NO20110401L - Polysakkarider med antitrombotisk aktivitet inneholder minst en kovalentbinding med biotin eller et biotinderivat - Google Patents
Polysakkarider med antitrombotisk aktivitet inneholder minst en kovalentbinding med biotin eller et biotinderivatInfo
- Publication number
- NO20110401L NO20110401L NO20110401A NO20110401A NO20110401L NO 20110401 L NO20110401 L NO 20110401L NO 20110401 A NO20110401 A NO 20110401A NO 20110401 A NO20110401 A NO 20110401A NO 20110401 L NO20110401 L NO 20110401L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- glucopyranosyl
- tri
- sulfonato
- group
- Prior art date
Links
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 47
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 47
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 239000011616 biotin Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001615 biotins Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 title claims abstract description 16
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 20
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 16
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 16
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 8
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 6
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- -1 e.g. deoxysugars Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003569 thioglycosides Chemical class 0.000 description 4
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMUGHZFPFWNUQT-HUBLWGQQSA-N 6-[5-(2-oxo-hexahydro-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)-pentanoylamino]-hexanoic acid Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 CMUGHZFPFWNUQT-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-VCSGLWQLSA-N alpha-L-iduronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VCSGLWQLSA-N 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 125000005524 levulinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124547 specific antidotes Drugs 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- OOUXXUGIDNPTNR-NGAKIDTBSA-N 1-[6-[6-[5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]hexanoylamino]hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCCCCNC(=O)CCCC[C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1 OOUXXUGIDNPTNR-NGAKIDTBSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- LXWINLMLFGLKCY-QXEWZRGKSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(2-sulfanylethyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCS)SC[C@@H]21 LXWINLMLFGLKCY-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- DMDQHFMRRHKFOW-UFLZEWODSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoic acid;2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CC(=O)NC1=O.N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 DMDQHFMRRHKFOW-UFLZEWODSA-N 0.000 description 1
- LLIANSAISVOLHR-UFLZEWODSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoic acid;5-(2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanoic acid Chemical compound N1C(=O)NC2C(CCCCC(=O)O)SCC21.N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 LLIANSAISVOLHR-UFLZEWODSA-N 0.000 description 1
- PZUPAGRIHCRVKN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]-5-[3,4,5-trihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1OC(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)CO4)O)O3)O)C(COC3C(C(O)C(O)CO3)O)O2)O)C(COC2C(C(O)C(O)CO2)O)O1 PZUPAGRIHCRVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHMHGAXLIIGGNS-XIQFXCCNSA-N 6-[5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]hexanoic acid;2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CC(=O)NC1=O.N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 UHMHGAXLIIGGNS-XIQFXCCNSA-N 0.000 description 1
- SRKRKWYAHKIBEW-FIKGOQFSSA-N 6-[6-[5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]hexanoylamino]hexanoic acid Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NCCCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 SRKRKWYAHKIBEW-FIKGOQFSSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 241000950577 Antilla Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010029144 Factor IIa Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical class O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrazine Chemical compound NN.CC(O)=O YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical class *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- CENQUTVRMPTFCN-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl benzoate Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CENQUTVRMPTFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 230000009548 growth disturbance Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002454 idoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CLWCIRYXQHTDOW-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur dioxide Chemical compound O=S=O.CCN(CC)CC CLWCIRYXQHTDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical group C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen vedrører nye syntetiske polysakkarider, med antitrombotisk aktivitet, som har minst en kovalent binding med biotin eller biotinderivat, og en fremgangs-måte for anvendelse av avidin eller streptavidin for nøytralisering av de nevnte polysakkarider.
Description
POLYSAKKARIDER MED ANTITROMBOTISK AKTIVITET OMFATTENDE MINST EN KOVALENT BINDING MED BIOTIN ELLER ET BIOTINDERIVAT
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye syntetiske oligo- og polysakkarider som utviser minst en kovalent binding med biotin eller et biotinderivat og som har de antikoagulerende og antitrombotiske farmakologiske aktiviteter til heparin.
Heparin katalyserer, særlig via antitrombin III (AT III), inhiberingen av to enzymer som er involvert i blodkoagulasjonskaskaden, nemlig faktor Xa og faktor Ila (eller trombin). Fremstillinger omfattende hepariner med lav molekylvekt (LMVH'er) omfatter kjeder som er dannet av 4 til 30 monosakkarider og som har egenskapen med å virke mer selektivt med hensyn til faktor Xa enn med hensyn til trombin.
Det er kjent at inhiberingen av faktor Xa krever fastgjøring av heparin til AT III via antitrombin-bindingsdomenet (Domene-A) og at inhibering av faktor Ila (trombin) krever fastgjøring til AT III, via Domene-A, og til trombin via et mindre veldefinert bindingsdomene (Domene-T).
Syntetiske oligosakkarider svarende til Domene-A domenet til heparin er kjent. De er f.eks. angitt i EP patenter 84 999 og 529 715, patentsøknaden publisert under nummeret WO 99/36428 og publikasjonen Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1509-1516. Disse syntetiske oligosakkarider har egenskapen med å selektivt inhibere, via antitrombin III, faktor Xa i koaguleringen uten noen aktivitet med hensyn til trombin. De utviser en antitrombotisk aktivitet i venøs trombose.
Syntetiske oligosakkarider som er i stand til å inhibere trombin og faktor Xa via aktivering av AT III er blitt angitt i patentsøknadene som er publisert under numrene WO 98/03554 og WO 99/36443.
Nye biologisk aktiverte sulfaterte og alkylerte polysakkaridderivater er angitt i disse patentsøknadene. De er spesielt antikoagulerende midler og antitrombotiske midler. Det er spesielt blitt vist at disse sulfaterte og alkylerte polysakkarider kan være kraftige antitrombotiske midler og antikoagulerende midler avhengig av ordningen av alkylgruppene og sulfatgruppene båret av glucid-ryggraden. Mere generelt er det blitt funnet at det ved fremstilling av polysakkaridsekvenser er mulig å nøyaktig innstille aktivitetene til GAG'er type for å oppnå svært aktive produkter som utviser de antikoagulerende og antitrombotiske farmakologiske egenskaper til heparin. Sammenlignet med heparin utviser de fordelen med å ha en spesifikk struktur og med ikke å reagere med blodplatefaktor 4, årsaken til de trombocytopeniske effekter til heparin.
Anvendelsen i terapeutiske midler for mennesker av noen produkter angitt i patentsøknadene publisert under numrene WO 98/03554 og WO 99/36443 og i EP-patent 529 715 kan imidlertid vise seg å være problematisk, særlig hvis disse produktene har en lang halveringstid. På området forebygging eller behandling av trombose med de ovennevnte produktene, må fluiditeten til blodet reetableres eller opprettholdes mens det hindres at en blødning forårsakes.
Dette er fordi det er velkjent at en blødning kan utløses i en pasient under behandling for en hvilken som helst tilfeldig årsak. Det kan også være nødvendig å gripe inn kirurgisk i en pasient under antitrombotisk behandling. Under noen kirurgiske prosedyrer kan antikoagulerende midler dessuten anvendes i en høy dose for å hindre blodkoagulasjon og det er nødvendig å nøytralisere disse ved slutten av operasjonen. Det er derfor fordelaktig å ha antitrombotiske midler som kan nøy-traliseres for å stanse den antikoagulerende aktiviteten på et hvilket som helst tidspunkt. De kjente syntetiske oligosakkarider som er beskrevet ovenfor kan faktisk ikke nøytraliseres enkelt ved hjelp av de kjente motgifter for heparin eller LMWH'er, inkluderende protaminsulfat.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye syntetiske polysakkarider med en struktur som ligner på den til forbindelsene angitt i patentsøknadene publisert under numrene WO 98/03554 og WO 99/36443 og i EP-patent 529 715: strukturene til de syntetiske oligosakkarider som er en oppfinnelsesgjenstand er modifisert i den forstand at de utviser en kovalent binding med biotin (heksahydro-2-okso-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-pentansyre) eller med et biotinderivat. Det viser seg overraskende at innføringen av biotin eller et biotinderivat ikke modifiserer den farmakologiske aktiviteten til polysakkaridene. De nye polysakkaridene som er en oppfinnelsesgjenstand har faktisk en antitrombotisk aktivitet som er sammenlign-bar med den til oligosakkaridene i henhold til teknikkens stand. I tillegg har de imidlertid fordelen med å være i stand til å nøytraliseres hurtig ved hjelp av en spesifikk motgift i en nødsituasjon. Denne spesifikke motgiften er avidin (The Merck Index, Twelfth edition, 1996, M.N. 920, side 151-152) eller streptavidin, to tetramere proteiner med respektive masser som er lik omtrent 66000 og 60000 Da som har en svært høy affinitet for biotin.
Oppfinnelse vedrører syntetiske polysakkarider med antitrombotisk aktivitet som har minst en kovalent binding med biotin eller et biotinderivat.
Som biotinderivat kan det nevnes biotinderivatene som er vist i Pierce-katalogen, 1999-2000, side 62-81, f.eks. 6-biotinamidoheksanoat
eller 6-(6-biotinamidoheksanamido)heksanoat eller 2-biotinamidoetantiol eller forbindelsene med de følgende formler
Den foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt polysakkaridene med formel (I):
hvori:
- bølgelinjen betegner en binding lokalisert enten under eller over planet til pyranose ringen, Po betegner et polysakkarid, omfattende n like eller forskjellige monosakkaridenheter, bundet via sitt anomere karbon til Pe,
er en skjematisk fremvisning av en monosakkaridenhet med en pyranosestruktur valgt fra heksoser, pentoser og de tilsvarende deoksysukkere, idet denne enheten er bundet via sitt anomere karbon til en annen monosakkaridenhet og hydroksyl-gruppene i denne enheten er substituert med like eller forskjellige Ri grupper, idet R-| er som definert nedenfor,
- Pe representerer et pentasakkarid med strukturen:
h er lik 1 eller 2,
n er et helt tall og kan anta en hvilken som helst verdi fra 0 til 25,
R-| representerer -T-Biot koblingen, en (C-|-Cg) alkoksygruppe eller en
-OSO3- gruppe,
R2representerer -T-Biot koblingen, en (C-|-C6) alkoksygruppe eller en
-OSO3- gruppe,
R3representerer -T-Biot koblingen eller en (C-|-Cg) alkoksygruppe, R4representerer -T-Biot koblingen, en (C-|-Cg) alkoksygruppe eller en -OSO3"gruppe eller også utgjør R4en -O-CH2- bro, idet -CH2- gruppen er bundet til karbonatomet som bærer den karboksyl-funksjonelle gruppen på den samme ringen,
idet det forståes at minst en av R-|, R2, R3eller R4substituentene
representerer en -T-Biot gruppe,
W representerer et oksygenatom eller en metylengruppe,
T representerer en av koblingene valgt fra:
NH,
hvor j og k, som er like eller forskjellige, er hele tall som kan anta en hvilken som helst verdi fra 1 til 10,
- Biot representerer gruppen:
og deres farmasøytisk akseptable salter.
Som angitt ovenfor skal det anføres at, generelt i den foreliggende beskrivelse, en bølgelinje betegner en binding lokalisert enten over eller under planet til pyranoseringen.
Monosakkaridene som er tilstede i Po kan være like eller forskjellige fra hverandre og interglykosidbindingene kan være av a- eller (3-type.
Disse monosakkaridene velges fordelaktig fra D- eller L-heksoser alene, altrose,
glukose, mannose, galose, idose, galaktose eller talose (i dette tilfellet, h = 2) eller fra D- eller L-pentosene ribose, arabinose, xylose eller lyksose (i dette tilfellet, h = 2). Andre monosakkarider, slik som f.eks. deoksysukkere, kan også anvendes (h = 1 og/eller -CH2Ri=CH3).
Polysakkariddelen Po kan bestå av 0 til 25 alkylerte og di- eller trisulfaterte monosakkaridenheter.
Polysakkariddelen Po kan også bestå av 0 til 25 alkylerte og mono- eller disulfa-terte monosakkaridenheter.
Polysakkariddelen Po kan bestå av 0 til 25 uladede og/eller delvis ladede og/eller fullstendig ladede alkylerte monosakkaridenheter.
De ladede eller uladede enheter kan være spredt langs kjeden eller de kan på den annen side være gruppert i ladede eller uladede sakkariddomener.
Bindingene mellom enhetene kan være 1,2,1,3,1,4, 1,5,1,6, og av a- eller p-typen.
I den foreliggende oppfinnelse er det blitt valgt å representere<1>C4-konformasjonen for L-iduronsyre og<4>c-|-konformasjonen for D-glukuronsyre, men det er generelt velkjent at konformasjonen i oppløsning av monosakkaridenheter fluktuerer.
L-iduronsyre kan således ha<1>C4-, 2Srj- eller 4C-|-konformasjonen.
I samsvar med ett av dens aspekter, vedrører den foreliggende oppfinnelse polysakkaridene med formel (1.1): betegner en spesifikk familie av polysakkarider Po som er bundet via deres anomere karbon til Pe som definert for (I),
er som definert for (I),
R-l gruppene er som definert for (I) og kan, for det samme monosakkarid,
være like eller forskjellige,
monosakkaridet som er tilstede i []m repeteres m ganger, monosakkaridet som er tilstede i Qt repeteres t ganger og monosakkaridet som er tilstede i
[]p repeteres p ganger,
m er et helt tall som varierer fra 1 til 5, t er et helt tall som varierer fra 0 til 24
og p er et helt tall som varierer fra 0 til 24, idet det forståes at 1 £ m + t + p
£25,
og deres farmasøytisk akseptable salter.
Blant disse polysakkaridene med formel (1.1), utgjør polysakkaridene hvor kun en av R-|, R2, R3eller R4substituentene representerer T-Biot koblingen idet T og Biot er som definert for (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, et annet aspekt av oppfinnelsen.
I samsvar med et spesifikt aspekt, vedrører oppfinnelsen heksadekasakkaridene med formel (I.2):
hvori:
- T representerer en av koblingene valgt fra:
hvori j og k, som er like eller forskjellige, er hele tall som kan anta en hvilken som helst verdi fra 1 til 10,
- Biot representerer gruppen:
- Pe representerer et pentasakkarid med struktur:
hvori:
Ri representerer en (C-|-C6)alkoksygruppe eller en -OSO3"gruppe,
R2representerer en (C-|-C6)alkoksygruppe eller en -OSO3"gruppe,
R3representerer en (C-|-C6)alkoksygruppe,
R4representerer en (C-|-C6)alkoksygruppe eller en -OSO3"gruppe eller også utgjør R4en -O-CH2- bro, idet -CH2- gruppen er bundet til karbonatomet som bærer den karboksyl-funksjonelle gruppen på den samme ringen,
- W representerer et oksygenatom eller en metylengruppe,
og deres farmasøytisk akseptable salter.
I samsvar med et annet av dens aspekter, vedrører oppfinnelsen pentasakkaridene med formel (1.3):
hvori R-|, R2, R3, R4og W er som definert for (I), og deres farmasøytisk akseptable salter.
Blant disse pentasakkaridene med formel (1.3), utgjør pentasakkaridene hvor kun en av R-|, R2, R3eller R4substituentene representerer -T-Biot koblingen idet T og Biot er som definert for (I), og deres farmasøytisk akseptable salter, et annet aspekt av oppfinnelsen.
Blant disse pentasakkaridene med formel (1.3), en annen oppfinnelsesgjenstand er pentasakkaridene med formel (1.4):
hvori:
-T representerer en av koblingene valgt fra:
hvor j og k, som er like eller forskjellige, er hele tall som kan anta en hvilken som helst verdi fra 1 til 10, - Biot representerer gruppen:
Ri representerer en (C-|-C6)alkoksygruppe eller en -OSO3"gruppe,
R2representerer en (C-|-C6)alkoksygruppe eller en -OSO3"gruppe,
R3representerer en (C-|-C6)alkoksygruppe,
R4representerer en (C-i-CgJalkoksygruppe eller en -OSO3"gruppe, eller også utgjør R4en -O-CH2- bro, idet -CH2- gruppen er bundet til karbonatomet som bærer den karboksyl-funksjonelle gruppen på den samme
ringen,
W representerer et oksygenatom eller en metylengruppe,
og deres farmasøytisk akseptable salter.
I samsvar med et annet av dens aspekter, vedrører oppfinnelsen de følgende polysakkarider: Metyl-(2,3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-
sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-P-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(6-biotinamido-6-deoksy-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1-4)]3-(6-0-sulfonato-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosyluronsyre-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
Metyl-(2,3>4>-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2>3>6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-P-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(6-[6-(biotinamido)-heksamido]-6-deoksy-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1^)-[2,3>6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^)-0-(2>3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1-4)]3-(6-0-sulfonato-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosyluronsyre-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre-(1-4)-2,3,-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
Metyl-(2,3>4>6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2>3>6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-P-D-glukopyranosyl)-(1^)-(6-[6-(6-biotanamidoheksamido)heksamido]-6-deoksy-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3>6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1-4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1->4)-0-(2,3T6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4))]3-(6-0-sulfonato-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
Metyl-(2-biotinamido-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(2,3>6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
Metyl-(2-[N-(6-biotinamidoheksanoyl)]-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
Metyl-(2-[6-(6-biotinamidoheksamido)heksamido]-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-p-D-
glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt.
Oppfinnelsen omfatter polysakkaridene i deres syreform eller i form et hvilket som helst av deres farmasøytisk akseptable salter. I syreformen er de -COO"og -SO3"funksjonelle grupper henholdsvis i -COOH og -SO3H formen.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" av polysakkaridene i henhold til oppfinnelsen" forståes å bety et polysakkarid hvor en eller flere av de -COO"og/eller -SO3"funksjonelle grupper er bundet ionisk til et farmasøytisk akseptabelt kation. De foretrukne saltene i samsvar med oppfinnelsen er dem for hvilket kationet er valgt fra kationene av alkalimetaller og enda mer foretrukket dem for hvilke kationet er Na<+>eller K<+>.
Forbindelsene med den ovennevnte formelen (I) omfatter også dem hvor ett eller flere hydrogenatomer eller karbonatomer er blitt erstattet av deres radioaktive isotop, f.eks. tritium eller karbon-14. Slike merkede forbindelser har anvendelse i forskningsstudier, metabolske studier eller farmakokinetiske studier og biokjemiske analyser, som ligander.
Prinsippene for prosessen for fremstillingen av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen involverer anvendelsen av di- eller oligosakkarid-basissyntoner fremstilt som rapportert ovenfor i litteraturen. Det kan spesielt vises til patentene eller patentsøknadene EP 300 099, EP 529 715, EP 621 282 og EP 649 854 og publikasjonene C. van Boeckel, M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 1671-1690. Disse syntonene kobles deretter til hverandre for å tilveiebringe en fullstendig beskyttet ekvivalent av et polysakkarid i samsvar med oppfinnelsen. Denne beskyttede ekvivalenten omdannes deretter til en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen.
En av basissyntonene nevnt ovenfor omfatter en spesifikk beskyttet funksjonell gruppe som muliggjør den etterfølgende innføringen av biotin eller et biotinderivat, f.eks. en latent amin-funksjonell gruppe i form av en azidogruppe eller beskyttet i form av en N-ftalimidogruppe.
I koblingsreaksjonene nevnt ovenfor reagerer et "donor" di- eller oligosakkarid, aktivert på sitt anomere karbon, med et "akseptor" di- eller oligosakkarid som har et fritt hydroksyl.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en prosess for fremstillingen av forbindelsene med formel (I), kjennetegnet ved at: i et første trinn syntetiseres en fullstendig beskyttet ekvivalent av det ønskede polysakkaridet (I), omfattende en beskyttet forløper av Pe-domenet ekstendert ved sin ikke-reduserende ende med en beskyttet forløper av det sulfaterte polysakkaridet Po, en av disse forløperne omfatter spesielt en passende beskyttet amin-funksjonell gruppe for den etterfølgende inn-føringen av biotin eller et biotinderivat; i et andre trinn avmaskeres eller innføres de negativt ladede gruppene; i et tredje trinn avbeskyttet den amin-funksjonelle gruppen og deretter innføres biotin eller biotinderivatet.
Syntesen av Pe utføres i samsvar med metodene som er beskrevet spesielt i patentsøknadene publisert under numrene WO 98/0,554 og WO 99/36443 og i litteraturen (angitt i det foregående).
Polysakkariddelen som er forløperen av Po syntetiseres i samsvar med reaksjoner som er velkjente for en fagmann i teknikken ved anvendelse av metodene for syntesen av oligosakkarider (G.J. Boons, Tetrahedron, 1996, 52, 1095-1121, WO 98/03554 og WO 99/36443) eller et oligosakkarid når et oligosakkarid som er en glykosidbindings-donor kobles med et oligosakkarid som er en glykosidbindings-akseptor for å resultere i et annet oligosakkarid, hvis størrelse er lik summen av størrelsene av de to reaktive typene. Denne sekvensen inntil den ønskede forbindelsen med formel (I) oppnås. Naturen og profilen av ladningen til den ønskede sluttforbindelsen bestemmer naturen av de kjemiske entiteter benyttet i de ulike trinnene av syntesen, i overensstemmelse med regler som er velkjente for en fagmann i teknikken. Det kan f.eks. vises til C. van Boeckel og M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 1671-1690, eller til H. Paulsen, "Advances in selective chemical synthesis of complex oligosaccharides", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 21, 155-173(1982).
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen oppnås fra deres fullstendig beskyttede polysakkarid-forløpere ved anvendelse av den følgende serie av reaksjoner: de alkohol-funksjonelle grupper som må omdannes til en O-sulfogruppe og
karboksylsyrene avbeskyttes ved å fjerne beskyttelsesgruppene anvendt
under fremstillingen av ryggraden, så
innføres deretter sulfogruppene,
den amino-funksjonelle gruppen som muliggjør innføringen av biotin eller
biotinderivatet avbeskyttes,
biotin eller biotinderivatet innføres ved hjelp av en konvensjonell amino/
syre-koblingsreaksjon.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan naturligvis fremstilles ved anvendelse av forskjellige strategier som er kjent for en fagmann i teknikken for syntese av oligosakkarider.
Prosessen beskrevet ovenfor er den foretrukne prosess i henhold til oppfinnelsen. Forbindelsene med formel (I) kan imidlertid fremstilles ved hjelp av andre metoder som er kjente i sukkerkjemien, beskrevet f.eks. i Monosaccharides, their chemistry and their roles in natural products, P.M. Collins og R. J. Ferrier, J. Wiley and Sons, 1995, og i G.J. Boons, Tetrahedron, 1996, 52, 1095-1121.
Pentasakkaridene Pe kan således oppnås fra disakkaridsyntoner på den måten som er beskrevet i publikasjonen til C. van Boeckel and M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 1671-1690.
Beskyttelsesgruppene anvendt i prosessen for fremstillingen av forbindelsene (I) er dem som alminnelig anvendes i sukkerkjemien, f.eks. i Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981. Beskyttelsesgruppene velges fordelaktig f.eks. fra gruppene acetyl, halometyl, benzoyl, levulinyl, benzyl, substituert benzyl, eventuelt substituert trityl, tetrahydro-pyranyl, allyl, pentenyl, tert-butyldimetylsilyl (tBDMS) eller trimetylsilyletyl.
Aktiveringsgruppene er dem som konvensjonelt anvendes i sukkerkjemien i overensstemmelse med f.eks. G.J. Boons, Tetrahedron, 1996, 52, 1095-1121. Disse aktiveringsgruppene velges f.eks. fra imidater, tioglykosider, pentenyl-glykosider, xantater, fosfitter eller halogenider.
Hva angår måten som biotin bindes til oligosakkaridet på og naturen av biotinderivatet, frembyr den kjemiske litteraturen andre muligheter som kan gjøres bruk av ved hjelp av sett av beskyttelsesgrupper som er velkjente for en fagmann i teknikken. Det vil foretrukket anvendes an amin-funksjonell gruppe, eller en tiol-funksjonell gruppe, eller en karboksylsyre-funksjonell gruppe eller en aldehyd-funksjonell gruppe, som vil reageres med et biotinderivat omfattende en reaktiv gruppe av typen aktivert ester, maleimid, jodacetyl eller primært amin, idet reaksjonen foregår i overensstemmelse med betingelsene som er beskrevet i litteraturen (jfr. Savage et al., Avidin-Biotin Chemistry: A Handbook; Pierce Chemical Company, 1992).
Prosessen beskrevet ovenfor gjør det mulig å oppnå forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i form av salter. For å oppnå de tilsvarende syrer, bringes forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i form av salter i kontakt med en kationbytterharpiks i sy ref orm.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i form av syrer kan deretter nøytraliseres med en base for å oppnå det ønskede salt. En hvilken som helst uorganisk eller organisk base som gir farmasøytisk akseptable salter med forbindelsene med formel (I) kan anvendes for fremstillingen av saltene av forbindelsene med formel (I). Natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd eller magnesium-hydroksyd anvendes foretrukket som base. Natrium- og kalisumsaltene av forbindelsene med formel (I) er de foretrukne salter.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er blitt gjort til gjenstand for biokjemiske og farmakologiske studier.
Den totale antitrombotiske aktiviteten til disse produktene og deres nøytralisering er blitt studert i en venøs trombose-modell bestående av en injeksjon av vevs-faktor, etterfulgt av en stase av vena cava hos rotter, som beskrevet av J. M. Herbert et al., Blood, 1998, 91, 4197-4205. I denne modellen oppnås inhibering av 60% av trombosen etter intravenøs injeksjon av 0,1-30 mmol/kg av forbindelsene. Injeksjonen av avidin i et molart forhold på 1 til 1000 reduserer i stor grad den antitrombotiske effekten til disse forbindelsene. I det den oppnådde reduk-sjonen kan være større enn 50%. På samme måte nøytraliseres den prohemo-ragiske aktivitet til forbindelsene ved injeksjon av avidin i de ovenfor nevnte doser. Likeledes nøytraliseres den sirkulerende aktiviteten til oligosakkaridene, målt ved anti-Xa aktiviteten og/eller anti-lla aktiviteten, ved injeksjon av avidin.
En annen gjenstand for den foreliggende oppfinnelse er således en prosess som benytter avidin eller streptavidin, kjennetegnet ved at det gjør det mulig å nøytrali-sere polysakkaridene i samsvar med oppfinnelsen. Avidin eller streptavidin kan anvendes for fremstillingen av medikamenter som er tiltenkt å nøytralisere polysakkaridene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse.
I kraft av deres biokjemiske og farmasøytiske aktivitet, utgjør oligosakkaridene i henhold til den foreliggende oppfinnelse svært fordelaktige medikamenter. Deres toksisitet er fullstendig kompatibel med deres anvendelse. De er også svært stabile og er således spesielt egnet for å utgjøre det aktive prinsipp av patenterte farmasøytiske produkter.
De kan anvendes i forskjellige patologier som resulterer fra en modifisering av homøostasen til koaguleringssystemet forekommer spesielt under sykdommer i det kardiovaskulære og cerebrovaskulære system, slik som tromboemboliske sykdommer assosiert med aterosklerose og diabetes, f.eks. ustabilt angina, apopleksi, postangioplasti-restenose, endarterektomi eller innføyelse av endo- vaskulære proteser, eller tromboemboliske sykdommer assosiert med post-trombolyseretrombose, med infarkt, med demens av iskemisk opprinnelse, med perifere arterielle sykdommer, med hemodialyse eller med aurikulære fibrilla-sjoner, eller under anvendelsen av vaskulære proteser for aortakoronare bypass'er. Disse produktene kan dessuten anvendes for behandling eller forebygging av tromboemboliske patologier av venøs opprinnelse, slik som pulmonale embolismer. De kan anvendes til å forebygge eller behandle de trombotiske komplikasjoner som observeres f.eks. etter kirurgiske operasjoner, veksten av tumorer eller forstyrrelser i koagulering indusert av bakterielle, virale eller enzyma-tiske aktivatorer. I tilfellet med deres anvendelse under innføyelsen av proteser, kan forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse dekke proteser og således gjøre dem hemokompatible. Spesielt kan de fastgjøres til intravaskulære proteser (stenter). I dette tilfellet kan de eventuelt være modifisert kjemisk ved innføring ved den ikke-reduserende eller reduserende ende av en passende arm, som angitt i samsvar med EP 649 854.
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan også anvendes som adjuvanser under endarterektomi utført med porøse ballonger.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan anvendes i fremstillingen av medikamenter som er tiltenkt for behandling av de ovennevnte sykdommer.
I samsvar med et annet av dens aspekter, er en gjenstand for den foreliggende oppfinnelse således et farmasøytisk preparat som omfatter, som aktivt prinsipp, et syntetisk polysakkarid i samsvar med oppfinnelsen eller et av dens farmasøytisk akseptable salter, eventuelt i kombinasjon med ett eller flere inerte og passende eksipienser.
Eksipiensene velges i overensstemmelse med den ønskede farmasøytiske form og den ønskede administreringsmetode: oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, transmukosal, lokal eller rektal.
Det aktive prinsippet kan også frembys i form av et kompleks med et cyklodekstrin, f.eks. a-, P- eller y-cyklodekstrin, 2-hydroksypropyl-P-cyklodekstrin eller metyl-P-cyklodekstrin.
Det aktive prinsippet kan også frigjøres av en ballong som omfatter dette eller ved hjelp av en endovaskulær ekspander innført i blodkarene. Den farmakologiske effektiviteten til det aktive prinsippet er således upåvirket.
I hver doseringsenhet er det aktive prinsipp tilstede i mengder som er regnet for de daglige doser som man ser for seg for å oppnå den ønskede profylaktiske eller terapeutiske effekt. Hver doseringsenhet kan omfatte fra 0,1 til 100 mg aktivt prinsipp, foretrukket 0,5 til 50 mg. Disse dosene av antikoagulerende forbindelser kan nøytraliseres med doser av avidin eller streptavidin som strekker seg fra 1 til 1000 mg ved iv (intravenøs) injeksjon, bolus eller infusjon.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med ett eller flere andre aktive prinsipper som er anvendbare i den ønskede terapien, slik som f.eks. antitrombotiske midler, antikoagulerende midler, blod-plateaggregasjons-inhibitorer, slik som f.eks. dipyridamol, aspirin, tiklopidin eller klopidogrel, eller glykoprotein Mb/Illa kompleks-antagonister.
De etterfølgende metoder, fremstillinger og skjemaer illustrerer syntesen av de forskjellige mellomprodukter som er anvendbare i fremstillingen av polysakkaridene i samsvar med oppfinnelsen.
De følgende forkortelser anvendes:
Bn: benzyl, Bz: benzoyl, TLC: tynnsjiktskromatografi, Ts: tosyl, Lev: levulinyl, Et: etyl, Ph: fenyl, Me: metyl, Ac: acetyl, Se: trimetylilyletyl, ESI: elektronspray-ionisering, Biotin: heksahydro-2-okso-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-pentansyre, Z: benzyloksykarbonyl.
Eksemplene på syntesen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen beskrives deretter detaljert som illustrering.
FREMSTILLING 1
2-(trimetylsilyl)etyl-4,6-0-benzyliden-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (2)
Natriumhydrid (18 g) tilsettes porsjonsvis ved 0°C til en oppløsning av forbindelsen 1 (15,8 g, 42,8 mmol) (fremstilt i overensstemmelse med K. Jansson et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 5629-5647) og av metyljodid (20 ml, 319 mmol) i tetrahydrofuran (350 ml). Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Overskudd av natriumhydrid ødelegges med metanol og reaksjons blandingen helles i iskaldt vann (1,5 liter). Etter ekstrahering med etylacetat vaskes den organiske fasen med en mettet natriumkloridoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter under vakuum. Resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (15/1 (volum/volum) cykloheksan/ etylacetat) til å gi 16,8 g av forbindelsen 2.
[a]o = -41° (c = 0,69, diklormetan).
FREMSTILLING 2
2-(trimetylsilyl)etyl-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (3)
3Å molekylsilpulver (82 g), metylorange (farget indikator), natriumcyanoborhydrid (34 g, 526 mmol) og deretter, dråpevis, en mettet oppløsning av saltsyre i dietyl-eter tilsettes i rekkefølge til en oppløsning av forbindelsen 2 (16 g, 40,3 mmol) i tetrahydrofuran (600 ml) inntil en lyserød farging oppnås. Etter filtrering og ekstrahering med etylacetat vaskes den organiske fasen med en mettet natriumhydro-genkarbonatoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter under vakuum. Kromatografi på en silikagelkolonne (3/1 (volum/volum) toluen/etylacetat) gjør det mulig å oppnå 12,5 g av forbindelsen 3.
[a]o = -42° (c = 1,2, diklormetan).
FREMSTILLING 3
2-(trimetylsilyl)etyl-(2,3-di-0-benzoyl-4,6-0-benzyliden-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-benzoyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosid (5)
En blanding av tioglykosid 4 (16,52 g, 16,60 mmol) (oppnådd i samsvar med fremstilling 1 i patentsøknaden publisert under nummeret WO 99/36443), forbindelsen 3 (6,0 g, 15,05 mmol) og 4Å molekylsilpulver (16,7 g) i toluen (300 ml) omrøres under en argonatmosfære i 1 time. Blandingen avkjøles deretter til -20°C. En oppløsning av N-jodsuccinimid (3,9 g, 17,4 mmol) og trifluormetansulfonsyre (0,17 ml, 1,97 mmol) i en 1/1 (volum/volum) diklormetan/dioksan-blanding (86 ml) tilsettes dråpevis til reaksjonsblandingen. Etter 10 min. blir reaksjonsblandingen filtrert, fortynnet med diklormetan, vasket i rekkefølge med en 1 M natriumtiosulfat-oppløsning, en 10% natriumhydrogenkarbonatoppløsning av vann, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (6/1 (volum/volum) toluen/etylacetat) til å gi 18,8 g av trisakkaridet 5.
[a]o = +34° (c = 1,26, diklormetan).
FREMSTILLING 4
2-(trimetylsilyl)etyl-(4,6-0-benzyliden-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(P-D-glukopyranosyl)-(1^4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosid (6)
Kalium-tert-butoksyd (3,15 g) tilsettes til en oppløsning av forbindelsen 5 (18,7 g, 14 mmol) i en 1/1 volum/volum) metanol/dioksan-blanding (140 ml). Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Den nøytraliseres med Dowex 50WX4 H+ harpiks, filtreres og konsentreres under vakuum. Resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (20/1 (volum/volum) diklormetan/ metanol) til å gi 10,0 g av forbindelsen 6.
[a]o = +29° (c = 1,11, diklormetan).
FREMSTILLING 5
2-(trimetylsilyl)etyl-(4,6-0-benzyliden-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosid (7)
Natriumhydrid (5,2 g, 216 mmol) tilsettes porsjonsvis under en argonatmosfære til en avkjølt blanding (0°C) av forbindelsen 6 (9,93 g, 12,24 mmol) og metyljodid (9,0 ml, 138 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (100 ml). Blandingen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur. Overskuddet av natriumhydrid ødelegges med metanol og reaksjonsblandingen helles i iskaldt vann (500 ml). Etter ekstrahering med etylacetat vaskes den organiske fasen med en mettet natriumkloridoppløs-ning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter under vakuum til å gi 11 g av forbindelsen 7, som anvendes i det etterfølgende trinn uten rensing.
TLC (tynnsjiktskromatografi): Rf = 0,38, silikagel, 3/2 (volum/volum) toluen/etylacetat.
FREMSTILLING 6
2-(trimetylsilyl)etyl-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (8)
Forbindelsen 7 (11 g) oppløses i 60% eddiksyre (180 ml) og omrøres i 1 time ved 80°C. Blandingen konsentreres og ko-evaporeres med toluen. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne (2/1 (volum/volum) toluen/aceton) til å gi 8,46 g av forbindelsen 8.
TLC: Rf = 0,36, silikagel, 1/1 (volum/volum) toluen/aceton.
FREMSTILLING 7
2-(trimetylsilyl)etyl-(6-0-benzoyl-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1->4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (9)
1-benzoyloksy-1H-benzotriazol (5,36 g, 22,4 mmol) og trietylamin (3,32 ml) tilsettes til en oppløsning av forbindelsen 8 (8,41 g, 10,6 mmol) i diklormetan (110 ml). Blandingen omrøres i 24 timer ved omgivelsestemperatur og fortynnes deretter med diklormetan, vaskes med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter under vakuum. Resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (5/0, 5/0,25 (volum/volum/volum) cykloheksan/etylacetat/etanol) til å gi 8,40 g av forbindelsen 9.
[a]o = +15°C (c = 2, diklormetan).
FREMSTILLING 8
2-(trimetylsilyl)etyl-(2,3-di-0-benzoyl-4,6-0-benzyliden-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-benzoyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(6-0-benzoyl-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1^4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (10)
Forbindelsen 9 omdannes til forbindelse 10 i samsvar med prosedyren beskrevet i fremstilling 3.
[a]D= +42° (c = 2, diklormetan).
FREMSTILLING 9
2-(trimetylsilyl)etyl-(4,6-0-benzyliden-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(P-D-gluko-pyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1-4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosid
(11)
Forbindelsen 10 omdannes til forbindelse 11 i samsvar med prosedyren beskrevet i fremstilling 4.
TLC: Rf = 0,35, silikagel, 10/1 (volum/volum) diklormetan(metanol.
FREMSTILLING 10
2-(trimetylsilyl)etyl-(4,6-0-benzyliden-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosid (12)
Forbindelsen 11 omdannes til forbindelse 12 i samsvar med prosedyren beskrevet i fremstilling 5.
TLC: Rf = 0,11, silikagel, 1/2 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat.
FREMSTILLING 11
2-(trimetylsilyl)etyl-(2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosid)-(1^4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosid (13)
Forbindelsen 12 omdannes til forbindelse 13 i samsvar med prosedyren beskrevet i fremstilling 6.
TLC: Rf = 0,33, silikagel, 2/0,5/0,5 (volum/volum/volum) cykloheksan/etylacetat/ etanol.
FREMSTILLING 12
2-(trimetylsilyl)etyl-(6-0-benzoyl-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1->4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosid (14)
Forbindelsen 13 omdannes til forbindelse 14 i samsvar med prosedyren beskrevet i fremstilling 7.
TLC: Rf = 0,16, silikagel, 3/0,5/0,5 (volum/volum/volum) cykloheksan/etylacetat/ etanol.
FREMSTILLING 13
2-(trimetylsilyl)etyl-(2,3-di-0-benzoyl-4,6-0-benzyliden-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-benzoyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(6-0-benzoyl-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1 ^4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (15)
Reaksjonen med kobling av forbindelsen 14 med disakkaridet 4 utføres i samsvar med prosedyren som er beskrevet i fremstilling 3 for å gi forbindelsen 15.
[a]D= +52° (c = 1,1, diklormetan).
FREMSTILLING 14
2-(trimetylsilyl)etyl-(4,6-0-benzyliden-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(P-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosid (16)
Forbindelsen 15 omdannes til forbindelse 16 i samsvar med prosedyren som er beskrevet i fremstilling 4.
TLC: Rf = 0,31, silikagel, 10/1 (volum/volum) diklormetan/metanol.
FREMSTILLING 15
2-(trimetylsilyl)etyl-(4,6-0-benzyliden-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)]2-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosid (17)
Forbindelsen 16 omdannes til forbindelse 17 i samsvar med prosedyren som er beskrevet i fremstilling 5.
TLC: Rf = 0,46, silikagel, 10/1 (volum/volum) diklormetan/metanol.
FREMSTILLING 16
2-(trimetylsilyl)etyl-(2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (18)
Forbindelsen 17 omdannes til forbindelse 18 i samsvar med prosedyren som er beskrevet i fremstilling 6.
TLC: Rf = 0,42, silikagel, 1/0,5/0,5 (volum/volum/volum) cykloheksan/etylacetat/ etanol.
FREMSTILLING 17
2-(trimetylsilyl)etyl-(6-0-benzoyl-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1_4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (19)
Forbindelsen 18 omdannes til forbindelse 19 i samsvar med prosedyren som er beskrevet i fremstilling 7.
TLC: Rf = 0,25, silikagel, 3/0,5/0,5 (volum/volum/volum) cykloheksan/etylacetat/ etanol.
FREMSTILLING 18
2-(trimetylsilyl)etyl-(2,3-di-0-benzoyl-4,6-0-benzyliden-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-benzoyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(6-0-benzoyl-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)]2-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (20)
En blanding av tioglykosidet 4 (5,2 g, 5,23 mmol) heptasakkarid 19 (4,72 g, 2,75 mmol) og 4Å molekylsilpulver i toluen omrøres under en argonatmosfære i 1 time. En oppløsning av N-jodsuccinimid (1,36 g, 5,85 mmol) og trifluormetansulfonsyre (0,140 ml, 1,56 mmol) i en 1/1 (volum/volum) diklormetan/dioksan (32 ml) tilsettes deretter dråpevis ved 0°C. Etter 15 min. blir reaksjonsblandingen filtrert, fortynnet med diklormetan, vasket i rekkefølge med en 1 M natriumtiosulfatoppløsning, en 10% natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (3/0,5/0,5 (volum/volum/volum) cykloheksan/etylacetat/etanol) til å gi 7,13 g av forbindelsen 20.
[a]o = +65° (c = 1,4, diklormetan).
FREMSTILLING 19
2-(trimetylsilyl)etyl-(4,6-0-benzyliden-a-D-glukopyranosyl)-(1-»4)-(P-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1-4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)]2-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosid (21)
Forbindelsen 20 omdannes til forbindelse 21 i samsvar med prosedyren som er beskrevet i fremstilling 4.
TLC: Rf = 0,27, silikagel, 10/1 (volum/volum) diklormetan/metanol.
FREMSTILLING 20
2-(trimetylsilyl)etyl-(4,6-0-benzyliden-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)]3-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (22)
Forbindelsen 21 omdannes til forbindelse 22 i samsvar med prosedyren som er beskrevet i fremstilling 5.
TLC: Rf = 0,31, silikagel, 5/1/1 (volum/volum/volum) cykloheksan/etylacetat/etanol.
Fremstilling 21
2-(trimetylsilyl)etyl-(2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1-4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1-4)]3-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (23)
Forbindelsen 22 omdannes til forbindelse 23 i samsvar med prosedyren som er beskrevet i fremstilling 6.
TLC: Rf = 0,35, silikagel, 2/1/1 (volum/volum/volum) cykloheksan/etylacetat/etanol.
FREMSTILLING 22
2-(trimetylsilyl)etyl-(2,3-di-0 -metyl -6-0-tosyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)]3-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosid (24)
Forbindelsen 23 (1,09 g) oppløses i pyridin (10 ml) under en argonatmosfære og deretter tilsettes tosylklorid (1,03 g). Etter omrøring i 2 timer fortynnes reaksjonsblandingen med diklormetan (100 ml). Den organiske fasen vaskes i rekkefølge med en 10% natriumhydrogensulfatoppløsning og deretter vann, tørkes og inndampes til tørrhet. Etter kromatografi på en silikagelkolonne (2,3/2 (volum/volum toluen/ aceton), oppnås 1,77 g av forbindelsen 24.
TLC: Rf = 0,5, silikagel, 3/1/1 (volum/volum/volum) cykloheksan/etylacetat/etanol.
FREMSTILLING 23
2-(trimetylsilyl)etyl-(6-deoksy-2,3-di-0-metyl-6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1-4)]3-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (25)
Kaliumftalimid (225 mg, 1,38 mmol) og deretter 18-kron-6-kroneter (121,5 mg, 0,46 mmol) tilsettes til en oppløsning av forbindelsen 24 (500 mg, 0,23 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid (11 ml) omfattende 4Å molekylsilpulvere. Blandingen omrøres i 4 timer ved 80°C, etter å ha blitt avkjølt fortynnes reaksjonsblandingen med diklormetan, filtreres gjennom Celite og konsentreres. Resten renses ved hjelp av kromatografi på Sephadex LH20 gel (3 x 100 cm) (1/1 (volum/volum) diklormetan/etanol), etterfulgt av kromatografi på en silikagelkolonne (11/2 (volum/volum) toluen/etanol), til å gi 417,4 mg av forbindelsen 25. TLC: Rf = 0,38, silikagel, 11/2 (volum/volum) toluen/etanol.
FREMSTILLING 24
2-(trimetylsilyl)etyl-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(6-deoksy-2,3-di-0 -metyl -6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1_4)]3-6-0-benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (27)
En blanding av tioglykosid 26 (1,515 g, 1,564 mmol) (fremstilt i samsvar med forbindelse 41, fremstilling 36 i WO 99/36443), akseptaren 25 (840 mg, 0,391 mmol) og 4Å molekylsilpulver (2,15 g) i toluen (33 ml) omrøres under en argonatmosfære i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C og en oppløsning av N-jodsuccinimid (387 mg) og trifluormetansulfonsyre (55,4 pl) i 1/1 (volum/volum) diklormetan/ dioksan (7 ml) innføres deri. Etter 10 min. blir blandingen filtrert, fortynnet med toluen, vasket i rekkefølge med en 1M natriumtiosulfatoppløsning, i en 10% natriumhydrogenkarbonatoppløsning og i vann, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten renses ved hjelp av kromatografi på Sephadex LH20 gel (1/1 (volum/volum) diklormetan/etanol), etterfulgt av kromatografi på en silikagelkolonne (5/4 (volum/volum) toluen/aceton) og resulterer i 887 mg av forbindelsen 27.
[a]o = +70° (c = 0,35, diklormetan).
FREMSTILLING 25
2-(trimetylsilyl)etyl-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(6-deoksy-2,3-di-0 -metyl -6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1 ^4)]3-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (28)
En oppløsning av forbindelsen 27 (750 mg, 0,245 mmol) i eddiksyre (37 ml) behandles under hydrogentrykk (5 bar) i nærvær av 10% palladium-på-trekull (750 mg) i 2 timer og 30 min. Etter filtrering konsentreres oppløsningen, og resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (6/1 (volum/volum toluen/etanol) til å gi 728 mg av forbindelsen 28.
TLC: Rf = 0,32, silikagel, 6/1 (volum/volum) toluen/etanol.
FREMSTILLING 26
2-(trimetylsilyl)etyl-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(6-deoksy-2,3-di-0 -metyl -6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1 -4)]3-6-0-acetyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosid (29)
Trietylamin (51,1 pl, 0,368 mmol), eddiksyreanhydrid (32,5 pl, 0,344 mmol) og dimetylaminopyridin (6,0 mg, 0,049 mmol) tilsettes til en oppløsning av forbindelsen 28 (728 mg, 0,245 mmol) i diklormetan (10 ml). Etter omrøring i 1 time blir reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan, vasket i rekkefølge med 10% natriumhydrogensulfatoppløsning, vann, en mettet natriumhydrogenkarbonatopp-løsning og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Rensing av resten, utført ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne, gjør det mulig å oppnå 0,618 mg av forbindelsen 29.
TLF: Rf = 0,37, silikagel, &/1 (volum/volum) toluen/etanol.
FREMSTILLING 27
(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(6-deoksy-2,3-di-0-metyl-6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1-4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)]3-6-0-acetyl-2,3-di-0-metyl-D-glukopyranose (30)
En oppløsning av forbindelsen 29 (569 mg, 0,192 mmol) i en 2/1 (volum/volum) trifluoreddiksyre/diklormetan-blanding (11,5 ml) omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes med en 2/1 (volum/volum) toluen/n-propylacetat-blanding (69 ml), konsentreres og ko-evapoeres med toluen. Resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (5/1 (volum/volum) toluen/etanol) til å gi 523 mg av forbindelsen 30.
TLC: Rf = 0,31, silikagel, 5/1 (volum/volum) toluen/etanol.
FREMSTILLING 28
(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(6-deoksy-2,3-di-0-metyl-6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1-4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)]3-6-0-acetyl-2,3-di-0-metyl-D-glukopyranosetrikloracetimidat (31)
Trikloracetonitril (65,5 pl, 0,85 mmol) og cesiumkarbonat (88,4 mg, 0,27 mmol) tilsettes til en oppløsning av forbindelsen 30 i diklormetan (3 ml). Etter omrøring i 2 timer blir blandingen filtrert og konsentrert. Resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (6/1 (volum/volum) toluen/etanol + 0,1% trietylamin) til å gi 477 mg av forbindelsen 31.
TLC: Rf = 0,35, silikagel, 6/1 (volum/volum) toluen/etanol.
FREMSTILLING 29
Metyl-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(6-deoksy-2,3-di-0-metyl-6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1-4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)]3-6-0-acetyl-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosyluronat)-(1^4)-(3,6-di-0-acetyl-2-0-benzyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(benzyl-2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronat)-(1^4)-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glukopyranosid (33)
Imidatet 31 (370 mg, 0,121 mmol) og forbindelsen 32 (336 mg, 0242 mmol) (oppnådd i samsvar med P. Westerduin et al., BioOrg. Med. Chem., 1994, 2, 1267) oppløses i en 1/2 (volum/volum) diklormetan/dietyleter-blanding (5,5 ml). Etter tilsetning av 4Å molekylsilpulver avkjøles blandingen til 20°C, og en 0,1 M oppløs-ning av trimetylsilyltrifluormetansulfonat i diklormetan (181,5 pl) tilsettes. Etter 25 min. nøytraliseres blandingen ved tilsetning av fast natriumhydrogenkarbonat. Etter filtrering og konsentrering blir resten renset ved hjelp av kromatografi på Sephadex LH20 gel etterfulgt av kromatografi på en silikagelkolonne (6,5 (volum/ volum) toluen/aceton) til å gi 302 mg av forbindelsen 33.
[a]o = +86° (c = 1, diklormetan).
FREMSTILLING 30
Metyl-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(6-deoksy-2,3-di-0-metyl-6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1^4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)]3-6-0-acetyl-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosyluron-syre)-CU4)-(3,6-di-0 -acetyl -a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-a-D-glukopyranosid (34)
En oppløsning av forbindelsen 33 (104 mg, 0,024 mmol) i eddiksyre (5 ml) behandles under hydrogentrykk (4 bar) i nærvær av 10% palladium-på-trekull (104 mg) i 4 timer. Etter filtrering frysetørkes oppløsningen til å gi forbindelsen 34 (87 mg), som anvendes i det etterfølgende trinn uten rensing.
FREMSTILLING 31
Metyl-(a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(P-D-gluko-pyranosyl)-(1^4)-(6-deoksy-2,3-di-0-metyl-6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)]3-(2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosyl-uronsyre)-(1-4)-(a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyl-uronsyre)-(1-4)-a-D-glukopyranosid (35)
En molar oppløsning av natriummetoksyd i metanol (140 pl) tilsettes til en oppløs-ning av forbindelsen 34 (80 mg, 0,21 mmol) i vannfri metanol (6,9 ml) i nærvær av 3Å molekylsilpulver (875 mg). Etter 20 timer ved omgivelsestemperatur filtreres reaksjonsblandingen og filtratet nøytraliseres med eddiksyre. Oppløsningen konsentreres til det halve og anbringes på en kolonne med Sephadex G-25 Fine (3 X 92 cm). Etter eluering med vann og frysetørking oppnås forbindelsen 35 (66 mg).
FREMSTILLING 32
Metyl-(2,3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-P-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(6-deoksy-2,3-di-0 -metyl -6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)]3-(6-0-sulfonato-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosyluronsyre)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1^4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt (36)
Polyolen 35 (66,4 mg, 0,021 mmol) oppløses i N,N-dimetylformamid (1,8 ml). Svoveltrioksyd-trietylamin-komplekset (320 mg, 1,77 mmol) tilsette og blandingen omrøres i 20 timer ved 55°C. Oppløsningen anbringes på en kolonne med Sephadex G25 Fine (3 X 92 cm) eluert med 0,2M natriumklorid. Fraksjonene som omfatter produktet konsentreres og avsalting utføres ved anvendelse av den samme kolonnen eluert med vann. Etter frysetørking oppnås 83 mg av forbindelsen 36.
Masse: ESI-metode, negativ modus: kjemisk masse = 4968,92, eksperimentell masse = 4966,52 ±0,16 a.m.u.
FREMSTILLING 33
Metyl-(2,3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1->4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-P-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(6-amino-6-deoksy-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1->4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-P-D-glukopyranosyl)-(1^4)]3-(6-0-sulfonato-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosyluronsyre)-(1->4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosylJ^I^J^.S-di-O-metyl-a-L-idopyranosyluronsyreJ^I^J^.S.e-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt (37)
Forbindelsen 36 (83 mg, 0,017 mmol) oppløses i en 2/1 (volum/volum) etanol/ vann-blanding (1,67 ml). Hydrazinhydrat (81,2 pl, 1,67 mmol) tilsettes og blandingen bringes til tilbakeløp i 20 timer. Oppløsningen anbringes på en kolonne med Sephadex G25 Fine (3 x 92 cm) eluert med vann. Etter konsentrering av fraksjonene som omfatter produktet, oppløses resten i 2/1 (volum/volum) etanol/vann (5,00 ml) og behandles igjen om under de foregående betingelser med hydrazinhydrat (81,2 pl) til å gi 71 mg av forbindelsen 37.
Masse: ESI-metode, negativ modus: kjemisk masse = 4838,32; eksperimentell masse = 4814,6 ± 0,70 a.m.u.
FREMSTILLING 34
Metyl^e-O-acetyl^-azido^-deoksy-S^-di-O-metyl-a-D-glukopyranosyO^I^)-(benzyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosyluronat)-(1^4)-(3,6-di-0-acetyl-2-0-benzyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(benzyl-2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronat)-(1-4)-2,3,6-tri-0-benzyl-a-D-glukopyranosid (39)
Forbindelsen 6-0-acetyl-2-azido-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-, -D-glukopyranose-trikloracetimidat 38 (265 mg, 0,631 mmol) (oppnådd i samsvar med J. Basten et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1992), 2(9), 901) og forbindelsen 32 (584 mg, 0,420 mmol) (oppnådd i samsvar med P. Westerduin et al., Bioorg. Med. Chem., 1994, 2, 1267) oppløses i en 1/2 (volum/volum) diklormetan/dietyleter-blanding (28,5 ml). Etter tilsetning av 4Å molekylsilpulver avkjøles blandingen til -20°C og en 0,1 M oppløsning av trimetylsilyltrifluormetansulfonat i diklormetan (94,6 pl) tilsettes. Etter 10 min. tilsettes igjen imidat (53,8 mg), etterfulgt av en 0,1 M oppløsning av trimetylsilyltrifluormetansulfonat i diklormetan (19,2 pl). Etter 10 min. nøytraliseres blandingen ved tilsetning av fast natriumhydrogenkarbonat. Etter filtrering og konsentrering renses resten ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (3/1 (volum/volum) toluen/etylacetat) til å gi 499 mg av forbindelsen 39.
[<q>]d= +66° (c = 1,07, diklormetan).
FREMSTILLING 35
Metyl-(6-0-acetyl-2-amino-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0 -metyl -P-D-glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(3,6-di-0 -acetyl -a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-a-D-glukopyranosid (40)
En oppløsning av forbindelsen 39 (552,6 mg, 0,335 mmol) i en 5/1 (volum/volum) tert-butanol/etylacetat-blanding (16 ml) behandles under hydrogentrykk (10 bar) i nærvær av 10% palladium-på-trekull (1,10 g) og 1M saltsyre (0,336 ml) i 4 timer og 30 min. Etter filtrering konsentreres oppløsningen og gir forbindelsen 40, som anvendes i det etterfølgende trinn uten rensing.
FREMSTILLING 36
Metyl-(2-amino-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosyluronsyre)-(1->4)-(a-D-glukopyranosyl)-(1-»4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1^4)-a-D-glukopyranosid (41)
Forbindelsen 40 (324 mg, 0,300 mmol) oppløses i metanol (8,8 ml). En 5M natriumhydroksydoppløsning (2,2 ml) tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Den nøytraliseres med en Dowex 50 H+ harpiks og filtreres. Oppløsningen føres gjennom en Sephadex G-25 Fine-kolonne eluert med vann. Fraksjonene som omfatter produktet konsentreres og 254,2 mg av forbindelsen 41 oppnås. På dette stadium bekreftes det ved hjelp av NMR at beskyttelsesgruppene (benzyl- og acetylgruppe) er blitt fjernet.
TLC: Rf = 0,26, silikagel, 5/5/1/3 (volum/volum/volum/volum) etylacetat/pyridin/ eddiksyre/vann.
FREMSTILLING 37
Metyl-(2-(benzyloksykarbonyl)amino-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-»4)-(2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-a-D-glukopyranosid (42)
Forbindelsen 41 (241,1 mg, 0,253 mmol) oppløses i vann (12,4 ml) og natriumhydrogenkarbonat (63,7 mg) tilsettes, etterfulgt av dråpevis tilsetning av benzyl-klorformiat (41 pl). Etter omrøring i 12 timer føres reaksjonsblandingen gjennom en kolonne med Sephadex G-25 Fine eluert med vann. Fraksjonene som omfatter produktet konsentreres. Rensing ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (21/17/3,6/10 volum/volum/volum etylacetat/pyridin/eddiksyre/vann) gir 221 mg av forbindelsen 42.
TLC: Rf = 0,63, silikagel, 5/5/1/1 (volum/volum/volum/volum) etylacetat/pyridin/ eddiksyre/vann.
FREMSTILLING 38
Metyl-(2-(benzyloksykarbonyl)amino-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosyluronsyre)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0 -metyl -a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt (43)
Polyolen 42 (19,6 mg, 0,018 mmol) oppløses i N,N-dimetylformamid (1,62 ml). Svoveltrioksyd-trietylamin-komplekset (114 mg) tilsettes, og blandingen omrøres i 20 timer ved 55°C med fravær av lys. Oppløsningen anbringes på en kolonne med Sephadex G-25 Fine eluert med 0,2M natriumklorid. Fraksjonene som omfatter produktet konsentreres og avsalting utføres ved anvendelse av den samme kolonnen eluert med vann. Etter frysetørking oppnås 28,5 mg av forbindelsen 43.
[a]D= +48° (c = 2,75, vann).
FREMSTILLING 39
Metyl-(2-amino-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosyluronsyre)-(1 4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-»4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt (44)
En oppløsning av forbindelsen 43 (27,5 mg, 0,015 mmol) i tert-butanol (333 pl)/vann (500 pl) blanding behandles under hydrogentrykk (5 bar) i nærvær av 10% palladium-på-trekull (8,25 mg) i 16 timer. Etter filtrering konsentreres oppløsningen og resten anbringes på en kolonne med Sephadex G-25 Fine (3 x 92 cm). Etter eluering med vann og frysetørking oppnås 23,7 mg av forbindelsen 44. [<q>]d= +58° (c = 1, vann).
FREMSTILLING 40
Metyl-(4-0-levulinyl-2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosyluronsyre)-(1^4)-(3,6-di-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-a-D-glukopyranosid (46)
En oppløsning av forbindelsen 45 (4,50 g, 3,02 mmol) (oppnådd i samsvar med P. Westerduin et al., BioOrg. Med. Chem., 1994, 2, 1267 (i en etylavetat/tert-butanol (72 ml, 1/1, volum/volum) blanding behandles under hydrogentrykk (4 bar) i nærvær av 10% palladium-på-trekull (9,0 g) i 6 timer. Etter filtrering og konsentrering anvendes den oppnådde forbindelsen 46 direkte i det etterfølgende trinn uten rensing.
TLC: Rf = 0,54, 26/22/4,6/17 volum/volum/volum/volum etylacetat/pyridin/ eddiksyre/vann.
FREMSTILLING 41
Metyl-(metyl-4-0-levulinyl-2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosyluronat)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(metyl-2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronat)-(1-4)-2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosid (47)
Kaliumhydrogenkarbonat (2,71 g) og deretter metyljodid (3,4 ml) tilsettes ved 0°C til en oppløsning av forbindelsen 46 (2,57 g, 2,71 mmol) i vannfritt N,N-dimetyl-formamid (35 ml). Etter omrøring i 16 timer ved omgivelsestemperatur avkjøles reaksjonsblandingen til 0°C. Dimetylaminopyridin (132 mg) og deretter eddiksyreanhydrid (1,5 ml) tilsettes deretter i rekkefølge. Blandingen omrøres i 16 timer. Etter nøytralisering av overskuddet av eddiksyreanhydrid fortynnes blandingen med etylacetat. Den organiske fasen vaskes i rekkefølge med en 10% kalium-hydrogensulfatoppløsning og vann og deretter med en mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes deretter til tørrhet. Resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne [9/5 cykloheksan/(1/1 etylacetat/etanol)] til å gi 2,51 g av forbindelsen 47.
TLC: Rf = 0,41, 2/1 volum/volum toluen/aceton.
FREMSTILLING 42
Metyl-(metyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosyluronat)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(metyl-2,3-di-0 -metyl -a-L-idopyranosyluronat)-(1-4)-2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosid (48)
Forbindelsen 47 (2,5 g, 2,56 mmol) oppløses i 1/1 volum/volum toluen/etanol-blanding (500 ml). Hydrazinacetat (1,01 g) tilsettes. Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur konsentreres reaksjonsblandingen til tørrhet. Resten opp-løses i diklormetan. Den organiske fasen vaskes i rekkefølge med en 2% natrium-hydrogenkarbonatoppløsning over vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes deretter til tørrhet. Etter kromatografi på en silikagelkolonne (1/4 volum/ volum toluen/etylacetat) oppnås 2,01 g av forbindelsen 48.
TLC: Rf = 0,37, 2/1 volum/volum toluen/aceton.
FREMSTILLING 43
Metyl-(6-0-acetyl-2-azido-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(metyl-2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosyluronat)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(metyl-2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronat)-(1 ^4)-2,3,6-tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosid (49)
Imidatet 38 (1,18 g, 2,81 mmol) oppnådd i samsvar med J. Basten et al., BioOrg. Med. Chem. Lett. (1992), 2(9), 901) og forbindelsen 48 (1,83 g, 1,75 mmol) oppløses i en 1/2 (volum/volum) diklormetan/dietyleter-blanding (126 ml). Etter tilsetning av 4Å molekylsilpulver avkjøles blandingen til -20°C, og en 1M opp-løsning av tert-butyldimetylsilyltrifluormetansulfonat i diklormetan (421 pl) tilsettes. Etter 30 min. tilsettes en ytterligere mengde av imidat (266 mg) og en 1M oppløs-ning av tert-butyldimetylsilyltrifluormetansulfonat i diklormetan (168 pl). Etter 10 min. nøytraliseres blandingen ved tilsetning av fast natriumhydrogenkarbonat og filtreres. Oppløsningen fylles opp med diklormetan, vaskes i rekkefølge med en 2% natriumhydrogenkarbonatoppløsning over vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter under vakuum. Den oppnådde resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne (4/3 og deretter 1/1 volum/volum diklormetan/ etylacetat) til å gi 1,814 g av forbindelsen 49.
TLC: Rf = 0,57, 3/1 volum/volum toluen/etylacetat.
[a]D= +93° (c = 1,15, diklormetan).
FREMSTILLING 44
Metyl-(2-azido-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosyluronsyre)-(1^4)-(a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1^4)-a-D-glukopyranosid (50)
30% vandig hydrogenperoksydoppløsning (42 ml) tilsettes ved -5°C til en opp-løsning av forbindelsen 49 (845,3 mg) i tetrahydrofuran (104 ml). Etter omrøring i 5 min. tilsettes en 0,7M vandig litiumhydroksydoppløsning (19,2 ml) dråpevis.
Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved -5°C, deretter i 4 timer ved 0°C og til sist i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Den nøytraliseres med en 1M saltsyre-oppløsning.
Oppløsningen anbringes på en kolonne med Sephadex G-25 Fine (5 x 1000 cm) eluert med vann. Fraksjonene som omfatter den forventede forbindelse kombineres, konsentreres og anbringes på en kolonne med Dowex AG 50 WX4 H+ harpiks (50 ml). Forbindelsen samles ved +°C og konsentreres til å gi 618 mg av forbindelsen 50.
TLC: Rf = 0,56, 26/22/4,6/17 volum/volum/volum/volum etylacetat/pyridin/ eddiksyre/vann.
FREMSTILLING 45
Metyl-(2-azido-2-deoksy-3,4-di-0 -metyl -6-O-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosyluronat)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronat)-(1-»4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt (51)
Umiddelbart før den anvendes kodestilleres forbindelsen 50 sammen med N,N-dimetylformamid (3 x 29 ml). Svoveldioksyd-trietylamin-komplekset (3,84 g) tilsettes til en oppløsning av forbindelsen 50 (612 mg, 0,624 mmol) i N,N-dimetyl-formamid (58 ml). Blandingen omrøres i 16 timer ved 55°C i fravær av lys. Blandingen, avkjølt til 0°C, tilsettes dråpevis til en oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (5,33 g) i vann (200 ml). Blandingen omrøres i 16 timer ved omgivelsestemperatur og konsentreres til tørrhet.
Resten oppløses i vann og oppløsningen anbringes på en kolonne med Sephadex G-25 Fine eluert med 0,2M natriumklorid. Fraksjonene som omfatter produktet konsentreres og avsalting utføres ved anvendelse av den samme kolonnen eluert med vann. Etter frysetørking oppnås 1,06 g av forbindelsen 51.
TLC: Rf = 0,5, 3/5/1/3 volum/volum/volum/volum etylacetat/pyridin/eddiksyre/vann.
FREMSTILLING 46
Metyl-(2-amino-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosyluronsyre)-(1 4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt (44)
Denne hydrogenolysen ble utført 2 ganger, og i hvert tilfelle, på 534,4 mg av forbindelsen 51.
En oppløsning av forbindelsen 51 (534,4 mg) i en tert-butanol (6,7 ml, 12,6 ml/g)/vann (10 ml, 19 ml/g) blanding behandles under hydrogentrykk (5 bar) i nærvær av 10% palladium-på-trekull (160 mg) ved 40°C i 4 timer. Etter filtrering (Millipore LSWP 5pm filter), konsentreres oppløsningen til tørrhet til å gi 530 mg av forbindelsen 44.
TLC: Rf = 0,49, 3/5/1/3 volum/volum/volum/volum
etylacetat/pyridin/eddiksyre/vann.
EKSEMPEL 1
Metyl-(2,3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glykopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-P-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(6-biotinamido-6-desoksy-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1_4)]3-(6-0-sulfonato-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosyluronsyre)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1^4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt
Biotinsulfosuccinimid (16,5 mg) tilsettes til en oppløsning av forbindelsen 37 (18 mg, 3,72 pmol) i 0,5% natriumhydrogenkarbonat (1,5 ml).
Etter omrøring i 16 timer ved omgivelsestemperatur anbringes reaksjonsblandingen på en kolonne med Sephadex G-25 Fine eluert med natriumklorid.
Fraksjonene som omfatter produktet konsentreres og avsalting utføres på den samme kolonnen eluert med vann. Etter frysetørking oppnås 15,9 mg av forbindelsen i henhold til eksempel 1.
[a]o = +59° (c = 0,78, vann).
Masse: ESI-metode, negativ modus: kjemisk masse = 5065,12; eksperimentell masse = 5064,18 ± 1,04 a.m.u.
EKSEMPEL 2
Metyl-(2,3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glykopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-P-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(6-[6-(biotinamido)heksamido]-6-deoksy-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1 4)]3-(6-0-sulfonato-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyO^l^^jS-di-O-metyl-p-D-glukopyranosylsyluronsyre)^!^)-
(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-gluko<p>yranos<y>l)-(1^4)-(2,3-di-0 -metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt
6-(biotinamido)heksanoat (16,5 mg) tilsettes til en oppløsning av forbindelsen 37 (18 mg, 3,72 pmol) i 0,5% natriumhydrogenkarbonat (1,5 ml). Etter omrøring i 16 timer ved omgivelsestemperatur anbringes reaksjonsblandingen på en kolonne med Sephadex C-25 Fine eluert med natriumklorid.
Fraksjonene som omfatter produktet konsentreres og avsalting utføres på den samme kolonnen eluert med vann.
Etter frysetørking oppnås 17,9 mg av forbindelsen i henhold til eksempel 2.
[a]D= +60° (c = 1,0, vann).
Masse: ESI-metode, negativ modus: kjemisk masse = 5178,28; eksperimentell masse = 5176,3 ± a. m. u.
EKSEMPEL 3
Metyl-(2,3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glykopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-P-D-glukopyranosyl)-(1-^4)-(6-[6-(6-biotinamidoheksamido)heksamido]-6-deoksy-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-p-D-glukopyranosyl)-(1^4)]3-(6-0-sulfonato-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosylsyluronsyre)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt
Sulfosuccinimidyl-6-(6-biotinamido-heksamido)heksanoat (23,6 mg) tilsettes til en oppløsning av forbindelsen 37 (17 mg, 3,51 pmol i 0,5% natriumhydrogenkarbonat (1,4 ml).
Etter omrøring i 16 timer ved omgivelsestemperatur anbringes reaksjonsblandingen på en kolonne med Sephadex G-25 Fine eluert med natriumklorid. Fraksjonene som omfatter produktet konsentreres og avsalting utføres på den samme kolonnen eluert med vann.
Etter frysetørking oppnås 17,4 mg av forbindelsen i henhold til eksempel 3.
[a]D= +64° (c = 1,0, vann).
Masse: ESI-metode, negativ modus: kjemisk masse = 5291,44; eksperimentell masse = 5292,1 ± 0,83 a.m.u.
EKSEMPEL 4
Metyl-(2-biotinamido-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glykopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosylsyluronsyre)-(1->4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0 -metyl -a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt
En oppløsning av biotin-N-hydroksysuccinimid (42 mg) i N,N-dimetylformamid (750 pl) tilsettes til en oppløsning av forbindelsen 44 (21,2 mg, 0,012 mmol) i 0,5% natriumhydrogenkarbonat (750 pl). Etter omrøring i 16 timer ved omgivelsestemperatur anbringes reaksjonsblandingen på en kolonne med Sephadex G-25 Fine.
Etter eluering med vann og frysetørking oppnås 22,3 mg av forbindelsen i henhold til eksempel 4.
[a]D= +38° (C = 0,15, vann).
Masse: ESI-metode, negativ modus: kjemisk masse = 1938,48; eksperimentell masse = 1937,48 ± 0,11 a.m.u.
EKSEMPEL 5
Metyl-(2-[N-(6-biotinamidoheksanoyl)]-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glykopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-P-D-glukopyranosylsyluronsyre)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyO^l^^jS-di-O-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)^!^)^^^-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt
Denne reaksjonen ble utført to ganger, og, i hvert tilfelle, på 494,5 mg av forbindelsen 44.
Forbindelsen 44 (494,5 mg, 0,289 mmol) oppløses i en 0,5% vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning (116 ml).
En oppløsning av sulfosuccinimid-6-biotinamidoheksanoat (1,46 g, 2,63 mmol) i en 0,5% natriumhydrogenkarbonatoppløsning (12 ml) tilsettes dråpevis dertil. Etter omrøring i 16 timer ved omgivelsestemperatur tilsettes en 1M vandig natrium-hydroksydoppløsning og blandingen omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen anbringes på en kolonne med Sephadex G-25 Fine (5 x 1000 cm) eluert med natriumklorid.
Fraksjonene som omfatter produktet og som stammer fra de to reaksjonene kombineres.
Etter frysetørking oppnås 992,2 mg av eksempel 5.
TLC: Rf = 0,42, 3/5/1/3 volum/volum/volum/volum
etylacetat/pyridin/eddiksyre/vann.
Masse: ESI-metode, negativ modus, kjemisk masse = 2051,64; eksperimentell masse: 2051,60 ± 0,43 a.m.u.
EKSEMPEL 6
Metyl-(2-[6-(6-biotinamidoheksamido)heksamido]-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glykopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranosylsyluronsyre)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D- glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1^4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt
Forbindelsen 44 (30,1 mg, 17,6 pmol) oppløses i en 0,5% vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning (7 ml). En oppløsning av sulfosuccinimidyl-6-(6-biotinamidoheksamido) (118 mg, 176 pmol) i en 0,5% natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (1 ml) tilsettes dråpevis dertil. Etter omrøring i 16 timer ved omgivelsestemperatur tilsettes en 1M vandig natriumhydroksydoppløsning og blandingen omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen anbringes på en Sephadex G-25 Fine (2 x 85 cm) kolonne eluert med natriumklorid.
Fraksjonene som omfatter produktet kombineres, konsentreres og avsaltes på en Sephadex G-25 Fine (2 x 85 cm) kolonne eluert med vann.
Etter frysetørking oppnås 26,5 mg av forbindelsen i henhold til eksempel 6. Masse: ESI-metode, negativ modus: kjemisk masse = 2164,48; eksperimentell masse: 2164,29 ± 0,38 a.m.u.
Claims (20)
1. Fremgangsmåte som benytter avidin eller streptavidin, karakterisert ved at den gjør det mulig å nøytralisere syntetiske polysakkarider med antitrombotisk aktivitet og deres farmasøytisk akseptable salter som utviser minst en kovalent binding med biotin eller et biotinderivat.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvori polysakkaridene har formel:
hvori:- bølgelinjen betegner en binding lokalisert enten under eller over planet til
pyranoseringen,
Po betegner et polysakkarid, omfattende n like eller forskjellige monosakkaridenheter, bundet via sitt anomere karbon til Pe,
er en skjematisk fremvisning av en monosakkaridenhet med en pyranosestruktur valgt fra heksoser, pentoser og de tilsvarende deoksysukkere, idet denne enheten er bundet via sitt anomere karbon til en annen monosakkaridenhet og hydroksyl-gruppene i denne enheten er substituert med like eller forskjellige R-| grupper, idet R-| er som definert nedenfor,- Pe representerer et pentasakkarid med struktur:
- h er lik 1 eller 2,
- n er et helt tall og kan anta en hvilken som helst verdi fra 0 til 25,
- Ri representerer -T-Biot koblingen, en (C-|-C6 ) alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe,
- R2 representerer -T-Biot koblingen, en ( C^- Cq) alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe,
- R3 representerer -T-Biot koblingen eller en ( C^- Cq) alkoksygruppe,
- R4 representerer -T-Biot koblingen, en (C-|-C6 ) alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe, eller også utgjør R4 en -O-CH2 - bro, idet -CH2 - gruppen er bundet til karbonatomet som bærer den karboksyl-funksjonelle gruppen på den samme ringen,
idet det forståes at minst en av R-|, R2 , R3 eller R4 substituentene representerer en -T-Biot gruppe,
- W representerer et oksygenatom eller en metylengruppe,
- T representerer en av koblingene valgt fra:
hvor j og k, som er like eller forskjellige, er hele tall som kan anta en hvilken som helst verdi fra 1 til 10,- Biot representerer gruppen:
og deres farmasøytisk akseptable salter.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, hvori polysakkaridene har formel (1.1):
betegner en spesifikk familie av polysakkarider Po som er bundet via deres anomere karbon til Pe som definert for (I),
er som definert for (I),
-R-| gruppene er som definert for (I) og kan, for det samme monosakkarid, være like eller forskjellige,
-monosakkaridet tilstede i Qm repeteres m ganger, monosakkaridet tilstede i []t repeteres t ganger og monosakkaridet tilstede i []p repeteres p ganger,
-m er et helt tall som varierer fra 1 til 5, t er et helt tall som varierer fra 0 til 24 og p er et helt tall som varierer fra 0 til 24, idet det forståes at 1 £ m + t + p £ 25,
og deres farmasøytisk akseptable salter.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, hvori kun en av R-|, R2 , R3 eller R4 substituentene representerer T-Biot koblingen idet T og Biot er som definert for (I).
5. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, hvori polysakkaridene er heksadekasakkarider med formel (I.2):
hvori:- T representerer en av koblingene valgt fra:
hvori j og k, som er like eller forskjellige, er hele tall som kan anta en hvilken som helst verdi fra 1 til 10,- Biot representerer gruppen:
- Pe representerer et pentasakkarid med strukturen:
- Ri representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe,
- R2 representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe,
- R3 representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe,
- R4 representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe eller også utgjør R4 en -O-CH2 - bro, idet -CH2 - gruppen er bundet til karbonatomet som bærer den karboksyl-funksjonelle gruppen på den samme ringen,
- W representerer et oksygenatom eller en metylengruppe,
og deres farmasøytisk akseptable salter.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, hvori polysakkaridene er pentasakkarider med formel (1.3):
hvori R-|, R2 , R3 , R4 og W er som definert for (I), og deres farmsøytisk akseptable salter.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, hvori kun en av R-|, R2 , R3 eller R4 substituentene representerer -T-Biot koblingen idet T og Biot er som definert for (I)-
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 6 eller 7, hvori pentasakkaridene har formel (I.4):
hvori:
- T representerer en av koblingene valgt fra:
hvori j og k, som er like eller forskjellige, er hele tall som kan anta en hvilken som helst verdi fra 1 til 10,- Biot representerer gruppen:
- Ri representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe,
- R2 representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe,
- R3 representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe,
- R4 representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe, eller også utgjør R4 en -O-CH2 - bro, idet -CH2 - gruppen er bundet til karbonatomet som bærer den karboksyl-funksjonelle gruppen på den samme ringen,
- W representerer et oksygenatom eller en metylengruppe,
og deres farmasøytisk akseptable salter.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, hvori polysakkaridene er valgt fra:
- Metyl-(2,3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-B-D-glukopyranosyl)- (I^He-biotinamido-e-deoksy^.S-di-O-metyl-a-D-glukopyranosylHI^J^.S.e-tri-0-metyl-B-D-glukopyranosyl)-(1-4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-B-D-glukopyranosyl)-(1-4)]3 -(6-0-sulfonato-2> 3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-B-D-glukopyranosyluronsyre-(1-4)-(2> 3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
- Metyl-(2> 3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(2> 3> 6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-B-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(6-[6-(biotinamido)-heksamido]-6-deoksy-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^)-(2,3>6-tri-0-metyl-B-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[2>3>6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-B-D-glukopyranosyl)-(1-4)]3 -(6-0-sulfonato-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2> 3-di-0-metyl-B-D-glukopyranosyluronsyre-(1->4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1->4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre-(1->4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
- Metyl-(2J 3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-B-D-glukopyranosyl)-(1^)-(6-[6-(6-biotinamidoheksamido)heksamido]-6-deoksy-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^)-(2,3>6-tri-0-metyl-B-D-glukopyranosyl)-(1^4)-[(2>3>6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-B-D-glukopyranosyl)-(1-4)]3 -(6-0-sulfonato-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(2> 3-di-0-metyl-B-D-glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1->4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1->4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
- Metyl-(2-biotinamido-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-B-D-glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(2,3> 6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
- Metyl-(2-[N-(6-biotinamidoheksanoyl)]-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-B-D-glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(2,3> 6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
- Metyl-(2-[6-(6-biotinamidoheksamido)heksamido]-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-B-D-glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(2,3> 6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvori polysakkaridet har formelen:
11. Anvendelse av avidin eller streptavidin ved fremstilling av medikamenter som er tiltenkt å nøytralisere syntetiske polysakkarider med antitrombotisk aktivitet og deres farmasøytisk akseptable salter som utviser minst en kovalent binding med biotin eller et biotinderivat.
12. Anvendelse som angitt i krav 11, hvori polysakkaridene har formel:
hvori:- bølgelinjen betegner en binding lokalisert enten under eller over planet til
pyranoseringen,
Po betegner et polysakkarid, omfattende n like eller forskjellige monosakkaridenheter, bundet via sitt anomere karbon til Pe,
er en skjematisk fremvisning av en monosakkaridenhet med en pyranosestruktur valgt fra heksoser, pentoser og de tilsvarende deoksysukkere, idet denne enheten er bundet via sitt anomere karbon til en annen monosakkaridenhet og hydroksyl-gruppene i denne enheten er substituert med like eller forskjellige R-| grupper, idet R-l er som definert nedenfor,- Pe representerer et pentasakkarid med struktur:
- h er lik 1 eller 2,
- n er et helt tall og kan anta en hvilken som helst verdi fra 0 til 25,
- R-| representerer -T-Biot koblingen, en (C-|-Cg) alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe,
- R2 representerer -T-Biot koblingen, en (C-|-C6 ) alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe,
- R3 representerer -T-Biot koblingen eller en (C-|-C6 ) alkoksygruppe,
- R4 representerer -T-Biot koblingen, en (C-|-C6 ) alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe, eller også utgjør R4 en -O-CH2 - bro, idet -CH2 - gruppen er bundet til karbonatomet som bærer den karboksyl-funksjonelle gruppen på den samme ringen,
idet det forståes at minst en av R-|, R2 , R3 eller R4 substituentene representerer en -T-Biot gruppe,
- W representerer et oksygenatom eller en metylengruppe,
- T representerer en av koblingene valgt fra:
hvor j og k, som er like eller forskjellige, er hele tall som kan anta en hvilken som helst verdi fra 1 til 10,- Biot representerer gruppen:
og deres farmasøytisk akseptable salter.
13. Anvendelse som angitt i krav 11 eller 12, hvori polysakkaridene har formel (1.1):
betegner en spesifikk familie av polysakkarider Po som er bundet via deres anomere karbon til Pe som definert for (I),
er som definert for (I),
-R-| gruppene er som definert for (I) og kan, for det samme monosakkarid, være like eller forskjellige,
-monosakkaridet tilstede i Qm repeteres m ganger, monosakkaridet tilstede i []t repeteres t ganger og monosakkaridet tilstede i []p repeteres p ganger,
-m er et helt tall som varierer fra 1 til 5, t er et helt tall som varierer fra 0 til 24 og p er et helt tall som varierer fra 0 til 24, idet det forståes at 1 £ m +1 + p £ 25,
og deres farmasøytisk akseptable salter.
14. Anvendelse som angitt i krav 13, hvori kun en av R-j, R2 , R3 eller R4 substituentene representerer T-Biot koblingen idet T og Biot er som definert for (I).
15. Anvendelse som angitt i ett eller flere av kravene 11 til 14, hvori polysakkaridene er heksadekasakkarider med formel (1.2):
hvori:- T representerer en av koblingene valgt fra:
hvori j og k, som er like eller forskjellige, er hele tall som kan anta en hvilken som helst verdi fra 1 til 10,
- Biot representerer gruppen:
- Pe representerer et pentasakkarid med strukturen:
hvori:
- R-| representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe,
- R2 representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe,
- R3 representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe,
- R4 representerer en (C-i-CgJalkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe eller også utgjør R4 en -O-CH2 - bro, idet -CH2 - gruppen er bundet til karbonatomet som bærer den karboksyl-funksjonelle gruppen på den samme ringen,
- W representerer et oksygenatom eller en metylengruppe,
og deres farmasøytisk akseptable salter.
16. Anvendelse som angitt i krav 11 eller 12, hvori polysakkaridene er pentasakkarider med formel (1.3):
hvori R-|, R2 , R3 , R4 og W er som definert for (I), og deres farmsøytisk akseptable salter.
17. Anvendelse som angitt i krav 16, hvori kun en av R-|, R2 , R3 eller R4 substituentene representerer -T-Biot koblingen idet T og Biot er som definert for (I)-
18. Anvendelse som angitt i krav 16 eller 17, hvori pentasakkaridene har formel (I.4):
hvori:- T representerer en av koblingene valgt fra:
hvori j og k, som er like eller forskjellige, er hele tall som kan anta en hvilken som helst verdi fra 1 til 10,- Biot representerer gruppen:
- Ri representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe,
- R2 representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe,
- R3 representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe,
- R4 representerer en (C-|-C6 )alkoksygruppe eller en -OSO3" gruppe, eller også utgjør R4 en -O-CH2 - bro, idet -CH2 - gruppen er bundet til karbonatomet som bærer den karboksyl-funksjonelle gruppen på den samme ringen,
- W representerer et oksygenatom eller en metylengruppe,
og deres farmasøytisk akseptable salter.
19. Anvendelse som angitt i krav 11 eller 12, hvori polysakkaridene er valgt fra:
- Metyl-(2,3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-B-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(6-biotinamido-6-deoksy-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(2,3,6-tri-0-metyl-B-D-glukopyranosyl)-(1-4)-[(2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-B-D-glukopyranosyl)-(1-4)]3 -(6-0-sulfonato-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-B-D-glukopyranosyluronsyre-(1^ 4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
- Metyl-(2,3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-B-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(6-[6-(biotinamido)-heksamido]-6-deoksy-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(2,3,6-tri-0-metyl-B-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-[2,3,6-tri-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-B-D-glukopyranosyl)-(1-4)]3 -(6-0-sulfonato-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(2,3-di-0-metyl-B-D-glukopyranosyluronsyre-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre-(1->4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
- Metyl-(2,3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-B-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(6-[6-(6-biotinamidoheksamido)heksamido]-6-deoksy-2,3-di-0-metyl-a-D- glukopyranosyl)-(1^)-(2,3>6-tri-0-metyl-B-D-glukopyranosyl)-(1^)-[(2>3>6-tri^ metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-0-(2,3,6-tri-0-metyl-B-D-glukopyranosyl)-(1-4)]3 -(6-0-sulfonato-2,3-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2> 3-di-0-metyl-B-D-glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1->4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1->4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
- Metyl-(2-biotinamido-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-B-D-glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(2,3> 6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
- Metyl-(2-[N-(6-biotinamidoheksanoyl)]-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-B-D-glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(2,3> 6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1^ 4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt,
- Metyl-(2-[6-(6-biotinamidoheksamido)heksamido]-2-deoksy-3,4-di-0-metyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-B-D-glukopyranosyluronsyre)-(1-4)-(2,3> 6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranosyluronsyre)-(1-4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosid-natriumsalt.
20. Anvendelse som angitt i krav 11, hvori polysakkaridet har formelen:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0012094A FR2814463B1 (fr) | 2000-09-22 | 2000-09-22 | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
| PCT/FR2001/002918 WO2002024754A1 (fr) | 2000-09-22 | 2001-09-20 | Polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20110401L true NO20110401L (no) | 2003-05-22 |
Family
ID=8854579
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031295A NO332905B1 (no) | 2000-09-22 | 2003-03-20 | Syntetiske polysakkarider med antitrombotisk aktivitet inneholdende minst en kovalent binding med biotin eller et biotinderivat, anvendelse derav og farmasoytiske preparater omfattende slike polysakkarider. |
| NO20110401A NO20110401L (no) | 2000-09-22 | 2011-03-16 | Polysakkarider med antitrombotisk aktivitet inneholder minst en kovalentbinding med biotin eller et biotinderivat |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031295A NO332905B1 (no) | 2000-09-22 | 2003-03-20 | Syntetiske polysakkarider med antitrombotisk aktivitet inneholdende minst en kovalent binding med biotin eller et biotinderivat, anvendelse derav og farmasoytiske preparater omfattende slike polysakkarider. |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6844329B2 (no) |
| EP (1) | EP1322673B1 (no) |
| JP (2) | JP5016778B2 (no) |
| KR (2) | KR100891388B1 (no) |
| CN (1) | CN1235914C (no) |
| AR (1) | AR030774A1 (no) |
| AT (1) | ATE374215T1 (no) |
| AU (2) | AU2001291960C1 (no) |
| BG (1) | BG66191B1 (no) |
| BR (1) | BR0114007A (no) |
| CA (1) | CA2418815C (no) |
| CY (1) | CY1108076T1 (no) |
| CZ (1) | CZ300856B6 (no) |
| DE (1) | DE60130669T2 (no) |
| DK (1) | DK1322673T3 (no) |
| EA (1) | EA005133B1 (no) |
| EC (1) | ECSP034514A (no) |
| EE (1) | EE05202B1 (no) |
| ES (1) | ES2292625T3 (no) |
| FR (1) | FR2814463B1 (no) |
| GE (1) | GEP20053616B (no) |
| HK (1) | HK1053316A1 (no) |
| HR (1) | HRP20030219B1 (no) |
| HU (2) | HU1400034D0 (no) |
| IL (2) | IL154848A0 (no) |
| IS (1) | IS2550B (no) |
| ME (2) | ME00080B (no) |
| MX (1) | MXPA03002483A (no) |
| NO (2) | NO332905B1 (no) |
| NZ (1) | NZ524472A (no) |
| PE (1) | PE20020471A1 (no) |
| PL (1) | PL206727B1 (no) |
| PT (1) | PT1322673E (no) |
| RS (1) | RS50730B (no) |
| SI (1) | SI1322673T1 (no) |
| SK (2) | SK287054B6 (no) |
| TW (1) | TWI308153B (no) |
| UA (1) | UA79736C2 (no) |
| WO (1) | WO2002024754A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200301692B (no) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2814463B1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-11-15 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
| FR2874924B1 (fr) | 2004-09-09 | 2006-12-01 | Sanofi Aventis Sa | Hexadecasaccharides biotinyles, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| TWI403334B (zh) * | 2004-12-23 | 2013-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 |
| TWI376234B (en) * | 2005-02-01 | 2012-11-11 | Msd Oss Bv | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide |
| KR20080055960A (ko) * | 2005-10-10 | 2008-06-19 | 엔.브이.오가논 | 바이오틴 라벨을 포함하는 항응고 항혈전 이중 억제제 |
| ES2362011T3 (es) * | 2005-10-10 | 2011-06-27 | N.V. Organon | Inhibidores duales antitrombóticos anticoagulantes que comprenden una marca de biotina. |
| CN1317035C (zh) * | 2005-10-24 | 2007-05-23 | 天津大学 | 基于酰肼基的微粒表面多重生物功能因子组装方法 |
| EP1886696A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-13 | Endotis Pharma | Conjugates of antithrombin binding oligosaccharide derivatives and therapeutic proteins |
| FR2912409B1 (fr) * | 2007-02-14 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Heparines de bas poids moleculaire comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine leur procede de preparation,leur utilisation |
| EP2145624A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-01-20 | Sanofi-Aventis | Use of idrabiotaparinux for decreasing the incidence of bleedings during an antithrombotic treatment |
| TW201006479A (en) * | 2008-07-18 | 2010-02-16 | Sanofi Aventis | Use of idrabiotaparinux for decreasing the incidence of bleedings during an antithrombotic treatment |
| EP2233143A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-29 | Sanofi-Aventis | Use of idrabiotaparinux for decreasing the incidence of bleedings during an antithrombotic treatment |
| FR2935386B1 (fr) * | 2008-08-26 | 2010-09-10 | Sanofi Aventis | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant une liaion covalente avec une chaine amine |
| EP2323605A4 (en) * | 2008-09-10 | 2014-02-05 | Syneron Medical Ltd | TRANSDERMAL RELEASE OF OLIGOSACCHARIDES |
| CA3014688A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Use of molindone for the treatment of aggression, irritability, or impulsivity |
| FR2952935B1 (fr) * | 2009-11-20 | 2011-12-02 | Sanofi Aventis | Procede de preparation du n-biotinyl-6-aminocaproate de n succinimidyle |
| CN102892411B (zh) | 2009-12-18 | 2015-01-21 | 恩多提斯药业公司 | 含有合成的低聚糖的药物口服剂型 |
| CZ302510B6 (cs) * | 2010-03-29 | 2011-06-22 | Univerzita Palackého v Olomouci | Efektivní zpusob biotinylace sloucenin s karboxylovou skupinou pomocí syntézy na pevné fázi pro potreby afinitní chromatografie |
| CZ302669B6 (cs) * | 2010-03-29 | 2011-08-24 | Univerzita Palackého v Olomouci | Efektivní zpusob biotinylace aminosloucenin pomocí syntézy na pevné fázi pro potreby afinitní chromatografie |
| WO2011123497A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Supernus Pharmaceuticals Inc. | Stabilized formulations of cns compounds |
| FR2964660B1 (fr) * | 2010-09-10 | 2012-09-28 | Sanofi Aventis | Nouveaux polysaccharides biotinyles a activite antithrombotique et presentant une stabilite metabolique amelioree |
| EP2614089A1 (fr) * | 2010-09-10 | 2013-07-17 | Sanofi-Aventis | Polysaccharides biotinyles a activite antithrombotique et presentant une stabilite metabolique amelioree |
| EP2484366A1 (en) | 2011-02-07 | 2012-08-08 | Sanofi | Idrabiotaparinux for the treatment of pulmonary embolism and for the secondary prevention of venous thromboembolic events |
| WO2012172104A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Endotis Pharma | Synthetic pentasaccharides having short half-life and high activity |
| AU2013344920A1 (en) * | 2012-11-13 | 2015-04-30 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of aggression |
| WO2015195404A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods for detection of an analyte by movement of tethered microparticles |
| WO2016205239A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Non-hormonal mammalian sperm decoy contraception based on the n-terminus of the zp2 protein |
| WO2018076025A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Molecular nanotags |
| CN108976318B (zh) * | 2017-06-01 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精及其制备方法和应用 |
| WO2019133727A1 (en) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Universal influenza virus probe set for enrichment of any influenza virus nucleic acid |
| CA3144968A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Optimvia Llc | Methods for synthesizing anticoagulant polysaccharides |
| CN114556685B (zh) * | 2019-10-17 | 2024-04-02 | 株式会社自动网络技术研究所 | 布线模块 |
| WO2022056078A1 (en) | 2020-09-11 | 2022-03-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Rnase h-assisted detection assay for rna (radar) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3960884A (en) * | 1974-04-24 | 1976-06-01 | Sergei Ivanovich Zavyalov | Method of preparing racemic biotin |
| AU563351C (en) * | 1982-01-15 | 2003-06-19 | Glaxo Group Limited | Synthesis of oligosaccharides |
| IL102758A (en) * | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| WO2000002050A1 (en) * | 1998-07-07 | 2000-01-13 | Department Of Radiation Oncology, University Of Washington | Trifunctional reagent for conjugation to a biomolecule |
| US20010023288A1 (en) * | 1999-07-07 | 2001-09-20 | Wilbur D. Scott | Trifunctional reagent for conjugation to a biomolecule |
| FR2751334B1 (fr) * | 1996-07-19 | 1998-10-16 | Sanofi Sa | Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2773804B1 (fr) * | 1998-01-19 | 2000-02-18 | Sanofi Sa | Polysaccharides de synthese, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques le contenant |
| FR2773801B1 (fr) * | 1998-01-19 | 2000-05-12 | Sanofi Sa | Nouveaux pentasaccharides, procedes pour leurs preparations et compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB2335490B (en) * | 1998-03-20 | 2003-05-14 | Ortho Clinical Diagnostics | An assay surface that permits an analyte releasiing step |
| US6492503B1 (en) | 1998-07-31 | 2002-12-10 | Seikagaku Corporation | Glycosaminoglycan and drug compositions containing the same |
| FR2814463B1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-11-15 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
-
2000
- 2000-09-22 FR FR0012094A patent/FR2814463B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-20 SK SK356-2003A patent/SK287054B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 SI SI200130786T patent/SI1322673T1/sl unknown
- 2001-09-20 KR KR1020037004108A patent/KR100891388B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 CN CNB018161588A patent/CN1235914C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-20 JP JP2002529162A patent/JP5016778B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-20 US US10/381,154 patent/US6844329B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-20 PL PL363368A patent/PL206727B1/pl unknown
- 2001-09-20 ES ES01972171T patent/ES2292625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-20 IL IL15484801A patent/IL154848A0/xx unknown
- 2001-09-20 ME MEP-2008-236A patent/ME00080B/me unknown
- 2001-09-20 NZ NZ524472A patent/NZ524472A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 DK DK01972171T patent/DK1322673T3/da active
- 2001-09-20 AT AT01972171T patent/ATE374215T1/de active
- 2001-09-20 BR BR0114007-8A patent/BR0114007A/pt active Search and Examination
- 2001-09-20 UA UA2003021719A patent/UA79736C2/uk unknown
- 2001-09-20 MX MXPA03002483A patent/MXPA03002483A/es active IP Right Grant
- 2001-09-20 ME MEP-236/08A patent/MEP23608A/xx unknown
- 2001-09-20 PT PT01972171T patent/PT1322673E/pt unknown
- 2001-09-20 RS YUP-197/03A patent/RS50730B/sr unknown
- 2001-09-20 WO PCT/FR2001/002918 patent/WO2002024754A1/fr active Application Filing
- 2001-09-20 AU AU2001291960A patent/AU2001291960C1/en not_active Ceased
- 2001-09-20 AU AU9196001A patent/AU9196001A/xx active Pending
- 2001-09-20 KR KR1020087009747A patent/KR20080049139A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-20 CA CA2418815A patent/CA2418815C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-20 SK SK5031-2009A patent/SK287218B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 HU HUP1400034 patent/HU1400034D0/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-09-20 EA EA200300237A patent/EA005133B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 HU HU0303551A patent/HUP0303551A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-09-20 GE GE5103A patent/GEP20053616B/en unknown
- 2001-09-20 CZ CZ20030814A patent/CZ300856B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 DE DE60130669T patent/DE60130669T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-20 EP EP01972171A patent/EP1322673B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-20 EE EEP200300114A patent/EE05202B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 AR ARP010104436A patent/AR030774A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 PE PE2001000952A patent/PE20020471A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 TW TW090123340A patent/TWI308153B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-28 IS IS6733A patent/IS2550B/is unknown
- 2003-02-28 ZA ZA200301692A patent/ZA200301692B/en unknown
- 2003-03-10 IL IL154848A patent/IL154848A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-14 EC EC2003004514A patent/ECSP034514A/es unknown
- 2003-03-20 NO NO20031295A patent/NO332905B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-20 BG BG107650A patent/BG66191B1/bg unknown
- 2003-03-21 HR HR20030219A patent/HRP20030219B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-05 HK HK03105615A patent/HK1053316A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-14 US US11/035,717 patent/US7943595B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-04 CY CY20071101542T patent/CY1108076T1/el unknown
-
2011
- 2011-02-28 US US13/036,143 patent/US8318696B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-16 NO NO20110401A patent/NO20110401L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-02-10 JP JP2012027377A patent/JP2012131809A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO20110401L (no) | Polysakkarider med antitrombotisk aktivitet inneholder minst en kovalentbinding med biotin eller et biotinderivat | |
| US8703738B2 (en) | Biotinylated hexadecasaccharides, preparation and use thereof | |
| US20110306567A1 (en) | Polysaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |