FI95259B - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95259B FI95259B FI914015A FI914015A FI95259B FI 95259 B FI95259 B FI 95259B FI 914015 A FI914015 A FI 914015A FI 914015 A FI914015 A FI 914015A FI 95259 B FI95259 B FI 95259B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- amino
- pyrimidin
- dihydro
- pyrrolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
! 95259 5
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino - 3 , 5 - dihydro-4H-pyrrolo[3,2 -d]pyrimidin-4 -onien valmista-miseksi
Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5 -dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-onien (joita myös kutsutaan 9-substituoitu-8-substituoima-ton-9-deatsaguaniineiksi) valmistamiseksi. Nämä yhdisteeet 10 ovat erityisen voimakkaita puriininukleosidifosforylaasi-(PNP)-inhibiittoreita.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia nisäkkäillä puriininukleosidifosforylaasi(PNP)-inhibiitto-15 reina, T-solujen selektiivisinä inhibiittoreina ja suppres-soimaan solun immuunisuutta. Siten niitä voidaan käyttää hoitamaan autoimmuunisairauksia, siirrännäisten hyljeksin-tää, psoriasista tai kihtiä nisäkkäillä. Niitä voidaan myös käyttää tehostamaan antiviraalisten - tai antikasvainpurii-20 ninukleosidien antiviraalista - ja antikasvainvaikutusta.
9-aryylimetyylisubstituoidut puriinit (mukaan lukien gua-niinit) on kuvattu PNP-inhibiittoreina EP-patenttihakemuk-sessa 178178, joka vastaa olennaisesti US-patenttijulkaisua 25 4772606. PNP-inhibitiotiedoista, jotka mainitaan julkaisuis- sa Drugs of the Future 13 (1988) 654 ja Agents and Actions 21 (1987) 253, käy ilmi, että kaavan (A) mukaiset 9-aryyli-metyylisubstituoidut guaniinijohdannaiset
O
m n ^ ~ \\ ; rb Caj
Ar 30 95259 2 jossa Rg on vety, ovat selvästi vähemmän voimakkaita PNP-in-hibiittoreita kuin vastaavat yhdisteet, joissa Rg on amino (8-aminoguaniinit).
5 Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisen 7- substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-onin valmistamiseksi, jolla on kaava 0
10 II H
Ηϊί \ (I) 15
H# N T
CH2Ar jossa 20 (a) -C^Ar on
Wv ", “a jossa (i) R, on vety, halogeeni, c^-CV alkyyli, C1-C3-alkoksi, bentsyylioksi tai hydroksi ja R2 on vety, halogeeni, C^-Cj-: alkyyli, C1-C3-alkoksi, bentsyylioksi tai hydroksi, (ii) R) on vety tai C1-C3-alkyyli ja R2 on trifluorimetyyli tai (iii) Ri 25 on trif luorimetyyli ja R2 on vety tai C)-C3-alkyyli; tai (b) -CH2Ar on
II
3 95259 (// ^Yp"CH2—
X
jossa X on rikki tai happi ja jossa kiinnittyminen tiofeeni-tai furaanirenkaaseen on 2- tai 3-asemassa; tai sen tauto-meerin valmistamiseksi.
5 Edullisen yhdisteryhmän muodostavat kaavan II mukaiset yhdisteet
O
πν \ c'0 n
CH
! 2 n Ί jossa yksi ryhmistä R, ja R2 on vety, ja toinen ryhmistä R[ ja R2 on vety, kloori, fluori, C,-C3-alkyyli, C^^-alkoksi, bent-syylioksi, hydroksi tai trifluorimetyyli; tai R, ja R2 ovat 10 kloori tai fluori; ja näiden tautomeerit.
Edullisia ovat mainitut kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa yksi ryhmistä R! ja R2 on vety ja toinen ryhmistä R, ja R2 on vety, kloori, fluori, metyyli, metoksi, bentsyylioksi, hyd-.·; 15 roksi tai trif luorimetyyli; ja näiden tautomeerit ja erityi sesti ne, joissa R, on vety; ja R2 on vety, kloori, hydroksi, bentsyylioksi tai trifluorimetyyli; ja näiden tautomeerit.
Erityisen edullisia ovat kaavan II mukaiset yhdisteet, jois-20 sa (a) R! on kloori ja R2 on vety; - — τ 95259 (b) Rj on vety 3 a R2 on kloori; (c) Rj on vety ja R2 on trifluorimetyyli; (d) Rt ja R2 ovat vety; ja näiden tautomeerit.
5 Toisen edullisen yhdisteryhmän muodostavat kaavan III mukaiset yhdisteet o
M ^ N N
CH
2
S
jossa tiofeenirenkaan kiinnittyminen on joko sen 2- tai 3-asemassa; ja näiden tautomeerit.
10 Kolmannen edullisen yhdisteryhmän muodostavat kaavan IV mukaiset yhdisteet o mm m2N' ^ -4
CM
j 2 f ^ S o jossa kiinnittyminen furaanirenkaaseen on joko 2- tai 3-asemassa; ja näiden tautomeerit.
15 Erityisen edullisia yhdisteitä ovat esimerkeissä kuvatut yhdisteet.
Kaavojen I-IV mukaiset yhdisteet voivat esiintyä tautomeeri-sissä muodoissa, esimerkiksi rakenteella IA esitettynä, 5 95259
OH
HNi S. ^ , A-j
H 2 ^ N
CH A r 2 ja vastaavissa, ja kaikki tautomeeriset muodot kuuluvat keksinnön alaan.
Tässä käytetyillä yleismääritelmillä on keksinnön suoja-alan 5 puitteissa seuraava merkitys.
Ci-C3-alkyyli on metyyli, etyyli tai propyyli, edullisesti metyyli.
10 C,-C3-alkoksi on metoksi, etoksi, propoksi, edullisesti me-toksi.
Halogeeni on fluori, kloori, bromi tai jodi, mielellään fluori tai kloori, edullisesti kloori.
15
Kaavan 1(a) mukaisissa yhdisteissä, jossa Ar on substituoi-maton tai substituoitu fenyyli, määritellyt ryhmät R[ ja R2 voivat sijaita orto-, meta- ja para-asemissa, mielellään meta- ja para-asemissa, ja Ar on edullisesti fenyyli tai 20 fenyyli, joka on monosubstituoitu meta- tai para-asemassa, edullisesti halogeenilla, esimerkiksi kloorilla tai fluorilla, tai trifluorimetyylillä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia 25 suppressoimaan selektiivisesti T-solujen välittämää immuuni-suutta nisäkkäissä, ja hoitamaan nisäkkäissä tiloja, joissa T-solut ovat osallisina, esimerkiksi autoimmuunisairauksia, siirrännäisen hylkimistä, psoriasista tai kihtiä. Häiriöitä, joiden katsotaan olevan autoimmuuniperäisiä, ovat mm. nivel-30 reuma, systeeminen punahukka, myasthenia gravis, tyypin I diabetes ja multippeli skleroosi.
6 95259
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia inhiboimaan fosforolyysin kautta in vivo tapahtuvaa puriininuk-leosidien metabolista hajoamista, ja ne ovat siten käyttökelpoisia voimistamaan 2'- ja/tai 3'-mono- tai dideoksipu-5 riininukleosidien antiviraalista ja antikasvaintehokkuutta.
Ne ovat esimerkiksi käyttökelpoisia voimistamaan esimerkiksi 2',3'-dideoksiadenosiinia, 2',3'-dideoksiguanosiinia tai 2',3'-dideoksi-inosiinia hoidettaessa retrovirusinfektioita kuten immuunikatoa (AIDS). Ne ovat käyttökelpoisia myös voi-10 mistamaan esimerkiksi 2'-deoksiguanosiinin antikasvain-/sy-totoksista vaikutusta nisäkkäissä.
Edellä mainitut ominaisuudet voidaan osoittaa in vitro- ja in vivo -testeissä käyttämällä edullisesti nisäkkäitä, esi-15 merkiksi rottia, hiiriä, koiria, vasikoita ja näiden eristettyjä soluja. Mainittuja yhdisteitä voidaan soveltaa in vitro liuosten muodossa, esimerkiksi edullisesti vesiliuosten, ja in vivo joko enteerisesti tai parenteraalisesti, edullisesti oraalisesti ja laskimonsisäisesti. Annostus in 20 vitro voi olla konsentraatiossa välillä noin 10'5 ja Id8 mol. Annostus voi olla in vivo antoreitistä riippuen välillä noin 0,01 ja 30 mg/kg.
PNP-inhibitiota mitataan radiokemiallisesti [14C]-hypoksan-25 tiinin muodostumisella [I4C] -inosiinista [Biomedicine 33 (1980) 39] käyttämällä entsyymilähteenä vasikan pernaa ja 50 mM fosfaattia. Tulokset ilmoitetaan IC50-arvoina, vastaten yhdisteen konsentraatiota, joka vaaditaan saavuttamaan 50-% väheneminen hypoksantiinin muodostumisessa.
30 2'-deoksiguanosiinin (d-Guo) solunkasvua inhiboivan aktiivi-;· suuden (sytotoksisuuden) tehostaminen keksinnön mukaisilla yhdisteillä määritetään seuraavasti: CCRF-CEM-soluja kasvatetaan RPMI-1640-väliaineessa. Näiden solujen suspensiokas-35 vatuksiin lisätään määrätty konsentraatio (5,62 μΜ) d-Guo:ta ja ehdokas-PNP-inhibiittoria vaihtelevilla konsentraatioil-la, ja määritetään solujen lukumäärä Coulter-laskurissa 24, 48, ja 72 tuntia tämän jälkeen. Näistä tiedoista lasketaan li 7 95259 IC50 PNP-inhibiittorin konsentraationa, joka vaaditaan alentamaan solulukumäärää 0 ja 72 tunnin välillä 50 %:iin kont-rolliviljelmien lukumäärästä. Tämä menetelmä on samanlainen kuin menetelmä, jota aikaisemmin käytettiin määritettäessä 5 PNP-inhibiittorien tehokkuutta d-Guo:n toksisuuden tehostamisessa [D. A. Shewach et ai., Cancer Res. 46 (1986) 519; J.
C. Sircar et ai., Agents ja Actions 21 (1987) 253] .
PNP-inhibitio voidaan määrittää myös in vivo olennaisesti 10 tavalla, joka on kuvattu julkaisussa Agents ja Actions 22 (1987) 379 mittaamalla rotalla yhdisteen indusoima kasvu plasman inosiinitasoissa.
Kaavan I mukaisille yhdisteille saadaan in vitro suoritetus-15 sa PNP-inhibitiomäärityksessä ja 2'-deoksiguanosiinin poten-sointimäärityksessä seuraavat tulokset.
HKI
M N ^ I
2 N ' C H Ar 2 PNP (vasikan CCRF-CEM-solut +2'-d-Esi- perna) guanosiini (5,62 μΜ) merkki_Ar_IC<» (aM)_IC<n (μΜ) _ 20 : 2j 2-furanyyli 0,31 2,3 2k 2-tienyyli 0,14 0,3 21 3-tienyyli 0,080 2,0 2c fenyyli 0,23 0,6 25 2b 3-bentsyyli- 0,68 oksifenyyli 3c 2-hydroksi- 1,95 fenyyli 3b 3-hydroksi- 0,30 1,7 30 fenyyli 2m 2-kloori- 2,3 fenyyli 1 3-kloori- 0,14 0,8 fenyyli 35 2d 4-kloori- 0,37 0,7 f enyy1i 2h 3-trifluori- 0,25 metyylifenyyli 2i 3,4-dikloori- 1,0 40 fenyyli β 95259
Seuraaville vastaaville FI-patenttijulkaisusta 85856 (EP-A-260491) tunnetuille 6-aminosubstituoiduille yhdisteille sekä in vitro-PNP-inhibitiomäärityksessä että 2'-deoksiguanosii-nin potensoimismäärityksessä saadut tiedot ovat seuraavan-5 laiset:
O
UN "N.
j 2 C H A r-2 PNP (vasikan CCRF-CEM-solut +2'-d- perna) guanosiini (5,62 μΜ)
Ar IC50 (μΜ) ICjo (μΜ) 10 - fenyyli 7,7 >15 3-tienyyli 8,0 >20 15 Vertailutulokset osoittavat keksinnön mukaisten 6-substitu- oimattomien yhdisteiden odottamattoman suuremman inhibitio-tehon selvästi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa soveltamalla 20 aikaisemmin kuvattuja synteettisiä menetelmiä, esimerkiksi: M. I. Lim, R. S. Klein ja J. J. Fox, J. Org. Chem 44 (1979) : 3826; M. I. Lim, R. S. Klein ja J. J. Fox, Tetrahedron Lett.
21 (1980) 1013; M. I. Lim ja R. S. Klein, Tetrahedron Lett.
22 (1981) 25; M. I. Lim, W. Y. Ren, B. A. Otter ja R. S.
25 Klein, J. Org. Chem. 48 (1983) 780, jotka kuvaillaan alla ja kuvataan esimerkeissä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että yhdiste, jolla on kaava
H
9 95259 R302C N. (V)
)J
R4CNH-C=IT ^s‘CH2Ar
Il I
10 O SRj jossa Ar on kuten edellä on määritelty, R3 on alempi alkyyli, R4 on karbosyklinen aryyli, kuten fenyyli, ja R5 on alempi alkyyli, kondensoidaan saattamalla tämä yhdiste reagoimaan 15 vedettömän ammoniakin kanssa ja syklisoidaan korotetussa lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, ja haluttaessa i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R, ja/tai R2 on bent-syylioksi, debentsyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan 20 I mukainen yhdiste, jossa R! ja/tai R2 on hydroksi, tai
ii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R! ja/tai R2 on halogeeni, dehalogenoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan I
: mukainen yhdiste, jossa R, ja/tai R2 on vety.
25 Ryhmälle R3 ja Rs määritelty alempi alkyyli on C,-C7-alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli.
Kaavan V mukaisen lähtöaineen kondensointi ammoniakin kanssa ja syklisointi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi, esimerkiksi 30 kaavan I, II, III tai IV mukaiseksi yhdisteeksi, suoritetaan mielellään polaarisessa inertissä vedettömässä liuottimessa kuten alemmassa alifaattisessa alkoholissa, edullisesti me tanolissa, korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 80-100°C:ssa paineessa suljetussa astiassa.
35
Kaavan 1(a) mukaisten yhdisteiden, joissa Rj ja/tai R2 on bentsyylioksi, debentsylointi voidaan suorittaa katalyyttisellä hydrogenoinnilla tekniikan taso hyvin tunnetuissa olosuhteissa.
40 ίο 95259
Kaavan V mukaiset lähtöaineet valmistetaan edullisesti käsittelemällä ensin kaavan VI mukainen pyrrolijohdannainen-karbosyklisellä aroyyli-isotiosyanaatilla, edullisesti bent-soyyli-isotiosyanaatilla inertissä liuottimessa kuten di-5 kloorimetaanissa
H
tN \ \ // cv° H2N CH2Ar jossa Ar ja R3 ovat edellä määritellyt, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste
H
^ N -x.
\\ // C V ' 13 R CNHCN CH2Ar
Il IIh O s jossa Ar, R3 ja R4 ovat edellä määritellyt.
10 Seuraavalla kaavan VII mukaisten välituotteiden kondensoin-nilla alemman alkanolin reaktiivisen johdannaisen, esimerkiksi alemman alkyylihalogenidin, edullisesti metyylijodidin kanssa inertissä liuottimessa kuten metyleenikloridissa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, esimerkiksi amiinin ku-15 ten 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eenin (DBN) läsnäollessa saadaan kaavan V mukaisia välituotteita.
Kaavan VI mukaiset pyrrolilähtöaineet voidaan valmistaa samalla menetelmällä kuin tekniikan taso kuvataan 3-amino-4-' 20 substituoitujen 2-pyrrolikarboksyylihappojen ja näiden este rien synteesille, esimerkiksi tavalla, joka kuvataan julkaisussa J. Org. Chem. 44 (1979) 3826, ja kuten erityisesti kuvataan tässä.
11 95259
Mainitut pyrroliyhdisteet valmistetaan edullisesti tavalla, joka kuvataan alla kaavan VI mukaisille yhdisteille, jossa R3 on metyyli.
/CN
Na H / H2NCHjC02CH3
Ar-CH2CH2CN HCO^Et *“ ArCH2CH^
Cvi i 13 c ix: CHO
T
C02Et ί°2Εΐ· H
CH,°2CVN\ DBN CHbO2CCH 2 N. CICO?Et CH3 2 2 \ )-l " ~c -< °BN - -<CH A_ H aN ' ^CH2ar CH 2 Ar 2 CX O c>°
Cxi o
Na 2CO 3 H
CB3°2C'VN\ T> / \ΓΗ . C v I , R=CH 3 H2N ' CH2 Ar- 3 3 l
Ar:llä on edellä olevissa yhdisteissä edellä määritelty mer-5 kitys.
Yhteenvetona, kaavan VIII mukainen 3-aryylipropionitriili kondensoidaan etyyliformiaatin kanssa esimerkiksi natrium-hydridin läsnä ollessa vedettömässä tetrahydrofuraanissa, 10 jolloin saadaan vastaava kaavan IX mukainen 2-formyyli-3- aryylipropionitriili, joka puolestaan kondensoidaan glysii-nimetyyliesterin kanssa esimerkiksi natriumasetaatin läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan X mukainen enamiini. Kaavan X mukainen enamiini N-suojataan puolestaan etyylikloorifor-15 miaatilla, ja tulokseksi saatu kaavan X mukainen N-etoksi-karbonyylijohdannainen syklisoidaan emäksen, esimerkiksi DBN:n läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan XII mukainen N-suojattu pyrroli. Kaavan XI mukainen välituote muodostetaan in situ, eikä sitä tavallisesti eristetä. Kaavan VI mukainen 20 lähtöaine saadaan suojaryhmän poistolla käsittelemällä esimerkiksi natriumkarbonaatilla metanolissa.
12 95259
Kaavan VIII mukaiset aryylipropionitriilit ovat joko tekniikan tasolla tunnettuja tai ne valmistetaan tekniikan taso hyvin tunnetuilla menetelmillä. Tällaiset valmistetaan tyypillisesti kondensoimalla sopiva aryylialdehydi sopivalla 5 syaanietikkahapolla, minkä jälkeen seuraa dekarboksylointi, jolloin saadaan 3-aryyliakrylonitriili, joka pelkistetään, jolloin saadaan haluttuja 3-aryylipropionitriilejä jommallakummalla 2 menetelmästä: katalyyttinen hydrogenointi tai magnesiummetaili metanolissa 0°C:ssa [katso: James A. Pro-10 fitt, David S. Wyatt ja E. J. Corey; J. Org. Chem. 40 (1975) 127]. Viimeksi mainittu menetelmä on edullinen, kun aryyli-ryhmä sisältää herkän ryhmän kuten bentsyylioksi, joka voisi lohjeta ennenaikaisesti hydrogenolyysillä.
15 Kuten mainituissa menetelmissä edellä huomautettiin, tällainen voidaan suorittaa samalla kun kaikki/jokainen häiritsevä (t) reaktiiviset/reaktiivinen ryhmä(t) suojataan, tarvittaessa, ja vapauttamalla sitten keksinnön mukaisen tulokseksi saadun yhdisteen.
20 Tässä kuvatulla tavalla keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi muutetuissa lähtöaineyhdisteissä ja välituotteissa läsnä olevat funktionaaliset ryhmät kuten hydroksiryhmät suojataan mahdollisesti tavanomaisilla suojaryhmillä, jotka ovat ta-25 vallisia preparatiivisessa orgaanisessa kemiassa.
Hyvin tunnettuja suojaryhmiä ja niiden lisääminen ja poistaminen kuvataan esimerkiksi teoksissa: J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lontoo, 30 New York, 1973; T.W. Greene, "Protective Groups in Organic
Synthesis", Wiley, New York, 1984. Esimerkiksi hydroksiryhmä suojataan edullisesti bentsyylieetterin muodossa, joka voidaan lohkaista katalyyttisellä hydrogenoinnilla, jolloin saadaan hydroksisubstituoitu tuote.
Edellä mainitut reaktiot suoritetaan vakiomenetelmillä lai-mennusaineen läsnä ollessa tai puuttuessa, edullisesti sellaisten, jotka ovat inerttejä reagensseja ja niiden liuotti- 35 13 95259 mia kohtaan, katalysaattoreiden, kondensointi- tai mainittujen muiden reagenssien vastaavasti ja/tai inerttien ilmakehien läsnä ollessa, alhaisissa lämpötiloissa, huoneenlämpö-tilassa tai korotetuissa lämpötiloissa (edullisesti käytet-5 tyjen liuottimien kiehumispisteessä tai lähellä sitä), ja ilmakehän paineessa tai ilmakehää korkeammassa paineessa. Edulliset liuottimet, katalysaattorit ja reaktio-olosuhteet esitetään oheisissa kuvaavissa esimerkeissä.
10 Saadut lopputuotteiden tai välituotteiden seokset voidaan erottaa tunnetulla tavalla puhtaiksi lopputuotteiksi tai välituotteiksi ainesosasten fysikokemiallisten erojen perusteella, esimerkiksi kromatografiällä, tislauksella, frak-tiokiteytyksellä, tai muodostamalla suola, mikäli se olosuh-15 teissä on sopivaa tai mahdollista.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös saada hydraattien-sa muodossa tai ne sisältävät muita niiden kiteytyksessä käytettyjä liuottimia.
20
Voidaan muodostaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sopivat enteraaliseen kuten oraaliseen tai rektaaliseen, transder-maaliseen ja parenteraaliseen antoon nisäkkäille, mukaan lukien ihminen, jotka koostumukset ovat käyttökelpoisia in-25 hiboimaan puriininukleosidifosforylaasiaktiivisuutta ja hoitamaan häiriöitä, joilla on niille vastetta, jotka koostumukset sisältävät tehokkaan määrän keksinnön mukaista farmakologisesti aktiivista yhdistettä yksinään tai yhdistelmänä l tai usean farmaseuttisesti hyväksyttävän väliaineen 3 0 kanssa.
. Seuraavat esimerkit on tarkoitettu keksintöä kuvaamaan eikä niitä pidä katsoa sen rajoituksiksi. Lämpötilat esitetään yksikössä °C. Ellei toisin ole mainittu, kaikki haihdutukset 35 suoritetaan alennetussa paineessa, edullisesti välillä noin 2,0 ja 13,3 kPa. Lopputuotteiden, välituotteiden ja lähtöaineiden rakenne varmistetaan analyyttisillä vakiomenetelmil- 14 95259 lä, esimerkiksi alkuainemikroanalyysillä ja spektroskooppisilla ominaispiirteillä (kuten MS, IR, NMR ja UV).
Esimerkki 1 5 (a) Natriumhydridiä (2,43 g, 101 mmol) suspendoidaan kuivaan THFrään (80 ml) kuivassa N2-ilmakehässä, ja tähän lisätään sekoittaen etyyliformiaattia (24,69 g, 330 mmol) ja 3-(3-klooritenyyli)propionitriiliä (12,0 g, 72,46 mmol). Reak-tioseosta sekoitetaan 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Haihtu-10 va aine haihdutetaan tyhjössä huoneenlämpötilassa. Jäännökseen lisätään vettä (50 ml) 0°C:ssa, ja liuoksen pH säädetään happamaksi pH-arvoon 5 10-% HCl:n vesiliuoksella jäähdyttäen jäähauteella. Raskas öljy uutetaan etyyliasetaatilla (1 x 100 ml), uute pestään vedellä (2 x 40 ml) ja kuivataan 15 (Na2S04) . Orgaaninen kerros haihdutetaan, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava ci //Λ Γ
\ )-CH2CHCN
punaruskeana öljynä, jota käytetään seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
20 (b) Glysiinimetyyliesterihydrokloridia (13,46 g, 108,6 mmol) ja natriumasetaattia (8,9 g, 108,6 mmol) lisätään liuokseen, jossa on 14,20 g vaiheessa (a) saatua raakatuotetta me-tanolin (137 ml) ja H20:n (34 ml) seoksessa, ja tulokseksi saatua liuosta sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämpötilassa.
25 Kun metanoli on haihdutettu huoneenlämpötilassa, jäännösmas-sa uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään H20:lla (2 x 40 ml), kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan kullanruskeaa öljyä, joka puhdistetaan flash-pylväskromatografiällä silikageelillä käyttämällä eluenttina 30 kloroformia, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava öljynä, joka on cis/trans-isomeerien seosta.
Il 15 95259
Cl <^Y " \ )-CH2C=CHNHCH CO 2 Me (c) Liuokseen, jossa on vaiheessa (b) saatua tuotetta (7,35 g, 27,8 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (80 ml), lisätään DBN:ää (10,35 g, 83,3 mmol) ja etyyliklooriformiaattia (4,52 g, 41,65 mmol) typen alla huoneenlämpötilassa. Liuosta se- 5 koitetaan 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Haihtuva aine haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan paksua kumimaista jäännöstä, joka puhdistetaan flash-pylväskromatografiällä silikageelillä käyttämällä eluenttina CHCl3:a, jolloin saadaan tuote, jolla on kaava CO Et N N.
ΜβΟ 2C
// _ 2 2 \ j 10 raakana öljynä, jota käytetään seuraavassa vaiheessa puhdistamatta .
(d) Liuokseen, jossa on vaiheessa (c) saatua raakatuotetta (8,19 g, 24,3 mmol) MeOH:ssa (13 0 ml), lisätään Na2C03:a 15 (6,44 g, 60,84 mmol). Reaktioseosta sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Ei-liukoiset suolat poistetaan suodattamalla ja pestään hyvin MeOH:lla. Metanoliliuoksen tilavuus pienennetään 15 ml:ksi ja pidetään 2 tuntia jääkaapissa, jolloin saadaan kiteinen tuote. Konsentroimalla emäliuosta 20 edelleen saadaan lisää kiteistä tuotetta, jolla on kaava 16 95259
H
tN v.
\~--/ ja joka sulaa 105-106°C:ssa.
(e) Liuokseen, jossa on vaiheessa (d) saatu yhdiste (1,0 g, 5 4,26 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (20 ml), lisätään bentsoyyli-isotiosyanaattia (0,69 g, 4,26 mmol) N2:n alla huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti, haihdutetaan kuiviin, ja vaaleankeltainen jäännös trituroi-daan metanolilla. Valkoinen kiteinen materiaali eristetään 10 suodattamalla ja uudelleenkiteytetään CHCl3/eetteri-seoksesta, jolloin saadaan tioureidoyhdiste, jolla on rakenne
H
/N χ
MeO 2C N.
\ / _/"
PhCNHCNH υ p V / li II \-] o s ja joka sulaa 160-161°C:ssa.
(f) Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on vaiheessa (e) 15 saatua yhdistettä (0,71 g, 1,66 mmol) kuivassa CH2Cl2:ssa (50 ml), lisätään DBN:ää (0,24 g, 1,9 mmol) jä. metyylijodidia (0,68 g, 4,8 mmol). Reaktioseosta sekoitetaan l tunti 0°C:ssa. Liuotin haihdutetaan ja jäännös uutetaan CHCl3:lla, pestään H20:lla (2 x 30 ml), kuivataan (Na2S04) , ja haihdute-20 taan, jolloin saadaan lasimaista paksua öljyä, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä käyttämällä eluenttina CHCl3:a, jolloin saadaan yhdiste, jolla on rakenne 11 17 95259
H
/ N \
MeO s' "'N.
) / _(Cl / \H _/\>
PhCNHC=N 2 \ /
Il I \-/ o SM© lasimaisena vaahtona, joka kiteytetään metanolista, sp.
121°C.
(g) Liuosta, jossa on vaiheessa (f) saatua metyylitioväli-5 tuotetta (0,6 g, 1,35 mmol) MeOHissa, joka on tehty kylläiseksi ammoniakilla (40 ml), kuumennetaan 20 tuntia 110°C:ssa lasilla vuoratussa teräsastiassa. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja haihdutetaan sitten kuiviin. Raaka-tuotteen puhdistus flash-pylväskromatografiällä silikagee-10 Iillä käyttämällä eluenttina CHCl3:a poistaa 2-metyylitio- 3,5-dihydro-7-(3-kloorifenyylimetyyli)-4H-pyrrolo[3,2-d]py-rimidin-4-onin. Eluoidaan edelleen CHCl3/MeOH:11a (95:5), jolloin saadaan 2-amino-3,5-dihydro-7-(3-kloorifenyylimetyy-li)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-onia, jolla on kaava o
H
M x HN | \ .. "'""V / \ CH 2 \ / 15 ja joka sulaa 258°C:ssa (hajoaa).
Esimerkki 2
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla esimerkissä l kuvatulla menetelmällä lähtien sopivasti substituoidusta pro-. 20 pionitriilistä.
(a) 2-amino-3,5-dihydro-7-(4-bentsyylioksifenyylimetyyli)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-oni, sulaa 250-251°C:ssa.
25 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 18 95259
Magnesiumlastuja (28 g) lisätään liuokseen, jossa on 3-(4-bentsyylioksifenyyli)akrylonitriiliä (17,0 g, 72,3 mmol) kuivassa MeOHrssa (800 ml). Niin pian kuin havaitaan kohtuullista H2:n kehittymistä, kolvi upotetaan tehokkaaseen 5 jää/vesi-jäähdytyshauteeseen, kunnes aluksi kiivas reaktio loppuu noin 45 min kuluttua. Lisätään vielä Mg:tä (10 g), ja reaktioseosta sekoitetaan jäähdyttäen ajoittain 4 tunnin ajan, jonka aikana kuluu suurin osa Mg-metallista. Seos haihdutetaan paksuksi tahnaksi, joka jäähdytetään sitten 10 0°C:een ja käsitellään hitaasti riittävällä määrällä kylmää 6N HCl:ää magnesiumsuolojen liuottamiseksi. Samea liuos uutetaan CHCl3:lla, ja orgaaninen kerros pestään 0,1N NaOH:lla ja H20:lla, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan, jolloin saadaan valkoinen vahamainen kiinteä jäännös, joka uudelleenki-15 teytetään Et0H/H20:sta (2:1), jolloin saadaan 3-(4-bentsyy-lioksifenyyli)propionitriili.
(b) 2-amino-3,5-dihydro-7-(3-bentsyylioksifenyylimetyyli)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-oni, sulaa 228-230°C:ssa.
20 (c) 2-amino-3,5-dihydro-7-(fenyylimetyyli)-4H-pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-4-oni, sulaa 269-270°C:ssa (hajoaa).
(d) 2-amino-3,5-dihydro-7-(4-klooritenyylimetyyli)-4H-pyrro-25 lo[3,2-d]pyrimidin-4-oni, sulaa 207-208°C:ssa.
(e) 2-amino-3,5-dihydro-7-(3-fluoritenyylimetyyli)-4H-pyrro-lo[3,2-d]pyrimidin-4-oni, sulaa 297-298°C:ssa (hajoaa).
30 (f) 2-amino-3,5-dihydro-7-(3-metyylifenyylimetyyli)-4H-pyr- rolo[3,2-d]pyrimidin-4-oni, sulaa 253°C:ssa.
(g) 2-amino-3,5-dihydro-7-(3-metoksifenyylimetyyli)-4H-pyr-rolo[3,2-d]pyrimidin-4-oni (dihydraatti), sulaa 235°C:ssa.
35 (h) 2-amino-3', 5-dihydro-7- (3-trifluorimetyylifenyylimetyy-li)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-oni, sulaa 239-240°C:ssa.
Il 19 95259 (i) 2-amino-3,5-dihydro-7-(3,4-dikloorifenyylimetyyli)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-oni, sulaa 278-280°C:ssa (hajoaa).
(j) 2-amino-3,5-dihydro-7-(2-furanyylimetyyli)-4H-pyrrolo- 5 [3,2-d]pyrimidin-4-oni, sulaa 244-245°C:ssa (hajoaa).
(k) 2-amino-3,5-dihydro-7-(2-tienyylimetyyli)-4H-pyrrolo-[3,2-d]pyrimidin-4-oni, sulaa 250°C:ssa (hajoaa).
10 (1) 2-amino-3,5-dihydro-7-(3-tienyylimetyyli)-4H-pyrrolo- [3,2-d]pyrimidin-4-oni, sulaa 270-271°C:ssa (hajoaa).
(m) 2-amino-3,5-dihydro-7-(2-kloorifenyylimetyyli)-4H-pyrro-lo[3,2-d]pyrimidin-4-oni, joka sulaa 279-280°C:ssa.
15 (n) 2-amino-3,5-dihydro-7-(2-bentsyylioksifenyylimetyyli)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-oni.
(o) 2-amino-3,5-dihydro-7-(4-jodifenyylimetyyli)-4H-pyrrolo- 20 [3,2-d]pyrimidin-4-oni, sulaa 320-322°C:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Seosta, jossa on syaanietikkahappoa (12,76 g, 150,0 mmol), 25 4-nitrobentsaldehydiä (24,60 g, 162,8 mmol), ammoniumase-taattia (500 mg) tolueenia (140 ml) ja pyridiiniä (75 ml), refluksoidaan 64 tuntia kolvissa, johon oli asennettu Dean-Stark-loukku ja kondensoija. Liuottimien haihduttamisen jälkeen jäännöksen liuos CHCl3:ssa suodatetaan ja pestään 30 H20:lla. Kuivattu (Na2S04) orgaaninen kerros haihdutetaan, ja kirkkaan keltaoranssi kiinteä aine uudelleenkiteytetään . bentseenistä. Keltainen kiinteä 3-(4-nitrofenyyli)akrylonit- riili, joka saadaan cis/trans-isomeerien seoksena, soveltuu välituoteena käytettäväksi ilman lisäpuhdistusta.
3-(4-nitrofenyyli)akrylonitriilin (24,1 g, 138 mmol) osittaista liuosta EtOHrssa (800 ml) hydrogenoidaan ilmakehän paineessa 5-% Pd/C-katalysaattorilla. Alkureaktio on ekso- 35 20 95259 terminen, ja liiallisen kuumenemisen estämiseksi vaaditaan jäähaudejäähdytystä. Niin pian kuin nitroryhmän pelkistäminen on edennyt loppuun, saadaan lähes väritön liuos ja ulkoinen jäähdytys poistetaan. Vedyn kuluminen päättyi 9 tun-5 nin jälkeen. Katalysaattorin pois suodattamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljelle jääneen oranssin öljyn liuos CHCl3/MeOH:ssa 99:1 kromatografoidaan silikageelipyl-väässä. Kerätään jakeet, jotka sisältävät riittävän puhdasta 3-(4-aminofenyyli)propionitriiliä välituotteena käytettäväk-10 si ja haihdutetaan kuiviin.
Seos, jossa on 3-(4-aminofenyyli)propionitriiliä (12,82 g, 87,7 mmol) ja konsentroitua H2S04:ää (18,9 g, 193 mmol) H20:ssa (85 ml), jäähdytetään jää/suola-hauteessa -4°C:een, 15 ja suspensio käsitellään hitaasti NaN02:n (6,35 g, 98,1 mmol) liuoksella H20:ssa (30 ml) sellaisella nopeudella, että sisälämpötila pysyy alle -2°C:ssa. 10 min viimeisen lisäyksen jälkeen lisätään kiinteää ureaa (0,53 g, 8,8 mmol) ylimääräisen typpihapokkeen tuhoamiseksi. Lisätään nopeasti KI:n 20 (20,38 g, 122,8 mmol) liuos H20:ssa (25 ml); tummaa reak- tioseosta sekoitetaan 4 tunnin ajan ilman ulkoista jäähdytystä. Raskaan öljyn ja veden seos dekantoidaan pienestä määrästä tummanruskeaa kumia ja uutetaan Et20:lla. Kuivatut (Na2S04) uutteet haihdutetaan, jolloin saadaan tumma öljy, 25 joka tislataan tyhjössä, jolloin saadaan 3-(4-jodifenyyli)-: propionitriili.
Esimerkki 3 (a) 2-amino-3,5-dihydro-7-(4-bentsyylioksifenyylimetyyli)-30 4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-onin (249 mg) osittaista liuosta EtOH:ssa (200 ml) hydrogenoidaan 10-% Pd/C-katalysaattorilla (75 mg) ilmakehän paineessa ja vesihauteen lämpötilassa 55°C. 4,5 tunnin kuluttua reaktio on edennyt loppuun, ja katalysaattori suodatetaan pois N2-paineen alla. Suodoksen 35 haihduttamalla saatu kiinteä aine uudelleenkiteytetään
EtOH:sta, jolloin saadaan 2-amino~3,5-dihydro-7-(4-hydroksi-fenyylimetyyli)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-onia, joka sulaa yli 350°C:ssa (hajoaa).
Il 21 95259
Hydrogenointi Parrin ravistelulaitteessa huoneenlämpötilassa ja H2-alkupaineessa 304 kPa on nopeampi ja antaa yhtälailla tyydyttävät tulokset.
5 (b) Samalla lailla valmistetaan 2-amino-3,5-dihydro-7-(3- hydroksifenyylimetyyli)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-oni, joka sulaa 278-280°C:ssa.
(c) Samalla lailla valmistetaan 2-amino-3,5-dihydro-7-(2-10 hydroksifenyylimetyyli)-4H-pyrrolo[3f2-d]pyrimidin-4-oni, joka sulaa 360-361°C:ssa (hajoaa).
Esimerkki 4
Liuos, jossa on 2-amino-3,5-dihydro-7-(2-kloorifenyylimetyy-15 li)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-onia (0,5 g, 1,8 mmol) kuu massa etanolissa (80 ml), käsitellään 30-% Pd/C:llä (1,0 g) N2 :n alla, ja sitten lisätään 10 min aikana tipoittain hyd-ratsiinimonohydraattia (1,5 ml). Reaktioseosta pidetään ref-luksoiden 16 tunnin ajan ja suodatetaan sitten kuumana se-20 liitin läpi. Suodos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös tritu-roidaan ja sonikoidaan H20:lla (3 ml). Tuote kerätään, pestään H20:11a ja kuivataan, jolloin saadaan 2-amino-3,5-dihy-dro-7-(fenyylimetyyli)-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-oni, joka sulaa 269-270°C:ssa (hajoaa).
25 .. Esimerkki 5
Tehokas menetelmä PNP-inhibiittoreiden in vivo -vaikutusten arvioimiseen on arvioida plasman nukleosidien tasot inhibiittorin annon jälkeen. Erityisesti on osoittautunut, että 30 määrättyjen PNP-inhibiittoroiden, jotka lisäävät veriplasman inosiinitasoja, havaittiin seuraavaksi pidentävän ihokudos-• siirrännäisten eloonjäämistä. Katso julkaisua Drugs of the
Future, voi. 13, no. 7, 1988, kirjoittanut Sircar et ai. Todelliset testit, jotka mittaavat inosiinitasoja laborato-35 riorottien veriplasmassa, osoittavat, että tällä keksinnöllä on in vivo -aktiivisuutta.
22 95259
Lewis-rotille painoltaan noin 150-200 g annetaan vatsaonte-lonsisäisinä injektioina 2-amino-3,5-dihydro-7-(fenyylime-tyyli)-4H-pyrrolo-[3,2-d]pyrimidin-4-onia (9-deatsaguaniinin bentsyylijohdannainen) käyttämällä väliaineena 10 % DMSOrta.
5 Käytetään kontrolliryhmiä, jotka saavat vain väliainetta. Erityisillä ajanhetkillä annon jälkeen eläimet tapetaan ja valmistetaan plasmanäytteet. Plasma uutetaan kylmällä 0,5N HC104:llä ja säädetään kiinteällä NH4HC03:lla neutraaliin pH-arvoon. Perkloraattisuolojen poistamisen jälkeen uute altis-10 tetaan HPLC:lle käänteisfaasikolonnissa (Spherisorb ODSI).
Tämän kokeen tulokset esitetään yhteenvetona taulukossa 1.
Nämä tulokset osoittavat, että plasman inosiinissa on merkittävä kasvu.
95259 23 rt σι vo rt nj oo n m n fr^ ΙΛ ** ^ “ vJ ¢)..111 Γ-» i i 1 (N i I r-t i ΟΛ I OH - - (j\ «* ro H o c ^ -H p-» o £ vo 0 p- O (Λ Φ <* l/l T - - ' <D^»1» «* Tf< - VO ι i ' ' · · ^ O in - - o
» .V «* VO H VO
Ö o
-H
-H ö
6 -S
-H X VO H
sL Q O) ' ' ' ' '·''' I I I I
a S 8 “1 '—'rt O in Ό Jj ^ l! in ro n in ro ' “j ro m ro a) - n ai ^ ID ' > .......
— rH Oh *·-»- 1 Di — M f m n n
0 -H S
iH D ^ (sj ora
u > o H
^ -rl * H
s^jj jj — * « * · · « i « i m * i * Ωι Λ] <d Φ o * ^ 2J <Ö O v ro '® n m K λΐ 4J n»
H* C C
Λ s s M M g m rH -H Λί Φ H * O * i c— VO * · » » » »
>1 rt -HO H
>1 > g “ u !h iH d) '—. m E C O o» m vo ro O -HO) Ch y ^jh -He>'lllllll,roojooo M JS -H 5 v C >o rt
.H CD
C 0) C
rt ή rt H . _ * r_, n_. —h Η Γ0 ” V^ φνΐΓ0·'Γ~“ΐ«^···«·ι«* 1 rC O O o r- o ^ v i -ro
O *H M
V | > Φ X; 'y M — inooin o Ό -h jz lOHininr-oinoooooo
rH rH IÖ H
Xj tQ OOOOHHmrOTjrinVOOOHCN
-H 4J
Ό C o ' 9J 5 -
m Xl H 4J
- 0 -H
: mc J h • · « -H o
0 C av S
C-H O
-H -H H C H TJ< EC n- o 1 S M a ' 3 ti <N ID en o
Claims (5)
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-onin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 0 ,-N HN \ (I) 10 ) H2N w ] CH2Ar 15 jossa (a) - CH2Ar on P R 1 2 jossa (i) Ri on vety, halogeeni, Cj-Cj-alkyyli, C^-Cj-alkoksi, bentsyylioksi tai hydroksi ja R2 on vety, halogeeni, C^Cj-20 alkyyli, C,-C3-alkoksi, bentsyylioksi tai hydroksi, (ii) R, on vety tai C1-C3-alkyyli ja R2 on trifluorimetyyli tai (iii) R, on trifluorimetyyli ja R2 on vety tai C,-C3-alkyyli; tai (b) -CH2Ar on /T~\~zh~ \ / . x ♦ I 25 jossa X on rikki tai happi ja jossa kiinnittyminen tiofeeni-tai furaanirenkaaseen on 2- tai 3-asemassa; tai sen tauto-meerin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 25 9 5 2 5 9 H R302C . N (V) R4 CNH-C=N CHjAr II I
10. SRj jossa Ar on kuten edellä on määritelty, R3 on alempi alkyyli, R4 on karbosyklinen aryyli, kuten fenyyli, ja R5 on alempi alkyyli, kondensoidaan saattamalla tämä yhdiste reagoimaan 15 vedettömän ammoniakin kanssa ja syklisoidaan korotetussa lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, ja haluttaessa i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R, ja/tai R2 on bent-syylioksi, debentsyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan 20. mukainen yhdiste, jossa R, ja/tai R2 on hydroksi, tai ii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R, ja/tai R2 on halogeeni, dehalogenoidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R, ja/tai R2 on vety.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan 2-amino-3,5-dihydro-7-(3-kloorifenyy-limetyyli) -4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-oni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-30 tä, että valmistetaan 2-amino-3,5-dihydro-7-(fenyylimetyyli) -4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-oni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-amino-3,5-dihydro-7-(3-tienyylime- 35 tyyli)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-oni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-amino-3,5-dihydro-7-(2-furanyylime-tyyli)-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-oni. 26 95259
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31606389A | 1989-02-27 | 1989-02-27 | |
| US31606389 | 1989-02-27 | ||
| PCT/US1990/001021 WO1990010631A1 (en) | 1989-02-27 | 1990-02-27 | 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines |
| US9001021 | 1990-02-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI914015A0 FI914015A0 (fi) | 1991-08-26 |
| FI95259B true FI95259B (fi) | 1995-09-29 |
| FI95259C FI95259C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=23227309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914015A FI95259C (fi) | 1989-02-27 | 1991-08-26 | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5565463A (fi) |
| EP (1) | EP0460116B1 (fi) |
| JP (1) | JP2760364B2 (fi) |
| KR (1) | KR100208315B1 (fi) |
| AT (1) | ATE157363T1 (fi) |
| AU (1) | AU640649B2 (fi) |
| CA (1) | CA2047216C (fi) |
| DE (1) | DE69031337T2 (fi) |
| DK (1) | DK0460116T3 (fi) |
| ES (1) | ES2106732T3 (fi) |
| FI (1) | FI95259C (fi) |
| HU (1) | HU217870B (fi) |
| NO (1) | NO180049C (fi) |
| RU (1) | RU2093513C1 (fi) |
| WO (1) | WO1990010631A1 (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT61765A (en) * | 1989-10-31 | 1993-03-01 | Biocryst Inc | Process for producing purine nucleoside phosphorylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| US5726311A (en) * | 1989-11-29 | 1998-03-10 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | 7-disubstituted-methyl-4-oxo-3H,5H-pyrrolo 3,2-d!pyrimidine and pharmaceutical uses and compositions containing the same |
| US5236926A (en) * | 1992-02-03 | 1993-08-17 | Warner-Lambert Company | 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions |
| WO1995001355A1 (en) | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | 9-deazahypoxanthines as pnp inhibitors |
| US5650511A (en) * | 1995-12-12 | 1997-07-22 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of 9-deazaguanine derivatives |
| EP0986563A1 (en) * | 1997-05-29 | 2000-03-22 | Novartis AG | 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydro-pyrrolo 3,2-d]pyrimidin-4-ones |
| US6355244B1 (en) | 1997-11-17 | 2002-03-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Methods and compositions for the treatment of psoriasis |
| US6174888B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-01-16 | Novartis Ag | 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydropyrrolo[3,2-D]pyrimidin-4-ones |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US7763257B2 (en) | 2004-12-09 | 2010-07-27 | Christina Juneau | Compositions comprising transforming growth factor (TGF)-β1 and TGF-β2 in admixture of proteins obtained from dairy products |
| UA104579C2 (uk) | 2007-12-10 | 2014-02-25 | Байокрист Фармасьютикалз, Инк. | Спосіб лікування раку кровотворної системи із застосуванням фородезину у комбінації з ритуксимабом |
| US9616129B2 (en) | 2013-06-22 | 2017-04-11 | Nitor Therapeutics | Compositions and methods for potentiating immune response, enhancing immunotherapy, and increasing vaccine potency |
| WO2020186187A1 (en) | 2019-03-13 | 2020-09-17 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods for treating bladder and urethra dysfunction and disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772606A (en) * | 1985-08-22 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Purine derivatives |
| IL76546A (en) * | 1984-10-12 | 1988-12-30 | Warner Lambert Co | 9-(heteroarylalkyl)-6-purine(thi)one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1293727C (en) * | 1986-08-26 | 1991-12-31 | Catherine Rose Kostlan | 9-deazaguanines |
| US4923872A (en) * | 1986-08-26 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Co. | Analogues of pyrrolo[3,2d]pyrimidin-4-ones |
| CA1294960C (en) * | 1986-10-24 | 1992-01-28 | Thomas C. Malone | 7-deazaguanines as immunomodulators |
| NO169490C (no) * | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
| DE58902899D1 (de) * | 1988-12-14 | 1993-01-14 | Ciba Geigy Ag | 2',3'-dideoxypurinnucleosid/purinnucleosid-phosphorylase-inhibitor kombinationstherapie und zusammensetzungen dafuer. |
-
1990
- 1990-02-27 EP EP90906624A patent/EP0460116B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-27 KR KR1019910701003A patent/KR100208315B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 DE DE69031337T patent/DE69031337T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 WO PCT/US1990/001021 patent/WO1990010631A1/en active IP Right Grant
- 1990-02-27 CA CA002047216A patent/CA2047216C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 AT AT90906624T patent/ATE157363T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 JP JP2506410A patent/JP2760364B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-27 HU HU463/90A patent/HU217870B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 ES ES90906624T patent/ES2106732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-27 AU AU55248/90A patent/AU640649B2/en not_active Ceased
- 1990-02-27 RU SU915001541A patent/RU2093513C1/ru active
- 1990-02-27 DK DK90906624.3T patent/DK0460116T3/da active
-
1991
- 1991-08-26 FI FI914015A patent/FI95259C/fi active
- 1991-08-26 NO NO913332A patent/NO180049C/no unknown
-
1994
- 1994-01-18 US US08/181,979 patent/US5565463A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-02 US US08/691,230 patent/US5721240A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1990010631A1 (en) | 1990-09-20 |
| CA2047216C (en) | 1999-03-30 |
| AU640649B2 (en) | 1993-09-02 |
| DK0460116T3 (da) | 1998-03-30 |
| JP2760364B2 (ja) | 1998-05-28 |
| EP0460116A1 (en) | 1991-12-11 |
| AU5524890A (en) | 1990-10-09 |
| FI914015A0 (fi) | 1991-08-26 |
| US5565463A (en) | 1996-10-15 |
| EP0460116B1 (en) | 1997-08-27 |
| ATE157363T1 (de) | 1997-09-15 |
| KR920701209A (ko) | 1992-08-11 |
| HU217870B (hu) | 2000-04-28 |
| NO180049C (no) | 1997-02-05 |
| US5721240A (en) | 1998-02-24 |
| RU2093513C1 (ru) | 1997-10-20 |
| NO913332L (no) | 1991-08-26 |
| FI95259C (fi) | 1996-01-10 |
| EP0460116A4 (en) | 1992-05-13 |
| NO180049B (no) | 1996-10-28 |
| ES2106732T3 (es) | 1997-11-16 |
| KR100208315B1 (ko) | 1999-07-15 |
| HUT58737A (en) | 1992-03-30 |
| JPH04503675A (ja) | 1992-07-02 |
| DE69031337D1 (de) | 1997-10-02 |
| CA2047216A1 (en) | 1990-08-28 |
| NO913332D0 (no) | 1991-08-26 |
| DE69031337T2 (de) | 1998-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016282828B2 (en) | New bicyclic derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5935964A (en) | 1,2,4-triazolo 1,5-c! pyrimidine heterocyclic analogues having antagonistic activity on adenosine A2a receptor | |
| US5736549A (en) | Hypoxanthine and guanine compounds | |
| US6545000B1 (en) | [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives | |
| DE60219672T2 (de) | Imidazopyridine, -pyrimidine und -triazine als gaba-a alpha 5 rezeptor subtyp liganden zur verbesserung kognitiver eigenschaften | |
| FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
| US5840895A (en) | Triazole intermediates for tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives | |
| US5663339A (en) | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-D] pyrimidines | |
| WO1999043678A1 (fr) | Medicaments et prophylaxie contre la maladie de parkinson | |
| Sztanke et al. | Synthesis, structure elucidation and in vitro anticancer activities of novel derivatives of diethyl (2E)-2-[(2E)-(1-arylimidazolidin-2-ylidene) hydrazono] succinate and ethyl (4-oxo-8-aryl-4, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [2, 1-c][1, 2, 4] triazin-3-yl) acetate | |
| US5968946A (en) | Heterocyclic derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| EP0880524A1 (de) | Neue triazolopurine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP1590355A1 (fr) | Derives d azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2004535405A (ja) | 新しい三環式ジヒドロキノリン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 | |
| US3595874A (en) | 3,4,5,10-tetrahydroazepino(2,3-b)indol-5a (2h)-ols | |
| EP2948454A1 (en) | Triazine compounds and a process for preparation thereof | |
| SK279997B6 (sk) | 2,4,8-trisubstituované-4,5-dihydro-5-oxo-3h,6h-1,4 | |
| FI88036B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepinreceptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-tetrahydro(pyrido- och pyrrolo)/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidoner | |
| KR850000261B1 (ko) | 벤즈아제핀 유도체의 제조방법 | |
| JP2000044572A (ja) | 新規８Ｈ―チエノ―〔２，３―ｂ〕ピロリジン―８―オン化合物、その製造の方法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| JPS61233688A (ja) | ベンゼン縮合複素環化合物 | |
| JPH09504789A (ja) | ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: BIOCRYST PHARMACEUTICALS, INC. |
|
| BB | Publication of examined application |