DE4412201A1 - Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin - Google Patents
Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend CyclosporinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung
enthaltend Cyclosporin als Wirkstoff.
Cyclosporine sind eine Klasse von Peptiden, die insbesondere als Immunsuppressiva ver
wendet werden. Darüber hinaus ist bekannt, daß Cyclosporine eine entzündungshemmende
und antiparasitäre Wirkung aufweisen. Der Einsatz der Cyclosporine ist daher nicht nur auf
Immunsuppressiva beschränkt, sondern betrifft alle entzündlichen Erkrankungen einschließ
lich verschiedener Autoimmunerkrankungen sowie weitere entzündliche Zustände, ins
besondere entzündliche Zustände in denen Autoimmunprozesse eine Rolle spielen. Zu den
vorgenannten entzündlichen Zuständen zählen insbesondere auch die arthritischen Erkran
kungen wie z. B. rheumatoide Arthritis sowie rheumatische Erkrankungen. Als antiparasitä
res Mittel können Cyclosporine z. B. zur Behandlung von Protozoeninfektionen wie z. B.
Malaria eingesetzt werden.
Cyclosporine sind stark hydrophobe Substanzen, mit der Folge, daß es schwierig ist, sie
einfach zu pharmazeutischen Zubereitungen zu verarbeiten, die weiterhin eine ausreichende
Bioverfügbarkeit gewährleisten. Der letztere Aspekt ist insbesondere im Hinblick darauf
wichtig, weil die Cyclosporine nephrotoxische Nebenwirkungen von wesentlicher Bedeutung
besitzen. Bislang vorgeschlagene cyclosporinhaltige pharmazeutische Zubereitungen basieren
auf der Verwendung eines Alkohols und/oder Ölen oder ähnlichen Vehikeln in Verbindung
mit einem oberflächenaktiven Mittel. Derartige Zubereitungen sind z. B. aus der DE-OS 29 07 460
bekannt. Die Verwendung derartiger flüssiger Zusammensetzungen ist jedoch von
einer Reihe von Nachteilen und Schwierigkeiten begleitet. Die Verwendung von Ölen oder
damit vergleichbaren Trägerstoffen auf Ölbasis führt insbesondere bei längerer Anwen
dungszeit im Rahmen einer Langzeittherapie zu Geschmacksbeeinträchtigungen. Da zur
Lösung des Wirkstoffs ein hoher Alkoholanteil erforderlich ist, bedingt dies, daß zudem
dem Patienten permanent Alkohol zugeführt wird und bei Verdampfen des Alkohols im
Rahmen eines längeren Gebrauchs fällt der Wirkstoff aus. Auch der Versuch, derartige
Zubereitungen in Form von Weichgelatinekapseln anzubieten, führte aufgrund des damit
verbundenen erhöhten Aufwandes zu keiner zufriedenstellenden Lösung.
Die DE-OS 40 03 844 schlägt ein Zubereitungssystem vor, das neben dem Wirkstoff einen
Fettsäuresaccharidmonoester und ein Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthält, mit dem
es möglich sein soll, feste, halbfeste und flüssige Zubereitungen mit einem Gehalt an
Cyclosporin in ausreichend hoher Konzentration zur Verfügung zu stellen, daß damit eine
bequeme orale Verabereichung möglich ist und eine verbesserte Wirksamkeit zum Beispiel
in bezug auf die Bioverfügbarkeitseigenschaften erreicht wird. Demnach enthalten diese
Verabreichungsformen neben dem Wirkstoff mindestens zwei weitere Komponenten.
Die Anmelderin hat nun überraschenderweise ein Zubereitungssystem für die orale Ver
abreichung gefunden, mit dem es möglich ist, eine cyclosporinhaltige pharmazeutische
Zubereitung für die orale Verabreichung zur Verfügung zu stellen, die neben dem Wirkstoff
Cyclosporin lediglich eine Trägerkomponente enthält. Diese Komponente ist ein Alkylen
polyether oder -ester oder eine beliebige Mischung davon, worin das Trägersystem einen
HLB-Wert von mindestens 10 aufweisen muß. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen
ergeben eine Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs, der mindestens mit den besten bekannten
cyclosporinhaltigen Zubereitungen vergleichbar ist.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind bei vergleichbar guter
Bioverfügbarkeit wirtschaftlicher herzustellen, vermeiden geschmacksbeeinträchtigende
Zusätze sowie den nachteiligen Alkoholgehalt und führen darüber hinaus zu einer verbes
serten Patientencompliance in dem Sinne, daß die einzunehmende Zubereitungsform bei
gleicher Wirkstoffkonzentration im Vergleich zu bekannten Zubereitungen im Gesamt
gewicht reduziert ist.
Die Erfindung betrifft demnach pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung,
die Cyclosporin als Wirkstoff enthalten und wie folgt zusammengesetzt sind:
- a) ein Cyclosporin als Wirkstoff,
- b) ein Alkylenpolyether oder -ester als Trägerstoff oder eine beliebige Mischung davon, wobei der HLB-Wert mindestens 10 ist.
Fakultativ können die erfindungsgemäßen Zubereitungen als weitere Komponente (c) ein
Alkylenpolyol, ein Alkylenglykol, ein Polyalkylenglykol, einen C2-5-Alkyldi- oder Teilether
eines niedermolekularen Mono- oder Polyoxyalkandiols mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen
enthalten und/oder ein pflanzliches Öl oder dessen hydriertes oder hydrolysiertes Produkt
enthalten.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Zubereitungen weitere bekannte, übliche und
pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe (d) wie sie auf dem Gebiet der Herstellung von
oralen Zubereitungsformen bekannt sind, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten in Gewichtsanteilen pro Gewichtsteil
Wirkstoff 1 bis 50 Gewichtsteile von (b) bzw. 0,5 bis 20 Gewichtsteile von (c), bevorzugt
pro 1 Teil Wirkstoff 5 bis 10 Gewichtsteile (b) bzw. 1 bis 10 Gewichtsteile (c) und ins
besondere pro 1 Gewichtsteil Wirkstoff 5 Gewichtsteile (b) bzw. 1 Gewichtsteil (c).
Bei der Komponente (b) handelt es sich geeigneterweise um C₃- bis C₅-Alkylentriol-,
insbesondere Glycerin, -ether oder -ester. Dazu zählen auch z. B. Umesterungsprodukte der
Alkylentriolester mit anderen Mono-, Di- oder Polyolen sowie jene Substanzen, die in der
DE-OS 40 03 844 unter dem Abschnitt "Komponente C⁵" beschrieben sind. Besonders
vorteilhaft sind gesättigte polyglykolisierte Glyceride, die einen HLB-Wert von mindestens
10 aufweisen. Vorzugsweise werden die unter der Markenbezeichnung Gelucire (die
Bezeichnung Gelucire ist ein Warenzeichen der Fa. Gattefoss´ bekannten gesättigten
polyglykolisierten Glyceride verwendet und insbesondere die Gelucire® 35/10, 44/14, 42/12,
50/13, 53/10 und beliebige Mischungen davon, wobei der HLB-Wert der verwendeten
Trägerkomponente mindestens 10 ist.
Die fakultative Komponente (c) umfaßt z. B. Diether oder Teilether von niedermolekularen
(C2-12)-Mono- oder Polyoxyalkandiolen wie sie in der DE-OS 39 30 928 im Abschnitt
betreffend die Komponente 1.1. beschrieben sind. Die fakultative Komponente (c) umfaßt
weiterhin C3-5-Alkylenpolyole, C₂₄-Alkylenglykole, Poly-(C₂₄-alkylen)-glykole, und
pflanzliche Öle sowie deren Hydrierungs- und/oder Hydrolyseprodukte, wie z. B. Ricinusöl,
Olivenöl, Palmöl, Kokosöl, Maisöl, Sesamöl. Die Komponente (c) kann als Einzelsubstanz
oder in beliebigen Mischungen enthalten sein. Bevorzugte Beispiele für die Komponente (c)
sind Glycerin, Propylenglykol und Polyalkylenglykole mit einem Molekulargewicht bis
insbesondere 600, Transcutol und Ricinusöl und dessen hydrierte und hydrolysierte
Produkte.
Bei den weiteren verwendbaren Zusatzstoffen handelt es sich um auf dem Gebiet der oralen
Darreichungsformen übliche pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe. Beispiele dafür sind
die Freisetzung steuernde Stoffe, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren,
Geschmacksstoffe, Bindemittel, Gleitmittel und dergleichen. Der Anteil dieser Zusatzstoffe
kann bis 50% der Gesamtzusammensetzung ausmachen, beträgt jedoch bevorzugt nicht mehr
als 25 und insbesondere nicht mehr als 10% der Gesamtzusammensetzung.
Zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen sind alle bekannten natürlichen
und synthetischen Cyclosporine einschließlich ihre Analoge und Derivate geeignet. Beispiele
für derartige Cyclosporine finden sich z. B. in der DE-OS 40 03 844 und DE-OS 40 05 190.
Bevorzugt wird Cyclosporin A verwendet.
Zu den oralen Darreichungsformen zählen beispielsweise Flüssigkeiten, Granulate und feste
Formen wie Tabletten und Kapseln, die nach den dem Fachmann bekannten und üblichen
Verfahren hergestellt werden können.
Die erfindungsgemäßen oralen Darreichungsformen liegen üblicherweise als Einheits
dosisform vor und enthalten etwa 20 bis 200 mg, bevorzugt 50 oder 100 mg Wirkstoff, pro
Einheitsdosis.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
| Beispiele | |
| Bestandteile | |
| Anteil (mg) | |
| 1. Cyclosporin A | |
| 50,0 | |
| Gelucir 53/10 | 300,0 |
| Gesamt | 350,0 |
| 2. Cyclosporin A | 50,0 |
| Gelucir 44/14 | 250,0 |
| Propylenglykol | 50,0 |
| Gesamt | 350,0 |
| 3. Cyclosporin A | 50,0 |
| Gelucir 50/13 | 250,0 |
| Transcutol | 75,0 |
| Gesamt | 375,0 |
| 4. Cyclosporin A | 50,0 |
| Gelucir 44/14 | 250,0 |
| Gesamt | 300,0 |
| 5. Cyclosporin A | 50,0 |
| Gelucir 50/13 | 250,0 |
| Propylenglykol | 50,0 |
| Gesamt | 350,0 |
| 6. Cyclosporin A | 50,0 |
| Gelucir 35/10 | 250,0 |
| Propylenglykol | 25,0 |
| Gesamt | 325,0 |
| 7. Cyclosporin A | 50,0 |
| Gelucir 53/10, 42/12 | 275,0 |
| Transcutol | 50,0 |
| Gesamt | 375,0 |
| 8. Cyclosporin A | 50,0 |
| Gelucir 42/12 | 300,0 |
| Glycerin | 25,0 |
| Gesamt | 375,0 |
| 9. Cyclosporin A | 50,0 |
| Gelucir 50/13 | 250,0 |
| Ricinusöl | 75,0 |
| Gesamt | 375,0 |
Die Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 9 werden dadurch hergestellt, daß
die Komponente (b) unter Erwärmen, bevorzugt auf mindestens 60°C, geschmolzen und
darin unter Rühren der Wirkstoff (a) gelöst wird. Gegebenenfalls wird der Schmelze die
fakultative Komponente (c) zugesetzt.
Die erhaltenen Zubereitungen werden anschließend beispielsweise in flüssiger Form in
Hartgelatinekapseln gewünschter Größe in den gewünschten Konzentrationen abgefüllt. Die
Zusammensetzungen können auch in bekannter Weise zu Tabletten weiterverarbeitet
werden. Dazu werden die Schmelzen wie oben beschrieben hergestellt. Die flüssigen
Schmelzen werden ausgegossen und nach dem Erstarren mit einer Siebmaschine zerkleinert.
Die so hergestellten Granulate werden mit den üblichen Hilfsstoffen wie Gleit- und
Schmiermitteln, Sprengmitteln, Füllstoffen, Geschmackskorrigenzien usw. vermischt. Die
fertigen Mischungen werden zu Tabletten mit dem gewünschten Gehalt an Cyclosporin
verpreßt. Die Tabletten können ebenfalls mit einer Schutzhülle überzogen werden.
Für die BV-Untersuchungen wurde eine Gruppe von sechs Beagle-Hunden eingesetzt. Die
Applikation der Prüfpräparate erfolgte oral mittels Schlundsonde am nüchternen Tier. Den
Tieren wird zu definierten Zeitpunkten Blut aus der Vena saphena entnommen und in
entsprechenden Kunststoffröhrchen mit EDTA-Zusatz gesammelt. Die Blutproben werden
bis zur Bestimmung bei -18°C gelagert. Die Bestimmung des Cyclosporins erfolgt im
Vollblut mittels Fluoreszenz-Polarisations-Immunoassay (FPIA).
Die Flächen unter den Kurven (AUC), bei denen die Blutarzneistoffkonzentration gegen die
Zeit aufgetragen wird, wurden nach der Trapezregel berechnet. Die durchschnittlichen
AUC-Werte von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind in der folgenden Tabelle im
Vergleich zu den im Handel befindlichen Präparaten Cyclosporin Trinklösung und Cy
closporin Kapseln (Sandimmun®), die in gleicher Weise, bei gleicher Dosierung mit den
gleichen Hunden ermittelt wurden, dargestellt.
| Beispiele | |
| AUC (0-12 h) ng/ml | |
| Beispiel 2 | |
| 9035 ± 2134 | |
| Beispiel 3 | 7859 ± 1512 |
| Beispiel 4 | 7552 ± 1194 |
| Beispiel 5 | 8228 ± 857 |
| Cyclosporin Trinklösung | 7980 ± 1320 |
| Cyclosporin Kapseln | 8098 ± 1504 |
Wie die vorstehenden Versuche zur Bioverfügbarkeit zeigen, ist es mit den erfindungs
gemäßen pharmazeutischen Zubereitungen möglich den Wirkstoff Cyclosporin in einer
solchen Form oral zur Verfügung zu stellen, daß dessen Bioverfügbarkeit mindestens den
bislang bekannten Zubereitungen entspricht.
Claims (8)
1. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung enthaltend
- (a) ein Cyclosporin als Wirkstoff und
- (b) einen Alkylenpolyether oder -ester entweder allein oder in jeder beliebigen Mi schung als Trägerstoff, wobei der HLB-Wert der eingesetzten Komponente (b) mindestens 10 ist.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, weiterhin enthaltend (c) ein Alkylen
polyol, ein Alkylenglykol, ein Polyalkylenglykol, einen Alkyldi- oder Teilether eines
niedermolekularen Mono- oder Polyoxyalkandiols und/oder ein pflanzliches Öl oder dessen
hydriertes oder hydrolysiertes Produkt entweder alleine oder in beliebigen Mischungen.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2 in der die jeweiligen Komponenten (a), (b) bzw. (c)
in folgenden Gewichtsverhältnissen vorhanden sind: 1 : 1-50 : 0,5-20, bevorzugt 1 : 5-
10 : 1-10, insbesondere 1 : 5 : 1.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der die Komponente (b) aus gesättig
ten polyglykolisierten Glyceriden ausgewählt ist.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach dem vorhergehenden Anspruch 4, in der die Kom
ponente (b) aus den Geluciren Gelucir® 35/10, 44/14, 42/12, 50/13, 53/10 und beliebigen
Mischungen davon ausgewählt ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, in der die zusätzliche Komponente (c)
aus Glycerin, Propylenglykol, PEG mit MG bis etwa 600, Transcutol und Ricinusöl
ausgewählt ist.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form einer
Hartgelatinekapseln oder in Form einer Tablette.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Wirkstoffkonzentration 20 bis 200 mg, bevorzugt 50 oder 100 mg pro
Dosiseinheit beträgt.
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