NL8901902A - Intraveneus farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents

Description

Intraveneus farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding ervan.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een intraveneus farmaceutisch preparaat met daarin cyclosporine als werkzaam bestanddeel. Bovendien heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van dit preparaat.

Cyclosporinen zijn cyclische oligopeptiden, die door micro-organismen zijn geproduceerd. Cyclosporine A, C en 6 vertonen een significant immuno-onderdrukkingseffect. Cyclosporine A wordt op ruime schaal toegepast, wanneer organen (nier, hart, longen, lever en pancreas) worden getransplanteerd in verband met het tegengaan van afstoting veroorzaakt door het getransplanteerde orgaan en in het geval van de beenmergtransplantatie wordt cyclosporine A toegediend voor het voorkomen van ent-versus-gastziekte. Cyclosporine A wordt bovendien met succes gebruikt voor de behandeling van auto-immune ziektes (bijv. diabetes juvenilis, rheumatoid arthritis, uveitis, psoriasis).

Cyclosporinen worden uit natuurlijke aminozuren van hydrofobe aard gevormd en zijn onoplosbaar in water. Hun slechte oplosbaarheid in water leidt daartoe, dat ze niet of slechts ten dele worden geabsorbeerd in het organisme na toediening te zamen met gebruikelijke farmaceutische exci-piëntia met het gevolg, dat deze preparaten niet geschikt zijn voor therapeutische toepassing.

Cyclosporinen dienen in een colloïdsysteem te worden opgelost of gedispergeerd, wanneer ze bestemd zijn om te worden toegepast in de therapeutische praktijk.

Teneinde cyclosporinen in de therapie bruikbaar te maken zijn de volgende oplossingen aangedragen: 1. Zogenaamde "solid solutions" worden bereid door toepassing van polyethyleenglycolen met hoog molecuulgewicht (Chion, W.L., Riegelman, S.: J. Pharm. Sci. 60, 1281 /1971/) 2. Cyclosporine wordt opgelost in natuurlijke oliën, waarna de aldus verkregen oplossing wordt ingekap- seld (van Hoff, J.P. et al.: 1987, II. 1456).

3. Cyclosporine wordt opgelost in het mengsel van een trans-veresteringsprodukt van een natuurlijke plantaardige olie triglyceride, polyalkyleenglycol, ethanol en een plantaardige olie (Oostenrijks octrooischrift nr. 375.828, Amerikaans octrooischrift nr. 4.388.307).

4. Cyclosporine wordt opgelost in een mengsel van ethanol en Cremophor EL (gepolyoxyethyleerde ricinusolie, afkomstig van BASF, Ludwigshafen, Duitsland) (Sandimmun Product Information, Chapter XII, Sandoz-Pharma, Bazel, 1984).

De volgens methode 1 bereide produkten zijn niet geschikt voor parenterale toepassing, ze zijn deeltjesvormig en kunnen oraal worden toegediend.

De volgens methode 2 bereide produkten zijn ook alleen voor orale toediening geschikt.

De volgens methode 3 bereide produkten zijn niet geschikt voor intraveneuze toediening op grond van hun oliegehalte met het gevolg, dat zijn subcutaan of intramusculair kunnen worden gebruikt.

De intraveneuze toediening van de preparaten, bereid volgens methode 4, is in de stand der techniek bekend. Ze hebben echter het nadeel, dat zij door de patiënten niet tolereerbaar zijn, d.w.z. dat na toediening de preparaten vaak anafylactische reacties teweegbrengen, die gevaarlijk zijn uit het oogpunt van de patiënt (Kahan et al.: Lancet, 1984, 1:52; Leunissen, K.M.L. et al.: Lancet, 1985, 1:636; Howrie, D.L. et al.: Drug Intell. Clin. Pharm. 19, 425 /1985/).

De anafylactische reactie vindt niet plaats wanneer cyclosporine wordt toegediend in verschillende samenstellingen, op grond waarvan gesteld is, dat gepolyoxyethy-leerde ricinusolie uitsluitend verantwoordelijk is voor het teweegbrengen van de anafylactische reactie (Cremophor EL, Technical Leaflet MEF 074e, BASF, Ludwigshaven, 1984). Ofschoon de activiteit van Cremophor grondig werd bestudeerd is er geen echte literatuur, die beschrijft welk gedeelte van het molecuul verantwoordelijk zou zijn voor de gevaar1ij ke bij werking.

Dientengevolge was het doel van de onderhavige uitvinding een intraveneus farmaceutisch preparaat te verschaffen met daarin cyclosporine als werkzaam bestand-; deel, dat meer tolerabel is dan de bekende intraveneuze preparaten, d.w.z. zijn anaphylactische-hypersensibilise-rende werking is kleiner dan die van de bekende preparaten.

Gevonden is thans, dat wanneer cyclosporine wordt opgelost in het mengsel van een alcohol, geschikt voor intra-1 veneuze toediening, en een monoester van een verzadigd gehydroxyleerd vetzuur, gevormd met polyethyleenglycol, het plaatsvinden en de mate van de toxische bijwerkingen significant kunnen worden verlaagd dan wel ten volle worden opgeheven.

Aangezien de monoesters van verzadigde gehydroxy-leerde vetzuren, gevormd met polyethyleenglycol, structureel nauw verwant zijn aan Cremophor, zou door de expert niet verwacht worden dat het plaatsvinden van toxische bijwerkingen verholpen kan worden door gebruikmaking van deze verbindingen.

Het intraveneuze farmaceutische preparaat met daarin cyclosporine als werkzaam bestanddeel volgens de onderhavige uitvinding heeft het kenmerk, dat dit is samengesteld uit a) 1 gew.dl van één of meer cyclosporinen, b) 8-13 gew.dln van een monoester van een verzadigd gehydroxyleerd vetzuur, gevormd met polyethyleenglycol of het mengsel van dergelijke monoesters, c) 4-10 gew.dln van één of meer intraveneus toe te dienen mono- of meerwaardige alcoholen.

Het preparaat volgens de uitvinding wordt bereid door het met elkaar vermengen van a) 1 gew.dl van één of meer cyclosporinen, b) 8-13 gew.dln van een monoester van een verzadigd gehydroxyleerd vetzuur, gevormd met polyethyleenglycol of een mengsel van dergelijke monoesters, c) 4-10 gew.dln van één of meer intraveneus toe te dienen mono- of meerwaardige alcoholen.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zijn geschikt voor intraveneuze toediening van het hydrofobe cyclosporine Ά, G, C of een mengsel daarvan, dat onoplosbaar of slecht oplosbaar is in de gebruikelijke farmaceutische excipiëntia en welke farmaceutische preparaten de toediening van de genoemde cyclosporinen in een waterige oplossing mogelijk maken. De cyclosporinen kunnen in elke gewichtsverhouding ten opzichte van elkaar in het preparaat volgens de uitvinding worden gebruikt.

Als componenten b) van het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding komen in aanmerking de monoesters van Cio-22/ bij voorkeur C14-.22r meer in het bijzonder C16-20 verzadigde gehydroxyleerde vetzuren, gevormd met polyethyleenglycol (PEG) met een molecuulgewicht van 600 tot 1300, bij voorkeur 750 tot 1100 of een mengsel van dergelijke monoesters in elke gewichtsverhouding. In het bijzonder verdienen de monoesters PEG-9-hydroxymiristaat, PEG-9-hydroxypalmitaat en PEG12-hydroxystearaat de voorkeur, waarin de PEG-rest een molecuulgewicht heeft van 750-1150, of mengsels ervan in elke willekeurige gewichtsverhouding.

Deze verbindingen kunnen worden bereid bijv. volgens de methode van Chandrasekhara Rao, T. et al. (J. Am. Oil Chem. Soc., 54, 18, /1977/).

Polyethyleenglycol-12-hydroxystearaat is in de handel verkrijgbaar. Deze componenten b) kunnen de hydrofobe cyclosporinen oplossen in aanwezigheid van co-oplosmiddelen zelfs bij kamertemperatuur.

Als co-oplosmiddelcomponent c) neemt men mono- of meerwaardige alcoholen, geschikt voor intraveneuze toediening, of een mengsel van dergelijke alcoholen in elke willekeurige gewichtsverhouding. Voorbeelden van dergelijke alcoholen zijn bijv. ethylalcohol, propyleenglycol, polyethyleenglycol of een mengsel daarvan.

Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan worden bereid door het mengen van het cyclosporine met component c), gevolgd door oplossen van component b) in de aldus verkregen oplossing. Volgens een andere uitvoeringsvorm kan component b) worden vermengd met component c), waarna het werkzame bestanddeel kan worden opgelost in de aldus verkregen oplossing. Het mengen wordt bij voorkeur uitgevoerd bij 10-50*C.

De aldus bereide preparaten kunnen geformuleerd worden met of zonder andere farmaceutische excipiëntia, die > geschikt zijn voor parenterale toepassing, maar ze dienen te worden verdund tot het gewenste actieve bestanddeelgehalte alvorens ze worden toegepast in de therapie, aangezien de aldus bereide farmaceutische prreparaten concentraten zijn, die niet direkt kunnen worden gebruikt voor intraveneuze i toediening.

Als parenteraal toe te dienen geschikte excipiën-tia kunnen worden genoemd gedestilleerd water of waterige oplossingen, bijv. infusie-oplossingen, zoals zout, glucose, dextraan, fructose en mannitole oplossingen. De verdunning hangt af van het gewenste gehalte aan het werkzame bestanddeel van de injectievloeistof, zodoende worden de preparaten volgens de uitvinding in het algemeen verdund in een gewichtsverhouding van 1:20 tot 1:100 met water of een geschikte oplossing.

De hoeveelheid cyclosporine, die in het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding wordt toegediend, is vanzelfsprekend afhankelijk van de te behandelen ziekte, de leeftijd en conditie van de patiënt alsmede de ernst van de ziekte, etc.

De therapeutisch effectieve hoeveelheid cyclospo-rinen is bekend. Indien men gebruik maakt van de preparaten volgens de uitvinding is het gewenst deze te gebruiken in een dagelijkse dosering van ca. 3 mg/kg tot ca. 50 mg/kg teneinde chronische ontstekingen te behandelen of een immu-nosupressieve werking teweeg te brengen.

De oplossing, die de bovengenoemde componenten bevat, kan direkt in ampullen worden overgebracht of een dergelijke oplossing kan worden aangevuld met een geschikte hoeveelheid gedestilleerd water, waarna de waterige oplossing in de ampullen kan worden gebracht.

Voorafgaande aan het overbrengen in ampullen dienen de oplossingen eerst gefiltreerd te worden teneinde ze kiemvrij te maken. Dit kan plaatsvinden met behulp van een geregenereerd cellulosemembraan met een poriëngrootte van 0,2 /um. Het overbrengen van de oplossing in ampullen vindt in het algemeen plaats in aanwezigheid van lucht of een inert gas, bijv. stikstof, waarna de ampullen worden gesloten.

De preparaten volgens de uitvinding zijn gedurende lange tijdsperioden bij lage temperaturen stabiel, bijv. bij 5°C, bij welke temperatuur in de ziekenhuizen gewoonlijk de farmaceutica worden bewaard, alsmede bij verhoogde temperaturen, bijv. bij 75°C. Dit betekent, dat de preparaten volgens de uitvinding een goede opslagstabiliteit bezitten, geen neerslag van het werkzame bestanddeel plaatsvindt zelfs na een lange opslagperiode, terwijl ze bovendien minder kritisch zijn voor temperatuur.

Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding bevat bekende en gemakkelijk beschikbare excipientia en het kan gemakkelijk worden bereid. Tegelijkertijd zijn de nadelen van de bekende preparaten met daarin cyclosporine als werkzaam bestanddeel praktisch geëlimineerd, bij toepassing van het preparaat volgens de uitvinding in de therapeutische praktijk.

De uitvinding wordt thans nader toegelicht aan de hand van de volgende niet-beperkende Voorbeelden.

VOORBEELD I

Parenteraal preparaat met daarin cyclosporine A als werkzaam bestanddeel.

65 g Solutol HS 15 (chemische benaming: polyethy-leenglycol-660-l2-hydroxystearaat, afkomstig van BASF, Ludwigshafen, Duitsland) werd gemengd met 30 ml 96%'s ethanol (USP XXI kwaliteit), waarna in het aldus verkregen mengsel bij kamertemperatuur 5 g cyclosporine A werd opgelost.

De aldus verkregen oplossing werd aangevuld tot 100 ml met 96% ethanol (USP XXI kwaliteit). De vloeistof werd gehomogeniseerd door roeren en vervolgens kiemvrij gefiltreerd met behulp van een cellulosemembraanfilter met een poriëngrootte van 0,2 /urn Sartorius SM 11607 type. De gefil- treerde oplossing werd vervolgens overgebracht in ampullen onder stikstofatmosfeer, waarna de ampullen met daarin 5,3 ml van de oplossing, werden gesloten. Het aldus verkregen preparaat kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening i na verdunning met bijv. isotonische zoutoplossing, glucose, dextraan, fructose of mannitoloplossing.

VOORBEELD II

Parenteraal preparaat met daarin cyclosporine A als werkzaam bestanddeel.

35 g polyethyleenglycol-800-9-hydroxymiristaat en 30 g polyethyleenglycol-850-9-hydroxypalmitaat werden vermengd met 20 ml 1,2-propaandiol (USP XXI kwaliteit), waarna in het aldus verkregen mengsel 5 g cyclosporine A werd opgelost en wel onder roeren, terwijl de temperatuur van het mengsel op 50*C werd gehouden.

De aldus verkregen oplossing werd aangevuld tot 100 ml met gedestilleerd water, dat geschikt is voor injectie. De vloeistof werd kiemvrij gefiltreerd op de in Voorbeeld I beschreven wijze, waarna deze werd overgebracht in ampullen (5,3 ml vloeistof in elke ampul) onder argon-atmosfeer.

Het preparaat kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening na verdunning op de in Voorbeeld I beschreven wijze.

VOORBEELD III

Parenteraal preparaat met daarin cyclosporine C als werkzaam bestanddeel.

Er werd 55 g polyethyleenglycol-850-9-hydroxy-palmitaat gemengd met 20 ml polyethyleenglycol 300 (USP XXI kwaliteit), waarna 5 g cyclosporine C werd opgelost in het aldus verkregen mengsel terwijl de oplossing tot een temperatuur van 50*C werd verhit.

Verder werd de oplossing op de in Voorbeeld II beschreven wijze behandeld.

Het preparaat kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening na verdunning volgens Voorbeeld I.

VOORBEELD IV

Parenteraal preparaat met daarin cyclosporine G als δ werkzaam bestanddeel.

Er werd 5 g cyclosporine G opgelost in 20 ml 96% ethanol (USP XXI kwaliteit) en vervolgens gemengd met 65 g polyethyleenglycol-950-12-hydroxystearaat, bij voorkeur 5 Solutol HS 15. De aldus verkregen oplossing werd verdund tot 100 ml met 96% ethanol (USP XXI kwaliteit). De vloeistof werd gehomogeniseerd door roeren en werd vervolgens kiemvrij gefiltreerd op de in Voorbeeld I beschreven wijze, waarna de vloeistof werd overgebracht in ampullen (5,3 ml vloeistof in 10 elke ampul) onder stikstofatmosfeer.

Het preparaat kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening na verdunning volgens de in Voorbeeld I beschreven wijze.

VOORBEELD V

15 Parenteraal preparaat met daarin cyclosporine A

als werkzaam bestanddeel.

Er werd 60 g polyethyleenglycol-950-12-hydroxy-stearaat, bij voorkeur Solutol HS 15 (BASF, Duitsland) opgelost in 10 ml 96% ethanol (van USP XXI kwaliteit), waarna 20 in het aldus verkregen mengsel 5 g cyclosporine A werd opgelost.

Verder werd de procedure van Voorbeeld I herhaald.

Het preparaat kan worden gebruikt voor inlra-25 veneuze toediening na verdunning op de in Voorbeeld I beschreven wijze.

Stabiliteitsproef

De stabiliteit van de preparaten volgens Voorbeelden I-V werd onderzocht. 10 Ampullen, elk met de volgens 30 Voorbeelden I-V bereide oplossingen daarin werden bewaard bij temperaturen van 0eC, 5°C, 25eC-, 60°c en 75eC, waarna de verandering in de samenstelling van het preparaat werd onderzocht door middel van een hoge drukvloeistofchromatografie.

Na 9 maanden laten staan kon geen neerslag worden 35 waargenomen in de onderzochte monsters. Na het onderzoeken van het gehalte van de ampullen door middel van HPLC bleken er geen sporen van ontleding van de werkzame component aanwezig te zijn.

89 0 1 902 .ί

De potentiële anaphylactische-hypersensibili-serende werking en bloedvatbeschadigende werking van het preparaat volgens Voorbeeld I (C+S) en van de in de handel verkrijgbare SandimmunR (Sandoz) (C+C) (cyclosporine + Cremophor + ethanol) werden vergeleken teneinde de meer gunstige werking van het preparaat volgens de uitvinding te laten zien ten opzichte van het bekende preparaat.

1. Onderzoeken van de hypersensibiliserende werking

Gevolgd werd hierbij de methode van W. Lorenz en A. Schmal (Agents and Actions 12, 1/2 (1982)) geschikt voor het bepalen van de anaphylactische werking van oplossende middelen.

De proeven werden uitgevoerd op Beagle honden, die met NembutalR werden genarcotiseerd. De dieren hadden een spontane ademhaling. Er werden twee polyethyleenbuisjes geleid in de vaten van de honden: één in de abdominale aorta via de rechter femorale arterie teneinde de systemische (systolische en diastolische) bloeddruk te meten, terwijl de andere werd ingebracht in het cavaal veine-inferieur teneinde het preparaat aan het lichaam toe te dienen en voor het nemen van bloedmonsters voor het bepalen van de his-taminespiegel. Tegelijk met de meting van de bloeddruk werden tevens het hartritme en de ademhalingsfrequentie gemeten. Het voorkomen van andere klinische symptomen (erythema, oedeem, cutane allergische reacties) verzoorzaakt tengevolge van de toediening van de preparaten werd eveneens bestudeerd. Na een 20 min evenwichtsperiode na de operatie werden de basiswaarden bepaald en de proeven herhaald en wel 2, 5, 10 en 20 min na de toediening van de preparaten (i.v. bolus-injectie, zonder verdunning). De preparaten werden toegediend in een dosering van 3 en 10 mg/kg lichaamsgewicht.

De invloed van de preparaten op de bloeddruk en hartritme werd door variantie-analyse geëvalueerd. De oedeem-en huidverkleuringsreacties werden ingedeeld in vier catego-riën. De invloed van de preparaten op de systolische en diastolische bloeddruk (fig. 1 en 4), over het hartritme (fig. 2 en 5) en op de ademhalingsfrequentie (fig. 3 en 6) en op de huidsymptomen (Tabel A) zijn samengevat in fig. 1-6 en Tabel A.

Op basis van de resultaten van de proef kan worden vastgesteld, dat het preparaat volgens de uitvinding (C+S), toegediend bij een lage dosering (3 mg/kg lichaamsgewicht) geen significante cardiovasculaire werking had (leidt niet tot significante hypotensie en bradycardie), terwijl het vergelijkingspreparaat (C+C) de bloeddruk significant doet dalen alsmede het hartritme zelfs bij een dergelijke lage dosering.

Wanneer de preparaten worden toegediend bij een hogere dosering (10 mg/kg lichaamsgewicht) heeft het preparaat volgens de uitvinding (C+S) een belangrijk meer gematigde cardiovasculaire werking dan het vergelijkingspreparaat (C+C).

Er is geen significant verschil tussen de adem-halingsfrequentie toenemend effect van de onderzochte preparaten.

Wanneer de preparaten werden toegediend in een dosering van 3 mg/kg hebben beide preparaten geleid tot oedeem en erythema, echter wanneer het preparaat volgens de uitvinding (C+S) werd toegediend in een dosering van 10 mg/kg bleken de huidsreacties praktisch te verdwijnen. Dientengevolge met inachtneming van de hypersensibiliserende werking verdient het preparaat volgens de uitvinding meer de voorkeur dan het vergelijkings, bekende preparaat (C+C).

2. Onderzoeken van de lokale bloedvat-beschadiqen-de werking

De lokale bloedvat-beschadigende werking werd onderzocht op Nieuwzeelandse konijnen. De twee preparaten werden verdund tot een 20-voudig volume met een fysiologische zoutoplossing, waarna 0,2 ml in de veine van één oor van het konijn werd ingespoten, terwijl een fysiologische zoutoplossing in de veine van het andere oor werd ingespoten.

Bij de derde en vierde groep van de proefdieren werden de solubiliserende middelen (Solutol en Cremophor) en dragers (ethanol) onderzocht. De preparaten met daarin Solutol plus ethanol en Chremophor plus ethanol werden ver- dund tot een 20-voudig volume met een fysiologische zoutoplossing, waarna ze in dezelfde dosering (0,2 ml) in de veine van het oor van de proefdieren werden toegediend, terwijl slechts de fysiologische zoutoplossing in de veine van het andere oor werd ingespoten.

Oe lokale reacties werden waargenomen 24, 48 en 72 uur na de behandeling. Na de laatste tijdsperiode liet men de dieren leegbloeden, waarna de weefsels werden onderzocht.

Het preparaat volgens de onderhavige uitvinding (C+S) werd evenzeer getolereerd als het vergelijkings-preparaat (C+C).

Samenvattend kan worden gesteld, dat het preparaat volgens de onderhavige uitvinding een geringere hypersen-sibiliserende werking vertoont dan het vergelijkbare preparaat. Het verschil is significant in het bijzonder met het oog op de bloeddruk-verlagende werking. Wat betreft de lokale tolerantie is het prepaat volgens de uitvinding gelijk aan het vergelijkingspreparaat, terwijl met het oog op de systemische tolerantie (hypersensibiliserende werking) het preparaat volgens de uitvinding meer de voorkeur verdient.

TABEL A

De invloed van de preparaten C+S (cyclosporine + Solutol) en C+C (cyclosporine + Chremophor) (3 mg/kg lichaamsgewicht, i.v.) op de erythemische symptomen preparaat Beagle hond meting van meting van nr._oedeem_erythema_ I. 3 3 C+S IV. 1 1 3 mg/kg IX. 1 1 i.v. XV. 1 1 n = 6 XVI. 1 1 XVII. 0 0 II. 1 2 C+C III. 1 1 3 mg/kg XIV. 1 1 i.V. XVIII. 1 1 n = 5 XIX. 1 1 XXV. 0 0 C + S XXVI. o o 10 mg/kg XXVII. 1 0 i.v. XXVIII. 0 0 n = 5 XXIX. 0 0 XX. 1 1 C + C XXI. 1 1 10 mg/kg XXII. 2 1 i.v. XXIII. 1 2 n = 5 XXIV 0 1

Betekenis van de getallen: 0 - geen werking 1 - zwakke werking 2 - middelmatige werking 3 - sterke werking.

Claims (14)

1. Intraveneus farmaceutisch preparaat met daarin cyclosporine als werkzaam bestanddeel, met het kenmerk, dat dit preparaat de volgende componenten bevat a) 1 gew.dl één of meer cyclosporinen, ί b) 8-13 gew.dln van een monoester van een ver zadigd gehydroxyleerd vetzuur, gevormd met polyethyleengly-col of een mengsel van dergelijke monoesters, c) 4-10 gew.dln van één of meer intraveneus toe te dienen mono- of meerwaardige alcoholen.

2. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat daarin aanwezig zijn één of meer verbindingen van de groep bestaande uit cyclosporine A, cyclosporine C en cyclosporine G als cyclosporine.

3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat daarin aanwezig zijn één of meer verbindingen uit de groep van monoesters van Cio-22 verzadigde ge-hydroxyleerde vetzuren, gevormd met polyethyleenbglycol (PEG) met een molecuulgewicht van 600 tot 1300.

4. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk , dat daarin aanwezig zijn één of meer verbindingen van de groep bestaande uit monoesters van cl4-22 verzadigde gehydroxyleerde vetzuren, gevormd met polyethyleenglycol (PEG) met een molecuulgewicht van 750-1100 als component b).

5. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk , dat daarin aanwezig zijn één of meer verbindingen van de groep bestaande uit polyethyleen-glycol-9-hydroxymiristaat, polyethyleenglycol-9-hydroxy-palmitaat of polyethyleenglycol-12-hydroxystearaat als component b).

6. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat dit preparaat als component b) polyethy-leenglycol-660-12-hydroxystearaat bevat.

7. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk , dat dit als component c) één of meer verbindingen van de groep van ethylalcohol, propyleenglycol en/of polyethyleenglycol bevat.

8. Werkwijze voor de bereiding van een intraveneus farmaceutisch preparaat met daarin cyclosporine als werkzaam bestanddeel, met het kenmerk, dat de volgende bestanddelen met elkaar worden gemengd a) 1 gew.dl één of meer cyclosporinen, b) 8-13 gew.dln van een monoester van een verzadigd gehydroxyleerd vetzuur gevormd met polyethyleenglycol of een mengsel van dergelijke monoesters en c) 4-10 gew.dln van één of meer intraveneus toe te dienen mono- of meerwaardige alcoholen.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat er gebruik wordt gemaakt van één of meer verbindingen van de groep bestaande uit cyclosporine A, cyclosporine C en cyclosporine G als cyclosporine.

10. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat er gebruik wordt gemaakt van één of meer verbindingen van de volgende groep van monoesters met Ciq-22 verzadigde gehydroxyleerde vetzuren, gevormd met polyethyleenglycol (PEG) met een molecuulgewicht van 600-1300.

11. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat er gebruik wordt gemaakt van één of meer verbindingen van de groep bestaande uit monoesters van c14-22 verzadigde gehydroxyleerde vetzuren, gevormd met polyethyleenglycol (PEG) met een molecuulgewicht van 750-1100 als component b).

12. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat er gebruik wordt gemaakt van één of meer verbindingen van de groep bestaande uit polyethyleenglycol -9 -hydroxymiristaat , polyethyleenglycol-9-hydroxy-palmitaat of polyethyleenglycol-12-hydroxystearaat als component b).

13. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat er gebruik wordt gemaakt van polyethy-leenglycol-66Q-l2-hydroxystearaat als component b).

14. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat er gebruik wordt gemaakt van één of meer verbindingen uit de groep bestaande uit ethylalcohol, propy-leenglycol en/of polyethyleenglycol als component c).