NO167028B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO167028B NO167028B NO883860A NO883860A NO167028B NO 167028 B NO167028 B NO 167028B NO 883860 A NO883860 A NO 883860A NO 883860 A NO883860 A NO 883860A NO 167028 B NO167028 B NO 167028B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dione
- pyrazolo
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- -1 C1_4alkyl Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 8
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 157
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 71
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 67
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 49
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 39
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 38
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 36
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 36
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 22
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 9
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- JWXOLXZYHPKDLX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-2-methoxyphenyl]-3-phenylurea Chemical compound COC1=CC(C=2C3=C(N)N=CN=C3N(C3CCC(CC3)N3CCN(C)CC3)N=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 JWXOLXZYHPKDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- UUNUNPXXCJGDJO-UHFFFAOYSA-N n-[[(3-butyl-2,6-dioxo-1-propylpyrimidin-4-yl)amino]carbamothioyl]acetamide Chemical compound CCCCN1C(NNC(=S)NC(C)=O)=CC(=O)N(CCC)C1=O UUNUNPXXCJGDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWPSTMDHGWQNSM-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-butyl-4,6-dioxo-5-propyl-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCCC)C2=NNC(NCC(O)=O)=C21 AWPSTMDHGWQNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFWGFNLLSACFAQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,7-dipropyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=NNC(N)=C21 XFWGFNLLSACFAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSWQOATZQRMJOM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-butyl-5-propyl-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCCC)C2=NNC(N)=C21 YSWQOATZQRMJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutan-2-one Chemical compound CC(Cl)C(C)=O OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZSKYDMKPJUUGG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-diethyl-2,6-dioxopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CCN1C(Cl)=C(C=O)C(=O)N(CC)C1=O SZSKYDMKPJUUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGNFUQQFEFJDON-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-diethyl-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CCN1C(Cl)=C(C#N)C(=O)N(CC)C1=O XGNFUQQFEFJDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 2
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- AFJCNBBHEVLGCZ-UHFFFAOYSA-N Pinacidil Chemical compound O.CC(C)(C)C(C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 AFJCNBBHEVLGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- WDEOPMLIXDZYLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(7-butyl-4,6-dioxo-5-propyl-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)amino]acetate Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1C(NCC(=O)OCC)=NN2 WDEOPMLIXDZYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- XUCMDLYIYOXEBF-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCN1C(=O)CC(=O)N(CC)C1=O XUCMDLYIYOXEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDJYECWXDZLSK-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-6-hydrazinyl-3-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1C(NN)=CC(=O)N(CCC)C1=O DLDJYECWXDZLSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJRWBGWPSNSVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-3-(methylamino)-5,7-bis(2-methylpropyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound CC(C)CN1C(=O)N(CC(C)C)C(=O)C2=C(NC)N(CCCl)N=C21 QJRWBGWPSNSVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- UTGKRZHAFZFVCT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(2-chloroethyl)-5,7-dipropylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=NN(CCCl)C(N)=C21 UTGKRZHAFZFVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQPYVVLIIHTLP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(2-chloroethyl)-7-(2-methylpropyl)-5-propylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CC(C)C)C2=NN(CCCl)C(N)=C21 PWQPYVVLIIHTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAKAELXETPVBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,7-diethyl-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)N(CC)C2=C1C(N)=NN2 AAKAELXETPVBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKCOPQVYFRPKQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-butyl-2-(2-chloroethyl)-7-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(C)C2=NN(CCCl)C(N)=C21 KNKCOPQVYFRPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAOYKFIKRYQTAO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-butyl-2-(2-chloroethyl)-5-ethylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)N(CCCC)C2=NN(CCCl)C(N)=C21 CAOYKFIKRYQTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KROXQZBLSSYVEV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-diethyl-5-(hydroxyiminomethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(Cl)=C(C=NO)C(=O)N(CC)C1=O KROXQZBLSSYVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFNNQKISDNSCX-UHFFFAOYSA-N 7-butyl-2-(4-chlorobutyl)-3-(methylamino)-5-propylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCCC)C2=NN(CCCCCl)C(NC)=C21 CSFNNQKISDNSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- VITFJKNVGRZRKB-UHFFFAOYSA-N acetyl isothiocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=S VITFJKNVGRZRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMDKPGRTAQVGFQ-RMKNXTFCSA-N cinoxate Chemical compound CCOCCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 CMDKPGRTAQVGFQ-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PFGLHTMAVZTYHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[(3-butyl-2,6-dioxo-1-propylpyrimidin-4-yl)amino]carbamothioylamino]acetate Chemical compound CCCCN1C(NNC(=S)NCC(=O)OCC)=CC(=O)N(CCC)C1=O PFGLHTMAVZTYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPSSPPKMLXXRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isothiocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=S IYPSSPPKMLXXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPHGFMOJVOEHRU-UHFFFAOYSA-N n-(7-butyl-4,6-dioxo-5-propyl-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)acetamide Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1C(NC(C)=O)=NN2 VPHGFMOJVOEHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- USEMRPYUFJNFQN-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=NC(C)=CC(NC2CCCCC2)=N1 USEMRPYUFJNFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-derivater.
Patentsøknad rettet mot pyrazol[3,4-d]pyrimidinderivater som har, bl.a., smertestillende, anti-inflammatorisk og vanndrivende mykning, [kf. japansk ikke-undersøkt patentsøk-nad publikasjon nr. 53-31694, Japansk ikke-undersøkt patentsøknad nr. 61-5082 som korresponderer med Europa-patentsøknad nr. 0166054, osv. ] er blitt utført, men de tricyklisk kondenserte pyrimidinderivatene er nye forbindelser og selve deres heterocykliske skjelett har ikke i det hele tatt vært kjent.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer tricyklisk kondenserte pyrimidlnderivater som har smertestillende, anti-inf lammatorisk , anti-allergisk, anti-psoriatisk og lever-beskyttende aktiviteter og de har et nytt skjelett.
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-derivater representert ved formel (1):
hvori
R<1>er Ci_fcalkyl eller C2_É,alkenyl,
r2 er Ci_galkenyl eller C2_6alkenyl,
r<3>er hydrogen, Cj^alkyl, C^.^alkanoyl eller
C^_4alkoksykarbonyl og
A er -CH=CH-, -CHR4-CHR<5>, -(CH2)3-, -(C<H>2)4- eller -C0-CH2-, der
R<4>er hydrogen, Gj^alkyl, halogen eller fenyl og
R<5>er hydrogen, Cj^alkyl eller halogen, eller et salt
derav.
Med referanse til ovenfor nevnte generelle formel (I), Innbefatter R2 alkylgrupper med omtrent 1 til 8 karbonatomer, (f.eks. metyl, etyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, pentyl, i-pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, etc), og alkenyl-grupper med omtrent 2 til 6 karbonatomer (f.eks. vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 2-pentenyl, 1-heksenyl.
r<3>innbefatter alkanoylgrupper, spesielt de som har 6 eller mindre karbonatomer (f.eks. acetyl, trifluoracetyl, propionyl, butyryl, valeryl, cykloheksankarbonyl, osv.), alkoksykarbonylgrupper, karbonantallet til alkylbestanddelen varierer fra 1 til 4 (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl ,' propoksykarbonyl, osv.), karbamoyl, formyl osv. Blant disse er alkanoylgrupper med 6 eller mindre karbonatomer eller alkoksykarbonylgruppe, hvor karbonantallet til alkylbestanddelen varierer fra 1 til 4 foretrukket, spesielt er acetyl, propionyl og metoksykarbonyl foretrukket.
Eksempler på saltene av forbindelse (I) innbefatter farmakologisk akseptable, dvs. syreaddisjonssalter slik som uorganiske syresalter f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, fosfat, osv., organiske syresalter så som acetat, tartrat, citrat, fumarat, maleat, osv.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelige analogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo[3,4-djpyrimidinderivater med formel:
hvori
R<1>er Ci_fcalkyl eller C2_6<&>lkenyl.
R<2>er Ci_galkenyl eller C2_É>alkenyl,
R<3>er hydrogen, Cj^alkyl, C^.^alkanoyl eller
Ci_4alkoksykarbonyl og
A er -CH-CH-, -CHR<4->CHR<5>, -(CH2)3-, -(CH2)4- eller -C0-CH2-, der
R<4>er hydrogen, Cj^alkyl, halogen eller fenyl og
R<5>er hydrogen, C1_4alkyl eller halogen, eller et salt
derav, kjennetegnet ved at man
(a) utsetter en forbindelse med formel (II):
hvori R<1>, R<2>og R<3>er som definert ovenfor og X er halogen for en r ing-lukkende reaksjon I nærvær av en base for å tilveiebringe en forbindelse med formel (Ia): hvoriR<1>,'R<2>og R<3>er som definert ovenfor, eller (b) utsetter en forbindelse med formel (Ib):
hvori R<1>og R<2>er som definert ovenfor for alkylering eller acylering for å tilveiebringe en forbindelse med formel (le):
hvori R<1>, R<2>og R<3>er som definert ovenfor, forutsatt at R<3>ikke er hydrogen,
eller
(c) utsetter en forbindelse med formel (III):
hvoriR1,R2,R<3>og n er som definert ovenfor, og R<8>er en lavere alkylgruppe for en laktam-ringdannelse reaksjon i nærvær av en base for å tilveiebringe en forbindelse med formelen (Id):
hvoriR<1>, R<2>, R<3>og n er som definert ovenfor, eller (d) utsetter en forbindelse med formel (Ic)
hvori R<1>, R<2>og R<3>er som definert ovenfor, for dehydrering for å tilveiebringe en forbindelse med formel (If):
hvoriR<1>, R<2>og R<3>er som definert ovenfor,
eller
(e) utsetter en forbindelse med formel (Ila):
hvori R<1>, R<2>, R<3>og X er som definert ovenfor for en ring-lukkende reaksjon i nærvær av en base for å tilveiebringe direkte en forbindelse med formel (If):
hvori R<1>, R<2>og R<3>er som definert ovenfor, eller (f) utsetter en: forbindelse med formel (XVI):
hvori R1, R<2>og n er som definert ovenfor for reaksjonen i nærvær av dehydreringsmiddel for å tilveiebringe en forbindelse med formel (lg):
hvori R<1>, R<2>og m er som definert ovenfor, og hvis nødvendig, utsetter en forblindelse med formel (lg) for acylering eller alkylering for å tilveiebringe en forbindelse med formel (li):
hvori R<*>, R<2>, R<3>og n er som definert ovenfor, forutsatt at R<3>ikke er hydrogen,
eller
(g) utsetter en forbindelse med formel (XV):
hvoriR<1>,R2 og R<3>er som definert ovenfor,R<4>ogR<5>er uavhengig hydrogen, et alifatisk hydrokarbon, en eventuelt substituert aromatisk hydrokarbongruppe eller halogen, og n' er et helt tall på 0 til 2 for dehydrering under sure eller basiske betingelser for å tilveiebringe en forbindelse med formel (Ih): hvoriR<1>,R<2>,R<3>, R<4>ogR<5>er som definert ovenfor, og hvis nødvendig, utsetter en forbindelse med formel (Ih) for dehydrering for å tilveiebringe en forbindelse med formel (Id):
hvoriR1,R2,R3,R<4>,R<5>og n' er som definert ovenfor,
og hvis nødvendig, omdanner den tilveiebragte forbindelsen med formel (I) til et salt derav.
Ovenfornevnte reaksjon (a) er en ring-lukkende reaksjon i nærvær av en base,og mengden av base er i området på fra 1 til 3 mol relativt til 1 mol av forbindelse (II). Som base, kan natriumhydrid, kalium tert-butoksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, osv. bli anvendt. Som oppløsningsmiddel, blir et polart aprotisk oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, osv. anvendt. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved 0°C til 100°C i 0,5 til 30 timer. Når en sterk base så som natriumhydroksyd eller t-butoksy-kalium blir anvendt, blir reaksjonen fortrinnsvis utført under is-avkjøling ved porsjonsvis tilsetting av en slik base som er nevnt ovenfor. Reaksjonen utføres fordelaktig ved porsjonsvis tilsetting av en oppløsning av forbindelse (II) i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid til en suspensjon av en sterk base så som natriumhydrid i det samme oppløsningsmidlet under avkjøling med is-bad. Det er foretrukket å heve reaksjonstemperaturen opp til omtrent romtemperatur, etter tilsetting av en base på en slik måte som; nevnt ovenfor, og å la reaksjonen forløpe i 1 til 2 timer til.. Når reaksjonen blir utført i nærvær av en svak base så som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, er det foretrukket å la forbindelse (II) reagere med basen som er nevnt ovenfor 1 dimetylformamid (DMF) ved 50<*>C til 130<*>C 1 10 til 30 timer. Det ønskede reaksjonsproduktet kan med letthet bli isolert og renset ved avdamping av oppløsningsmidlet, helling av resten inn i is-vann for å felle ut krystaller, deretter omkrystallisere fra f.eks. vannholdig alkohol eller lignende. Avhengig av hvilket tilfellet det gjelder, kan et konvensjonelt isolerings- og rensingstrinn så som kolonnekromatografi bli anvendt.
Reaksjonen (b) innbefatter alkylering eller acylering av forbindelsen (Ib) for å tilveiebringe forbindelsen (le). Som et alkyleringsmiddel, kan et alkylhalogenid (f.eks. metyl-jodid, etyljodid, propyljodid, benzylbromid, osv.) bli anvendt, og som et acyleringsmiddel, kan et eddiksyreanhydrld (f.eks. syreanhydrid, propionsyreanhydrid, butyrsyrean-hydrid, osv.) eller et syrehalogenid (f.eks. acetylklorid, propionylklorid, butyrylklorid, osv.) bli anvendt.
Ved alkoksykarbonylering av forbindelse (Ib) blir alkyl-halogenokarbonat (f.eks. metylklorkarbonat, etylklorkarbonat osv.) anvendt. Disse reagensene blir anvendt i en mengde i overskudd på omtrent 1 til 5 mol relativt til 1 mol av forbindelse (Ib), og reaksjonen fortsettes i nærvær av en egnet base. Som base kan kaliumkarbonat, natriumkarbonat, trietylamin og pyridin, osv.bli anvendt, og avhengig av tilfellet, blir reaksjonen utført ved tilsetting av en katalytisk mengde dimetylaminopyridin. Som oppløsningsmiddel kan pyridin, dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril, dloksan, osv. bli anvendt, og reaksjonen fortsettes fortrinnsvis ved 0<*>C til 100<*>C i l til 50 timer. Alkyleringen blir fortrinnsvis utført ved anvendelse av omtrent 1 til 2 mol av et alkylhalogenid i dimetylformamid ved romtemperatur til 50<*>C i 5 til 20 timer. Og acyleringen blir utført fortrinnsvis ved anvendelse av 1 til 3 mol av et syreanhydrid i pyridin ved 50<*>C til 100<*>C i 5 til 20 timer. Avhengig av tilfellet, kan reaksjonen fordelaktig bli utført ved tilsetning av en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin. Alkoksykarbonylerlngen blir utført i et oppløsningsmiddel så som dioksan, osv.,, 1 nærvær av en base så som trietylamln, osv. Reaksjonen med alkylhalogenkarbonat blir fordelaktig utført ved romtemperatur til 60*C i 5 til 20 timer. Reaksjonsproduktet; kan lett bli isolert som krystaller ved avdampning av reaksjonens oppløsningsmiddel, og deretter ved å helle resten på is-vann, eller ved å anvende en konvensjonell isolerings- og rensingsmåte.
Reaksjonen (c) er en laktam-ring dannelse reaksjon i nærvær av en base og mengden av basen som blir anvendt er i mengder på omtrent 1 til 3 mol relativt til 1 mol av forbindelsen (III). Foretrukne baser som kan bli anvendt er natriummetok-syd, natriumetoksyd, osv. Som foretrukne oppløsningsmidler kan alkoholoppløsningsmidler så som metanol, etanol, osv. bli anvendt. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved 0"C til 50<*>C i 30 timer til 2 timer. Etter at reaksjonen er fullført, blir oppløsningsmidlet destillert ut, og resten blir løst opp i vann, etterfulgt av nøytralisering med omtrent IN til 2N-saltsyre for å tilveiebringe det ønskede produktet som krystaller.
Reaksjonen (d) utføres for å tilveiebringe forbindelsen (If) ved dehydrering, og reaksjonen blir utført i et konvensjonelt organisk oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril, dioksan, toluen, benzen, kloroform, og metylenklorid ved; 50 til 150°C i omtrent 5 til 60 timer. Reaksjonen kan også bli utført i nærvær av benzoylperoksyd, 2,3-diklor-5,6-diGyano-l,4-benzoquInon (DDQ), selendioksyd, mangandioksyd, osv., eller i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, og det er spesielt foretrukket å utføre reaksjonen, ved anvendelse av et oksyderende middel] bestående av 1 til 2 mol benzoylperoksyd, i et aprotisk oppløsningsmiddel så som kloroform under tilbakestrømming ved oppvarming i 5 til 15 timer.
Reaksjonen (e) er en fremgangsmåte for å tilveiebringe forbindelsen (If) direkte fra forbindelsen (Ila). Reaksjonen kan bli utfort analogt med tilfellet I reaksjonen (a). Når det gjelder reaksjonen (e), kan kaliumkarbonat eller natriumkarbonat bli anvendt som en base og dimetylformamid, dimetylacetamid som et oppløsningsmiddel. Reaksjonen kan fortrinnsvis bli utført ved oppvarming ved 80 til 120°C i 20 til 40 timer. De ønskede produktene tilveiebragt ved reaksjon (d) og reaksjon (e) kan lett bli isolert som krystaller etter avdamping av reaksjons oppløsningsmiddel, ved helling av resten til vann og deretter utsetting av reaksjonsproduktet for en konvensjonell isolerings- og rensingsmåte så som kolonnekromatografi osv.
Reaksjonen (f) blir utført for å tilveiebringe forbindelsen (li) ved å utsette forbindelsen (XVI) for reaksjonen i nærvær av et dehydreringsmiddel for å tilveiebringe forbindelsen (lg), deretter ved utsetting, når ønskelig, for acylering eller alkylering som i reaksjonen (b). Dehydreringsmidlet anvendt ved omdanning av forbindelsen (XVI) til forbindelsen (lg) kan eksemplifiseres ved dicykloheksylkarbodiimld (DCC), karbonyldiimidazol (CDI) osv. eller et kloreringsmiddel så som tionylklorid, fosforholdig oksyklorid osv. Det er foretrukket å anvende omtrent 1 til 10 ekvivalenter av et dehydreringsmiddel relativt til forbindelsen (XVI) i et slikt oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, benzen osv. og å la reaksjonen foregå ved romtemperatur til 100'C i omtrent 1 til 10 timer. Det er spesielt foretrukket å utføre reaksjonen i et oppløsningsmiddel så som kloroform eller metylenklorid, ved anvendelse av omtrent 5 til 10 ekvivalenter tionylklorid, i omtrent 1 til 5 timer ved oppvarming under tilbakestrømmlng.
Reaksjonen (g) innbefatter dehydrering av forbindelsen (XV) under sure eller basiske betingelser for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen (Ih), og reduksjonen av forbindelsen (Ih) for å tilveiebringe forbindelsen (Ij). I reaksjonen som omdanner forbindelsen (XV) til forbindelsen (Ij), som en syre, blir en organisk eller uorganisk syre så som p-toluensulfonsyre, saltsyre, svovelsyre osv. anvendt, og, som en base, blir tri-etylamin, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksyd anvendt i en mengde varierende fra en katalytisk mengde til omtrent 2 ekvivalenter realtivt til forbindelsen (XV), og, som et oppløsningsmiddel, blir benzen, toluen, xylen, metyletylketon osv. anvendt, og reaksjonen blir utført ved romtemperatur til 150°C i omtrent 5 timer til 3 dager. Det er spesielt foretrukket å utføre reaksjonen i et oppløsningsmiddel så som benzen eller toluen osv. ved anvendelse av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre, ved oppvarming under tilbakestrømming i omtrent 10 til 20 timer. Hydrogenering av forbindelsen (Ih) til forbindelsen (Ij) blir fortrinnsvis utført i et konvensjonelt organisk oppløsnings-middel så som metanol, etanol, kloroform, diklormetan, benzen, eddiksyre osv., under hydrogenatmosfære ved normalt til 5 atmosfærisk trykk i nærvær av en egnet katalysator, ved romtemperatur til 50"C i 1 til 10 timer. Som katalysator er, Raney-nikkel, palladiumkarbon, platinakarbon, platinaoksyd eller rhodiumkatalysator osv. tilgjengelig.
De ønskede produktene tilveiebragt ved reaksjonene (f) og (g) kan lett bli isolert som krystaller, etter at reaksjonens oppløsningsmiddel er blitt destillert ut, ved en konvensjonell isolasjonsmåte og rensingsmåte.
Blant disse forbindelsene er utgangsforbindelsene (II), (III), (XV) og (XVI) nye, og kan bli fremstilt ved følgende fremgangsmåter. Hvis man begynner med forbindelsene (IV) og (XI) fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i Chem. Ber. 95, 1597 (1962) og Ann.. Chem., 691, 142 (1966), kan nøkkelfor-bindelsen (II) bli tilveiebragt ved fremgangsmåtene beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 27, 1328 (1978) og Chjem. Pharm. Bull., 27, 1965 (1978) eller Japanske patentersøknader som ikke er underøkt med nr. 53-31694 og 61-5082. 3-aminoderivatet (IX) tilveiebragt ved de' fire fremgangsmåtene vist ved reaksjonene (h), (i), (j) og (k) blir latt reagere med forskjellige alkyldihalider (f.eks. l-bromo-2-kloretan, l-brom-3-klorpro-pan, l-brom-4-klorbutan osv.) som vist ved reaksjonen (I) i et aprotisk oppløsningsmiddel så som dimetylformamid i nærvær av kaliumkarbonat, natriumkarbonat osv. ved 50 til 120'C i omtrent 10 til 20 timer for å tilveiebringe nøkkelforbindel-sen (II). Derimot kan utgangsforbindelsen (III) bli tilveiebragt, som vist ved reaksjonsformel (m), ved å la en forbindelse (IX) reagere med en halogenert alifatisk alkylester (f.eks. bromeddiksyre metylester, bromeddiksyre etylester osv.), i nærvær av kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, i et aprotisk oppløsningsmiddel så som dimetylformamid osv. ved romtemperatur til 80°C i omtrent 1 til 5 timer.
Utgangsforbindelsen (XVI) kan bli tilveiebragt ved å utsette forbindelsen (VHIb) fremstilt ved reaksjonen (1) for alkalisk hydrolsye som vist ved reaksjonen (o).
Utgangsforbindelsen (XV) kan bli fremstilt, som vist ved reaksjonen (n), ved å la det ovenfornevnte 3-aminoderivatet (IX) reagere med et haloketon (f.eks. bromaceton, kloraceton, 3-klor-2-butanon, fenacylklorid, fenacylbromid osv.) i nærvær av kaliumkarbonat, natriumkarbonat, trietylamin osv., som en base og kallumjodid som en katalysator ved romtemperatur til 50°C I omtrent 1 til 4 dager.
hvoriR<1>, og X har samme betydning som definert ovenfor. hvori R<1>og R<2>har samme betydning som definert ovenfor; R^ står for en lavere alkylgruppe, en acylgruppe (acetyl, benzoyl osv.) eller en gruppe representert ved formelen: -(CH2)nC00R<7>(hvori n har samme betydning som definert ovenfor), og R<7>står for en lavere alkylgruppe).
hvoriR<*>, R<2>og R<3>>har samme betydning som definert ovenfor, forutsatt at R<3>ikke er hydrogen.
hvori r! og R<2>har samme betydning som definert ovenfor, forutsatt atR<1>=R2.
hvori R<1>, R<2>, R<3>, X og n har samme betydning som definert ovenfor.
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<8>og n har samme betydning som definert ovenfor.
hvoriR1,R2,R<3>,R<4>,R<5>og n' har samme betydning som definert ovenfor.
hvoriR<1>, R<2>, R<7>og n har samme betydning som definert ovenfor.
De tricyklisk kondenserte pyrimidinderivatene (I) og deres salter har anti-inflammatorisk, smertestillende, feberned-settende, anti-allergisk og anti-psoriatisk virkning på pattedyr innbefattende mennesker, og er anvendbare som forbedrende og terapeutiske midler for kronisk reumatisk leddgikt, lumbago, nakke-skulder-arm syndrom, psoriasis osv. Forbindelsene (<1) har en lever-beskyttende virkning mot leverskade på grunn av forskjellige årsaker, og de er nyttige for terapi av akutt eller kronisk hepatitis, leverskade, fulminant leverbeÆennelse osv., og de antas også å ha en profylaktisk virkning mot leverfibrose og skrumplever. Forbindelsene (I) har lav toksisitet, og, når de blir anvendt som slike medikamenter som er nevnt ovenfor, kan de trygt bli administrert oralt eller ikke-oralt slik de er eller blandet sammen med egnede farmakologisk akseptable bærere, tilset-ningsstoffer eller fortynningsmidler i slike doseringsformer som pulvere, granula, tabletter, kapsler, injeksjoner, suppositorier, smøremidler osv. Dosen varieres med syk-domstype, symptomer, individer, administrasjonsmåte osv. Når det gjelder oral administrasjon til, f.eks., voksne mennesker som lider av kronisk reumatoid leddgikt eller leverskade, er det vanligvis foretrukket å administrere den farmasøytiske effektive komponenten, [forbindelse (I)] i en enkelt dose i området på omtrent 0,1 mg/kg til 30 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis omtrent 0,5 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt, en til tre ganger daglig.
Følgende referanseeksempler, arbeidseksempler og eksperimen-telle eksempler vil forklare foreliggende oppfinnelse mer praktisk.
Referanseeksempel 1
6-(4-acetyltiosemikarbazido)-l-butyl-3-propylpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion.
Acetylisotiocyanat (4,8 g) blir dråpvis tilsatt til en omrørt oppløsning bestående av l-butyl-6-hydrazino-3-propylpyrimi-din-2,4(lH,3H)-dion (8,0 g) i dioksan (100 ml). Blandingen ble omrørt 1 3 timer ved romtemperatur, deretter ble utfelte krystaller samlet ved filtrering. Omkrystallisering fra vannholdlg alkohol ga fargeløse krystaller (14 g, 94$), smeltepunkt 149-152°C.
Elementanalyse for C14H23N5<O>3S<:>
Følgende forbindelser ble fremstilt ved samme fremgangsmåte.
Referanseeksempel 19
3-acety lamino-7-butyl -5-propylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4 ,6-(5H,7H)-dion.
6 - ( 4-acetyl tiosemiikarebaz ido )-l-butyl-3-propylpyrimidin-2 ,4-(lH,3H)-dion (6,0 g) ble oppvarmet i dimetylformamid (DMF)
(60 ml) ved 110-1.2:0* C i 60 timer. Re ak s ] on sb land i ngen ble konsentert til tørrhet for å gi et krystallinsk produkt, som
ble omkrystallisert fra vannholdig metanol for å tilveiebringe fargeløse krystaller (4,4 g, 61%).
Smeltepunkt: 156-158<*>C.
Elementanalyse for C14H21N5O3:
Følgende forbindelser ble fremstilt ved samme fremgangsmåte.
Referanseeksempel 38
3-amino-7-butyl-5-propylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H )-dion.
3-acetylamino-7-b:utyl-5-plropylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (10 g) ble oppvarmet under tilbakestrømming 1 5 timer i 8056 etanol (100 ml) Inneholdende natriumhydroksyd (2 g). Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å gi krystaller. Krystallene ble suspendert i vann (100 ml) og 6N-HC1 ble tilsatt for å surgjøre, og tilveiebragte fargeløse krystaller (8 g, 93*), smeltepunkt 209-211°C.
Elementanalyse for C12H19N5O2<:>
Følgende forbindelser ble fremstilt ved den samme fremgangsmåten .
Referanseeksempel 57
2-acetylamino-5-butyl-7-propyl-4H-pyrimido[4,5-e][l,3,4]-tiazin-6,8(5H,7H)-dion.
Til en omrørt suspensjon av N-klorsuccinimid (2 g) i kloroform ble en oppløsnsing bestående av 6-(4-acetyl-t iosemikarbaz ido ) -1 -butyl-3-propylpyrimidin-2 ,4 (IH , 3H )-dion (3,8 g) i kloroform (20 ml) dråpvis tilsatt under isavkjøl-ing. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 3 timer, etterfulgt av tilsetning av isopropyleter (10 ml) og heksan (10 ml).
Blandingen ble avkjølt og de resulterende krystallene ble samlet ved filtrering, som ble vasket med vann for å tilveiebringe gulbrune krystaller (3,1 g, 83*),
smeltepunkt 165-167°C.
Elementanalyse for C14<H>21N5O3S:
De følgende forbindelsene ble fremstilt ved den samme fremgangsmåten.
Referanseeksempel 72
3-acetylamino-7-b;utyl-5-propylpyrazo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion. En blanding bestående av 2-acetylamino-5-butyl-7-propyl-4H-pyrimido[4,5-e][l,3(i4]tiadiazin-6,8(5H,7H)-dion (2,8 g) i
dioksan (28 ml) ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og konsentratet ble løst opp i metanol. Uoppløselig svovel ble filtrert ut. Til filtratet ble en liten mengde vann tilsatt, og blandingen ble avkjølt for å tilveiebringe fargeløse krystaller (2,3 g, 92*).
Smeltepunkt 156-158<*>C.
Elementanalyse for C14H21N5O3:
De følgende forbindelsene ble fremstilt ved den samme fremgangsmåten.
Referanseeksempel 87
6-klor-5-cyano-l,3-dietylpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion.
Til en oppløsning bestående av 1,3-dietylbarbitursyre (61 g) i fosforholdig oksyklorid (224 ml) ble dimetylformamid (35 ml) tilsatt med omrøring ved romtemperatur og deretter ble oppløsningen tilbakestrømmet i 3,5 timer. Oppløsningen ble konsentert til tørrhet for å gi en olje. Oljen ble helt inn i is-vann for å gi krystaller, 6-klor-l,3-dietyl-5-for-myluracil (64 g), smeltepunkt 88-89<*>C.
Til en oppløsning bestående av 6-klor-l,3-dietyl-5-for-myluracil (50 g) i etanol (1 1) ble hydroksylamin hydroklorid (50 g) tilsatt i porsjoner, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter.
Til reaksjonsblandingen ble vann (1 1) tilsatt, og resulterende utfellinger ble samlet ved filtrering for å tilveiebringe 6-klor-l,3-dietyl-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-pyr imidin-5-karbaldehydoksim (32,5 g), smeltepunkt 115-116'C.
Til en omrørt oppløsning av oksim (16 g) i tetrahydrofuran (320 ml) ble det dråpvis tilsatt fosforholdig oksyklorid (30
g) med omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til konsentratet ble diisopropyleter (200
ml) tilsatt, mens 6-klor-5-cyano-l,3-dietylpyrimidin-2,4(lH,3H)-dlon ble utfelt som svakt gule prismer (12,4 g), smeltepunkt 92-94<*>0.
Elementanalyse for CgHinN302Cl:
Følgende forbindelser ble fremstilt ved den samme fremgangsmåten.
Mellomproduktene med unntagelse av ovenfornevnte (6-klor-5-formylforbindelser, 6-klor-5-cyanoforblndelser) var nesten Ikke krystalliserbare, og de ble anvendt i den etterfølgende reaksjonen uten videre rensing.
Referanseeksempel 91
3-amino-5,7-dietylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion.
En blanding av 6-klor-5-cyano-l,3-dietylpyrimidin-2,4(IH,3H)-dion (5 g) og hydrazinmonohydrat (2,2 ml) i metanol (220 ml) ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet under redusert trykk, og konsentratet ble krystallisert fra vannholdig metanol for å tilveiebringe fargeløse nåler (4,3 g), smeltepunkt 246-248"C.
Følgende forbindelser ble tilveiebragt ved den samme fremgangsmåten.
Referanseeksempel 95
3-amino-7-butyl-2-(2-kloretyl)-5-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrlmidin-4,6(5H,7H)-dlon.
En blanding bestående av 3-amino-7-butyl-5-propylpyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4„6(5H,7H)-dion (8 g), l-brom-2-kloretan (3,7 ml) og kaliumkarbonat (6,2 g) i DMF (100 ml) ble omrørt ved 50-60"C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet, og konsentratet ble ekstrahert med kloroform/- vann. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket og konsentert for å tilveiebringe en brun sirup, som ble renset ved flammekromatografi (silisiumoksydgel 100 g, kloroform). Det rensede sirupproduktet ble krystallert fra lsopropyleter for å tilveiebringe fargeløse nåler (21,5 g, 66*), smeltepunkt 118-121'C.
Elementanalyse for C14<H>22N5O2CI:
De følgende forblindelsene ble fremstilt ved den samme f remgangsmåten.
Referanseeksempel 121 l-butyl-6-(4-etoksykarbonylmetyltiosemikaerbazido)-3-propylpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion. Etoksykarbonylmetyllsotiocyanat (15 g) ble tilsatt dråpvis til en omrørt oppløsning bestående av l-butyl-6-hydrazino-3-propylpyrimidin-2,4(lH.3H)-dion (11 g) i dioksan (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og de resulterende krystallene ble samlet ved filtrering, etter
fulgt av vasking med en liten mengde dioksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (18,8 g, 96*), smeltepunkt 114-116'C.
Referanseeksempel 122
7-buty1-3-etoksykarbonylmetylamino-5-propylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av N-klorsuccinimid (6,5 g) i kloroform (80 ml) ble det porsjonsvis tilsatt l-butyl-6-( 4-etoksykarbonylmety 11 iosemikarbaz ido )-3-propylpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (18 g) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 1 time, etterfulgt av tilsetting av heksan (200 ml) for å tilveiebringe et uoppløselig produkt. Det uoppløselige produktet ble filtrert ut. Filtratet ble konsentrert for å tilveiebringe en brun sirup (23 g), som ble suspendert i dioksan (150 ml). Suspensjonen ble oppvarmet ved 100°C i 1 time. Det uoppløselige stoffet ble filtrert ut, og filtratet ble konsentrert. Konsentratet ble krystallisert fra etylacetat/isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (9,8 g, 67*), smeltepunkt 147-148°C.
Referanseeksempel 123
7-butyl-3-karboksymetylamino-5-propylpyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion.
Til en oppløsning bestående av 7-butyl-3-etoksykarbonyl-metylamino-5-propylpyrazolo[3 ,4-d] pyr im i din-4 ,6( 5H, 7H )-dion (2 g) i etanol (20 ml) ble en 2N vannholdig natriumhydrok-sydoppløsning (20 ml) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømning i 1 time og deretter konsentrert til et halvt volum, som ble gjort svakt surt ved tilsetning av saltsyre for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1, 74 g, 95*), smeltepunkt 2;33-234°C (dekomp.).
Arbeidseksempel 1
6-butyl-l-metyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2, ,1' :5 ,1]-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en oppløsning bestående av 7-butyl-2-(2-kloretyl)-3-metylamino-5-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4 ,6( 5H.7H )-dion (1,28 g) i DMF (20 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,3*), med omrøring under is-avkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer til, deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og blandingen ble omrørt i en stund, og krystaller felte dermed ut. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra isopropyleter/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,66 g, 58*), smeltepunkt 91-93-C.
Elementanalyse for C15<H>23<N>5O2:
Arbeidseksempel 2
6-butyl-8-propyl-2 , 3-dihydro-lH-imidazo[2 ' ,1 ' :5 , l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning av 3-amino-7-butyl-2-(2-kloretyl-5-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (3,3 g) i DMF (35 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 1,2 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer til, deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og blandingen ble omrørt, deretter ble krystaller felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra vannholdig metanol for å tilveiebringe fargeløse krystaller (2,2 g, 76*), smeltepunkt 170-172'C.
Elementanalyse for C14H21N5O2:
Arbeidseksempel 3 6 ,8-dibutyl-2 ,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' ,1':5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning av 3-amlno-2-(2-klormetyl)-5,7-dibutyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (1,2 g) i DMF (20 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,3 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer, etterfulgt av konsen-tering til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann og blandingen ble omrørt i en stund, deretter felte krystaller ut. Krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol/isopopryleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,65 g, 50*), smeltepunkt 141-1420C.
Elementanalyse for C15<H>23<N>5<O>2:
Arbeidseksempel 4
6-butyl-l , 8-d ime tyl -2 , 3-dihydro-lH-imidazo[2 ' , 1 ' : 5 ,1] - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning av 7-butyl-5-metyl-3-metylamino-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (1,76 g) i DMF (30 ml) ble det porsjjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,67
g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur 1 2: timer, deretter ble reaksjonsblandingen
konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble satt til Is-vann, og blandingen ble. omrørt i en stund, og dette resulterte i at
krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra aceton/lsopropyleter/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,9 g, 58*), smeltepunkt 166-168'C.
Elementanalyse for C13<H>19<N>5O2:
Arbeidseksempel 5
6-isobutyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2',l<*>:5,l]-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning av 3-amino-2-(2-kloretyl)-7-Isobutyl-5-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (2,0 g) i DMF (40 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,49 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, deretter ble reaksjonsblandingen konsentert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og blandingen ble omrørt i en stund, og dette resulterte i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra metanol/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller
(0,91 m 51*), smeltepunkt 215-216'C.
Elementanalyse for C14H21N5O2<:>
Arbeidseksempel 6
6-pentyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2',1':5,l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H.8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning av 3-amino-2-(2-kloretyl )-7-pentyl-5-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrImidin-4,6(5H,7H)-dion (2,3 g) i DMF (30 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,54 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur I ytterligere 2 timer, og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann og blandingen ble i en stund omrørt, og dette medførte at krystaller ble felt ut, etterfulgt av omkrystallisering fra etanol/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,23 g, 60*), smeltepunkt 145-146'C.
Elementanalyse for C15<H>23<N>5O2:
Arbeidseksempel 7
6,8-diety1-2,3-dihydro-IH-imidazo[2 ' ,1 ' :5 ,1]pyrazolo [3 , 4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning av 3-amino-2-(2-kloretyl)-5,7-dietyl -2H-pyrazolo[3 , 4-d] pyr imidin-4 , 6( 5H , 7H )-dion (1,0 g) i DMF (20 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,28 g) under'is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer, og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann., og blandingen ble omrørt i en stund, og dette resulterte i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra metylenklorid/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,48 g, 55*), smeltepunkt 201-202°C.
Elementanalyse for C11H15N5<O>2<:>
Arbeideksempel 8 6 ,8-dimetyl-2 ,3-dihydro-lH-Imldazo[2 ' ,1' :5 ,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-2-(2-kloretyl)-5,7-dimetyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (1,25
g) I DMF (50 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,3 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt
ved værelsestemperatur i ytterligere 2 timer, og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og blandingen ble i en stund omrørt, mens krystaller ble utfelt. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra metylenklorid/metanol for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,56 g, 52*), smeltepunkt 267-268°C.
Elementanalyse for CinH^NsC^:
Arbeidseksempel 9
6-metyl -8-propyl-2 , 3-dihydro-lH-imidazo[2 ' , 1' : 5 , l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion. Til en omrørt oppløsning av 3-amino-2-(2-kloretyl)-7-metyl-5-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (2,5 g) i DMF (30 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,7 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann,
og blandingen ble omrørt i en stund, mens krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra vannholdig alkohol for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,3 g, 60*), smeltepunkt 246-248"C.
Elementanalyse for C12<H>15<N>5O2:
Arbeidseksempel 10
6- etyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2',1' : 5 , l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-2-(2-kloretyl)-7- etyl-5-propyl-2H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrImidin-4 ,6( 5H,7H)-dion (2,0 g) i DMF (25 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,53 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentret til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og blandingen ble omrørt i en stund, mens krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra metylenklorid/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,98 g, 56*), smeltepunkt 212-214"C.
Elementanalyse for C1H17<N>5<O>2<:>
Arbeidseksempel II
8-butyl-6-metyl-2\3-dihydro-lH-imidazo[2, ,1 ' : 5 ,1] pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7/,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-5-butyl-2-(2-kloretyl)-7-metyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimldin-4,6(5H,7H)-dion
(2,0 g) i DMF (25 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,4 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og blandingen ble omrørt, mens krystaller ble felt ut, og disse ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra metylenklorid/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,04 g, 51*), smeltepunkt 217-218<*>C.
Elementanalyse for C12H17N5O2<:>
Arbeidseksempel 12
8-butyl-6-etyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' , 1' : 5 , l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-5-butyl-2-(2-kloretyl )-7-etyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (2,0 g) i DMF (25 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,4 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og blandingen ble omrørt i en liten stund, mens krystaller ble felt ut, og disse ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra metylenklorid/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller
(1,01 g, 57*),
smeltepunkt 162-163<*>C.
Elementanalyse for C13H19N5<O>2<:>
Arbeidseksempel 13 6 ,8-dipropyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2' ,1': 5 , l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-2-(2-kloretyl)-5,7-dipropyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (2,5
g) i DMF (25 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,5 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt
ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet. Konsentratet ble satt til Is-vann, og blandingen, ble omrørt i en stund, medførende til at krystaller ble utfelt og som ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra metylenklorid/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,08 g, 61*), smeltepunkt 207-209'C.
Elementanalyse for C13<H>19<N>5O2:
Arbeidseksempel 14 6 ,8-di bu tyl -1 - metyl-2 , 3-d i hy d r o - IH-imi dazo [2 ' , 1 ' : 5 ,1] - pyrazolo[3,4-d]pyrlmidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 5,7-dibutyl-2-(2-kloretyl )-3-metylamino-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (5,8 g) i DMF (60 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 1,3 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og blandingen ble omrørt en stund medførende, at krystaller ble utfelt. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra isopropyleter/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (3,2 g, 61*), smeltepunkt 119-121<0>C.
Elementanalyse for C16H25N5<O>2"
Arbeidseksempel 15
8-butyl-6-propyl-2 ,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' ,1': 5 , l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-5-butyl-2-(2-kloretyl )-7-propyl-2H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin-4 ,6(5H,7H)-dion (2,0 g) i DMF (25 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,4 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og blandingen ble omrørt i en stund resulterende i at krystaller ble felt ut. Krystaller ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra metylenklorid/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,00 g, 56*), smeltepunkt 148-150'C.
Elementanalyse for C14<H>21N5O2:
Arbeidseksempel 16
8-butyl -6-penty 1-2 , 3-dihydro-lH-imidazo[2 ' , 1': 5 , l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-5-butyl-2-(2-kl ore tyl )-7-pentyl-2H-pyrazolo[3 , 4-d]pyrimidin-4 ,6( 5H.7H )-dion (2,0 g) i DMF (25 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,5 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet. Konsentratet ble satt til ls-vann, og blandingen ble omrørt i en stund restulterende i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra metylenklorid/heksan. for å tilveiebringe fargeløse krystaller (810 mg, 45*), smeltepunkt 130-132'C.
Elementanalyse for C16H25N5<O>2"
Arbeidseksempel 17
6- isopentyl-8-propyl-2,3-dlhydro-lH-imidazo[2',1 *:5,1]-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-2-(2-kloretyl)-7- i sopentyl-5-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4, 6(5H,7H)-dion (1,3 g) i DMF (15 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,23 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og blandingen ble omrørt i en stund for å tilveiebringe krystaller. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra etylacetat/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,87 g, 75*), smeltepunkt 185-187°C.
Elementanalyse for C15H23N5O2<:>
Arbeidseksempel 1&,
6-allyl-8-propyl-2 , 3-dihydro-lH-imidazo[2 * ,1': 5 , l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7',9(6H,8H9-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 7-allyl-3-amino-2-(2-kloretyl-5-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H9-dion (0,85 g) i DMF (10 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,17 g) under ls-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og blandingen ble omrørt i en stund. Utfellende krystaller ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra metylenklorid/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,35 g, 47*), smeltepunkt 174-175'C.
Elementanalyse for C13H17N5O2<:>
Arbeidseksempel 19
6- heptyl - 8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2',1':5,l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dipn.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-2-(2-kloretyl)-7- heptyl-5-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (1,93 g) i DMF (20 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,32 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og blandingen ble omrørt i en stund, mens krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra etylacetat/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,14 g, 66*), smeltepunkt 133-134°C.
Elementanalyse for C17H27N5O2<:>
Arbeidseksempel 20
6- heksyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2',1':5 ,l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-2-(2-kloretyl)-7- heksyl-5-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5Hf7H)-dion (1,85 g) i DMF (20 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,32 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og resten ble satt til is-vann, etterfulgt av omrøring i en stund resulterende 1 at krystaller ble felt ut. Krystallene ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,99 g, 60*), smeltepunkt 129-13CC.
Elementanalyse for 0^6^25^5<0>22<:>
Arbeidseksempel 21.
6-etyl-8-pentyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' ,1 ' : 5 , l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-2-(2-klor-etyl)-7-etyl-5-pentyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (3,0 g) i DMF (40 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,56 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet,<p>g resten ble satt til is-vann, etterfulgt av omrøring i en stund resulterende i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra metylenklorld/isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller, (1,8 g, 68*), smeltepunkt 153-154<*>C.
Elementanalyse for C14H21N5O2<:>
Arbeidseksempel 22
8-etyl-6-propyl-2 ,3-dihydro-lH-imidazo[2' ,1': 5 , ljpyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-2-(2-kloretyl)-5-etyl-7-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4 ,5(5H,7H)-dion (2,4 g) i DMF (40 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,49 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og resten ble satt til is-vann, etterfulgt av omrøring i en stund resulterende i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet • ved filtrering og omkrystallisert fra metylenklorid/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,5 g, 69*), smeltepunkt 183-184-C.
Elementanalyse for 0^2^17^502:
Arbeidseksempel 23
6-butyl-8-etyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' , 1 ' : 5 , l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-7-butyl-2-(2-kloretyl )-5-etyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (2,4 g) i DMF (40 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,47 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet, og resten ble satt til is-vann, etterfulgt av omrøring i en stund resulterende i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra metanol/etylacetat/Isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,45 g, 68*), smeltepunkt 168-170<*>C.
Elementanalyse for C13H19N5<O>2<:>
Arbeidseksempel 24
8-etyl-6-pentyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' ,1': 5 , l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-2-(2-kloretyl)-5-etyl-7-pentyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4 ,6(5H,7H)-dion (1,6 g) i DMF (20 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,3 g) under ls-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 4 timer, etterfulgt av konsentrering til tørrhet. Konsentratet ble deretter satt til Is-vann, etterfulgt av omrøring i en stund resulterende i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra metylenklorid/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,0 g,72*), smeltepunkt 150-151<*>C.
Elementanalyse for C14<H>21<N>5O2:
Arbeidseksempel 25
6-butyl -8-pentyl-2 , 3-dihydro-lH-imidazo[2 * , 1': 5 , l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidln-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-7-butyl-2-(2-kl or etyl )-5-pentyl-2H-pyrazolo[3 , 4-d]pyrimidin-4 ,6(5H,7H)-dion (3,5 g) i DMF (80 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,55 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet, og ble satt til is-vann, etterfulgt av omrøring i en stund resulterende i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra metylenklorid/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (2,30 g, 73*), smeltepunkt 124-125'C.
Elementanalyse for C16H25N5<O>2<:>
Arbeidseksempel 26
8-pen ty 1 -6-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2',1':5,l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimldin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-2-(2-kloretyl)-5-pentyl-7-propyl -2H-pyrazolo[3 ,4-d] pyridin-4 , 6( 5H,7H )-dion (3,5 g) i DMF (30 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,55) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentert til tørrhet, og resten ble satt til is-vann, etterfulgt av omrøring i en stund, resulterende i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra metylenklorid/- heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (2,4 g, 77*), smeltepunkt 156-157°C.
Elementanalyse for C15H23N5O2<:>
Arbeidseksempel 27
6-allyl-8-pentyl-2 ,3-dihydro-lH-imidazo[2' ,1 *:5,l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H.8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 7-allyl-3-amino-2-(2-kl ore tyl) -5-pentyl-2H-pyrazolo[3 , 4-d]pyrimidin-4 ,6( 5H.7H)-dion (4,1 g) i DMF (80 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,6 g) under Is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og resten ble satt til is-vann, etterfulgt av omrøring i en stund, resulterende i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat/- heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (2,42 g, 66*), smeltepunkt 145-146'C.
Elementanalyse for C15H21N5O2<:>
Arbeidseksempel 28
6- isobutyl-8-pentyl-2 , 3-dihydro-lH-lmidazo[2 * ,1' :5 ,l]pyrazolo[3,4-d]pyrlmidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-2-(2-kloretyl)-7- isobutyl-5-pentyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4 ,6(5H,7H)-dion (3,6 g) i DMF (80 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,55 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet og resten ble satt til is-vann, etterfulgt av omrøring i en stund, som resulterte i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra etylacetat/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (2,36 g, 73*), smeltepunkt 171-172'C.
Elementanalyse for C16H25<N>5O2.
Arbeidseksempel 29 6 ,8-diallyl-2 , 3-dihydro-lH-imidazo[2 ' , 1': 5 ,1 ]pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 5,7-diallyl-3-amino-2-( 2-kloretyl )-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (6,17 g) i DMF (80 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 1,2 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Keaksjons-blandingen ble konsentert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og resten ble omrørt i en stund, som resulterte i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet .ved filtrering og omkrystallisert fra metylenklorid/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (3,6 g, 66*), smeltepunkt 181-182'C.
Elementanalyse for C13<H>15<N>5O2:
Arbeidseksempel 30
6,8-diisobutyl-l-metyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2',1 *:5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 2-(2-kloretyl)-5,7-diisobutyl-3-metylamino-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (0,7 g) i DMF (10 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (60* olje, 0,2 g) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet. Konsentratet ble satt til is-vann, og resten ble omrørt i en stund, som resulterte i at krystaller ble felt ut, og som ble samlet ved filtrering, etterfulgt av omkrystallisering fra isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,4 g, 64*), smeltepunkt 109-111'C.
Elementanalyse for C16<H>25N5O2:
Arbeidseksempel 31
6-butyl-l-butyryl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2<*>,1':5,1]-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6-butyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2* ,1 ' :5 ,1] pyrazolo[3 , 4-d] pyr imidin-7 ,9(6H,8H )-dion (1,2 g) og butyanhydrid (1,3 ml) i pyridin (15 ml) ble omrørt ved 50-60'C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet for å tilveiebringe en sirup, som ble renset ved flammekromatograf1 (silisiumoksydgel, kloroform) for å tilveiebringe en svak gul sirup, som ble krystallisert fra heksan/isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,6 g, 40*), smeltepunkt 60-63*C.
Elementanalyse for CigH27<N>502:
Arbeidseksempel 32
6-i sobuty 1 -1 - propionyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo-[2*,1 *:5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6-isobutyl-8-propyl-2,3-dlhydro-lH-imidazo[2',1':5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H )-dion
(1,2 g) og propionanhydrid (1, 2 ml) i pyridin (20 ml) ble omrørt ved 100<*>C i 44 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet for å tilveiebringe en sirup, som ble renset ved flammekromatografi. De resulterende siruplignende produkter ble krystallisert fra metylenklorid/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,17 g, 98*), smeltepunkt 118-120'C.
Elementanalyse for C17H25N5O2<:>
Arbeidseksempel 33 l-propionyl-6 ,8-dipropyl-2 ,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' ,1 ' :5,1] - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6,8-dipropyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' ,1' :5,l]pyrazolo[3,4-d] pyr imidin-7 ,9 (6H ,8H)-di on (1,5 g) og propionanhydrid (1,5 ml) i pyridin (20 ml) ble omrørt ved lOO-C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet for å tilveiebringe en sirup, som ble renset ved flammekromatografi. Det resulterende siruplignende produktet ble krystallisert fra heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,2 g, 67*), smeltepunkt 82-84° C.
Elementanalyse for C16H23N5O2:
Arbeidseksempel 34 l-butyryl-6,8-dipropyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2',1':5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En opplesning bestående av 6,8-dipropyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' , 1' : 5 , l]pyrazolo[3 , 4-d] pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion (1,5 g) og butyranhydrid (1,6 ml) i pyridin (20 ml) ble omrørt ved 100°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet for å tilveiebringe en sirup, som ble renset ved flammekromatografi. Det resulterende siruplignende produktet ble krystallisert fra heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,82 g, 44*), smeltepunkt 72-74°C.
Elementanalyse for C17H25N5O2<:>
Arbeidseksempel 35 6 ,8-diallyl-l-propionyl-2 ,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' ,1' :5,1]-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6,8-diallyl-2,3-dihydro-lH-imidazo-[2 ' ,1 * :5 ,1] pyrazolo[3 ,4-d]pyrlmidin-7 ,9(6H.8H)-dion (1,0 g) og propionanhydrid (1,0 ml) 1 pyridin (15 ml) ble omrørt ved 100°C i 43 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet for å tilveiebringe en sirup, som ble renset ved flammekromatografi. Det resulterende siruplignende produktet ble krystallisert fra metylenklorid/isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,89 g, 74*), smeltepunkt 116-118°C.
Elementanalyse for C16H19N5O2:
Arbeidseksempel 36
6-pentyl-l-propionyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo-[2',1':5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidIn-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6-pentyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2:' ,1 ' :5 ,1] pyrazolo[3 , 4-d] pyr imidin-7 ,9(6H,8H )-dion (1,5 g) og propionanhydrid (1,5 ml) i pyridin (30 ml) ble omrørt ved 100°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet for å tilveiebringe en sirup, som ble renset ved flammekromatografi. Det resulterende siruplignende produktet ble krystallisert fra isopropyleter/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,16 g,65*), smeltepunkt 99-100'C.
Elementanalyse for 0^8^27^5<0>3<:>
Arbeidseksempel 37
6-allyl-l'-propionyl-8-propyl-2 ,3-dihydro-lH-imidazo[2 * ,1' : - 5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6-allyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' , 1 ' : 5 , l]pyrazolo[3 , 4-d] pyrlmidin-7 ,9(6H,8H)-dion (0,8 g) og propionanhydrid (1,0 ml) i pyridin (15 ml) ble omrørt ved 100°C i 44 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet for å tilveiebringe en sirup, som ble renset ved flammekromatografi. Det resulterende siruplignende produktet ble krystallisert fra isopropyleter/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,8 g, 83*), smeltepunkt 83-85°C.
Elementanalyse for C16<H>21<N>5O3:
Arbeidseksempel 38 6 ,8-dibutyl-l-butyryl-2 ,3-dihydro-lH-imidazo[2' ,1 *5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6,8-dibutyl-2,3-dihydro-lH-imldazo[2 * ,1' :5 , l]pyrazolo[3 ,4-d]pyrimldln-7 ,9(6H,8H)-dion (0,94 g) og butyranhydrid (0,5 ml) i pyridin (10 ml) ble omrørt ved 50* C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet for å tilveiebringe en sirup, som ble renset ved flammekromatografi (sllisiumoksydgel, kloroform) for å tilveiebringe en svak gul sirup. Produktet ble krystallisert fra heksan/isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,45 g, 39*), smeltepunkt 83-86<*>C.
Elementanalyse for C19<H>29<N>5O3:
Arbeidseksempel 39
1-acetyl-6 ,8-dibuty 1-2 , 3-dlhydro-lH-imidazo[2 ' ,1' :5 , l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6,8-dibutyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2 * , 1 * : 5 , l]pyrazolo[3 , 4-d] pyr imidin-7 ,9( 6H,8H)-dion (1,5 g) og eddikanhydrid (1,4 ml) i pyridin (20 ml) ble omrørt ved 50-60<*>0 i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet, og renset ved flammekromatografi (sllisiumoksydgel, kloroform) for å tilveiebringe en svakt gul sirup. Produktet ble krystallisert fra vannholdig metanol for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,2 g, 70*), smeltepunkt 120-122*0.
Elementanalyse for C17H25N5O3:
Arbeidseksempel 40 l-acetyl-6-butyl-8-propyl-2,3-dihydro-lE-imidazo[2',1•:5,l]-pyrazolo[3,4-d]pyrlmldln-7,9(6H,8H)-dlon.
En oppløsning bestående av 6-butyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-lmidazo[2 * ,1' :5 , l]pyrazolo[3 ,4-d] pyr imidin-7,9(6H,8H)-dion (1,0 g) og eddiksyreanhydrid (1,0 ml) i pyridin (15 ml) ble omrørt ved 50-60<*>C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet for å tilveiebringe en sirup, som ble renset ved f lammekromatografi (sllisiumoksydgel, kloroform), for å tilveiebringe en svakt gul sirup. Sirupen ble krystallisert fra heksan/isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,79 g, 69*), smeltepunkt 98-100'C.
Elementanalyse for C^g<H>23<N>5<0>3:
Arbeidseksempel 41 6 ,8-dibutyl-l-propionyl-2 , 3-dihydro-lH-imidazo[2 ' ,1' :5 ,1]-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6,8-dibutyl-2,3-dihydro-lH-lmidazo[2 ' ,1 ' :5 ,1 ] pyr azolo [ 3 , 4-d] py r imidin-7 , 9 (6H ,8H )-dion (1,5 g) og propionanhydrid (0,9 ml) i pyridin (20 ml) ble omrørt ved 50-60°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet for å tilveiebringe et siruplignende produkt, som ble renset ved flammekromatografi (sllisiumoksydgel, kloroform) for å tilveiebringe en svak gul sirup. Sirupen ble krystallisert fra heksan/isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,75g, 43*), smeltepunkt 93-95<*>C.
Elementanalyse for C^gR^^C^:
Arbeidseksempel 42
6,8-dibutyl-l-metoksykartoonyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2',1':-5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en suspensjon bestående av 6,8-dibutyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' , 1' : 5 , l]pyrazolo [3 ,4-d] pyr imidin-7,9(6H,8H )-dion (1,5 g) og trietylamin (2,0 ml) i dioksan (50 ml) ble metylklorformat (0,75 ml) dråpvis tilsatt, med omrøring under is-avkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, etterfulgt av omrøring ved 50-60<*>C i 20 timer til. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og konsentratet ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket og konsentrert for å tilveiebringe et siruplignende produkt, som ble renset ved flammekromatografi (sllisiumoksydgel, kloroform) for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,8 g, 45*), smeltepunkt 138-140°C.
Elementanalyse for C17H25N5<O>4:
Arbeidseksempel 43
6-bu tyl -8-propyl-lH-imidazo[2',1':5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimi-din-7 ,9(6H,8H)-dion.
Til en oppløsning bestående av 6-butyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2<*>,1':5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H.8H)-dion (0,6 g) i DMF (12 ml) ble kaliumkarbonat (0,32 g) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 100"C i 34 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet. Metylenklorld ble satt til konsentratet, og uoppløselige stoffer ble filtrert ut. Filtratet ble konsentrert for å tilveiebringe et siruplignende produkt, som ble renset ved flammekromatografi (sllisiumoksydgel, kloroform) for å tilveiebringe krystaller, etterfulgt av omkrystallisering fra metylenklorid/heksan for å tilveiebringe svak gule prismer (0,29 g, 49*), smeltepunkt 235-236'C.
Elementanalyse for Cj^Hig^C^:
Arbeidseksempel 44
6 ,8-diallyl-lH-lmidazo[2 * ,1 ' : 5 ,1]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6,8-diallyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' ,1 ' :5 ,1 ] pyr azol o [ 3 , 4-d] pyr imidin-4 ,6( 5H, 7H )-dion (2,1 g) og benzoylperoksyd (2,8 g) 1 kloroform (60 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømming i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og konsentratet ble løst opp i kloroform, etterfulgt av vasking med en vannho.ldig oppløsning bestående av natriumkarbonat. Den resulterende oppløsningen ble tørket og konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble renset ved flammekromatografi for å tilveiebringe et krystallinsk produkt, som ble omkrystallisert fra vannholdig etanol for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,3 g, 62*), smeltepunkt 235-239°C.
Elementanalyse for C13H13N5<O>2<:>
Arbeidseksempel 45
6 ,8-dibutyl-lH-imidazo[2 ' ,1 ' : 5 ,1] pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6,8-dibutyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' , 1 ' : 5 ,1 ] pyr azol o [ 3 , 4-d] py r imidin-4 ,6 (5H, 7H )-dion (1,9 g) og benzoylperoksyd (2,26 g) i kloroform (50 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømmlng i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og konsentratet ble løst opp i kloroform, etterfulgt av vasking med en vannholdig oppløsning bestående av natriumkarbonat. Den resulterende oppløsningen ble tørket og konsentrert til tørrhet, og konsentratet ble renset ved flammekromatografi. Krystallene som ble tilveiebragt ble omkrystallisert fra kloroform/isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,2 g, 6456), smeltepunkt 200-202<*>C.
Elementanalyse for C15H21N5O2<:>
Arbeidseksempel 46
6,8-dibutyl-l-metyl-lH-imidazo[2',l':5 , l]pyrazolo[3 , 4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6,8-dibutyl-l-metyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2',1':5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (1,5 g) og benzoylperoksyd (1,7 g) i kloroform (50 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømmlng i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og konsentratet ble løst opp i kloroform. Oppløsningen ble vasket med en vannholdig oppløsning av natriumkarbonat, etterfulgt av tørking og konsentrering til tørrhet. Konsentratet ble renset ved flammekromatografi for å tilveiebringe krystaller, som ble omkrystallisert fra isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,1 g, 7456), smeltepunkt 153-155'C.
Elementanalyse for C16H23N5O2<:>
Arbeidseksempel 47
6-isobutyl-8-propyl-lH-imidazo[2' ,1' :5 , l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6-isobutyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imiadzo[2',1':5,1]pyrazolo[3,4-d]pyrlmidin-4,6(5H.7H)-dion (1,3 g) og benzoylperoksyd (1,6 g) I kloroform (40 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømmlng i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og konsentratet ble løst opp i kloroform. Oppløsningen ble vasket med en vannholdig oppløsning av natriumkarbonat. Den resulterende oppløsning ble tørket og konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble renset ved flammekromatografi for å tilveiebringe et krystallinsk produkt, som ble omkrystallisert fra vannholdig etanol for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,8 g, 63*), smeltepunkt 283-287"C.
Elementanalyse for C14<H>19<N>5O2:
Arbeidseksempel 48
6-allyl-8-propyl-lH-imidazo[2',1':5,l]pyrazblo[3,4-d]pyrimi-dln-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6-allyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' , 1 ' : 5 ,1 ] pyr azol o [ 3 , 4-d] py r imidin-4 ,6( 5H , 7H )-dion (1,5 g) og benzoylperoksyd (2,0 g) i kloroform (50 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømmlng 1 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet, og konsentratet løst opp i kloroform, etterfulgt av vasking med en vannholdig oppløsning av natriumkarbonat. Den resulterende oppløsningen ble tørket og konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble renset ved flammekromatografi for å tilveiebringe et krystallinsk produkt, som ble omkrystallisert fra vannholdig etanol for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,0 g, 70*), smeltepunkt 240-242'C.
Elementanalyse for C13H15N5O2<:>
Arbeidseksempel 49
6-pentyl-8-propyl-lH-imidazo[2<»>,1':5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimi-din-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6-pentyl-8-propyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2* ,1* :5 , l]pyrazolo[3 , 4-d] pyrimidin-4 ,6( 5H ,7H)-dion (1,8 g) og benzoylperoksyd (2,1 g) i kloroform (60 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømmlng i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og konsentratet ble løst opp i kloroform, etterfulgt av vasking med en vannholdig oppløsning av natriumkarbonat. Den resulterende oppløsningen ble tørket og konsentert til tørrhet. Konsentratet ble renset ved flammekromatografi for å tilveiebringe et krystallinsk produkt, som ble omkrystallisert fra vannholdig etanol for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,1 g, 62*), smeltepunkt 223-224<*>C.
Elementanalyse for C15H21<N>5O2<:>
Arbeidseksempel 50
2 ,3-dimetyl-6 ,8-dipropyl-lH-imidazo[2 * ,1': 5 , l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion. En blanding bestående av 3-amino-5,7-dipropylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (1,0 g), 3-klor-2-butanon (1,2 g), kaliumjodid (0,7 g) og kaliumkarbonat (1,1 g) 1 acetoni tril (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og vann ble tilsatt, resulterende i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble vasket med vann og tørket for å tilveiebringe krystaller (1,2 g). En blanding av krystallene og en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre i toluen (30 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømmlng 1 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt for å tilveiebringe et krystallinsk produkt. Krystallene ble samlet ved filtrering og vasket med et lite volum toluen for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,98 g, 86*), smeltepunkt 294-295<*>C.
Elementanalyse for C15H21N5O2<:>
Arbeidseksempel 51
2-fenyl-6 , 8-d i propy1-lH-imidazo[2',1 *:5,1]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En blanding bestående av 3-amino-5,7-dipropylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (2 g), fenacylklorld (1,5 g), kaliumjodid (1,6 g) og kaliumkarbonat (1,1 g) i acetonitril (80 ml) ble omrørt ved romtemperatur 1 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og vann ble tilsatt, resulterende i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble vasket med vann og tørket for å tilveiebringe krystaller (2,4
g). En blanding av krystallene og en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre i toluen (50 ml) ble oppvarmet under
tilbakestrømmlng i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og latt stå for å tilveiebringe krystaller, som ble omkrystallisert fra DMF/etylacetat for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,98 g, 87*), smeltepunkt 262-263<*>C.
Elementanalyse for C19H21N5O2:
Arbeidseksempel 52
6-butyl-2-f enyl-8-propyl-lH-imidazo[2 * ,1' :5 ,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En blanding bestående av 3-amino-7-butyl-5-propylpyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (1,4 g), fenacylklorid (1,2
g) og trietylamin (0,7 g) ble omrørt i metyletylketon (40 ml) ved 60'C i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og
filtratet ble konsentert til tørrhet. Konsentratet ble renset ved silisiumoksydgelkromatografi for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,94 g). Det krystallinske produktet ble utsatt for oppvarming under tilbakestrømmlng i toluen (30 ml) sammen med en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og konsentratet ble omkrystallisert fra vannholdig alkohol for å tilveiebringe fargeløse nåler (0,79 g, 41*), smeltepunkt 263-265'C.
i j
Elementanalyse for C20H23<N>5O2•1/2H£0:
Arbeidseksempel 53 6 ,8-dibutyl-2-f eny 1-IH-lml dazo [ 2 ' ,1' :5 , l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En blanding bestående av 3-amlno-5,7-dibutylpyrazolo[3,4-dGipyrlmldln-4,6(5H,7H)-dlon (2 g), fenacylbromld (2,17 g) og trletylamln (1,1 g) i metyletylketon (60 ml) ble omrørt ved 50° C 1 95 timer. Reaksjonsblandingen ble utsatt for filtrering, og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble løst opp i toluen £50; ml), og em katalytisk mengde p-toluera ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømmlng: i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet, og konsentratet ble renset ved flammekromatograf1. Et rått krystallinsk produkt som ble tilveiebragt på denne måten ble omkrystallisert fra vannholdig alkohol for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,74 g, 27*), smeltepunkt 246-248°C.
Elementanalyse for C21<H>25<N>5O2.I/2H2O:
Arbeidseksempel 54
6,8-dibutyl-2-metyl-lH-imidazo[2' ,1' :5 ,1 ] pyr azolo [ 3 , 4-d]pyrlmidln-7,9(6H,8H)-dion.
En blanding bestående av 3-amino-5,7-dibutylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (1 g), bromaceton (0,6 g) og trletylamln (0,4 g) i metyletylketon (30 ml) ble omrørt ved 50"C i 68 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble renset ved silisiumoksydgelkromatografi for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,88 g), som ble oppvarmet i toluen (30 ml) inneholdende en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre under tilbakestrømmlng i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet, og konsentratet ble omkrystallisert fra vannholdig alkohol for å tilveiebringe fargeløse nåler (0,61 g, 55*), smeltepunkt 268-270'C.
Elementanalyse for C16H23N5<O>2:
Arbeidseksempel 55
2,3-dibrom-6,8-dibutyl-lH-imidazo[2',1':5, 1]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en oppløsning bestående av 6,8-dibutyl-lH-imidazo-[2<*>,1':5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion (1,0 g) i eddiksyre (10 ml) ble en oppløsning bestående av eddiksyre (3 ml) inneholdende brom (0,34 ml) dråpvis tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i en stund ved romtemperatur, resulterende i at krystaller ble felt ut, etterfulgt av vasking med en liten mengde alkohol for å tilveiebringe fargeløse krystaller, smeltepunkt 245-25CC (dekomp.).
Elementanalyse for CigHjgNsC^.
Arbeidseksempel 56
6-butyl-8-propyl-lH-imidazo[2*,1 *:5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimi-din-3,7,9(2H,6H,8H)-trion.
Til en oppløsning bestående av 7-butyl-3-karboksymetylamino-5-propylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (1,0 g) i metylenklorid (25 ml) ble tionylklorid (4 ml) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømmlng i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet for å tilveiebringe rå krystaller, som ble omkrystallisert fra metylenklorid/isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,8 g, 85*), smeltepunkt 258-259'C.
Elementanalyse for C14H19N5O3<:>
Arbeidseksempel 57
6-butyl -8-propyl-lH-imidazo[2',1':5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimi-din-2,7,9(3H,6H,8H)-trion.
En oppløsning bestående av 3-amino-7-butyl-2-etoksykarbonyl-metyl-5-propyl-2H-pyrazolo[3 , 4-d] py r imidin-4 ,6( 5H, 7H )-di on (1,85 g) i etanol (35 ml) inneholdende natrium (0,31 g) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble løst opp 1 is-vann, som ble gjort svakt surt med 1N-HC1. Utfellende krystaller ble samlet ved filtrering, og omkrystallisert fra metylenklorid/etanol for å tilveiebringe fargeløse nåler (0,84 g, 52*), smeltepunkt 266-269°C.
Elementanalyse for C14<H>19<N>5O3:
Arbeidseksempel 58 1 -butyl-3-propyl-5 ,6,7, 8-tetrahydropyrlmldo[2 ' , 1' :5 ,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimldin-2,4(IH,3H)-dion. Til en omrørt oppløsning bestående av 3-amino-7-butyl-2-(3-klorpropyl )-5-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H.7H)-dion (2,1 g) i DMF (30 ml) ble natriumhydrid (60* olje, 0,7 g) tilsatt porsjonsvis under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og konsentratet ble satt til is-vann. Blandingen ble omrørt i en stund, resulterende i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra vannholdig alkohol for å tilveiebringe fargeløse krystaller (0,6 g, 32*), smeltepunkt 147-50°C.
Elementanalyse for C15<H>23<N>5O2:
Arbeidseksempel 59 1 -butyl -5-metyl -3-propy 1 -5 ,6,7 ,8-tetrahydropyrimido[2 ' , 1': - 5,l]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 7-butyl-2-(3-klorpro-py 1 ) -3 - me ty 1 am i no - 5 - propyl -2H-pyr azolo [ 3, 4-d] py rimi din-4,6(5H,7H)-dion (2,0 g) i DMF (30 ml) ble natriumhydrid (60* olje, 0,67 g) porsjonsvis tilsatt under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert til tørrhet og konsentratet ble satt til is-vann. Blandingen ble omrørt i en stund, resulterende i at krystaller ble felt ut. Krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,55 g, 90*), smeltepunkt 94-98°C.
Elementanalyse for C16H25N5<O>2:
Arbeidseksempel 60 1 -butyl-5-metyl-3-propyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido-[5<*>,4':4,3]pyrazolo[l,5-a][1,3]diazepin-2,4(lH,3H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 7-butyl-2-(4-klor-butyl)-3-metylamlno-5-propyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (2,0 g) i DMF (30 ml) ble natriumhydrid (60* olje, 0,65 g) porsjonsvis tilsatt under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og satt til is-vann, etterfulgt av nøytralisering med 1N-HC1 og ekstrahering med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket og konsentrert til tørrhet for å tilveiebringe et siruplignende produkt. Produktet ble renset ved flammekromatografi (sllisiumoksydgel, kloroform) for å tilveiebringe krystaller, som ble omkrystallisert fra isopropyleter/heksan for å tilveiebringe fargeløse krystaller (1,2 g, 67*), smeltepunkt 63-65"C.
Elementanalyse for C17H27N5O2<:>
Eksempel 61
6,8-dl isobutyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2',1':5 , l]pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
Til en omrørt oppløsning bestående av 2-(2-kloretyl )-6,8-di isobutyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (3,6 g) i DMF (50 ml) ble natriumhydrid (60* olje, 0,64 g) tilsatt porsjonsvis ved avkjøling med is-bad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og konsentrert til tørrhet. Den resulterende resten ble helt inn is-vann for å tilveiebringe et krystallinsk produkt. Etter filtrering ble krystallene omkrystallisert som etylenklorid/isopropyleter for å tilveiebringe fargeløse krystaller (2,15 g, 67*), smeltepunkt 244-245'C.
Elementanalyse for C15<H>23N5O2:
Eksempel 62
6,8-diisobutyl-l-propionyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2',1'5,1]-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-7,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6,8-dlisobutyl-2,3-dihydro-lH-imidazo[2 ' , 1 ' : 5 , l]pyrazolo[3 , 4-d] pyrlmidin-7 ,9( 6H ,8H )-dion (2 g) og propionanhydrid (2 ml) i pyridin (20 ml) ble omrørt ved 50-60'C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet for å tilveiebringe en sirup. Sirupen ble renset ved flammekromatografi (sllisiumoksydgel, heksan/etylacetat) for å tilveiebringe en lysegul sirup. Krystallisering fra n-heksan ga fargeløse krystaller (1,4 g, 60*), smeltepunkt 122-123-C.
Elementanalyse for C18H27N5O3<:>
Eksempel 63 6 ,8-diisobutyl-lH-imidazo[2 ' ,1 * :5 ,l]pyrazolo[3,4-d]-pyrimi-din-7 ,9(6H,8H)-dion.
En oppløsning bestående av 6,8-diisobutyl-2,3-dihydro-lH-lmidazo[2 ' , 1' : 5 ,1 ] pyr azol o [ 3 , 4-d] pyr imidin-4 ,6( 5H ,7H )-dion (20 g) og benzoylperoksyd (1,6 g) i kloroform (150 ml) ble oppvarmet ved tilbakestrømmlng i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og den resulterende resten ble tatt opp i kloroform, etterfulgt av vasking med en i vannholdig oppløsning av natriumkarbonat. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til tørrhet og de resulterende krystallene ble omkrystallisert som etylenklorid-/etylacetat for å tilveiebringe fargeløse krystaller (9,1 g, 46*), smeltepunkt 310-311<*>C.
Elementanalyse for C15H21N5<O>2<:>
Biologiske forsøk:
(1) Anti-inflammatorisk virkning (Carrageenin ødem metode).
Ved anvendelse av en gruppe på Jcl: SD rotter (6 uker gamle, hann), ble anti-inflammatorisk virkning undersøkt i henhold til metoden til Winter et al. [Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)]. En time etter oral administrasjon av 50 mg/kg av en testprøve, ble hver av dyrene injisert subkutant med totalt 0,05 ml av en 1* Carrageenin-oppløsning i fysiologisk saltvannsoppløsning. Volumet til bak-labben ble målt 3 timer senere og sammenlignet med det den var før injeksjonen, og ødemvolumet ble bestemt fra differansen. Ved sammenligning av ødemvolumene til ubehandlede dyregrupper og dyregrupper som ble behandlet med testprøver, ble inhiberingsgraden bestemt. Resultatene er vist i tabell 1. (2) Anti-inflammatorisk virkning (Reversed passiv Arthus reaksjon).
En gruppe bestående av 6 Jcl: SD rotter (7 uker gamle, hann) ble anvendt. Håret på ryggen til dyrene ble kuttet, under eterbedøvelse, og 1 ml av en 0,5* eggalbuminoppløsning i fysiologisk saltvannsoppløsning ble injisert inn 1 halevenen på hvert testdyr, etterfulgt av intradermal injeksjon av 0,1 ml av kanin anti-eggalbumin antiserum på Venstre og høyre siden av ryggen og en ytterligere intradermal injeksjon på 0,1 ml fysiologisk saltvannsoppløsning på venstre side. 3 timer senere ble hvert dyr intravenøst injisert med 1 ml 1* Evans blå fysiologisk saltvannsoppløsning. 30 minutter senere ble testdyrene eksfoliert og arealet (mm* ) av hver av de blå flekkene ble målt. Testprøven i en dose på 12,5 mg/kg ble administrert oralt 1 time før injeksjonen av eggalbumln. Ved sammenligning av arealet (mm2 ) av den blåe flekken 1 testgruppen med det i kontrollgruppen, ble inhiberingsgraden bestemt. Resultatene er vist i tabell 1. (2) Smertestillende virkning (Phenyl qulnon writhing method).
Ved anvendelse av en gruppe på 10 Sic: ICR mus (4 uker gamle, hann), ble den smertestillende virkningen undersøkt i henhold til metoden til Slegmund et al. [Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957)]. En testprøve i en dose på 50 mg/kg ble oralt administrert, og 30 minutter senere ble en 0,02* vannholdig fenylqulnonoppløsning injisert intraperi-tonealt i en proporsjon innbefattende 0,1 ml relativt til 10 g kroppsvekt. Over en periode på 20 minutter fra injeksjonen, ble antall vridninger telt i de individuelle dyrene. Ved sammenligning av ubehandlede og behandlede dyregrupper når det gjelder antallet reaksjoner, ble inhiberingsgraden av vridningen bestemt. Resultatene er vist i tabell 1. (3) En gruppe bestående av 10 BALB/c mus (7 uker gamle, hann) ble anvendt. Hver mus ble injisert inn i halevenen med P. acnes drept ved oppvarming i en dose på 1 mg/mus. 7 dager senere ble hver mus injisert intravenøst med LPS (1 pg/mus) avledet fra Salmonella enteritidis for å forårsake akutt leversvikt. I en musegruppe som ble injisert intravenøst med LPS, døde vanligvis 90 til 100* av dyrene i løpet av 24 timer. Ved anvendelse av denne modellen, ble hver forbindelse testet. Hver forbindelse (I) vist i tabell 2 ble suspendert i 5* gummi arablcum hjelpestoff og ble administrert oralt til dyrene i konsentrasjon på 0,3 mg/kg 1 time før LPS Injeksjon, og etter 48 timer ble antallet døde mus bestemt. Mus i kontrollgruppen mottok oralt 5* gummi arabicum hjelpestoff 1 time før LPS administrasjon. Resultatene er vist i tabell 2.
Som vist i tabell 2, forhindret forbindelsen (1) betraktelig dødlighet ved akutt leversvikt.
(4) En gruppe på 5 Jcl: Wlstar rotter (5 uker gamle, 90-100 g kroppsvekt, Japan Clea, hann) og en gruppe på 5 Jcl: ICR mus (5 uker gamle, 25-30 g kroppsvekt, Japan Clea, hann) ble anvendt. Disse rottene ble oralt administrert med 10 ml/kg av testforbindelsen (250 mg/kg), mens disse musene ble hver administrert oralt med 20 ml/kg av testforbindelsen (500 mg/kg).
Disse orale administrasjonene ble laget 1 form av en suspensjon i 5* gummi arabicum hjelpestoff. En uke senere ble antall døde dyr observert. Resultatene er vist i tabell 3.
Forsøksrapport
Forbindelsen i forsøk 1 er sammenlignet med forbindelsen betegnet AA-2379 i EP 166054. Resultatene i forsøkene 1-2 er angitt ved ID50(mg/kgp.o.), mens de i forsøk 3 er angitt ved prosent overlevelse.
Resultatene viser at forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har sammenlignbar virkning med mindre mengde i anti-betennelsesvirkning (forsøk 1-1~2) og smertestillende virkning (forsøk 2).
Når det gjelder leverbeskyttende aktivitet (forsøk 3) er prosent overlevelse til forbindelsen 100* (fem ganger i forhold til AA-2379) med en dosering (mindre enn 1/3, dvs. 0,3 mg/kg p.o.) enn den til AA-2379 (1 mg/kg p.o.) som bare viser 20* overlevelse.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har dermed bedre farmakologiske aktiviteter enn AA-2379.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo[3,4-d]pyriraidinderivater med formel:hvori R<1>er Cj^alkyl eller C2_fcalkenyl t R<2>er C^_galkenyl eller C2_6<a>lkenyl, R<3>er hydrogen, C1_4alkyl, C^^alkanoyl eller <C>i_4alkoksykarbonyl og A- er -CH=CH-, -CHR4-CHR<5>, -(CH2)3-, -(C<H>2)4- eller -C0- CH2-, der R<4>er hydrogen, C1_4alkyl, halogen eller fenyl og R<5>er hydrogen, C1_4alkyl eller halogen, eller et salt derav,karakterisert vedat man (a) utsetter en forbindelse med formel (II):hvoriR<1>, R<2>og R<3>er som definert ovenfor og X er halogen for en ring-lukkende reaksjon 1 nærvær av en base for å tilveiebringe en forbindelse med formel (Ia): hvori R<*>, R<2>og R<3>er som definert ovenfor, eller (b) utsetter en forbindelse med formel (Ib): hvori R<1>og R<2>er som definert ovenfor for alkylerlng eller acylering for å tilveiebringe en forbindelse med formel (le):hvoriR<1>, R<2>og R<3>er som definert ovenfor, forutsatt at R<3>ikke er hydrogen, eller (c) utsetter en forbindelse med formel (III): hvoriR<1>,R<2>,R<3>og n er som definert ovenfor, og R<8>er en lavere alkylgruppefor en laktam-ringdannelse reaksjon i nærvær av en base for å tilveiebringe en forbindelse med formelen (Id): hvoriR<*>,R<2>, R<3>og n er som definert ovenfor, eller (d) utsetter en forbindelse med formel (Ic) hvori R<*>, R<2>og R<3>er som definert ovenfor, for dehydrering for å tilveiebringe en forbindelse med formel (If): hvori R<*>, R<2>og R<3>er som definert ovenfor, eller (e) utsetter en forbindelse med formel (Ila): hvori R<1>,R<2>,R<3>og X er som definert ovenfor for en ring-lukkende reaksjon i nærvær av en base for å tilveiebringe direkte en forbindelse med formel (If): hvoriR<1>,R<2>og R<3>er som definert ovenfor, eller (f) utsetter en forbindelse med formel (XVI): hvori R<*>, R<2>og n er som definert ovenfor for reaksjonen I nærvær av dehydreringsmiddel for å tilveiebringe en forbindelse med formel (lg):hvori R<1>, R<2>og n er som definert ovenfor, og hvis nødvendig, utsetter en forbindelse med formel (lg) for acylering eller alkylerlng for å tilveiebringe en forbindelse med formel (li): hvori R<1>, R<2>, R<3>og n er som definert ovenfor, forutsatt atR<3>ikke er hydrogen, eller (g) utsetter en forbindelse med formel (XV): hvoriR*,R2 og R<3>er som definert ovenfor, R<4>og R^ er uavhengig hydrogen, et alifatisk hydrokarbon, en eventuelt substituert aromatisk hydrokarbongruppe eller halogen, og n<*>er et helt tall på 0 til 2 for dehydrering under' sure eller basiske betingelser for å tilveiebringe en forbindelse med formel (Ih):hvori R<1>,R<2>,R3,R4 og R<5>er som definert ovenfor, og hvis nødvendig, utsetter en forbindelse med formel (Ih) for dehydrering for å tilveiebringe en forbindelse med formel (Ij): 1 2 3 4 5 hvori R , R , R , R , R og n<1>er som definert ovenfor, og (h) hvis nødvendig, omdanner den tilveiebragte forbindelsen med formel (I) til et salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21896487 | 1987-08-31 | ||
| JP13096988 | 1988-05-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883860D0 NO883860D0 (no) | 1988-08-30 |
| NO883860L NO883860L (no) | 1989-03-01 |
| NO167028B true NO167028B (no) | 1991-06-17 |
| NO167028C NO167028C (no) | 1991-09-25 |
Family
ID=26465940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883860A NO167028C (no) | 1987-08-31 | 1988-08-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4912104A (no) |
| EP (1) | EP0306185A1 (no) |
| JP (1) | JP2750869B2 (no) |
| KR (1) | KR890003766A (no) |
| CN (1) | CN1031843A (no) |
| DK (1) | DK480588A (no) |
| FI (1) | FI883986A (no) |
| HU (1) | HUT50477A (no) |
| NO (1) | NO167028C (no) |
| PT (1) | PT88370A (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3116230B2 (ja) * | 1989-02-15 | 2000-12-11 | 武田薬品工業株式会社 | 三環式縮合ピリミジン誘導体 |
| US5543147A (en) * | 1993-01-20 | 1996-08-06 | Nikolai B. Leonidov | Crystalline modification of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine, a method for the preparation thereof and a medicinal preparation based on it |
| CA2651519A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| MX2010006208A (es) | 2007-12-06 | 2010-12-21 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
| JP5813511B2 (ja) * | 2008-12-06 | 2015-11-17 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 有機化合物 |
| KR20110098732A (ko) | 2008-12-06 | 2011-09-01 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
| JP5710492B2 (ja) | 2008-12-06 | 2015-04-30 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 有機化合物 |
| WO2011153135A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| EP2575817A4 (en) | 2010-05-31 | 2014-01-08 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC CONNECTIONS |
| US9546175B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1086707B (de) * | 1959-02-04 | 1960-08-11 | Chemische Werke Radebeul Veb | Verfahren zur Herstellung von basischen Theophyllinderivaten und ihren quaternaeren Salzen |
| US3637684A (en) * | 1968-01-05 | 1972-01-25 | Pfizer | Preparation of heterocycloimidazoles |
| DE2058501A1 (de) * | 1970-11-27 | 1972-05-31 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen N-verbrueckten bicyclischen Heteroaromaten |
| FR2303551A1 (fr) * | 1975-03-12 | 1976-10-08 | Brun Lab Sa Le | Derives de la 8-amino theophylline, leur procede de preparation et leurs applications |
| JPS6032638B2 (ja) * | 1976-09-01 | 1985-07-29 | 武田薬品工業株式会社 | ３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体 |
| DE2843195A1 (de) * | 1978-10-04 | 1980-04-17 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur herstellung neuer kondensierter purinderivate |
| DE3370961D1 (en) * | 1982-10-25 | 1987-05-21 | Schering Corp | Substituted 9h-8-oxo-pyrimido(2,1-f)purine-2,4-diones, process for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4603203A (en) * | 1983-12-14 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives and production thereof |
-
1988
- 1988-08-16 US US07/233,080 patent/US4912104A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 EP EP19880307709 patent/EP0306185A1/en not_active Ceased
- 1988-08-29 DK DK480588A patent/DK480588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-29 JP JP63214267A patent/JP2750869B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-30 HU HU884488A patent/HUT50477A/hu unknown
- 1988-08-30 FI FI883986A patent/FI883986A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 PT PT88370A patent/PT88370A/pt unknown
- 1988-08-30 NO NO883860A patent/NO167028C/no unknown
- 1988-08-31 CN CN88106327A patent/CN1031843A/zh not_active Withdrawn
- 1988-08-31 KR KR1019880011237A patent/KR890003766A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO167028C (no) | 1991-09-25 |
| JPH0249784A (ja) | 1990-02-20 |
| KR890003766A (ko) | 1989-04-18 |
| JP2750869B2 (ja) | 1998-05-13 |
| CN1031843A (zh) | 1989-03-22 |
| HUT50477A (en) | 1990-02-28 |
| FI883986A0 (fi) | 1988-08-30 |
| DK480588A (da) | 1989-03-01 |
| FI883986A (fi) | 1989-03-01 |
| NO883860D0 (no) | 1988-08-30 |
| NO883860L (no) | 1989-03-01 |
| PT88370A (pt) | 1989-06-30 |
| DK480588D0 (da) | 1988-08-29 |
| EP0306185A1 (en) | 1989-03-08 |
| US4912104A (en) | 1990-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Robins | Potential purine antagonists. I. Synthesis of some 4, 6-substituted pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines1 | |
| AU747920B2 (en) | Bicyclic pyridine and pyrimidine derivatives as neuropeptide Y receptor antagonists | |
| KR910001136B1 (ko) | 축합 이미다조피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0263071B1 (en) | 2-Substituted-e-fused-[1,2,4]-triazolo[1,5-c] pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
| HU198481B (en) | Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| AU2008323628A1 (en) | N-containing heterocyclic compounds | |
| JP2003533453A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有効なβ−カルボリン誘導体 | |
| HU218950B (hu) | Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| JP2000504678A (ja) | チオフェノピリミジン類 | |
| JP3116230B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
| KR20010087361A (ko) | [1,2,4]트리아졸로[1,5-ｃ]피리미딘 유도체 | |
| EP0217748B1 (en) | 2-Substituted-e-fused-[1,2,4,]triazolo-[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| SK33995A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| PT86561B (pt) | Processo para a preparacao de novos benzimidazois triciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR100243628B1 (ko) | 안지오텐신 2 수용체 길항근 활성을 갖는 트리아졸로피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 약제학적 조성물 | |
| NO167028B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivater | |
| FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
| Suzuki et al. | New bronchodilators. 3. Imidazo [4, 5-c][1, 8] naphthyridin-4 (5H)-ones | |
| DE69029303T2 (de) | 5-Triazolo(3,4-i)purinderivate | |
| EP0094175B1 (en) | Pyrazolopyridine compounds | |
| US4503050A (en) | Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines | |
| JPH02289518A (ja) | アデノシン拮抗剤 | |
| NO854964L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater. | |
| US5173492A (en) | s-Triazolo(3,4-I)purine derivatives | |
| US4565864A (en) | Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines |