FI93722C - Menetelmä glutaarihappojohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita - Google Patents
Menetelmä glutaarihappojohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI93722C FI93722C FI901699A FI901699A FI93722C FI 93722 C FI93722 C FI 93722C FI 901699 A FI901699 A FI 901699A FI 901699 A FI901699 A FI 901699A FI 93722 C FI93722 C FI 93722C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkoxy
- formula
- process according
- alkyl
- tert
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
0 7 7 9 0
Menetelmä glutaarihappojohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita Tämä keksintö koskee menetelmää glutaarihappojoh-5 dannaisten valmistamiseksi. Tarkemmin määriteltynä keksin nön kohteena on menetelmä 1-[2-(alkoksikarbonyyli)etyyli]-1-syklopentaanikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, jotka yhdisteet on aikaisemmin esitetty EP-A-jul-kaisussa 0 274 234 käytettäviksi välituotteina sellaisten 10 tiettyjen substituoitujen glutaramidi-diureettien valmis tukseen, joita voidaan käyttää verenpainetaudin, sydämen toiminnanvajavuuden, munuaisten vajaatoiminnan ja muiden tautien käsittelyssä.
EP-A 0 274 234 kuvaa kaksi menetelmää l-[2-(alkok-15 sikarbonyyli )etyyli] -1-syklopentaanikarboksyylihappojoh- dannaisten valmistamiseksi, joissa menetelmissä vahvalla emäksellä, esim. litiumdi-isopropyyliamidilla syklopentaa-nikarboksyylihaposta johdettua dianionia käsitellään joko (i) akrylaattijohdannaisella tai (ii) 3-bromipropaanihapon 20 esterillä, jonka jälkeen saatu reaktiotuote mahdollisesti tarvittaessa edelleen alkyloidaan halutuksi tuotteeksi. Edullista reaktiotietä, johon sisältyy akrylaattijohdannaisen käyttö, ei kuitenkaan voida käyttää tietyissä keksinnön mukaisissa edullisissa toteutusmuodoissa johtuen 25 kilpailevista eliminaatioreaktioista.
Nyt on keksitty, että 1-[2-(alkoksikarbonyyli)etyy-li]-1-syklopentaanikarboksyylihappojohdannaisia voidaan vastoin odotuksia valmistaa 2-asyyli- tai 2-alkoksikarbo-nyylisykloheksanonijohdannaisten hapettavalla toisiintu-30 misreaktiolla, jonka menetelmän tärkeitä kaupallisia pa rannuksia aikaisempiin menetelmiin verrattuna ovat toimenpiteiden helppous ja alemmat kustannukset.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on: 2 07700 s --J / ,/ z.
Οχ 5 HOOC ^CO R3 tai sen emässuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R2 on vety tai C1-C6-alkyyli, joka on valinnaisesti substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on toisistaan riippumatta 10 valittu C1-C6-alkoksi- ja C^-Cg-alkoksifC^-Cg-alkoksi)-ryhmistä; ja R3 on Cj-Cg-alkyyli tai bentsyyli, jonka rengas on valinnaisesti substituoitu 1 tai 2 nitro- tai C^-C^-alkok-sisubstituentilla, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on: 15 0 0 /R 3
Il co r — <"»
0.^0 R
20 jossa R1 on C1-C4-alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai 0χ-04-alkoksi; ja R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (I), saatetaan reagoimaan vetyperoksidin tai peroksidi-ionilähteen kanssa, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste '25 tämän jälkeen haluttaessa muutetaan emässuolakseen.
Keksintö koskee myös uusia välituotteita (II): °o y 3
Il Y' co 30 II? — un
R
jossa R1 on C1-C4-alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai Cj-C^-alkoksi; R2 on vety tai C^-Cg-alkyyli, joka on valinnaisesti 93722 3 substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on toisistaan riippumatta valittu C1-C6-alkoksi- tai C^-Cg-alkoksi-(Cj-Cg-alkoksi)-ryhmistä; ja R3 on C1-C6-alkyyli tai bent-syyli, jonka rengas on valinnaisesti substituoitu yhdellä 5 tai kahdella nitro- tai C1-C4-alkoksisubstituentilla; edel lyttäen, että i) kun R2 on vety ja R3 on Cj-Cg-alkyyli tai bentsyy-li, silloin R1 ei ole C1-C3-alkyyli, ja ii) kun R2 on vety ja R3 on C^Cj-alkyyli, silloin Rl 10 ei ole C^-Cj-alkoksi.
Erotuslausumalla poistetut kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja US-patenttijulkaisuista 2 466 926 ja 2 466 678 sekä Chemical Abstracts -referaateista Chem. Abstr. 94-4093w, 57-16426d, 60-10561h, 15 52-2849d ja 54-3265g.
Yhdisteiden (I) määritelmässä R1 on edullisesti C1-C4-alkoksi. Edullisemmin R1 on metyyli, fenyyli tai etok-si. Edullisimmin R1 on metyyli tai etoksi. R2 on edullisesti vety tai C1-C6-alkyyli, joka on valinnaisesti substi-20 tuoitu yhdellä C1-C6-alkoksi- tai C1-C6-alkoksi(C1-C6-alkok- si)-substituentilla. Edullisemmin R2 on vety, 2-metoksi-etoksimetyyli, 2-metoksietyyli tai metoksimetyyli. Edullisimmin R2 on vety tai 2-metoksietoksimetyyli. R3 on edullisesti C1-C6-alkyyli tai bentsyyli, jonka renkaassa on va-‘25 linnaisesti yksi nitro- tai C1-C4-alkoksisubstituentti.
Edullisemmin R3 on etyyli, tert-butyyli, bentsyyli, 4-nit-robentsyyli tai 4-metoksibentsyyli. Edullisimmin R3 on tert-butyyli.
Esimerkkejä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden emäs-30 suoloista ovat alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, ammo nium- ja mono-, di- tai tri(C1-C4-alkyyli)ammoniumsuolat.
Edullinen kaavan (I) mukaisen yhdisteen emässuola on isopropyyliammoniumsuola.
Peroksidi-ionilähteitä ovat sellaiset reagenssit 35 kuin vetyperoksidi, peroksihapot (esim. peroksi(C1-C4)- 93722 4 alkaanihapot), natriumperboraatti tai sen hydraatti ja natriumperkarbonaatti, joita yhdisteitä käytetään veden läsnäollessa. Edullisesti käytetään vetyperoksidia, nat-riumperboraatti-tetrahydraattia tai natriumperkarbonaat-5 tia. Edullisimmin käytetään vetyperoksidia.
Alan asiantuntijalle on selvää, että reaktioseok-sessa tulee olla tietty määrä vettä, jotta reagenssista kehittyisi peroksidi-ioneja.
Reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen vetyperok-10 sidia veden läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuotti-messa hapon tai emäksen läsnäollessa. Vaikka reaktio tapahtuu hitaasti neutraaleissa olosuhteissa, on todettu, että happamet tai emäksiset reaktio-olosuhteet nopeuttavat 15 reaktiota.
Sopivia liuottimia reaktiossa käytettäviksi ovat Ci-Cg-alkanolit ja tolueeni.
Edullisesti liuottimena on metanoli, tert-butanoli tai tolueeni.
20 Edullisin liuotin on tert-butanoli.
Kun reaktio suoritetaan hapon läsnäollessa, edullisia happoja ovat mineraalihapot ja Cx-C4-alkaanihapot.
Edullisia happoja ovat rikkihappo ja etikkahappo. Reaktio voidaan myös suorittaa käyttäen C^-C^-alkaanihappoa '25 liuottimena ilman muun hapon lisäystä. Edullinen happo on etikkahappo.
Kun reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, edullisia emäksiä ovat natrium- ja kaliumhydroksidi, -karbonaatti tai -vetykarbonaatti.
30 Edullinen emäs on natriumhydroksidi tai natrium- tai kaliumvetykarbonaatti.
Natriumperkarbonaatti on sinänsä emäksinen reagens-si eikä sitä tyypillisesti käytetä hapon tai muun emäksen läsnäollessa.
5 377ΠΟ ^ -J / L L·
Reaktio-olosuhteet, varsinkin liuotin ja käytetyn hapon tai emäksen laatu ja/tai konsentraatio valitaan esillä olevan keksinnön menetelmässä siten, että reaktio tapahtuu varmasti ja edullisesti nopeudella ilman että 5 lähtöaineen (II) tai tuotteen (I) esterifunktiossa tapahtuu hydrolyysi- tai transesteröintireaktiota.
Esillä olevan keksinnön edullisena toteutusmuotona on menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen emäs-suolan valmistamiseksi saattamalla kaavan (II) mukainen 10 yhdiste reagoimaan (a) vesipitoisen vetyperoksidin kanssa (i) sopivassa orgaanisessa liuottimessa hapon läsnäollessa, (ii) sopivassa orgaanisessa liuottimessa emäksen 15 läsnäollessa, tai (iii) C1-C4-alkaanihapossa; (b) natriumperboraatin tai sen hydraatin kanssa C1-C4-alkaanihapossa; tai (c) natriumperkarbonaatin kanssa sopivassa orgaani- 20 sessa liuottimessa veden läsnäollessa; ja tämän jälkeen mahdollisesti muuttamalla kaavan (I) mukainen yhdiste emässuolakseen, jolloin kaavoissa (I) ja (II) R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä.
*25 Keksinnön edullisin toteutusmuoto käsittää menetel män kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen emässuolan valmistamiseksi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan (a) vesipitoisen vetyperoksidin kanssa 30 (i) tert-butanolissa tai tolueenissa rikkihapon (katalyyttinen määrä) läsnäollessa, (ii) joko tert-butanolissa natrium- tai kaliumvety-karbonaatin läsnäollessa tai metanolissa natriumhydroksi-din läsnäollessa, tai 35 (iii) etikkahapossa; 93722 6 (b) natriumperboraattitetrahydraatin kanssa etikka-hapossa; tai (c) natriumperkarbonaatin kanssa tert-butanolissa veden läsnäollessa; ja tämän jälkeen mahdollisesti muutta- 5 maila kaavan (I) mukainen yhdiste emässuolakseen, jolloin kaavoissa (I) ja (II) R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä.
Natriumperboraatti on kaupallinen tuote, jota on saatavissa useina eri hydraattimuotoina, joista kuitenkin 10 esillä olevan keksinnön tarkoituksiin sopivin on tetrahyd-raatti (sitä toimittaa esim, Aldrich Chemical Company Ltd.). Natriumperboraattitetrahydraatin kaava voidaan kirjoittaa joko NaB03.4H20 tai NaB02.H202.3H20 ja se toimii pe-roksidi-ioniiähteenä vesiliuoksessa seuraavasti: 15 (B(0H)3(02H)J_ + H20--> [B(OH) ^3 ~ + H202 (katso F.A. Cotton and G. Wilkinson, Advanced Inorganic Chemistry, 5. painos, sivu 172).
20 Natriumkarbonaatti on kaupallisesti saatavissa oleva valkaisuaine (sitä toimittaa esim. Fluka Chemicals Ltd.), josta vapautuu peroksidi-ioneja veden läsnäollessa. Sen molekyylikaavaksi esitetään yleisesti Na2C03.3/2H202 (katso Chem. Lett., 1986, 665-6).
25 3 tai useampia hiiliatomeja sisältävät alkyyli- ja alkoksiryhmät ja C4-alkaanihapot voivat olla suora- tai haaraketjuisia.
Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa seuraavasti: 30 1. Tyypillisesti menetelmässä kaavan (II) mukaisen yhdisteen liuokseen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. tert-butanolissa tai tolueenissa, lisätään sekoittaen varovasti vetyperoksidin vesiliuosta (tyypillisesti noin 30-paino-%) ja katalyyttinen määrä sopivaa happoa, 35 esim. rikkihappoa, jolloin lämpötila koko lisäyksen ajan $3722 7 pidetään edullisesti alle 50 °C:ssa, edullisimmin noin huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan sitten edelleen huoneen lämpötilassa aina noin 24 tuntiin asti, vaikka pidemmätkin reaktioajat voivat olla tarpeen. Kaavan 5 (I) mukainen tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
2. Tyypillisessä menetelmässä kaavan (II) mukaisen yhdisteen liuokseen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. C1-C4-alkanolissa kuten tert-butanolissa tai metano- 10 lissa, lisätään sekoittaen varovasti sopivaa emästä, esim. natrium- tai kaliumhydroksidia tai -vetykarbonaattia, ja vetyperoksidin vesiliuosta (tyypillisesti noin 30 pai-no-%), jolloin reaktioseoksen lämpötilan koko lisäyksen ajan pidettiin 0° - 50 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 15 sitten edelleen lämpötilassa huoneen lämpötilan ja 50 °C:n välillä aina noin 24 tuntiin asti, vaikka pidemmätkin reaktioajat voivat olla tarpeen. Kaavan (I) mukainen tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
3. Tyypillisessä menetelmässä kaavan (II) mukaisen 20 yhdisteen liuokseen C1-C4-alkaanihapossa, esim. etikkaha- possa, lisätään sekoittaen varovasti vetyperoksidin vesi-liuosta (tyypillisesti noin 30 paino-%), jolloin reaktio-seoksen lämpötila koko lisäyksen ajan pidetään alle 40 °C:ssa esterifunktion hydrolyysin välttämiseksi. Reak-25 tioseosta sekoitetaan sitten edelleen huoneen lämpötilassa aina noin 24 tuntiin asti. Kaavan (I) mukainen tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
4. Tyypillisessä menetelmässä kaavan (II) mukaisen yhdisteen liuokseen C^-C^-alkaanihapossa, esim. etikka-30 hapossa, lisätään sekoittaen annoksittain natriumperbo- • raattitetrahydraattia, jolloin reaktioseoksen lämpötila koko lisäyksen ajan pidetään alle 20 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan sitten edelleen huoneen lämpötilassa aina noin 48 tuntiin asti. Kaavan (I) mukainen tuote eristetään ja 35 puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
93722 8 48 tuntiin asti. Kaavan (I) mukainen tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
5. Tyypillisessä menetelmässä kaavan (II) mukaisen yhdisteen liuokseen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, 5 esim. C1-C4-alkanolissa kuten tert-butanolissa, lisätään sekoittaen noin huoneen lämpötilassa natriumperkarbonaat-tia. Reaktioseosta sekoitetaan sitten edelleen lämpötilassa huoneen lämpötilan ja 60 °C:n välillä aina noin 24 tuntiin asti. Kaavan (I) mukainen tuote eristetään ja puhdis-10 tetaan tavanomaisin menetelmin.
Alan asiantuntijalle on selvää, että reaktioaika voi yksittäisissä tapauksissa vaihdella riippuen useista tekijöistä, kuten substituenttien laadusta ja käytetystä reaktiolämpötilasta.
15 Reaktionkulkua voidaan seurata tavanomaisin mene telmin, esim. ohutkerroskromatografiällä.
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa Michael-additioreaktiolla, jota kuvaa reaktiokaava 1, käyttäen reaktio-olosuhteita, jotka ovat verrattavissa 20 Kryshtalin et ai. julkaisussa Synthesis, (1979), 197, kuvaamiin.
Reaktiokaavio 1 R2 25 / H C =/ i
00 \ n n R
rVS (-2r3 ---^ 2
(PhCH2)(C2H5)3N®Cl®, kJ R
80 K2C03, tolueeni dii) (II) jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä yhdisteen 35 (I) yhteydessä määriteltiin.
0 2 7 9^
✓ J i L L
9
Tyypillisessä menetelmässä kaavan (IV) mukaista akrylaattijohdannaista lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa kaavan (III) mukaisen yhdisteen, kaliumkarbonaatin ja bentsyylitrietyyliammoniumkloridin (katalyyttinen mää-5 rä) seokseen tolueenissa, ja reaktioseosta sekoitetaan sitten edelleen lämpötilassa huoneen lämpötilan ja 50 °C:n välillä, edullisesti noin 40 °C:ssa, aina 24 tuntiin asti. Kaavan (II) mukainen yhdiste eristetään ja puhdistetaan käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
10 Reaktio voidaan suorittaa myös ilman bentsyylitri- etyyliammoniumkloridia saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (IV) mukaisen akrylaattijohdannaisen kanssa sopivan emäksen, esim. kaliumkarbonaatin tai kalium-tert-butoksidin läsnäollessa, sopivassa orgaanises-15 sa liuottimessa, esim. C1-C4-alkanolissa (edullisesti tert-butanolissa) tai asetonitriilissä, noin huoneen lämpötilassa. Kun tässä reaktiossa R2 ei ole vety ja emäksenä käytetään kalium-tert-butoksidia, niin se lisätään reaktio-seokseen edullisesti noin -10 °C:ssa ja tämän jälkeen 20 reaktioseosta sekoitetaan lämpötilassa 0 °C:n ja huoneen lämpötilan välillä. Kaavan (II) mukainen yhdiste eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ja kaavan (IV) mukaiset akrylaattijohdannaiset ovat joko tunnettuja yhdis-: 25 teitä, joita voi myös olla kaupallisina tuotteina, tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisin kirjallisuudessa kuvatuin menetelmin.
Kaavan (I) mukainen emässuola voidaan valmistaa sekoittamalla yhteen liuokset, jotka sisältävät noin ekvi-30 molaariset määrät kaavan (I) mukaista yhdistettä ja sopi-• vaa emästä. Emässuola otetaan talteen suodattamalla tai haihduttamalla liuotin.
Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan seuraavil-la esimerkeillä:
Esimerkki 1 1- [2- (tert-butoksikarbonyyli)etyyli] -1-syklopentaa- nikarboksyylihappo 10 2 ~ii no y o) l L.
5 Γ~\
>^/^/C02C<C"3>3 H2°2' H+, 'BuOH
---> H00C C02C(CH3)3 10 Epäpuhtaan 2-asetyyli-2-[2-(tert-butoksikarbonyy- li)etyyli]sykloheksanonin (katso valmistukset 1 ja 2) (42 g, 0,15 mol) liuokseen tert-butanolissa (84 ml) lisättiin varovasti huoneen lämpötilassa 30 %-ista vetyperoksidin vesiliuosta (21 ml, 0,187 mol) ja väkevää rikkihappoa 15 (0,25 ml, 98 p/p-%), jolloin reaktioseoksen lämpötila li säyksen aikana pidettiin alle 50 °C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, seos jaettiin dikloo-rimetaaniin (100 ml) ja veteen (100 ml) liukeneviin osiin ja kerrokset erotettiin. Dikloorimetaanikerros pestiin 20 5-%:isella Na2S03-vesiliuoksella (50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine (43 g). Yön yli seisotettaessa kiinteä aine osittain kiteytyi, se otettiin talteen ja pestiin pentaanilla, jol-25 loin saatiin otsikon yhdiste (15,5 g).
Emäliuokset konsentroitiin ja puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:10), jolloin yhdistämällä ja haihduttamalla sopivat fraktiot saatiin vielä 14,47 30 g otsikon yhdistettä (kokonaissaanto = 29,97 g, 78 %).
LH-NMR (300 MHz, CDC13): £ = 1,45 (s, 9H), 1,45-1,60 (ra, 2H), 1,62-1,78 (m, 4H), 1,92-1,99 (m, 2H) , 2,11-2,21 (m, 2H), 2,21-2,33 (m, 2H) ppm.
35
Esimerkki 2 1- [2 - (tert-butoksikarbonyyli)etyyli] -1-syklopentaa- nikarboksyy1ihappo 11 93722 5 0 0,/C«3 ΓΛ j/^/\/^C02c<CH3)3 h2o2, h+. tolueeni I I ---> H00C C02C(CH3)3 10 2-asetyyli-2- [2- (tert-butoksikarbonyyli )etyyli] syk- loheksanonin (katso valmistukset 1 ja 2) (2,0 g, 7,45 mmol) ja väkevän rikkihapon (98 p/p-%, yksi tippa) liuokseen tolueenissa (6 ml) lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa 30-%:ista vetyperoksidin vesiliuosta (1,05 ml, 15 9,31 mmol). Seosta sekoitettiin 68 tuntia huoneen lämpöti lassa, siihen lisättiin vielä 30-%:ista vetyperoksidin vesiliuosta (0,4 ml, 3,72 mmol) ja sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin 16 tuntia. Seos jaettiin toluee-niin (25 ml) ja 5-%:iseen Na2S03-vesiliuokseen liukeneviin 20 osiin ja kerrokset erotettiin. Tolueenikerros pestiin laimealla ammoniakkiliuoksella (25 ml 0,880 ammoniakkia 200 ml:ssa tislattua vettä, 4 x 25 ml). Yhdistetyt vesipitoiset uutteet pestiin tolueenilla (25 ml), tehtiin happamek-si pH-arvoon 2 - 3 0,5 ml HCl-vesiliuoksella ja uutettiin 25 tolueenilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt tolueeniuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy (1,11 g, 61 %). Raakatuote kiteytettiin pentaanista (7,5 ml/g), jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä 30 aineena. Rf 0,28 (piihappo, heksaani/etyyliasetaatti 2:1). 1 H-NMR (300 MHz, CDC13): £ - 1,45 (s, 9H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 4H), 1,92-1,99 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 2H), 2,21-2,33 (m, 2H) ppm.
O o 93722 12
Analyysi, %:
Saatu: C 64,26; H 9,27
Laskettu kaavalle C13H2204: C 64,44; H 9,15.
5 Esimerkki 3 1 - [ 2- (bentsyylioksikarbonyy 1 i) etyy 1 i ] -1 -syklopen-taanikarboksyy1ihappo I -->HOOC C02CH2 \ /
Epäpuhtaan 2-asetyyli-2-[2-(bentsyylioksikarbonyy-15 li)etyyli]sykloheksanonin (katso valmistus 3) (19,7 g, 0,065 mol) liuokseen tert-butanolissa (35 ml) lisättiin varovasti huoneen lämpötilassa 30 minuutin aikana 30-%:ista vetyperoksidin vesiliuosta (8,8 ml, 0,078 mol) ja väkevää rikkihappoa (98 p/p-%, 0,25 ml). Seosta sekoi-20 tettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten seos jaettiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja veteen (100 ml) liukeneviin osiin ja kerrokset erotettiin. Dikloorimetaaniker-ros pestiin 5-%:isella Na2S03-vesiliuoksella (50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroi-25 tiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin aluksi etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:2 ja sitten 1:1) ja myöhemmissä vaiheissa pelkkää etyyliasetaattia), jolloin sopivien fraktioiden yhdistämisen jälkeen otsikon yhdiste 30 saatiin keltaisena öljynä (12,17 g, 72 %). Rf 0,17 (pii-happo, heksaani/etyyliasetaatti/etikkahappo 74:25:1).
IR (ohutkalvo): V = 3 800 - 2 400; 1 735, 1 695, 1 450 cm-1.
Analyysi: 35 Saatu: C 69,70; H 7,18
Laskettu kaavalle C16H20O4: C 69,55; H 7,29.
Esimerkki 4 1-[2-(etoksikarbonyyli)etyyli]-1-syklopentaanikar- boksyy1ihappo 13 93722
0 VCH3 H,0 , H+, CBuOH
22_> riooc C02CH2CH3 10 2-asetyy1i—2—[2—(etoksikarbonyy1i)etyy1i]syklohek- sanonin (katso valmistus 4) (40 g, 0,16 mol) liuokseen tert-butanolissa (85 ml) lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa 30-%:ista vetyperoksidin vesiliuosta (21,7 ml, 0,19 mol) ja väkevää rikkihappoa (98 p/p-%, 0,25 ml).
15 Seosta sekoitettiin vielä 24 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten seos jaettiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja tislattuun veteen (100 ml) liukeneviin osiin ja kerrokset erotettiin. Dikloorimetaanikerros pestiin 5-%:isella Na2S03-vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatet-20 tiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin keltainen öljy (34,35 g). Se puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin aluksi etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:2 ja sitten 1:1) ja myöhemmissä vaiheissa pelkkää etyyliasetaattia), jolloin : 25 yhdistämällä sopivat fraktiot ja haihduttamalla saatiin otsikon yhdiste keltaisena öljynä (22,96 g, 67 %). Rf 0,28 (piihappo, etyyliasetaatti/heksaani, 1:1).
1H-NMR (300 MHz, CDClj): <£ = 1,31 (t, 3H), 1,47-1,62 (m, 2H), 30 1,62-1,82 (m, 4H). 1,92-2,08 (m, 2H), 2,10-2,27 (m, 2H), 2,32-2,46 (m, 2H), 4,19 (q, 2H) ppm.
13C-NMR (75,5 MHz, CDCl^): i = 14,26, 25,15, 31,21, 33,56, 36,15, 53,21, 60,49, 173,38, 183,52 ppm.
35
Esimerkki 5 1-[2-(tert-butoksikarbonyyli)-3-(2-metoksietoksi)- propyy1i]-l-syklopentaanikarboksyy1ihappo 14 93722 5 oVCK] / \
X ^“2C<™3>3 H202. H+. ‘buOH VI
----> hock: co2c(ch3)3 10 2-asetyyli-2- [2- (tert-butoksikarbonyyli )-3-( 2-me toksietoksi )propyyli] sykloheksanonin (katso valmistukset 5 ja 11) (50 mg, 0,14 mmol) liuokseen tert-butanolissa (0,5 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa 30-%lista vetyperoksidin vesiliuosta (0,02 ml, 0,168 mmol) ja väkevää rikkihap-15 poa (1 tippa). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia, seos jaettiin dikloorimetaaniin (10 ml) ja veteen (10 ml) liukeneviin osiin, ja kerrokset erotettiin. Vesi-kerros uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 10 ml), yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, 20 suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jol loin saatiin otsikon yhdiste (49 mg). Rf 0,36 (piihappo, etyyliasetaatti).
lH-NHK (300 MHz, Cl)Cl3): £ = 1,43 (s, 9H) , 1,43-1,60 (m, 2H) , 25 1,61-1,65 (m, 4H), 1,78 (dd, 1H) , 2,0 (dd, 1H) , 2,08-2 ,20 (m, 2H).
2,59-2,70 (m, IM), 3,38 (s, 3H), 3,48-3,65 (m, 6H) ppm.
Esimerkki 6 1-[2-(tert-butoksikarbonyyli)-3-(2-metoksietoksi)-propyy1i]-1-syklopentaanikarbok syy1ihapon i sopropyy1iami i-30 nisuola (1:1)
0 . CH
° T ,COzC(CH3)3 1) h202> H+, CBu0H -- o 2CHNHTheksaani / \ ^ \ /0CH3--> ° hooc/X/ co2ccch3)3 .h2nch(ch3)2 35 15 ΟΓ790 J -J / έ-L· 2-asetyyli-2 - [2- (tert-butoksikarbonyyli )-3-( 2-me-toksietoksi)propyyli]-1-sykloheksanonin (katso valmistukset 5 ja 11) (5,45 g, 0,015 mol) liuokseen tert-butanolis-sa (10,9 ml), joka sisälsi väkevää rikkihappoa (1 tippa), 5 lisättiin huoneen lämpötilassa 30-%:ista vetyperoksidin vesiliuosta (2,1 ml, 0,018 mol). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, seos jaettiin dikloorimetaa-niin (20 ml) ja 2,0-m NaOH-vesiliuokseen (20 ml) liukeneviin osiin, ja kerrokset erotettiin. Dikloorimetaanikerros 10 pestiin vedellä (10 ml), yhdistetyt vesipitoiset uutteet tehtiin happameksi pH-arvoon 2 5,0-m HCl-vesiliuoksella ja uutettiin n-heksaanilla (2 x 20 ml). Yhdistetyt n-heksaa-ni-uutteet pestiin vedellä (5 ml), konsentroitiin alennetussa paineessa ja kuivattiin atseotrooppisesti etyyliase-15 taatin kanssa, jolloin saatiin otsikon happo (3,99 g, 96 % kaasukromatografiavakioinnilla). Rf 0,44 (piihappo, etyyliasetaatti, jossa 1 % etikkahappoa).
nc-NMK (75,5 MHz, CDCl^: i = 24,44, 24,80, 27,82, 34,97, 36,51 , 37,29, 44,43, 53,35, 58,84, 70,06, 71,72, 73,20, 80,44, 173,88, 20 183;33 ppm.
Raakatuote (3,4 g, 0,01 mol) liuotettiin n-heksaaniin (34 ml) ja liuokseen lisättiin huoneen lämpötilassa isopropyy-liamiinia (0,61 g, 0,01 mol). Saostunut suola jäähdytettiin 0 °C:seen, sitä rakeistettiin 2 tuntia, jolloin otsi-25 kon yhdiste saatiin talteen (3,57 g, 72,1 %:n kokonaissaanto; HPLC pääjuovakoe 98,7 %, (sp. 84 - 87 °C).
^-NMR (300 MHz, CDC13): £ = 1,23 (d, 6H). 1,45 (s, 9H), 1 ,35-1,50 (m, 211), 1,58-1,70 (ra, 4H), 1,78 (dd, 1H), 1,88 (dd, 30 1H), 2,05-2,19 (m, 2H) , 2,60-2,69 (ra, 1H), 3,28 (heptetti1H), 3,36 (s, 3H), 3,48-3,62 (m, 6H), 5,98 (brs, 3H) ppm.
nC-NMR (75 MHz, CDC13): & = 21,99, 24,51, 24,97, 27,86, 34,64, 37,14, 37,98, 43,05, 44,94, 54,57, 58,78, 69,91, 71,68, 73,48, 79,98, 174,79, 183,22 ppm.
35 16 Q 7, 7 o o
s J / Z
Analyysi, %:
Saatu: C61,64; H 10,30; N 3,46
Laskettu kaavalle C20H39N06: C 61,67; H 10,09; N 3,60.
5 Esimerkki 7 1 - 2 - (4-nitrobentsyy 1 ioksikarbonyy 1 i) etyy 1 i-1 -syklo-pentaanikarboksyylihappo 10 0V“3 15 H2°2’ H+' Cbu0H n' 20 _ H00C C02CH2—N02 25 2-asetyyli-2- [2- ( 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli ) -etyyli]sykloheksanonin (katso valmistus 8) (1,68 g, 4,85 mmol) liuokseen tert-butanolissa (3,3 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa tipoittain 30-%:ista vetyperoksidin ve-30 siliuosta (0,65 ml, 5,82 mmol) ja väkevää rikkihappoa (98 p/p-%, 1 tippa). Seosta sekoitettiin 48 tuntia, sitten seos jaettiin tolueeniin (25 ml) ja 5-%:iseen Na2S03-vesi-liuokseen liukeneviin osiin ja kerrokset erotettiin. To-lueenikerros pestiin laimealla ammoniakkiliuoksella (25 ml 35 0,880 ammoniakkia 200 mlrssa tislattua vettä, 4 x 25 ml).
93722 17
Yhdistetyt vesiuutteet pestiin tolueenilla (25 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 2-3 5,0-m HCl-vesiliuoksella ja uutettiin tolueenilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt tolueeni-uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja 5 konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin öljy, joka kiteytyi seisotettaessa (0,96 g, 61,9 %). Raakatuote kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta 1:1 (3 ml/g), jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. 78 - 80 °C. Rf 0,27 (piihappo, heksaani/etyyliasetaatti 2:1 + 1 % etikkahap-10 poa).
^H-NMR (300 MHz, CDC13): » 1,49-^1,61 (m, 2H), 1,63-1,78 (ra, 4H), 1,97-2,06 (m, 2H), 2,11-2,22 (ra, 2H) , 2,42-2,50 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,23 (d, 2H) ppm.
15 L3C-NMR (75 MHz, CDC13): £ = 24,98, 30,80, 33,12, 36,03, 52,86, 64,71, 123,68, 128,30, 143,03, 147,61, 172,71, 183,79 ppra.
20 Analyysi, %:
Saatu: C 59,71; H 5,86; N 4,44
Laskettu kaavalle C16H19NO: C 59,81; H 5,96; N 4,36.
93722 18
Esimerkki 8 1- [ 2- (4-metoksibentsyylioksikarbonyyli ) etyyli ] -1-syklopentaanikarboksyylihappo 5 ^ 0°Y^/ ^>O/\/C02CH2—2 V0CH3 10 h20v h+, cbuoh 15 hooc co2ch2 ^ j och3
20 \=J
2- bentsoyyli-2-[2-(4-metoksibentsyylioksikarbonyy- li)etyyli]sykloheksanonin (katso valmistus 9) (2,16 g, 5,47 mmol) liuokseen tert-butanolissa (4,3 ml) lisättiin 25 tipoittain huoneen lämpötilassa 30-%:ista vetyperoksidin vesiliuosta (0,74 ml, 6,56 mmol) ja väkevää rikkihappoa (98 p/p-%, yksi tippa). Seosta sekoitettiin 48 tuntia, seos jaettiin tolueeniin (25 ml) ja 5-%:iseen Na2S03-vesi-liuokseen liukeneviin osiin, ja kerrokset erotettiin. To- 30 lueenikerros pestiin laimealla ammoniakkiliuoksella (25 ml 0,880 ammoniakkia 200 ml:ssa tislattua vettä, 4 x 25 ml). Yhdistetyt vesipitoiset uutteet pestiin tolueenilla (25 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 2-3 5,0-m HCl-vesi-liuoksella ja uutettiin tolueenilla (3 x 25 ml). Yhdiste- 35 tyt tolueeni-uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 19 C X 7 9 o -- LL· konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä (0,746 g, 44,6 %). Rf 0,16 (piihappo, heksaani/etyyliasetaatti 2:1).
5 -.Η-ΤΝΜβ (30° MHz, CDCl^): & = 1 ,A5-1,59 (m, 2H) , l ,65-1 ,78 ("* 4H)' >>98-2,06 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,34-2,46 („, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 6.,91 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H) ppm.
Analyysi, %: 10 Saatu: C 67,05; H 7,18
Laskettu kaavalle c17H22°5: c 66,65; H 7,24.
Esimerkki 9 1- [ 2 - (tert-butoksikarbonyyli)etyyli] -1-syklopentaa-15 nikarboksyylihappo
oV^"1 Q
A ^ ,C()r(CII ) '>2V cllj0H /\/\ 2 3 3 _> HOOC CO^CiCH.,) , 20 2- asetyyli-2- [2-(tert-butoksikarbonyyli )etyyli]syk- loheksanonin (katso valmistukset 1 ja 2) 2,06 g, 7,67 mmol) liuokseen metanolissa (8,0 ml) lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa 30-%:ista vetyperoksidin vesiliuosta 25 (1,04 ml, 9,21 mmol). Seos jäähdytettiin 0 eC:seen ja sii hen lisättiin tipoittain 20-%:ista NaOH-vesiliuosta. Seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa sitten seos jaettiin tolueeniin (25 ml) ja 5-%:iseen Na2S03-vesiliuok-seen liukeneviin osiin, ja kerrokset erotettiin. Tolueeni-30 kerros pestiin laimealla ammoniakkiliuoksella (25 ml 0,880 ammoniakkia 200 ml:ssa tislattua vettä, 4 x 25 ml). Yhdistetyt vesipitoiset uutteet tehtiin happameksi pH-arvoon 2-3 5,0-m HCl-vesiliuoksella ja uutettiin tolueenilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt tolueeni-uutteet kuivattiin magne-35 siumsulfaatilla ja konsentroitiin alennetussa paineessa.
20 Q 1 7 Q o s -j / / £ jolloin saatiin otsikon happo värittömänä öljynä (0,816 g, 44 %). Rf 0,24 (piihappo, heksaani/etyyliasetaatti 2:1).
^-NMR (300 MHz, CDC13>: & = 1,45 (s, 9H), 1,45-1,60 (m, 2H), 5 1 ,62-1 ,78 (tn, 4H), 1,92-1,99 (m, 2H) , 2,11-2,21 (ra, 2H), 2,21-2,33 (m, 2H) ppro.
Esimerkki 10 1- [2- (tert-butoksikarbonyyli)etyyli] -1-syklopentaa-10 nikarboksyylihappo oV^ ΓΛ
Il CU.CiCHy, Na^tO,. 3/2 Η,ΰ, ,
1 BuOII
UOOC C02«-(CII,), ---—'—_> 15 2- asetyyli-2 - [2 - (tert-butoksikarbonyyli )etyyli] syk- loheksanonin (katso valmistukset 1 ja 2) (2,0 g, 7,45 mmol) liuokseen tert-butanolissa (4,0 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa yhtenä annoksena natriumperkarbonaattia 20 (0,935 g, 5,96 mmol). Seosta kuumennettiin 50 - 55 °C:ssa 8 tuntia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja seos jaettiin tolueeniin (25 ml) ja 5-%:iseen Na2S03-vesi-liuokseen liukeneviin osiin, ja kerrokset erotettiin. To-lueenikerros pestiin laimealla ammoniakkiliuoksella (25 ml 25 0,880 ammoniakkia 200 ml:ssa tislattua vettä, 4 x 25 ml).
Yhdistetyt vesipitoiset uutteet tehtiin happameksi pH-arvoon 2-3 5,0-m HCl-vesiliuoksella ja uutettiin toluee-nilla 3 x 25 ml). Yhdistetyt tolueeni-uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin alen-30 netussa paineessa, jolloin saatiin otsikon happo värittömänä öljynä, joka seisotettaessa muuttui kiinteäksi (1,119 g, 62 %). Rf. 0,25 (piihappo, heksaani/etyyliasetaatti 2:1).
1H-NMR (300 MHz, CDC1 ): £= 1,45 (s, 9H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1 ,62-1,78 (m, 4H), 1,92-1,99 (m, 2H), 2 >11-2,21 (m, 2H), 2,21-2,33 (m, 2H) ppm.
35 93722 21
Esimerkki 11 1- [ 2 - (tert-butoksikarbonyyli)etyyli] -1-syklopentaa-nikarboksyylihappo
CII
5 oV
3 lL^^>s^/C02C(Cli3)3
NaBO «l^O, / \
CH COOH
-HOOlT V ^CO^iCH ) 10 2-asetyyli-2 - [ 2 - (tert-butoksikarbonyyli )etyyli ] syk- loheksanonin (katso valmistukset 1 ja 2) (1,0 g, 3,72 mmol) liuokseen etikkahapossa (10 ml) lisättiin 15 °C:ssa yhtenä annoksena natriumperboraatti-tetrahydraattia (0,57 g, 3,72 mmol). Seosta sekoitettiin mekaanisesti tunnin 15 ajan, jona aikana sen sisäinen lämpötila kohosi 18 °C:seen. Lisättiin uusi annos natriumperboraatti-tetra-hydraattia (0,57 g, 3,72 mmol) ja seosta sekoitettiin edelleen tunnin ajan. Tämän jälkeen lisättiin viimeinen annos natriumperboraatti-tetrahydraattia (0,57 g, 3,72 20 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos suodatettiin kiinteiden aineiden poistamiseksi ja suodoskakku pestiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). Yhdistetyt suodos ja pesunesteet pestiin 5-%:isella Na2S03-vesiliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin magnesiumsul-25 faatilla, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena (0,617 g, 68,5 %). Rf. 0,3 (piihappo, hek-saani/etyyliasetaatti 2:1).
30 ^-NMR (300 MHz. CDC13): & = 1,45 (s. 9H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1 ,62-1,78 (m, 4H). 1,92-1 ,99 (m, 2H), 2,11-2,21 (m, 2H). 2,21-2,33 (ro, 2H) ppm.
22 Q 7. η o o
Analyysi, %:
Saatu: C 64,32; H 9,03
Laskettu kaavalle C13H2204: C 64,44; H 9,15.
5 Esimerkki 12 1- [ 2 - (tert-butoksikarbonyyli)etyyli] -1-syklopentaa-nikarboksyylihappo 0 ,0C1I ,CH. ‘00 NallCO. , SiuOH / \
10 --> X
(. liOOC ,1 I'll 2- [ 2- (tert-butoksikarbonyyli )etyyli] -2-etoksikarbo- nyylisykloheksanonin (katso valmistus 10) (1,0 g 3,35 15 mmol) ja natriuravetykarbonaat in (0,281 g, 3,35 mmol) liuokseen tert-butanolissa (2,0 ml) lisättiin 40 °C:ssa neljänä annoksena 1,5 tunnin kuluessa 30-%:ista vetyperoksidin vesiliuosta (4 x 0,11 ml, 4,0 mmol). Seosta sekoitettiin 40 °C:ssa 20 tuntia. Sitten lisättiin viides annos 20 (0,11 ml) 30-%:ista vetyperoksidin vesiliuosta ja natrium- vetykarbonaattia (0,281 g, 3,35 mmol) ja seosta sekoitettiin 40 °C:ssa 8 tuntia. Seos jaettiin heksaaniin (40 ml) ja 5-%:iseen Na2S03-vesiliuokseen (25 ml) liukeneviin osiin, ja kerrokset erotettiin. Heksaanikerros pestiin 25 laimealla ammoniakkiliuoksella (25 ml 0,880 ammoniakkia 200 ml:ssa tislattua vettä, 5 x 40 ml). Yhdistetyt vesi-uutteet tehtiin happameksi pH-arvoon 2-3 5,0-m HCl-vesi-liuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestiin tislatulla ve-30 dellä (25 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä. (0,362 g, 44,6 %). Rf 0,29 (piihappo, heksaani/etyyliasetaatti 2:1).
Analyysi, %: 35 Saatu: C 64,78; H 9,39 93722 23
Laskettu kaavalle C13H2204: C 64,44; H 9,15.
Seuraavissa valmistuksissa kuvataan joidenkin edellä olevissa esimerkeissä käytettyjen välituotteiden val- 5 mistus:
Valmistus 1 2-asetyyli-2- [2-(tert-butoksikarbonyyli)etyyli]syk-loheksanoni 10 0 „ <^V«"3>3' C 3 ^V- V /C02C(C,Vi O cr^ 15 2-asetyylisykloheksanonin (100 g, 0,71 mol), ka liumkarbonaatin (118,3 g, 0,85 ml) ja bentsyylitrietyyli-ammoniumkloridin (3,18 g, 0,014 mol) suspensioon toluee-nissa (280 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa yhtenä annoksena tert-butyyliakrylaattia (137,1 g, 155,2 ml, 1,07 20 mol). Suspensiota sekoitettiin 40 °C:ssa 18 tuntia, sitten laimennettiin tislatulla vedellä (1 1) ja tolueenilla (500 ml) ja kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin tolueenilla (3 x 500 ml) ja yhdistetyt tolueeniuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsent-25 roitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin ruskea öljy (197,8 g). Rf 0,41 (piihappo, heksaani/etyyliasetaatti 3:1). Raakatuotetta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Analyysinäyte valmistettiin epäpuhtaasta reaktio-30 tuotteesta kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:4), yhdistämällä sopivat fraktiot ja haihduttamalla ne, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä.
IR (ohutkalvo): = 2 980, 2 940, 2 870, 1 725, 1 695, 35 1 500, 1 365 cm*1 24 V N 790 ' 1 L· ά.
Analyysi, %:
Saatu: C 67,22; H 8,64
Laskettu kaavalle C15H240<: C 67,14; H 9,01.
5 Valmistus 2 2-asetyyli-2- [ 2 - (tert-butoksikarbonyyli) etyyli ] syk-loheksanoni CU, 0 / 3 (> υ CU, xC0,C(CU ) . o Z*' ,n A ^ ^ 33 /C°2C(al3K3 10 ' , \nl K,C0 SluOH A ^
I I ’ ----- -------> I I
2-asetyylisykloheksanonin (2,8 g, 0,02 mol) ja kaliumkarbonaatin (2,8 g, 0,02 ml) suspensioon tert-butano-15 lissa (16,8 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa 10 minuutin aikana tert-butyyliakrylaattia (3,33 g, 0,026 mol). Suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia, siihen lisättiin tislattua vettä (16,8 ml) ja dikloorime-taania (16,8 ml) ja kerrokset erotettiin. Vesipitoinen 20 kerros uutettiin dikloorimetaanilla (16,8 ml) ja yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin ruskea öljy (5,05 g). Raakatuote kiteytettiin n-pentaanista (50 ml), jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena (3,02 g, 56,2 25 %), sp. 47 - 53 °C. Rf 0,41 (piihappo, heksaani/etyyliase- taatti 3:1).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): & = 1,41-1,55 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,62-1 ,84 (m, 4H) , 1 ,96-2,04 (m, SH), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,17 (s, 30 311), 2,26-2,53 (m, 2H) ppm.
Analyysi, %:
Saatu: C 66,89; H 9,04
Laskettu kaavalle 35 C15H2404: C 67,14; H 9,01.
93722 25
Valmistus 3 2-asetyyli-2- [2- (bentsyylioksikarbonyyli ) etyyli ] -sykloheksanoni 5 0 0 cu f^<:o·/'"·/^"3 · * // \ ", A. ' , „ jl „ ,"'ι"'·\ > | r -Cl. ( (ri.ui ,)(«:/!.,) ^ ‘Ί . ( ^ \ \ J K,W))· tolueeni 2-asetyylisykloheksanonin (9,6 g, 0,068 mol), ka-10 liumkarbonaatin (11,3 g, 0,082 mol) ja bentsyylitrietyyli-ammoniumkloridin (0,3 g, 0,0013 mol) liuokseen tolueenissa (26 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa bentsyyliakrylaat-tia (16,72 g, 0,103 mol). Seosta sekoitettiin 40 °C:ssa 20 tuntia, seos jäähdytettiin, jaettiin veteen (200 ml) ja 15 tolueeniin (200 ml) liukeneviin osiin ja kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin tolueenilla (2 x 200 ml, yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatetiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaaleankeltaisena 20 öljynä (20,7 g). Rf 0,2 (piihappo, heksaani/dietyylieette-ri, 2:1). Raakatuotetta käytettiin ilman enempää puhdistusta .
Analyysinäyte valmistettiin epäpuhtaasta reaktio-tuotteesta kromatografoimalla silikageelillä käyttäen 25 eluointiin heksaani/eetteriseosta (2:1), yhdistämällä so pivat fraktiot ja haihduttamalla ne, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä.
IR (ohutkalvo): = 2 940, 2 870, 1 735, 1 715, 1 695, 1 450 cm'1.
30 Analyysi, %:
Saatu: C 71,57; H 7,45
Laskettu kaavalle
Ci8H2204 : C 71,50; h 7,33.
26 93722
Valmistus 4 2-asetyyli-2-[2-(etoksikarbonyyli) etyyli]syklohek- sanoni
„ H c CO.CH CH
5 00 M2^" 2 2 3 00 (PhCH )((? H )3N®Cl9, J, CO CH^Ch3 3 K2C03' tolueeni 2-asetyylisykloheksanonin (25 g, 0,18 mol), kalium-10 karbonaatin (29,5 g, 0,21 mol) ja bentsyylitrietyyliammo- niumkloridin (0,8 g, 0,0035 mol) liuokseen tolueenissa (70 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa etyyliakrylaattia (29 ml, 27 g, 0,27 mol). Seosta sekoitettiin 40 °C:ssa 20 tuntia, seos suodatettiin ja jaettiin tislattuun veteen (200 15 ml) ja tolueeniin (200 ml) liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste ruskeana öljynä (41,7 g, 97 %).
Raakatuotetta käytettiin esimerkissä 4 ilman enem-20 pää puhdistusta.
Valmistus 5 2-asetyyli-2 - [ (2-tert-butoksikarbonyyli) -3- (2-me-toksietoksi)propyyli]sykloheksanoni 0 o Λ fl CH- (PhCH )(d H ) N CL , Π T CO C(CH ) 0CH 1 L 5 ·» A /-N. _____ 1 3 3 w· toluee% ΓΜ" 30 2-asetyylisykloheksanonin (103 mg, 0,88 mmol), kaliumkarbonaatin (121 mg, 0,88 mmol) ja bentsyylitrietyyli-ammoniumkloridin (3 mg, 0,015 mmol) suspensioon tolueenis-35 sa (0,5 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa yhtenä annokse- 27 r* r\ y .·> / i 2 na tert-butyyli-2-(2-metoksietoksimetyyli)akrylaattia (katso valmistukset 6 ja 6) (191 mg, 0,88 mmol). Suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja 40 °C:ssa 8 tuntia, se jäähdytettiin, laimennettiin vedel-5 lä (10 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Raa-katuote puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelil-lä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta 10 (2:1), jolloin yhdistämällä sopivat fraktiot saatiin ha luttu tuote värittömänä öljynä (86 mg). Rf 0,2 (piihappo, heksaani/etyyliasetaatti 2:1).
IR (ohutkalvo): = 2 980, 2 935, 2 870, 1 720, 1 695, 1 450 cm'1.
15 Analyysi, %:
Saatu: C 64,22; H 9,03
Laskettu kaavalle ci9H32°6: C 64,02; H 9,03.
Valmistus 6 20 tert-butyyli-2-(2-metoksietoksimetyyli)akrylaatti OH, CH Br CH 0^
VK -> U2C=\ XoX
C02C{C,,3>3 Wo»,), : 25 233
Tert-butyyli-2-(bromimetyyli)akrylaatin (2,0 g, 9,0 mmol) liuokseen 2-metoksietanolissa (30 ml) lisättiin 0 eC:ssa yhtenä annoksena kaliumkarbonaattia (2,5 g, 18 mmol) ja seosta sekoitettiin 0 eC:ssa tunnin ajan. Reak-30 tioseos laimennettiin tislatulla vedellä (100 ml) ja ’ uutettiin dikloorimetaanilla (100 ml). Kerrokset erotet tiin ja vesikerros uutettiin edelleen dikloorimetaanilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin alen-35 netussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimal- 28 0 7799 S O / ί_ la silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliase-taattia (2:1), jolloin yhdistämällä sopivat fraktiot ja haihduttamalla saatiin otsikon yhdiste keltaisena öljynä (1,6 g, 82 %). Rf 0,32 (piihappo, heksaani/etyyliasetaatti 5 2:1).
1ll-NMR (300 MHz, COCI^): = 1-;50 (s, 9H) , 3,42 (s, 3H) , 3,56-3,63 (m, 211), 3,65-3,74 (m. 211), 4,25 (s, 211), 5,84 (s, 1H) , 6,25 (s, 111) ppm.
10
Valmistus 7 tert-butyyli-2-(2-metoksietoksimetyyli)akrylaatti a)tert-butyyli-2-(4-metyylifenyylisulfonyylimetyy-li)akrylaatti 15 n 1) SONa ^ J >2- C"ZC12 ___, CH, /, \
CH * CH„S0 _// Yv_rH
/ 3 2) N(C.,H ) / 2 2 \ / Cli3 H2C=< —--^ H2C=\ 20 \ i \ \ οο2αοι.3)3 co2c(ch:()3 K2C03 (b) Cli30 N/ • 25
OCII
C02C(CH3)3 30 Tert-butyylimetakrylaatin (10 g, 70,3 mmol) liuok seen dikloorimetaanissa (44 ml) lisättiin yhtenä annoksena p-tolueenisulfiinihappo-natriumsuola-dihydraattia (15 g, 70,3 mmol) ja sitten jodia (17,8 g, 70,3 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos 35 jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin trietyyliamii- 29 C 4 '7 O O ✓ -J / £ nia (10,6 g, 105,4 mmol) 10 minuutin kuluessa. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 3 tuntia, seos laimennettiin dikloorimetaanilla (100 ml) ja tislatulla vedellä (100 ml). Kerrokset erotettiin ja vesi-5 kerros uutettiin edelleen dikloorimetaanilla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 1,0-m HCl-vesiliuok-sella (50 ml), kyllästetyllä NaHC03-liuoksella (50 ml), tislatulla vedellä (50 ml) ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin kellanruskea öljy (19,63 g). 10 Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (40 ml) ja liuokseen lisättiin trietyyliamiinia (7,1 g, 70,3 mmol). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, seos pestiin tislatulla vedellä (100 ml), 1,0-m HCl-vesiliuoksella (100 ml), kyl-15 lästetyllä NaHC03-vesiliuoksella (100 ml) ja orgaaninen kerros haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin kellanruskea öljy (17 g). Raakatuote kiteytettiin heksaani/etyyliasetaattiseoksesta 4:1 (5 ml/g), jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena kiinteänä aineena 20 (13,09 g, 62,8 %; 98,64-%:ista GC-vakioinnilla). Rf 0,31 (piihappo, heksaani/etyyliasetaatti, 3:1).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): & = 1,35 (s, 9H) , 2./8 (s, 311), 4,12 (s, 211), 5,91 (s, IH) , 6,47 (s, 1H) , 7,34 (d, 2H) , 7,75 25 (tl, 211) ppm.
13C-NMR (75 MHz, CDC13): i = 21,67, 27,81, 57,54, 81,73.
128,91 , 129,70, 130,55, 132,53, 135,63, 144,83, 163/0 ppm.
30 Analyysi, %:
Saatu: C 60,76; H 6,80
Laskettu kaavalle C15H2004S: C 60,79; H 6,80.
30 93/ 22 b)tert-butyyli-2-(2-metoksietoksimetyyli)akrylaat-ti
Osassa a) saadun tuotteen 14 g, 0,047 mol) suspensioon 2-metoksietanolissa (70 ml) lisättiin 0 ®C:ssa yhte-5 nä annoksena kaliumkarbonaattia (13,06 g, 0,094 mol) ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos laimennettiin tislatulla vedellä (100 ml) ja uutettiin dikloori-metaanilla (100 ml). Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen dikloorimetaanilla (50 ml), yhdistetyt 10 orgaaniset uutteet haihdutettiin alennetussa paineessa.
Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluoin-tiin heksaani/etyyliasetaattiseosta (6:1), jolloin yhdistämällä sopivat fraktiot ja haihduttamalla saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä (8,62 g, 84 %). Rf 0,32 (pii-15 happo, heksaani/etyyliasetaatti, 2:1).
1H-NMR (300 MHz, CDCy): & - 1,50 (s. 9H), 3,42 (s, 3H) , 3,56-3,63 (m, 2H) , 3,65-3,74 (n>, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 5,84 (s, 111) , 6,25 (s, 1H) ppm.
20 Valmistus 8 2-asetyyli-2-|2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylijsykloheksanoni ,-. o i;n .
u 0 o v J
1) 11 11 ·<: 7 KiV m,ui,./ \yi;n : 25 r T x ‘ \ ^ ^ * f ^ ^c w/ ' 3 K.;CO liiiOli 1 ——------------·/
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-asetyylisykloheksa-nonista ja p-nitrobentsyyliakrylaatista käyttäen samankal-30 täistä menetelmää kuin valmistuksessa 2. Kromatografoinnin jälkeen (silikageeli, gradienttieluointi heksaani/etyyli-asetaattiseoksilla) otsikon yhdsite saatiin 60 %:n saannolla. Rf 0,2 (piihappo, heksaani/etyyliasetaatti, 2:1).
31 > o 712 1h~nmr (30° MHz» CDC13): L· = 1,40-1,78 (m, 411), 1,89-2,47 (m, 8H) , 2,07 (s, 311), 5,13 (s, 2H) , 7.,45 (d, 2M) , 8,17 (d. 211) ppra.
5
Analyysi, %:
Saatu: C 62,75; H 5,90; N 3,87
Laskettu kaavalle C1B H21N06: C 62,24; H 6,09; N 4,03.
10 Valmistus 9 2-bentsoyyli-2-[2-(4-metoksibentsyy1ioks ikarbonyy-li)etyyli]sykloheksanoni 0 0 H2^C02Cll2“~<(3~Cmj’oV^^ _/T\_ - ΑΛλ air\ Wi 15 I^J K2C03, CBu0H Nc:^/
Otsikon yhdiste valmistettiin 2-bentsoyylisyklohek-sanonista ja p-metoksibentsyyliakrylaatista käyttäen samankaltaista menetelmää kuin valmistuksessa 2. Kromatogra-20 foinnin jälkeen (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 4:1) otsikon yhdiste saatiin 65,5 %:n saannolla. (M* 394,13 53 %). Rf 0,39 (piihappo, heksaani/etyyliasetaatti, 2:1).
^-NMR (300 MHz, CDC13): & = 1,38-1 ,49 (m, 111) , 1,68-1,82 ; 25 (m. 3H) , 1,98-2,57 (m, 7H) . 2,82-2,91 (m, 111), 3,82 (s, 31!) , 5,03 (s, 211) , 6,87 (d, 211), 7,26 (d, 211), 7,42 (t, 211), 7,56 (t, 111), 7,88 (d, 2H) ppm.
Analyysi, %: 30 Saatu: C 73,05; H 6,74
Laskettu kaavalle C24H2605 : C 73,08; H 6,64.
32 5 3722
Valmistus 10 2- [ 2- (tert-butoksikarbonyyli )etyyli] -2-etoksikarbo-nyylisykloheksanoni a u '\y ' ,· 4-_/OCtl2i:it3 , I-,, i? I CO C (CH )
y och.,ch.3 s1-0,· B»0H * J J
10 2-etoksikarbonyylisykloheksanonin (5,0 g, 0,029 mol) ja tert-butyyliakrylaatin (4,83 g, 0,038 mol) liuokseen tert-butanolissa (30 ml) lisättiin yhtenä annoksena lämpötilassa 22 tuntia, sitten laimennettiin dikloorime-taanilla (100 ml) ja tislatulla vedellä (100 ml) ja ker-15 rokset erotettiin. Vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (2 k 100 ml), yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimal-la silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliase-20 taattiseosta (4:1), jolloin yhdistämällä sopivat fraktiot ja haihduttamalla saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä (7,99 g, 92,3 %, 98,92 % GC-vakiointi) MH* 299,03, 8,53 %). Rf 0,15 (piihappo, heksaani/etyyliasetaatti 4:1).
1 Il NMK noo MHz, cm:!.,): i - 1.20 (l, li!), 1 '3 7 (s, 911), • 25 --------- ' I ,52- 2,46 im, 1211), /(,08--4.,21 (m, 211) |)pm.
iVmHi (02 MHz, CDC1 ): £> - Π, 97, 22/)8, 2 / ,16 , 27,91, 29,52, 10,49, 16,06, 40,85, 59.,87, 61,19, 80.,1(), 17 1,61, 172 ./22 , 207 ,19 30 |)[)U1.
Analyysi, %:
Saatu: C 64,19; H 8,80
Laskettu kaavalle 35 C19H3206: C 64,41; H 8,78.
33 9 3722
Valmistus 11 2-asetyyli-2 - [2-( tert-butoksikarbonyy li )-3-( 2-me-toksietoksi)propyyli]sykloheksanoni o o 5 I C1,3· U CU.
o V J
. Il CO C(CH ) OCIIj UuOK, CH}CN 1 3 3
10 "*C'\ V" ^ --------> f T _ OCH
,:(V;(CV3 2-asetyylisykloheksanonin (3,5 g, 0,025 mol) ja tert-butyyli-2-(2-metoksietoksimetyyli)akrylaatin (katso valmistuksen 6 ja 7) (5,41 g, 0,025 mol) suspensioon ase-15 tonitriilissä (20 ml) lisättiin -10 °C:ssa yhtenä annoksena kalium-tert-butoksidia (0,14 g, 0,0012 mol). Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 24 tuntia, 0 eC:ssa 6 tuntia ja huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos jaettiin etyyliasetaattiin (15 ml) ja tislattuun veteen (30 ml) liukeneviin 20 osiin ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 15 ml) ja yhdistetyt etyyliasetaatti uutteet konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin ruskea öljy (7,52 g). Se puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyli-• 25 asetaattiseosta (4:1), jolloin yhdistämällä sopivat fraktiot ja haihduttamalla saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä (4,98 g, 55,8 %). Rf 0,23 (piihappo, heksaani/etyy-liasetaatti, 2:1).
Analyysi, %: 30 Saatu: C 64,44; H 9,02
Laskettu kaavalle ci9H32°6: C 64,02; H 9,05.
Claims (5)
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on Qa. , " HOOC 10 tai sen emäsuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R2 on vety tai C1-C6-alkyyli, joka on valinnaisesti substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on toisistaan riippumatta valittu C1-C6-alkoksi- tai C1-C6-alkoksi(C1-C6-alkoksi )-ryh- 15 mistä; ja R3 on C1-C6-alkyyli tai bentsyyli, jonka rengas on valinnaisesti substituoitu 1 tai 2 nitro- tai Cx-C4-alkok-sisubstituentilla, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 20. o / 3 ji "Y C02R — (ll) 25 jossa R1 on C^-Oj-alkyyH, fenyyli, bentsyyli tai C1-C4-alkoksi; ja R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (I), saatetaan reagoimaan vetyperoksidin tai peroksidi-ionilähteen kanssa, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste tämän jälkeen haluttaessa muutetaan emässuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että peroksidi-ionilähteenä on vetyperoksidi, peroksi(C^-C* )alkaanihappo, natriumperbo-raatti tai sen hydraatti tai natriumperkarbonaatti ja että vettä on läsnä. 35 «722
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään vetyperoksidia ja että vettä on läsnä reaktiossa.
4. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se suoritetaan sopivassa liuottimessa ja hapon tai emäksen läsnäollessa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on tert-butanoli.
6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happo on mineraalihappo.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happo on rikkihappo.
8. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukai- 15 nen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan etikkahapossa.
9. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on natriumhydroksidi, -karbonaatti tai -vetykarbonaatti.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on natriumvetykarbonaat-ti.
11. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on metyyli, 2. fenyyli tai etoksi; R2 on vety tai 2-metoksietoksimetyyli; ja R3 on etyyli, tert-butyyli, bentsyyli, 4-nitrobentsyyli tai 4-metoksibentsyyli.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on metyyli tai etoksi; R2 30 on vety tai 2-metoksietoksimetyyli; ja R3 on tert-butyyli.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on C1-C4-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli ja R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), saatetaan reagoi- 35 maan happamissa olosuhteissa peroksidi-ionilähteen kanssa. 93722 36
14. Yhdiste, jolla on kaava (II): Oo »l J Il co r'
5 I — UI) R jossa R1 on C^-C^-alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai Cx-C4-alkoksi; R2 on vety tai Cj-C6-alkyyli, joka on valinnaisesti 10 substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on toisistaan riippumatta valittu C1-C6-alkoksi- tai C1-C6-alkoksi-(Ci-Cg-alkoksi)-ryhmistä; ja R3 on Cx-C6-alkyyli tai bentsyyli, jonka rengas on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai kahdella nitro- tai C^-C^-alkoksisubstituentilla; edel-15 lyttäen, että i) kun R2 on vety ja R3 on C^-Cg-alkyyli tai bentsyyli, silloin R1 ei ole C^-Ca-alkyyli, ja ii) kun R2 on vety ja R3 on Cj-C2-alkyyli, silloin R1 ei ole Cx-C2-alkoksi. 93722 37
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898907704A GB8907704D0 (en) | 1989-04-05 | 1989-04-05 | Preparation of glutaric acid derivatives |
| GB8907704 | 1989-04-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901699A0 FI901699A0 (fi) | 1990-04-04 |
| FI93722B FI93722B (fi) | 1995-02-15 |
| FI93722C true FI93722C (fi) | 1995-05-26 |
Family
ID=10654523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901699A FI93722C (fi) | 1989-04-05 | 1990-04-04 | Menetelmä glutaarihappojohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5166406A (fi) |
| EP (1) | EP0391673B2 (fi) |
| JP (1) | JPH0761978B2 (fi) |
| KR (1) | KR920005848B1 (fi) |
| CN (1) | CN1028023C (fi) |
| AT (1) | ATE90331T1 (fi) |
| CA (1) | CA2013743C (fi) |
| DD (1) | DD293343A5 (fi) |
| DE (1) | DE69001852T3 (fi) |
| DK (1) | DK0391673T3 (fi) |
| EG (1) | EG19016A (fi) |
| ES (1) | ES2055321T5 (fi) |
| FI (1) | FI93722C (fi) |
| GB (1) | GB8907704D0 (fi) |
| GR (1) | GR3023288T3 (fi) |
| HU (1) | HU206189B (fi) |
| IE (1) | IE62931B1 (fi) |
| IL (1) | IL93945A (fi) |
| MX (1) | MX173989B (fi) |
| MY (1) | MY105529A (fi) |
| NO (1) | NO173233C (fi) |
| NZ (1) | NZ233196A (fi) |
| PH (1) | PH27240A (fi) |
| PL (1) | PL163316B1 (fi) |
| PT (1) | PT93644B (fi) |
| RU (1) | RU1838292C (fi) |
| YU (1) | YU65890A (fi) |
| ZA (1) | ZA902590B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5714628A (en) * | 1989-04-05 | 1998-02-03 | Pfizer, Inc. | Preparation of glutaric acid derivatives |
| US7040559B2 (en) | 2004-04-02 | 2006-05-09 | Fellowes Inc. | Shredder with lock for on/off switch |
| US7631822B2 (en) | 2004-09-10 | 2009-12-15 | Fellowes Inc. | Shredder with thickness detector |
| CN117794917A (zh) * | 2021-08-02 | 2024-03-29 | 水疗免疫疗法有限公司 | 新型吲哚衍生物、包含其的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2466926A (en) * | 1947-06-26 | 1949-04-12 | Rohm & Haas | 2-acyl-2-(beta-carbalkoxyethyl)-cycloalkanones |
| US2466678A (en) * | 1947-06-26 | 1949-04-12 | Rohm & Haas | Acylated suberates and azelates |
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
-
1989
- 1989-04-05 GB GB898907704A patent/GB8907704D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-29 IL IL9394590A patent/IL93945A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-02 MY MYPI90000514A patent/MY105529A/en unknown
- 1990-04-03 AT AT90303573T patent/ATE90331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-03 EP EP90303573A patent/EP0391673B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-03 DK DK90303573.1T patent/DK0391673T3/da active
- 1990-04-03 MX MX020151A patent/MX173989B/es unknown
- 1990-04-03 ES ES90303573T patent/ES2055321T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-03 KR KR1019900004544A patent/KR920005848B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-04-03 CA CA002013743A patent/CA2013743C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-03 PT PT93644A patent/PT93644B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-03 DE DE69001852T patent/DE69001852T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-04 US US07/504,493 patent/US5166406A/en not_active Ceased
- 1990-04-04 NZ NZ233196A patent/NZ233196A/xx unknown
- 1990-04-04 IE IE121390A patent/IE62931B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 PL PL90284615A patent/PL163316B1/pl unknown
- 1990-04-04 HU HU902079A patent/HU206189B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 YU YU00658/90A patent/YU65890A/xx unknown
- 1990-04-04 NO NO901534A patent/NO173233C/no unknown
- 1990-04-04 ZA ZA902590A patent/ZA902590B/xx unknown
- 1990-04-04 FI FI901699A patent/FI93722C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 RU SU904743590A patent/RU1838292C/ru active
- 1990-04-04 DD DD90339435A patent/DD293343A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-05 JP JP2091331A patent/JPH0761978B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-05 CN CN90102041A patent/CN1028023C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-05 EG EG21890A patent/EG19016A/xx active
- 1990-04-05 PH PH40333A patent/PH27240A/en unknown
-
1997
- 1997-04-29 GR GR970400953T patent/GR3023288T3/el unknown
- 1997-05-15 US US08/856,612 patent/USRE35865E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93722C (fi) | Menetelmä glutaarihappojohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita | |
| JPS59196856A (ja) | Ｏ−置換オキシムの製造方法 | |
| US4254051A (en) | Preparation of esters | |
| US4692545A (en) | Method for preparation of mercaptobenzoates | |
| US5714628A (en) | Preparation of glutaric acid derivatives | |
| Plate et al. | Conversion of N-hydroxytryptophans into α, β-dehydrotryptophan. An approach to the neoechinulin series | |
| US4322535A (en) | Preparation of esters | |
| US5852198A (en) | Wittig reagents and method for preparing α,β-unsaturated phosphonates | |
| US5631398A (en) | Method for the production of (3-alkoxycarbonyl-2-butenyl) triphenylphosphonium salts | |
| Arnone et al. | Synthetically useful C-4 fluorinated building blocks bearing a quaternary stereocentre | |
| US4238423A (en) | Process for preparing cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl derivatives | |
| US4395570A (en) | Preparation of 5-(2-halo-4-trifluoromethylphenoxy)-2-nitrobenzoic acid and salts and esters and amides | |
| CA1119617A (en) | Intermediates in the preparation of cyclopropanecarboxylate esters and process for their manufacture | |
| FR2590259A1 (fr) | Procede de preparation de derives fluores de l'acide phosphonique, et produits obtenus par la mise en oeuvre de ce procede | |
| MXPA02001338A (es) | Metodo para preparar acidos ciclohexancarboxilicos. | |
| US4540524A (en) | Methods for preparing lower alkyl α-fluoro-α-cyanoacetate and its carbanion | |
| US4034050A (en) | Preparation of 5-methyl-2-nitrophenol | |
| PL125355B1 (en) | Process for preparing derivatives of hexenocarboxylic acid | |
| SU859371A1 (ru) | Способ получени триарилфосфонийсульфобетаинов | |
| EP0045088B1 (en) | Process for preparing substituted p-chlorophenyl aliphatic nitriles | |
| RU2046792C1 (ru) | Способ получения (r) - (z) - 7 (2-амино-2-карбоксиэтил) тио-2- (2,2-диметилциклопропилкарбонил)амино-2-гептеновой кислоты | |
| KR100341255B1 (ko) | 4급 비대칭탄소를 함유하는 라세미체 알콜 화합물의 분할방법과 시스탄 유사체의 합성 | |
| RU1679761C (ru) | 1s,3r-2,2-диметил-3-(2-метил-2-оксипропил)циклопропанкарбонитрил в качестве промежуточного соединения в синтезе пиретроидного инсектицида-дельтаметрина и способ получения промежуточного соединения | |
| DE3302969A1 (de) | Oximinophosphorsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen | |
| GB2025967A (en) | Cyclopropane Derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |