NO175287B - Fremgangsmåte for fremstilling av et intravenöst, farmasöytisk preparat - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et intravenöst, farmasöytisk preparatInfo
- Publication number
- NO175287B NO175287B NO892995A NO892995A NO175287B NO 175287 B NO175287 B NO 175287B NO 892995 A NO892995 A NO 892995A NO 892995 A NO892995 A NO 892995A NO 175287 B NO175287 B NO 175287B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- polyethylene glycol
- cyclosporine
- preparations
- group
- Prior art date
Links
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 29
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 29
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 26
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 13
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 12
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 10
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 9
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 9
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 claims description 5
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 4
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 241000023369 Carales Species 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000035565 breathing frequency Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et intravenøst, farmasøytisk preparat omfattende cyklosporin som aktiv bestanddel.
Cyklosporiner er cykliske oligopeptider dannet av mikroorganismer. Cyklosporin A, C og G utviser signifikant immunoundertrykkende effekt. Cyklosporin A er vidt anvendt når organer (nyre, hjerte, lunger, lever, pancreas) transplanteres for å inhibere den avstøtning som fremkalles av det transplanterte organ, og når benmarg transplanteres i cyklosporin A for å forhindre transplantat-versus-vertsykdom. Cyclosporin A anvendes, også med hell for behandling av autoimmune sykdommer (f.eks. diabetes juvenilis, reumatoid arthritis, uveitis, psoriasis).
Cyklosporiner dannes fra nøytrale aminosyrer med hydrofob karakter og er uløselige i vann. Deres dårlige løse-lighet i vann forårsaker at de ikke absorberes eller bare delvis absorberes i organismen når de administreres sammen med vanlige farmasøytiske eksipienter, hvorfor disse preparater ikke er egnet for terapeutisk bruk.
Cyklosporiner må oppløses eller dispergeres i et kolloidsystem hvis de skal kunne anvendes i terapeutisk praksis.
For å gjøre cyklosporiner anvendbare ved behandling, er følgende løsninger blitt utarbeidet: 1. Såkalte "faste løsninger" fremstilles under anvendelse av polyethylenglycoler med høy molekylvekt (Chion, W. L., Riegelman, S.: J. Pharm. Sei. 60, 1281 (1971)). 2. Cyklosporin oppløses i naturlige oljer, og den således erholdte løsning innkapsles (van Hoff, J. P. et al.: 1987, II. 1456). 3. Cyklosporin oppløses i blandingen av et om-estringsprodukt av et naturlig vegetabilsk olje-triglycerid, en polyalkylenglycol, ethanol og en vegetabilsk olje (øste rriksk patentskrift nr. 375.828, US patentskrift nr. 4.388.307). 4. Cyklosporin oppløses i en blanding av ethanol og "Chremophor" EL (polyoxyethylert castorolje, fremstilt av
BASF, Ludwigshafen, Tyskland) (Sandimmun Product Information, kapittel XII, Sandoz-rPharma, Basel, 1984) .
Produktene fremstilt i henhold til metode 1, er ikke egnet for parenteral bruk idet de er pelletpartikler som kan administreres oralt.
Produktene fremstilt i henhold til metode 2, er også bare egnet for oral administrering.
Produktene fremstilt i henhold til metode 3, er ikke egnet for intravenøs administrering på grunn av deres olje-innhold og kan derfor administreres subkutant eller intra-muskulært.
Den intravenøse administrering av preparater fremstilt i henhold til metode 4, er velkjent innen faget. Imidlertid lider de av den ulempe at de er ikke godt tolerer-bare av pasientene, dvs. etter administrering forårsaker de ofte anafylaktiske reaksjoner som er alvorlige ut fra pasientens synspunkt (Kahan et al.: Lancet, 1984, 1:52; Leunissen, K. M. L. et al.: Lancet, 1985, 1:636; Howrie, D. L. et al.: Drug Intell. Clin. Pharm. _19, 425 (1985)).
Den anafylaktiske reaksjon finner ikke sted når cyklosporin administreres i forskjellige sammensetninger, hvorfor det har blitt angitt at den polyoxyethylerte castorolje utelukkende er ansvarlig for å forårsake den anafylaktiske reaksjon ("Chremophor" EL, Technical Leaflet MEF 074e, BASF, Ludwigshafen, 1984). Selv om aktiviteten av "Chremophor" ble grundig studert, er det ingen litteratur-referanse som beskriver den del av molekylet som er ansvarlig for den alvorlige bivirkning.
Det var derfor et mål å utarbeide et intravenøst farmasøytisk preparat omfattende cyklosporin som aktiv bestanddel som er mer tolererbart enn de kjente intravenøse preparater, dvs. dets anafylaktiske, hypersensibiliserende effekt er mindre enn den av de kjente formuleringer.
Det er nå funnet at hvis cyclosporin oppløses i blandingen av en alkohol egnet for intravenøs administrering og en monoester av en mettet, hydroxylert fettsyre dannet med polyethylenglycol, kan tilsynekomst og grad av toksiske bivirkninger signifikant reduseres eller fullt ut elimineres.
Da monoesterne av mettede, hydroxylerte fettsyrer dannet med polyethylenglycol er strukturelt lik "Chremophor", kunne det ikke forventes av fagmannen at tilsynekomsten av toksiske bivirkninger kan overvinnes ved anvendelse av disse forbindelser.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av et intravenøst, farmasøytisk preparat omfattende cyklosporin som aktiv bestanddel, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at det blandes
a) 1 vektdel av ett eller flere cyclosporiner,
b) 8 til 13 vektdeler av en monoester av en mettet, hydroxylert fettsyre dannet med polyethylenglycol eller
blandingen av angitte monoestere, med
c) 4 til 10 vektdeler av én eller flere intravenøst administrerbare mono- eller polyvalente alkoholer.
De farmasøytiske preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen er egnet for intravenøs administrering av det hydrofobe cyklosporin A, G, C eller blandingen derav som er uløselig eller dårlig løselig i de vanlige farmasøytiske eksipienter, og muliggjør administrering av angitte cyklosporiner i en vandig løsning. Cyklosporinene kan anvendes i et hvilket som helst vektforhold i forhold til hverandre i preparatet.
Som komponent b) av det farmasøytiske preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen kan monoestrene av C10_22, fortrinnsvis C14.22, og helst C16.20 mettede, hydroxylerte fettsyrer dannet med polyethylenglycol (PEG) med en molekylvekt på 600 til 1300, fortrinnsvis 750 til 1100, eller blandingen av slike monoestere i et hvilket som helst vektforhold, anvendes. Spesielt foretrukne monoestere er PEG-9-hydroxymyristat, PEG-9-hydroxypalmitat og PEG-12-hydroxystearat hvori PEG-delen har en molekylvekt på 750 til 1150, eller blandinger derav i ethvert vektforhold.
Disse forbindelser kan fremstilles eksempelvis ved metoden ifølge Chandrasekhara Rao, T. et al. (J. Am. Oil Chem. Soc, 5_4, 18, (1977)). Polyethylenglycol-12-hydroxy-stearat er kommersielt tilgjengelig. Disse komponenter b) kan oppløse de hydrofobe cyklosporiner i nærvær av co-løsningsmidler selv ved romtemperatur.
Som co-løsningsmiddel, komponent c), kan mono- eller polyvalente alkoholer egnet for intravenøs administrering, eller blandingen av slike alkoholer i et hvilket som helst vektforhold, anvendes. Eksempler på slike alkoholer innbe-fatter eksempelvis ethylalkohol, propylenglycol, polyethylenglycol eller blandingen derav.
Det farmasøytiske preparat fremstilles ved blanding av cyklosporinet med komponent c), hvoretter komponent b) opp-løses i den således erholdte løsning. I henhold til en annen utførelsesform kan komponent b) blandes med komponent c), og den aktive bestanddel kan oppløses i den således erholdte løsning. Blandingen utføres fortrinnsvis ved 10 til 50°C.
De således fremstilte preparater kan formuleres med eller uten ytterligere farmasøytiske eksipienter egnet for parenteral bruk, men de må fortynnes til det ønskede innhold av aktiv bestanddel før bruk ved behandlingen, etter som de således fremstilte farmasøytiske preparater er kon-sentrater som ikke direkte kan anvendes for intravenøs administrering.
Som parenteralt administrerbare egnede eksipienter kan nevnes vann eller vandige løsninger, f.eks. infusjons-løsninger slik som saltvann, glucose, dextran, fructose og mannitolløsninger. Fortynningen avhenger av det ønskede innhold av aktiv bestanddel av injeksjonsløsningen, slik at preparatene ifølge oppfinnelsen generelt fortynnes i et vektforhold på 1:20 til 1:100 med vann eller en egnet løs-ning. Mengden av cyklosporin som skal administreres i det farmasøytiske preparat, vil naturlig nok avhenge av den sykdom som skal behandles, alderen og tilstanden av pasienten, og strengheten av sykdommen, etc.
Den terapeutisk effektive mengde av cyklosporiner er velkjent. Ved anvendelse av preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen er en daglig dose på fra 3 mg/kg til 50 mg/kg an-tydet for å behandle kroniske inflammasjoner eller for å frem-kalle en immunoundertrykkende effekt.
Løsningen sammensatt av de ovenfor angitte komponenter, kan fylles direkte i ampuller eller kan suppleres med en egnet mengde av destillert vann, og den vandige løsning kan fylles i ampuller.
Før fylling i ampuller må løsningene filtreres til de er bakteriefrie. Dette kan foretas under anvendelse av f.eks. en regenerert cellulosemembran med en porestørrelse på 0,2 nm. Fyllingen av løsningen i ampuller utføres generelt i nærvær av luft eller en inert gass, f.eks. nitrogen, hvorpå ampullene lukkes.
Preparatene er stabile over lange perioder ved lavere temperatur, f.eks. ved 5°C, hvilket er vanlig anvendt for lagring av farmasøytiske midler i sykehus, og ved forhøyede temperaturer, f.eks. ved 75°C. Preparatene har således en god levetid, deres innhold av aktiv bestanddel utfelles ikke selv etter lang lagring, og de stiller også reduserte krav til temperatur.
Det farmasøytiske preparat omfatter kjente og lett tilgjengelige eksipienter og kan lett fremstilles. Samtidig elimineres hovedsakelig ulempen ved de kjente preparater omfattende cyklosporin som aktiv bestanddel når preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes i terapeutisk praksis.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de etter-følgende eksempler.
Eksempel 1
Parenteralt preparat omfattende cyklosporin A som aktiv bestanddel 65 g "Solutol" HS 15 (kjemisk navn: polyethylenglycol-660-12-hydroxystearat, fremstilt av BASF, Ludwigshafen, Tyskland) ble blandet med 30 ml 96% ethanol (USP XXI-kvalitet), hvorpå 5 g cyklosporin A ble oppløst ved romtemperatur i den således erholdte blanding.
Den således erholdte løsning ble brakt til 100 ml
med 96% ethanol (USP XXI-kvalitet). Væsken ble homogenisert ved omrøring og filtrert bakteriefritt gjennom et cellulose-membranfilter med en porestørrelse på 0,2 ym av "Sartorius" SM 11607-type. Den filtrerte løsning ble fylt i ampuller under nitrogenatmosfære, og ampullene ble fylt med 5,3 ml løsning og ble lukket. Det således erholdte preparat kan anvendes for intravenøs administrering etter fortynning med eksempelvis isotonisk saltvannsløsning, glucose, dextran, fructose eller mannitolløsning.
Eksempel 2
Parenteralt preparat omfattende cyklosporin A som aktiv bestanddel 35 g polyethylenglycol-800-9-hydroxymyristat og 30 g polyethylenglycol-850-9-hydroxypalmitat ble blandet med 20 ml 1,2-propandiol (av USP XXI-kvalitet), hvorpå 5 g cyklosporin A ble oppløst under omrøring i den således erholdte blanding mens temperaturen på blandingen ble holdt ved 50°C.
Den således erholdte løsning ble supplert til 100 ml med destillert vann egnet for injeksjon. Væsken ble filtrert til den var bakteriefri som beskrevet i eksempel 1, og ble fylt i ampuller (5,3 ml væske i hver ampulle) under argon-atmosfære.
Preparatet kan anvendes for intravenøs administrering etter fortynning som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
Parenteralt preparat omfattende cyklosporin C som aktiv bestanddel 55 g polyethylenglycol-850-9-hydroxypalmitat ble blandet med 20 ml polyethylenglycol 300 (av USP XXI-kvalitet), hvorpå 5 g cyklosporin C ble oppløst i den således erholdte blanding mens løsningen ble oppvarmet til en temperatur på 50°C.
Videre ble løsningen bearbeidet som beskrevet i eksempel 2.
Preparatet kan anvendes for intravenøs administrering etter fortynning i henhold til eksempel 1.
Eksempel 4
Parenteralt preparat omfattende cyklosporin G som aktiv bestanddel
5 g cyklosporin G ble oppløst i 20 ml 96% ethanol (USP XXI-kvalitet) og ble blandet med 65 g polyethylenglycol-950-12-hydroxystearat, fortrinnsvis "Solutol" HS 15. Den således erholdte løsning ble brakt til 100 ml med 96% ethanol (USP XXI-kvalitet). Væsken ble homogenisert ved om-røring og filtrert til den var bakteriefri som beskrevet i eksempel 1, og ble fylt i ampuller (5,3 ml væske i hver ampulle) under nitrogenatmosfære.
Preparatet kan anvendes for intravenøs administrering etter fortynning som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 5
Parenteralt preparat omfattende cyklosporin A som aktiv bestanddel 60 g polyethylenglycol-950-12-hydroxystearat, fortrinnsvis "Solutol" HS 15 (BASF, Tyskland) ble oppløst i 10 ml 96% ethanol (av USP XXI-kvalitet), hvorpå 5 g cyklosporin A ble oppløst i den således erholdte blanding. Ytterligere bearbeidelse ble foretatt som beskrevet i eksempel 1.
Preparatet kan anvendes for intravenøs administrering etter fortynning som beskrevet i eksempel 1.
Stabilitetstest
Stabiliteten av preparatene ifølge eksempel 1 til 5 ble undersøkt. 10 ampuller hver omfattende løsningene fremstilt i henhold til eksempel 1 til 5, ble lagret ved en temperatur på 0°C, 5°C, 25°C, 60°C og 75°C, og forandringen i sammensetningen av formuleringen ble testet ved høytrykks-væskekromatografi.
Etter 9 måneders henstand kunne ingen utfelling observeres i noen av prøvene. Etter undersøkelse av innholdet i ampullene ved HPLC kunne ingen spor av spaltning av noen komponent finnes.
Den potensielle anafylaktiske-hypersensibiliserende effekt og veneskadende effekt av preparatet fremstilt ifølge eksempel 1 (C+S) og det kommersielt tilgjengelige "Sandimmun"
(Sandoz) (C+C) (cyklosporin + "Chremophor" + ethanol) ble sammenlignet for å demonstrere den mer fordelaktige effekt av preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen overfor det kjente preparat.
1. Testing av hypersensibiliserende effekt
Metoden ifølge W. Lorenz og A. Schmal (Agents and Actions 12, 1/2 (1982)) egnet for bestemmelse av den anafylaktiske effekt av oppløseliggjørende midler, ble fulgt.
Testene ble utført på beaglehunder bedøvet med "Nembutal". Dyrene hadde spontan pusting. To polyethylen-kanyler ble ført inn i blodkarene til hundene: én i den abdominale aorta via den høyre lårarterie for å måle det systemiske (systoliske og diastoliske) blodtrykk, den andre i caral-vene inferior for å administrere preparatet i kroppen og for å ta blodprøver for å bestemme histaminnivået. Parallelt med målingen av blodtrykk ble hjertehastighet og pustefrekvens også målt. Tilsynekomst av andre kliniske symptomer (erythema, ødem, kutane allergiske reaksjoner) som fremkom under administreringen av preparatene, ble også studert. Etter en 20-minutters ekvilibreringstid etter operasjonen ble grunnverdiene bestemt, og testene ble gjen-tatt 2, 5, 10 og 20 minutter etter administrering av preparatene (i.v. bolusinjeksjon uten fortynning). Preparatene ble administrert i en dose på 3 og 10 mg/kg kroppsvekt.
Effekten av preparatene på blodtrykk og hjertehastighet ble bestemt ved variansanalyse. Ødemet og hudfargnings-reaksjoner ble klassifisert i fire kategorier. Effekten av preparatene på det systoliske og diastoliske blodtrykk (figur 1 og 4), på hjertehastighet (figur 2 og 5) og på pustefrekvens (figur 3 og 6) og hudsymptomer (tabell I) er opp-ført i figur 1 til 6 og i tabell I.
På basis av resultatene av testen kan det fastslås at preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen (C+S) administrert ved lav dose (3 mg/kg kroppsvekt), ikke hadde noen signifikant kardiovaskulær effekt (ikke forårsaket signifikant hypotensjon og bradycardia), mens sammenligningspreparatet (C+C) signifikant nedsatte blodtrykket og hjertehastigheten selv ved denne lave dose.
Når preparatene ble administrert ved høyere doser
(10 mg/kg kroppsvekt), har preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse (C+S) en vesentlig mer moderat kardiovaskulær effekt enn sammenligningspreparatet (C+C).
Det er ikke noen signifikant forskjell mellom den pustefrekvensøkende effekt av de undersøkte preparater.
Når preparatene ble administrert i en dose på 3 mg/kg, forårsaket begge preparater ødem og erythema, men når preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen (C+S) ble administrert i en dose på 10 mg/kg, forsvant imidlertid hudreaksjonene praktisk talt. I betraktning av den hypersensibiliserende effekt er følgelig preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen mer fordelaktig enn det kjente sammenligningspreparat (C+C).
2. Testing av lokal veneskadende effekt
Den lokale veneskadende effekt ble testet på New-Zealand-kaniner. De to preparater ble fortynnet til det 20-dobbelte volum med fysiologisk saltvannsløsning, og 0,2 ml ble injisert i venen av ett øre, mens fysiologisk saltvannsløsning ble injisert i venen av det andre øre.
I den tredje og fjerde gruppe av testdyr ble de opp-løseliggjørende midler ("Solutol" og "Chremophor") og bærere (ethanol) testet. Preparatene omfattende "Solutol" pluss ethanol og "Chremophor" pluss ethanol, ble fortynnet til det 20-dobbelte volum med fysiologisk saltvannsløsning, og de ble administrert i samme dose (0,2 ml) i venen av øret til testdyrene, mens bare fysiologisk saltvannsløsning ble injisert i venen av det andre øre.
De lokale reaksjoner ble observert 24, 48 og 72 timer etter behandlingen. Ved dette sistnevnte tidspunkt ble dyrene tappet for blod, og vevet ble undersøkt.
Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen (C+S) ble like godt tolerert som sammenligningspreparatet (C+C).
Som en oppsummering kan det angis at preparatet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse forårsaker lavere hypersensibiliserende effekt enn sammenligningspreparatet. For-skjellen er signifikant spesielt med hensyn til den blod-trykksnedsettende effekt. Med hensyn til lokal toleranse er preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen ekvivalent med sammenligningspreparatet, mens det er mer fordelaktig med hensyn til systemisk toleranse (hypersensibiliserende effekt).
Claims (7)
1. , Fremgangsmåte for fremstilling av et intravenøst, farmasøytisk preparat omfattende cyklosporin som aktiv bestanddel,
karakterisert ved at det blandes a) 1 vektdel av ett eller flere cyclosporiner, b) 8 til 13 vektdeler av en monoester av en mettet, hydroxylert fettsyre dannet med polyethylenglycol eller blandingen av angitte monoestere, med c) 4 til 10 vektdeler av én eller flere intravenøst administrerbare mono- eller polyvalente alkoholer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes ett eller flere medlemmer av gruppen bestående av cyklosporin A, cyklosporin C og cyklosporin G som cyklosporin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes ett eller flere medlemmer av gruppen av monoestere av ^ 2. 0- 22 mette^e' hydroxylerte fettsyrer dannet med polyethylenglycol (PEG) med en molekylvekt på 600 til 1300.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes ett eller flere medlemmer av gruppen bestående av monoestere av C14-22 mettede' hydroxylerte fettsyrer dannet med polyethylenglycol (PEG) med en molekylvekt på 750 til 1100 som komponent b).
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes ett eller flere medlemmer av gruppen bestående av polyethylenglycol-9-hydroxymyristat, polyethylenglycol-9-hydroxypalmitat eller polyethylenglycol-12-hydroxystearat som komponent b).
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes polyethylenglycol-6 60-12-hydroxystearat som komponent b).
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det anvendes ett
eller flere medlemmer av gruppen bestående ethylalkohol, propylenglycol og/eller polyethylenglycol som komponent c).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU883796A HU201567B (en) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892995D0 NO892995D0 (no) | 1989-07-21 |
| NO892995L NO892995L (no) | 1990-01-22 |
| NO175287B true NO175287B (no) | 1994-06-20 |
| NO175287C NO175287C (no) | 1994-09-28 |
Family
ID=10965544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892995A NO175287C (no) | 1988-07-21 | 1989-07-21 | Fremgangsmåte for fremstilling av et intravenöst, farmasöytisk preparat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047396A (no) |
| JP (1) | JPH07116051B2 (no) |
| KR (1) | KR0137674B1 (no) |
| AR (1) | AR243382A1 (no) |
| AT (1) | AT402258B (no) |
| AU (1) | AU614862B2 (no) |
| BE (1) | BE1004323A4 (no) |
| CA (1) | CA1332712C (no) |
| CH (1) | CH679120A5 (no) |
| DD (1) | DD283934A5 (no) |
| DE (1) | DE3924207A1 (no) |
| DK (1) | DK175540B1 (no) |
| FI (1) | FI92556C (no) |
| FR (1) | FR2635265B1 (no) |
| GB (1) | GB2221157B (no) |
| GR (1) | GR1002184B (no) |
| HU (1) | HU201567B (no) |
| IL (1) | IL91069A (no) |
| IT (1) | IT1231434B (no) |
| LU (1) | LU87560A1 (no) |
| NL (1) | NL194578C (no) |
| NO (1) | NO175287C (no) |
| NZ (1) | NZ230036A (no) |
| PT (1) | PT91246B (no) |
| SE (1) | SE509174C2 (no) |
| ZA (1) | ZA895588B (no) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| GB2251186A (en) * | 1990-12-04 | 1992-07-01 | Randall Neal Gatz | Polypeptide for use in treatment of autoimmune disease |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| JP3631490B2 (ja) * | 1992-05-13 | 2005-03-23 | ノバルティス ファーマ株式会社 | シクロスポリン含有眼科用組成物 |
| PT589843E (pt) | 1992-09-25 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas |
| DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US20020099067A1 (en) * | 1993-07-08 | 2002-07-25 | Ulrich Posanski | Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents |
| TW406020B (en) * | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
| DK0789580T3 (da) * | 1994-11-03 | 2002-09-09 | Novartis Ag | Nye præparatformer for cyclosporin til oral administration med simpel sammensætning og høj biotilgængelighed, og fremgangsmåder til deres fremstilling |
| US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| EP0789561B1 (en) * | 1995-08-25 | 2004-04-07 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US20050053594A1 (en) * | 1995-11-16 | 2005-03-10 | Dario Alessi | RAC-PK as a therapeutic agent or in diagnostics, screening method for agents and process for activating RAC-PK |
| DE19544507B4 (de) * | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| EP0988046B1 (en) * | 1997-01-30 | 2004-09-15 | Novartis AG | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a |
| CA2284000C (en) * | 1997-03-12 | 2012-01-03 | Abbott Laboratories | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| AT408186B (de) * | 1998-12-15 | 2001-09-25 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Wässerige zubereitung von beta-carotin |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| DE10015814A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| FR2826517B1 (fr) * | 2001-06-20 | 2004-03-12 | Somfy | Dispositif d'alimentation pour store motorise ou similaire |
| WO2003032949A1 (en) * | 2001-10-19 | 2003-04-24 | Isotechnika Inc. | Novel cyclosporin analog microemulsion preconcentrates |
| US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| GB2451811A (en) | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
| JP4815418B2 (ja) * | 2007-10-19 | 2011-11-16 | カヤバ工業株式会社 | 空圧緩衝器 |
| JP6002385B2 (ja) | 2008-09-12 | 2016-10-05 | クリティカル ファーマシューティカルズ リミテッドＣｒｉｔｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 医薬組成物、医薬組成物における吸収促進剤の使用方法、及び医薬組成物の製造方法 |
| FR2948568B1 (fr) * | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Formulation pharmaceutique |
| CN106279401A (zh) | 2011-03-11 | 2017-01-04 | 贝丝以色列女执事医疗中心 | Cd40片段及其用途 |
| PL3307322T3 (pl) | 2015-09-04 | 2021-07-05 | Primatope Therapeutics Inc. | Humanizowane przeciwciała anty-cd40 i ich zastosowania |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3658M (fr) * | 1964-02-18 | 1965-11-02 | Michel Marie Andre Guerbet | Composition huileuse pour l'injection intravasculaire. |
| DE2819094A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| AU534955B2 (en) * | 1980-01-23 | 1984-02-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin a to treat lymphoproliferative disorders |
| DE3339235A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von polyurethanen |
| DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
| AU611961B2 (en) * | 1987-10-02 | 1991-06-27 | Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr | Pharmaceutical preparation for curing multiple sclerosis and lateral amyotrophic sclerosis |
| GB8729153D0 (en) * | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Efamol Ltd | Fatty acid compositions |
| US4943560A (en) * | 1988-04-06 | 1990-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Solvent system for chronic vascular infusion of hydrophobic drugs |
| DE3832362A1 (de) * | 1988-09-23 | 1990-03-29 | Sandoz Ag | Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1988
- 1988-07-21 HU HU883796A patent/HU201567B/hu unknown
-
1989
- 1989-07-20 FR FR8909767A patent/FR2635265B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 BE BE8900800A patent/BE1004323A4/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 LU LU87560A patent/LU87560A1/fr unknown
- 1989-07-21 GB GB8916679A patent/GB2221157B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 PT PT91246A patent/PT91246B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 ZA ZA895588A patent/ZA895588B/xx unknown
- 1989-07-21 DD DD89331046A patent/DD283934A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 DE DE3924207A patent/DE3924207A1/de active Granted
- 1989-07-21 AR AR89314460A patent/AR243382A1/es active
- 1989-07-21 DK DK198903621A patent/DK175540B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 IT IT8921259A patent/IT1231434B/it active
- 1989-07-21 GR GR890100467A patent/GR1002184B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 NZ NZ230036A patent/NZ230036A/xx unknown
- 1989-07-21 KR KR1019890010365A patent/KR0137674B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 AU AU38845/89A patent/AU614862B2/en not_active Expired
- 1989-07-21 FI FI893520A patent/FI92556C/fi active IP Right Grant
- 1989-07-21 AT AT0176789A patent/AT402258B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 US US07/383,024 patent/US5047396A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 SE SE8902588A patent/SE509174C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CA CA000606313A patent/CA1332712C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 JP JP1190400A patent/JPH07116051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 NL NL8901902A patent/NL194578C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CH CH2741/89A patent/CH679120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 IL IL91069A patent/IL91069A/xx unknown
- 1989-07-21 NO NO892995A patent/NO175287C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO175287B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et intravenöst, farmasöytisk preparat | |
| US5530006A (en) | Rapamycin formulation for IV injection | |
| JPH07149624A (ja) | 静脈注射用のラパマイシン製剤 | |
| EP0650729B1 (en) | Rapamycin formulations for IV injection | |
| CN103961364A (zh) | 含有多种维生素的药物组合物及其制备方法和检测方法 | |
| KR101801430B1 (ko) | 시클로스포린 에멀젼 | |
| CN102526065B (zh) | 一种治疗心脑血管疾病的复方注射制剂及其制备方法 | |
| CN102145164B (zh) | 一种更加稳定的iapp类似物注射剂 | |
| CN105769756B (zh) | 一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法 | |
| JP3584064B2 (ja) | 静脈注射用ラパマイシン製剤 | |
| CN104274406B (zh) | 一种注射用他克莫司脂肪乳剂及其制备方法 | |
| BR112013007373B1 (pt) | Emulsão de ciclosporina, e, uso de uma emulsão de ciclosporina | |
| CN104856947A (zh) | 一种前列地尔的羟丙基-α-环糊精包合物注射剂 | |
| CN101164619A (zh) | 配有专用溶媒的吡硫醇注射剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |