NO173233B - Fremgangsmaate ved fremstilling av glutarsyrederivater, samt mellomprodukt for anvendelse ved utfoerelse av fremgangsmaaten - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av glutarsyrederivater, samt mellomprodukt for anvendelse ved utfoerelse av fremgangsmaaten Download PDFInfo
- Publication number
- NO173233B NO173233B NO901534A NO901534A NO173233B NO 173233 B NO173233 B NO 173233B NO 901534 A NO901534 A NO 901534A NO 901534 A NO901534 A NO 901534A NO 173233 B NO173233 B NO 173233B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkoxy
- alkyl
- formula
- benzyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 3
- 150000002310 glutaric acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- -1 peroxide ions Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical group CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylatooxy carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OOC([O-])=O VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229940045872 sodium percarbonate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 claims description 5
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1=O OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 6
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 6
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- FYDBZCSHXANESM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(1-acetyl-2-oxocyclohexyl)propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1(C(=O)C)CCCCC1=O FYDBZCSHXANESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWYYMLRHVCXEGV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-methoxyethoxymethyl)prop-2-enoate Chemical compound COCCOCC(=C)C(=O)OC(C)(C)C QWYYMLRHVCXEGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical class CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XXIMTZPXRUAUIB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(1-acetyl-2-oxocyclohexyl)methyl]-3-(2-methoxyethoxy)propanoate Chemical compound COCCOCC(C(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(C)=O)CCCCC1=O XXIMTZPXRUAUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FFJAXBCUBDVUCE-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 3-(1-benzoyl-2-oxocyclohexyl)propanoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)CCC1(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(=O)CCCC1 FFJAXBCUBDVUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPXDYIIIOZTIW-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl prop-2-enoate Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)C=C)C=C1 AFPXDYIIIOZTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEXPRRBJSNXLFJ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 3-(1-acetyl-2-oxocyclohexyl)propanoate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1COC(=O)CCC1(C(=O)C)CCCCC1=O GEXPRRBJSNXLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSMFHQBLLUUSH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl prop-2-enoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=C)C=C1 OSSMFHQBLLUUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015444 B(OH)3 Inorganic materials 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- STATXLAGXOZFTG-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(1-acetyl-2-oxocyclohexyl)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCC1(C(=O)C)CCCCC1=O STATXLAGXOZFTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- LWLDMNOJVGZBIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]-2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1(C(=O)OCC)CCCCC1=O LWLDMNOJVGZBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1=O FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCWMUVVZSJDCDI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1-acetyl-2-oxocyclohexyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1(C(C)=O)CCCCC1=O JCWMUVVZSJDCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical class NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- AEZPDFMFNUKVCF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(bromomethyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(=C)CBr AEZPDFMFNUKVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PITMVMWZWLGUTB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]prop-2-enoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)CC(=C)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 PITMVMWZWLGUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(C)(C)C SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av glutarsyrederivater, samt mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmåten.
Mer spesielt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte ved fremstilling av l-[2~(alkoksy-karbonyl)etyl]-l-syklopentan-karboksylsyre derivater, hvilken anvendelse tidligere er beskrevet i EP-A-0274234 som intermediater for fremstilling av visse substituerte glutaramid diuretika for anvendelse i behandling av hypertensjon, hjertefeil, renal insuffissiens og andre lidelser.
EP-A-0274234 beskriver to metoder for fremstilling av 1-[2-(alkoksy-karbonyl)etyl]-l-syklopentan-karboksylsyre hvor di-anionet erholdt fra syklopentan-karboksylsyren ved behandling med en sterk base, f.eks. litium diisopropylamid, blir behandlet med enten (i) et akrylat derivat, eller (ii) en ester av 3-brompropansyre, eventuelt etterfulgt av videre alkylering om nødvendig for å erholde de ønskede produk-tene. Den foretrukne metoden, som involverer anvendelse av et akrylat derivat, kan i enkelte foretrukne tilfeller av foreliggende oppfinnelse ikke anvendes på grunn av konkur-rerende eliminasjonsreaksjoner.
Det er nå oppdaget at 1-[2-(alkoksy-karbonyl)etyl]-1-syklopentan-karboksylsyre uventet kan fremstilles ved oksidativ omplassering av 2-acyl- eller 2-alkoksykarbonyl-sykloheksanon derivater og dette tillater videre kommersielt viktige forbedringer som enklere og mindre kostbar drift i forhold til eksisterende prosesser.
Foreliggende oppfinnelse frembringer en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen :
eller et basesalt derav,
hvor R2 er hydrogen eller C^-Cg alkyl eventuelt substituert med opptil 3 substituenter, hver uavhengig valgt fra C± - C6 alkoksy og - C6 alkoksy(Ci - C6 alkoksy)-; og R<3> er Cn - C6 alkyl eller benzyl, hvor benzylgruppen eventuelt er ring-substituert med opptil 2 nitro eller Cx - C4 alkoksy-substituenter, som omfatter omsetning av en forbindelse med formelen :
hvor R<1> er - C4 alkyl, fenyl, benzyl eller Ci - C4 alkoksy; og
R<2> og R<3> er som tidligere definert for en forbindelse med formelen (I), med hydrogen-peroksid eller en peroksid-ionekilde; hvor fremgangsmåten eventuelt etterfølges av omsetning av forbindelsen med formel (I) til et basesalt derav.
Fortrinnsvis er R<1> - C4 alkyl, fenyl eller Ci - C4 alkoksy. Mer foretrukket er R<1> metyl, fenyl eller etoksy. Mest foretrukket er R^ metyl eller etoksy. Fortrinnsvis er R<2> hydrogen eller C-^ - C6 alkyl eventuelt substituert med en Ci - C6 alkoksy eller Ci - C6 alkoksy ( Ci - C6<a>lkoksy)-substituent.
Mer foretrukket er R<2> hydrogen, 2-metoksy-etoksy-metyl, 2-metoksy-etyl eller metoksy-metyl. Mest foretrukket er R2 hydrogen eller 2-metoksy-etoksy-metyl.
Fortrinnsvis er R<3> Cx - C6 alkyl eller benzyl, hvor bensylgruppen eventuelt er ring-substituert med en nitro eller - C4 alkoksy-substituent. Mer foretrukket er R<3 >etyl, tert-butyl, benzyl, 4-nitrobenzyl eller 4-metoksy-bensyl. Mest foretrukket er R<3> tert-butyl.
Eksempler på basesalter av forbindelsene med formel (I) inkluderer alkalimetall, alkali-jordmetallsalt, ammonium og mono-, di- eller tri-(Ci - C4 alkyl)-ammoniumsalter.
Fortrinnsvis er basesaltet av en forbindelse med formel (I) isopropyl-ammoniumsaltet.
Kilden for peroksid-ioner inkluderer reagenser som hydrogen-peroksid, peroksy-syrer (f.eks. peroksy(Ci - C4)alkansyrer), natrium perborat eller et hydrat derav og natrium perkarbonat, som brukes i nærvær av vann. Fortrinnsvis brukes hydrogen-peroksid, natrium perborat tetrahydrat eller natrium perkarbonat. Mest foretrukket brukes hydrogen-peroksid.
Fagmannen vil være kjent med at det må være en viss mengde vann tilstede i reaksjonsblandingen for at peroksidionene skal kunne dannes fra reagensen.
Reaksjonene utføres fortrinnsvis ved å bruke hydrogen-peroksid i nærvær av vann.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et passende løsnings-middel i nærvær av syre eller base. Selv om reaksjonen forløper langsomt under nøytrale betingelser er det funnet at sure eller basiske reaksjonsbetingelser aksellererer hastigheten.
Passende løsningsmidler for reaksjonen inkluderer C-^ - C6 alkanoler og toluen.
Fortrinnsvis er løsningsmiddelet metanol, tert-butanol eller toluen. Det mest foretrukne løsningsmiddelet er tert-butanol .
Når reaksjonen utføres i nærvær av en syre, inkluderer foretrukne syrer mineralsyrer og - C4 alkansyrer.
Fortrinnsvis er syren svovelsyre eller eddiksyre. Reaksjonen kan også utføres ved å bruke en C± - C4 alkansyre som løsningsmiddel i fravær av eventuelle andre syrer. Eddiksyre er foretrukket.
Når reaksjonen utføres i nærvær av en base, inkluderer foretrukne baser natrium eller kalium hydroksid, karbonat eller bikarbonat.
Natriumperkarbonat er en basisk reagens i seg selv og brukes typisk ikke i nærvær av en annen syre eller base.
Reaksjonsbetingelsene og spesielt løsningsmiddelet og typen og/eller konsentrasjonen av syre eller base som brukes i prosessen i henhold til foreliggende oppfinnelse, velges slik at reaksjonen forløper betryggende og med en fordelak-tig hastighet uten at det skjer en hydrolyse eller trans-estrefisering av ester-funksjonen i utgangsmaterialet (II) eller produktet (I).
En foretrukket utførelsesform frembringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et basesalt derav, som omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II) med
(a) vandig hydrogen-peroksid i
(i) et passende organisk løsningsmiddel i nærvær av en syre, (ii) et passende organisk løsningsmiddel i nærvær av en base, eller (iii) en C-± - C4 alkansyre; (b) natriumperborat, eller et hydrat derav, i en Cx - C4 alkansyre, eller (c) natriumperkarbonat i et passende organisk løsnings-middel i nærvær av vann,
hvor prosessen eventuelt etterfølges av en omdannelse av produktet med formel (I) til et basesalt derav,
hvor R<1>, R<2> og R<3> er som tidligere definert for forbindelsene med formel (I) og (II).
Den mest foretrukne utførelsesformen av foreliggende oppfinnelse er en prosess for fremstilling av forbindelsen med formel (I), eller et basesalt derav, som omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II) med
(a) vandig hydrogen peroksid i
(i) tert-butanol eller toluen i nærvær av en katalytisk mengde svovelsyre, (ii) enten tert-butanol i nærvær av natrium- eller kaliumbikarbonat, eller metanol i nærvær av natriumhydroksyd, eller (iii) eddiksyre; (b) natriumperborattetrahydrat i eddiksyre, eller (c) natriumperkarbonat i tert.butanol i nærvær av vann, hvilken fremgangsmåte eventuelt etterfølges av omsetning av forbindelsen med formel (I) til et basesalt derav, hvor R<1>, R<2> og R<3> er som tidligere definert for forbindelsene med formel (I) og (II).
Natriumperborat er kommersielt tilgjengelig i flere forskjellige hydratformer, selv om tetrahydratet (f.eks. tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company Ltd.) er foretrukket i foreliggende oppfinnelse. Natriumperborat-tetrahydrat kan formuleres enten som NaBC>3'4H20 eller NaB02*3H20 og utgjør en kilde for peroksid-ionene i vandig løsning : ;[B(OH)3(02H)]" + H20 -> [B(OH)4]~ + H202;(Se F.A. Cotton og C. Wilkinson, Advanced Inorganic Chemistry, 5.utg., s.172) ;Natriumperkarbonat er et kommersielt tilgjengelig (f.eks. fra Fluka Chemicals Ltd.) blekemiddel og er en kilde for peroksid-ioner i nærvær av vann. Molekylformelen er generelt representert ved Na2CG"3 • 3/2H2O (se Chem. Lett., 1986, 665-6). ;Alkyl- og alkoksygrupper med 3 eller flere karbonatomer og C4-alkansyrer kan være rette eller forgrenede. ;Fremgangsmåten som er frembragt ved foreliggende oppfinnelse kan utføres i henhold til følgende metoder : 1. I en typisk prosedyre blir en rørt løsning av en forbindelse med formel (II) i et passende organisk løsnings-middel, f.eks. t-butanol eller toluen, forsiktig behandlet med en vandig løsning (typisk ca. 30 vekt-%) av hydrogen-peroksid og en katalytisk aktiv mengde av en passende syre, f.eks. svovelsyre, fortrinnsvis ved å holde reaksjonstemperaturen under 50 °C, og mest foretrukket ved romtemperatur, under hele tilsetningen. Reaksjonsblandingen blir videre rørt ved romtemperatur i opptil 24 timer selv om det kan være nødvendig med lengre reaksjonstider. Produktet med formel (I) isoleres og renses ved konvensjonelle teknikker. 2. I en typisk prosedyre blir en rørt løsning av en forbindelse med formel (II) i et passende organisk løsnings-middel, f.eks. en C-± - C4 alkanol som t-butanol eller metanol, forsiktig behandlet med en passende base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksid eller bikarbonat, og en vandig løsning (typisk ca. 30 vekt-%) hydrogenperoksid ved en reaksjonstemperatur på 0 - 50 °C under tilsetningene. Reaksjonsløsningen blir rørt ved fra romtemperatur til 50 'c i 24 timer eller lenger om nødvendig. Produktet med formel (I) isoleres og renses ved kjente teknikker. 3. I en typisk prosedyre blir en rørt løsning av en forbindelse med formel (II) i en - C4 alkansyre som eddiksyre, forsiktig behandlet med en vandig løsning (typisk ca. 30 vekt-%) hydrogen-peroksid ved en reaksjonstemperatur lavere enn 40 °C under tilsetningen for å hindre hydrolyse av esterfunksjonen. Reaksjonsløsningen blir rørt ved romtemperatur i 24 timer. Produktet med formel (I) isoleres og renses ved kjente teknikker. 4. I en typisk prosedyre blir en rørt løsning av en forbindelse med formel (II) i en C1 - C4-alkansyre, f.eks. eddiksyre, behandlet porsjonsvis med natriumperborat ved å holde reaksjonstemperaturen under 20 °C ved tilsetningen. Reaksjonsløsningen blir rørt ved romtemperatur i 48 timer. Produktet med formel (I) isoleres og renses ved kjente teknikker. 5. I en typisk prosedyre blir en rørt løsning av en forbindelse med formel (II) i et passende organisk løsnings-middel, f.eks. en - C4 alkanol som t-butanol, behandlet med natriumperkarbonat ved tilnærmet romtemperatur. Reaksjonsløsningen blir rørt ved fra romtemperatur til 60 °C i ca. 24. Produktet med formel (I) isoleres og renses ved kjente teknikker. ;Det vil være innlysende for fagmannen at reaksjonstiden vil variere i hvert enkelt tilfelle avhengig av en rekke faktorer, som f.eks. typen av substituenter og den anvendte reaksj onstemperaturen. ;Reaksjonsforløpet kan følges ved å benytte vanlige metoder, f.eks. tynnsjikt kromatografi. ;Utgangsmaterialene med formel (II) kan fremstilles ved en Michael addisjonsreaksjon som vist i reaksjonsligning 1 ved å bruke tilsvarende reaksjonsbetingelser som beskrevet av Kryshtak et al, Synthesis (1979), 107. ;Reaksionslianing 1 ;;hvor R<1>, R<2> og R<3> er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I). ;I en typisk prosedyre blir et akrylatderivat med formel ;(IV) tilsatt til en rørt blanding av en forbindelse med formel (III)/ kalium karbonat og en katalytisk mengde benzyl-trietylammoniumklorid i toluen ved tilnærmet romtemperatur, og reaksjonsblandingen røres videre fra romtemperatur til 50 °C, fortrinnsvis ved ca. 40 "C, i opptil 24 timer. Produktet med formel (II) isoleres og renses ved kjente teknikker. ;Reaksjonen kan også utføres i fravær av bensyl-trietylammoniumklorid ved å omsette en forbindelse med formel (III) med et akrylatderivat med formel (IV) i nærvær av en passende base, f.eks. kalium karbonat eller kalium-tert-butoksid, i et passende organiske løsningsmiddel, f.eks. en C]_ - C4-alkanol (fortrinnsvis t-butanol) eller acetonitril, ved tilnærmet romtemperatur. Når R<2> er annet enn hydrogen i denne reaksjonen og kalium t-butoksid brukes som base, blir denne fortrinnsvis tilsatt til reaksjonsblandingen ved ca. -10 'C etterfulgt av en periode med røring av reaksjonsblandingen ved fra ca. 0 °C til romtemperatur. Produktet med formel (II) blir deretter isolert og renset ved konvensjonelle teknikker. ;Forbindelsene med formel (III) og akrylatderivatene med formel (IV) er enten kjente forbindelser som også kan være kommersielt tilgjengelige eller de kan fremstilles på vanlig måte i henhold til litteraturbeskrivelser. ;Et basesalt av en forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved å blande sammen løsninger inneholdende tilnærmet like antall mol av en forbindelse med formel (I) og en passende base. Basesaltet erholdes ved filtrering eller fordamping av løsningsmiddelet. ;Oppfinnelsen omfatter også de nye mellomprodukter med formel ;(II) . ;Fremgangsmåten frembragt i henhold til oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de følgende eksempler . ;EKSEMPEL 1 ;1-[ 2- ftert- butoksvkarbonvl) etyl1- 1- syklopentan- karboksylsyre. ;;Til en løsning av rå 2-acetyl-2-[2-(tert-butoksykarbonyl)-etyl]sykloheksanon (se fremstilling 1 og 2) (42 g, 0.15 mol) i t-butanol (84 ml) ble det forsiktig tilsatt en 30 % vandig hydrogenperoksid løsning (21 ml, 0.187 mol) og kons. svovelsyre) 0.25 ml, 98 vekt-%) ved romtemperatur, ved å holde reaksjonstemperaturen under 50 'C i løpet av tilsetningene. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, fordelt mellom diklormetan (100 ml) og vann (100 ml), og sjiktene ble separert. Diklormetansjiktet ble vasket med 5% vandig natriumsulfittløsning (59 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk og ga et blekt gult fast stoff (43 g). De faste stoffet krystalliserte ved henstand over natten og etter oppsamling og vasking ble det erholdt tittelforbindelsen (15.5 g). ;Basisløsningene ble konsentrert og renset ved kolonnekroma-tografi på silikagel med etylacetat/heksan (1:10) som elueringsmiddelet og ga etter kombinasjon og fordamping av passende fraksjoner, nok 14.47 av tittelforbindelsen (samlet utbytte = 29.97 g, 78 %). ;<1->H-NMR (300 MHz, CDC13) S = 1.45 (s, 9H) , 1.45 - 1.60 (m, 2H), 1.62 - 1.78 (m, 4H), 1.92 - 1.99 (m, 2H), 2.11 - 2.21 (m,2H), 2.21 - 2.33 (m, 2H) ppm. ;EKSEMPEL 2 ;1- r 2-( tert- butoksvkarbonvl) etyli- l- syklopentan- karboksylsyre. ;;Til en løsning av 2-acetyl-2-[2-(tert-butoksykarbonyl)-etyl]-sykloheksanon (se fremstilling 1 og 2) (2.0 g, 7.45 mmol) og kons. svovelsyre (98 vekt-%, 1 dråpe) i toluen (6.0 ml) ble det tilsatt dråpevis en 30 vandig løsning av hydrogenperoksid (1.05 ml, 9.31 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt 68 timer ved romtemperatur, behandlet med nok en mengde 30 % vandig løsning av hydrogenperoksid (0.4 ml, 3,72 mmol) og rørt 16 timer til ved romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom toluen (25 ml) og 5 % vandig natrium sulfitt løsning og sjiktene ble separert. Toluensjiktet ble vasket med fortynnet vandig ammoniakkløsning (25 ml 0.880 ammoniakk i 200 ml dest. vann, 4 x 25ml). De samlede vandige ekstraktene ble vasket med toluen (25 ml), surgjort til pH = 2 - 3 med 5.0 N vandig saltsyre og ekstrahert med toluen (3 x 25 ml). De samlede toluen-ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk og ga en olje (1.11 g, 61 %). Råproduktet ble krystallisert fra pentan (7.5 ml/g) og ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff. Rf. 0.28 (silika, heksan/etylacetat 2:1). ;%-NMR (300 MHz, CDCI3) : S = 1.45 (s, 9H9, 1.45 - 1.60 (m, 2H), 1.62 - 1.78 (m, 4H), 1.92 - 1.99 (m, 2H), 2.11 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.33 (m, 2H) ppm. ;EKSEMPEL 3 1- C 2-( benzvloksvkarbonvl) etyl]- 1- svklopentan- karboksylsyre. ;Til en løsning av rå 2-acetyl-2-[2-(benzyloksykarbonyl)-etyl]-1-sykloheksanon (se fremstilling 3) (19.7 g, 0.065 mol) i tert-butanol (35 ml) ved romtemperatur ble det forsiktig tilsatt i løpet av 30 min. en 30 % vandig løsning av hydrogenperoksid (8.8 ml, 0.078 mol) og kons. svovelsyre (0.25 ml 98 vekt-%). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer, fordelt mellom diklormetan (100 ml) og vann (100 ml) og sjiktene ble separert. Diklormetansjiktet ble vasket med en 5 % vandig natriumsulfitt løsning (50 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Rensing av restene ved kromatografi på silikagel ved først å eluere med etylacetat/heksan (1:2 byttet til 1:1), etterfulgt av ren etylacetat i de siste trinnene, ga etter kombinasjon og fordamping av passende fraksjoner, tittelforbindelsen som en gul olje (12.17 g, 72 %). Rf. 0.17 (silika, heksan/etylacetat/eddiksyre, 74:25:1). ;IR (tynnfilm): v = 3800 - 2400, 1735, 1695, 1450 cm-<1>. ;EKSEMPEL 4 1- f 2-( etoksykarbonylVetvl1- 1- syklopentan- karboksylsyre. Til en løsning av 2-acetyl-2-[2-(etoksykarbonyl)etyl]-sykloheksanon (se fremstilling 4) (40 g, 0.16 mol) i t-butanol (85 ml) ble det dråpevis tilsatt en 30 % vandig løsning av hydrogenperoksid (21.7 ml, 0.19 mol) og kons. svovelsyre (0.25 ml, 89 vekt-%) ved romtemperatur. Blandingen ble videre rørt i 24 timer, fordelt mellom diklormetan (100 ml) og destillert vann (100 ml) og sjiktene ble separert. Diklormetansjiktet ble vasket med 5 % vandig natriumsulfittløsning, tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og ga en gul olje (34.35 g). Rensing av dette materialet ved kromatografi på silika med etylacetat/heksan (1:2 byttet til 1:1) som elueringsmiddel, etterfulgt av ren etylacetat i de siste trinnene, ga etter kombinasjon ag fordamping av passende fraksjoner tittelforbindelsen som en gul olje (22.96 g, 67 %). Rf. 0.28 (silika, etylacetat(heksan 1:2).
<1->H-NMR (300 MHZ, CDC13) : S = 1.31 (t, 3H) , 1.47 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.82 (m, 4H), 1.92 - 2.08 (m, 2H), 2.10 - 2.27 (m, 2H) , 2.32 - 2.46 (m, 2H) , 4.19 (q, 2H) ppm.
<13>C-NMR (75.5 MHZ, CDCI3): S = 14.26, 25.15, 31.21, 33.56, 36.15, 53.21, 60.49, 173.38, 183.52 ppm. EKSEMPEL 5 1- r 2- ( tert- butoksykarbonvl) - 3- (- 2- metoksvetoksv) propyl 1 - 1-svklopentan- karboksylsvre. Til en løsning av 2-acetyl-2-[2-(tert-butoksykarbonyl)-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-sykloheksanon (se fremstilling 5 og 11) ( 50 mg, 0.14 mmol) i t-butanol (0.5 ml) ble det tilsatt en 30 % vandig løsning av hydrogenperoksid (0.02 ml, 0.168 mmol) og kons. svovelsyre (en dråpe) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, fordelt mellom diklormetan (19 ml) og vann (10 ml) og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med diklormetan (2 x 10 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk og ga tittelforbindelsen (49 mg). Rf. 0.36 (silika, etylacetat).,
%-NMR (300 MHZ, CDC13) : S = 1.43 (s, 9H) , 1.43 - 1.60 (m, 2H), 1.61 - 1.65 (m, 4H), 1.78 (dd, 1H), 2.0 (dd, 1H), 2.08 - 2.20 (m, 2H), 2.59 - 2.70 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.48 - 3.65 (m, 6H) ppm. EKSEMPEL 6 1- r2- f tert- butoksykarbonvl) - 3- ( 2- metoksyetoksy) propyll- 1-syklopentan- karboksylsyre- isopropylaminsalt ( 1:1). ;Til en løsning av 2-acetyl-2-[2-(tert-butoksykarbonyl)-3-(2-metoksyetoksy)propyl] sykloheksanon (se fremstilling 5 og 11) (5.45 g, 0.015 mol) i t-butanol (10.9 ml= og kons. svovelsyre (en dråpe) ble det tilsatt en 30 % vandig løsning av hydrogenperoksid (2.1 ml, 0.018 mol) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, fordelt mellom diklormetan (20 ml) og 2.0 M vandig natriumhydroksid (20 ml) og sjiktene ble separert. Diklormetansjiktet ble vasket med vann (10 ml) og de kombinerte vandige ekstraktene ble surgjort til pH 2 med 5.0 M saltsyre og ekstrahert med n-heksan (2 x 20 ml). De kombinerte n-heksanekstraktene ble vasket med vann (5 ml), konsentrert under redusert trykk og azeotropisk tørket med etylacetat og ga tittelforbindelsen i syreform (3.99 g, 96 % ved GC normalisering). Rf. 0.44 (Silika, etylacetat, 1 % eddiksyre). ;<13>C-NMR (75.5 MHZ, CDC13) <:> S = 24.44, 24.80, 34.97, 36.51, 37.29, 44.43, 53.35, 58.84, 70.06, 71.72, 73.20, 80.44, 173.88, 183.33 ppm. ;Råproduktet (3.4 g, 0.01 mol) ble løst i 34 ml n-heksan og isopropylamin (0.61 g, 0.01 mol) ble tilsatt ved romtemperatur. Det utfelte saltet ble avkjølt til 0 °C, granulert i 2 timer og oppsamlet. Resultatet var tittelforbindelsen (3.57 g, 72.1 % totalt utbytte, HPLC hovedbånd assay 98.7 %), smp. 84 - 87 °C. ;%-NMR (300 MHZ, CDCI3) : S = 1.23 (d, 6H) , 1.45 (s, 9H) , 1.35 - 1.50 (m, 2H), 1.58 - 1.70 (m, 4H), 1.78 (dd, 1H), 1.88 (dd, 1H), 2.05 - 2.19 (m, 2H), 2.60 - 2-69 (m, 1H), 3.28 (heptett, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.48 - 3.62 (m, 6H), 5.98 (brs, 3H) ppm. ;<13>C-NMR (75 MHZ, CDCI3) : S = 21.99, 24.51, 24.97, 27.86, 34.64, 37.14, 37.98, 43.05, 44.94, 54.57, 58.78, 69.91, 71.68, 73.48, 79.98, 174.79, 183.22 ppm. ;Analyse % : ;Funnet C 61.64, H 10.30, N 3.46 Beregnet for C2o<H>39<N>°6 c 61.67, H 10.09, N 3.60 EKSEMPEL 7 1-f 2-( 4- nitrobensylokéy- karbonyl) etyl]- 1- svklopentan-karboksvlsvre. ;Til en løsning av 2-acetyl-2-[2-(4-nitrobensyloksy-karbonyl)-etyl] sykloheksanon (se fremstilling 8) (1.68 g, 4.85 mmol) i t-butanol (3.3 ml) ble det tilsatt dråpevis en 30 % vandig løsning av hydrogen-peroksid (0.65 ml, 5.82 mol) og kons. svovelsyre (89 vekt-%, en dråpe) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 48 timer, fordelt mellom toluen (25 ml) og 5 % vandig løsning av natriumsulfitt og sjiktene ble separert. Toluensjiktet ble vasket med fortynnet vandig ammoniakk (35 ml 0,880 ammoniakk i 200 dest. vann, 4 x 25 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble vasket med toluen (25 ml), surgjort til pH 2-3 med 5.0 N saltsyre og ekstrahert med toluen (3 x 25 ml). De kombinerte toluenekstrakter ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk til en olje som stivnet ved henstand, (0.96 g, 61.9 %). Råproduktet ble rekrystallisert fra etylacetat/- heksan 1:1 (3 ml/g) og ga tittelforbindelsen i syreform, sm.p. 78 -80 °C. Rf. 0.27 (silika, heksan/etylacetat 2:1 + 1 % eddiksyre). ;<1->H-NMR (300 MHz, CDC13) : S = 1.49 - 1.61 (m, 2H) , 1.63 - 1.78 (m, 4H), 1.97 -2.06 (m, 2H), 2.11 - 2.22 (m, 2H), 2.42 - 2.50 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.23 (d, 2H) ppm. ;<13>C-NMR (75 MHZ, CDCI3): S = 24.98, 30.80, 33.12, 36.03, 52.86, 64.71, 123.68, 128.30, 143.03, 147.61, 172.71, 183.79 ppm. ;Analyse % : ;Funnet C 59.71, H 5.86, N 4.44 ;Beregnet for C16<H>19N06: C 59.81, H 5.96, N 4.36 ;EKSEMPEL 8 ;1-\ 2 -( 4- metoksybensyloksv- karbonvl) etvll- 1- svklopentan-karboksylsvre. ;;Til en løsning av 2-benzoyl-2-[2-(4-metoksy-benzyloksy-karbonyl)-etyl]-sykloheksanon (se fremstilling 9) (2.16 g, 5.47 mmol) i t.butanol (4.3 ml) ble det tilsatt dråpevis en 30 % vandig løsning av hydrogen-peroksid (0.74 ml, 6.56 mmol) og kons. svovelsyre (98 vekt-%, en dråpe) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 48 timer, fordelt mellom toluen (25 ml) og 5 % vandig løsning av natrium sulfitt og sjiktene ble separert. Toluensjiktet ble vasket med fortynnet vandig ammoniakk (25 ml 0.880 ammoniakk i 200 ml dest. vann, 4 x 25 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble vasket med toluen (25 ml), surgjort til pH 2 - 3 med 5.ON vandig saltsyre og ekstrahert med toluen (3 x 25 ml). De kombinerte toluen-ekstraktene ble tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og ga tittelforbindelsen som en olje (0.746 g, 44.6 %). Rf. 0.16 (silika, heksan/etylacetat 2:1). ;%-NMR (300 MHz, CDCI3) : S = 1.45 - 1.59 (m, 2H) , 1.65 - 1.78 (m, 4H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 2.12 - 2.22 (m, 2H), 2.34 -2.46 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.31 (d, 2H) ppm. ;Analyse ;Funnet C 67.05, H 7.18 ;Beregnet for C17H22°5 : C 66.65, H 7.24 ;EKSEMPEL 9 ;1-[ 2-( t- butoksy- karbonyl) etyl") - 1- syklopentan- karboksvlsvre ;;Til en løsning av 2-acetyl-2-[2-(t-butoksy-karbonyl)etyl]-sykloheksanon (se fremstilling 1 og 2) (2.06 g, 7.67 mmol) i metanol (8.0 ml) ble det tilsatt dråpevis en 30 % vandig løsning av hydrogen-peroksid (1.04 ml, 9.21 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 0 'C og det ble tilsatt 20 % vandig løsning av natrium hydroksid (2.0) dråpevis. Blandingen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur, fordelt mellom toluen (25 ml) og 5 % vandig natriumsulfitt og sjiktene ble separert. Toluensjiktet ble vasket med fortynnet ammoniakk (25 ml 0.880 ammoniakk i 200 ml dest. vann, 4 x 25 ml). De kombinerte ekstraktene ble surgjort til pH 2-3 med 5.0 N saltsyre og ekstrahert med toluen (3 x 25 ml). De kombinerte toluenekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk og ga tittelsyren som en fargeløs olje (0.816 g, 44 %). Rf. 0.24 (silika, heksan/etylacetat 2:1). ;%-NMR (300 MHZ, CDCI3) : S = 1.34 (s, 9H) , 1.34 - 1.60 (m, ;2H) , 1.62 - 1.78 (m, 4H) , 1.91 - 1.99 (m, 2H) , 2.11 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.33 (m, 2H) ppm. ;EKSEMPEL 10 ;1-f 2-( t- butoksy- karbonvl) etvll- 1- svklopentan- karboksvlsyre ;;Til en løsning av 2-acetyl-2-[2-(t-butoksy-karbonyl)etyl]-sykloheksanon (se fremstilling 1 og 2) (2.0 g, 7.45 mmol) i t-butanol (4.0 ml) ble det tilsatt i en porsjon natriumperkarbonat (0.935 g, 5.96 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble varmet opp til 50 - 55 'C i 8 timer, rørt ved romtemperatur i 16 timer, fordelt mellom toluen (25 ml) og 5 % vandig natrium sulfitt og sjiktene ble separert. Toluensjiktet ble vasket med fortynnet vandig ammoniakk (25 ml 0.880 ammoniakk i 200 ml dest. vann, 4 x 25 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble surgjort til pH 2 - 2 med 5.0 N saltsyre og ekstrahert med toluen (3 x 25 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk og ga tittelsyren som en fargeløs olje som størknet ved henstand (1.119 g, 62 %). Rf. 0.25 (silika heksan/etylacetat 2:1). ;^H-NMR (300 MHz, CDC13): S = 1.45 (s, 9H), 1.45 - 1.60 (m, 2H), 1.62 - 1.78 (m, 4H), 1.92 - 1.99 (m, 2H), 2.11 - 2.21 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 2H) ppm. ;EKSEMPEL 11 ;1- r 2-( t- butoksv- karbonvl) etyl1- 1- syklopentan- karboksvlsvre ;Til en løsning av 2-acetyl-2-[2-(t-butoksy-karbonyl)etyl]-sykloheksanon (se fremstilling 1 og 2) (1.0 g, 3.27 mmol) i eddiksyre (10 ml) ble tilsatt natrium perborattetrahydrat (0.57 g, 3.72 mmol) i en porsjon ved 15 °C. Blandingen ble mekanisk rørt i 1 time mens temperaturen økte til 18 °C. Nok en porsjon natrium perborat tetrahydrat (0.57 g, 3.72 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time til. Etter denne tiden ble en siste porsjon natriumperborat tetrahydrat (0.57 g, 3.72 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne fast stoff og filterpapiret ble vasket med etylacetat (2 x 25 ml). De kombinerte filtratene og vaskeløsningene ble vasket med 5 % vandig løsning av natriumsulfitt (2 x 50 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert ved redusert trykk og ga en fargeløs olje (0.92 g). Råproduktet ble krystallisert fra pentan (4 ml/g) og ga tittelsyren som et fargeløst fast stoff (0.617 g, 68.5 %). ;Rf. 0.3 (silika, heksan/etylacetat 2:1). ;^-H-NMR (300 MHZ, CDC13) : S = 1.45 (s, 9H) , 1.45 - 1.60 (m, 2H), 1.62 - 1.78 (m, 4H), 1.92 - 1.99 (m, 2H), 2.11 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.33 (m, 2H) ppm. ;Analyse % : ;Funnet C 64.32, H 9.03 ;Beregnet for C13<H>22<0>4: C 64.44, H 9.15 ;EKSEMPEL 12 ;1- f2-( t- butoksy- karbonyl) etyl]- l- syklopentan- karboksylsyre ;;Til en suspensjon av 2-[2-(t-butoksy-karbonyl)etyl]-2-etoksy-karbonyl-sykloheksanon (se fremstilling 10) (1.0 g, 3.35 mmol) og natrium-hydrogenkarbonat (0.281 g, 3.35 mmol) i t-butanol (2.0 ml= ble tilsatt fire porsjoner i løpet av 1.5 timer en 30 % vandig løsning av hydrogenperoksid (4 x 0.11 ml, 4.0 mmol) ved 40 °C. Blandingen ble rørt ved 40 <*>C i 20 timer. En femte porsjon av en 30 % vandig løsning av hydrogenperoksid (0.11 ml) og nok en mengde natrium-hydrogenkarbonat (0.281 g, 3.35 mmol)i ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 40 °C i 8 timer. Blandingen ble fordelt mellom heksan (40 ml) og 5 %vandig natriumsulfitt (35 ml) og sjiktene ble separert. Heksansjiktet ble vasket med fortynnet ammoniakk (25 ml 0.880 ammoniakk i 200 ml destillert vann, 5 x 40 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble surgjort til pH 2-3 med 5.0 N saltsyre og ekstrahert med diklormetan (3 x 25 ml). De kombinerte diklormetan-fraksjonene ble vasket med dets. vann (25 ml), tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og ga tittelforbindelsen som en olje (0.362 g, 44.6 %). Rf. 0.29 (silika, heksan/etylacetat 2:1).
Analyse % :
Funnet C 64.78, H 9.39
Beregnet for C13<H>22<0>4: C 64.44, H 9.15
De etterfølgende fremstillinger viser fremstilling av enkelte av mellomproduktene som er brukt i de foregående eksempler:
FREMSTILLING 1
2- acetvl- 2- r 2 -( t- butoksy- karbonyl) etvl1- svkloheksanon
Til en suspensjon av 2-acetyl-sykloheksanon (100 g, 0.71 mol), kaliumkarbonat (118.3 g, 0.85 mol) og benzyltrietyl-ammoniumklorid (3.18 g, 0.014 mol) i toluen (280 ml) ble det i en porsjon tilsatt t-butylacetat (137.1 g, 155.2 ml, 1.07 mol) ved romtemperatur. Suspensjonen ble rørt ved 40 °C i 18 timer, fortynnet med destillert vann (1 1) og toluen (500 ml) og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med toluen (3 x 500 ml) og de kombinerte toluen-ekstraktene ble tørket over magnesium sulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og ga en brun olje (197.8 g) . Rf. 0.41 (silika, heksan/etylacetat, 3:1). Råproduktet ble brukt uten videre opparbeiding.
Den analytiske prøven ble fremstilt fra råproduktet fra reaksjonen ved kromatografi på silikagel med etylacetat/- heksan (1:4) som elueringsmiddel og ga etter kombinasjon og fordamping av passende fraksjoner tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
IR (tynnfilm): v = 2980, 2940, 2870, 1725, 1695, 1500, 1365 cm-1.
Analyse % :
Funnet C 67.22, H 8.64
Beregnet for C15<H>24<0>4: C 67.14, H 9.01
FREMSTILLING 2
2- acetvl- 2- r 2-( t- butoksy- karbony1) etyl]- sykloheksanon
Til en suspensjon av 2-acetyl-sykloheksanon (2.8 g, 0.02 mol) og kaliumkarbonat (2.8 g, 0.02 mol) i t-butanol (16.8 ml) ble det tilsatt t-butyl-akrylat (3.33 g, 0.026 mol) over en periode på 10 minutter ved romtemperatur. Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer, fortynnet med destillert vann (16.8 ml) og diklormetan (16.8 ml) og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med diklormetan (16.8 ml) og de kombinerte diklormetanekstraktene konsentrert under redusert trykk og ga en brun olje (5.05 g). Råproduktet ble krystallisert fra n-pentan (50 ml) og ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (3.02 g, 56.2 %), smp. 47 - 53 °C. Rf. 0.41 (silika, heksan/etylacetat 2:1).
1-H-NMR (300 MHZ, CDC13) : S = 1.41 - 1.55 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H), 1.62 - 1.84 (m, 4H), 1.96 - 2.04 (m, 2H), 2.10 - 2.21 (m, 2H), 2.17 (s. 3H), 2.26 - 2.53 (m, 2H) ppm.
Analyse % :
Funnet C 66.89, H 9.04
Beregnet for C15<H>2404: C 67.14, H 9.01
FREMSTILLING 3
2- acetyl- 2- f2-( bensvloksv- karbonyl) etvll- sykloheksanon
Til en løsning av 2-acetyl-sykloheksanon (9.6 g, 0.068 mol), kaliumkarbonat (11.3 g, 0.082 mol) og bensyl-trietylammoniumklorid (0.3 g, 0.0013 mol) i toluen (26 ml) ble tilsatt benzylakrylat (16.72 g, 0.103 mol) ved romtemperatur. Blandingen ble varmet til 40 °C i 20 timer, avkjølt og fordelt mellom vann (200 ml) og toluen (200 ml) og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med toluen (2 x 200 ml) og de kombinerte organiske sjiktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk og ga tittelforbindelsen som en blek gul olje (20.7 g), Rf. 0.2 (silika, heksan/dietyl eter, 2:1). Råproduktet ble brukt uten videre opparbeidelse.
En analytisk prøve ble fremstilt fra råproduktet ved kromatografi på silikagel ved å eluere med heksan/eter (2:1) og det ble erholdt etter kombinasjon og inndamping av passende fraksjoner, produktet som en fargeløs olje.
IR (tynnfilm): v = 2940, 2870, 1735, 1695, 1450 cm"<1>.
Analyse % :
Funnet C 71.57, H 7.45
Beregnet for <C>18<H>22°4: c 71.50, H 7.33
FREMSTILLING 4
2-acetyl-2- f 2-( etoksy- karbonyl) etyl]- sykloheksanon
Til en løsning av 2-acetyl-sykloheksanon (25 g, 0.18 mol), kaliumkarbonat (29,5 g, 0.21 mol) og bensyltrietyl-ammonium-klorid (0.8 g, 0.0035 mol) i toluen (70 ml) ble tilsatt etylakrylat (29 ml, 27 g, 0.27 mol) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet til 40 °C i 20 timer, filtrert og fordelt mellom dest. vann (200 ml) og toluen (200 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk og ga tittelforbindelsen som en brun olje (41.7 g, 97 %).
Råproduktet ble brukt i eksempel 4 uten videre opparbeidelse.
FREMSTILLING 5
2- acetvl- 2- r2-( tert- butoksy- karbonyl)- 3-( 2- metoksyetoksy)-propyl<1>- sykloheksanon
Til en suspensjon av 2-acetyl-sykloheksanon (103 mg, 0.88 mmol), kaliumkarbonat (121 mg, 0.88 mmol) og benzyl-trietylammoniumklorid (3 mg, 0.015 mmol) i toluen (0.5 ml) ble det tilsatt i en porsjon, tert-butyl-2-(2-metoksyetoksymetyl)-akrylat (se fremstilling 6 og 7) (191 mg, 0.88 mmol) ved romtemperatur. Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, avkjølt og fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etyl acetat (3 x 10 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over MgSC-4 og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flash-kolonne-kromatografi på silikagel eluert med heksan/- etylacetat (2:1) og ga etter kombinasjon av passende fraksjoner, det ønskede produktet som en fargeløs olje (86 mg). Rf 0.2 (silika, heksan/etyl acetat 2:1).
IR (tynnfilm): v = 2980, 2935, 2870, 1720, 1695, 1450 cm"<1>
Analyse % :
Funnet C 64.22, H 9.03
Beregnet for C^gl^Og C 64.02, H 9.03
FREMSTILLING 6
tert- Butyl- 2-( 2- metoksyetoksymetvl)- akrylat
Til en løsning av tert-butyl 2-(brommetyl)-akrylat (2.0 g, 9.0 mmol) i 2-metoksyetanol (30 ml) ved 0 °C ble det tilsatt i en porsjon kaliumkarbonat (2.5 g, 18 mmol) og blandingen ble rørt i 1 time ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med destillert vann (100 ml) og ekstrahert med diklormetan (100 ml). Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Restene ble renset ved kromatografi på silika eluert med heksan/etyl acetat (2:1) og ga etter kombinering og inndamping av passende fraksjoner tittelforbindelsen som et gul olje (1.6 g, 82 %). Rf. 0.32 (silika, heksan/etyl acetat 2:1).
<X>H-NMR (300 MHZ, CDC13) : S = 1.50 (S, 9H) , 3.42 (s, 3H) , 3.56 - 3.63 (m, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.25 (s, 1H) ppm.
FREMSTILLING 7
tert- Buty1 2-( 2 - metoksyetoksvmety1)- akrvlat
a) tert- Butyl 2-( 4- metylfenvl- sulfonylmetyl)- akrylat
Til en løsning av tert-butylmetakrylat (10 g, 70.3 mmol) i
diklormetan ( 44 ml) ble det tilsatt i en porsjon p-toluen-sulfinsyre, natriumsalt dihydrat (15 g, 70.3 mmol) fulgt av iod (17.8 g, 70.3 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 'C og tilsatt trietylamin (10.6 g, 105.4 mmol) over en
periode på 10 minutter. Blandingen ble rørt ved 0 °C i 15 minutter og ved romtemperatur i 3 timer, fortynnet med diklormetan (100 ml) og destillert vann (100 ml). Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert en gang til med diklormetan (50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 1.0 N saltsyre (50 ml), mettet vandig natrium hydrogenkarbonat (50 ml), destillert vann (50 ml) og konsentrert under redusert trykk og ga en gul-brun olje (19.63 g). Materialet ble løst i etyl acetat (40 ml) og trietylamin
(7.1 g, 70.3 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under refluks i 8 timer og rørt ved romtemperatur i 16 timer, vasket med destillert vann (100 ml), 1.0 N saltsyre (100 ml), mettet vandig natrium hydrogenkarbonat (100 ml) og det organiske sjiktet konsentrert under redusert trykk og ga en gul-brun olje (17 g). Råproduktet ble krystallisert fra heksan/etyl acetat 4:1 (5 ml/g) og ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff (13.09 g, 62.8 %, 98.64 % rent ved GC normalisering). Rf. 0.31 (silika, heksan/etyl acetat 3:1).
<i>H-NMR^OO MHZ, CDC13): S= 1.35 (s, 9H) , 2.48 (s, 3H) , 4.12 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.75 (d, 2H) ppm.
<13>C-NMR (75 MHZ, CDCI3): S = 21.67, 27.81, 57.54, 81.73, 128.91, 129.70, 130.55, 132.53, 135.63, 144.83, 163.80 ppm.
Analyse % :
Funnet C 60.76, H 6.80
Beregnet for C15<H>2o<0>4S C 60.79, H 6.80
b) tert- Butyl 2-( 2- metoksvetoksymetyl)- akrylat
Til en suspensjon av produktet fra del a) (14 g, 0.047 mol)
i 2-metoksyetanol (70 ml) ved 0°C ble det tilsatt i en porsjon kaliumkarbonat (13.06 g, 0.094 mol) og blandingen ble rørt ved 0 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med destillert vann (100 ml) og ekstrahert med diklormetan (100 ml). Sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble igjen ekstrahert med diklormetan (50 ml) og de
kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert under redusert trykk. Restene ble renset ved kromatografi på silika eluert med heksan/etyl acetat (6:1) og ga etter kombinering og inndamping av passende fraksjoner, tittelforbindelsen som en fargeløs olje (8.62 g, 84 %). Rf. 0.32 (silika, heksan/etyl acetat 2:1).
%-NMR (300 MHZ, CDC13): S = 1.50 (s, 9H), 3.42 )s, 3H), 3.56 - 3.63 (m, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.25 (S, 1H) ppm.
FREMSTILLING 8
2- Acetvl- 2- r2-( 4- nitrobensvloksy- karbonyl) etyl] sykloheksanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt med 69 % utbytte etter kromatografi (silikagel, gradient eluering med heksan/etyl acetat) fra 2-acetyl-sykloheksanon og p-nitrobenzylakrylat ved en metode tilsvarende den som ble brukt i fremstilling 2. Rf. 0.2 (silika, heksan/etyl acetat, 2:1).
<3->H-NMR (300 MHz, CDCI3): S = 1.40 - 1.78 (m, 4H) , 1.89- 2.47 (m, 8H), 2.07 (s, 3H), 5.13 )s, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.17 (d, 2H) ppm.
Analyse % :
Funnet C 62.75, H 5.90, N 3.87 Beregnet for C18<H>2iN06 C 62.24, H 6.09, N 4.03
FREMSTILLING 9
2- Benzoyl- 2- f 2-( 4- metoksv- bensyloksv- karbonyl) etyl!-sykloheksanon
Tittelforbindelse ble fremstilt med 65.5 % utbytte etter kromatografi (silikagel, heksati/etyl acetat 4:1) fra 2.bensoylsykloheksanon og p-metoksybensylakrylat ved å bruke en fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 2.
(M<+> 394.13, 53 %) . Rf. 0.39 (silika, heksan/etyl acetat 2:1) .
%-NMR (300 MHz, CDCl3) : S _ 1.38 - 1.49 (m, 1H) , 1.68 - 1.82 (m, 3H), 1.98 - 2.57 (m, 7H), 2.82 - 2.91 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.88 (d, 2H) ppm.
Analyse % :
Funnet C 73.05, H 6.74
Beregnet for C2^ a2Q05 C 73.08, H 6.64
FREMSTILLING 10
2-[ 2-( tert- Butoksy- karbonvl) etvl1- 2- etoksy- karbony1 s ykloheksanon
Til en løsning av 2-etoksykarbonyl-sykloheksanon (5.0 g, 0.029 mol) og tert-butylakrylat (4.83 g, 0.037 mol) i tert-butanol (30 ml) ble det tilsatt i en porsjon kaliumkarbonat (4.0 g, 0.029 mol). Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 22 timer, fortynnet med diklormetan (100 ml) og destillert vann (100 ml) og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml) og de kombinerte diklormetanekstraktene ble konsentrert under redusert trykk. Restene ble renset ved kromatografi på silika eluert med heksan/etyl acetat (4:1) og ga etter kombinering og inndamping av passende fraksjoner, tittelforbindelsen som en fargeløs olje (7.99 g, 92.3 %, 98.92 % rent ved GC normalisering) (MH<+> 299.03, 8.53 %). Rf. 0.15 (silika, heksan/etylacetat).
<1->H-NMR (300 MHZ, CDC13): S = 1.20 (t, 3H) , 1.37 ( s, 9H) , 1.52 - 2.46 (m, 12H), 4.08 - 4.21 (m, 2H) ppm.
<13>C-NMR (62 MHZ, CDCI3): S = 13.97, 22.38, 27.36, 27.91, 29.52, 30.49, 36.06, 40.85, 59.87, 61.19, 80.10, 171.61, 172.22, 207.39 ppm.
Analyse % :
Funnet C 64.19, H 8.80
Beregnet for <C>16<H>26°5 c 64.41, H 8.78
FREMSTILLING 11
2- Acetyl- 2- r 2-( tert- butoksy- karbony1)- 3-( 2 - metoksyetoksv) propyl1- sykloheksanon
Til en suspensjon av 2-acetyl-sykloheksanon (3.5 g, 0.025 mol) og tert-butyl 2-(2-metoksyetoksymetyl)-akrylat (se fremstilling 6 og 7) (5.41 g, 0.025 mol) i acetonitril (20 ml) ble det tilsatt i en porsjon kalium-tert-butoksid (0.14 g, 0.0012 mol) ved -10 °C. Blandingen ble rørt ved -10 °C i 24 timer, ved 0 °C i 6 timer og ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat (15 ml) og destillert vann ( 30 ml) og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 15 ml) og de kombinerte etylacetatekstrakter ble konsentrert under redusert trykk og ga en brun olje (7.52 g). Restene ble renset ved kromatografi på silika eluert med heksan/etyl acetat (4:1) og ga etter kombinering og inndamping av passende fraksjoner tittelforbindelse som en fargeløs olje (4.98 g, 55.8 %) . Rf. 0.23 (silika, heksan/etyl acetat 2:1).
Analyse % :
Funnet C 64.44, H 9.02
Beregnet for C19<H>32<0>6 C 64.02, H 9.05
Claims (15)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel :
eller et basesalt derav,
hvor R<2> er hydrogen eller - Cg-alkyl, eventuelt substituert med opptil 3 substituenter, hver uavhengig valgt fra Ci - Cg-alkoksy og C^^ - C6 alkoksy( C^ - C6 alkoksy), og R<3> er C-^ - Cg-alkyl eller -benzyl, hvor benzylgruppen eventuelt er ringsubstituert med opptil 2 nitro- eller C]_ - C4-alkoksysubstituenter,
karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse med formelen :
hvor R<1> er C! - C4-alkyl, fenyl, benzyl eller C]^ - C4-alkoksy, og R<2> og R3 er som tidligere definert for en forbindelse med formelen (I), med hydrogenperoksid eller en kilde for peroksid-ioner, hvor fremgangsmåten eventuelt etterfølges av omdannelse av forbindelsen med formel (I) til et basesalt derav.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at kilden for peroksid-ioner er hydrogen-peroksid, en peroksyfC! - C4)alkansyre, natriumperborat eller et hydrat derav eller natriumperkarbonat, og at vann er tilstede.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 - 2, karakterisert ved at det brukes hydrogen-peroksid i nærvær av vann.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 - 3, karakterisert ved at den utføres i et passende løsningsmiddel i nærvær av en syre eller en base.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at løsningsmiddelet er tert-butanol.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 4 - 5, karakterisert ved at syren er en mineral-syre.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at syren er svovelsyre.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 - 3, karakterisert ved at den utføres i eddiksyre.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 4-5, karakterisert ved at basen er natrium- eller kalium hydroksid, -karbonat eller -bikarbonat.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 9, karakterisert ved at basen er natrium- eller kalium bikarbonat.
11. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 - 10, karakterisert ved at R<1> er Ci - C4-alkyl, fenyl eller Ci - C4-alkoksy, R2 er hydrogen eller Ci - C6-alkyl, eventuelt substituert med en Ci - Cg-alkoksy eller Ci - C6-alkoksy(Ci - Cg alkoksy)-substituent, og R<3> er Ci - Cg-alkyl eller bensyl, hvor bensylgruppen eventuelt er ringsubstituert med en nitro- eller Ci - C4-alkoksy-substituent.
12. Fremgangsmåte i henhold til krav 11, karakterisert ved at R<1> er metyl, fenyl eller etoksy, R<2> er hydrogen, 2-metoksyetoksymetyl, 2-metoksyetyl eller metoksymetyl, og R<3> er etyl, tert-butyl, benzyl, 4-nitrobenzyl eller 4-metoksybenzyl.
13 i Fremgangsmåte i henhold til krav 12, karakterisert ved at R<1> er metyl eller etoksy, R<2> er hydrogen eller 2-metoksyetoksymetyl og R<3> er tertbutyl.
14. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor R<2> er hydrogen eller Ci - Cg-alkyl, eventuelt sub-st itueret med opptil 3 substituenter, hver uavhengig valgt fra Cx <-> Cg-alkoksy og Ci - C6-alkoksy(Cx - C6-alkoksy), og R<3> er Ci - Cg-alkyl eller benzyl, hvor benzylgruppen eventuelt er ring-substituert med opptil 2 nitro- eller Ci -
C4-alkoksysubstituenter,
karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II):
hvor R<1> er - C4-alkyl, fenyl eller benzyl, og R<2> og R<3> er som definert for formel (I), med en kilde av peroksidioner under sure betingelser.
15. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formelen:
hvor R<1> er C]^ - C4-alkyl, fenyl, benzyl eller C]_ - C4-alkoksy, og hvor R<2> er hydrogen eller C± - Cg-alkyl, eventuelt substituert med opptil 3 substituenter, hver uavhengig valgt fra C- ± - Cg-alkoksy og - Cg-alkoksy-(cl" Cg-alkoksy), og R<3> er ^ - Cg-alkyl eller benzyl, hvor benzylgruppen eventuelt er ringsubstituert med opptil 2 nitro- eller - C4-alkoksysubstituenter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898907704A GB8907704D0 (en) | 1989-04-05 | 1989-04-05 | Preparation of glutaric acid derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901534D0 NO901534D0 (no) | 1990-04-04 |
| NO901534L NO901534L (no) | 1990-10-08 |
| NO173233B true NO173233B (no) | 1993-08-09 |
| NO173233C NO173233C (no) | 1993-11-17 |
Family
ID=10654523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901534A NO173233C (no) | 1989-04-05 | 1990-04-04 | Fremgangsmaate ved fremstilling av glutarsyrederivater, samt mellomprodukt for anvendelse ved utfoerelse av fremgangsmaaten |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5166406A (no) |
| EP (1) | EP0391673B2 (no) |
| JP (1) | JPH0761978B2 (no) |
| KR (1) | KR920005848B1 (no) |
| CN (1) | CN1028023C (no) |
| AT (1) | ATE90331T1 (no) |
| CA (1) | CA2013743C (no) |
| DD (1) | DD293343A5 (no) |
| DE (1) | DE69001852T3 (no) |
| DK (1) | DK0391673T3 (no) |
| EG (1) | EG19016A (no) |
| ES (1) | ES2055321T5 (no) |
| FI (1) | FI93722C (no) |
| GB (1) | GB8907704D0 (no) |
| GR (1) | GR3023288T3 (no) |
| HU (1) | HU206189B (no) |
| IE (1) | IE62931B1 (no) |
| IL (1) | IL93945A (no) |
| MX (1) | MX173989B (no) |
| MY (1) | MY105529A (no) |
| NO (1) | NO173233C (no) |
| NZ (1) | NZ233196A (no) |
| PH (1) | PH27240A (no) |
| PL (1) | PL163316B1 (no) |
| PT (1) | PT93644B (no) |
| RU (1) | RU1838292C (no) |
| YU (1) | YU65890A (no) |
| ZA (1) | ZA902590B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5714628A (en) * | 1989-04-05 | 1998-02-03 | Pfizer, Inc. | Preparation of glutaric acid derivatives |
| US7040559B2 (en) | 2004-04-02 | 2006-05-09 | Fellowes Inc. | Shredder with lock for on/off switch |
| US7631822B2 (en) | 2004-09-10 | 2009-12-15 | Fellowes Inc. | Shredder with thickness detector |
| CN117794917A (zh) * | 2021-08-02 | 2024-03-29 | 水疗免疫疗法有限公司 | 新型吲哚衍生物、包含其的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2466926A (en) * | 1947-06-26 | 1949-04-12 | Rohm & Haas | 2-acyl-2-(beta-carbalkoxyethyl)-cycloalkanones |
| US2466678A (en) * | 1947-06-26 | 1949-04-12 | Rohm & Haas | Acylated suberates and azelates |
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
-
1989
- 1989-04-05 GB GB898907704A patent/GB8907704D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-29 IL IL9394590A patent/IL93945A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-02 MY MYPI90000514A patent/MY105529A/en unknown
- 1990-04-03 AT AT90303573T patent/ATE90331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-03 EP EP90303573A patent/EP0391673B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-03 DK DK90303573.1T patent/DK0391673T3/da active
- 1990-04-03 MX MX020151A patent/MX173989B/es unknown
- 1990-04-03 ES ES90303573T patent/ES2055321T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-03 KR KR1019900004544A patent/KR920005848B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-04-03 CA CA002013743A patent/CA2013743C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-03 PT PT93644A patent/PT93644B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-03 DE DE69001852T patent/DE69001852T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-04 US US07/504,493 patent/US5166406A/en not_active Ceased
- 1990-04-04 NZ NZ233196A patent/NZ233196A/xx unknown
- 1990-04-04 IE IE121390A patent/IE62931B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 PL PL90284615A patent/PL163316B1/pl unknown
- 1990-04-04 HU HU902079A patent/HU206189B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 YU YU00658/90A patent/YU65890A/xx unknown
- 1990-04-04 NO NO901534A patent/NO173233C/no unknown
- 1990-04-04 ZA ZA902590A patent/ZA902590B/xx unknown
- 1990-04-04 FI FI901699A patent/FI93722C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 RU SU904743590A patent/RU1838292C/ru active
- 1990-04-04 DD DD90339435A patent/DD293343A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-05 JP JP2091331A patent/JPH0761978B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-05 CN CN90102041A patent/CN1028023C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-05 EG EG21890A patent/EG19016A/xx active
- 1990-04-05 PH PH40333A patent/PH27240A/en unknown
-
1997
- 1997-04-29 GR GR970400953T patent/GR3023288T3/el unknown
- 1997-05-15 US US08/856,612 patent/USRE35865E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO173233B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av glutarsyrederivater, samt mellomprodukt for anvendelse ved utfoerelse av fremgangsmaaten | |
| AU2014240833A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of pregabalin | |
| NO750878L (no) | ||
| US5714628A (en) | Preparation of glutaric acid derivatives | |
| Harris et al. | Phase-transfer catalysis by poly (ethylene glycol) s of. beta.-thioethyl chloride reactions | |
| JP3663229B2 (ja) | ４−ハロ−２′−ニトロブチロフエノン化合物の製造方法 | |
| EP0825168B1 (de) | Herstellung eines gamma-Halogentiglinaldehyds | |
| US4288610A (en) | Purification of pyrethroid intermediate compounds by selective partial saponification | |
| EP0180325B1 (en) | Process for the manufacture of (ir,cis)-4-acetyl-6,6-dimethyl-3-oxa-bicyclo(3.1.0)hex-2-one | |
| WO2019069321A1 (en) | IMPROVED METHOD OF PREPARING A KEY INTERMEDIATE OF GEMFIBROSIL | |
| EP0101570B1 (en) | Method for the resolution of racemic 2-cp-difluoromethoxy phenyl)-3-methylbutyric acid | |
| US3965168A (en) | 3-Carbamoyl-3-hydroxyglutaric acid and salts | |
| US4304942A (en) | Producing substituted 2-cyclopentenones | |
| RU2041189C1 (ru) | Способ получения бромистого этила | |
| US6500978B2 (en) | Process for producing cyclopropanecarbonitrile | |
| JPS6021576B2 (ja) | α−（フエノキシまたはナフトキシ）有機酸エステル類の製造法 | |
| EP0065706B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dimethylglutarsäure oder deren Ester | |
| SU1266846A1 (ru) | Способ получени бензилового спирта | |
| SU1735266A1 (ru) | Способ получени хлорал | |
| EP0148666A1 (fr) | Procédé de préparation de l'acide hydroxy-3 méthyl-3 glutarique | |
| CS235438B1 (cs) | Způsob výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyldo{2,2,1)heptan-2-onů | |
| IT8224364A1 (it) | METODO PER LA PRODUZIONE DI ESAIDRO-5-IDROSSI-4-IDROSSIMETIL-2H-CICLOPENTA[b]-FURAN-2-ONDERIVATI | |
| JPH08109148A (ja) | ３，４−カランジオールの製造法 | |
| NO135938B (no) | ||
| JPH05222025A (ja) | １Ｒ，ｃｉｓ−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパン−１−カルボン酸のラクトンの新製造法及び中間体 |