg kh2po4 kh 2 Mon 4 2 mg 2 mg Na2HPO4 x 2 H20For 2 HPO 4 x 2 H 2 0 50 mg 50 mg NaCl NaCl 12 mg 12 mg voda pre injekcie do water for injection into 5 ml 5 ml

Výroba:Production:

V časti vody sa rozpustia tlmiace zložky a izotoniká. Pridá sa účinná látka a po úplnom rozpustení sa roztok doplní vodou na uvedený objem.Buffer components and isotonics are dissolved in a portion of the water. The active substance is added and, after complete dissolution, the solution is made up to the indicated volume with water.

Príklad IIExample II

Ampulky, obsahujúce 100 mg účinnej látky na 5 ml účinná látka metylglukamín glykofurolAmpoules containing 100 mg of active substance per 5 ml of active substance methylglucamine glycofurol

100 mg mg100 mg mg

1000 mg blokový polymér polyetylénglykol-polypropylénglykol 250 ml voda pre injekcie do 5 ml1000 mg block polymer polyethylene glycol-polypropylene glycol 250 ml water for injections up to 5 ml

Výroba:Production:

V časti vody sa rozpustí metylglukamín a účinná látka sa uvedie do roztoku za miešania a ohrievania. Po prídavku rozpúšťadla sa doplní vodou na uvedený objem.Methylglucamine is dissolved in a portion of the water and the active compound is dissolved under stirring and heating. After addition of solvent, make up to volume with water.

Príklad IIIExample III

Tablety, obsahujúce 50 mg účinnej látkyTablets containing 50 mg of the active substance

účinná látka active substance 50,0 50.0 mg mg fosforečnan vápenatý calcium phosphate 70,0 70.0 mg mg mliečny cukor milk sugar 40,0 40.0 mg mg kukuričný škrob maize starch 35,0 35.0 mg mg polyvinylpyrrolidón polyvinylpyrrolidone 3,5 3.5 mg mg stearát horečnatý magnesium stearate 1,5 1.5 mg mg 200,0 200.0 mg mg

Výroba:Production:

Účinná látka, CaHPO^, mliečny cukor a kukuričný škrob sa súčasne zvlhčia vodným roztokom PVP. Hmota sa pretlačí 2-mm sitom, suší sa pri 50 “C vo vetranej sušiarni a znovu sa preosej e.The active ingredient, CaHPO4, milk sugar and corn starch are simultaneously moistened with an aqueous solution of PVP. The mass is passed through a 2-mm sieve, dried at 50 ° C in a ventilated oven and sieved again.

Po primiešaní klzného prostriedku sa granulát lisuje na tabletovacom zariadení.After mixing the glidant, the granulate is compressed on a tabletting machine.

Príklad IVExample IV

Dražé, obsahujúce 50 mg účinnej látkyDragee, containing 50 mg of active substance

účinná látka active substance 50,0 50.0 mg mg lyzín lysine 25,0 25.0 mg mg mliečny cukor milk sugar 60,0 60.0 mg mg kukuričný škrob maize starch 34,0 34.0 mg mg želatína gelatin 10,0 10.0 mg mg stearát horečnatý magnesium stearate 1.0 1.0 mg mg

100,0 mg100.0 mg

Výroba:Production:

Účinná látka sa zmieša s pomocnými látkami a zvlhčí sa vodným roztokom želatíny. Po preosiati a sušení sa granulát zmieša so stearátom horečnatým a lisuje na jadrá.The active ingredient is mixed with the excipients and moistened with an aqueous gelatin solution. After sieving and drying, the granulate is mixed with magnesium stearate and pressed into cores.

Takto vyrobené jadrá sa známymi spôsobmi potiahnu obalom. Dražovacia suspenzia alebo roztok môže obsahovať ako prídavok farbiva.The cores thus produced are coated by known methods. The dragee suspension or solution may contain a coloring agent.

Príklad VExample V

Dražé, obsahujúce 100 mg účinnej látkyDragee, containing 100 mg of active substance

účinná látka active substance 100,0 mg 100.0 mg lyzín lysine 50,0 mg 50.0 mg mliečny cukor milk sugar 86,0 mg 86.0 mg kukuričný škrob maize starch 50,0 mg 50.0 mg polyvinylpyrrolidón polyvinylpyrrolidone 2,8 mg 2.8 mg mikrokryštalická celulóza microcrystalline cellulose 60,0 mg 60.0 mg stearát horečnatý magnesium stearate 1,2 mg 1.2 mg

350,0 mg350.0 mg

Výroba:Production:

Účinná látka sa zmieša s pomocnými látkami a zvlhčí sa vodným roztokom PVP. Vlhká hmota sa pretlačí 1,5-mm sitom a suší sa pri 45 °C. Po sušení sa znova preoseje a primieša sa stearát horečnatý. Táto zmes sa lisuje na jadrá.The active ingredient is mixed with the excipients and moistened with an aqueous solution of PVP. The wet mass was passed through a 1.5-mm sieve and dried at 45 ° C. After drying, it is sieved again and magnesium stearate is admixed. This mixture is compressed into cores.

Takto vyrobené jadrá sa známymi spôsobmi potiahnu obalom. Dražovacia suspenzia alebo roztok môže obsahovať ako prídavok farbiva.The cores thus produced are coated by known methods. The dragee suspension or solution may contain a coloring agent.

Príklad VIExample VI

Kapsle, obsahujúce Capsules containing 250 mg účinnej látky 250 mg of the active substance účinná látka active substance 259,0 mg 259.0 mg kukuričný škrob stearát horečnatý corn starch magnesium stearate 68,5 mg 1,5 mg 320,0 mg 68.5 mg 1.5 mg 320.0 mg

Výroba:Production:

Účinná látka a Active substance a kukuričný škrob sa zmieša a zvlhčí sa vo- The corn starch is mixed and moistened with water.

dou. Vlhká hmota sa preoseje a suší. Suchý granulát sa preoseje a zmieša so stearátom horečnatým. Konečná zmes sa plní do tvrdých želatínových kapslí veľkosti 1.dou. The wet mass is sieved and dried. The dry granulate is sieved and mixed with magnesium stearate. The final blend is filled into size 1 hard gelatin capsules.

Príklad VIIExample VII

Orálna suspenzia, obsahujúce 50 mg účinnej látky na 5 ml účinná látkaOral suspension containing 50 mg of active substance per 5 ml of active substance

50,0 mg50.0 mg

hydroxyetylcelulóza hydroxyethyl 50,0 50.0 mg mg kyselina sorbová sorbic acid 5,0 5.0 mg mg sorbit 70% sorbit 70% 600,0 600.0 mg mg glycerín glycerin 200,0 200.0 mg mg aróma aroma 15,0 15.0 mg mg

voda dowater to

5,0 ml5.0 ml

Výroba:Production:

Destilovaná voda sa zahreje na 70 °C. Za miešania sa v nej rozpustí hydroxyetylcelulóza. Prídavkom roztoku sorbitu a glycerínu sa ochladí na teplotu miestnosti. Pri teplote miestnosti sa pridá kyselina sorbová, aróma a účinná látka.The distilled water is heated to 70 ° C. The hydroxyethylcellulose is dissolved therein with stirring. It is cooled to room temperature by addition of a sorbitol-glycerin solution. Sorbic acid, flavor and the active ingredient are added at room temperature.

Pre odvzdušnenie sa suspenzia za miešania evakuuje. Jedna dávka = 50 mg je obsiahnutá v 5,0 ml.To de-aerate, the suspension is evacuated with stirring. One dose = 50 mg is contained in 5.0 ml.

Príklad VIIIExample VIII

Čipky, obsahujúce 100 mg účinnej látkyLace, containing 100 mg of active substance

účinná látka active substance 100,0 mg 100.0 mg adeps solidus adeps solidus 1600,0 mg 1700,0 mg 1600.0 mg 1700.0 mg

Výroba:Production:

Stužený tuk sa roztaví. Pri 40 ’C sa v tavenine homogénne disperguje účinná substancia. Ochladí sa na 38 ’C a naleje sa do málo predchladených čipkových foriem.The hardened fat melts. At 40 ° C, the active substance is dispersed homogeneously in the melt. Cool to 38 ° C and pour into low-pre-lace molds.

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Benziinidazoly všeobecného vzorca I kdeA compound of formula I wherein: R-£ atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fluórmetylovú, difluórmetylovú alebo trifluórmetylovú skupinu,R @ 6 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, C1 -C3 alkyl, C3 -C7 cycloalkyl, fluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, R2 ftalimino- alebo homoftaiminoskupinu, kde karbonylová skupina vo ftaliminoskupine môže byť nahradená metylénovou skupinou ako aj metylová skupina v homoftaliminovej skupine môže byť substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka, poprípade jednou alebo dvoma alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú 5-, 6-, aleboR 2 phthalimino- or homophthaimino, wherein the carbonyl group in the phthalimino group may be replaced by a methylene group as well as the methyl group in the homophthalimine group may be substituted by one or two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, or one or two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms substituted with 5-, 6-, or 7-člennú alkyléniminoskupinu, v ktorej je metylénová skupina nahradená karbony’Lovou alebo sulfonylovou skupinou , poprípade alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou mono- alebo disubstituovanou maleínimidoskupinu, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, poprípade v polohe 1 alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 5 atómami uhlíka substituovanú benzimídazol-2-yl- alebo 4,5,6, 7-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-skupinu, pričom fenylové jadro jednej z uvedených benzimidazolových skupín môže naviac byť substituované atómom fluóru, metylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, imidazo[2,l-b]tiazol-6-yl-, imidazo[l,2-a]pyridín-2-yl-, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl-, 3-chlór-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,2-a]pyridín-2-yl-, imidazo[l,2-a]pyrimidín-2-yl-, imidazof 4,5-b]pyridín-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridín-2-yl-, imidazo[l,2-c]pyrimidín-2-yl-, imidazo[l,2-a]pyrazín-2yl-, imidazo[1,2-b]pyridazín-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridín-2-yl-, purín-8-yl-, imidazo[4,5-b]pyrazín-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridazín-2-yl- alebo imidazo[4,5-d]pyridazín-2-yl-skupinu, cez atóm uhlíka naviazaný pyrrolidínový, piperidínový alebo pyridínový kruh, pričom pyridínový kruh je nakondenzovaný na fenylový zvyšok cez dva susediace atómy uhlíka a s N-atómom susediaca metylénová skupina v pyrrolidínovom alebo piperidínovom kruhu môže byť nahradená karbonylovou skupinou, aleboA 7-membered alkyleneimino group in which the methylene group is replaced by a carbonyl or sulfonyl group or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a phenyl group by a mono- or disubstituted maleimido group, wherein the substituents may be the same or different, optionally in the 1-position by an alkyl group C 1 -C 6 or C 3 -C 5 -cycloalkyl substituted by benzimidazol-2-yl or 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-yl, wherein the phenyl core of one of said benzimidazole groups may additionally substituted by fluorine atom, methyl or trifluoromethyl group, imidazo [2,1b] thiazol-6-yl-, imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-, 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-, imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl-, imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl-, imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl-, imidazo [1,2-c] pyrimidin-2-yl -, imidazo [1,2-a] py Razin-2-yl-, imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl-, imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl-, purin-8-yl-, imidazo [4,5-b] a pyrazin-2-yl-, imidazo [4,5-c] pyridazin-2-yl- or imidazo [4,5-d] pyridazin-2-yl group, attached via a carbon atom to a pyrrolidine, piperidine or pyridine ring, wherein: the pyridine ring is fused to the phenyl moiety through two adjacent carbon atoms and can be replaced by a carbonyl group at the N-atom adjacent methylene group in the pyrrolidine or piperidine ring, or Ry-NRg-CO-NRg-skupinu, kdeA Ry-NRg-CO-NRg-group wherein Rg znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú alebo benzylovú skupinu, Rg znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, allylovú, cyklohexylovú, benzylovú alebo fenylovú skupinu,R 8 is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, cyclohexyl or benzyl, R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, allyl, cyclohexyl, benzyl or phenyl, Ry znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka aleboR y represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; Rg a Ry tvoria spoločne s atómom dusíka, ktorý leží medzi nimi, nerozvetvenú cyklickú alkyléniminoskupinu so 4 až 6 atómami uhlíka alebo morfolinoskupinu aleboR 8 and R 8 together with the nitrogen atom between them form an unbranched cyclic alkyleneimino group having 4 to 6 carbon atoms or a morpholino group, or Rj a Rg spoločne tvoria alkylénovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka,Rj and Rg together form an alkylene group having 2 or 3 carbon atoms, R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka aR 3 is C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 5 cycloalkyl or C 1 -C 3 alkoxy; and R4 znamená v polohe 1 alebo 2 skupinou Ra-C0-0-CH2 substituovanú tetrazolylovú skupinu, Rb-CO-O-/RcCH/-O-CO-, RaO-CO- alebo RbO-CO-O-/RcCH/-O-CO-, kdeR 4 is in position 1 or 2 of R-CH2 -C0-0 a substituted tetrazolyl group, R b -CO-O / CH Rc / O-CO-, R-CO- and R b, or O-CO -O- (R c CH) -O-CO-, wherein Ra znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, benzylovú, 1-fenyletylovú, 2-fenyletylovú, 3-fenylpropylovú, metoxymetylovú alebo cinnamylovú skupinu,R a represents a straight or branched (C 1 -C 6) alkyl group, (C 5 -C 7) cycloalkyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, methoxymethyl or cinnamyl group, Rb znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylovú, benzylovú, 1-fenyletylovú, 2-fenyletylovú alebo 3-fenylpropylovú skupinu aR b represents a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, phenyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl or 3-phenylpropyl, and Rc znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo tiež, keď (i) R-^ a R2 majú vyššie definovaný význam a R3 predstavuje alkoxyskupinu, karboxy-, 1H-tetrazolyl- aleboR c represents a hydrogen atom or a methyl group, or also when (i) R 1 and R 2 are as defined above and R 3 represents an alkoxy group, carboxy-, 1H-tetrazolyl- or 2H-tetrazolylskupinu alebo, keď (ii) má vyššie uvedený význam, R2 s výnimkou l-metylbenzimidazol-2-yl-skupiny má vyššie uvedený význam a R3 predstavuje cyklopropylovú skupinu, karboxyskupinu alebo, keď (iii) R·^ a R3 majú skôr uvedený význam a R2 znamená butánsultám-l-yl-skupinu, karboxyskupinu alebo, keď (iv) má skôr uvedený význam, R2 znamená l-metyl-5- fluór-benzimidazol-2-ylovú skupinu a R3 znamená etylovú skupinu, karboxy-, lH-tetrazolýl- alebo 2Htetrazolylskupinu.2H-tetrazolyl, or if (ii) is as defined above, R 2 with the exception of l-methyl-benzimidazol-2-yl group is as defined above and R 3 is a cyclopropyl group, a carboxy group or, if (iii) R · ^ and R 3 are and R 2 is 1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl and R 3 is ethyl, R 2 is butanesulfam-1-yl, carboxy or, when (iv) is as previously defined, carboxy-, 1H-tetrazolyl- or 2H-tetrazolyl. ich tautoméry a ich soli.their tautomers and their salts. 2. Benzimidazoly všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde znamená atóm vodíka alebo v polohe 4 atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu,Benzimidazoles of the formula I according to claim 1, in which the hydrogen atom or the 4-position is a chlorine atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a trifluoromethyl group, R2 znamená ftalimino- alebo homoftaiminoskupinu, kde jedna karbonylová skupina vo ftaliminoskupine môže byť nahradená metylénovou skupinou, R2 is ftalimino- homoftaiminoskupinu or wherein one carbonyl group of ftaliminoskupine can be replaced by a methylene group, 5-, 6-, alebo 7-člennú alkyléniminoskupinu, v ktorej metylénová skupina je nahradená karbonylovou alebo sulfonylovou skupinou, poprípade metylovou alebo fenylovou skupinou mono- alebo disubstituovanou maleínimidoskupinou, kde substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, poprípade v polohe 1- alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovou skupinou substituovaný benzimidazol-2-yl- alebo 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-skupina, kde fenylové jadro jednej z uvedených benzimidazolových skupín môže byť naviac substituované atómom fluóru, metylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, imidazof2,1-b]tiazol-6-yl-, imidazof1,2-a]pyrídín-A 5-, 6-, or 7-membered alkyleneimino group in which the methylene group is replaced by a carbonyl or sulfonyl group, optionally a methyl or phenyl group with a mono- or disubstituted maleimido group, wherein the substituents may be the same or different, optionally in the 1-position with Benzimidazol-2-yl- or 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-yl, wherein the phenyl nucleus of one of said benzimidazole groups may be additionally substituted by a fluorine atom, methyl or trifluoromethyl, imidazof2,1-b] thiazol-6-yl-, imidazof1,2-a] pyridine- 2- y1-, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl-,2-yl-, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-, 3- chlór-5,6,7,8-tetrahydro-imidazof1,2-a]pyridín-2-yl-, imidazof1,2-a]pyrimidín-2-yl-, imidazof4,5-b]pyridín-2yl-, imidazof4,5-c]pyridín-2-yl-, imidazofl,2-c]pyrimi48 dín-2-yl-, imidazot1,2-a]pyrazín-2-yl-, imidazot1,2-b]pyridazín-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridín-2-yl-, purín-8yl-, imidazo[4,5-b]pyrazín-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridaζίη-2-yl- alebo imidazo[4,5-d]pyridazín-2-yl-skupinu alebo3-Chloro-5,6,7,8-tetrahydro-imidazof1,2-a] pyridin-2-yl-, imidazof1,2-a] pyrimidin-2-yl-, imidazof4,5-b] pyridin-2-yl- imidazof4,5-c] pyridin-2-yl-, imidazof1,2-c] pyrimidin-2-yl-, imidazolyl-1,2-a] pyrazin-2-yl-, imidazolyl-1,2-b] pyridazin-2 -yl-, imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl-, purin-8yl-, imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl-, imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl an -yl- or imidazo [4,5-d] pyridazin-2-yl group; Ry-NRg-CO-NR^- skupinu, kdeA Ry-NR 8 -CO-NR 6 - group wherein Rg znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cyklohexyl- alebo benzylovú skupinu,R 8 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group, a cyclohexyl or a benzyl group, Rg znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, allylovú, cyklohexylovú, benzylovú alebo fenylovú skupinu,R 8 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an allyl, cyclohexyl, benzyl or phenyl group, Ry znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka aleboR y represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; Rg a Ry spoločne s medzi nimi ležiacim atómom dusíka znamenaj ú alkyléniminoskupinu so 4 až 6 atómami uhlíka alebo morfolinoskupinu aleboR 8 and R 8 together with the intervening nitrogen atom represent an alkyleneimino group having 4 to 6 carbon atoms or a morpholino group, or Rg a Rg spolu znamenajú alkylénovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka,R 8 and R 8 together represent an alkylene group having 2 or 3 carbon atoms, R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka aR 3 is C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 5 cycloalkyl or C 1 -C 3 alkoxy; and R4 znamená v polohe 1 alebo 2 skupinou Ra-C0-0-CH2~ substituovanú tetrazolylovú skupinu,R 4 represents in the 1 or 2 position R and -CO-O-CH 2 - substituted tetrazolyl, Rb-CO-O-(RcCH)-0-C0-, RaO-CO- aleboR b is -CO-O- (R c CH) -O-CO-, R and O-CO- or RbO-CO-O-(RcCH)-0-C0- skupinu, kdeR b O-CO-O- (R c CH) -O-CO- group wherein Ra znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, benzylovú, 1-fenyletylovú, 2-fenyletylovú, 3-fenylpropylovú, metoxymetylovú alebo cinnamylovú skupinu,R a represents a straight or branched (C 1 -C 6) alkyl group, (C 5 -C 7) cycloalkyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, methoxymethyl or cinnamyl group, Rb znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylovú, benzylovú, 1-fenyl etylovú, 2-fenyletylovú alebo 3-fenylpropylovú skupinu aR b represents a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, phenyl, benzyl, 1-phenyl ethyl, 2-phenylethyl or 3-phenylpropyl, and R_ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo tiež, ak (i) R-£ a R2 majú vyššie definovaný význam a R3 predstavuje alkoxyskupinu, karboxy-, ΙΗ-tetrazolyl- alebo 2Htetrazolylovú skupinu alebo, ak (ii) má vyššie uvedený význam, R2 má s výnimkou 1-me tyl-benzimidazol-2-yl-skupiny vyššie definovaný význam a predstavuje cyklopropylskupinu, karboxyskupinu alebo, keď (iii) R-£ a R3 majú už definovaný význam a R2 predstavuje butánsultám-l-yl-skupinu, karboxyskupinu alebo, keď (iv) R^ má už definovaný význam, R2 znamená 1-metyl-5fluór-benzimidazol-2-yl skupinu a R 3 predstavuje etylovú skupinu, karboxyskupinu, ΙΗ-tetrazolyl- alebo 2H-tetrazolylskupinu, ich tautoméry a ich soli,R @ 1 represents a hydrogen atom or a methyl group, or also if (i) R @ 6 and R @ 2 are as defined above and R @ 3 represents an alkoxy group, carboxy-, ΙΗ -tetrazolyl- or 2H-tetrazolyl group, or , R 2 is other than 1-methyl-ethyl-benzimidazol-2-yl group as defined above and is cyclopropyl, or carboxy, if (iii) R £ and R 3 are as hereinbefore defined and R 2 is L-butánsultám yl group, a carboxy group or, if (iv) R is as defined above, R 2 is 1-methyl-5-fluoro-benzoimidazol-2-yl and R 3 is ethyl, carboxy, tetrazolyl or ΙΗ-2H-tetrazolyl , their tautomers and their salts, 3. Benzimidazoly všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeThe benzimidazoles of formula I according to claim 1, wherein R^ znamená atóm vodíka alebo v polohe 4 metylovú skupinu,R1 represents a hydrogen atom or a methyl group in the 4-position, R2 znamená imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl-, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl-, 3-chlór-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-2-yl-, l-metyl-benzimidazol-2-yl-, l-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl- alebo butánsultám-1yl- skupinu,R 2 is [1,2-a] pyridin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl, 3-chloro-5,6,7 8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl-, 1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl- or butanesulfam-1-yl, R3 znamená alkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cyklopropylovú skupinu alebo alkoxyskupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka aR 3 is C 2 -C 4 alkyl, cyclopropyl or C 2 -C 3 alkoxy; and R4 znamená v polohe 1 alebo 2 Ra-C0-0-CH2~ skupinou substituovanú tetrazolylovú skupinu,R @ 4 is a tetrazolyl group substituted in the 1 or 2 position of R and --CO - O - CH2 -, Rb-CO-O-(RcCH)-0-C0-, RaO-CO- aleboR b is -CO-O- (R c CH) -O-CO-, R and O-CO- or R^O-CO-O- (R'cCH)-0-C0- skupinu, kdeR 6 O-CO-O- (R ' c CH) -O-CO- group wherein Ra znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, benzylovú, 1-fenyletylovú, 2-fenyletylovú, 3-fenylpropylovú, metoxymetylovú alebo cinnamylovú skupinu,R a represents a straight or branched (C 1 -C 6) alkyl group, (C 5 -C 7) cycloalkyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, methoxymethyl or cinnamyl group, Rb znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylovú, benzylovú, 1-fenyletylovú, 2-fenyletylovú alebo 3-fenylpropylovú skupinu aR b represents a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, phenyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl or 3-phenylpropyl, and Rc znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, ako aj zlúčeniny, ktorými sú kyselina 4 ’ -[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro,imidazo[ 1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4’-[(2-etoxy-4-metyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[ 1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2karboxylová,R c represents a hydrogen atom or a methyl group, as well as compounds which are 4 '- [(2-cyclopropyl-4-methyl-6- (4,5,6,7-tetrahydro, imidazo [1,2-a]]) pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid 4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (4,5,6,7-tetrahydro- imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid, 4 ’ - [ (2-etoxy-4-’metyl - 6 - (4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[ 1,2-a] pyridín-2-yl) -benzimidazol-l-yl) -metyl] -2- (lH-tetrazol-5yl)-bifenyl, kyselina 4 ’ - [ (2-cyklopropyl-4-metyl-6-(imidazo[l,2-a]pyridín-2-yl) -benzimidazol-l-yl) -metyl] -bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4 ’ -[(2-etoxy-4-metyl-6-(imidazofl,2-a]-pyridín-2yl) -benzimidazol-l-yl) -metyl] -bifenyl-2-karboxylová,4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (4,5,6,7-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl 4 '- [(2-cyclopropyl-4-methyl-6- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl)] - 2- (1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl] - yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid 4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (imidazofl, 2-a] -pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] biphenyl-2-carboxylic acid, 4 ’ -[(2-etoxy-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(IH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] -2- (1H-tetrazol-5-yl) ) biphenyl, 4 ’ -[(2-etoxy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (1-methyl-benzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] -2- (1H-tetrazol-5-yl) -biphenyl, 4 ’ -[(2-etyl-4-metyl-6-(1-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(1-metyl-5-fluór-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl2-karboxylová a kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butánsultám-l-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová, a ich tautoméry a ich soli.4 '- [(2-ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] -2- (1H-tetrazol-5-yl) ) -biphenyl, 4 '- [(2-ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluoro-benzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid and 4 '- [(2-n-propyl-4-methyl-6- (butanesulfam-1-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] biphenyl-2-carboxylic acid, and tautomers and salts thereof. 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorými súCompounds of formula (I) according to claim 1 which are a) kyselina 4’-[(2-etyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluórbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl2-karboxylová,(a) 4 '- [(2-ethyl-4-methyl-6- (1-methyl-5-fluorobenzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid; b) kyselina 4’-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(butánsultám-l-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboxylová,(b) 4 '- [(2-n-propyl-4-methyl-6- (butanesulfam-1-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] biphenyl-2-carboxylic acid; c) kyselina 4 ’ -[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]- bifenyl-2karboxylová,(c) 4 '- [(2-cyclopropyl-4-methyl-6- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -biphenyl-2-carboxylic acid; d) kyselina 4’-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-benzimidazol-l-yl)metyl]-bifenyl-2-karboxylová ad) 4 '- [(2-cyclopropyl-4-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -benzimidazol-1-yl)) methyl] biphenyl-2-carboxylic acid a e) 4 ’ - [ (2-etoxy-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, ich tautoméry a ich soli.e) 4 '- [(2-ethoxy-4-methyl-6- (1-methyl-benzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-yl) methyl] -2- (1H-tetrazol-5-yl) - biphenyl, tautomers and salts thereof. 5. Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 4 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.Physiologically acceptable salts of the compounds according to at least one of claims 1 to 4 with inorganic or organic acids or bases. 6. Liečivo, obsahujúce zlúčeninu podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 4 alebo fyziologicky prijateľnú soľ podľa nároku 5 vedľa prípadne jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel.Medicament comprising a compound according to at least one of claims 1 to 4 or a physiologically acceptable salt according to claim 5 next to optionally one or more inert carriers and / or diluents. 7. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva s angiotenzín-antagonistickým účinkom.Use of a compound according to at least one of Claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament having angiotensin antagonist activity. 8. Spôsob výroby liečiva podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m, že sa nechemickou cestou spracuje zlúčenina podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 do jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel.A process for the manufacture of a medicament according to claim 6, characterized in that the compound according to at least one of claims 1 to 5 is processed in a non-chemical way into one or more inert carriers and / or diluents. 9. Spôsob výroby benzimidazolov podľa nárokov 1 až 5 vyznačujúci sa tým, že saA process for the preparation of benzimidazoles according to claims 1 to 5, characterized in that it is: a) prípadne v reakčnej zmesi vytvorená zlúčenina všeobecného vzorca II (II) kdea) an optional compound of formula II (II) formed in the reaction mixture wherein Rj a R2 majú význam definovaný v nárokoch 1 až 4, jeden zo zvyškov X-^ alebo znamená skupinu všeobecného vzorca a druhý zo zvyškov a znamená skupinu všeobecného vzorca Z1 Z2 \ /R and R 2 are as defined in claims 1 to 4, one of R and X? Is a group of the formula and the other of the radicals A is a group of the formula Z 1 Z 2 \ / - NH - C - R3 kde R3 a R4 sú definované v nárokoch 1 až 4,- NH - C - R 3 wherein R 3 and R 4 are as defined in claims 1 to 4, R3 znamenáe atóm vodíka alebo R3CO-skupinu , kde R3 má skôr de f i novaný význam,R 3 is a hydrogen atom or R 3 is a CO-group, where R 3 is as previously defined, Z-^ a Z2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú prípadne alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka substituované amino-, hydroxy alebo merkaptoskupiny aleboZ 1 and Z 2, which may be the same or different, optionally represent C 1 -C 6 alkyl groups substituted with amino, hydroxy or mercapto groups; or Z-l a Z2, spolu znamaiajó atóm kyslíka alebo atóm síry poprípade alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú iminoskupinu, alkyléndioxy- alebo alkylénditioskupinu vždy s 2 alebo 3 atómami uhlíka, cyklizuje a prípadne sa takto získaný N-oxid redukuje, aleboZ-1 and Z2 together represent an oxygen or sulfur atom or an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, a substituted amino group, an alkylenedioxy or alkylenedithio group of 2 or 3 carbon atoms each, cyclized and optionally the N-oxide thus obtained is reduced, or b) sa benzimidazol všeobecného vzorca IIIb) the benzimidazole of formula III H (III) kde až majú význam definovaný v nárokoch 1 až 4, s bifenylovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV (IV) kdeH (III) wherein up to the meaning defined in claims 1 to 4, with a biphenyl compound of formula IV (IV) wherein R4 má význam definovaný v nárokoch 1 až 4 aR 4 is as defined in claims 1 to 4 and Z3 predstavuje nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu, nechá reagovať, aleboZ 3 represents a nucleophilic leaving group, reacted, or c) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje karboxyskupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca V kdec) for the preparation of a compound of formula I wherein R 4 is carboxy, a compound of formula V wherein R^ až R3 majú význam definovaný v nárokoch 1 až 4 aR 1 to R 3 are as defined in claims 1 to 4 and R4’ predstavuje skupinu pomocou hydrolýzy, termolýzy alebo hydrogenolýzy prevediteľnú na karboxylovú skupinu, prevedie na zodpovedajúcu karboxyzlúčeninu aleboR 4 'represents a group convertible into a carboxyl group by hydrolysis, thermolysis or hydrogenolysis, converted to the corresponding carboxy compound, or d) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje 1H-tetrazolylskupinu, sa odštiepi chrániaci zvyšok zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) kded) for the preparation of a compound of formula I wherein R 4 is 1H-tetrazolyl, the protecting residue is cleaved from the compound of formula VI (VI) wherein: R-£, R2 a R 3 majú význam definovaný v nárokoch 1 až 4 aR 1, R 2 and R 3 are as defined in claims 1 to 4 a R4 predstavuje v polohe 1 alebo 3 chrániacim zvyškom chránenú lH-tetrazolylovú skupinu, aleboR 4 represents a 1-tetrazolyl group in the 1 or 3 position of the protecting residue; or -e) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje ΙΗ-tetrazolylskupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca VII kde-e) for the preparation of a compound of formula I wherein R 4 is ΙΗ-tetrazolyl, a compound of formula VII wherein R-^ až R 3 sú definované v nárokoch 1 až 4, nechá reagovať s kyselinou azidovodíkovou alebo jej soľami, aleboR 1 to R 3 are as defined in claims 1 to 4, reacted with hydrazoic acid or its salts, or f) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R 4 znamená v polohe 1 alebo 2 skupinou Ra-C0-0-CH2 substituovanú tetrazolylovú skupinu, RaO-CO-, R^-CO-O-(RcCH)-0-C0- alebo RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII (VIII) kdef) for the preparation of a compound of formula I, wherein R 4 is a 1 or 2-position of R and -CO-O-CH 2 substituted tetrazolyl, R and O-CO-, R 4 -CO-O- (R c CH) -O-CO- or R b O-CO-O- (R c CH) -O-CO-group, with a compound of formula VIII (VIII) wherein: R^ až R3 má význam uvedený v nárokoch 1 až 4 aR 1 to R 3 is as defined in claims 1 to 4 and R4’ znamená karboxy-, ΙΗ-tetrazolyl- alebo 2H-tetrazolylskupinu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IX z4 - Y2 (IX) kdeR 4 'represents a carboxy-, ΙΗ-tetrazolyl- or 2H-tetrazolyl group, reacted with a compound of formula IX of 4 -Y 2 (IX) wherein: Y2 znamená Ra-C0-0-CH2-, Rb-CO-O-(RcCH)-, RbO-CO-O-(RcCH)alebo Ra-, kde Ra až Rq majú význam definovaný v nárokoch 1 až 4 aY 2 is R a -CO-O-CH 2 -, R b -CO-O- (R c CH) -, R b O-CO-O- (R c CH) or R a -, wherein R a to Rq are as defined in claims 1 to 4 and Z4 znamená nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu alebo tiež, keď Y predstavuje Ra-skupinu, hydroxyskupinu a prípadne sa v prípade potreby odštiepia počas reakcie a) ažZ 4 is a nucleophilic leaving group or also when Y is R α -hydroxy and optionally cleaves during reaction a) to f) na ochranu reaktívnych skupín, použité chrániace zvyšky a/alebo sa prípadne takto získaná zmes 1-,3-izomérov zlúčeniny všeobecného vzorca I pomocou delenia izomérov rozdelí na svoje 1- a 3-izoméry alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie na svoju soľ, najmä pre farmaceutické použitie na svoju fyziologicky prijateľnú soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo bázou.(f) for protecting the reactive groups, the protecting groups used and / or the mixture of the 1-, 3-isomers obtained in the compound of the formula I thus obtained is separated into its 1- and 3-isomers by separation of the isomers, or a salt thereof, particularly for pharmaceutical use, to a physiologically acceptable salt thereof with an inorganic or organic acid or base.
SK732-93A 1992-07-22 1993-07-12 Benzimidazoles, process for their preparation and medicaments contained this compounds SK73293A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4224133A DE4224133A1 (en) 1992-07-22 1992-07-22 Benzimidazoles, medicaments containing these compounds and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK73293A3 true SK73293A3 (en) 1994-04-06

Family

ID=6463804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK732-93A SK73293A3 (en) 1992-07-22 1993-07-12 Benzimidazoles, process for their preparation and medicaments contained this compounds

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0581166A1 (en)
JP (1) JPH06179659A (en)
KR (1) KR940005584A (en)
CN (1) CN1050122C (en)
AU (1) AU675433B2 (en)
CA (1) CA2100927A1 (en)
CZ (1) CZ144993A3 (en)
DE (1) DE4224133A1 (en)
FI (1) FI933284A (en)
HU (1) HUT64955A (en)
IL (1) IL106408A (en)
MX (1) MX9304424A (en)
NO (1) NO300772B1 (en)
NZ (1) NZ248217A (en)
PL (1) PL172929B1 (en)
RU (1) RU2126401C1 (en)
SG (1) SG43083A1 (en)
SK (1) SK73293A3 (en)
TW (1) TW229207B (en)
ZA (1) ZA93529B (en)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4233590A1 (en) * 1992-10-06 1994-04-07 Thomae Gmbh Dr K New benzimidazole cpds. - are useful as angiotensin antagonists for treatment of, e.g., hypertension, bronchitis or CNS disorders
DE4304455A1 (en) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclic substituted phenyl-cyclohexane-carboxylic acid derivatives
DE4324580A1 (en) * 1993-07-22 1995-01-26 Thomae Gmbh Dr K Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation
AU722514B2 (en) * 1995-12-28 2000-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
HU222773B1 (en) * 2000-04-21 2003-10-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Process for producing a known tetrazole derivative
JPWO2005011736A1 (en) * 2003-07-30 2006-09-14 株式会社 東北テクノアーチ Preventive and / or therapeutic agent for Alzheimer's disease
CN101891735B (en) * 2009-11-25 2012-07-18 北京理工大学 Biphenyl sulfafurazole compound, synthesis method and application thereof
CN101921265B (en) * 2009-11-25 2012-07-04 北京理工大学 Biphenylacylamine tetrazole compounds, synthetic method and application
CA2852964A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic piperazine compounds
CN105820125B (en) * 2015-01-09 2018-12-07 北京中医药大学 A kind of compound and its preparation method and application for treating hypertension
CN105384729B (en) * 2015-07-09 2019-02-19 天津青松华药医药有限公司 Telmisartan ester derivative and the preparation method and application thereof
CN106749220B (en) * 2017-01-18 2019-08-06 东华大学 6 '-substituted benzimidazole -4- substituent methyl indole derivatives of one kind and its preparation and application

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3928177A1 (en) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K BENZIMIDAZOLE, MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
RU1836357C (en) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Benzimidazole derivatives, their isomers, mixtures of isomers, hydrates or their physiologically bearable salts possessing properties antagonistic to angiotenzine
SI9210098B (en) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoles, drugs with this compounds, and process for their preparation
DE4237656A1 (en) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh benzimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI933284A (en) 1994-01-23
CA2100927A1 (en) 1994-01-23
DE4224133A1 (en) 1994-01-27
NO300772B1 (en) 1997-07-21
MX9304424A (en) 1994-01-31
CN1050122C (en) 2000-03-08
ZA93529B (en) 1995-01-23
TW229207B (en) 1994-09-01
KR940005584A (en) 1994-03-21
PL299754A1 (en) 1994-03-21
SG43083A1 (en) 1997-10-17
CN1083812A (en) 1994-03-16
EP0581166A1 (en) 1994-02-02
FI933284A0 (en) 1993-07-21
HU9302115D0 (en) 1993-10-28
NO932636L (en) 1994-01-24
PL172929B1 (en) 1997-12-31
CZ144993A3 (en) 1994-03-16
IL106408A (en) 1998-08-16
HUT64955A (en) 1994-03-28
AU4209493A (en) 1994-01-27
RU2126401C1 (en) 1999-02-20
AU675433B2 (en) 1997-02-06
IL106408A0 (en) 1993-11-15
JPH06179659A (en) 1994-06-28
NO932636D0 (en) 1993-07-21
NZ248217A (en) 1996-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105811B (en) The method provides pharmacologically useful benzimidazoles
RU2053229C1 (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical composition showing antagonistic activity with relation to angiotensin based on thereof
JP4912145B2 (en) Pyrimidine derivatives
SK280292B6 (en) Substituted pyrimidines, method of their production, pharmaceutical compositions them containing and their use
US5519138A (en) Phenylalkyl derivatives, with pharmaceutical activity
SK73293A3 (en) Benzimidazoles, process for their preparation and medicaments contained this compounds
DE4142366A1 (en) New phenylalkyl derivs. - are angiotensin II antagonists used to treat hypertension, coronary insufficiency, angina, cns disorders etc.
DE4212748A1 (en) New 1-bi:phenyl:methyl- benzimidazole derivs. - used as angiotensin antagonists, e.g. for treating cardiovascular, pulmonary and CNS disorders e.g. Alzheimer&#39;s disease, ischaemia etc.
JPH061771A (en) Substituted biphenylyl derivatives, medicinal compositions containing them, and their preparation
SK32493A3 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions with their contents
JPH05186462A (en) Heterocyclic compound, its production and medicinal preparation containing said compound for hypertension and congestive heart failure
SK394492A3 (en) Benzimidazoles, process for their preparation and drug containing the same
EP0543263A2 (en) Benziimidazoles, pharmaceuticals containing them and process for their preparation
US5459147A (en) Substituted benzimidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
RU2124007C1 (en) Benzimidazole derivatives, their salts or hydrates and pharmaceutical composition showing antagonistic activity with respect to angiotensin-ii based on thereof
IE922288A1 (en) Phenylalkyl derivatives