NO173546B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-amino-1-cyklopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-amino-1-cyklopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO173546B
NO173546B NO85852025A NO852025A NO173546B NO 173546 B NO173546 B NO 173546B NO 85852025 A NO85852025 A NO 85852025A NO 852025 A NO852025 A NO 852025A NO 173546 B NO173546 B NO 173546B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclopropyl
dihydro
oxo
acid
formula
Prior art date
Application number
NO85852025A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173546C (no
NO852025L (no
Inventor
Uwe Petersen
Klaus Grohe
Hans-Joachim Zeiler
Karl Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO852025L publication Critical patent/NO852025L/no
Publication of NO173546B publication Critical patent/NO173546B/no
Publication of NO173546C publication Critical patent/NO173546C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye anti-bakterielle 7-amino-1- cyklopropyl-6 ,8-dihalogen-l ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer.
De nye 7-amino-l-cyklopropyl-6,8-dihalogen-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har formel I
hvori
X<1> og X<2> kan være like eller forskjellige, og bety klor eller fluor, men kan ikke samtidig være fluor, og
R<1> og R<2> danner sammen med nitrogena tornet som de er bundet til, piperazinyl, som eventuelt kan være mono— eller di-substituert med alkyl med 1-3 C-atomer, samt deres farma-søytisk anvendbare syreaddisjonssalter.
Forbindelsene egner seg derfor som virksomme stoffer innen human- og veterinærmedisin for behandling eller forebyggelse av bakterielle infeksjoner.
Ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås forbindelsene med fomrel I når 1-cyklopropyl-7-halogen-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med formel II
hvori
X<1> og X<2> har ovennevnte betydning, og
X<3> betyr halogen, fortrinnsvis klor eller fluor, omsettes, eventuelt i nærvær av syrebindere, med aminer med formel III
hvori
R<1> og R<2> har ovennevnte betydning, (metode A).
Forbindelsene med formel I kan ifølge oppfinnelsen også fremstilles, idet en 7-(1-piperazinyl)-3-kinolonkarboksylsyre med formel IV
hvori
X<1> og X<2> har ovennevnte betydning, og
piperazinylresten ved karbonatomene kan være substituert med C1-C3-alkyl,
omsettes, eventuelt i nærvær av syrebindere, med en forbindelse med formel V
hvori
R<3> har betydningen alkyl med 1-3 C-atomer, og
X betyr fluor, klor, brom, jod, hydroksy, acyloksy, etoksy, fenoksy eller 4-nitrofenoksy, (metode B).
Anvendes ved omsetning etter metode A 2-metyl-piperazin og 6-Jcl o r -1 - cykl opropyl -7,8- dif luor -1,4- dihydro - 4 - okso - 3 - kinolin-karboksylsyre som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema:
Anvender man ved omsetningen ifølge metode B etyljodid og 6-kl o r -1 - cyklopropyl- 8- fluor-1,4-dihydro-4 -okso- 7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis med følgende formelskjema:
De som utgangsstoffer ifølge metode A anvendbare 1-cyklopropyl - 6 , 7 , 8 - trihalogen-1,4-dihydro-4 -okso- 3 -kinolinkarboksyl-syrene med formel II kan fremstilles ifølge foreliggende reaksj onsskj erna: Ifølge dette acyleres malonsyredietylester (2) i nærvær av magnesiummetylat med tilsvarende benzoylfluorid resp. -klorid (1) til aroylmalonester (3) (Organicum 3. oppi. 1964, side 438) .
Ved partiell forsåpning og dekarboksylering av (3) i vandig medium med katalytiske mengder svovelsyre eller p-toluensulfonsyre fåes i godt utbytte aroyleddiksyreetylester (4) , som med ortomaursyretrietylester/acetanhydrid går over i 2-(2,3,4 ,5-tetrahalogenbenzoyl)-3-etoksy-akrylsyremetylester (5) . Omsetningen av (5) med cyklopropylamin i et oppløs-ningsmiddel som f.eks. metylenklorid, alkohol, kloroform, cykloheksan eller toluen fører i svakt eksoterm reaksjon til det ønskede mellomprodukt (6).
Ringslutningsreaksjonen (6) -> (7) gjennomføres i et tempera-turområde fra 60 til 300°C, fortrinnsvis 80 til 180'C.
Som fortynningsmiddel kan det anvendes dioksan, dimetylsulfoksyd, N-metylpyrrolidon, sulfolan, heksametylfosforsyretri-amid og fortrinnsvis N,N-dimetylformamid.
Som syrebindere kommer det for dette reaksjonstrinn i betraktning kalium-tert.-butanolat, butyllitium, litiumfenyl, fenylmagnesiumbromid, natriummetylat, natriumhydrid, natrium-eller kaliumkarbonat og spesielt foretrukket kalium- eller natriumf luorid. Det kan være fordelaktig å anvende et overskudd på 10 mol-% base.
Den i siste trinn foregående esterhydrolyse av (7) under basiske eller sure betingelser fører til 1-cyklopropyl-6,7,8-trihalogen-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer (II).
De som utgangsstoffer for denne syntesemåte anvendte benzylhalogenider (1) fremstilles som følger:
3,5-diklor-2,4-difluor-benzoylklorid (kokepunkt 97°C/20 mbar, 20 n = 1,5148) og 5-klor-2,3,4-trifluorbenzoylklorid (kokepunkt 20 68-70<*>C/20 mbar, n^ D= 1,4764) fåes ved siden av hverandre ved oppvarming av tetraklorbenzoylklorid med kaliumfluorid i sulfolan ved forhøyede temperaturer: ;Kloreringen av 2,4,5-trifluorbenzosyre i klorsulfonsyre fører til 3-klor-2,4,5-trifluorbenzosyre, som omsettes som råprodukt med tionylklorid til 3-klor-2,4,5-trifluorbenzoyl ;klorid (kokepunkt 94°C/18 mbar, n<20> = 1,5164): ;D ;;Omsetningen av II med III ifølge metode A foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, heksametyl-fosforsyretriamid, • sulfolan, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Likeledes kan det anvendes blandinger av disse fortynningsmidler. ;Som syrebindere kan det anvendes alle vanlige uorganiske og organiske syrebindingsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder, alkalikarbonater, organiske aminer og amidiner. Som spesielt egnet skal det i detalj nevnes: trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en (DBU) eller overskytende amin ;(III). ;Reaksjonstemperaturene kan varieres i et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 200°C, fortrinnsvis mellom 80 og 180 °C. ;Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved trykk mellom l og 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar. ;Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man til 1 mol av karboksylsyre (II) 1 til 15 mol, fortrinnsvis 1 til 6 mol aminer (III). ;Omsetningen av IV med V foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, dioksan, N,N-dimetylferraa-mid, heksametyl-fosforsyretriamid, sulfolan, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Likeledes kan det anvendes blandinger av disse fortynningsmidler. ;Som syrebindere kan det anvendes alle vanlige uorganiske og organiske syrebindingsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder, alkalikarbonater, organiske aminer og amidiner. Som spesiet egnet skal det i detalj nevnes: trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DBACO) eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). ;Reaksjonstemperaturene kan varieres i et vidt område. Vanligvis arbeider man mellom 20 og 180°C, fortrinnsvis mellom 40 og 110°C. ;Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved trykk mellom 1 og 100 bar, fortrinnsvis mellom l og 10 bar. ;Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ifølge metode B anvender man til 1 mol av forbindelsen IV 1 til 4 mol, fortrinnsvis 1 til 1,5 mol av forbindelse V. ;Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av følgende eksempler: Eksempel A 6-klor-l- cyklopropyl - 7 ,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksy1syre ;15,7 g (0,65 mol) magnesiumspon utrøres i 40 ml etanol og 2 ml tetraklormetan, og blandes etter begynt reaksjon ved 50-60°C dråpvis med 103 g (0,64 mol) malonsyredietylester i 80 ml etanol og 250 ml toluen. Man etteromrører 1 time ved denne temperatur og avkjøler, til -5 til -10"C, tildrypper en oppløsning av 138 g (0,65 mol) 5-klor-2,3,4-benzoylfluorid i 63 ml toluen, omrører enda 1 time ved 0°C og lar det stå natten over ved værelsestemperatur. Deretter oppvarmes ytterligere 2 timer ved 40-50°C, avkjøles, og blandes med 250 ml isvann og 38,5 ml konsentrert svovelsyre. Den organiske fase avkjøles, den vandige fasen ekstraheres med 2 x 150 ml toluen, de forenede organiske faser vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes. ;Residuet blandes med 200 ml vann (fordelaktig er tilsetning av 0,4 g 4-toluensulfonsyre) og oppvarmes til desetoksykarbo-nylering 5 timer under tilbakeløp. Man ekstraherer med 3 x 200 ml diklormetan, vasker med mettet natriumkloridoppløs-ning, tørker med natriumsulfat, inndamper og destillerer i høyvakuum. Man får 103 g (56,5% av det teoretiske) (5-klor-2,3,4-trifluorbenzoyl)-eddiksyreetylester med et kokepunkt på HO'C/0,9 torr. ;103 g (0,37 mol) av den dannede ester og 83 g (0,56 mol) orto-maursyretrietylester oppvarmes med 95 g eddiksyrean-hydrid i 2 timer ved 150-160°C og inndampes deretter ved 20-130°C under normaltrykk, deretter inndampes i høyvakuum. Man får 150 g (92% av det teoretiske), 3-(5-klor-2,3,4-trifluor-benzoyl)-3-etoksyakrylsyre-etylester som olje. ;84,1 g (0,25 mol) av denne forbindelse blandes i 170 ml etanol og under isavkjøling dråpvis med 14,8 g (0,26 mol) cyklopropylamin og omrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter utrøres med 170 ml vann, avkjøles i is, den dannede utfelling frasuges, vaskes med vann og litt metanol og tørkes. Det fåes 47 g (54% av det teoretiske) 2-(5-klor-2,3,4-trifluorbenzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylsyreetylester av sm.p. 71-73°C. Ifølge <1>H-NMR-spektrum foreligger en cis-trans-blanding. ;47 g (0,14 mol) av denne forbindelse oppvarmes i 230 ml dimetylformamid med 9,7 g (0,23 mol) natriumfluorid i 2 timer ved 160 -170"C. Reaksjonsblandingen innhelles i 400 ml isvann, utfellingen frasuges, vaskes med vann og tørkes. Man isolerer 44 g (99%) 6-klor-l-cyklopropyl-7,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester av sm.p. 169-172°C. 44 g (0,13 mol) av kinolonkarboksylsyren blandes i 300 ml iseddik og 179 ml vann med 33 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmes 2 timer ved 150°C. Reaksjonsblandingen innrøres i 400 ml isvann, utfellingen frasuges, vaskes med vann og tørkes. Det isoleres 37 g (95% av det teoretiske) 6-klor-1- cyklopropyl-7,8-difluor-l ,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre med et smeltepunkt på 200-204'C. Eksempel B 8 - klor -1 - cyklopropyl - 6 ,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksy1syre ;Man omsetter 3-klor-2,4,5-trifluorbenzoylklorid analogt eksempel A, idet følgende trinn gjennomløpes: (3-klor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-eddiksyreetylester som enol (utbytte: 42%, sm.p. 72-75°C), 2- (3-klor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-etoksyakrylsyreetylester (råutbytte: 85% olje), 2- (3-klor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-cyklopropyl-aminokarbok-sylsyreetylester (utbytte: 67%, sm.p. 78-80°C), 8-klor-l - cyklopropyl - 6 ,7-difluor-l ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester (utbytte: 85%, sm.p. 154-157°C) , 8-klor-l - cyklopropyl - 6 ,7-difluor-l ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (utbytte: 97,6%, sm.p. 189-192''C) , Eksempel C 6,8- diklor-1 - cyklopropyl - 7 - fluor -1,4- dihydro - 4 - okso - 3 - kinolinkarboksylsyre ;Man omsetter 3,5-diklor-2,4-difluorbenzoylfluorid analogt eksempel A, idet følgende trinn gjennomløpes: ;(3,5-diklor-2,4-difluorbenzoyl)-eddiksyreetylester (utbytte: 43%, kokepunkt 133°C/2,5 torr), 2- (3,5-diklor-2,4-difluorbenzoyl)-3-etoksyakrylsyreetylester (råutbytte: 91% olje), 2- (3,5-diklor-2,4-difluorbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakryl-syreetylester (utbytte: 96%, sm.p. 71-74'C), 6 ,8-diklor-1-cyklopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester (utbytte: 97%, sm.p. 215-217°C under spalting), ;6,8-diklor-1-cyklopropyl-7- fluor-1,4-dihydro-4 -okso-3 - kinolinkarboksylsyre (utbytte: 93%, sm.p. 204-206°C ;Eksempel 1 ;12 g (40 mmol) av produktet fra eksempel A oppvarmes i 100 ml pyridin med 17,2 g (0,2 mol) piperazin i 5 timer under tilbakeløp. Blandingen inndampes i vakuum, utreres med 120 ml vann og innstilles med 2n saltsyre på pH 5. Utfellingen frasuges, vaskes med vann og metanol, kokes opp i 80 ml metanol og tørkes. Man får 12,3 g (84% av det teoretiske) 6-klor-1- cyklopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinol inkarboksyl syre av sm.p. 295-298<*>0 (under spalting).
Analogt eksempel 1 får man følgende i 7-stilling substituerte 6 - klor -1- cyklopropyl - 8 - fluor -1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer:
Eksempel 7
1,83 g (5 mmol) av produktet fra eksempel 1, oppvarmes i 20 ml dimetylformamid med 1,6 g etyljodid og 1 g trietylamin i 3 timer ved 80"C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet utrøres med 20 ml vann og omkrystalliseres fra metanol. Man får 0,4 g (15% av det teoretiske) 6-klor-l-cykl opropyl - 7 - (4 - etyl -1 - piperazinyl) - 8 - fluor -1,4- dihydro - 4 - okso-3-kinolinkarboksylsyre av sm.p. 237-242°C (under spalting).
Eksempel 8
3 g (0,01 mol) av produktet fra eksempel B oppvarmes i 25 ml pyridin med 4 g (0,04 mol) 1-metyl-piperazin i 5 timer under tilbakeløp. Man inndamper i vakuum, blander med 20 ml vann, innstiller med 2 n saltsyre på pH 5, og krystalliserer den dannede utfellingen fra metanol.< Det fåes 0,6 g (16% av det teoretiske) 8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre av sm.p. 293-297°C (under spaltning).
Eksempel 9
Analogt eksempel 9, vil man med 2-metyl-piperazin få 8-klor-1-cyklopropyl-6-f luor-1,4 :dihydro-7- (3-metyl-l-piperazinyl) - 4-okso-3-kinolinkarboksylsyre av sm.p. 318-325'C (under spaltning).
Eksempel 10
Man omsetter analogt eksempel 8 produktet fra eksempel B med piperazin i VA time under tilbakeløp, og behandler reaksjonsblandingen med saltsyre, idet det fåes 8-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid med et spaltningspunkt over 330'C.
Eksempel 11
Omsettes produktet fra eksempel C analogt eksempel 8, med 2-metylpiperazin, fåes 6,8-diklor-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre av sm.p. 288-291°C (under spaltning).
Eksempel 12
3,2 g (0,01 mol) av produktet fra eksempel C oppvarmes med 4 g (0,04 mol) 1-metyl-piperazin i 3 dager ved 80°C, reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet opptas i noe vann og innstilles med 2 n saltsyre på pH 7. Ved henstand i is foregår krystallisering. Utfellingen frasuges og omkrystalliseres fra vann under tilsetning av noe saltsyre. Man får 0,6 g 6,8-diklor-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre av sm.p. >300°C.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser ved liten toksisitet et bredt antibakterielt spektrum mot grampositive og gramnegative kim, spesielt mot enterobakteriacen, fremfor alt også mot slike som er resistente mot forskjellige antibiotika, som f.eks. penicillin, cefalosporiner, aminogly-kosider, sulfonamider, tetracykliner.
Disse verdifulle egenskaper muliggjør deres anvendelse som kjemoterapeutisk virksomt stoff i medisinen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er virksomme mot et meget bredt spektrum av mikroorganismer. Med deres hjelp kan grampositive og grampositive bakterier og bakterielignende mikroorganismer bekjempes, samt de ved disse frem-bringeré frembragte sykdommer hindres, bedres og/eller helbredes.
Spesielt virksomme er forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen mot bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor spesielt godt egnet til profylakse og kjemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner i human- og veterinær-medisinen som frembringes ved disse frembringere.
Eksempelvis kan lokale og/eller systemiske sykdommer, som forårsakes av følgende frembringere eller blandinger av følgende frembringere, behandles og/eller helbredes: Mikrococcaceae, som staphylokokker, f.eks. Staphylococcus aureus, Staph. Epidermidis (Staph. = Staphylococcus), Lacto-bacteriaceae, som streptokokker, som f.eks. Streptococcus pyogenes, a- resp. e-hemolyserende streptokokker, ikke-7-hemolyserende streptokokker, enterokokker og Diplococcus pneumoniae (Pneumokokker) (Str. = Streptococcus), Enterobac-teriaceae, som Escherichiae-bakterier av Coli-gruppen: Escherichia-bakterier, f.eks. Escherichiae coli, enterobacter-bakterier, f.eks. E. aerogenes, E. cloacae, (E. enterobacter), Klebsiella-bakterier, f.eks. Klebsiella pneumoniae, Serratia, f.eks. Serratia marcescens, Proteae-bakterier av Proteus-gruppen: Proteus, f.eks. Pr. vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis (Pr = Proteus), Pseudomonodaceae som Pseudomona-bakterier, f.eks. Ps. aeruginosa, Bacteroidaceae, som Bacteroides-bakterier, f.eks. Bacteroides fragilis, mykoplasmer, f.eks. mykoplasma penumoniae, dessuten mykobakterier, f.eks. Mykobacerium tuberculosis, Mycobacterium leprae og atypiske mykobakterier.
Som sykdommer som hindres, bedres og/eller helbredes ved forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen skal eksempelvis nevnes: Sykdommer i luftveien og strupen, Otitis, Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocardi-tis,
systeminfeksjoner, Bronchitis, Arthritis,
lokale infeksjoner, septiske sykdommer.
I nedenstående tabell er det angitt MHK-verdier av noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Som sammenligning er det angitt tilsvarende MHK-verdier for den fra J. Med. Chem. 23 1358 (1980) kjente l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre ("Norfloxacin"), idet det viser seg at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er overlegne sammenlignet med de kjente forbindelser.
Farmakologiske forsøk
De i det følgende (tabell 1) oppførte forbindelsene ble anvendt for sammenligningsforsøk.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7 -amino-1 - cyklopropyl - 6 ,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-okso-3 - kinolin-karboksylsyrer med formel I hvoriX<1> og X<2> kan være like eller forskjellige og bety klor eller fluor, men kan ikke samtidig kan være fluor, og R<1> og R<2> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, piperazinyl, som eventuelt kan være mono— eller di-substituert med alkyl med 1-3 C-atomer, samt deres farma-søytisk anvendbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) 1 - cyklopropyl - 7 - halogen -1,4-dihydro-4-okso-3 - kinolin
    karboksylsyrer med formel II hvoriX<1> og X<2> har ovennevnte betydning, og X<3> betyr halogen, fortrinnsvis klor eller fluor, omsettes, eventuelt i nærvær av syrebindere, med aminer med formel III hvoriR<1> og R<2> har ovennevnte betydning, eller b) 7-(1-piperazinyl)-3-kinolon-karboksylsyrer med formel IV hvoriX<1> og X<2> har ovennevnte betydning, og piperazinylresten ved karbonatomene kan være substituert med C1-C2-alkyl, omsettes, eventuelt i nærvær av syrebindere, med en forbindelse med formel V hvori R<3> har betydningen alkyl med 1-3 C-atomer, og X betyr fluor, klor, brom, jod, hydroksy, acyloksy, etoksy, fenoksy eller 4-nitrofenoksy, eller de ved fremgangsmåtealternativene a) . og b) fremstilte forbindelsene overføres eventuelt til farmasøytisk godtagbare syreaddisj onssalter.
NO852025A 1984-06-04 1985-05-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-amino-1-cyklopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer NO173546C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843420743 DE3420743A1 (de) 1984-06-04 1984-06-04 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO852025L NO852025L (no) 1985-12-05
NO173546B true NO173546B (no) 1993-09-20
NO173546C NO173546C (no) 1993-12-29

Family

ID=6237565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852025A NO173546C (no) 1984-06-04 1985-05-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-amino-1-cyklopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5571812A (no)
EP (1) EP0167763B1 (no)
JP (1) JPS611667A (no)
KR (1) KR920005112B1 (no)
AR (1) AR243510A1 (no)
AT (1) ATE36155T1 (no)
AU (1) AU575651B2 (no)
DD (1) DD240012A5 (no)
DE (2) DE3420743A1 (no)
DK (2) DK164596C (no)
ES (3) ES8607277A1 (no)
FI (1) FI852203L (no)
GR (1) GR851316B (no)
HK (1) HK7291A (no)
HU (1) HU208821B (no)
IE (1) IE57815B1 (no)
IL (1) IL75369A (no)
NO (1) NO173546C (no)
NZ (1) NZ212272A (no)
PH (2) PH23577A (no)
PT (1) PT80578B (no)
ZA (1) ZA854167B (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US5468861A (en) * 1984-06-04 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
IN162769B (no) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
US4771054A (en) * 1985-01-23 1988-09-13 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS61205258A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
JPS61225181A (ja) * 1986-02-04 1986-10-06 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
JPS62246541A (ja) * 1986-01-20 1987-10-27 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾイル酢酸エステル誘導体とその製造方法
US4788320A (en) * 1986-01-20 1988-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylacetic acid ester derivatives and process for their preparations
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
DE3606698A1 (de) * 1986-03-01 1987-09-03 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate
FI871419A (fi) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboxylsyraderivat, deras framstaellning och anvaendning.
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
DE3635218A1 (de) * 1986-10-16 1988-04-21 Bayer Ag 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
EP0339406A1 (en) * 1988-04-19 1989-11-02 Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
JP2613139B2 (ja) * 1990-07-19 1997-05-21 エスエス製薬 株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5137892A (en) * 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
DE4120646A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5221676A (en) * 1992-02-06 1993-06-22 Warner-Lambert Company 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
WO1993024460A1 (fr) * 1992-05-26 1993-12-09 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acides-5-aminoquinolonecarboxylique et agent antibacterien contenant ce derive comme ingredient actif
EP0596395B1 (de) * 1992-11-04 2000-06-28 Clariant GmbH Verfahren zur Herstellung fluorierter Benzile
CA2114981A1 (en) * 1993-02-09 1994-08-10 Kazumi Ogata Quinolonecarboxylic acid derivatives
DE4342186A1 (de) 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten
WO2001062734A1 (fr) * 2000-02-25 2001-08-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de production d'acides quinolonecarboxyliques et de leurs intermediaires
DE10026903A1 (de) * 2000-06-03 2002-01-10 Cpc Cellular Process Chemistry Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren
WO2003064412A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-07 Micro Science Tech Co., Ltd. Monomer with anti-microbial character, polymer using the same, and manufacturing method thereof
WO2004023527A2 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Nanosys, Inc. Nanostructure and nanocomposite based compositions and photovoltaic devices
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
DE102004035203A1 (de) 2004-07-21 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chinolone
US7576216B2 (en) * 2004-07-30 2009-08-18 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
EP2305666B1 (en) * 2004-07-30 2014-06-25 AbbVie Inc. Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
CA2603783C (en) * 2005-04-11 2014-11-18 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions having improved dissolution profiles for poorly soluble drugs
DE102006005861A1 (de) 2006-02-09 2007-08-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Chinolone III
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
UA106556C2 (uk) * 2013-05-13 2014-09-10 Наталья Николаевна Деркач СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
SE440354B (sv) * 1981-02-19 1985-07-29 Kyorin Seiyaku Kk Kinolinkarboxylsyraderivat
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60123837A (ja) * 1983-12-09 1985-07-02 Mitsubishi Paper Mills Ltd ハロゲン化銀写真乳剤
IL74244A (en) * 1984-02-17 1988-06-30 Warner Lambert Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3420116A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Immunstimulierende mittel
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
JPS60222448A (ja) * 1984-09-11 1985-11-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アニリン類とその製造方法
US4771054A (en) * 1985-01-23 1988-09-13 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS61205258A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE3564108D1 (en) 1988-09-08
DD240012A5 (de) 1986-10-15
PH23577A (en) 1989-09-11
DK164596B (da) 1992-07-20
DK164596C (da) 1992-12-07
PT80578B (pt) 1987-11-11
JPH0369343B2 (no) 1991-10-31
EP0167763A1 (de) 1986-01-15
IE57815B1 (en) 1993-04-21
AU4329385A (en) 1985-12-12
HK7291A (en) 1991-02-01
EP0167763B1 (de) 1988-08-03
KR920005112B1 (ko) 1992-06-26
ES553083A0 (es) 1987-01-16
IL75369A (en) 1988-10-31
AU575651B2 (en) 1988-08-04
FI852203L (fi) 1985-12-05
DK166276B (da) 1993-03-29
PT80578A (en) 1985-07-01
US5969141A (en) 1999-10-19
FI852203A0 (fi) 1985-05-31
HU910254D0 (en) 1991-08-28
IL75369A0 (en) 1985-09-29
ES8702907A1 (es) 1987-01-16
NZ212272A (en) 1988-05-30
ES8607277A1 (es) 1986-06-16
HUT38336A (en) 1986-05-28
JPS611667A (ja) 1986-01-07
ES553084A0 (es) 1987-01-01
AR243510A1 (es) 1993-08-31
KR860000281A (ko) 1986-01-27
ATE36155T1 (de) 1988-08-15
DK249885D0 (da) 1985-06-03
NO173546C (no) 1993-12-29
ES543836A0 (es) 1986-06-16
DK166276C (da) 1993-08-23
GR851316B (no) 1985-11-25
DK249885A (da) 1985-12-05
DE3420743A1 (de) 1985-12-05
HU208821B (en) 1994-01-28
NO852025L (no) 1985-12-05
ES8702400A1 (es) 1987-01-01
US5571812A (en) 1996-11-05
IE851365L (en) 1985-12-04
DK159391D0 (da) 1991-09-12
DK159391A (da) 1991-09-12
ZA854167B (en) 1986-01-29
PH24947A (en) 1990-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173546B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-amino-1-cyklopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer
FI82041C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat.
US4398029A (en) Quinoline carboxylic acid derivatives and process for the preparation
US4705788A (en) Novel antibacterial 7-amino-1(substituted cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4927926A (en) Derivatives of 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids, their preparation and application as medicines
JPH0592922A (ja) 抗バクテリア剤
FI79102B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (alkyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat.
US5072038A (en) 2,3,4,5-tetrahalogenobenzene derivatives
HU203339B (en) Process for producing new 8-alkoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives
JPS62215572A (ja) キノロンカルボン酸誘導体
HU187580B (en) Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents
US4981854A (en) A-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids
US4840954A (en) 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
NO862042L (no) Antibakterielt virksomme chinolonkarboksylsyreestere.
JPS60204765A (ja) １，７―ジアミノ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―（アザ）キノリン―カルボン酸及びその製造法
NO161492B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre.
US5777181A (en) 2, 4, 5-trihalogeno- and 2, 3, 4, 5-tetrahalogenobenzene derivatives
US5468861A (en) 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
FI89045B (fi) Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat
JPS61282362A (ja) キノロンカルボン酸エステル
US5362909A (en) Process for the preparation of 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl chloride, 2,4,5-trifuluorobenzoyl fluoride, and 2,3,4,5-tetrahalogenobenzene derivatives
JPH0692937A (ja) 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPH05279358A (ja) キノロンカルボン酸化合物
HU190779B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees